特表 2022-518763 マクロファージ媒介性病理を評価するための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-16

(54)【発明の名称】マクロファージ媒介性病理を評価するための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   G01T 1/164 20060101AFI20220309BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20220309BHJP

   G01T 1/161 20060101ALI20220309BHJP

   A61K 103/10 20060101ALN20220309BHJP

【ＦＩ】

G01T1/164 Z

A61K51/04 320

G01T1/164 N

G01T1/161 B

A61K103:10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021542426

(86)(22)【出願日】2020-01-27

(85)【翻訳文提出日】2021-09-13

(86)【国際出願番号】 US2020015226

(87)【国際公開番号】W WO2020154733

(87)【国際公開日】2020-07-30

(31)【優先権主張番号】62/796,879

(32)【優先日】2019-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＪＡＶＡ

(71)【出願人】

【識別番号】594012483

【氏名又は名称】ナビディア、バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＶＩＤＥＡ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】ラルフ、デイビッド エイ．

(72)【発明者】

【氏名】ロソル、マイケル

(72)【発明者】

【氏名】イスマイル、アフマド

(72)【発明者】

【氏名】キスリング、アリソン

(72)【発明者】

【氏名】コープ、フレデリック オー．

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラー アブラジーズ、ボニー

【テーマコード（参考）】

4C085

4C188

【Ｆターム（参考）】

4C085HH03

4C085KA29

4C085KB09

4C085KB79

4C085LL17

4C188EE03

4C188FF04

4C188KK24

(57)【要約】

対象の一つまたは複数の関節の炎症におけるマクロファージの関与を評価するための組成物および方法が開示されている。特定の態様では、 開示された方法は、マンノシル化デキストラン構築物と、それにコンジュゲートされた撮像部分とを含む組成物を対象に投与する工程と、対象の第一の関節の一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、第一の関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、第一の関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程であって、マクロファージの関与が、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較する工程と、を含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の一つまたは複数の関節の炎症におけるマクロファージの関与を評価する方法であって、
ａ．前記対象に、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を投与する工程と、
ｂ．前記対象の第一の関節の一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、
ｃ．前記第一の関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、
ｄ．前記ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含む、前記ＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、
ｅ．前記ＲＲの平均ピクセル強度に対する前記ＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、前記関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、
ｆ．前記第一の関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程であって、前記正常なＭＡＲＴＡＤ値が、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与が、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、前記前記第一の関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程とを備える、方法。

【請求項2】

前記対象の一つまたは複数の追加の関節の一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、前記一つまたは複数の追加の関節に関して工程ｃ～ｆを繰り返す工程とをさらに備える、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

グローバルＭＡＲＴＡＤ値が、前記所定の閾値および前記対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える前記対象の前記関節のそれぞれの差の合計を決定することによって決定される、前記対象の前記グローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程をさらに備える、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記一つまたは複数の平面画像が、少なくとも二つの画像を含み、前記少なくとも二つの画像が、前記関節の前方画像および後方画像を含み、前記対象のＭＡＲＴＡＤ値が、前記前方および後方画像から決定された前記ＭＡＲＴＡＤ値を平均することによって決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

単一の平面画像を使用して前記所定の閾値の２０％以内であるＭＡＲＴＡＤ値を有する各関節について、前記ＭＡＲＴＡＤ値が、前方および後方平面画像を使用して再計算される、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記関節特異的ＲＲが、前記ＲＯＩの３つのＲＯＩ直径内に位置する、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記撮像部分が、放射性撮像部分または蛍光性撮像部分である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記所定の閾値の対象の関節のＭＡＲＴＡＤ値が、前記複数の健康な対象からの対応する関節の平均ＭＡＲＴＡＤ値の二つの標準偏差以上である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記所定の閾値の対象の関節のＭＡＲＴＡＤ値が、前記複数の健康な対象からの対応する関節の平均ＭＡＲＴＡＤ値の９５％信頼区間よりも大きい、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記マンノシル化デキストラン構築物が、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記投与されたＴｃ９９ｍ－チルマノセプトの量が、約５０μｇ～約４００μｇである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

Ｔｃ ９９ｍチルマノセプトの投与と前記対象の前記画像の取得との間の時間が、約１５分～約６時間である、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

関節リウマチ（ＲＡ）と診断された対象におけるマクロファージ媒介性関節炎症を定量化する方法であって、
ａ．マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を前記対象に投与する工程と、
ｂ．炎症が疑われる前記対象において複数の関節を選択する工程と、
ｃ．前記複数の関節のそれぞれの一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、
ｄ．各関節画像について、前記関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、
ｅ．各関節について、関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、
ｆ．各関節について、前記ＲＲの平均ピクセル強度に対する前記ＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、
ｇ．各関節について、前記関節の前記ＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程であって、前記正常なＭＡＲＴＡＤ値が、複数の健康な対象からの前記対応する関節の前記ＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与が、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が前記正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、前記各関節について、前記関節の前記ＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程と、
ｈ．前記所定の閾値および前記対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える前記対象の前記関節のそれぞれの差の合計を決定することによって、前記対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程とを備える、方法。

【請求項14】

各関節について、前記関節特異的ＲＲが、前記ＲＯＩの３つのＲＯＩ直径内に位置する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記関節特異的ＲＲが、前記ＲＯＩの２つのＲＯＩ直径内に位置する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記複数の関節が、手または足の関節であり、前記ＲＲが、前記ＲＲ内の前記ＲＯＩのピクセル強度を差し引いた前記手または足として画定される、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記マンノシル化デキストラン構築物が、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトであり、投与されるＴｃ９９ｍ－チルマノセプトプトの量が約５０μｇ～約４００μｇである、請求項１３に記載の方法。

