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特表2022-518842抗体薬物複合体用薬物毒素ＰＮＵ－１５９６８２の調製方法及びその中間体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-16
(54)【発明の名称】抗体薬物複合体用薬物毒素ＰＮＵ－１５９６８２の調製方法及びその中間体
(51)【国際特許分類】
C07H 19/24 20060101AFI20220309BHJP
C07H 23/00 20060101ALI20220309BHJP
【ＦＩ】
C07H19/24
C07H23/00 CSP
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021544473
(86)(22)【出願日】2020-04-24
(85)【翻訳文提出日】2021-07-28
(86)【国際出願番号】 CN2020086631
(87)【国際公開番号】W WO2021031599
(87)【国際公開日】2021-02-25
(31)【優先権主張番号】201910779777.5
(32)【優先日】2019-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521336325
【氏名又は名称】聯寧（蘇州）生物製薬有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110002468
【氏名又は名称】特許業務法人後藤特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】孔 令配
(72)【発明者】
【氏名】賈 忠全
(72)【発明者】
【氏名】張 彬彬
(72)【発明者】
【氏名】陳 雨
(72)【発明者】
【氏名】夏 徳銀
(72)【発明者】
【氏名】桂 東
(72)【発明者】
【氏名】李 海泓
(72)【発明者】
【氏名】郭 茂君
(72)【発明者】
【氏名】李 輝
【テーマコード（参考）】
4C057
【Ｆターム（参考）】
4C057AA18
4C057CC03
4C057DD02
4C057LL02
4C057LL51
4C057NN10
(57)【要約】
本発明によれば、抗体薬物複合体の薬物毒素ＰＮＵ－１５９６８２（モルホリニルアントラサイクリン誘導体）を調製するための方法及び当該調製方法に係る中間体が提供される。本発明の調製方法によれば、保護基を導入し、拡大しやすい試薬に変更することにより、プロセスの安定性、実用性及び拡大可能性が向上する。本発明の調製方法によれば、拡大生産時における危険性及び操作の難易度が低減される。調製生産は操作が簡便である。
【選択図】図２９
【選択図】図２９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式が【化1】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類である、
ＰＮＵ－１５９６８２を合成する中間体化合物。
【請求項2】
構造式が【化2】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類である、
ＰＮＵ－１５９６８２を合成する中間体化合物。
【請求項3】
構造式が【化3】
【化4】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
溶媒Ｘは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
試薬Ｙは、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルジアミンから選ばれる一種類又は複数種類であり、
反応温度は－２０～８０℃である、
ことを特徴とするＰＮＵ－１５９６８２の中間体化合物
【化5】
【請求項4】
前記溶媒ＸはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、前記試薬Ｙはイミダゾールであり、反応温度は２０℃～２５℃である、ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項5】
構造式が【化6】
【化7】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
前記溶媒Ｍは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
前記試薬Ｎは、ジョーンズ試薬(Ｊｏｎｅｓ試薬)、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬(ＣｒＯ３．２Ｐｙ)、クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)、ピリジン二クロム酸塩(ＰＤＣ)、二酸化マンガン、ＤＭＳＯ、デイズマーティン酸化剤、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸、四酸化オスミウム、３０％過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドＴＢＨＰ、ペルオキシアセトン(ＤＭＤＯ)から選ばれる一種類又は複数種類であり、
反応温度は－７８℃～２５℃である、
ことを特徴とするＰＮＵ－１５９６８２の中間体化合物
【化8】
【請求項6】
前記試薬Ｎは、メタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡであり、前記溶媒Ｍはジクロロメタンであり、反応温度は－４０℃～０℃である、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項7】
中間体化合物【化9】
【化10】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
前記溶媒Ｏは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
前記試薬Ｐは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ポリリン酸、バージェス試薬、ビス[ａ，ａ－ビス(トリフルオロメチル)フェニルエタノール]-硫化ジフェニル、二硫化炭素、ヨードメタン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、シアヌル酸クロリドから選ばれる一種類又は複数種類であり、
反応温度は－５０℃～５０℃である、
ことを特徴とするＰＮＵ－１５９６８２の中間体化合物
【化11】
【請求項8】
前記試薬Ｐはバージェス試薬であり、前記溶媒Ｏはジクロロメタンであり、反応温度は－４０℃～２５℃である、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項9】
