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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-15
(54)【発明の名称】第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用
(51)【国際特許分類】
C07D 211/60 20060101AFI20220308BHJP
C07D 205/04 20060101ALI20220308BHJP
C07D 223/06 20060101ALI20220308BHJP
C07D 225/02 20060101ALI20220308BHJP
A61K 31/397 20060101ALI20220308BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20220308BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20220308BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20220308BHJP
C07D 413/06 20060101ALI20220308BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220308BHJP
【ＦＩ】
C07D211/60
C07D205/04 CSP
C07D223/06
C07D225/02
A61K31/397
A61K31/445
A61K31/55
A61P25/02 101
C07D413/06
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021544526
(86)(22)【出願日】2020-01-21
(85)【翻訳文提出日】2021-09-13
(86)【国際出願番号】 CN2020073387
(87)【国際公開番号】W WO2020156359
(87)【国際公開日】2020-08-06
(31)【優先権主張番号】201910102803.0
(32)【優先日】2019-02-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516175537
【氏名又は名称】ウェストチャイナホスピタル、スーチョワンユニバーシティ
(74)【代理人】
【識別番号】110001427
【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】コー ボーウェン
(72)【発明者】
【氏名】リウ ジン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ウェンション
(72)【発明者】
【氏名】ヤン ジュン
(72)【発明者】
【氏名】タン レイ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB03
4C063CC54
4C063DD10
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC02
4C086BC21
4C086BC31
4C086BC73
4C086GA09
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA21
(57)【要約】
本発明は、第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用に関するものであり、化学医薬の分野に属する。本発明は、式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物を提供する。該化合物は、効果の発現が早く、単回投与後に長時間の局所麻酔の効果を生じさせ、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長く、長時間作用性局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を兼ね備えるとともに、界面活性剤の構造の特徴を持つ第四級アンモニウム塩化合物の副作用を著しく低下させ、良好な安全性を有する。即ち、本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全で、長時間の局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を有する薬物の調製に使用することができ、局所麻酔の作用時間が長く、選択性が良好で、安全性が高い、という利点を有する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物であって、【化1】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯまたはＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１～Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｚ－が薬学的に許容可能なアニオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０～５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基から選択され、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、エステル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１～Ｃ３アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～４個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基から選択され、
Ｌ１が置換または未置換のＣ１～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～４個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲンであり、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が置換または未置換のＣ１～Ｃ８のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲンであることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
Ｚ－が臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０～５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基から選択され、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立してＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１がＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記置換基がアルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２がＣ１～Ｃ６のアルキレン基から選択されることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項3】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
Ｚ－が臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基、プロピル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンであり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が未置換のＣ１～Ｃ６のアルキレン基から選択されることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項4】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨから選択され、
Ｚ－が臭化物イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択されることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項5】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、前記化合物が式ＩＩに示すとおりであり、【化2】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基、プロピル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンであり、
Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０、１または２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択されることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項6】
