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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-16
(54)【発明の名称】免疫調節剤
(51)【国際特許分類】
C07D 403/14 20060101AFI20220309BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20220309BHJP
C07D 491/08 20060101ALI20220309BHJP
C07D 491/048 20060101ALI20220309BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20220309BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220309BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20220309BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20220309BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20220309BHJP
A61K 31/4355 20060101ALI20220309BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20220309BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20220309BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220309BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220309BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220309BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20220309BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220309BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20220309BHJP
【ＦＩ】
C07D403/14
C07D417/14 CSP
C07D491/08
C07D491/048
C07D491/107
A61K31/5377
A61K31/496
C07D498/04 111
A61K31/5386
A61K31/4355
A61K31/427
A61K39/39
A61P43/00 111
A61P29/00
A61P37/06
A61P31/00
A61P35/00
A61P37/04
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021544657
(86)(22)【出願日】2020-01-21
(85)【翻訳文提出日】2021-08-06
(86)【国際出願番号】 CN2020073405
(87)【国際公開番号】W WO2020156363
(87)【国際公開日】2020-08-06
(31)【優先権主張番号】201910083149.3
(32)【優先日】2019-01-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910819220.X
(32)【優先日】2019-09-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520405134
【氏名又は名称】ヒットジェン・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ドンユー
(72)【発明者】
【氏名】パン，フェイ
(72)【発明者】
【氏名】マー，ロング
(72)【発明者】
【氏名】チュー，ウェンジ
(72)【発明者】
【氏名】シン，ヤンフェイ
(72)【発明者】
【氏名】リー，シー
(72)【発明者】
【氏名】リュー，ウェイピン
(72)【発明者】
【氏名】リン，ヤンピング
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C072
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050AA03
4C050AA04
4C050BB02
4C050BB04
4C050BB07
4C050CC15
4C050CC16
4C050CC18
4C050EE01
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH03
4C050HH04
4C063AA05
4C063BB09
4C063CC26
4C063CC62
4C063DD22
4C063DD26
4C063EE01
4C072AA03
4C072BB02
4C072CC01
4C072CC11
4C072DD10
4C072EE07
4C072FF16
4C072GG01
4C072HH07
4C072JJ03
4C072UU01
4C085AA38
4C085EE06
4C085FF17
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086BC82
4C086CB22
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB08
4C086ZB09
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB32
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、免疫調節剤を開示し、具体的には、式（Ｉ）に示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を開示した。本発明により提供される化合物は、ＳＴＩＮＧと効果的に結合することができ、良好なＳＴＩＮＧタンバク質アゴニスト作用を有し、様々な腫瘍に対して良好な阻害効果を示す。したがって、本発明に係る化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストとして様々な関連疾患を治療するために用いることができる。本発明に係る化合物は、ＳＴＩＮＧ活性に関連する疾患を治療する医薬品（特に、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、癌又は前癌症候群を治療する医薬品）の製造、及び免疫アジュバントの製造において非常に良い応用の見通しがあり、ＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患のための医薬品の臨床的スクリーニング及び／又は製造において新しい選択肢を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式（I）に示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。【化1】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－から選ばれた場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも１つは、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５～６員の芳香族複素環又は酸素含有５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合シクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。）
【請求項2】
前記化合物は下記の式（I）に示される構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化2】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－から選ばれた場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～４個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５～６員の芳香族複素環又は酸素含有５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。）
【請求項3】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して水素であり、Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素であり、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～３個のＲｃで任意選択的に置換された５員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～３個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～１個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｘ、及びＸ’のうちの少なくとも一つは、－Ｓ－であり、Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化3】
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
【化4】
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｅ’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｘ、及びＸ’は、－Ｏ－であり、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化5】
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
【化6】
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｅ’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記化合物は式（ＩＩ）で示される構造を有する、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化7】
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化8】
【化9】
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、前記ハロゲンはＦであることが好ましく、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、
【化10】
Ｒｅ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、－ＯＲａ’、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～４員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。）
【請求項7】
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、Ｘ’は、－Ｏ－であり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５’は、
【化11】
Ｒｅ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、－ＯＲａ’、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～４員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記０～２個のＲｃで任意選択的に置換された【化12】
前記０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化13】
【請求項9】
前記化合物は、【化14-1】
【化14-2】
【化14-3】
【化14-4】
【化14-5】
【化14-6】
【化14-7】
【化14-8】
である、ことを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記化合物において、Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
前記化合物は、下記の式（ＩＩＩ）で示される、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化15】
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化16】
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒ５’は、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合シクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。）
【請求項12】
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、【化17】
Ｒ５’は、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、
【化18】
【請求項13】
前記化合物は、【化19-1】
【化19-2】
