特表 2022-518603 芳香環又は芳香族複素環化合物、その製造方法及び医薬使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-15

(54)【発明の名称】芳香環又は芳香族複素環化合物、その製造方法及び医薬使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 451/06 20060101AFI20220308BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220308BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20220308BHJP

【ＦＩ】

C07D451/06

A61P1/00

A61P1/16

A61P3/10

A61P3/04

A61P7/02

A61P9/10 101

A61P29/00

A61P35/00

A61K31/46

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021544611

(86)(22)【出願日】2020-01-17

(85)【翻訳文提出日】2021-09-29

(86)【国際出願番号】 CN2020072763

(87)【国際公開番号】W WO2020156241

(87)【国際公開日】2020-08-06

(31)【優先権主張番号】201910096771.8

(32)【優先日】2019-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508010385

【氏名又は名称】中国医▲薬▼研究▲開▼▲発▼中心有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】殷 惠▲軍▼

(72)【発明者】

【氏名】▲ヤン▼ 旭

(72)【発明者】

【氏名】宗 利斌

(72)【発明者】

【氏名】史 建新

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 春▲艶▼

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 守良

(72)【発明者】

【氏名】路 嘉▲偉▼

(72)【発明者】

【氏名】李 浩

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC67

4C086CB15

4C086MA03

4C086MA04

4C086ZA36

4C086ZA75

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、芳香環又は芳香族複素環化合物、その製造方法及び医薬使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物、並びに、ファルネソイド誘導体ｘ受容体（Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）アゴニストとしての使用に関し、該化合物及び該化合物を含有する医薬組成物は、ＦＸＲ活性に関連する疾患、例えば胆汁うっ滞症、糖尿病及びその合併症、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満又は代謝症候群、（異常脂質血症、糖尿病、肥満度指数が異常に高い合併症）、心血管疾患等を治療及び／又は予防するために用いることができる。一般式（Ｉ）における各置換基の定義は、明細書における定義と同様である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（式中、
Ｚは、

【化2】

から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｎ又はＮＯであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、そのうち前記アルキル基又はシクロアルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基は、場合によって、１つ以上のハロゲンでさらに置換され、
Ａｒは、５員又は６員アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５又は－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５から選択され、そのうち前記－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－基は、場合によって、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈから選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、又は－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６ＣＯＲ^７から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、或いは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
各Ｒ^８は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０～６の整数であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｑは、０～４の整数であり、
条件は、Ａｒが

【化3】

ではないことであり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す。）

【請求項2】

一般式（ＩＩ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【化4】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、好ましくはＮ、Ｏであり、
Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、請求項１に記載したとおりである。）

【請求項3】

Ｚは、

【化5】

であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル基又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基であり、前記アルキル基又はシクロアルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択され、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ基である、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

ｎは、１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｃｙは、Ｃ_５－Ｃ_６アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、好ましくはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５又は－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５から選択され、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アルキル基、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、又は－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６ＣＯＲ^７から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６又は－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、さらにより好ましくは－ＣＯＯＨであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、或いは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基からさらに選択され、
ｍは、０～６の整数であり、好ましくは０、１又は２であり、より好ましくは０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

各Ｒ^８は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択され、
ｑは、０～４の整数であり、好ましくは０又は１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記化合物は、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸、
２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル安息香酸、
３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メトキシ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－メチル安息香酸、
３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピコリン酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－メチル安息香酸、
３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピコリン酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
Ａｒが

【化6】

であり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す場合、

【化7】

縮合剤の条件下で、化合物ＩＥとＩＤを環化反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、ここで、縮合剤は、好ましくは塩化亜鉛であり、
Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、請求項１に記載したとおりである、方法。

【請求項10】

請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
Ａｒが

【化8】

であり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す場合、

【化9】

酸化剤の条件下で、化合物ＩＪを環化反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、ここで、酸化剤は、好ましくはヨードベンゼンジアセテートであり、
Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、請求項１に記載したとおりである、方法。

【請求項11】

請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項12】

請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物の、ＦＸＲアゴニストの製造における使用。

【請求項13】

請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物の、ＦＸＲ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における使用。

【請求項14】

前記ＦＸＲ活性に関連する疾患は、慢性肝内胆汁うっ滞症又は肝外胆汁うっ滞症、又は慢性胆汁うっ滞症又は急性肝内胆汁うっ滞症による肝線維化；及び／又は肝臓の閉塞性又は慢性炎症；及び／又は肝硬変；及び／又は肝臓脂肪症及び関連する症候群、アルコール誘発性肝硬変又はウイルス性肝炎に関連する胆汁うっ滞又は線維症；及び／又は肝切除後の肝不全又は肝虚血；及び／又は脂肪肝炎に関連する化学療法；及び／又は急性肝不全；及び／又は炎症性腸疾患；及び／又は脂質及び脂質タンパク質障害；及び／又は糖尿病、及び、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び他の臨床症状を含む糖尿病の臨床的合併症；及び／又は脂質、特にトリグリセリドの蓄積、及びトリグリセリドの蓄積による慢性脂肪及び線維症による疾患及び病症、例えば非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪肝炎；及び／又は肥満又は代謝症候群、例えば異常脂質血症、糖尿病、肥満度指数が異常に高い合併症；及び／又は慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生した急性心筋梗塞、急性脳卒中、又は血栓症；非悪性過増殖性障害及び悪性過増殖性障害、特に肝細胞癌、結腸腺腫及びポリポーシス、結腸腺癌、乳癌、膵臓癌、バレット食道癌及び他の形態の消化管及び肝臓腫瘍性疾患から選択される、請求項１３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、芳香環又は芳香族複素環化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物、並びに、ファルネソイド誘導体ｘ受容体（Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）の活性を調節して、ＦＸＲ活性に関連する疾患を治療及び／又は予防する使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ファルネソイド誘導体ｘ受容体（ＦＸＲ）は、胆汁酸によって活性化される核内受容体として、直接又はオーファン核内受容体の小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）によって様々な代謝関連遺伝子の発現を調節することができる。ＦＸＲは、１９９５年に発見され、該受容体が超生理学的レベルのファルネソイドによって活性化され得るという事実から命名された。近年の研究を通して、胆汁酸（Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄｓ、ＢＡｓ）がＦＸＲの最も重要な生理学的リガンドであることが見出されている（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２０１２、１７、９８８）。

【0003】

異常なレベルの胆汁酸は、肝臓の炎症及び線維化に関連しており、トリグリセリドと比較して、胆汁酸の蓄積は、非アルコール性脂肪肝のより重要な病原因子である。ＦＸＲの活性化は、肝臓での胆汁酸の合成及び取り込みを減少させ、かつ胆汁酸の排出を増やして、肝臓での胆汁酸の蓄積を減少させという正味の効果を達成することができる。ＦＸＲは、胆汁酸の合成に重要な酵素であるＣＹＰ７Ａ１の発現を抑制できるＳＨＰを上方調節することで、胆汁酸の合成を抑制することができる（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０、１２６、２２８－２４３）。さらに、ＦＸＲは、ＦＧＦ１５／１９を誘導してＦＧＦＲ４を活性化して、ＪＮＫ経路を活性化することで、ＣＹＰ７Ａ１の発現を抑制する。ＦＸＲは、ＢＳＥＰ及びＭＲＰ２を上方調節することによって、ＮＴＣＰを抑制して肝細胞内の胆汁酸レベルを低下させ、肝細胞の小管膜での胆汁酸の分泌を刺激して、門脈からの胆汁酸の再取り込みを抑制する。ＦＸＲは、ＯＳＴα／βによって胆汁酸の輸送を調節して制御して、胆汁酸の循環系への排出を促進し、腎臓によって排出される。