請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、前記化合物が式ＩＩＩに示すとおりであり、【化3】
Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ５アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ５アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基がヒドロキシ基であり、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ６のアルキレン基から選択され、
Ｌ２が未置換のＣ４のアルキレン基から選択されることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項7】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、前記化合物が式ＩＶに示すとおりであり、【化4】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨから選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基であり、
Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０または１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択されることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物において、化合物の構造が以下の化合物の１つであることを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。【化5】
【化6】
【化7】
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物と、薬学的に許容可能な担体とで形成された製剤の、局所麻酔の薬物の調製における使用。
【請求項10】
請求項９に記載の使用において、前記局所麻酔の薬物によって、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長くなり、および／または、前記局所麻酔が、長時間作用性局所麻酔であり、
好ましくは、前記局所麻酔の麻酔時間が２４時間を超えることを特徴とする、使用。
【請求項11】
請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物に、薬学的に許容可能な補助材料を加えて調製された製剤であることを特徴とする、薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は化学医薬の分野に属し、具体的には第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
局所麻酔薬（Ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は、投与された局所において感覚神経インパルスの発生と伝達を可逆的に遮断する薬物であり、これらの薬物は、動物またはヒトが意識のある場合に、局所において感覚神経インパルスの生成と信号伝達を可逆的に遮断し、関連する神経が支配する部位に一時的な感覚喪失を出現させることにより、局所組織の痛覚を可逆的に消失させることができる。通常、局所麻酔薬の効果は投与された部位に限られ、薬物が投与部位から拡散するにつれて急速に消失する。局所麻酔薬は、神経細胞と線維膜おける関連のイオンチャネルを直接阻害し、活動電位の発生と神経インパルスの伝達を遮断することにより、局所麻酔作用を生じさせる。現在一般に認められている局所麻酔薬の作用機序は、神経細胞膜の電位依存性Ｎａ＋チャネルをブロックし、神経インパルスの伝達を遮断することにより、局所麻酔作用を生じさせるというものである。
【0003】
目下、臨床で使用されている局所麻酔薬は、いずれも電荷を持たない疎水性化合物である。このような局所麻酔薬は、拡散や浸透により容易に細胞膜を通過して神経細胞に進入し、ナトリウムチャネルのブロック部位に到達してナトリウムチャネルをブロックすることにより、神経細胞の興奮性を遮断する。実際、これらの局所麻酔薬の分子は、拡散により容易に神経細胞に進入して効果を発揮するが、同時に拡散によって投与部位から急速に広がり、神経細胞から遊離するため、局所麻酔作用を長時間持続させることができない。たとえ投与量を増やしても、局所麻酔の時間をある程度延長させることしかできないため、これらの局所麻酔薬物では理想的な長時間の局所麻酔作用を得ることはできない。現在臨床で一般に使用されているほとんどの局所麻酔薬物は、作用時間が４時間未満である。従来の局所麻酔薬は作用の持続時間が比較的短いため、鎮痛用のポンプを用いて神経の遮断を維持しなければならず、脊柱管内や神経根、皮下等の部位にチューブを配置するため、医療コストおよび感染の発生率が大幅に上昇してしまう。
【0004】
一方で、従来の局所麻酔薬物は、神経の遮断に対して特異的な選択性を有していないため、使用中は広く複数種の神経繊維を遮断し、感覚、痛覚、運動および交感神経系などの複数種の神経機能に影響を及ぼしてしまう。この薬理学的特徴は、臨床における局所麻酔薬の広範な使用を妨げている。例えば、膝関節置換の手術後の患者にとって、早期に機能訓練やリハビリを行うことは特に重要であるが、現在使用されている局所麻酔薬には、痛覚を選択的に遮断するものがなく、術後の患者の大多数は、局所麻酔薬の使用によって運動神経が遮断され、運動機能が回復しないことにより、術後のリバビリが制限されてしまっている。そのため、局所麻酔薬の研究においては、新たな研究構想を導入して、選択的に感覚を遮断する機能を有し、運動機能に影響を与えない長時間作用性局所麻酔薬物を開発し、臨床のニーズに応えることが急務である。
【0005】
従来の局所麻酔薬物の化学構造には、通常、少なくとも１つ以上の非アミド第三級Ｎ原子が含まれている。このＮ原子が置換されると、対応する第四級アンモニウム塩化合物が得られる。第四級アンモニウム塩化合物は、１つの正電荷を有する分子構造であるため、細胞膜を通過する能力が著しく低い。例えば、リドカインの第三級アミンＮ原子に対してエチル基置換を行うと、ＱＸ－３１４と呼ばれる第四級アンモニウム塩化合物が得られる。ＱＸ－２２２も、ＱＸ－３１４と構造が類似する別の第四級アンモニウム塩である。ＱＸ－３１４とＱＸ－２２２の構造は正電荷を有し、通常の状況では細胞膜を通過できないため、迅速に局所麻酔作用を生じさせることができない。しかし、一旦細胞膜を通過すると、神経細胞内でナトリウムチャネルを著しく阻害することができるため、持続的な局所麻酔作用が生じる（Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ＫＲ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９７５，１９５：２２５－２３６）。現在の研究により、ＱＸ－３１４は、カプサイシン（一過性受容体電位チャネルバニロイド１アゴニスト、即ちＴＲＰＶ１ Ａｇｏｎｉｓｔ）の助けにより、ＴＲＰＶ１チャネルを活性化して、スムーズに神経細胞に進入し、長時間の神経遮断を生じさせることがわかった（Ｃｒａｉｇ Ｒ． Ｒｉｅｓ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ．２００９； １１１：１２２－１２６）。しかし、カプサイシンは強い刺激性を有するため、応用においては有望とはいえない。
【0006】
【化1】
【化2】
【0007】
さらに、研究により、ＱＸ３１４と、臨床で使用されているブピバカイン、リドカインなどの局所麻酔薬物とを併用することで、迅速に麻酔作用を生じさせることができ、カプサイシンの刺激性を避けられることがわかっているが、これら薬物を併用しても、やはり理想的な局所麻酔効果を得ることはできない。界面活性剤を加える場合においても、ＱＸ３１４の細胞膜への進入を助けて、８時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができる（Ｄａｎｉｅｌ Ｓ． Ｋｏｈａｎｅ，ＰＮＡＳ． ２０１０；１０７： ３７４５－３７５０）。しかし、現在の研究により、ＱＸ３１４は安全性に問題があり、それは主に局所的な神経損傷として現れ、くも膜下腔内注射で実験動物が死亡するなどの可能性のあることがわかっている。そこで、ＱＸ－３１４をベースに、界面活性剤の構造を有する一連の長鎖化合物の開発が進んだ。これらの化合物によって、ある程度長時間の局所麻酔効果を得ることができる。しかしながら、上記化合物は、界面活性剤に類似する構造を有することである程度長期間持続する効果は得られても、局所注射する部位に重度の筋肉および神経の損傷を生じさせる可能性があり、安全性が低い。同時に、現在報告されている類似の化合物にも、選択性局所麻酔の効果はなく、臨床のニーズを満たせていない。そのため、ＱＸ３１４の単独使用や、ＱＸ３１４とその他の活性薬物との併用、および界面活性剤の構造の特徴を有するＱＸ３１４長鎖化合物のいずれにおいても、安全性が低く、局所麻酔の選択性が乏しいという欠点が存在する。
【0008】