化合物ＰＮＵ－１５９６８２【化12】
【化13】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
前記溶媒Ｑは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
前記試薬Ｓは、塩酸メタノール溶液、塩酸エタノール溶液、塩酸１，４－ジオキサン溶液、塩酸エーテル溶液、塩酸テトラヒドロフラン、酢酸テトラヒドロフラン溶液、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)、Ｐｄ／Ｃ触媒水素化、ＤＤＱ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタノール／水酸化ナトリウム、メタノール／ナトリウムメトキシドから選ばれる一種類又は複数種類であり、
反応温度は－５０℃～５０℃である、
ことを特徴とするＰＮＵ－１５９６８２を合成する方法。
【請求項10】
試薬Ｓはテトラ-ブチルフッ化アンモニウム(ＴＢＡＦ)であり、前記溶媒Ｑはテトラヒドロフランであり、反応温度は－３０℃～２５℃である、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、有機合成分野に関し、特に、（モルホリニルアントラサイクリン誘導体の方法）抗体薬物複合体用薬物毒素ＰＮＵ－１５９６８２の調製方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，略してＡＤＣ）は、一種の新規抗腫瘍薬物であり、その原理は、細胞毒素を抗体に接続し、抗体による癌細胞表面における特定の抗原の認識によりエンドサイトーシスを介して癌細胞に入り込み、それにより細胞毒素を標的に輸送し、悪性腫瘍の標的治療の目的を達成することである。ＡＤＣは、従来の小分子抗腫瘍薬物と比較して、抗体の標的認識と毒素の高い活性に依存できるため、より特異的で効率的である。
【0003】
ＡＤＣは、三つの異なる構成部分、すなわち抗体、リンカー及び細胞毒素を含む。抗体は標的化を実現し、リンカーは血液輸送中のＡＤＣの安定性を保証し、作用標的に到達した後、毒素は癌細胞に対して殺傷効果を発揮する。作用機構によっては、ＡＤＣに適した毒素は微小管系阻害剤（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＤＮＡ損傷剤（ＤＮＡｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）などに分類される。現在、市場で販売及び臨床試験におけるＡＤＣに採用される毒素は、主に微小管系阻害剤であり、主に例えば、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＤなどの海ウサギ毒素（Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ）に基づいて設計される化合物及び、例えば、ＤＭ１及びＤＭ４などのマイタンシン（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄ）に基づいて設計される化合物を含む。リンガーに関しては、例えば、バリン－シトルリン（Ｖａｌｉｎｅ－Ｃｉｔｒｉｌｉｎｅ）やシクロヘキシルギ酸（ＭＣＣ）などの分裂不可型が主に適用され、リソソーム加水分解後も薬物は依然として活性を有し、接続領域を介してアミノ酸残基に結合する。
【0004】
抗体薬物複合体の形成方式は、複数ある。抗体におけるアミノ基又はメルカプト基と薬物リンカーとの化学反応によって結合してもよく、抗体を修飾し、抗体に特定の機能基を導入した後、薬物リンカーと化学反応して結合し、又は酵素触媒反応して結合してもよい。本発明に係る抗体薬物毒素分子の構造を以下に示す。
【化14】
【0005】
現在文献で報告されているＰＮＵ－１５９６８２の合成方法は、ＷＯ２０１２／７３２１７，２０１２，Ａ１に記載されている。当該合成方法は、Ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（ネモルビシン）を保護基なしで酸化及び閉環させ、酸化剤は、調製が繁雑であり、かつ爆発しやすい酸化剤ＤＭＤＯ（過酸化アセトン）を採用し、閉環試薬に選択されるのは、トリクロロトリアジンであり、閉環収率が低く、かつ精製が容易ではない。
【発明の概要】
【0006】
従来技術では、第一級アルコールが酸化される副反応が起こり、拡大生産時に目標収率が低くなるなど多くの欠点があり、従来技術に存在する欠陥に対して、本発明によれば、新規の合成方法及び当該合成方法の各ステップに係る中間体化合物が提供される。
【0007】
本発明の上記目的は、以下の技術的手段によって実現される。
【0008】
構造式が
である中間体化合物が得られるように、溶媒Ｘにおいて、構造式が
である化合物を、試薬Ｙにより保護基Ｒで置換し、
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
溶媒Ｘは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
試薬Ｙは、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルジアミンから選ばれる一種類又は複数種類であり、
反応温度は－２０～８０℃であり、２０～２５℃であることが好ましい。
【化15】
【化16】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
溶媒Ｘは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
試薬Ｙは、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルジアミンから選ばれる一種類又は複数種類であり、
反応温度は－２０～８０℃であり、２０～２５℃であることが好ましい。
【0009】
前のステップで得られた中間体化合物
を適切な溶媒Ｍに溶解し、酸化試薬Ｎを添加し、反応により
が得られ、
前記適切な溶媒Ｍは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｎは、ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ試薬）、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３．２Ｐｙ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ピリジン二クロム酸塩（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、ＤＭＳＯ、デイズマーティン酸化剤、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸、四酸化オスミウム、３０％過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドＴＢＨＰ、ペルオキシアセトン（ＤＭＤＯ）から選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｎは、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドＴＢＨＰ、ペルオキシアセトン（ＤＭＤＯ）又はメタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡであり、前記溶媒Ｍはジクロロメタンであることが好ましく、