【請求項18】

ＲＡと診断された対象の治療を管理する方法であって、
ａ．マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を前記対象に投与する工程と、
ｂ．炎症が疑われる前記対象において複数の関節を選択する工程と、
ｃ．前記複数の関節のそれぞれの一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、
ｄ．各関節画像について、前記関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、
ｅ．前記ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含む、前記ＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、
ｆ．各関節について、前記ＲＲの平均ピクセル強度に対する前記ＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、
ｇ．各関節について、前記関節の前記ＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程であって、前記正常なＭＡＲＴＡＤ値が、複数の健康な対象からの前記対応する関節の前記ＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与が、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が前記正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較する工程と、
ｈ．前記所定の閾値および前記対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える前記対象の前記関節のそれぞれの差の合計を決定することによって、前記対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、
ｉ．前記対象に一連の治療を投与する工程と、
ｊ．工程ａ）からｈ）までを繰り返し、前記対象の前記グローバルＭＡＲＴＡＤ値の変化を評価する工程であって、グローバルＭＡＲＴＡＤ値の低下が前記一連の治療の有効性を示す、評価する工程とを備える、方法。

【請求項19】

各関節について、前記関節特異的ＲＲが、前記ＲＯＩの３つのＲＯＩ直径内に位置する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記マンノシル化デキストラン構築物が、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトである、請求項１８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はマクロファージ媒介性病理を評価するための組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／７９６，８７９号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

マクロファージは、多くの炎症状態に中心的に関与する免疫細胞である。状況によっては、炎症におけるマクロファージの関与が、不適応かつ自己増殖性となり、がん、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチ（ＲＡ）などの慢性的な病理をもたらすが、これらに限定されない。マンノース受容体（ＣＤ２０６）は、表現型に活性化されたマクロファージで高度に上方制御され、これらの疾患の根底にある病理生物学に機構的に寄与する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

当技術分野では、炎症におけるマクロファージの関与を評価するために、臨床観察の主観的な制限にとらわれない、非侵襲的で定量的な画像診断法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本明細書では、対象の一つまたは複数の関節の炎症におけるマクロファージの関与を評価する組成物および方法が開示される。特定の態様では、開示された方法は、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を対象に投与する工程と、対象の第一の関節の一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、第一の関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含む、ＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、第一の関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程であって、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与は、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、コンジュゲートされた撮像部分は、放射性である。いくつかの実施形態では、撮像部分は蛍光性である。特定の態様では、本方法は、対象の一つまたは複数の追加の関節の一つまたは複数の平面画像を取得し、一つまたは複数の追加の関節に関して前述の工程を繰り返すことをさらに含む。

【0006】

特定の実施形態によると、本方法は、対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定することをさらに含む。これらの実施形態では、グローバルＭＡＲＴＡＤ値は、所定の閾値および対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える対象の関節のそれぞれの差の合計を定量化することによって決定される。

【0007】

さらなる態様によれば、一つまたは複数の平面画像は、少なくとも二つの画像を含み、少なくとも二つの画像は、関節の前方画像および後方画像を含む。これらの実施形態の例示的な態様では、対象のＭＡＲＴＡＤ値は、前方画像および後方画像から決定されたＭＡＲＴＡＤ値を平均することによって決定される。さらなる例示的な態様では、単一の平面画像を使用して、所定の閾値の２０％以内であるＭＡＲＴＡＤ値を有する各関節について、ＭＡＲＴＡＤ値は、前方および後方の平面画像を使用して再計算される。

【0008】

特定のさらなる態様によれば、関節特異的ＲＲは、ＲＯＩの３つのＲＯＩ直径内に位置する。さらにさらなる態様では、関節特異的ＲＲは、ＲＯＩの２つのＲＯＩ直径内に位置する。

【0009】

さらにさらなる態様では、所定の閾値の対象の関節のＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節の平均ＭＡＲＴＡＤ値の二つの標準偏差以上である。さらにさらなる態様では、所定の閾値の対象の関節のＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節の平均ＭＡＲＴＡＤ値の９５％信頼区間よりも大きい。

【0010】

特定の態様では、マンノシル化デキストラン構築物は、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトである。例示的な実施形態では、投与されるＴｃ９９ｍ－チルマノセプトの量は、約５０μｇ～約４００μｇである。さらなる態様では、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプト投与から対象の画像取得までの時間は、約１５分～約６時間である。

【0011】

本明細書にさらに開示されるのは、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を対象に投与することと、炎症が疑われる対象において複数の関節を選択することと、複数の関節のそれぞれの一つまたは複数の平面画像を取得することと、各関節画像について、関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定することと、各関節について、ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含むＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定することと、各関節について、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定することと、各関節について、関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較することであって、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与は、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較することと、所定の閾値および対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える対象の関節のそれぞれの差の合計を決定することによって、対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定することと、を含む、関節リウマチ（ＲＡ）と診断された対象におけるマクロファージ媒介性関節炎症を定量化する方法である。

【0012】

本明細書にさらに開示されるのは、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を対象に投与する工程と、炎症が疑われる対象において複数の関節を選択する工程と、複数の関節のそれぞれの一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、各関節画像について、関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、各関節について、ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含む、ＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、各関節について、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、各関節について、関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較することであって、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与は、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較する工程と、所定の閾値および対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える対象の関節のそれぞれの差の合計を決定することによって、対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、一連の治療を対象に投与する工程と、を含む、ＲＡと診断された対象の治療を管理する方法である。特定の態様では、一連の治療の後、前述の工程が繰り返され、グローバルＭＡＲＴＡＤスコアの変化が評価される。例示的な実施では、グローバルＭＡＲＴＡＤ値の減少は、一連の治療の有効性を示す。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】特定の実施例による、対象の手の例示的な画像。

【図2】特定の実施例による、例示的なＲＯＩおよび関節特異的ＲＲ。

【図3】特定の実施形態による、ＲＡ対象および健康な対照からの例示的なＭＡＲＴＡＤ値データを示す表。

【図4-1】特定の実施形態による、活動性ＲＡを有する９人の対象からの例示的なグローバルＭＡＲＴＡＤ値を示す表。

【図4-2】特定の実施形態による、活動性ＲＡを有する９人の対象からの例示的なグローバルＭＡＲＴＡＤ値を示す表。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本明細書では、範囲は、「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表すことができる。こうした範囲が表される場合、さらなる態様は、ある特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」の使用によって、特定の値がさらなる態様を形成することが理解されよう。各範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点とは独立して、重要であることがさらに理解されよう。また、本明細書に開示されている多くの値があり、各値はまた、値自体に加えて、その特定の値について「約」として本明細書に開示されていることも理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。また当然のことながら、二つの特定のユニット間の各ユニットも開示されている。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４も開示される。