従って、麻酔効果の発現が早く、時間が長く、使用上の安全性が高く、且つ特異的な選択性を有する局所麻酔薬を研究することには、重要な意義がある。
【発明の概要】
【0009】
上記の課題に対し、本発明は、長時間作用性局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を兼ね備え（感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長い）、従来のＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物および界面活性剤の構造の特徴を有する長鎖化合物と比較して、効果の発現が早く、局所麻酔の作用時間が長く、局所麻酔の選択性が良好で、神経損傷がより少なく、安全性が高いという利点を有する新たな第四級アンモニウム塩化合物を提供する。
【0010】
本発明は、式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物を提供し、
【0011】
【化3】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯまたはＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１～Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｚ－が薬学的に許容可能なアニオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０～５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基から選択され、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、エステル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１～Ｃ３アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～４個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基から選択され、
Ｌ１が置換または未置換のＣ１～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～４個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲンであり、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が置換または未置換のＣ１～Ｃ８のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲンである。
【0012】
さらに、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
Ｚ－が臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０～５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基から選択され、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立してＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１がＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記置換基がアルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２がＣ１～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
Ｚ－が臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０～５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基から選択され、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立してＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１がＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記置換基がアルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２がＣ１～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【0013】
さらに、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
Ｚ－が臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基、プロピル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンであり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が未置換のＣ１～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
Ｚ－が臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基、プロピル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンであり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に０～１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０～２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が未置換のＣ１～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【0014】
さらに、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨから選択され、
Ｚ－が臭化物イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨから選択され、
Ｚ－が臭化物イオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が無である場合、Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
式IにおけるＲ３とＲ４との間の破線が結合である場合、Ｒ３、Ｒ４が独立して未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
式ＩにおけるＬ２の破線が結合である場合、Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【0015】
さらに、前記化合物が式ＩＩに示すとおりであり、
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基、プロピル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンであり、
Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０、１または２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【化4】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨまたはＮＣＨ３から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基、プロピル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンであり、
Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ８アルキル基または未置換のＣ５～Ｃ１０アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基が重水素、置換または未置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２～Ｃ３アルキルチオ基、メルカプト基であり、前記アルコキシ基の置換基がヒドロキシ基であり、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０、１または２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【0016】
さらに、前記化合物が式ＩＩＩに示すとおりであり、
式中、
Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ５アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ５アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基がヒドロキシ基であり、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ６のアルキレン基から選択され、