当該ステップにおいて、反応温度は、－５０℃～５０℃であり、－４０℃～２５℃であることが好ましい。
【化17】
【化18】
前記適切な溶媒Ｍは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｎは、ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ試薬）、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３．２Ｐｙ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ピリジン二クロム酸塩（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、ＤＭＳＯ、デイズマーティン酸化剤、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸、四酸化オスミウム、３０％過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドＴＢＨＰ、ペルオキシアセトン（ＤＭＤＯ）から選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｎは、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドＴＢＨＰ、ペルオキシアセトン（ＤＭＤＯ）又はメタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡであり、前記溶媒Ｍはジクロロメタンであることが好ましく、
当該ステップにおいて、反応温度は、－５０℃～５０℃であり、－４０℃～２５℃であることが好ましい。
【0010】
当該ステップにおいて、反応が完了した後に、
を反応液から分離することをさらに含むことが好ましい。
【化19】
【0011】
前記分離は、
が得られるように、減圧により溶媒を蒸発乾燥させ、それから、中圧クロマトグラフィーで精製又は再結晶することを含むことが好ましい。
【化20】
【0012】
本特許によれば、構造式が
であり、Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類である中間体化合物が提供される。以下の化合物
Ａ１、
Ｂ１、
Ｃ１、
Ｄ１が好ましい。化合物
は、これまで報告されたことのない新しい化合物であり、我々は合成に創造的なデザインを使用している。
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【0013】
前のステップで得られた中間体化合物
を適切な溶媒Ｏに溶解し、脱水試薬Ｐを添加し、反応により
が得られ、
前記溶媒Ｏは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｐは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ポリリン酸、バージェス試薬、ビス[ａ，ａ－ビス(トリフルオロメチル)フェニルエタノール]-硫化ジフェニル、二硫化炭素、ヨードメタン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、シアヌル酸クロリドから選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｐは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ポリリン酸、バージェス試薬又はビス[ａ，ａ－ビス(トリフルオロメチル)フェニルエタノール]-硫化ジフェニルであり、前記溶媒Ｏはジクロロメタンであることが好ましく、
当該ステップにおける反応温度は、－７８℃～２５℃であり、－４０℃～２５℃であることが好ましい。
【化27】
【化28】
前記溶媒Ｏは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｐは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ポリリン酸、バージェス試薬、ビス[ａ，ａ－ビス(トリフルオロメチル)フェニルエタノール]-硫化ジフェニル、二硫化炭素、ヨードメタン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、シアヌル酸クロリドから選ばれる一種類又は複数種類であることが好ましく、
前記試薬Ｐは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ポリリン酸、バージェス試薬又はビス[ａ，ａ－ビス(トリフルオロメチル)フェニルエタノール]-硫化ジフェニルであり、前記溶媒Ｏはジクロロメタンであることが好ましく、
当該ステップにおける反応温度は、－７８℃～２５℃であり、－４０℃～２５℃であることが好ましい。
【0014】
当該ステップにおいて、反応が完了した後に、
を反応液から分離することをさらに含むことが好ましい。
【化29】
【0015】
前記分離は、
が得られるように、減圧により溶媒を蒸発乾燥させ、それから、中圧クロマトグラフィーで精製又は再結晶することを含むことが好ましい。
【化30】
【0016】
本特許によれば、化合物
から脱水閉環させることにより得られ、構造式が
であり、Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、ｐ－メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類である中間体化合物がさらに提供される。化合物
は、これまで報告されたことのない新しい化合物であり、我々は合成に創造的なデザインを使用している。
【化31】
【化32】
【化33】
【0017】
化合物
を適切な溶媒Ｑに溶解し、脱保護試薬Ｓを添加し、脱保護反応により
が得られ、
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