【0004】

ＦＸＲは、インスリン抵抗性を改善することができ、ＦＸＲノックアウトマウスは、グルコース代謝クリアランスの障害を示し、マウスが末梢のインスリン抵抗性を持っていることを示す。ＦＸＲ活性化によるインスリン抵抗性の改善作用は、以下のメカニズムに関連している可能性がある：ＦＸＲは、末梢組織（例えば、筋細胞）での脂質の蓄積を減少させて、特に食事によって誘発される肥満患者の脂質関連毒性を低下させることができる（Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０１５、３６、４４－５０）。小腸でのＦＸＲの活性化は、門脈へのＦＧＦ１９の放出を促進することができ、ＦＧＦ１９は、ある程度のインスリン感作作用を有し、また、ＦＧＦ１９が体重を減らすという作用を有することが報告されており、ＦＧＦ１９トランスジェニックマウスは食餌誘発性肥満に強い耐性を示す；ＦＸＲは、糖新生とグリコーゲン排出量を低下させることができ、コール酸をマウスに給餌することで、ＰＥＰＣＫ、Ｇ６Ｐのような糖新生関連酵素の遺伝子の発現を抑制できるが、ＳＨＰノックアウトマウスに影響を与えない。ＦＸＲアゴニストは、グリコーゲンの排出量を低下させながら、マウスのＰＥＰＣＫとＧ６Ｐを低下させることができる。

【0005】

ＦＸＲは、様々な方法により、トリグリセリド及び脂肪酸の生成を抑制し、かつその代謝を促進することができる。ＦＸＲは、ＳＲＥＢＰ１ｃの発現を抑制することにより、トリグリセリド及び脂肪酸の合成及び分泌を抑制し、ＶＬＤＬＲの発現を促進し、ＶＬＤＬ及びカイロミクロンの除去を向上させ、ＡＰＯＣ及びＭＴＰの発現を抑制し、ＶＬＤＬのアセンブリを抑制し、ＰＰＡＲαを誘導し、脂肪酸のβ酸化を促進し、リポタンパク質リパーゼを誘導して、リポタンパク質及び遊離脂肪酸の代謝作用を強化することができる。ＦＸＲは、ＳＲＢＩ、ＣＥＨ、ＳＣＰ２などを正に調節することによりＨＤＬの取り込み及びコレステロールの逆輸送を促進することができ、ＰＣＳＫ９の発現及び活性を抑制することによりＬＤＬＲ及びＬＤＬの除去を強化して、コレステロールを低下させるという効果を達成することもできる（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２０１６、２７、２９５－３０１）。

【0006】

ＦＸＲは、様々な炎症関連遺伝子の発現を下方調節することにより炎症を抑制することができ、ＦＸＲは、炎症反応と密接に関連し、ＦＸＲノックアウトマウスは、ＴＮＦα、ＩＣＡＭ－１、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦβなどを含む、高いレベルの炎症促進性及び線維化促進性サイトカインを有する。ＦＸＲの炎症及び線維化に対する抑制は、以下のメカニズムに関連している可能性がある：ＦＸＲ活性化の主な炎症抑制メカニズムは、ＮＦκＢシグナル伝達経路を拮抗することである。ＦＸＲ活性化は、胆管閉塞、腸内細菌叢の過剰成長、粘膜損傷、腸管バクテリアルトランスロケーションなどを改善することができる。ＦＸＲは、ＳＯＣＳ３の抑制因子を誘導して、ＳＴＡＴ３シグナル伝達経路を抑制することができる。ＦＸＲ活性化は、複数の細胞外マトリックスタンパク質の発現を調節できるＭｉｃｒｏＲＮＡ ｍｉｒ２９ａを上方調節することができる。また、別の研究によると、ＦＸＲは、肝組織の再生を促進し、かつ幹細胞腫瘍の発生を抑制することができる。したがって、ＦＸＲアゴニストは、脂質、特にトリグリセリドの蓄積、及びトリグリセリドの蓄積による慢性脂肪及び線維症による疾患及び病症、例えば、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の予防及び治療に用いられる（Ａｄｖ．Ｔｈｅｒ．２０１６、３３、２９１－３１９；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ、２０１２、１７、９８８－９７）。

【0007】

現在、ＦＸＲアゴニストは、既にグローバル革新的な薬物開発において最も注目されているトピックの１つになっている。ここで、ステロイド性ＦＸＲアゴニストであるオベチコール酸は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）での使用が承認されており、かつＮＡＳＨを治療する臨床研究（ＦｌＩＮＴ研究）において高い治療効果を示し、さらにＰＢＣ及びＮＡＳＨ治療におけるＦＸＲアゴニストの使用の合理性が証明される。しかしながら、該薬物はステロイド性薬物として選択性が低く、特にＴＧＲ５に対してもある程度の作用を有し、重症掻痒症及び高脂血症などの副作用を引き起こしやすい。また、オベチコール酸は、腸肝循環が盛んであるため、体内に大量に蓄積し、安全性リスクを引き起こす。したがって、選択性がより高くかつ薬物動態特性がより高い非ステロイド性ＦＸＲアゴニストはより注目されている（Ｌａｎｃｅｔ、２０１５、３８５、９５６－６５；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６、３７５、６３１－６４３）。

【0008】

非ステロイド性ＦＸＲアゴニストに関する初期の研究は、ＧＷ－４６０４であり、該化合物は、強いインビトロ活性を有するが、薬物動態特性が低く、かつジアリールエテン構造を有するため、安全性リスクを有する。現在、研究開発が最も速く、最も注目されるのはＰＸ－１０４であり、該薬物は、高いＦＸＲ作動活性及び薬物動態特性を有し、前臨床試験における薬力学モデルにおいて肝臓脂肪蓄積及び損傷を顕著に低下させるという治療効果を示し、現在ではＮＡＳＨに対する臨床ＩＩ期研究に進めている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１２、３４３、５５６－５６７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７、８０３５－８０５５）。それにもかかわらず、ＰＸ－１０４のインビトロ活性にはまださらなる改善の余地があり、臨床用量が比較的高い。したがって、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ＰＢＣ、又はその他のＦＸＲ関連疾患を治療するためのより効果的な新薬の開発のために、ＦＸＲを作動する新薬又は改良型薬物が引き続き必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２０１２年，１７，９８８

【非特許文献2】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０年，１２６，２２８－２４３

【非特許文献3】Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０１５年，３６，４４－５０

【非特許文献4】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２０１６年，２７，２９５－３０１

【非特許文献5】Ａｄｖ．Ｔｈｅｒ，２０１６年，３３，２９１－３１９

【非特許文献6】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ，２０１２，１７，９８８－９７

【非特許文献7】Ｌａｎｃｅｔ，２０１５年，３８５，９５６－６５

【非特許文献8】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６年，３７５，６３１－６４３

【非特許文献9】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１２年，３４３，５５６－５６７

【非特許文献10】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４年，５７，８０３５－８０５５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明者らは、鋭意検討した結果、橋かけ環基で置換された芳香環又は芳香族複素環骨格を含む一連の化合物を設計して合成し、かつそれらに対してＦＸＲ活性のスクリーニングを行い、研究結果によると、このような化合物は、高いＦＸＲ作動活性を有し、かつＦＸＲ活性に関連する疾患を治療する薬物として開発され得る。