Ｌ２が未置換のＣ４のアルキレン基から選択される。
【化5】
Ｒ３が置換のＣ１～Ｃ５アルキル基から選択され、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ１～Ｃ５アルキル基から選択され、前記アルキル基の置換基がヒドロキシ基であり、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ６のアルキレン基から選択され、
Ｌ２が未置換のＣ４のアルキレン基から選択される。
【0017】
さらに、前記化合物が式ＩＶに示すとおりであり、
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨから選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基であり、
Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０または１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【化6】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＮＨから選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２～３の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がメチル基であり、
Ｒ３、Ｒ４が独立して置換または未置換のＣ２～Ｃ３アルキレン基から選択され、前記置換基がＣ１アルキル基であり、前記アルキレン基の主鎖に１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯから選択され、
Ｌ１が未置換のＣ３～Ｃ１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０または１個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓから選択され、
Ｌ２が未置換のＣ２～Ｃ６のアルキレン基から選択される。
【0018】
さらに、化合物の構造が以下の化合物の１つである。
【化7】
【化8】
【化9】
【0019】
本発明はさらに、前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物と、薬学的に許容可能な担体とで形成された製剤の、局所麻酔の薬物の調製における使用を提供する。
【0020】
さらに、前記局所麻酔の薬物により、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間より長くなり、
および／または、前記局所麻酔が、長時間作用性局所麻酔であり、
好ましくは、前記局所麻酔の麻酔時間が２４時間を超えることを特徴とする、使用。
および／または、前記局所麻酔が、長時間作用性局所麻酔であり、
好ましくは、前記局所麻酔の麻酔時間が２４時間を超えることを特徴とする、使用。
【0021】
本発明は、また、前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物に、薬学的に許容可能な補助材料を加えて調製された製剤である薬物を提供する。
【0022】
本発明が提供する化合物および誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， ＯＨ）の命名システムによって命名することができる。
【0023】
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）または用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基または用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容および文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
【0024】
「置換」とは、分子に含まれる水素原子が他の異なる原子または分子によって置き換えられることを指す。
【0025】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【0026】
「アルキル基」とは、アルカンの分子から水素原子を１個抜くことによって形成される炭化水素基であり、例えば、メチル基－ＣＨ３、エチル基－ＣＨ３ＣＨ２などが挙げられる。Ｃ１～Ｃ４アルキル基とは、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。
【0027】
「アルキレン基」とは、アルカンの分子から水素原子を２個抜くことによって形成される炭化水素基であり、例えば、メチレン基－ＣＨ２－、エチレン基－ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。「Ｃ１～Ｃ４アルキレン基」とは、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。
【0028】
「置換または未置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基」とは、Ｃ１～Ｃ１２アルキル基が置換されていても、置換されていなくても良いことを指す。
【0029】
「Ｌ１が置換または未置換のＣ１～１２のアルキレン基から選択され、アルキレン基の主鎖に０～４個のヘテロ原子が含まれ」とは、１個から１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指し、該炭化水素鎖が置換されていても、置換されていなくても良く、該炭化水素鎖の主鎖にヘテロ原子が含まれ、とは、主鎖上の炭素原子がヘテロ原子に置換されていて、ヘテロ原子はＯ、Ｓ、または置換のＮであることを指す。
【0030】
「アリール基」とは、共役のπ電子系を有する全炭素単環または縮合多環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を指し、例えば、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環は、他の環状基に縮合してもよいが（飽和および不飽和の環を含む）、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有できず、同時に、母体と結合する点は、共役のπ電子系を有する環における炭素原子上になければならない。アリール基は置換または未置換であって良く、即ち、０～４個の重水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基、Ｃ１～Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４のアルキルチオ基ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基などの置換基によって置換されて良い。
【0031】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容可能な無機酸および有機酸により形成される塩を指し、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に適し、不快な副作用を引き起こさない塩である。好ましい無機酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸が含まれる（これらに限定されない）。好ましい有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（１，５）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸が含まれる（これらに限定されない）。
【0032】
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と薬学的に許容可能な溶媒により形成される溶媒和物を指し、前記薬学的に許容可能な溶媒には、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが含まれる（これらに限定されない）。
【0033】
用語「立体異性体」とは、本発明の化合物に関するキラル炭素原子が、Ｒ立体配置であってよく、Ｓ立体配置、またはそれらの組み合わせであっても良いことを指す。
【0034】
本発明は、新規な構造を有する第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用を提供し、該化合物は効果の発現が早く、単回投与後に長時間の局所麻酔（２４時間を超え、且つほとんどの化合物の局所麻酔時間は４０時間を超える）効果を生じさせ、神経遮断の選択性を有し（感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長く、且つ５時間以上の時間差があり、さらにほとんどの化合物は１０時間を超える時間差がある）、長時間作用性局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を兼ね備え、ＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物、および界面活性剤の構造の特徴を持つ第四級アンモニウム塩系化合物の副作用を著しく低下させ、より良好な安全性を有する。即ち、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全で、長時間の局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を有する薬物の調製に使用することができ、局所麻酔の作用時間が長く、神経の選択性が良好で、神経損傷がより少なく、安全性が高い、という利点がある。