前記試薬Ｓは、塩酸メタノール溶液、塩酸エタノール溶液、塩酸１，４－ジオキサン溶液、塩酸エーテル溶液、塩酸テトラヒドロフラン、酢酸テトラヒドロフラン溶液、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)、Ｐｄ／Ｃ触媒水素化、ＤＤＱ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタノール／水酸化ナトリウム、メタノール／ナトリウムメトキシドから選ばれる一種類又は複数種類であり、
前記溶媒Ｑは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
当該ステップにおいて、反応温度は－５０℃～５０℃であり、－３０℃～２５℃であることが好ましい。
当該ステップにおいて、試薬Ｓはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)であり、試薬Ｑはテトラヒドロフランであることが好ましい。
当該ステップにおいて、反応が完了した後に、
を反応液から分離することが好ましい。
前記分離は、
が得られるように、減圧により溶媒を蒸発乾燥させ、それから、中圧クロマトグラフィーで精製又は再結晶することを含むことが好ましい。
【化34】
【化35】
Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、
前記試薬Ｓは、塩酸メタノール溶液、塩酸エタノール溶液、塩酸１，４－ジオキサン溶液、塩酸エーテル溶液、塩酸テトラヒドロフラン、酢酸テトラヒドロフラン溶液、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)、Ｐｄ／Ｃ触媒水素化、ＤＤＱ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタノール／水酸化ナトリウム、メタノール／ナトリウムメトキシドから選ばれる一種類又は複数種類であり、
前記溶媒Ｑは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、
当該ステップにおいて、反応温度は－５０℃～５０℃であり、－３０℃～２５℃であることが好ましい。
当該ステップにおいて、試薬Ｓはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)であり、試薬Ｑはテトラヒドロフランであることが好ましい。
当該ステップにおいて、反応が完了した後に、
【化36】
前記分離は、
【化37】
【0018】
本発明の調製方法によれば、ＰＮＵ－１５９６８２を合成するために構造式が
である化合物Ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎを直接使用しないので、Ｎ原子反応の有効性が向上し、それにより、第一級アルコールが酸化される副反応の発生が効果的に制御され、大量生産時における危険性及び操作の難易度が低減され、逆相調製を必要とせずに、調製生産は操作が簡便である。上記のように、当該方法によれば、操作の難易度が低減され、品質基準が制御しやすくなり、１０００グラムレベルの調製にも適用することができる。本発明の調製方法によれば、保護基を導入し、拡大しやすい試薬に変更することにより、プロセスの安定性、実用性及び拡大可能性が向上する。
【化38】
【0019】
本明細書において、一般的に使用される有機物の略語の定義及び対応するＣＡＳ番号を表１に示す。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1a】本発明により合成されたＡ１の液体クロマトグラムである。
【図1b】本発明により合成されたＡ１の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図2a】本発明により合成された化合物Ａ１のガスクロマトグラムである。
【図2b】本発明により合成された化合物Ａ１のマススペクトルである。
【図3】本発明により合成された化合物Ａ１の核磁気共鳴スペクトルである。
【図4a】本発明により合成されたＡ２の液体クロマトグラムである。
【図4b】本発明により合成されたＡ２の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図5a】本発明により合成された化合物Ａ２のガスクロマトグラムである。
【図5b】本発明により合成された化合物Ａ２のマススペクトルである。
【図6a】本発明により合成されたＡ３の液体クロマトグラムである。
【図6b】本発明により合成されたＡ３の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図7a】本発明により合成された化合物Ａ３のガスクロマトグラムである。
【図7b】本発明により合成された化合物Ａ３のマススペクトルである。
【図8】本発明により合成された化合物Ａ３の核磁気共鳴スペクトルである。
【図9a】本発明により合成された化合物ＰＮＵ－１５９６８２の液体クロマトグラムである。
【図9b】本発明により合成された化合物ＰＮＵ－１５９６８２の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図10a】本発明により合成された化合物ＰＮＵ－１５９６８２のガスクロマトグラムである。
【図10b】本発明により合成された化合物ＰＮＵ－１５９６８２のマススペクトルである。
【図11】本発明により合成された化合物ＰＮＵ－１５９６８２の核磁気共鳴スペクトルである。
【図12a】本発明により合成された化合物Ｂ１の液体クロマトグラムである。
【図12b】本発明により合成された化合物Ｂ１の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図13a】本発明により合成された化合物Ｂ１のガスクロマトグラムである。
【図13b】本発明により合成された化合物Ｂ１のマススペクトルである。
【図14】本発明により合成された化合物Ｂ１の核磁気共鳴スペクトルである。
【図15a】本発明により合成された化合物Ｃ１の液体クロマトグラムである。
【図15b】本発明により合成された化合物Ｃ１の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図16a】本発明により合成された化合物Ｃ１のガスクロマトグラムである。
【図16b】本発明により合成された化合物Ｃ１のマススペクトルである。
【図17】本発明により合成された化合物Ｃ１の核磁気共鳴スペクトルである。
【図18a】本発明により合成された化合物Ｄ１の液体クロマトグラムである。
【図18b】本発明により合成された化合物Ｄ１の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図19a】本発明により合成された化合物Ｄ１のガスクロマトグラムである。
【図19b】本発明により合成された化合物Ｄ１のマススペクトルである。
【図20】本発明により合成された化合物Ｄ１の核磁気共鳴スペクトルである。
【図21a】本発明により合成された化合物Ｂ２のガスクロマトグラムである。
【図21b】本発明により合成された化合物Ｂ２のマススペクトルである。