【課題を解決するための手段】

【0011】

したがって、本発明の目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を提供することである。

【化1】

（式中、
Ｚは、

【化2】

から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｎ又はＮＯであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、そのうち前記アルキル基又はシクロアルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基は、場合によって、１つ以上のハロゲンでさらに置換され、
Ａｒは、５員又は６員アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５又は－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５から選択され、そのうち前記－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－基は、場合によって、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈから選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、又は－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６ＣＯＲ^７から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、或いは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
各Ｒ^８は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０～６の整数であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｑは、０～４の整数であり、
条件は、Ａｒが

【化3】

ではないことであり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す。）
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩である。

【0012】

【化4】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、好ましくはＮ、Ｏであり、
Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、一般式（Ｉ）に記載したとおりである。）
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ａｒは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール又は１，３，４－チアジアゾールから選択される。

【0013】

本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｚは、

【化5】

であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル基又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基であり、前記アルキル基又はシクロアルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択され、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ基である。

【0014】

本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
ｎは、１である。

【0015】

本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｃｙは、Ｃ_５－Ｃ_６アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、好ましくはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基である。

【0016】

本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５又は－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^５から選択され、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アルキル基、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、又は－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６ＣＯＲ^７から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６又は－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、さらにより好ましくは－ＣＯＯＨであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基でさらに置換され、或いは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基からさらに選択され、
ｍは、０～６の整数であり、好ましくは０、１又は２であり、より好ましくは０である。

【0017】

本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
各Ｒ^８は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択され、
ｑは、０～４の整数であり、好ましくは０又は１である。

【0018】

本発明の典型的な化合物は、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸、
２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル安息香酸、
３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メトキシ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－メチル安息香酸、
３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピコリン酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－メチル安息香酸、
３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－フルオロ安息香酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピコリン酸、
６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチン酸、
５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸、
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸、
又はそれらのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、それらのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。

【0019】

本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を製造する方法をさらに提供し、それは、
Ａｒが

【化6】

であり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す場合、

【化7】

縮合剤の条件下で、化合物ＩＥとＩＤを環化反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、ここで、縮合剤は、好ましくは塩化亜鉛であり、
Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、一般式（Ｉ）に記載したとおりである。

【0020】

本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を製造する方法をさらに提供し、それは、
Ａｒが

【化8】

であり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す場合、

【化9】

酸化剤の条件下で、化合物ＩＪを環化反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、ここで、酸化剤は、好ましくはヨードベンゼンジアセテートであり、
Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、一般式（Ｉ）に記載したとおりである。

【0021】

本発明の別の態様は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0022】

本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、ＦＸＲアゴニストの製造における使用をさらに提供する。

【0023】

本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、ＦＸＲ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における使用をさらに提供する。

【0024】

本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、ＦＸＲアゴニストとしての使用を提供する。

【0025】

本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、ＦＸＲ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物としての使用をさらに提供する。

【0026】

本発明は、予防上又は治療上有効な量の本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、ＦＸＲ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法をさらに提供する。

【0027】

本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明に記載のＦＸＲ活性に関連する疾患は、慢性肝内胆汁うっ滞症又は肝外胆汁うっ滞症、又は慢性胆汁うっ滞症又は急性肝内胆汁うっ滞症による肝線維化；及び／又は肝臓の閉塞性又は慢性炎症；及び／又は肝硬変；及び／又は肝臓脂肪症及び関連する症候群、アルコール誘発性肝硬変又はウイルス性肝炎に関連する胆汁うっ滞又は線維症；及び／又は肝切除後の肝不全又は肝虚血；及び／又は脂肪肝炎に関連する化学療法；及び／又は急性肝不全；及び／又は炎症性腸疾患；及び／又は脂質及び脂質タンパク質障害；及び／又は糖尿病、及び、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び他の臨床症状を含む糖尿病の臨床的合併症；及び／又は脂質、特にトリグリセリドの蓄積、及びトリグリセリドの蓄積による慢性脂肪及び線維症による疾患及び病症、例えば非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪肝炎；及び／又は肥満又は代謝症候群、例えば異常脂質血症、糖尿病、肥満度指数が異常に高い合併症；及び／又は慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生した急性心筋梗塞、急性脳卒中、又は血栓症；非悪性過増殖性障害及び悪性過増殖性障害、特に肝細胞癌、結腸腺腫及びポリポーシス、結腸腺癌、乳癌、膵臓癌、バレット食道癌及び他の形態の消化管及び肝臓腫瘍性疾患であってよい。

【0028】

本発明が属する分野の一般的な方法に従って、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、酸と薬学的に許容される酸付加塩を生成することができる。前記酸は、無機酸及び有機酸を含み、特に好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸などである。

【0029】

本発明が属する分野の一般的な方法に従って、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、塩基と薬学的に許容される塩基付加塩を生成することができる。前記塩基は、無機塩基及び有機塩基を含み、許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含み、許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを含む。

【0030】

また、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグをさらに含む。本発明に記載のプロドラッグは、一般式（Ｉ）で示される化合物の誘導体であり、それら自体は弱い活性を有するか又は活性を有しない可能性があるが、投与後、生理的条件下で（例えば、代謝、溶媒分解又は他の方式により）対応する生物学的に活性な形態に変換される。

【0031】

活性成分を含む医薬組成物は、タブレット、糖錠剤、錠剤、水懸濁液又は油懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、乳液、硬カプセル又は軟カプセル、又はシロップ剤又はエリキシル剤などの経口投与の形態であってよい。本分野の任意の既知の薬用組成物の製造方法に従って経口組成物を製造することができ、このような組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤という成分から選択される１種又は複数種を含有して、美しくておいしい薬用製剤を提供する。タブレットは、活性成分と、混合に用いられる、タブレットを適宜製造する無毒の薬学的に許容される賦形剤とを含有する。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴムなどの接着剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってよい。これらのタブレットは、コーティングされなくてもよく、薬物の味を遮蔽するか又は胃腸内で崩壊及び吸収を遅延させることで長時間にわたって徐放作用を提供するという既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味遮蔽物質、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート等の時間延長物質を用いることができる。

【0032】

また、活性成分と、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤とを混合した硬ゼラチンカプセル、又は、活性成分と、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体、若しくピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油溶媒とを混合した軟ゼラチンカプセルを用いて、経口製剤を提供することができる。

【0033】

水懸濁液は、活性物質と、混合に用いられる、水懸濁液を適宜製造する賦形剤とを含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生成されるリン脂質（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙ ｃｅｔａｎｏｌ）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート）であってよい。水懸濁液は、エチルパラベン又はプロピルパラベンなどの１種又は複数種の防腐剤と、１種又は複数種の着色剤と、１種又は複数種の矯味剤と、スクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種又は複数種の甘味剤とを含有してもよい。

【0034】

油懸濁液は、活性成分をピーナッツ油、オリーブ油、ごま油又はヤシ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製造することができる。油懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。上記甘味剤及び矯味剤を添加することによりおいしい製剤を提供することができる。ブチル化ヒドロキシアニソール又はα－トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより、これらの組成物を保存することができる。