【0035】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
【0036】
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【0037】
本発明の具体的な実施形態に使用される原料、機器はすべて従来の製品であり、市販の製品を購入したものである。
【0038】
実施例１ 本発明の化合物の製造
【0039】
【化10】
【0040】
上記調製により得た中間体１ｂ（２．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２，６ジメチルフェニル）－２－ピペリジンカルボキサミド（０．９３４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３－２０－２）を２０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｇ、１．２１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱し、溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の固体（１）１．２ｇを得た。収率：４８．９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．４５（ｍ，７Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１２Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．６０－１．２７（ｍ，１２Ｈ），１．０２－０．８７（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ５９Ｎ４Ｏ２］＋，５９１．９０４８。
【0041】
実施例２ 本発明の化合物の製造
【0042】
【化11】
【0043】
上記調製により得た中間体２ｂ（１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２，６ジメチルフェニル）－２－ピペリジンカルボキサミド（０．５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３－２０－２）を１５ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、０．６８ｍｌ、４．１２ｍｏｌ）を加え、３０℃で１０日間反応させ、溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の粉末状の固体（２）９９５ｍｇを得た。収率：７５．１％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．０１（ｍ，６Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，２８Ｈ），１．０５－０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４８Ｈ８１Ｎ４Ｏ３］＋，７６３．２０１３。
【0044】
実施例３ 本発明の化合物の製造
【0045】
【化12】
【0046】
上記調製により得た中間体３ｂ（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、３ｃ（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのエタノールと５ｍｌのメタノールとの混合溶媒に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１０日間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の粉末状の固体生成物（３）４００ｍｇを得た。収率：３９．６％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．８７（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１２Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．２３（ｍ，４８Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ５６Ｈ９７Ｎ４Ｏ２］＋，８５８．４１７７。
【0047】
実施例４ 本発明の化合物の製造
【0048】
【化13】
【0049】
上記調製により得た中間体４ｂ（１．００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と、４ｃ（４２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の固体（４）５００ｍｇを得た。収率：３９．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．２３（ｓ，１３Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．９５－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．２９（ｓ，１４Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４３Ｈ７１Ｎ４Ｏ６］＋，７４０．０６２３。
【0050】
実施例５ 本発明の化合物の製造
【0051】
【化14】
【0052】
上記調製により得た中間体５ｂ（１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、５ｃ（０．４０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１３日間反応させて、ＴＬＣで反応をモニターした（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。反応終了後、溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の固体（５）６００ｍｇを得た。収率：４８．８％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．２２（ｍ，１１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．６０－１．１２（ｍ，１４Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４３Ｈ７１Ｎ４Ｏ４］＋，７０８．０６４１。
【0053】
実施例６ 本発明の化合物の製造
【0054】
【化15】
【0055】
上記調製により得た中間体６ｂ（１．００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と、６ｃ（０．４４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、０．５３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、５０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の固体（６）４００ｍｇを得た。収率：３１．６％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，６Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．０７（ｍ，１５Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，１２Ｈ），１．６０－１．２７（ｍ，１３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４１Ｈ６６Ｎ５Ｏ５］＋，７０９．００８４。
【0056】
実施例７ 本発明の化合物の製造
【0057】
【化16】
【0058】
上記調製により得た中間体７ｂ（１．００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、７ｃ（４３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の固体（７）４５０ｍｇを得た。収率：３７．０％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４２（ｓ，５Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１８（ｍ，９Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，９Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，８Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４１Ｈ６４Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋，７２３．０５３５。