【図22a】本発明により合成された化合物Ｂ２の液体クロマトグラムである。
【図22b】本発明により合成された化合物Ｂ２の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図23a】本発明により合成された化合物Ｂ３のガスクロマトグラムである。
【図23b】本発明により合成された化合物Ｂ３のマススペクトルである。
【図24】本発明により合成された化合物Ｂ３の核磁気共鳴スペクトルである。
【図25a】本発明により合成された化合物Ｃ２のガスクロマトグラムである。
【図25b】本発明により合成された化合物Ｃ２のマススペクトルである。
【図26a】本発明により合成された化合物Ｃ２の液体クロマトグラムである。
【図26b】本発明により合成された化合物Ｃ２の液体クロマトグラフィーデータグラフである。
【図27a】本発明により合成された化合物Ｃ３のガスクロマトグラムである。
【図27b】本発明により合成された化合物Ｃ３のマススペクトルである。
【図28】本発明により合成された化合物Ｃ３の核磁気共鳴スペクトルである。
【図29】本発明により合成された化合物ＰＮＵ－１５９６８２の分子構造図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下は、本発明の技術的手段について、具体的な実施形態に基づいてさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は、本発明の技術的概念及び特徴を説明するものに過ぎず、その目的は、当業者が本発明の内容を理解し、実施することができるようにすることであり、本発明の保護範囲を制限するものではない。本説明の精神の本質に基づく同等の変更又は修正は、いずれも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
【0022】
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析検出法を表し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー検出法を表する。
【0023】
本発明に係る各ステップの反応のための原料及び試薬は、市場から購入し、又は本発明に記載の方法に従って調製することができる。
【0024】
本発明によれば、以下のステップを含むＰＮＵ－１５９６８２を合成する方法が提供される。
【化39】
【0025】
まず、構造式が
である化合物（ネモルビシンｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）を溶媒Ｘに溶解し、溶媒Ｘは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルジアミンの一種類又は複数種類により、保護基Ｒを有する置換試薬と反応させ、すなわち保護基Ｒで置換することにより、構造式が
である中間体化合物が得られる。保護基Ｒは、トリメチルシリルＴＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルＴＢＤＰＳ、ジエチルイソプロピルシリルＤＥＩＰＳ、トリイソプロピルシリルＴＩＰＳ、トリフェニルシリルＴＰＳ、トリメチルシリルＭｅｓ、ベンジルＢｎ、P-メトキシベンジルＰＭＢ、トリフェニルメチルＴｒ、２－テトラヒドロピラニルＴＨＰ、メトキシメチルＭＯＭ、２－エトキシエチルＥＥ、２－(トリメチルシリル)エトキシメチルＳＥＭ、アリルＡｌｌｙｌ、アセチルＡｃ、ベンゾイルＢｚ、ピバロイルＰｖから選ばれる一種類であり、当該ステップにおける置換反応の反応温度は、－２０～８０℃であり、２０～２５℃であることが好ましい。
【化40】
【化41】
【0026】
前のステップで得られた化合物
を適切な溶媒Ｍに溶解し、溶媒Ｍは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、酸化試薬Ｎを添加し、試薬Ｎは、ジョーンズ試薬(Ｊｏｎｅｓ試薬)、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬(ＣｒＯ３．２Ｐｙ)、クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)、ピリジン二クロム酸塩(ＰＤＣ)、二酸化マンガン、ＤＭＳＯ、デイズマーティン酸化剤、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸、四酸化オスミウム、３０％過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸ｍ－ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドＴＢＨＰ、ペルオキシアセトン(ＤＭＤＯ)から選ばれる一種類又は複数種類であり、酸化反応により、
が得られ、酸化反応温度は－５０℃～５０℃であり、－４０℃～２５℃であることが好ましく、反応が完了した後に、反応液を分離操作し、減圧により溶媒を蒸発乾燥させ、それから、中圧クロマトグラフィーで精製又は再結晶することにより、
が得られる。
【化42】
【化43】
【化44】
【0027】
得られた化合物
を適切な溶媒Ｏに溶解し、溶媒Ｏは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、脱水試薬Ｐを添加し、試薬Ｐは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ポリリン酸、バージェス試薬、ビス[ａ，ａ－ビス(トリフルオロメチル)フェニルエタノール]-硫化ジフェニル、二硫化炭素、ヨードメタン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、シアヌル酸クロリドから選ばれる一種類又は複数種類であり、反応により
が得られ、反応温度は－７８℃～２５℃であり、－４０℃～２５℃であることが好ましく、反応が完了した後に、分離操作する。減圧により溶媒を蒸発乾燥させ、それから、中圧クロマトグラフィーで精製又は再結晶することにより、
が得られることが好ましい。
【化45】
【化46】
【化47】
【0028】
化合物
を適切な溶媒Ｑに溶解し、溶媒Ｑは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、クロロベンゼン、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる一種類又は複数種類であり、脱保護試薬Ｓを添加し、試薬Ｓは、塩酸メタノール溶液、塩酸エタノール溶液、塩酸１，４－ジオキサン溶液、塩酸エーテル溶液、塩酸テトラヒドロフラン、酢酸テトラヒドロフラン溶液、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)、Ｐｄ／Ｃ触媒水素化、ＤＤＱ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタノール／水酸化ナトリウム、メタノール／ナトリウムメトキシドから選ばれる一種類又は複数種類であり、脱保護反応により、