【0035】

水と、水懸濁液の製造に適用する分散可能な粉末及び顆粒とを添加することにより、活性成分と、混合のための分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は１種又は複数種の防腐剤とを提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したとおりである。甘味剤、矯味剤及び着色剤などの他の賦形剤を添加することもできる。アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより、これらの組成物を保存する。

【0036】

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油若しくはピーナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油、又はそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるリン脂質（例えば大豆レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）であってよい。エマルションは、甘味剤、矯味剤、防腐剤及び酸化防止剤を含有してもよい。グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤でシロップ及びエリキシル剤を製造することができる。このような製剤は、徐放剤、防腐剤、着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。

【0037】

本発明の医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態であってよい。使用可能な許容される溶媒及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む。無菌注射製剤は、活性成分が油相に溶解される無菌注射水中油型マイクロエマルションであってよい。例えば、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解する。次に油溶液を水とグリセリンの混合物に添加し、処理してマイクロエマルションを形成する。局所的に大量に注射することにより、注射液又はマイクロエマルションを患者の血流に注入することができる。或いは、本発明の化合物の一定の循環濃度を保持できる方式で、溶液とマイクロエマルションを投与することが好ましい。このような一定の濃度を保持するために、連続静脈内投与装置を用いることができる。

【0038】

本発明の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射水又は油懸濁液の形態であってよい。既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤で該懸濁液を製造することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶剤中で製造された無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中で製造された溶液であってもよい。また、無菌不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として好都合に用いることができる。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブレンド不揮発性油を使用することができる。また、脂肪酸、例えばオレイン酸も、注射剤の製造に用いられる。

【0039】

直腸投与用の坐剤の形態で本発明の化合物を投与することができる。薬物と、適切な非刺激性賦形剤（一般的な温度で固体であるが直腸中で液体であるため、直腸中で溶解して薬物を放出する）とを混合して、これらの医薬組成物を製造することができる。このような物質は、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。

【0040】

当業者によく知られているように、薬物の投与量は、様々な要因に依存し、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状況、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬物の組み合わせなどの要因を含むが、これらに限定されない。また、最適な治療方式、例えば治療のモード、一般式化合物の日用量又は薬学的に許容される塩の種類は、従来の治療スキームに基づいて検証することができる。

【0041】

本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を活性成分として含み、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して組成物を製造し、かつ臨床的に許容される剤形に製造することができる。他の不利な作用、例えばアレルギー反応などが発生しない限り、本発明の誘導体は、他の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は唯一の活性成分としてもよく、ＦＸＲ活性に関連する疾患を治療する他の薬物と併用してもよい。併用治療は、各治療成分を同時、別途又は連続的に投与することにより実現される。

【発明を実施するための形態】

【0042】

特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、以下の意味を有する。

【0043】

用語「アルキル基」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基でありる飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体等を含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基等を含む。アルキル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換されてよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0044】

用語「アルケニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる、上記に記載されたアルキル基、例えばビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテニル基などを指す。アルケニル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0045】

用語「アルキニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素－炭素三重結合からなる、上記に記載されたアルキル基、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などを指す。アルキニル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0046】

用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエン基、シクロオクチル基等を含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含む。

【0047】

用語「スピロシクロアルキル基」とは、５～２０員の単環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロシクロアルキル基は、単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、

【化10】

を含む。

【0048】

用語「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、

【化11】

を含む。

【0049】

用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２個の炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の非限定的な例は、

【化12】

を含む。

【0050】

前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基などを含む。シクロアルキル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0051】

用語「複素環基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３～２０個の環原子を含み、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３～１２個の環原子を含み、そのうち１～４個の環原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは、３～８個の環原子を含み、そのうち１～３個の環原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは、５～７個の環原子を含み、そのうち１～２又は１～３個の環原子がヘテロ原子である。単環式複素環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾロ基、ジヒドロピロール基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基などを含み、好ましくは、１，２，５－オキサジアゾール基、ピラニル基又はモルホリニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基を含み、
用語「スピロ複素環基」とは、５～２０員の単環間に１個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロ複素環基は、単環式スピロ複素環基、二環式スピロ複素環基又は多環式スピロ複素環基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロ複素環基及び二環式スピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、

【化13】

を含む。

【0052】

用語「縮合複素環基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の多環式複素環基を指し、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合複素環基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、

【化14】

を含む。

【0053】

用語「橋かけ環式複素環基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２個の原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～１４員の多環式複素環基を指し、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式複素環基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式複素環基の非限定的な例は、

【化15】

を含む。

【0054】

前記複素環式環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、複素環基であり、非限定的な例は、

【化16】

などを含む。

【0055】

複素環基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0056】

用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、

【化17】

を含む。

【0057】

アリール基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0058】

用語「ヘテロアリール基」とは、１～４個のヘテロ原子及び５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、５～１０員であり、１～３個のヘテロ原子を含み、より好ましくは、５員又は６員であり、１～２個のヘテロ原子を含み、好ましくは、例えばイミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾール基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール基、ピラジニル基などであり、好ましくは、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくは、ピラゾリル基又はチアゾリル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、

【化18】

を含む。

【0059】

ヘテロアリール基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0060】

用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0061】

用語「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記に記載したとおりである。

【0062】

用語「ハロゲン化アルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記に記載したとおりである。

【0063】

用語「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記に記載したとおりである。

【0064】

用語「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。

【0065】

用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0066】

用語「アミノ基」とは、－ＮＨ_２を指す。

【0067】

用語「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。

【0068】

用語「ニトロ基」とは、－ＮＯ_２を指す。

【0069】

用語「オキソ基」とは、＝Ｏを指す。

【0070】

用語「カルボキシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【0071】

用語「メルカプト基」とは、－ＳＨを指す。

【0072】

用語「エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、アルキル基及びシクロアルキル基は、上記に記載したとおりである。

【0073】

用語「アシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を含む化合物を指し、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。

【0074】

用語「スルホン酸基」とは、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨを指す。

【0075】

用語「スルホン酸エステル基」とは、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（アルキル基）又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（シクロアルキル基）を指し、アルキル基及びシクロアルキル基は、上記に記載したとおりである。
用語「スルポニル基」とは、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を含む化合物を指し、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。

【0076】

用語「アミノアシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ’を指し、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。

【0077】

用語「アミノスルホニル基」又は「スルホンアミド基」とは、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲＲ’を指し、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。

【0078】

「してもよい」又は「してもよく」は、後に記載される事態又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生した場合又は発生していない場合を含む。例えば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。

【0079】

「置換」とは、基における１個以上の水素原子、好ましくは、最多５個、より好ましくは、１～３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基と、不飽和（例えば、エチレン性）結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。

【0080】

「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦形剤のような他の成分を含有するものを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより生物学的活性を発揮することを目的とする。

【0081】

「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に投与される場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
本発明の化合物の合成方法

【0082】

本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を採用する。

【0083】

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、以下のスキームによって製造され得て、具体的な製造方法は以下のとおりである。

【0084】

（１）Ａｒが

【化19】

であり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す場合、スキーム１の方法に従って、化合物ＩＡを出発原料として、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

【化20】

【0085】

スキーム１
スキーム１の合成：
アルカリ性条件下で、化合物ＩＡをＺ－ＣＨ_２－Ｂｒと反応させて化合物ＩＢを得て、アルカリ性試薬が、好ましくはカリウムｔ－ブトキシドであり、次に、化合物ＩＢを酸性条件下で脱保護反応させて化合物ＩＣを得て、酸性試薬が、好ましくはトリフルオロ酢酸であり、その後、アルカリ性条件下で、化合物ＩＣを臭化シアンと反応させて化合物ＩＤを得て、アルカリ性試薬が、好ましくは炭酸カリウムであり、さらに、縮合剤条件下で、化合物ＩＤをＩＥと縮合閉環反応させて一般式（ＩＩ）の化合物を得て、縮合剤が、好ましくは塩化亜鉛である。