【0059】
実施例８ 本発明の化合物の製造
【0060】
【化17】
【0061】
上記調製により得た中間体８ｂ（１．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、８ｃ（０．６１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのエタノールと５ｍｌのメタノールとの混合溶媒に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｇ、０．７４ｍｌ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１２日間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の粉末状の固体生成物６００ｍｇを得た。収率：３２．１％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．２３－６．８７（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，１１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，２２Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４４Ｈ７２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ］＋，７５６．５９５５。
【0062】
実施例９ 本発明の化合物の製造
【0063】
【化18】
【0064】
上記調製により得た中間体９ｃ（１．００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、９ｄ（０．３４４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、０．４５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１として、溶離液を収集し、濃縮して白色の固体（９）４００ｍｇを得た。収率：３３．２％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．３５（ｍ，７Ｈ），３．２５－３．１８（ｓ，８Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，８Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１２Ｈ），１．９１－１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．４６－１．２３（ｍ，１４Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４４Ｈ７０ＢｒＮ４Ｏ６］＋，８３０．９６９７。
【0065】
実施例１０ 本発明の化合物の製造
【0066】
【化19】
【0067】
実施例１１ 本発明の化合物の製造
【0068】
【化20】
【0069】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．３７（ｍ，７Ｈ），３．２７－３．１９（ｓ，８Ｈ），２．４８－２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１２Ｈ），１．９４－１．５８（ｍ，１２Ｈ），１．４６－１．２４（ｍ，１４Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４４Ｈ７０ＢｒＮ４Ｏ６］＋，８３０．９６９９。
【0070】
実施例１２ 本発明の化合物の製造
【0071】
【化21】
【0072】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，６Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，１２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．２７（ｍ，１８Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４０Ｈ６５Ｎ４Ｏ３］＋，６４９．９８４３。
【0073】
実施例１３ 本発明の化合物の製造
【0074】
【化22】
【0075】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，１２Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．２８（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ５９Ｎ４Ｏ３］＋，６０７．９０３１。
【0076】
実施例１４ 本発明の化合物の製造
【0077】
【化23】
【0078】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，６Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，１２Ｈ），１．９３－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．２７（ｍ，１４Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３８Ｈ６１Ｎ４Ｏ３］＋，６２１．９３４１。
【0079】
実施例１５ 本発明の化合物の製造
【0080】
【化24】
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｔ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，１２Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．２８（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３６Ｈ５７Ｎ４Ｏ３］＋，５９３．８７６２。
【0082】
実施例１６ 本発明の化合物の製造
【0083】
【化25】
【0084】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，１２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．２８（ｍ，１６Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３９Ｈ６３Ｎ４Ｏ３］＋，６３５．９５７７。
【0085】
実施例１７ 本発明の化合物の製造
【0086】
【化26】
【0087】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，１２Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．２８（ｍ，１０Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３４Ｈ５３Ｎ４Ｏ４］＋，５８１．８２１６。
【0088】
実施例１８ 本発明の化合物の製造
【0089】
【化27】
【0090】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，１２Ｈ），１．９７－１．７１（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．２６（ｍ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ５９Ｎ４Ｏ４］＋，６２３．９０２９。
【0091】
実施例１９ 本発明の化合物の製造
【0092】
【化28】
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，６Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，１２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．２８（ｍ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３５Ｈ５５Ｎ４Ｏ４］＋，６７５．７５３３。
【0094】
実施例２０ 本発明の化合物の製造
【0095】
【化29】
【0096】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．２１－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１２Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．１４（ｍ，１４Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３９Ｈ６３Ｎ４Ｏ３］＋，６３５．９５７９。
【0097】