【0015】

本明細書に開示される特定の材料、化合物、組成物、および成分は、商業的に入手するか、または当業者に公知の技術を使用して容易に合成することができる。例えば、開示された化合物および組成物を調製するのに使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの商業供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～５巻および補足巻（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年）などの参考文献に記載される手順に従って当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。

【0016】

本発明の組成物を調製するために使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これらおよび他の材料が本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これらの化合物のそれぞれの様々な個別および集合的な組み合わせおよび順列の特定の参照を明示的に開示することはできないが、各々が具体的に意図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および論じられ、その化合物を含む若干数の分子に対して行うことができる改変の数が論じられる場合、具体的に考えられるのは、特に反対の指示がない限り可能な、化合物および改変のありとあらゆる組み合わせおよび順列である。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスが開示されており、かつ分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスならびに組み合わせ分子の例であるＡ－Ｄが開示されている場合、各々が個別に列挙されていなくても、各々が個別にかつ集合的に意図された意味の組み合わせであり、Ａ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、およびＣ－Ｆは開示されているとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。したがって、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、およびＣ－Ｅのサブグループが開示されるとみなされるであろう。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法の工程を含むがこれに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。したがって、実施され得る様々な追加的工程がある場合、これらの追加的工程の各々は、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせを用いて実施できることが理解される。

【0017】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」または「担体」は、滅菌水溶液または非水溶液、コロイド、分散液、懸濁液、またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合に必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤の含有によって確保され得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤の含有によってもたらされ得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤とポリマーとの比率、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。デポー注射用製剤はまた、生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通して濾過することによって、あるいは滅菌剤を、使用直前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る、滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって、滅菌することができる。適切な不活性担体は、ラクトースなどの糖を含み得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１～１０マイクロメートルの範囲の有効な粒径を有する。

【0018】

本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、投与の標的、例えば動物を指す。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などの脊椎動物であってもよい。あるいは、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人対象および新生児対象、ならびに胎児は、男女を問わず、網羅されることが意図される。一態様では、対象は哺乳類である。患者は、疾患または障害に罹患した対象を指す。用語「患者」は、ヒトおよび獣医学の対象を含む。開示された方法の一部の態様では、対象は、投与工程の前に、一つまたは複数のがん障害の治療が必要と診断されている。

【0019】

本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患、病的状態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防することを目的とした患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病的状態、または障害の改善を特に目的とした治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を目的とした治療を含む。さらに、この用語には緩和治療、すなわち、疾患、病的状態、または障害を治癒させるのではなく、症状の緩和を目的とした治療、予防治療、すなわち関連する疾患、病的状態、または障害の発症を最小限にする、または部分的もしくは完全に阻害することを目的とした治療、および補助的治療、すなわち関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とした別の特定の療法を補充するために用いられる治療を含む。様々な態様では、この用語は、哺乳類（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を網羅し、（ｉ）疾患に罹患しやすいが、まだ疾患を有すると診断されていない対象において疾患が発生することを予防すること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、または（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様では、対象は霊長類などの哺乳類であり、さらなる態様では、対象はヒトである。用語「対象」はまた、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含む。

【0020】

本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防すること」は、特に事前措置によって、何かが起こるのを排除する、回避する、除去する、未然に防ぐ、阻止する、または妨害することを指す。本明細書で低減、阻害、または防止が使用される場合、別段の示唆がない限り、他の二つの用語の使用も明示的に開示されることが理解される。

【0021】

本明細書で使用される場合、用語「診断された」は、例えば、医師などの当業者による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る状態を有することが判明したことを意味する。例えば、「関節リウマチと診断された」は、例えば医師などの当業者による身体検査を受け、関節の炎症および／またはそれに関連する疼痛を軽減することができる化合物または組成物によって診断または治療することができる状態を有することが判明したことを意味する。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「投与すること」および「投与」は、対象に医薬調製物を提供する任意の方法を指す。かかる方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、バッカル投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、侵襲による特定器官への投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、および皮下投与などの注射用を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。投与は、連続的または断続的であり得る。様々な態様では、調製物は、治療的に投与されてもよく、すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与されてもよい。さらに様々な態様では、調製物は、予防的に投与されてもよく、すなわち、疾患または状態の予防のために投与されてもよい。

【0023】

「チルマノセプト」は、ＬＹＭＰＨＯＳＥＥＫ（登録商標）診断剤の非放射性標識前駆体を指す。チルマノセプトはマンノシルアミノデキストランである。これは、複数のアミノ末端リーシュ（－Ｏ（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）がコアグルコース要素に付着しているデキストラン骨格を有する。さらに、マンノース部分は、いくつかのリーシュのアミノ基にコンジュゲートされ、キレート剤ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）は、マンノースを含有しない他のリーシュのアミノ基にコンジュゲートされてもよい。チルマノセプトは概して、デキストラン骨格を有し、ここで複数のグルコース残基はアミノ末端リーシュ：

【0024】

【化1】

【0025】

を含み、マンノース部分は、アミジンリンカー：

【0026】

【化2】

【0027】

を介して、リーシュのアミノ基とコンジュゲートしており、キレート剤ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）は、アミドリンカー：

【0028】

【化3】

【0029】

である。
チルマノセプトは、デキストラン３－［（２－アミノエチル）チオ］プロピル１７－カルボキシ－１０，１３，１６－トリス（カルボキシメチル）－８－オキソ－４－チア－７，１０，１３，１６－テトラアザヘプタデカ－１－イル３－［［２－［［１－イミノ－２－（Ｄ－マンノピラノシルチオ）エチル］アミノ］エチル］チオ］プロピルエーテル錯体の化学名を有し、チルマノセプトＴｃ９９ｍは、以下の分子式：［Ｃ６Ｈ１０Ｏ５］ｎ．（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ９Ｓ９９ｍＴｃ）ｂ．（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２）ｃ．（Ｃ５Ｈ１１ＮＳ）ａを有し、３～８のコンジュゲートしたＤＴＰＡ分子（ｂ）、１２～２０のコンジュゲートしたマンノース分子（ｃ）、および０～１７のアミン側鎖（ａ）を遊離したまま含有している。チルマノセプトは、以下の一般構造を有する。