ことを特徴とする請求項１０～１２のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
ＳＴＩＮＧを活性化する医薬品の製造における請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項15】
ＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項16】
前記ＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患は、炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群に関連する疾患の一種又は複数種である、ことを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項17】
炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、癌又は前癌症候群を治療するための医薬品の製造における請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項18】
免疫アジュバントの製造における請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項19】
請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、薬学的に許容される添加物を加えて製造された製剤である、ことを特徴とする医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、免疫調節剤に関し、具体的には、ＳＴＩＮＧを活性化する化合物および医薬品の製造における免疫調節剤としてのその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
人間の免疫系は、一般的に「自然免疫系」と「獲得免疫系」に分けることができる。自然免疫系は、感染の抵抗、腫瘍成長の阻害及び自己免疫疾患の発病過程において重要な役割を果たし、主に、パターン認識受容体を介して病原微生物および癌細胞成分を認識し、下流のシグナル経路を開始し、最終的にサイトカインの発現を誘導することにより、病原微生物および癌細胞成分を死滅する。また、獲得免疫系は、抗体および特定のＴリンパ球の産生を促進する。
【0003】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡなど）は、細胞内へのＤＮＡ侵入の応答の肝要なノード分子であり、細胞質ＤＮＡの刺激下で、細胞質ＤＮＡの受容体のシグナルを認識し、インターフェロン産生を誘導するプロセスで肝要な役割を果たす。宿主細胞のＤＮＡ認識受容体が外因性または内因性の「非自己」ＤＮＡを認識した後、シグナルをノード分子であるＳＴＩＮＧに伝達し、そして、ＳＴＩＮＧは急速に二量体化して小胞体から核周囲の小体に移動する。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ ３及びＮＫκＢ経路のアップレギュレーションを引き起こし、それより、インターフェロン－βおよび他のサイトカインの誘導がつながる。
【0004】
ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患（アレルギー性疾患およびその他の炎症性疾患、アレルギー性鼻炎および喘息、感染性疾患、神経変性疾患、前癌症候群および癌を含む）の治療に用いることでき、免疫組成物又はワクチンのアジュバントとしても用いることできる。したがって、ＳＴＩＮＧを活性化できる新規な化合物の発見は、１型ＩＦＮ経路に関連する疾患（炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群を含む）を治療する効果的な方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
上記の問題を解決するために、本発明は免疫調節剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は下記の式（Ｉ）に示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（ただし、Ｌは、Ｃ２～Ｃ６アルキレン基、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン基、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－から選ばれた場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも１つは、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５～６員の芳香族複素環又は酸素含有５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合シクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。）
【化1】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－から選ばれた場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも１つは、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５～６員の芳香族複素環又は酸素含有５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合シクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。）
【0007】
さらに、前記化合物は下記の式（I）に示される構造を有する。
（ただし、Ｌは、Ｃ２～Ｃ６アルキレン基、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン基、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－から選ばれた場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～４個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５～６員の芳香族複素環又は酸素含有５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。）
【化2】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～４個のＲｃで任意選択的に置換された５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－から選ばれた場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～４個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５～６員の芳香族複素環又は酸素含有５～６員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。）
【0008】
さらに、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して水素であり、
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素であり、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～３個のＲｃで任意選択的に置換された５員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～３個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～１個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ２、及びＲ２’は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ｒ４、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素であり、
Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～３個のＲｃで任意選択的に置換された５員の芳香族複素環から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’が－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～３個のＲｃで任意選択的に置換された硫黄含有５員の芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～１個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。
【0009】
さらに、Ｘ、及びＸ’のうちの少なくとも一つは、－Ｓ－であり、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
から選ばれ、
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｅ’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化3】
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
【化4】
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｅ’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【0010】
さらに、Ｘ、及びＸ’は、－Ｏ－であり、
Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
から選ばれ、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｅ’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化5】
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
【化6】
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｅ’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【0011】
さらに、前記化合物は下記の式（ＩＩ）で示される構造を有する。
（ただし、Ｘ、及びＸ’は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
から選ばれ、
かつ、Ｘ、及びＸ’のいずれかも－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
から選ばれ、
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基、から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
好ましくは、前記ハロゲンはＦであり、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、
から選ばれ、
Ｒｅ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、－ＯＲａ’、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～４員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。）
【化7】
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化8】
かつ、Ｘ、及びＸ’のいずれかも－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化9】
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基、から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
好ましくは、前記ハロゲンはＦであり、
Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、
【化10】
Ｒｅ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、－ＯＲａ’、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～４員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。）
【0012】
さらに、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－から選ばれ、
Ｘ’は、－Ｏ－であり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５’は、
から選ばれ、
Ｒｅ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、－ＯＲａ’、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～４員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。
Ｘ’は、－Ｏ－であり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５’は、
【化11】