実施例２１ 本発明の化合物の製造
【0098】
【化30】
【0099】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９３（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，８Ｈ），２．７２－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．９０（ｍ，１２Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．１２（ｍ，１０Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３６Ｈ５７Ｎ４Ｏ４］＋，６８９．７８０４。
【0100】
実施例２２ 本発明の化合物の製造
【0101】
【化31】
【0102】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９０（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．２２（ｍ，９Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６６－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，１２Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５３－１．１２（ｍ，１０Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４０Ｈ６５Ｎ４Ｏ４］＋，６６５．９８３１。
【0103】
実施例２３ 本発明の化合物の製造
【0104】
【化32】
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６－３，０８（ｍ，９Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１２Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．１７（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３９Ｈ６３Ｎ４Ｏ３］＋，６３５．９５７１。
【0106】
実施例２４ 本発明の化合物の製造
【0107】
【化33】
【0108】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．８８（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．２０（ｍ，４４Ｈ），１．０１－０．８３（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ５４Ｈ９３Ｎ４Ｏ２］＋，８３０．３０３１。
【0109】
実施例２５ 本発明の化合物の製造
【0110】
【化34】
【0111】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１２Ｈ），１．８５－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．１４（ｍ，２２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４３Ｈ７１Ｎ４Ｏ３］＋，６９２．０６５６。
【0112】
実施例２６ 本発明の化合物の製造
【0113】
【化35】
【0114】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，１２Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．６１－１．２８（ｍ，１８Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４１Ｈ６７Ｎ４Ｏ３］＋，６６４．０１１２。
【0115】
実施例２７ 本発明の化合物の製造
【0116】
【化36】
【0117】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０１（ｍ，６Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．４３－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．０５－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．６０－１．２２（ｍ，１０Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３８Ｈ６１Ｎ４Ｏ２Ｓ］＋，６３７．９９１８。
【0118】
実施例２８ 本発明の化合物の製造
【0119】
【化37】
収率：３２．１％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．２３－６．８７（ｍ，６Ｈ），４．３３－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，１２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，７Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３６Ｈ５７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ］＋，６２５．９３２７。
【0120】
実施例２９ 本発明の化合物の製造
【0121】
【化38】
【0122】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，８Ｈ），２．２２－２．０７（ｓ，１６Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４３Ｈ６９Ｎ４Ｏ５］＋，７５４．１０７８。
【0123】
実施例３０ 本発明の化合物の製造
【0124】
【化39】
【0125】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，６Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．４５（ｍ，５Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１２Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．２７（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ３］＋，５３５．７５２１。
【0126】
実施例３１ 本発明の化合物の製造
【0127】
【化40】
【0128】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３３（ｍ，７Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１２Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．２７（ｍ，１８Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４０Ｈ６３Ｎ４Ｏ３］＋，６４７．９６８３。
【0129】
実施例３２ 本発明の化合物の製造
【0130】
【化41】
【0131】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，１１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，１２Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３６Ｈ５５Ｎ４Ｏ４］＋，６０７．８５９９。
【0132】
実施例３３ 本発明の化合物の製造
【0133】
【化42】
【0134】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，３Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．２９（ｍ，７Ｈ），２．６６－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１２Ｈ），１．９８－１．６３（ｍ，１２Ｈ），１．６０－１．２７（ｍ，２１Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ４４Ｈ７０ＦＮ４Ｏ４Ｓ］＋，７７０．１２５５。
【0135】
実施例３４ 本発明の化合物の製造
【0136】
【化43】
【0137】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．５８－３．１６（ｍ，１１Ｈ），２．４３－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．０５－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ５６Ｆ３Ｎ４Ｏ４］＋，６７７．８７３２。
【0138】
上記実施例の製造方法に従って、さらに以下の化合物３５～７６を製造した（実施例３５～実施例７６に対応）。