【0030】

【化4】

【0031】

特定のグルコース部分は、付着したアミノ末端リーシュを有していない場合がある。
本明細書では、関心のある特定の解剖学的領域におけるマクロファージが関与する疾患活動性の量を定量化し、マクロファージの関与が経時的に、および治療に応答してどのように変化するかを定量的に決定する方法が開示されている。本明細書に記載の特定の実施形態は、関心のある特定部位での炎症におけるマクロファージの関与を定量化するための造影剤、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトの使用を開示する。チルマノセプトは、マンノース受容体ＣＤ２０６に対して高い親和性および特異性を有するマンノシル化デキストラン合成分子構築物である。特定の実施形態は、ＲＡ患者の手および手首の炎症を起こした関節におけるマクロファージの関与を定量化することを開示する。しかしながら、開示された方法の有用性は、これらの例に限定されない。本発明は、任意のマンノシル化デキストラン構築物を使用して炎症部位でのマクロファージの関与を定量化する方法を記述し、これは多くの様々な放射性同位体または蛍光性部分とのコンジュゲーションまたは会合を介して検出することができる。直ちに開示される方法は、がんおよびアテローム性動脈硬化症を含む、ＲＡ以外の多くの病態におけるマクロファージの関与を評価するのに有用である。

【0032】

特定の実施形態では、開示された方法は、ＲＡ患者のすべての、または実質的にすべての関連する関節にわたって、グローバルなマクロファージが関与する疾患活動性を測定する。典型的なＲＡ患者では、評価した関節のかなりの部分が疾患活動性に関与しているが、評価した関節のすべてが関与していることはまれである（すなわち、ＲＡが炎症を引き起こした）。経時的に、任意の個々の関節における疾患活動性は増加または減少することがあり、以前は関与していなかった関節がＲＡ炎症を発症する場合がある。本発明では、全関節にわたるマクロファージ媒介性ＲＡ疾患の関与の量を評価し定量化する方法が開示されている。この方法は、ＲＡ患者の疾患活動性を経時的に監視し、新たに開始されたＲＡ療法に対する応答の定量的測定を提供するのに有用である。さらに、評価したすべての関節にわたるマクロファージの関与の程度を定量的かつグローバルに測定することは、個々のＲＡ患者が多くのＲＡ療法のうちどの治療法に最も反応する可能性が高いかを選択することを容易にし得る。

【0033】

本明細書では、対象の一つまたは複数の関節の炎症におけるマクロファージの関与を評価する組成物および方法が開示される。特定の態様では、開示された方法は、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた放射性撮像部分を含む組成物を対象に投与する工程と、対象の第一の関節の一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、第一の関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含むＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、第一の関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較する工程であって、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与は、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較する工程と、を含む。特定の態様では、本方法は、対象の一つまたは複数の追加の関節の一つまたは複数の平面画像を取得し、一つまたは複数の追加の関節に関して前述の工程を繰り返すことをさらに含む。

【0034】

（マンノシル化デキストラン構築物）
特定の態様では、本明細書に開示される化合物は、それにコンジュゲートされたマンノース結合Ｃ－レクチン型受容体標的化部分（例えば、マンノース）を有するポリマー（例えば、炭水化物）骨格を含む担体構築物を使用して、一つまたは複数の活性治療剤を送達する。こうした構築物の例として、マンノシルアミノデキストラン（ＭＡＤ）が挙げられ、これは、骨格のグルコース残基にコンジュゲートされたマンノース分子を有し、骨格のグルコース残基にコンジュゲートされた活性医薬品成分を有する、デキストラン骨格を含む。チルマノセプトは、ＭＡＤの特定の例である。ＤＴＰＡがコンジュゲートしていないチルマノセプトであるチルマノセプト誘導体は、ＭＡＤのさらなる例である。

【0035】

特定の実施では、本開示は、一つまたは複数のマンノース結合Ｃ型レクチン受容体標的化部分、およびそれに付着した一つまたは複数の治療剤を有する、デキストランベースの部分または骨格を含む化合物を提供する。デキストランベースの部分は概して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許 第６，４０９，９９０号（’９９０特許）に記載されているものと類似のデキストラン骨格を含む。したがって、骨格は、主にα－１，６グリコシド結合によって連結された複数のグルコース部分（すなわち、残基）を含む。その他の連結、例えば、α－１，４および／またはα－１，３結合も存在し得る。いくつかの実施形態では、すべての骨格部分が置換されているわけではない。いくつかの実施形態では、マンノース結合Ｃ型レクチン受容体標的化部分は、デキストラン骨格のグルコース残基の約１０％～約５０％、またはグルコース残基の約２０％～約４５％、またはグルコース残基の約２５％～約４０％に付着している。

【0036】

さらなる態様によれば、マンノース結合Ｃ型レクチン受容体標的化部分は、マンノース、フコース、およびｎ－アセチルグルコサミンから選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、標的化部分は、デキストラン骨格のグルコース残基の約１０％～約５０％、またはグルコース残基の約２０％～約４５％、またはグルコース残基の約２５％～約４０％に付着している。本明細書で参照されるＭＷ、ならびにデキストラン骨格に付着している受容体基質、リーシュ、および診断／治療部分のコンジュゲーションの数および程度は、合成技術がいくらかの変動をもたらすため、担体分子の所与の量の平均量を指す。