が得られ、反応温度は－５０℃～５０℃であり、－３０℃～２５℃であることが好ましい。反応が完了した後に、分離操作する。ＰＮＵ－１５９６８２
が得られるように減圧により溶媒を蒸発乾燥させ、それから、中圧クロマトグラフィーで精製又は再結晶することが好ましい。
【化48】
【化49】
【化50】
【0029】
（実施例１）
反応経路は以下のとおりである。
反応経路は以下のとおりである。
【化51】
【0030】
ステップ１：
Ｒ＝ＴＢＳの場合、Ａ１の合成：
１）Ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ １．０ｅｑ ２０ｇ、８Ｖ／１６０ｍｌの無水ＤＭＦを取り、室温で攪拌し、内温１０～２５度。
２）２．５ｅｑ／５．２８ｇのイミダゾールを添加し、２ｍｉｎ攪拌し、ＴＢＳＣｌ（１．５ｅｑ）／７．０２ｇを取り、５ｍｉｎ間隔で二回に分けて添加し、２５度以下に温度を制御し、室温で攪拌する。
３）２ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、５～８ｈ前後で反応が完全になる。
４）反応完全後処理：５Ｖ（ＤＭＦに対して）の水を取り、機械的に攪拌しながら、反応システムを水に滴下する。オイルポンプで水を引き、又は凍結乾燥機で凍結乾燥させることにより、濃い赤色の粉末状の固体生成物Ａ１が得られる。
Ｒ＝ＴＢＳの場合、Ａ１の合成：
１）Ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ １．０ｅｑ ２０ｇ、８Ｖ／１６０ｍｌの無水ＤＭＦを取り、室温で攪拌し、内温１０～２５度。
２）２．５ｅｑ／５．２８ｇのイミダゾールを添加し、２ｍｉｎ攪拌し、ＴＢＳＣｌ（１．５ｅｑ）／７．０２ｇを取り、５ｍｉｎ間隔で二回に分けて添加し、２５度以下に温度を制御し、室温で攪拌する。
３）２ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、５～８ｈ前後で反応が完全になる。
４）反応完全後処理：５Ｖ（ＤＭＦに対して）の水を取り、機械的に攪拌しながら、反応システムを水に滴下する。オイルポンプで水を引き、又は凍結乾燥機で凍結乾燥させることにより、濃い赤色の粉末状の固体生成物Ａ１が得られる。
【0031】
ステップ２、ａ２の合成：
１）Ａ１ １０ｇ（１．０ｅｑ）、１３Ｖの無水ＤＣＭ１３０ｍｌを取り、内温－４０～－３５度まで下がるように攪拌する。
２）ｍ－ＣＰＢＡ（８５％ １．０２ｅｑ）を１０ｍｉｎ間隔で三回に分けて反応システムに添加する。添加して３０ｍｉｎ後にサンプリング検出を開始し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳをそれぞれ検出し、１ｈ前後で反応が完全になる。
３）ＨＰＬＣで反応が完全であることを確認し、ＫＩデンプン試験紙でシステムにおける酸化物の残留状況を検出し、試験紙が青色に変化しない場合は、次のステップに進む。
１）Ａ１ １０ｇ（１．０ｅｑ）、１３Ｖの無水ＤＣＭ１３０ｍｌを取り、内温－４０～－３５度まで下がるように攪拌する。
２）ｍ－ＣＰＢＡ（８５％ １．０２ｅｑ）を１０ｍｉｎ間隔で三回に分けて反応システムに添加する。添加して３０ｍｉｎ後にサンプリング検出を開始し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳをそれぞれ検出し、１ｈ前後で反応が完全になる。
３）ＨＰＬＣで反応が完全であることを確認し、ＫＩデンプン試験紙でシステムにおける酸化物の残留状況を検出し、試験紙が青色に変化しない場合は、次のステップに進む。
【0032】
ステップ３、Ａ３の合成
４）バージェス試薬３．５ｅｑ １．１ｇを取り２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応システムに滴下し、添加した後に低温浴を取り外し、室温２０～２５度まで自然に昇温し４～８時間反応させ、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳを検出し、反応が完全であることを確認する。
５）後処理：システムを回転蒸発させ、全体積の２／３の溶媒を除去し、クロマトグラフィーカラムで精製する。
６）精製条件：ＤＣＭ－１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配が上昇する。
７）最終的に濃い赤褐色の固体生成物Ａ３が得られる。
４）バージェス試薬３．５ｅｑ １．１ｇを取り２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応システムに滴下し、添加した後に低温浴を取り外し、室温２０～２５度まで自然に昇温し４～８時間反応させ、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳを検出し、反応が完全であることを確認する。
５）後処理：システムを回転蒸発させ、全体積の２／３の溶媒を除去し、クロマトグラフィーカラムで精製する。
６）精製条件：ＤＣＭ－１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配が上昇する。
７）最終的に濃い赤褐色の固体生成物Ａ３が得られる。
【0033】
ステップ４：
１）Ａ３ １．０ｅｑ／１６ｇ、１０Ｖ／１６０ｍｌの無水ＴＨＦを取り、攪拌して溶解し、温度－３～２度まで冷却し、ＴＢＡＦ １．３ｅｑ／２７．５ｍｌ（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を反応システムに滴下し、５ｍｉｎ後にサンプリングを開始し、ＬＣＭＳ／ＨＰＬＣ－４０により３０ｍｉｎで反応が完全であることを検出する。
２）後処理：システムに１０Ｖ／１６０ｍｌ／水を添加し、ＴＨＦなどの溶媒を濃縮して除去する。粗品システムを湿式法により直接カラムに置き、少量の水でボトルをすすぎ、中圧逆相カラムで精製する。
３）精製条件：０～２０ｍｉｎ １０％アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水、２０～１２０ｍｉｎ １０％～９０％アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水、製品が完成したらカラムをすすぐ。
４）製品を合わせて凍結乾燥させることにより収率が６０％である１０ｇの製品が得られる。
１）Ａ３ １．０ｅｑ／１６ｇ、１０Ｖ／１６０ｍｌの無水ＴＨＦを取り、攪拌して溶解し、温度－３～２度まで冷却し、ＴＢＡＦ １．３ｅｑ／２７．５ｍｌ（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を反応システムに滴下し、５ｍｉｎ後にサンプリングを開始し、ＬＣＭＳ／ＨＰＬＣ－４０により３０ｍｉｎで反応が完全であることを検出する。