【0139】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【0140】
以下、本発明の化合物の有益な効果を、具体的な試験例によって証明する。
【0141】
試験例１ 本発明の化合物の局所麻酔効果
実施例で製造した化合物１～７６、リドカイン（陽性対照群）、レボブピバカイン（陽性対照群）を選択して、それぞれを、完全に実験環境に適応した体重２５０～３００グラムのＳＤラット（オスとメスが半数ずつ）に与え、各群は８匹ずつとした。
実施例で製造した化合物１～７６、リドカイン（陽性対照群）、レボブピバカイン（陽性対照群）を選択して、それぞれを、完全に実験環境に適応した体重２５０～３００グラムのＳＤラット（オスとメスが半数ずつ）に与え、各群は８匹ずつとした。
【0142】
投与量：リドカイン群は、リドカインを蒸留水で濃度２％（７４ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液に調製し、レボブピバカイン群は、レボブピバカインを蒸留水で濃度０．７５％（２２ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液に調製し、本発明の化合物は、蒸留水で濃度２０ｍｍｏｌ／Ｌの溶液に調製した。
【0143】
注射による各ラットへの投与体積を０．５ｍｌとし、神経ロケータによって位置決めして、ラットの坐骨神経近傍に注射した。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ刺激装置で、薬物が注射された側の足裏を刺激し、局所麻酔の効果を観察した。同時に、姿勢性伸筋突伸反応（Ｐｏｓｔｕｒａｌ Ｅｘｔｅｎｓｏｒ Ｔｈｒｕｓｔ、ＰＥＴ）によって、ラットの運動機能の状況を評価した。ラットを垂直に持ち上げ、注射した側の後肢を電子天秤のテーブル面に立たせた。脚で踏んでいる天秤が示す数値がラットの後肢筋力を表している。脚が完全に麻痺している場合、読み取り数値は脚自体の重さであり、約２０ｇとなる。測定値が基準ラインと脚の重量との差の半分を超えると、運動機能が回復したと見なし、半分以下であれば、運動機能が消失していると見なした。
【0144】
【表5】
【表6】
【表7】
【0145】
実験結果からわかるように、本発明の化合物は、２４時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができるとともに、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも有意に長く、且つ５時間以上の時間差があり、ほとんどの化合物は１０時間以上の時間差があった。
【0146】
試験例２ 本発明の化合物の皮下浸潤による局所麻酔効果
体重が２５０～３００ｇのＳＤラット（オスとメスが半数ずつ）の背部を剃毛して消毒した後、露出した背部側に直径約１．５ｃｍの円を描き、その円を６等分した。中心の皮膚に、薬物を含む溶液０．５ｍＬを皮下注射した。生理食塩水を溶媒とし、０．７５％ブピバカイン塩酸塩（２２ｍｏｌ／Ｌ）、２％リドカイン塩酸塩（７４ｍｍｏｌ／Ｌ）、本発明の化合物１～７６の濃度を６ｍｍｏｌ／Ｌとし、ラットは各群１０匹とした。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの１００ｇ力度のフィラメントを針に結びつけ、皮膚を局所的に刺激した。薬物を注射して１ｍｉｎ後、上記方法を用いて、６つの区画の範囲内で刺激を与え、同一の等分範囲内で、連続３回刺激を与えても背部の皮膚に収縮がなければ、薬効は陽性であると見なし、背部の皮膚に収縮が発生すれば、局所麻酔の効果が消失したと見なした。６つの等分範囲のうち、４つ以上のエリアで局所麻酔が陽性であると示されれば、薬物の局所麻酔は効果ありと見なし、６つの等分範囲のうち、４つ未満のエリアで陽性が示されれば、局所麻酔は効果なしと見なした。各化合物にラット１０匹を用いて実験を行った。
体重が２５０～３００ｇのＳＤラット（オスとメスが半数ずつ）の背部を剃毛して消毒した後、露出した背部側に直径約１．５ｃｍの円を描き、その円を６等分した。中心の皮膚に、薬物を含む溶液０．５ｍＬを皮下注射した。生理食塩水を溶媒とし、０．７５％ブピバカイン塩酸塩（２２ｍｏｌ／Ｌ）、２％リドカイン塩酸塩（７４ｍｍｏｌ／Ｌ）、本発明の化合物１～７６の濃度を６ｍｍｏｌ／Ｌとし、ラットは各群１０匹とした。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの１００ｇ力度のフィラメントを針に結びつけ、皮膚を局所的に刺激した。薬物を注射して１ｍｉｎ後、上記方法を用いて、６つの区画の範囲内で刺激を与え、同一の等分範囲内で、連続３回刺激を与えても背部の皮膚に収縮がなければ、薬効は陽性であると見なし、背部の皮膚に収縮が発生すれば、局所麻酔の効果が消失したと見なした。６つの等分範囲のうち、４つ以上のエリアで局所麻酔が陽性であると示されれば、薬物の局所麻酔は効果ありと見なし、６つの等分範囲のうち、４つ未満のエリアで陽性が示されれば、局所麻酔は効果なしと見なした。各化合物にラット１０匹を用いて実験を行った。
【0147】
【表8】
【表9】
【表10】
【0148】
実験結果からわかるように、これらの薬物は、ラットの皮下浸潤モデルにおいて、２４時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができ、大部分の化合物は４０時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができた。
【0149】
試験例３ 本発明の化合物による神経の病理学的損傷の評価
実施例で製造した化合物１～７６、リドカイン（陽性対照群）、レボブピバカイン（陽性対照群）を選択して、それぞれを、完全に実験環境に適応した体重２５０～３００グラムの被験ＳＤラット（オスとメスが半数ずつ）に与え、各群は８匹ずつとした。
実施例で製造した化合物１～７６、リドカイン（陽性対照群）、レボブピバカイン（陽性対照群）を選択して、それぞれを、完全に実験環境に適応した体重２５０～３００グラムの被験ＳＤラット（オスとメスが半数ずつ）に与え、各群は８匹ずつとした。
【0150】
投与量：リドカイン群は、リドカインを蒸留水で濃度２％（７４ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液に調製し、レボブピバカイン群は、レボブピバカインを蒸留水で濃度０．７５％（２２ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液に調製し、本発明の化合物は、蒸留水で濃度２０ｍｍｏｌ／Ｌの溶液に調製した。
【0151】
注射による各ラットへの投与体積を０．５ｍｌとして、ラットの坐骨神経近傍に注射した。坐骨神経に注射した後の７日目と１４日目に、実験ラットをイソフルラン麻酔下で心臓にブピバカインを注射し、安楽死させた。注射部位の坐骨神経を約１．５ｃｍ採取し、１０％のホルムアルデヒド溶液に４８ｈ保存し、ＨＥ染色して、厚さ５μｍの切片を切り取った。
【0152】
投与量：リドカイン群は、リドカインを蒸留水で濃度が２％（７４ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液に調製し、レボブピバカイン群は、レボブピバカインを蒸留水で濃度０．７５％（２２ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液に調製し、本発明の化合物は、蒸留水で濃度６ｍｍｏｌ／Ｌの溶液に調製した。
【0153】
注射による各ラットへの投与体積を０．５ｍｌとして、ラットの背部の皮下に注射した。皮下注射後の７日目と１４日目に、実験ラットをイソフルラン麻酔下で心臓にブピバカインを注射し、安楽死させた。注射部位の皮膚組織を採取し、１０％のホルムアルデヒド溶液に４８ｈ保存し、ＨＥ染色して、厚さ５μｍの切片を切り取った。
【0154】
神経の病理学的損傷に対する評価から、実施例の化合物は、リドカイン陽性対照群、レボブピバカイン陽性対照群と比較して、神経損傷、血管増殖、脱髄の程度、筋肉の炎症、結合組織の炎症の程度において、有意な差はなく、良好な安全性を有していることがわかった。
【0155】
以上のように、本発明は、新規な構造を有する第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用を提供し、該化合物は効果の発現が早く、単回投与後に長時間の局所麻酔（２４時間を超え、且つほとんどの化合物の局所麻酔時間は４０時間を超える）効果を生じさせ、神経遮断の選択性を有し（感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長く、且つ５時間以上の時間差があり、さらにほとんどの化合物は１０時間を超える時間差がある）、長時間作用性局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を兼ね備え、ＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物、および界面活性剤の構造の特徴を持つ第四級アンモニウム塩系化合物の副作用を著しく低下させ、より良好な安全性を有する。即ち、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全で、長時間の局所麻酔と選択性局所麻酔の効果を有する薬物の調製に使用することができ、局所麻酔の作用時間が長く、神経の選択性が良好で、神経損傷がより少なく、安全性が高い、という利点を有する。
【国際調査報告】