【0037】

特定の実施形態によれば、一つまたは複数のマンノース結合Ｃ型レクチン受容体標的化部分および一つまたは複数の検出可能な薬剤（例えば、放射標識された撮像部分）は、リンカーを介してデキストランベース部分に付着する。リンカーは、骨格部分の約５０％～約１００％、または約７０％～約９０％で付着していてもよい。リンカーは、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ末端リンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｏ（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ－を含んでもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、炭素、酸素、硫黄、窒素、およびリンから選択される１～２０員の原子の鎖であってもよい。リンカーは、直鎖または分岐であってもよい。リンカーはまた、限定されるものではないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、Ｃ１－４アルキルなどのアルキル基、 Ｃ１－４アルケニルなどのアルケニル基、Ｃ１－４アルキニルなどのアルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、ニトロ基、アジドアルキル基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、 ＨＯ－（Ｃ＝Ｏ）－基、ヘテロ環基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキル－およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、－ＮＨ－ＮＨ２、＝Ｎ－Ｈ、＝Ｎ－アルキル、－ＳＨ、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｎ）－などを含む、一つまたは複数の置換基で置換され得る。当業者には明らかであるように、他の適切なリンカーも可能である。

【0038】

開示された化合物は、撮像部分または検出可能な標識を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「撮像部分」は、（１）担体分子に付着することができ、（２）ヒトまたは他の哺乳類対象に対して非毒性であり、かつ（３）直接的または間接的に検出可能なシグナル、特に測定できるだけでなく、その強度が撮像部分の量に関連する（例えば、比例する）シグナルを提供する、原子、同位体、または化学構造を意味する。シグナルは、分光、電気、光学、磁気、聴覚、無線シグナル、または触診検出手段を含む、任意の適切な手段によって検出され得る。

【0039】

撮像部分としては、以下に限定されないが、放射活性同位体（放射性同位体）、蛍光性分子（別名蛍光色素およびフルオロフォア）、化学発光試薬（例えば、ルミノール）、生物発光試薬（例えば、ルシフェリンおよび緑色蛍光性タンパク質（ＧＦＰ））、ならびに金属（例えば、金ナノ粒子）が挙げられる。好適な撮像部分は、撮像方法の選択に基づいて選択され得る。例えば、検出標識は、光学撮像のための近赤外蛍光性染料、ＭＲＩ撮像のためのガドリニウムキレート、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ撮像のための放射性核種、またはＣＴ撮像のための金ナノ粒子であってもよい。

【0040】

撮像部分は、例えば、放射性核種、放射線造影剤、常磁性イオン、金属、蛍光性標識、化学発光標識、超音波造影剤、光活性剤、またはそれらの組み合わせから選択され得る。撮像部分の非限定的な例としては、^１１０Ｉｎ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^１８Ｆ、^５２Ｆｅ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９４Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１２０Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^{１５４－１５８}Ｇ、^３２Ｐ、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８９Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^５１Ｍｎ、^５２ｍＭｎ ^５５Ｃｏ、^７２Ａｓ、^７６Ｂｒ、^８２ｍＲｂ、^８３Ｓｒ、^１１７ｍＳｎなどの放射性核種または他のガンマ－、ベータ－、もしくは陽電子放射体が挙げられる。放射性同位体からのガンマ放射は、ガンマ粒子検出装置を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、ガンマ粒子検出装置は、Ｇａｍｍａ Ｆｉｎｄｅｒ（登録商標）装置（ＳｅｎｏＲｘ、Ｉｒｖｉｎｅ Ｃａｌｉｆ．）である。いくつかの実施形態では、ガンマ粒子検出装置は、Ｎｅｏｐｒｏｂｅ（登録商標）ＧＤＳガンマ検出システム（Ｄｕｂｌｉｎ、Ｏｈｉｏ）である。

【0041】

使用する常磁性イオンは、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（Ｈ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、またはエルビウム（ＩＩＩ）を含み得る。金属造影剤は、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、またはビスマス（ＩＩＩ）を含み得る。超音波造影剤は、ガス充填リポソームなどのリポソームを含み得る。

【0042】

その他の適切な標識には、例えば、蛍光性標識（ＧＦＰおよびその類似体、フルオレセイン、イソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタルデヒド、ならびにＥｕまたはランタニド系由来のその他の金属などのフルオレスカミンおよび蛍光性金属など）、近赤外色素、量子ドット、リン光標識、化学発光標識、または生物発光標識（例えば、管腔、イソルミノール、セロマチックアクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、シュウ酸エステル、またはジオキセタン）が挙げられる。

【0043】

特定の態様では、マンノシル化デキストラン構築物は、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトである。これらの実施形態の例示的な実施では、Ｔｃ ９９ｍチルマノセプトの意図される投与経路は静脈内（ＩＶ）である。いくつかの実施形態では、ＩＶ配置の部位は、左または右の肘前静脈である。いくつかの実施形態では、ＩＶ配置の部位は、肘と手首との間である。いくつかの実施形態では、ＩＶで投与されるチルマノセプトの量は、約５０μｇ～約４００μｇである。いくつかの実施形態では、Ｔｃ９９ｍの放射標識は、約１ｍＣｉ～約１０ｍＣｉの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｔｃ９９ｍチルマノセプトは、一回の用量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、Ｔｃ９９ｍチルマノセプトは、複数回の用量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、Ｔｃ９９ｍチルマノセプトの投与後、滅菌生理食塩水が投与される。さらなる態様では、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプト投与から対象の画像取得までの時間は、約１５分～約６時間である。

【0044】

（一つまたは複数の平面画像の取得）
特定の実施形態によれば、マンノシル化デキストラン化合物の投与後、画定された時間間隔の後に、一つまたは複数の平面画像が取得される。いくつかの実施形態では、投与と画像取得との間の時間は、約１５分～約６時間である。いくつかの実施形態では、投与と画像取得との間の時間は、約１５分～約３時間である。いくつかの実施形態では、投与と画像取得との間の時間は、約１時間～約３時間、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、投与と画像取得との間の時間は、約４時間～約６時間、またはそれ以上である。