Ｒｅ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、－ＯＲａ’、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～４員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ’は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。
【0013】
さらに、前記０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
であり、
前記０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
である。
【化12】
前記０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化13】
【0014】
さらに、前記化合物は、以下のとおりである。
【化14-1】
【化14-2】
【化14-3】
【化14-4】
【化14-5】
【化14-6】
【化14-7】
【化14-8】
【化14-9】
【0015】
さらに、前記化合物において、Ｒ５、及びＲ５’は、それぞれ独立して、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～４個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選ばれ、
Ｒｆは、独立して、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員のシクロアルキル基から選ばれる。
【0016】
さらに、前記化合物は、下記の式（III）で示される。
（ただし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１’、及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
から選ばれ、
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒ５’は、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合シクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。）
【化15】
Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、０～２個のＲｃで任意選択的に置換された
【化16】
Ｒｃ’は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、
Ｒ５’は、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員のスピロヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された５～１０員の橋かけヘテロシクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合シクロアルキル基、０～２個のＲｅで任意選択的に置換された７～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。）
【0017】
さらに、Ａ環、及びＡ’環は、それぞれ独立して、
から選ばれ、
Ｒ５’は、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、
から選ばれる。
【化17】
Ｒ５’は、０～２個のＲｄで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、
【化18】
【0018】
さらに、前記化合物は、以下の通りである。
【化19-1】
【化19-2】
【0019】
本発明の幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）に示される化合物について、Ａ環、及びＡ’環はそれぞれに独立して、０～３個のＲｃで置換された５員の窒素含有芳香族複素環であることが好ましく、かつＸ、及びＸ’が－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは硫黄かつ窒素含有５員の芳香族複素環から選ばれる。
【0020】
本発明の幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）に示される化合物について、Ａ環、及びＡ’環は、それぞれに独立して、好ましくは、０～３個のＲｃで置換されたピロール、０～３個のＲｃで置換されたピラゾール、０～３個のＲｃで置換されたイミダゾール、０～３個のＲｃで置換されたチアゾール、０～３個のＲｃで置換されたイソチアゾール、０～３個のＲａで置換されたオキサゾール、０～３個のＲｃで置換されたイソオキサゾールであり、かつＸ、及びＸ’が－Ｏ－である場合には、Ａ環、及びＡ’環のうちの少なくとも一つは０～３個のＲｃで置換されたチアゾール、０～３個のＲｃで置換されたイソチアゾールから選ばれる。
【0021】
本発明は、さらにＳＴＩＮＧを活性化する医薬品の製造における上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0022】
本発明は、さらにＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0023】
さらに、前記ＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患は、炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群に関連する疾患の一種又は複数種である。
【0024】
本発明は、さらに炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、癌又は前癌症候群を治療するための医薬品の製造における上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0025】
本発明は、さらに免疫アジュバントの製造における上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0026】
本発明は、さらに上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、薬学的に許容される添加物を加えて製造された製剤である医薬品を提供する。
【0027】
本発明で定義されるＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患とは、ＳＴＩＮＧが該疾患の病理発生において重要な役割を果たす疾患である。
【0028】
ＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患には、炎症、アレルギー性及び自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群が含まれる。
【0029】
「癌」又は「悪性腫瘍」とは無制御な異常な細胞増殖を特徴とする様々な疾患のいずれか一つであり、影響を受けた細胞が局所的にまたは血流およびリンパ系を介して他の体の場所へ拡散する能力（即ち、転移）、多くの特徴的な構造および／または分子的特徴のうちのいずれか一つである。「癌細胞」とは初期、中期、または後期段階で腫瘍発展の複数の段階を経る細胞である。癌には、肉腫、乳癌、肺癌、脳癌、骨癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸癌や前立腺癌が含まれる。いくつかの実施形態において、式（I）で示される化合物は、結腸癌、脳癌、乳癌、線維肉腫および有棘細胞癌から選ばれた癌を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、癌は、黒色腫、乳癌、結腸癌、肺癌および卵巣癌から選ばれる。いくつかの実施形態において、治療される癌は、転移性癌である。
【0030】
炎症性疾患には、組織病理学的炎症を特徴とするさまざまな障害が含まれる。炎症性疾患の例としては、尋常性ざ瘡、喘息、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、関節リウマチ、サルコイドーシス、血管炎、ハウスダストマイトに起因する気道炎症および間質性膀胱炎が挙げられる。なお、炎症性疾患と自己免疫疾患との間には大きな重複がある。本発明の幾つかの実施形態は、炎症性疾患の喘息を治療に関する。一般的には、免疫系は、炎症性疾患に関与し、アレルギー反応や一部のミオパチーに現れ、免疫系の多くの疾患が異常炎症を引き起こす。
【0031】
本発明で提供される化合物および誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）又はＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）の命名システムに従って命名することができる。
【0032】
本発明で使用される用語の定義については、特に断りがない限り、本明細書で最初に記載されるグループまたは用語の定義は、全ての該グループまたは該用語に適用することができる。本明細書で具体的に定義されない用語については、開示した内容および文脈を基づいて当業者がそれらに与えることができるという意味を与える。
【0033】
「置換」とは、分子内の水素原子が別の原子または分子で置き換えられることである。
【0034】
炭化水素基における炭素原子の含有量の最小値および最大値は、接頭辞で示されており、例えば、接頭辞（Ｃａ～Ｃｂ）のアルキル基が「ａ」個から「ｂ」個の炭素原子を含有する任意のアルキル基を示す。従って、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基とは、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【0035】
本発明において、「アルキル基」とは、所定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基とは、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよい。分枝状のアルキル基の代表的な例としては、一つ、２つ、又は３つの分岐鎖を持つ基が挙げられる。アルキル基は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい。アルキル基には、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびイソペンチル）およびヘキシルが含まれる。アルキル基は、例えばＣ１～Ｃ６アルコキシ基のような別の基の一部であることができる。
【0036】
本発明におけるＣａ～Ｃｂアルコキシ基とは、「ａ」個から「ｂ」個の炭素原子を含有するアルキル基を対応する酸素原子と結合して得られた基である。
【0037】
本発明における「Ｃ２～Ｃ６アルキレン基」とは、２個から６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族炭化水素基である。アルキレン基には、分枝状または直鎖状の炭化水素基が含まれる。「（Ｃ２～Ｃ６）アルキレン基」としては、例えば、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンが挙げられる。
【0038】
同様に、「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン基」とは、２個から６個の炭素原子を含有する、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を含む二価の脂肪族炭化水素基である。アルケニレン基には、分枝状または直鎖状の基が含まれる。アルケニレン基における炭素－炭素二重結合には、シス型二重結合とトランス型二重結合が含まれる。
【0039】
同様に、「Ｃ２～Ｃ６アルキニレン基」とは、２個から６個の炭素原子を含有する、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を含む二価の脂肪族炭化水素基である。アルキニレン基には、分枝状または直鎖状の基が含まれる。
【0040】
本発明では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆにおける－Ｃ（Ｏ）－は、炭素と酸素の２種類の原子が二重結合によって連結されるカルボニル基
を示す。
【化20】
【0041】
本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素というハロゲン基である。
【0042】
本発明における免疫アジュバント、即ち、免疫調節剤とは、抗感染、抗ウイルス、抗腫瘍、抗アレルギー、喘息などの面で免疫力を増強および調節する機能を有する物質であり、臨床的に主に炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群に関連する疾患の補助治療に用いられる。用語「薬学的に許容される」とは、ある担体、ビヒクル、希釈剤、添加物、及び/又は形成される塩が一般に医薬剤形を構成する他の成分と化学的または物理的に適合し、かつ受容体と生理学的に適合していることである。
【0043】
用語「塩」および「薬学的に許容される塩」とは、上記の化合物又はその立体異性体が無機及び／又は有機の酸や塩基と形成された酸性塩及び／又は塩基性塩を指し、双性イオン塩（内塩）も含み、さらに例えばアルキルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な分離および精製から直接に得ることができ、上記の化合物又はその立体異性体を一定量（例えば、当量）の酸又は塩と適当に混合して得られることができる。これらの塩は、溶液中で沈殿物を生成し、濾過によって収集されるか、または溶媒の蒸発後で回収されるか、又は、水性媒体中で反応した後に凍結乾燥によって調製される可能である。本発明にかかる塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【0044】