２）後処理：システムに１０Ｖ／１６０ｍｌ／水を添加し、ＴＨＦなどの溶媒を濃縮して除去する。粗品システムを湿式法により直接カラムに置き、少量の水でボトルをすすぎ、中圧逆相カラムで精製する。
３）精製条件：０～２０ｍｉｎ １０％アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水、２０～１２０ｍｉｎ １０％～９０％アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水、製品が完成したらカラムをすすぐ。
４）製品を合わせて凍結乾燥させることにより収率が６０％である１０ｇの製品が得られる。
【0034】
（実施例２）
反応経路は以下のとおりである。
反応経路は以下のとおりである。
【化52】
【0035】
ステップ１：
Ｒ＝ＴＢＤＰＳの場合、Ｂ１の合成：
１）Ｎｅｍ １．０ｅｑ ２００ｍｇ、８Ｖ／４ｍｌの無水ＤＭＦ、室温で攪拌し、内温２０～２５度。
２）２．５ｅｑ／５３ｍｇのイミダゾールを添加し、２ｍｉｎ攪拌し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｅｑ）／１２８ｍｇを取り反応液に添加し、２５度以下に温度を制御し、室温で攪拌する。
３）２ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、５～８ｈ前後で反応が完全になる。
４）反応完全後処理：１０Ｖ（ＤＭＦに対して）の水を取り、常温で攪拌し、反応システムを水に滴下する。システムに酢酸エチル１０Ｖを添加し、(ＤＭＦに対して)分液を三回抽出し、有機相を合わせ、水１０Ｖ（ＤＭＦに対して)で三回洗浄し、濃縮して遠心脱水し、カラムで精製することにより濃い赤褐色の固体生成物Ｂ１（１５０ｍｇ，５４．７％）が得られる。
Ｒ＝ＴＢＤＰＳの場合、Ｂ１の合成：
１）Ｎｅｍ １．０ｅｑ ２００ｍｇ、８Ｖ／４ｍｌの無水ＤＭＦ、室温で攪拌し、内温２０～２５度。
２）２．５ｅｑ／５３ｍｇのイミダゾールを添加し、２ｍｉｎ攪拌し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｅｑ）／１２８ｍｇを取り反応液に添加し、２５度以下に温度を制御し、室温で攪拌する。
３）２ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、５～８ｈ前後で反応が完全になる。
４）反応完全後処理：１０Ｖ（ＤＭＦに対して）の水を取り、常温で攪拌し、反応システムを水に滴下する。システムに酢酸エチル１０Ｖを添加し、(ＤＭＦに対して)分液を三回抽出し、有機相を合わせ、水１０Ｖ（ＤＭＦに対して)で三回洗浄し、濃縮して遠心脱水し、カラムで精製することにより濃い赤褐色の固体生成物Ｂ１（１５０ｍｇ，５４．７％）が得られる。
【0036】
ステップ２、Ｂ２の合成：
１）Ｂ１ ２．０ｇ（１．０ｅｑ）、１３Ｖの無水ＤＣＭ２６ｍｌを取り、内温－５５～－６０度まで下がるように攪拌する。
２）ｍ－ＣＰＢＡ ０．４７ｇ（８５％ １．０１ｅｑ）を１０ｍｉｎ間隔で三回に分けて反応システムに添加する。添加して３０ｍｉｎ後にサンプリング検出を開始し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳをそれぞれ検出し、１～２ｈ前後で反応が完全になり、Ｂ２が得られる。
３）ＫＩデンプン試験紙でシステムにおける酸化物の残留状況を検出し、試験紙が青色に変化しない場合は、次のステップに進む。
１）Ｂ１ ２．０ｇ（１．０ｅｑ）、１３Ｖの無水ＤＣＭ２６ｍｌを取り、内温－５５～－６０度まで下がるように攪拌する。
２）ｍ－ＣＰＢＡ ０．４７ｇ（８５％ １．０１ｅｑ）を１０ｍｉｎ間隔で三回に分けて反応システムに添加する。添加して３０ｍｉｎ後にサンプリング検出を開始し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳをそれぞれ検出し、１～２ｈ前後で反応が完全になり、Ｂ２が得られる。
３）ＫＩデンプン試験紙でシステムにおける酸化物の残留状況を検出し、試験紙が青色に変化しない場合は、次のステップに進む。
【0037】
ステップ３、Ｂ３の合成：
４）バージェス試薬３．５ｅｑ １．８９ｇを取り２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応システムに滴下し、添加した後に低温浴を取り外し、室温２０～２５度まで自然に昇温し８～１５ｈ反応させ、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳを検出し、反応が完全であることを確認する。
５）後処理：システムを回転蒸発させ、全体積の２／３の溶媒を除去し、クロマトグラフィーカラムで精製する。
６）精製条件：ＤＣＭ－１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配が上昇する。
７）最終的に濃い赤褐色の固体生成物Ｂ３が得られる。
４）バージェス試薬３．５ｅｑ １．８９ｇを取り２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応システムに滴下し、添加した後に低温浴を取り外し、室温２０～２５度まで自然に昇温し８～１５ｈ反応させ、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳを検出し、反応が完全であることを確認する。
５）後処理：システムを回転蒸発させ、全体積の２／３の溶媒を除去し、クロマトグラフィーカラムで精製する。
６）精製条件：ＤＣＭ－１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配が上昇する。
７）最終的に濃い赤褐色の固体生成物Ｂ３が得られる。
【0038】
ステップ４は、実施例１のステップ４を参照して、収率が５０％であるＰＮＵ－１５９６８２が得られる。
【0039】
（実施例３）
反応経路は以下のとおりである。
反応経路は以下のとおりである。
【化53】
【0040】
ステップ１：
Ｒ＝ＴＰＳの場合、Ｃ１の合成：
１）Ｎｅｍ １．０ｅｑ １５０ｍｇ、８Ｖ／４ｍｌの無水ＤＭＦ、室温で攪拌し、内温２０～２５度。
２）３．５ｅｑ／５５ｍｇのイミダゾールを添加し、２ｍｉｎ攪拌し、ＴＰＳＣｌ（２．０ｅｑ）／１２８ｍｇを取り反応液に添加し、２５度以下に温度を制御し、室温で攪拌する。
３）２ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、５～８ｈ前後で反応がほぼ完全になる。
４）反応完全後処理：１０Ｖ（ＤＭＦに対して）の水を取り、常温で攪拌し、反応システムを水に滴下する。システムに酢酸エチル１０Ｖを添加し、（ＤＭＦに対して）分液を三回抽出し、有機相を合わせ、水１０Ｖ（ＤＭＦに対して）で三回洗浄し、濃縮して遠心脱水し、カラムで精製することにより濃い赤褐色の固体生成物Ｃ１（６０ｍｇ，２８．７％）が得られる。