【0086】

Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、一般式（Ｉ）に記載したとおりである。

【0087】

（２）Ａｒが

【化21】

であり、式中、＊がＣｙとの結合点を表し、＃が橋かけ環Ｎとの結合点を表す場合、スキーム２の方法に従って、化合物ＩＦを出発原料として、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

【化22】

スキーム２
スキーム２の合成：
アルカリ性条件及び縮合剤の作用下で、化合物ＩＦをカルバジン酸ｔ－ブチルと縮合反応させて化合物ＩＧを得て、アルカリ性試薬が、好ましくはＤＭＡＰであり、縮合剤が、好ましくはＥＤＣであり、次に、化合物ＩＧを酸性条件下で脱保護反応させて化合物ＩＨを得て、酸性試薬が、好ましくはトリフルオロ酢酸であり、その後、化合物ＩＨをオルトギ酸トリエチルと環化反応させて化合物ＩＩを得て、さらに、アルカリ性条件下で、化合物ＩＩをＩＣと縮合反応させて化合物ＩＪを得て、アルカリ性条件が、好ましくはトリエチルアミンであり、最後に、酸化剤条件下で、化合物ＩＪを環化反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得て、酸化剤が、好ましくはヨードベンゼンジアセテートである。

【0088】

Ｚ、ｎ、Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｑは、一般式（Ｉ）に記載したとおりである。

【0089】

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

【0090】

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲシフトは、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒｄｐｓ３００型核磁気計を使用し、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0091】

ＭＳの測定は、１１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する。

【0092】

液相の製造は、ｌｃ３０００高速液体クロマトグラフ及びｌｃ６０００高速液体クロマトグラフ（メーカー：創新通恒）を使用する。クロマトグラフィーカラムは、Ｄａｉｓｏｇｅｌ Ｃ１８ １０ μｍ ６０Ａ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）である。

【0093】

ＨＰＬＣの測定は、島津ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ ５μｍクロマトグラフィーカラム）と島津ＬＣ－２０１０ＡＨＴ高速液体クロマトグラフ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ ５μｍクロマトグラフィーカラム）を使用する。

【0094】

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、青島海洋化工ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において使用されたシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製する規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。

【0095】

カラムクロマトグラフィーは、一般的に、青島海洋シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。

【0096】

本発明の既知の出発原料は、本分野の既知の方法を用いて又はそれに従って合成することができ、又は網化商城、北京偶合、Ｓｉｇｍａ、百霊威、易世明、上海書亜、伊諾凱、南京薬石、安耐吉化学などの会社から購入することができる。

【0097】

実施例では特に説明しない限り、反応は、いずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で行うことができる。

【0098】

アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコに約１Ｌの容積のアルゴンガスバルーン又は窒素ガスバルーンを接続することを指す。

【0099】

マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰ型マイクロ波反応器を使用する。

【0100】

実施例では特に説明しない限り、溶液とは、水溶液を指す。

【0101】

実施例では特に説明しない限り、反応の温度は、室温であり、２０℃～３０℃である。

【0102】

実施例における反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用し、反応において用いられる展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル及び酢酸エチル系、及びＤ：アセトンを含み、溶剤の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。

【0103】

化合物を精製するために用いられるカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：石油エーテル、酢酸エチル及びジクロロメタン系、及びＣ：石油エーテル及び酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、さらに少量のトリエチルアミン及び酢酸などのアルカリ性又は酸性試薬を添加して調整することもできる。

【0104】

実施例１：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸（１）の製造

【化23】

ステップ１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１Ｂ）の製造
１８－クラウン－６（４．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．２４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、０℃まで降温した。上記混合物にカリウムｔ－ブトキシド（２．８６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１１０２０６１５に開示された方法に従って製造される）（５．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、上記混合物に徐々に滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加し、有機相を飽和食塩水、水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、９．２０ｇの黄色油状の粗製表題産物を得て、そのまま次のステップに使用する。

【0105】

ステップ２：４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の製造
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９．２０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３６ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を反応フラスコに添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、４．００ｇの黄色固体状の表題産物を得て、收率が５４．６％である。

【0106】

ステップ３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニトリル（１Ｄ）の製造
４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４．００ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）、炭酸カリウム（４．３０ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、室温で撹拌しながら臭化シアン（１．２０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに添加し、反応フラスコに徐々に滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌し続けた。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４．００ｇの黄色油状の表題産物を得て、収率が９４．０％である。

【0107】

ステップ４：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸メチルエステル（１Ｅ）の製造
ｐ－シアノ安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．８７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．１３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、室温で０．５時間撹拌した後、７５℃まで昇温して３時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥させて１．５０ｇの白色固体状のメチル４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを得て、収率が６２．２％である。

【0108】

メチル４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、０．５Ｎ塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）及び（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニトリル（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、５０℃で３時間撹拌し、次に７０℃まで昇温して１８時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、０．６０ｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が４２．１％である。

【0109】

ステップ５：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸（１）の製造
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸メチルエステル（０．６０ｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、４０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、１００ｍＬの水を添加し、塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、黄色固体が析出し、濾過し、乾燥させて５８０ｍｇの黄色固体を得て、分取液体クロマトグラフィー（溶離剤：０％～１００％のアセトニトリル：水溶液）で精製して、２７８ｍｇの淡黄色固体状の表題産物を得て、収率が４７．５％である。

【0110】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0111】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ）。

【0112】

実施例２：２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸（２）の製造

【化24】

ｐ－シアノ安息香酸メチルエステルの代わりに２－クロロ－４－シアノ安息香酸メチルエステルを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物２を得た。

【0113】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0114】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ）。

【0115】

実施例３：６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボン酸（３）の製造

【化25】

ｐ－シアノ安息香酸メチルエステルの代わりに６－シアノピリジン－２－カルボン酸メチルを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物３を得た。

【0116】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0117】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｍ，３Ｈ）。

【0118】

実施例４：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－カルボン酸（４）の製造

【化26】

ｐ－シアノ安息香酸メチルエステルの代わりに５－シアノチオフェン－２－カルボン酸メチルエステルを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物４を得た。

【0119】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0120】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。

【0121】

実施例５：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル安息香酸（５）の製造

【化27】

ｐ－シアノ安息香酸メチルエステルの代わりにメチル４－シアノ－３－メチルベンゾアートを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物５を得た。

【0122】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0123】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ）。

【0124】

実施例６：３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）安息香酸（６）の製造

【化28】

ｐ－シアノ安息香酸メチルエステルの代わりに３－シアノ安息香酸メチルを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物６を得た。

【0125】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ）。

【0127】

実施例７：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（７）の製造

【化29】

ｐ－シアノ安息香酸メチルエステルの代わりに４－シアノ－２－メチル安息香酸メチルを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物７を得た。

【0128】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0129】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。

【0130】

実施例８：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（８）の合成

【化30】

ステップ１：２－（４－（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８Ｂ）の製造
テレフタル酸モノメチル（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、カルバジン酸ｔ－ブチル（４．５０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．５０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、１００ｍＬの水、１００ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１６．３０ｇの淡黄色固体状の表題産物を得て、そのまま次のステップに使用し、収率が１００％である。