ある実施形態においては、本発明の一種又は複数種の化合物は、互いに組み合わせて使用することができる。本発明に係る化合物を任意の他の活性剤と組み合わせて使用して細胞機能を調節するかまたは疾患を治療するための医薬品又は医薬組成物を調製することができる。化合物のグループを使用する場合、これらの化合物を同時に、別々に、又は順次に被検対象に投与することができる。
【0045】
本発明により提供される化合物は、ＳＴＩＮＧと効果的に結合することができ、良好なＳＴＩＮＧタンバク質アゴニスト機能を有し、様々な腫瘍に対して良好な阻害効果を示すとともに、マウスの免疫記憶メカニズムを活性化して腫瘍の再刺激を阻害することもできる。したがって、本発明に係る化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストとして様々な関連疾患を治療するために用いることができる。本発明に係る化合物は、ＳＴＩＮＧ活性に関連する疾患を治療する医薬品（特に、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、癌又は前癌症候群を治療する医薬品）の製造、及び免疫アジュバントの製造において非常に良い応用の見通しがあり、ＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患用医薬品の臨床的スクリーニング及び／又は製造において新しい選択肢を提供する。
【0046】
上記の本発明の内容に基づき、この分野における一般的な技術知識および慣用される手段に従い、上記の本発明の基本的な技術思想から逸脱することなく、他の様々な修正、置換または変更を行うことができることが明らかである。
【0047】
以下、実施例の形で具体的な実施形態を通じて、上記の本発明の内容をさらに詳細に説明するが、上記の本発明の主題の範囲が以下の具体例に限られることを理解されるべきではない。上記の本発明の内容に基づいて実施されるすべての技術は、本発明の範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【0048】
【発明を実施するための形態】
【0049】
本発明の具体的な実施形態に使用される原料、設備は、すべて既知の製品であり、市販の製品から入手したものである。
【0050】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は（および）質量分析（ＭＳ）により同定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位とした。ＮＭＲの測定は、（Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ４００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）核磁気装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0051】
ＬＣ－ＭＳの測定には、島津液体クロマトグラフ質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ ２０２０（ＥＳＩ））を使用する。
【0052】
ＨＰＬＣの測定には、島津の高圧液体クロマトグラフ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ）を使用する。
【0053】
逆相分取クロマトグラフィーには、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１逆相分取クロマトグラム装置を使用する。
【0054】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートには、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離および精製の仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
【0055】
カラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海制の２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【0056】
本発明における既知の出発原料は、当技術分野における周知の方法を使用するか、またはそれに従って合成することができ、又は安耐吉化学、成都化龍化工、韶遠化学テクノロジー、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの会社から購入することができる。
【0057】
水素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの容量の水素気球に接続されることを意味する。
【0058】
水素化反応は、通常、真空引きをして水素を充填する操作を３回繰り返す。
【0059】
実施例においては、特に断りのない限り、反応は、窒素雰囲気下で行われる。
【0060】
実施例においては、特に断りのない限り、溶液は、水溶液を指す。
【0061】
実施例においては、特に断りのない限り、反応の温度は室温である。
【0062】
実施例においては、特に断りのない限り、Ｍはモル毎リットルである。
【0063】
室温は、最適な反応の温度であり、２０℃～３０℃である。
【0064】
一晩とは、１２±１時間である。
【0065】
ＰＥは石油エーテル、ＥＡは酢酸エチル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、を指す。
【0066】
以下は、中間体化合物の調製である。
１．中間体化合物：４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミドの合成
１．中間体化合物：４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミドの合成
【化21】
【0067】
４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（１８．５ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）アンモニア水（２００ｍＬ）を含有するシングルネックフラスコに加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を１００ｍＬに濃縮し、冷却した後、濾過し、固体を氷水で洗浄し、乾燥させた後、４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（１２．５ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
【0068】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋、
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
２．中間体化合物：４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミドの合成
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
２．中間体化合物：４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミドの合成
【化22】
【0069】
氷浴中で、４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（７．５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を乾燥されたＤＣＭ（９０ｍＬ）に分散させ、さらに、それに三臭化ホウ素（１２０ｍＬ，１Ｍ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、氷浴を外し、窒素ガス保護下、室温下で一晩反応させた。反応終了後、反応液を冰水に投入し、３０分間激しく撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄して乾燥させた後、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（６．００ｇ，２７．７ｍｍｏｌ，８５．３％収率）を淡黄色の固体として得た。
【0070】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
３．中間体化合物：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
３．中間体化合物：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
【化23】
【0071】
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を乾燥されたＤＣＭ（８０ｍＬ）に分散させ、氷浴中で、それに塩化オキサリル（３．９ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを滴下した。室温下で１時間反応させた後、揮発性物質を減圧下で回転蒸発により除去した。粗生成物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、さらに回転蒸発により溶媒を除去した後、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５ーカルボニルクロリド（４．４６ｇ，１００％の収率）を得、そのまま次の反応に使用した。
【0072】
０℃で、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（４．４６ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を乾燥されたアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（５．０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に滴下し、室温下で３時間撹拌し、反応系を濾過して無機塩を除去し、濾液を濃縮した後の粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）で精製し、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ，７８．７％）を透明な茶黄色の液体として得た。
【0073】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４．中間体化合物：４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
４．中間体化合物：４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
【化24】
【0074】
ステップ１：４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルクロリドの合成
【0075】
４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボン酸（２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を乾燥されたＤＣＭ（４０ｍＬ）に分散させ、氷浴中で、それに塩化オキサリル（１．９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを滴下した。室温下で１時間反応させた後、揮発性物質を減圧下で回転蒸発により除去した。粗生成物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去した後、４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルクロリド（２．２ｇ，１００％の収率）を得、そのまま次の反応に使用した。
【0076】
ステップ２：４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
【0077】
０℃で、４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルクロリド（２．２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を乾燥されたアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（２．３ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に滴下し、室温下で３時間撹拌し、反応系を濾過して無機塩を除去し、濾液を濃縮した後の粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／１５）で精製し、４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（２．１５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，収率：８７％）を透明な茶黄色の液体として得た。
【0078】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５．中間体化合物：４－クロロ－３－（３－モルフォリノ）－５－ニトロベンズアミドの合成
５．中間体化合物：４－クロロ－３－（３－モルフォリノ）－５－ニトロベンズアミドの合成
【化25】
【0079】