【0045】

いくつかの実施形態では、分析用の平面画像を取得するために使用されるカメラは、１５％のウィンドウ（１５％の設定が利用できない場合は２０％を使用できる）を有する低エネルギー高解像度のコリメータを備えた、デュアルヘッドＳＰＥＣＴまたはＳＰＥＣＴ／ＣＴカメラであり、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトが投与される特定の実施では、１４０ｋｅＶのピークを中心としている。いくつかの実施形態では、最先端の２ヘッドカメラ（公称２０’’ｘ１５’’ＦＯＶ）を使用して、５００万～７００万カウントの標的が取得される。さらなる実施によると、シングルヘッドカメラが画像取得に使用される。特定の代替的な実施形態によれば、画像取得期間は、計数ではなく時間に基づく。例示的な実施では、画像取得は、例えば、約５～約２０分のウィンドウの間に発生する。より短いまたはより長い期間が可能である。特定の実施形態では、全身スキャンが行われる。さらなる実施形態では、手のみ、足のみ、または手と足のみがスキャンされる。前述の実施形態では、手および／または足のみがスキャンされる場合、画像取得時間は、全身がスキャンされるよりも一般的に短い期間である。

【0046】

（ＲＯＩを画定する）
特定の実施形態によれば、画像取得後、一つまたは複数の関心領域（ＲＯＩ）が画定される。特定の態様では、ＲＯＩは、評価される解剖学的領域（例えば、関節）を含む、全画像のピクセルのサブセットである。特定の実施形態では、ＲＯＩは、医療従事者によって画定される。代替的な実施形態では、ＲＯＩは、コンピュータ実装アルゴリズムによって、またはコンピュータ実装アルゴリズムの支援によって画定される。これらの実施形態の例示的な態様では、このアルゴリズムは、機械学習を用いて、ＲＯＩ選択の精度を高めている。

【0047】

いくつかの実施形態では、中間閾値は、ＲＯＩを選択するために使用される。いくつかの実施形態では、ＲＯＩは、領域を描画することによって手動で選択される。いくつかの実施形態では、例えば、ＲＡでは、ＲＯＩは関節の周りに手動で描画される。いくつかの実施形態では、手動ＲＯＩは、関節の周りにしっかりと描かれて、外部の軟組織からの潜在的なシグナル希釈を最小限に抑えている。これらのＲＯＩから、ＲＯＩ内の疾患特異的活性化マクロファージ活動の定量化を表す、ピクセル強度の平均値および／または最大値が取得される。

【0048】

医療画像の定量化には、いくつかの商業的およびオープンソースのパッケージが利用可能である。例えば、ＩｍａｇｅＪは、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、およびＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）オペレーティングシステムと互換性のある、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって開発された、オープンアーキテクチャのＪａｖａベースのプログラムである。画定された領域からの面積およびピクセル値の統計の計算、真の定量的データを修正することなく、視覚化を向上させるための画像ウィンドウ機能（すなわち、輝度／コントラストの調整）、ならびに画像または選択部分のカット、コピー、またはペーストする能力を含む処理機能が装備されている。ＩｍａｇｅＪは、ＤＩＣＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）画像を含む、さまざまな画像ファイル拡張子を開き、保存することができる。

【0049】

（ＲＲを画定する）
特定の態様では、本開示の方法は、参照領域を画定することを含む。例示的な実施形態では、参照領域は関節特異的参照領域である。すなわち、選択された参照領域は、解剖学的近接性および／またはサイズの観点から、ＲＯＩに特異的に一致する。特定の実施によれば、関節特異的ＲＲはＲＯＩに隣接している。さらなる実施では、ＲＲはＲＯＩにほぼ隣接している。これらの実施形態の例示的な実施では、ＲＲは、ＲＯＩの最も近い縁から約３つのＲＯＩ直径以下である。さらなる実施では、ＲＲは、ＲＯＩの最も近い縁から約２つのＲＯＩ直径以下である。

【0050】

特定の実施形態によれば、関節特異的参照領域は、ＲＯＩと同じサイズ、または実質的に同じサイズである。
特定の代替的実施形態、具体的には、ＲＯＩが手または足の関節の一つまたは複数である特定の実施形態によれば、ＲＲは、手または足の複数の関節を含む領域から、ＲＲ内のＲＯＩのピクセル強度値を差し引いたものとして画定される。これらの実施形態の特定の実施によれば、ＲＲは、手全体からＭＣＰおよびＰＩＰのピクセル強度を差し引いたものとして画定される。さらなる実施形態では、ＲＲは、ＭＣＰおよび／またはＰＩＰのサブセットを含む領域から、ＲＲ領域に含まれるＭＣＰおよびＰＩＰのピクセル強度を差し引いたものとして画定される。ある特定の実施では、これらのより大きなＭＣＰ特異的参照領域は、より小さな関節特異的参照領域よりも、個々のＭＣＰと比較して観察変動が少ない場合がある。ＰＩＰおよび手首関節クラスに対して、類似の関節型特異的参照領域を描画することができる。参照領域での観察変動を低減することによって、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値の観察変動を低減することができる。

【0051】

（ＭＡＲＴＡＤ値を決定する）
特定の態様では、ＲＯＩおよびＲＲのピクセル強度を使用して、正規化された領域特異的マンノース受容体標的局在決定（ＭＡＲＴＡＤ）値を導出する。ＭＡＲＴＡＤ値は、平面画像の疾患活動性に起因する可能性がある造影剤の局在化量の定量的指標である。広く定義すると、ＭＡＲＴＡＤ値は、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって決定される。特定の代替的な実施形態では、ＭＡＲＴＡＤ値は、ＲＲの最大ピクセル強度に対するＲＯＩの最大ピクセル強度の比率を評価することによって決定される。

【0052】

ピクセル強度の決定は、当技術分野で公知の医療画像の定量化のために利用可能な多くの商業的およびオープンソースのパッケージを介して行うことができる。例えば、ＲａｄｉＡｎｔ ＤＩＣＯＭビューアソフトウェア（ｖ．５．０．２）である。あるいは、ＩｍａｇｅＪプログラムを使用して、ＲＯＩおよびＲＲを定量化し、面積および強度の値をピクセル統計として要約することができる。これらのピクセル統計には、ＲＯＩおよび／またはＲＲのピクセル面積、平均強度、最小強度、最大強度、および中央値強度が含まれる。