【0131】

ステップ２：４－（ホルミルヒドラジン）安息香酸メチルエステル（８Ｃ）の製造
２－（４－（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１８．９４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、０℃で飽和塩酸酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を添加し、次に室温で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、濾過し、乾燥させて、４．８０ｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が３８．４％である。

【0132】

ステップ３：４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸メチルエステル（８Ｄ）の製造
４－（ホルミルヒドラジン）安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１１．４０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、１０５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、１．００ｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が３１．７％である。

【0133】

ステップ４：（Ｚ）－Ｎ－（（Ｅ）－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチレン）４－（メトキシカルボニル）ベンジルヒドラジン酸（８Ｅ）の製造
４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）（４．５０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）を反応フラスコに添加し、９０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、０．４０ｇの褐色固体状の表題産物を得て、収率が２７．４％である。

【0134】

ステップ５：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸メチルエステル（８Ｆ）の製造
（Ｚ）－Ｎ－（（Ｅ）－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチレン）４－（メトキシカルボニル）ベンジルヒドラジン酸（８Ｅ）（０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．２４ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィー（溶離剤：０％～１００％アセトニトリル：水）で精製して、０．１３５ｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が４５．１％である。

【0135】

ステップ６：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（８）の製造
４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸メチルエステル（８Ｆ）（０．１３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水酸化リチウム（３３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、４０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を塩酸でｐＨ＝１～２に調節し、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィー（溶離剤：０％～１００％アセトニトリル：水）で精製して、５６ｍｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が４２．５％である。

【0136】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｍ，４Ｈ）。

【0138】

実施例９：２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（９）の製造

【化31】

テレフタル酸モノメチルの代わりに３－クロロ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物９を得た。

【0139】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）。

【0141】

実施例１０：６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸（１０）の製造

【化32】

テレフタル酸モノメチルの代わりに２，６－ピリジンジカルボン酸モノメチルを用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１０を得た。

【0142】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｍ，３Ｈ）。

【0144】

実施例１１：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１１）の製造

【化33】

テレフタル酸モノメチルの代わりに５－カルボキシチオフェン－２－カルボン酸メチルエステルを用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１１を得た。

【0145】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0146】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。

【0147】

実施例１２：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸（１２）の製造

【化34】

テレフタル酸モノメチルの代わりに３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１２を得た。

【0148】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0149】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）。

【0150】

実施例１３：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メトキシ安息香酸（１３）の製造

【化35】

テレフタル酸モノメチルの代わりに３－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１３を得た。

【0151】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0152】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）。

【0153】

実施例１４：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－メチル安息香酸（１４）の製造

【化36】

テレフタル酸モノメチルの代わりに２－メチル－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１４を得た。

【0154】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0155】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ）。

【0156】

実施例１５：３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（１５）の製造

【化37】

テレフタル酸モノメチルの代わりに３－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１５を得た。

【0157】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ）。

【0159】

実施例１６：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－フルオロ安息香酸（１６）の製造

【化38】

テレフタル酸モノメチルの代わりに２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１６を得た。

【0160】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0161】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）。

【0162】

実施例１７：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸（１７）の製造

【化39】

ステップ１：２－（４－ブロモ－３－メチルベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７Ｂ）の製造
４－ブロモ－３－メチル安息香酸（５．９８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、カルバジン酸ｔ－ブチル（４．５０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．５０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、１００ｍＬの水、１００ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、８．９０ｇの淡黄色固体状の表題産物を得て、そのまま次のステップに使用し、収率が９７．１％である。

【0163】

ステップ２：４－ブロモ－３－メチルベンゾヒドラジド（１７Ｃ）の製造
２－（４－ブロモ－３－メチルベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．９０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、０℃で飽和塩酸酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を添加し、次に室温で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、濾過し、乾燥させて、５．６０ｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が９０．５％である。

【0164】

ステップ３：２－（４－ブロモ－３－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（１７Ｄ）の製造
４－ブロモ－３－メチルベンゾヒドラジド（５．６０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、１０５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、４．２０ｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が７１．８％である。

【0165】

ステップ４：（Ｚ）－４－ブロモ－Ｎ－（（Ｅ）－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチレン）－３－メチルベンゾヒドラジン酸（１７Ｅ）の製造
２－（４－ブロモ－３－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）（０．８２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を反応フラスコに添加し、１１０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、０．４０ｇの褐色固体状の表題産物を得て、収率が３０．２％である。

【0166】

ステップ５：２－（４－ブロモ－３－メチルフェニル）－５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１７Ｆ）の製造
（Ｚ）－４－ブロモ－Ｎ－（（Ｅ）－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチレン）－３－メチルベンゾヒドラジン酸（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、０．３５ｇの黄色油状物の表題産物を得て、収率が８７．８％である。

【0167】

ステップ６：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸メチルエステル（１７Ｇ）の製造
２－（４－ブロモ－３－メチルフェニル）－５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を高圧タンク（ＴＧＹＦ、華欧）に添加し、一酸化炭素で空気を３回排出し、０．５ｍＰａで、８０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、０．２０ｇの黄色油状物の表題産物を得て、収率が５９．０％である。

【0168】

ステップ７：４－（５－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸（１７）の製造
４－（５－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水酸化リチウム（３３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、４０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を塩酸でｐＨ＝１～２に調節し、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィー（溶離剤：０％～１００％アセトニトリル：水）で精製して、７６ｍｇの白色固体状の表題産物を得て、収率が３８．８％である。

【0169】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１４（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）。

【0171】

実施例１８：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピコリン酸（１８）の製造

【化40】

テレフタル酸モノメチルの代わりにピリジン－２，５－ジカルボン－２－メチルエステルを用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１８を得た。

【0172】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１４（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ）。

【0174】

実施例１９：６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチン酸（１９）の製造

【化41】

テレフタル酸モノメチルの代わりに５－（メトキシカルボニル）－２－ピリジンカルボン酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物１９を得た。

【0175】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ）。

【0177】

実施例２０：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸（２０）の製造

【化42】

４－ブロモ－３－メチル安息香酸の代わりに４－ブロモチオフェン－２－カルボン酸を用いた以外、実施例１７の製造方法と同じであり、表題化合物２０を得た。

【0178】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ）。

【0180】

実施例２１：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（２１）の製造

【化43】

４－ブロモ－３－メチル安息香酸の代わりに５－ブロモ－３－チオフェンカルボン酸を用いた以外、実施例１７の製造方法と同じであり、表題化合物２１を得た。

【0181】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ）。

【0183】

実施例２２：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（２２）の合成

【化44】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２２を得た。

【0184】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ）。

【0186】

実施例２３：２－クロロ－４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（２３）の製造

【化45】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに３－クロロ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２３を得た。

【0187】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）。

【0189】

実施例２４：６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸（２４）の製造

【化46】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに２，６－ピリジンジカルボン酸モノメチルを用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２４を得た。

【0190】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｍ，３Ｈ）。

【0192】

実施例２５：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（２５）の製造

【化47】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに５－カルボキシチオフェン－２－カルボン酸メチルエステルを用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２５を得た。

【0193】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，６Ｈ）。

【0195】

実施例２６：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸（２６）の製造

【化48】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２６を得た。

【0196】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ）。

【0198】

実施例２７：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－メチル安息香酸（２７）の製造

【化49】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに２－メチル－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２７を得た。