３－モルホリノプロパン－１－オール（１．０ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．７ｍＬ，１９．５８ｍｍｏｌ）及び塩化パラトルエンスルホニル（２．０ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、水とジクロロメタンとを加えて抽出し、有機相をそれそれ水と飽和食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、４－モルホリノプロピル４－メチルベンゼンスルホネートを得、そのまま次の反応に使用した。
【0080】
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（８４５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および４－モルホリノプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１．１７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２４時間を反応させた。反応終了後、ろ過して無機塩を除去し、濾液を水に加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で順に洗浄し、さらに乾燥させて濃縮した後、４－クロロ－３－（３－モルフォリノ）－５－ニトロベンズアミド（１．０ｇ，収率：７５．５％）を得た。
６．中間体化合物：４－（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
６．中間体化合物：４－（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【化26】
【0081】
ステップ１：４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【0082】
４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に分散させ、氷浴中で三臭化ホウ素（４０．８ｇ，１６２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、ゆっくりと室温まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、氷浴中でメタノールをゆっくりと滴下して反応をクエンチし、次に、それを回転蒸発により乾燥させた。それにメタノール（１００ｍＬ）、および濃硫酸（０．２ｍＬ）を加え、反応液を７５℃に加熱して一晩撹拌した。冷却後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、さらに、１５０ｍＬ水を加え、超音波分散後、濾過し、固体を水で洗浄し、固体を乾燥させた後、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（８．８９ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を得た。
【0083】
ステップ２：４－（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【0084】
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）、４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．６ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．４ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。氷浴中で、上記反応液にＤＩＡＤ（１５．８ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して目的化合物（１３ｇ，収率：６１％）を、淡黄色の固体として得た。
７．中間体化合物：４－（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
７．中間体化合物：４－（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【化27】
【0085】
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（３６．８ｇ，１５９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、さらに４－モルホリノプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（７４ｇ，２４７．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４．５ｇ，３１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を７５℃で１６時間撹拌し、濾過して無機塩を除去し、ＤＭＦを減圧下で蒸留してＤＭＦを除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、それぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、残りの酢酸エチル３０ｍＬまで濃縮し、濾過し、目的化合物（４８．７ｇ，収率：８６％）を黄色固体として得た。
８．中間体化合物：４－フルオロ－３－（メチルチオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
８．中間体化合物：４－フルオロ－３－（メチルチオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【化28】
【0086】
ステップ１：３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸の合成
【0087】
４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（５０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ｍｌ）に分散させ、さらにＮＢＳ（４７．５ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ゆっくりと氷水に加えて撹拌し、淡黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させた後、目的化合物（６６ｇ）を得た。
【0088】
ステップ２：３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【0089】
氷浴中で、３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸（６６ｇ，２４９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（４４．５ｇ，３７３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。７５℃まで昇温し、一晩撹拌した。約１００ｍｌの溶剤が残るまで濃縮し、冷却後、固体を続いて析出させ、濾過して乾燥させ、３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル（５６ｇ）を得た。
【0090】
ステップ３：４－フルオロ－３－（メチルチオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【0091】
３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（）およびｔｅｒｔ－ブタノール（ｍＬ）の溶液に、チオ酢酸メチル（１１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を順に加え、窒素ガス保護下、１１０℃で一晩反応させ、反応が完了した。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、粗生成物を順相カラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）で精製分離し、目的化合物（ｇ、収率：４５％）を得た。
９．中間体化合物：４－フルオロ－３－（（３－モルホリノプロピル）チオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
９．中間体化合物：４－フルオロ－３－（（３－モルホリノプロピル）チオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【化29】
【0092】
ステップ１：３－モルホリノプロピルメルカプタンアセテートの合成
【0093】
４－モルホリノプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（９ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にチオ酢酸カリウム（６．８６ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．５ｇ，９０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ろ過して無機塩を除去し、回転蒸発により溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、目的化合物（５ｇ，収率：８１％）を得た。
【0094】
ステップ２：４－フルオロ－３－（（３－モルホリノプロピル）チオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【0095】
３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル（３．４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）の溶液に、３－モルホリノプロピルメルカプタンアセテート（３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．８３ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を順に加え、窒素ガス保護下、１１０℃で一晩反応させ、反応を終了した。室温まで冷却し、反応液を濃縮して得られた粗生成物を順相カラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）で精製分離し、目的化合物化合物（１．８ｇ，収率：４１％）を得た。
１０．中間体化合物：１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
１０．中間体化合物：１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
【化30】
【0096】
ステップ１：１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリドの合成
【0097】
１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を乾燥されたＤＣＭ（４０ｍＬ）に分散させ、氷浴中で、それに塩化オキサリル（１．９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを滴下した。室温下で１時間反応させた後、揮発性物質を減圧下で回転蒸発により除去した。粗生成物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去した後、４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルクロリド（２．２ｇ，１００％の収率）を得、そのまま次の反応に使用した。
【0098】
ステップ２：１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成
【0099】
０℃で、１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２．２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を乾燥されたアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（２．３ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に滴下し、室温下で３時間撹拌し、反応系を濾過して無機塩を除去し、濾液を濃縮した後で得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／１５）で精製し、４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（２．１５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，収率：８７％）を透明な茶黄色の液体として得た。
【0100】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0101】
以下は、本発明に係る化合物の製造について、説明する。
実施例１
実施例１
【化31】
【0102】
ステップ１：（トランス）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ｎ－ブト－２－エニル）カルバメートの合成
【0103】