【0053】

（マクロファージの関与を決定する）
一つまたは複数の関節に対するＭＡＲＴＡＤ値の決定に続いて、ＭＡＲＴＡＤ値を使用して、第一の関節のＭＡＲＴＡＤを対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値（例えば、ＲＡのＲｔＰＩＰ２対健康なＲｔＰＩＰ２）と比較することによって、マクロファージの関与を決定することができる。特定の実施では、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、健康な対象（例えば、ＲＡに罹患していない）のプールから各関節のＭＡＲＴＡＤ値を集計することによって決定される。例示的な実施では、健康な対象のプールでの関節特異的ＲＲを定義する方法は、患者集団に使用されるものと同一である。対象におけるマクロファージの関与は、所定の閾値によって正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値によって示される。特定の実施では、対象の関節のＭＡＲＴＡＤ値が、複数の健康な対象からの対応する関節の平均ＭＡＲＴＡＤ値の二つの標準偏差以上であるときに、所定の閾値を超える。特定の代替的な実施では、所定の閾値の対象の関節のＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節の平均ＭＡＲＴＡＤ値の９５％信頼区間よりも大きい。

【0054】

特定の実施形態によると、本方法は、対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定することをさらに含む。これらの実施形態では、グローバルＭＡＲＴＡＤ値は、所定の閾値および対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える対象の関節のそれぞれの差の合計を定量化することによって決定される。グローバルＭＡＲＴＡＤ値は、少なくとも以下の点において、ＲＡ患者を管理する人々に有用性を提供する。第一に、ＲＡ炎症にマクロファージの関与が低いＲＡ患者は、特定のＲＡ療法に反応する可能性が低い場合がある。グローバルＭＡＲＴＡＤ値は、これらの治療法が最も効果的である可能性が高いＲＡ患者の特定を容易にする。第二に、マクロファージ数は急速に減少し、新たに開始された治療に反応するＲＡ患者の臨床症状が軽減する前に、ＭＡＲＴＡＤ値の変化により、治療が効果的であるという早期の定量的指標を提供することができる。第三に、グローバルＭＡＲＴＡＤ値は定量的であるため、マクロファージがＲＡ炎症に関与している程度について、ＲＡ患者を経時的にモニタリングする客観的手段を提供する。

【0055】

さらなる態様によれば、関節およびその関節特異的参照領域の少なくとも前方画像および後方画像を含む平面画像が評価される。これらの実施形態の例示的な態様では、対象のＭＡＲＴＡＤ値は、前方画像および後方画像から決定されたＭＡＲＴＡＤ値を平均することによって決定される。さらなる例示的な態様では、ＭＡＲＴＡＤ値は、前方ビューおよび後方ビューの両方で評価されたすべての関節について計算され、より高いＭＡＲＴＡＤ値が、さらなる解析のために受け入れられる。さらなる例示的な態様では、単一の平面画像を使用して、所定の閾値の２０％以内であるＭＡＲＴＡＤ値を有する各関節について、ＭＡＲＴＡＤ値は、前方および後方の平面画像を使用して再計算される。

【0056】

本明細書にさらに開示されるのは、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を対象に投与することと、炎症が疑われる対象において複数の関節を選択することと、複数の関節のそれぞれの一つまたは複数の平面画像を取得することと、各関節画像について、関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定することと、各関節について、ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含む、ＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定することと、各関節について、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定することと、各関節について、関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較することであって、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与は、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較することと、所定の閾値および対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える対象の関節のそれぞれの差の合計を決定することによって、対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定することと、を含む、関節リウマチ（ＲＡ）と診断された対象においてマクロファージ媒介性関節炎症を定量化する方法である。

【0057】

本明細書にさらに開示されるのは、マンノシル化デキストラン構築物およびそれにコンジュゲートされた撮像部分を含む組成物を対象に投与する工程と、炎症が疑われる対象において複数の関節を選択する工程と、複数の関節のそれぞれの一つまたは複数の平面画像を取得する工程と、各関節画像について、関節を含む関心領域（ＲＯＩ）を画定する工程と、各関節について、ＲＯＩにほぼ隣接する領域を含む、ＲＯＩと実質的に類似したサイズの関節特異的参照領域（ＲＲ）を画定する工程と、各関節について、ＲＲの平均ピクセル強度に対するＲＯＩの平均ピクセル強度の比率を評価することによって、関節のＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、各関節について、関節のＭＡＲＴＡＤを、対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値と比較することであって、正常なＭＡＲＴＡＤ値は、複数の健康な対象からの対応する関節のＭＡＲＴＡＤ値を平均することから導出され、マクロファージの関与は、関節特異的ＭＡＲＴＡＤ値が正常なＭＡＲＴＡＤ値を所定の閾値だけ超えることによって示される、比較する工程と、所定の閾値および対応する関節の正常なＭＡＲＴＡＤ値を超える対象の関節のそれぞれの差の合計を決定することによって、対象のグローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定する工程と、一連の治療を対象に投与する工程と、を含む、ＲＡと診断された対象の治療を管理する方法である。一連の治療後、本明細書に提供される方法を通して、グローバルＭＡＲＴＡＤ値を再評価する。特定の実施では、グローバルＭＡＲＴＡＤ値の減少は、一連の治療の有効性を示す。

【0058】

「一連の治療」は、ＲＡの治療に効果的であることが当技術分野で公知の任意の治療とすることができる。例えば、従来的に周知の治療薬には、生物学的製剤、非ステロイド性抗炎症薬（抗炎症鎮痛剤）、ステロイド薬、および免疫抑制剤が含まれる。生物学的製剤には、キメラ抗ＴＮＦ－アルファ抗体製剤、可溶性ＴＮＦ受容体、完全ヒト抗ＴＮＦ－アルファ抗体製剤、および抗－ＩＬ－６受容体抗体製剤が含まれる。非ステロイド性抗炎症薬には、プロスタグランジン合成阻害剤が含まれる。より具体的には、本発明による関節リウマチの治療薬としては、以下に限定されないが、メトトレキサート（ＭＴＸ）、インフリキシマブ（ＩＦＸ）、エタネルセプト（ＥＴＮ）、トシリズマブ（ＴＣＺ）、アダリムマブ（ＡＤＡ）、およびアバタセプト（ＡＢＴ）が挙げられる。