【0199】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0200】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１６（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。

【0201】

実施例２８：３－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸（２８）の製造

【化50】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに３－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２８を得た。

【0202】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ）。

【0204】

実施例２９：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－フルオロ安息香酸（２９）の製造

【化51】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）安息香酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物２９を得た。

【0205】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ）。

【0207】

実施例３０：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチル安息香酸（３０）の製造

【化52】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用いた以外、実施例１７の製造方法と同じであり、表題化合物３０を得た。

【0208】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，６Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ）。

【0210】

実施例３１：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピコリン酸（３１）の製造

【化53】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりにピリジン－２，５－ジカルボン酸－２－メチルエステルを用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物３１を得た。

【0211】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ）。

【0213】

実施例３２：６－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチン酸（３２）の製造

【化54】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、テレフタル酸モノメチルの代わりに５－（メトキシカルボニル）－２－ピリジンカルボン酸を用いた以外、実施例８の製造方法と同じであり、表題化合物３２を得た。

【0214】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ）。

【0216】

実施例３３：５－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸（３３）の製造

【化55】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、４－ブロモ－３－メチル安息香酸の代わりに４－ブロモチオフェン－２－カルボン酸を用いた以外、実施例１７の製造方法と同じであり、表題化合物３３を得た。

【0217】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ）。

【0219】

実施例３４：４－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（３４）の製造

【化56】

４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１Ｃ）の代わりに４－（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）オキソ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（文献ＷＯ２０１２０８７５１９に開示された方法に従って製造される）を用い、４－ブロモ－３－メチル安息香酸の代わりに５－ブロモ－３－チオフェンカルボン酸を用いた以外、実施例１７の製造方法と同じであり、表題化合物３４を得た。

【0220】

ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δｐｐｍ１．１７（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）。

【0222】

本発明の化合物に対する生物学的評価
試験例１：本発明の化合物のＦＸＲ作動活性の評価
ルシフェラーゼレポーター遺伝子実験（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ）を用いて本発明の化合物のＦＸＲ作動活性を評価する。

【0223】

実験手順は、以下を含む。ｌｕｃ２Ｐ－ＧＡＬ４－ＨＥＫ２９３安定形質転換細胞株（ＨＥＫ２９３細胞によってｐＧＬ４．３５プラスミドをトランスフェクトし、Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂを用いてスクリーニングして確立されたものである。該細胞は、９×ＧＡＬ４ ＵＡＳ及びホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有する。リガンド活性化ＬＢＤ－ＧＡＬ４ ＤＢＤ融合タンパク質は、核に入り、９×ＧＡＬ４ ＵＡＳに結合して下流のルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写を活性化することができる）を９６ウェルプレートに移し、１ウェルあたりに１×１０^４細胞である。Ｘ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰトランスフェクション試薬を用いてｐＢＩＮＤ－ＦＸＲ（ＦＸＲ－ＬＢＤをｐＦＮ２６Ａ－ＢＩＮＤ ｈＲｌｕｃ－ｎｅｏ Ｆｌｅｘｉ（R）ベクターに挿入することにより構築されたものである。プラスミドは、サイズが７．５ｋｂであり、Ａｍｐ耐性を有し、ＦＸＲ－ＬＢＤを含有し、ＦＸＲ－ＬＢＤ及びＧＡＬ４ ＤＢＤ融合タンパク質を発現することができる）をトランスフェクトし、プラスミドとトランスフェクション試薬との比率が１μｇ： ２μｌであり、具体的な使用量は、１ウェルあたりに１００ｎｇのプラスミド、０．２μｌのＸ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰトランスフェクション試薬であり、試験化合物を添加し（各化合物を添加する最高濃度が３０μＭであり、３倍希釈し、合計で１０個の濃度がある）、ルシフェラーゼ発現を誘導した。２４時間後、試験細胞を含有する９６ウェルプレートをインキュベータから取り出し、室温に置き、１ウェルあたりに、ウェル内の培地の体積に等しいＤｕａｌ－Ｇｌｏ（R） Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（８０μｌ／ウェル）を添加し、均一に混合し、室温で２０ｍｉｎインキュベートし、細胞を十分に溶解させ、次にウェルプレート内の液体全体を９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、多機能プレートリーダー（メーカー：Ｂｉｏ Ｔｅｋ（ＵＳＡ）、型番：Ｓｙｎｅｒｇｙ４）を用いてホタルルシフェリン値を測定し、１ウェルあたりに初期培地の体積と等しいＤｕａｌ－Ｇｌｏ（R） Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ（R） Ｒｅａｇｅｎｔ（８０μｌ／ウェル）を添加し、均一に混合し、室温で１０ｍｉｎインキュベートし、次にレニラルシフェリン値を測定した。レニラ蛍光の測定順序は、ホタル蛍光の測定順序と同じであるべきである。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて、非線形回帰法を採用して曲線適合及びＥＣ_５０計算を行い、適合方程式は、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ_５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））である。ここで、ＥＣ_５０が半有効濃度であり、Ｔｏｐが最大効果であり、Ｂｏｔｔｏｍがブランク効果であり、ＨｉｌｌＳｌｏｐｅが勾配である。化合物の活性は、表１に示すとおりである。

【0224】

表１では、Ａは、化合物がＦＸＲを作動する活性のＥＣ_５０＜２５ｎＭを指し、Ｂは、ＥＣ_５０＝２５ｎＭ～５０ｎＭを指し、Ｃは、ＥＣ_５０＝５０ｎＭ～１００ｎＭを指し、Ｄは、ＥＣ_５０＝１００ｎＭ～５００ｎＭを指し、Ｅは、ＥＣ_５０＞５００ｎＭを指す。

【0225】

【表1】

結論：上記表１に記載されるように、本発明の化合物は、インビトロＦＸＲ作動活性を示す。

【0226】

試験例２：本発明の化合物のイソチオシアン酸１－ナフチル（ＡＮＩＴ）誘発性胆汁うっ滞ラットモデルに対する治療効果
動物：北京市維通利華実験動物技術有限会社から購入され、動物生産許可証番号がＳＣＸＫ（京）２０１６－００１１であり、許可証発行機構が北京市科学技術委員会であり、体重が２２０～２４０ｇである７～８週齢の雄性ＳＤラット。

【0227】

試料調製：本発明の化合物をＤＭＳＯに添加し、完全に溶解するまで超音波処理した。０．５％のＣＭＣ－Ｎａ（ＤＭＳＯ：０．５％のＣＭＣ－Ｎａ＝１：９９）を添加して定容した後、均一に溶解するまで超音波処理し、使用に備える。

【0228】

動物を３～５日間順化させて、体重に応じて、正常群、モデル群、実施例８（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例１１（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例１２（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例１４（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例２０（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例２２（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例２６（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、実施例２８（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群、及び実施例２９（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）群の２０群に分け、１群あたりに１０匹であり、最初に胃内投与し、投与体積を１０ｍＬ／ｋｇとし、１日１回投与し、合計で４日間投与した。投与２日目に、正常群以外に各動物にＡＮＩＴ（イソチオシアン酸１－ナフチル、Ｍａｃｋｌｉｎ、純度９８％、品番：Ｎ８１４６５８、ＣＡＳ番号：５５１－０６－４、規格：５ｇ／ボトル、保存条件：２～８度、ロット番号：Ｃ１０１１６１０１。）を、試料投与の４時間後、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で１回胃内投与し、４日目に朝に絶食させた。小動物麻酔器を用いてイソフルラン吸入で麻酔した後、毛細ガラス管を用いて、眼球後静脈叢から採血して約１時間放置し、１匹あたりに約１ｍｌであり、３５００回転／分で、１０分間遠心分離し、血清を採取し、ＡＵ４８０全自動生化学分析システム（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ）を用いてＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ及びＴＢＡ指標を測定して血中薬物濃度を測定した。肝臓を摘出し、秤量し、細切し、生理食塩水（肝臓重量：生理食塩水＝１：２）を添加し、ホモジナイズした後に冷凍保存し、肝臓中薬物濃度を測定し、超高速液体クロマトグラフィーＳｈｉｍａｄｚｕ、ＬＣ ３０ＡＤ、及び三連四重極型質量分析装置ＡＢ、ＴＱ５５００で検出した。