室温下で、４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（５００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）及び（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６６ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、反応液にトリエチルアミン（１．１ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１１５℃まで昇温し、同温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えて希釈し、大量のオレンジ色の固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、真空ポンプ付けロータリーエバポレーターで乾燥させ、（トランス）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ｎ－ブト－２－エニル）カルバメート（化合物１ｂ）（４５０ｍｇ， 収率：５７％）を、オレンジ色の固体として得た。
【0104】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0105】
ステップ２：（トランス）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－メトキシフェニル）アミノ）ｎ－ブト－２－エニル）カルバメートの合成
【0106】
化合物１ｂ（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した後、アンモニア水（１．６２ｍＬ，１１．８０ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．２２ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を順に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応液の色がオレンジレッドから白になった。反応液から回転蒸発によりメタノールを除去し、その後、水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）を加えて抽出し、分離して得られた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、（トランス）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２アミノ－４カルバモイル－６－メトキシフェニル）アミノ）ｎ－ブト－２－エニル）カルバメート（化合物１ｃ）（２６０ｍｇ，収率：５８％）、白色固体としてを得た。
【0107】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0108】
ステップ３：（トランス）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１－ヒドロ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル）ｎ－ブト－２－エニル）カルバメートの合成
【0109】
化合物１ｃ（２６０ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）及び化合物１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ホルミルイソチオシアネート（１４５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間撹拌し、その後、ＨＡＴＵ（３３８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１４７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて室温で１時間撹拌し、反応液を水で希釈し、濾過し、生成した白色固体を回収し、水で（５ｍＬ×３）洗浄し、その後、逆相カラム（溶離剤：アセトニトリル／水＝１／３、ｖ／ｖ）で分離し、（トランス）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１－ヒドロ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル）ｎ－ブト－２－エニル）カルバメート（化合物１ｄ）（３１３ｍｇ，収率：８２％）を、白色固体として得た。
【0110】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００-６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８５-５．５０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００-６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８５-５．５０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【0111】
ステップ４：（トランス）－１－（４－アミノｎ－ブト－２－エニル）－２－（１－エチル－３－メチル－１－ヒドロ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１－ヒドロ－ベンズイミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0112】
化合物１ｄ（２９０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸（６Ｎの水溶液，３ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、４０℃まで昇温し、撹拌を３時間続けた。反応液をスピン乾燥して得られた粗生成物を逆相カラム（溶離剤：水／アセトニトリル＝５０／５０、ｖ／ｖ）で分離精製し、化合物（トランス）－１－（４－アミノｎ－ブト－２－エニル）－２－（１－エチル－３－メチル－１－ヒドロ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１－ヒドロ－ベンズイミダゾリル－５－カルボキサミド（化合物１ｅ）（２３０ｍｇ，収率：９８％）を、淡黄色の固体として得た。
【0113】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0114】
ステップ５：（Ｅ）－１－（４－（（４－カルバモイル－２－（３－モルフォリノ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0115】
化合物１ｅ（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（３－モルフォリノ）－５－ニトロベンズアミド（１２７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（５ｍＬ）に混合して溶解し、反応混合物を１２０℃まで昇温し、同温度で４８時間撹拌し、室温まで冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶剤を除去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル／水＝３０／７０、ｖ／ｖ）で分離し、（Ｅ）－１－（４－（（４－カルバモイル－２－（３－モルフォリノ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミド（化合物１ｆ）（１３０ｍｇ，収率：４８．９％）を得た。
【0116】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0117】
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－モルフォリノ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0118】
氷浴中で、アンモニア水（０．３５ｍＬ）を化合物１ｆ（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を０℃で５分間撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム（１５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に昇温し、撹拌を３時間続いた。水を加えて希釈し、濾過し、濾液をスピン乾燥して得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル／水＝５０／５０、ｖ／ｖ）で分離し、（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－モルフォリノ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミド １ｇ（９１ｍｇ，収率：７４％）を、白色固体として得た。
【0119】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0120】
ステップ７：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0121】
化合物 １ｇ（９１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合して溶解し、室温下で０．５時間撹拌し、その後、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を順に加え、室温下で撹拌を２時間続いた。反応液を逆相ＨＰＬＣで精製し、化合物１（２１ｍｇ，収率１９％）を、白色固体として得た。
【0122】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０－１２．９２（ｍ，１Ｈ），９．６４－９．７３（ｍ，１Ｈ），７．９３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．５２－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．８２（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．９４（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０－１２．９２（ｍ，１Ｈ），９．６４－９．７３（ｍ，１Ｈ），７．９３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．５２－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．８２（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．９４（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２
【化32】
【0123】
ステップ１：（Ｅ）－４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【0124】
４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（３０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）ｎ－ブタノール（５００ｍＬ）に分散させ、さらに（Ｅ）－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８．９ｇ、６０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで昇温し、１８時間撹拌した。減圧下で蒸留して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、氷浴下で希塩酸（０．５Ｍ）を適量に加え、ｐＨを中性に調整し、分離した有機相を水と飽和食塩水とでそれそれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、２ｂ（４８．３ｇ，収率：９９％）を得た。
【0125】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0126】
ステップ２：（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－メトキシ安息香酸メチルの合成
【0127】
氷浴中で、２ｂ（４８．３ｇ，１２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液にアンモニア水（１２０ｍＬ）を加え、１０分間後で、亜ジチオン酸ナトリウム（１０６．３ｇ，６１１ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物２ｃ（２８．６ｇ，収率：６４％）を得た。
【0128】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0129】
ステップ３：（Ｅ）－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－メチル－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0130】
氷浴中で、２ｃ（１５ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（８．７ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（１５．９ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８．８ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過し、固体を乾燥させ、２ｄ（１４．４ｇ，収率：６４％）を得た。
【0131】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］
【0132】
ステップ４：（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0133】