【0059】

特定の実施形態では、グローバルＭＡＲＴＡＤスコアの治療による変化は、対象の臨床症状の変化と併せて評価される。特定の実施では、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）（Ｆｒａｎｓｅｎ ＆ ｖａｎ Ｒｉｅｌ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２３：Ｓ９３－Ｓ９９ ２００５）が使用される。ＤＡＳは、ＲＡの身体的症状を含む、様々な検証された疾患活動性の尺度に基づいて、医師によって算出される。ＤＡＳの低下は、疾患の重症度の低下を反映する。ＤＡＳ２８は、身体の２８の関節を評価し、圧痛のある関節数および腫れのある関節数を決定する疾患活動性スコアである（Ｐｒｅｖｏｏ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ３８：４４－４８ １９９５）。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）は、ＲＡの分類に関する一連の基準を提案した。一般的に使用される基準は、ＡＣＲ １９８７改訂基準である（Ａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３１：３１５－３２４ １９８８）。ＡＣＲ基準によるＲＡの診断では、患者は、圧痛または腫れのある関節数、硬直、疼痛、Ｘ線の指標、および血清リウマチ因子の測定など、列挙された基準の最低数を満たす必要がある。個々の、患者が報告するＲＡ患者における障害の尺度は、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）である。ＨＡＱ－ＤＩスコアは、活動の実施において経験する困難の程度を含む、患者の報告による日常的な作業を行う能力の観点から、身体機能を表す。患者の日常活動実施能力を記録することにより、ＨＡＱ－ＤＩスコアを、患者の生活の質の一つの尺度として使用することができる。いくつかの実施形態では、ピクセル強度値は、最大ピクセル強度値である。いくつかの実施形態では、ピクセル強度値は、平均ピクセル強度値である。

【実施例】

【0060】

以下の実施例は、当業者に、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方法がどのように作製および評価されているかの特定の実施例の完全な開示および説明を提供するために提示されており、本発明の純粋な例示であることを意図しており、発明者がその発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、なおも同様のまたは類似の結果を得ることができることを認識すべきである。

【0061】

実施例に記載されたすべての結果は、１０ｍＣｉの９９ｍ－テクネチウムで標識されたＬｙｍｐｈｏｓｅｅｋ（登録商標）を静脈内（ＩＶ）に注射した対象から取得した画像から得られた。Ｌｙｍｐｈｏｓｅｅｋは、チルマノセプトを有効成分とする市販の造影剤医薬品である。対象に注射されたチルマノセプトの質量用量は、１２５μｇ～４００μｇに変化した。別の研究（図示せず）では、この範囲にわたって質量用量を変化させても画質に影響を与えないことを示した。実施例で評価したすべての画像は、Ｔｃ９９ｍ－チルマノセプトのＩＶ投与後４５～７５分で取得したが、同じ対象から注射後１８０～２４０分で取得した反復画像は、統計的に類似したＭＡＲＴＡＤ値を生成した。異なる撮像施設に設置された異なるガンマカメラが使用され、ＲＡ対象および健康な対照対象を撮像した。図１および図２に示す画像は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｓｙｍｂｉａ Ｉｎｔｅｖｏカメラを使用して取得した。画像取得時間は試験によって異なり、５～１０分であった。ＭＡＲＴＡＤ値は、この範囲内で変化する画像取得時間の影響を受けなかった。より短いまたはより長い画像取得時間も許容される場合がある。

【0062】

図１に最もよく示されているように、ＲＡ対象（上段：Ａ、Ｂ、Ｃ）、またはＲＡのない健康な対照対象（下段：Ｄ、Ｅ、Ｆ）に、１０ｍＣｉの９９ｍテクネチウム（Ｔｃ９９ｍ）で標識された２００（Ａ）または４００（その他すべて）マイクログラムのチルマノセプトを静脈内（ＩＶ）注射した。平面ガンマ画像を、注射の６０分後に取得した。

【0063】

図２は、ＲＡを有する対象の左および右の手の平面画像上に描かれた例示的なＲＯＩ（関節）および関節特異的ＲＲを示す。矢印は、手首およびＭＣＰ１のＲＲおよびＲＩＯを示す。

【0064】

表１は、１０ｍＣｉの９９ｍＴｃで標識されたチルマノセプトをそれぞれ静脈内に注射した５人の健康な対象から計算された、データの平均ＭＡＲＴＡＤ値およびそのＳ．Ｄ．の分析を示す。ＲＡ炎症におけるマクロファージの関与を決定するためのカットオフ値は、関節特異的平均より２Ｓ．Ｄ．以上大きいＭＡＲＴＡＤ値に設定される。

【0065】

表２は、図３に示すように、活動性ＲＡを有する９人の対象の画像から得られた観察されたＭＡＲＴＡＤ値の比較を示す。健康な対象で観察された関節特異的平均ＭＡＲＴＡＤ値よりも２Ｓ．Ｄ．以上大きい値は、マクロファージが関与する炎症を有すると決定され、陰影をつけてある。

【0066】

表３は、図４に示すように、ＲＡ対象におけるマクロファージ関与（ＭＪＩ）を有するすべての関節の観察されたＭＡＲＴＡＤ値と、健康な対象において観察されたそれぞれの関節の関節特異的平均ＭＡＲＴＡＤとの間の差異（Ｄｉｆ．）を決定することによって計算されるグローバルＭＡＲＴＡＤ値を示す。その後、これらの差異を、ＲＡ対象のすべてのＭＪＩについて合計し、グローバルＭＡＲＴＡＤ値を決定した。この９人のＲＡ対象のサンプルでは、グローバルＭＡＲＴＡＤ値は、対象９（ＭＪＩなし）の０．００から対象８の３．９１の範囲である。

【0067】

【表1】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【国際調査報告】