Ｒ＝ＴＰＳの場合、Ｃ１の合成：
１）Ｎｅｍ １．０ｅｑ １５０ｍｇ、８Ｖ／４ｍｌの無水ＤＭＦ、室温で攪拌し、内温２０～２５度。
２）３．５ｅｑ／５５ｍｇのイミダゾールを添加し、２ｍｉｎ攪拌し、ＴＰＳＣｌ（２．０ｅｑ）／１２８ｍｇを取り反応液に添加し、２５度以下に温度を制御し、室温で攪拌する。
３）２ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、５～８ｈ前後で反応がほぼ完全になる。
４）反応完全後処理：１０Ｖ（ＤＭＦに対して）の水を取り、常温で攪拌し、反応システムを水に滴下する。システムに酢酸エチル１０Ｖを添加し、（ＤＭＦに対して）分液を三回抽出し、有機相を合わせ、水１０Ｖ（ＤＭＦに対して）で三回洗浄し、濃縮して遠心脱水し、カラムで精製することにより濃い赤褐色の固体生成物Ｃ１（６０ｍｇ，２８．７％）が得られる。
【0041】
ステップ２、Ｃ２の合成：
１）Ｃ１ ２．０ｇ（１．０ｅｑ）、１３Ｖの無水ＤＣＭ２６ｍｌを取り、内温－５５～－６０度まで下がるように攪拌する。
２）ｍ－ＣＰＢＡ ０．４６ｇ（８５％ １．０１ｅｑ）を１０ｍｉｎ間隔で三回に分けて反応システムに添加する。添加して３０ｍｉｎ後にサンプリング検出を開始し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳをそれぞれ検出し、１～２ｈ前後で反応が完全になり、Ｃ２が得られる。
３）ＫＩデンプン試験紙でシステムにおける酸化物の残留状況を検出し、試験紙が青色に変化しない場合は、次のステップに進む。
１）Ｃ１ ２．０ｇ（１．０ｅｑ）、１３Ｖの無水ＤＣＭ２６ｍｌを取り、内温－５５～－６０度まで下がるように攪拌する。
２）ｍ－ＣＰＢＡ ０．４６ｇ（８５％ １．０１ｅｑ）を１０ｍｉｎ間隔で三回に分けて反応システムに添加する。添加して３０ｍｉｎ後にサンプリング検出を開始し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳをそれぞれ検出し、１～２ｈ前後で反応が完全になり、Ｃ２が得られる。
３）ＫＩデンプン試験紙でシステムにおける酸化物の残留状況を検出し、試験紙が青色に変化しない場合は、次のステップに進む。
【0042】
ステップ３、Ｃ３の合成：
４）バージェス試薬３．５ｅｑ １．８５ｇを取り２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応システムに滴下し、添加した後に低温浴を取り外し、室温２０～２５度まで自然に昇温し８～１５ｈ反応させ、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳを検出し、反応が完全であることを確認する。
５）後処理：システムを回転蒸発させ、全体積の２／３の溶媒を除去し、クロマトグラフィーカラムで精製する。
６）精製条件：ＤＣＭ－１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配が上昇する。
７）最終的に濃い赤褐色の固体生成物Ｃ３が得られる。
４）バージェス試薬３．５ｅｑ １．８５ｇを取り２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応システムに滴下し、添加した後に低温浴を取り外し、室温２０～２５度まで自然に昇温し８～１５ｈ反応させ、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳを検出し、反応が完全であることを確認する。
５）後処理：システムを回転蒸発させ、全体積の２／３の溶媒を除去し、クロマトグラフィーカラムで精製する。
６）精製条件：ＤＣＭ－１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配が上昇する。
７）最終的に濃い赤褐色の固体生成物Ｃ３が得られる。
【0043】
ステップ４は、実施例１のステップ４を参照して、収率が５０％であるＰＮＵ－１５９６８２が得られる。
【0044】
（実施例４）
【化54】
【0045】
ステップ１：
Ｒ＝ＴＩＰＳの場合、Ｄ１の合成：
１）Ｎｅｍ １．０ｅｑ １５０ｍｇ、８Ｖ／４ｍｌの無水ＤＭＦ、室温で攪拌し、内温２０～２５度。
２）２．５ｅｑ／４０ｍｇのイミダゾール、０．５ｅｑ／１４ｍｇのＤＭＡＰを添加し、氷水浴下で５ｍｉｎ攪拌し、ＴＩＰＳＣｌ（３．０ｅｑ）／１３５ｍｇを取り氷水浴下で反応液に添加し、室温で攪拌する。
３）１ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、３ｈ前後で反応が完全になる。
４）反応完全後処理：１０Ｖ（ＤＭＦに対して）の飽和塩化アンモニウム水溶液を取り、常温で攪拌し、反応システムをそれに滴下する。システムに酢酸エチル１０Ｖを添加し、（ＤＭＦに対して）分液を三回抽出し、有機相を合わせ、水１０Ｖ（ＤＭＦに対して）で三回洗浄し、濃縮して遠心脱水し、カラムで精製することにより濃い赤褐色の固体生成物Ｄ１（１００ｍｇ，５３．７％）が得られる。
Ｒ＝ＴＩＰＳの場合、Ｄ１の合成：
１）Ｎｅｍ １．０ｅｑ １５０ｍｇ、８Ｖ／４ｍｌの無水ＤＭＦ、室温で攪拌し、内温２０～２５度。
２）２．５ｅｑ／４０ｍｇのイミダゾール、０．５ｅｑ／１４ｍｇのＤＭＡＰを添加し、氷水浴下で５ｍｉｎ攪拌し、ＴＩＰＳＣｌ（３．０ｅｑ）／１３５ｍｇを取り氷水浴下で反応液に添加し、室温で攪拌する。
３）１ｈ間隔でＨＰＬＣをサンプリングして原料の反応状況を検出し、３ｈ前後で反応が完全になる。
４）反応完全後処理：１０Ｖ（ＤＭＦに対して）の飽和塩化アンモニウム水溶液を取り、常温で攪拌し、反応システムをそれに滴下する。システムに酢酸エチル１０Ｖを添加し、（ＤＭＦに対して）分液を三回抽出し、有機相を合わせ、水１０Ｖ（ＤＭＦに対して）で三回洗浄し、濃縮して遠心脱水し、カラムで精製することにより濃い赤褐色の固体生成物Ｄ１（１００ｍｇ，５３．７％）が得られる。
【0046】
ステップ２、３、４は、実施例１を参照して、収率が２５％であるＰＮＵ－１５９６８２が得られる。
【図1a】
【図1b】
【図2a】
【図2b】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図5a】
【図5b】
【図6a】
【図6b】
【図7a】
【図7b】
【図8】
【図9a】
【図9b】
【図10a】
【図10b】
【図11】
【図12a】
【図12b】
【図13a】
【図13b】
【図14】
【図15a】
【図15b】
【図16a】
【図16b】
【図17】
【図18a】
【図18b】
【図19a】
【図19b】
【図20】
【図21a】
【図21b】
【図22a】
【図22b】
【図23a】
【図23b】
【図24】
【図25a】
【図25b】
【図26a】
【図26b】
【図27a】
【図27b】
【図28】
【図29】
【国際調査報告】