氷浴中で、２ｄ（６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）にＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、その後、室温まで昇温し、２時間反応させた。減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、酢酸エチルを加えた後、また減圧下でスピン乾燥して遊離ＴＦＡを除去し、化合物２ｅ（４．９ｇ，収率：９９％）を得た。
【0134】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］
【0135】
ステップ５：（Ｅ）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１－（４－（（４－（メトキシカルボニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0136】
２ｅ（４．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１００ｍＬ）に分散させ、さらに、４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロ安息香酸メチル（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで昇温し、１８時間撹拌した。減圧下で蒸留して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、シリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、２ｆ（８．４ｇ，収率：９９％）を得た。
【0137】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0138】
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）－６－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル）－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0139】
氷浴中で、２ｆ（８．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にアンモニア水（１１ｍＬ）を加え、１０分間後で、亜ジチオン酸ナトリウム（９．６ｇ，５５ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物２ｇ（５．１ｇ，収率：６３％）を得た。
【0140】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0141】
ステップ７：（Ｅ）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0142】
氷浴中で、２ｇ（５．１ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（１．４ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ，２０．８２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．２ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、２ｈ（４．８ｇ，収率：７７％）を得た。
【0143】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９７．３［Ｍ＋Ｈ］
【0144】
ステップ８：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0145】
２ｈ（４．８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）の混合溶液（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（２．３ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物２ｉ（４．６５ｇ，収率：９９％）を得た。
【0146】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６９．３［Ｍ＋Ｈ］
【0147】
ステップ９：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルフォリノ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0148】
２ｉ（４．６５ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．９ｇ，１２．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．２ｇ，３２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（１．３ｇ，１６．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２（２．５ｇ，収率：５４％）を得た。
【0149】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６７．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９－１２．９６（ｍ，１Ｈ），１１．３０－１１．４６（ｍ，１Ｈ），７．９２－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．２４（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９－１２．９６（ｍ，１Ｈ），１１．３０－１１．４６（ｍ，１Ｈ），７．９２－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．２４（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３
【化33】
【0150】
ステップ１：（Ｅ）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－メチルエステル－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0151】
氷浴中で、２ｇ（０．５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．１８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、３ａ（６２３ｍｇ，収率：９９％）を得た。
【0152】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１４．３．３［Ｍ＋Ｈ］
【0153】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0154】
３ａ（６２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．１７ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物３ｂ（６１０ｍｇ，収率：９９％）を得た。
【0155】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0156】
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0157】
３ｂ（６１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．９ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（０．１６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３（２０６ｍｇ，収率３４％）を得た。
【0158】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８４．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０－１２．９１（ｍ，１Ｈ），１１．１０－１１．２３（ｍ，１Ｈ），７．９１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．４８（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．９５（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．０４－３．２９（ｍ，８Ｈ），２．８８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例４
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０－１２．９１（ｍ，１Ｈ），１１．１０－１１．２３（ｍ，１Ｈ），７．９１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．４８（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．９５（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．０４－３．２９（ｍ，８Ｈ），２．８８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例４
【化34】
【0159】
ステップ１：（Ｅ）－４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
【0160】
４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロ安息香酸メチル（６．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１００ｍＬ）に分散させ、さらに、（Ｅ）－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．３ｇ，９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで昇温し、１８時間撹拌した。減圧下で蒸留して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、氷浴中でｐＨを中性にするように希塩酸（０．５Ｍ）を適量に加え、分離して得られた有機相を水と飽和食塩水とでそれそれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、４ｂ（７．３ｇ，収率：７６％）を得た。
【0161】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］
【0162】
ステップ２：（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－（３－モルホリノプロポキシ）安息香酸メチルの合成
【0163】
氷浴中で、４ｂ（７．３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にアンモニア水（１５ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（１２．５ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、化合物４ｃ（４．５ｇ，収率：６５％）を得た。
【0164】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］
【0165】
ステップ３：（Ｅ）－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－）モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0166】
氷浴中で、４ｃ（１．８ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．９６ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７２ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、４ｄ（１．９ｇ，収率：７７％）を得た。
【0167】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５７．３［Ｍ＋Ｈ］
【0168】
ステップ４：（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］〕イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0169】
氷浴中で、４ｄ（１．９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、その後、室温まで昇温し、２時間反応させた。減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、酢酸エチルを加えた後、減圧下でスピン乾燥し、遊離ＴＦＡを除去し、化合物４ｅ（１．６ｇ，収率：９９％）を得た。
【0170】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５７．３［Ｍ＋Ｈ］
【0171】
ステップ５：（Ｅ）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（（４－（メトキシカルボニル）－２－（メチルチオ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－ケトエン－１－イル）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0172】