【0229】

本発明の化合物のＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞ラットに対する治療効果は、以下の表２に示すとおりである。本発明の化合物の、ＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞ラットに４日間投与した後の血中薬物濃度及び肝臓中薬物濃度は、以下の表３、表４及び表５に示すとおりである。

【0230】

【表2】

【0231】

【表3】

【表4】

【表5】

結論：本発明の実施例８、１１、１２、１４、２０、２２、２６、２８、２９がＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞ラット血清中のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ及びＴＢＡレベルを顕著に低下させたため、本発明の化合物がラットのＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞を顕著に改善できることを示す。そして、これらの化合物は、高い肝臓標的性を有する。

【0232】

試験例３：本発明の化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用の試験
試験試薬：

【表6】

試験機器：

【表7】

細胞内外液：
細胞外液： １４０ｍＭのＮａＣｌ、３．５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１．２５ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調節した。

【0233】

細胞内液： ２０ｍＭのＫＣｌ、１１５ｍＭのＫ－アスパラギン酸、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び２ｍＭのＮａ_２－ＡＴＰ、ＫＯＨでｐＨ＝７．２に調節した。

【0234】

試験試料の調製：
１０ｍＬの細胞外液で本発明の実施例８の化合物ストック溶液（３０．２６ｍＭのＤＭＳＯ溶液）を順に希釈し、０．３μΜ、１μΜ、３μΜ、０μΜ以及３０μΜの液体に調製した。目視で試験試料の溶解性を確認すると、試験試料全体が溶解して肉眼で見える沈殿物がなかった。

【0235】

シサプリド（陽性対照）の調製：
１０ｍｇのシサプリドを２０６６．２９μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭのストック溶液に調製した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でシサプリドストック溶液を順に１μＭ、１０μＭ、１００μＭ及び１ｍＭに希釈し、合計で４つの濃度がある。検出する前に、１つの濃度あたりに１０μＬ取って１０ｍＬの細胞外液に添加して、ＤＭＳＯ濃度が０．１％であることを確保した。シサプリドの最終的な作業濃度は１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ及び１μＭである。目視でシサプリドの溶解性を確認すると、シサプリド全体が溶解して肉眼で見える沈殿物がなかった。

【0236】

細胞培養：
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株（サプライヤＣｒｅａｃｅｌｌ、品番Ａ－０３０２）を、１０％のウシ胎児血清及び０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ培地で培養し、培養温度が３７℃であり、二酸化炭素の濃度が５％である。

【0237】

細胞継代：古い培地を除去してＰＢＳで１回洗浄し、次に１ｍＬのＴｒｙｐＬＥ（TM）発現溶液を添加し、３７℃で０．５分間インキュベートした。細胞を皿の底部から離脱させる場合、５ｍＬの３７℃で予熱した完全培地（１０％のウシ胎児血清及び０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ培地）を添加した。細胞懸濁液をピペットで軽くピペッティングして、凝集した細胞を分離した。細胞懸濁液を滅菌遠心管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離して細胞を収集した。拡大培養するか又は維持培養し、細胞を６センチメートルの細胞培養皿に接種し、１つの細胞培養皿あたりの接種細胞量が２．５×１０^５個の細胞（最終体積：５ｍＬ）である。細胞の電気生理学的活性を維持するために、細胞密度は８０％を超えてはならない。パッチクランプで検出し、実験前に細胞をＴｒｙｐＬＥ（TM）発現溶液で分離し、３×１０^３個の細胞をカバーガラスに広げ、２４ウェルプレートで培養し（最終体積：５００μＬ）、１８時間後、実験により検出した。

【0238】

電気生理学的記録の実験方法：
全細胞ｈＥＲＧカリウム電流に全細胞パッチクランプ記録を行う電圧刺激スキームは以下のとおりである。全細胞シールを形成した後にパッチクランプを－８０ｍＶに設定した。クランプ電圧を－８０ｍＶから＋３０ｍＶまで脱分極して２．５秒維持し、その後に－５０ｍＶに４秒維持して、ｈＥＲＧチャネルのテール電流を励起することができる。実験は、－５０ｍＶをリーク電流として検出した。１０秒ごとにデータを繰り返して収集し、薬物のｈＥＲＧテール電流に対する作用を観察した。実験データをＥＰＣ－１０増幅器（ＨＥＫＡ）により収集してＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ）ソフトウェアに記憶した。

【0239】

微小電極プラー（Ｐ９７、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で毛細ガラス管（ＢＦ１５０－８６－１０、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）から記録電極を作成した。倒立顕微鏡（ＩＸ７１、Ｏｌｙｍｐｕｓ）で微小電極マニピュレーター（ＭＰ２８５、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を操作し、記録電極を細胞に接触させて、負圧を与えて吸引し、ＧΩシールを形成した。ＧΩシールを形成した後に迅速静電容量補償を行い、次に負圧を与え続け、細胞膜を破り、全細胞記録モードを形成した。そして低速静電容量補償を行って膜容量及び直列抵抗を記録した。リーク補償を行わなかった。

【0240】

全細胞記録されたｈＥＲＧ電流が安定した後に投与を開始し、各薬物濃度で５分間（又は電流が安定するまで）作用した後に次の濃度で検出し、各試験化合物に対して複数の濃度で検出した。細胞を広げたカバーガラスを倒立顕微鏡内の記録浴槽に置き、試験化合物及び化合物を含まない外液が重力灌流方法を利用して低濃度から高濃度へ記録セルを順に流れて細胞に作用し、記録中に真空ポンプを利用して液体交換を行った。各細胞に対して化合物を含まない外液で検出された電流を自体の対照群とした。３つの細胞を独立して繰り返して検出した。全ての電気生理学的実験は、室温で行われた。

【0241】

データ品質基準：
以下の基準は、データを受け入れることができるか否かを判断するために用いられる。

【0242】

（１）直列抵抗≦２０ＭΩ
（２）シール抵抗≧１ＧΩ
（３）開始テール電流ピーク値≧４００ｐＡ
（４）開始テール電流ピーク値が活性化電流ピーク値より大きい
（５）テール電流には明らかな自発的減衰がない（５分間内に自発的減衰が５％未満である）
（６）膜電位が－８０ｍＶである場合に明らかなリーク電流がない（リーク電流≦１００ｐＡ）。

【0243】

本発明の実施例８の化合物のｈＥＲＧチャネルへの抑制作用及び５０％抑制濃度（ＩＣ_５０）の結果は、以下の表６に示すとおりである。

【0244】

【表8】

実験結果によると、本発明の実施例８の化合物は、ｈＥＲＧチャネルに対して抑制作用がない。

【国際調査報告】