（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］〕イミダゾリル－５－カルボン酸メチル（５５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチルチオ－５－ニトロ安息香酸メチル（２４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間を反応させた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、化合物４ｆ（６１６ｍｇ，収率：７９％）を得た。
【0173】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８２．３［Ｍ＋Ｈ］
【0174】
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）－６－（メチルチオ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２）メチルエステル－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0175】
氷浴中で、４ｆ（６１６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（６８６ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４ｇ（４３５ｍｇ，収率：７３％）を得た。
【0176】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５２．３［Ｍ＋Ｈ］
【0177】
ステップ７：（Ｅ）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0178】
氷浴中で、４ｇ（１４５ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４６ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、４ｈ（１５０ｍｇ，収率：８５％）を得た。
【0179】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１３．３［Ｍ＋Ｈ］
【0180】
ステップ８：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0181】
４ｈ（１５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム（６９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物４ｉ（１２６ｍｇ，収率：８６％）を得た。
【0182】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８５．３［Ｍ＋Ｈ］
【0183】
ステップ９：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0184】
４ｉ（１２６ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（３４ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４（５４ｍｇ，収率：４３％）を得た
【0185】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８３．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９－１２．８８（ｍ，１Ｈ），１１．１０－１１．１２（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，８Ｈ），２．８９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９－１２．８８（ｍ，１Ｈ），１１．１０－１１．１２（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，８Ｈ），２．８９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
【化35】
【0186】
化合物５は、化合物４と同じ合成方法で調製された。ステップ３およびステップ７で使用した閉環原料を交換し、即ち、ステップ３で１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートを使用し閉環させ、ステップ７で４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネートを使用し閉環させる以外、化合物４と同様のステップ及び実験方法で、化合物５（６７ｍｇ）を得た。
【0187】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８３．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９０－１３．０４（ｍ，１Ｈ），１０．９２－１１．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．８３（ｍ，４Ｈ），５．０６－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９０－１３．０４（ｍ，１Ｈ），１０．９２－１１．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．８３（ｍ，４Ｈ），５．０６－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
【化36】
【0188】
化合物６は、化合物２と同じ合成方法により製造した。化合物２の合成に使用された４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロ安息香酸メチルの代わりに、４－フルオロ－３－（（３－モルホリノプロピル）チオ）－５－ニトロ安息香酸メチルを使用した以外、化合物２の合成方法と同じである。
【0189】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８３．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３－１２．８４（ｍ，１Ｈ），１０．５９－１０．８２（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４９（ｍ，３Ｈ），６．５１－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．９０（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３－１２．８４（ｍ，１Ｈ），１０．５９－１０．８２（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４９（ｍ，３Ｈ），６．５１－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．９０（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７
【化37】
【0190】
ステップ１：（Ｅ）－１－（４－（（２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－ケトエン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0191】
（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］〕イミダゾリル－５－カルボン酸メチル（０．６５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１５ｍＬ）に分散させ、さらに、４－（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで昇温し、１８時間撹拌した。減圧下で蒸留して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、シリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、７ａ（３１２ｍｇ，収率２６％）を得た。
【0192】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0193】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－６－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0194】
氷浴中で、７ａ（２８５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にアンモニア水（０．５ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（３１１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、粗生成物として化合物７ｂ（２９６ｍｇ，純度９０％，収率：９６％）を得た。
【0195】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0196】
ステップ３：（Ｅ）－７－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２）－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0197】
氷浴中で、７ｂ（２９６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（６６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、７ｃ（３４６ｍｇ，収率：９７％）を得た。
【0198】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（Ｅ）－７－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
ステップ４：（Ｅ）－７－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0199】
７ｃ（３４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／０．５）の混合溶液（５．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。有機溶剤を回転蒸発により除去し、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、相分離して得られた水相を、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物７ｄ（２２０ｍｇ、収率：６７％）を得た。
【0200】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0201】
ステップ５：（Ｅ）－４－（３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ｔｅｒｔ－ブチルエステルメトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－７－イル）オキシ）プロピル）ピペラジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【0202】
７ｄ（１５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（６４．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて固体を析出させ、濾過し、純水で洗浄し、乾燥させた後、化合物７ｅ（１４０ｍｇ、収率：９０％）を得た。
【0203】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0204】
ステップ６：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0205】
氷浴中で、化合物７ｅ（１４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温までゆっくりと昇温してから１時間反応させ、その後、回転蒸発により溶剤を除去した。オイルポンプによる減圧下で遊離ＴＦＡを除去し、化合物７ｆ（１３０ｍｇ，８０％の純度）を得た。
【0206】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６６．４［Ｍ＋Ｈ］
【0207】
ステップ７：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0208】
化合物７ｆ（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に３０％のホルムアルデヒド液（２滴）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｍｇ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物７（８．５ｍｇ，収率：８７％）を得た。
【0209】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．５９（ｓ,１Ｈ）,７．５８（ｓ,１Ｈ）,７．３１（ｓ,１Ｈ）,７．２６（ｓ,１Ｈ）,６．４６（ｓ,１Ｈ）,５．８７-５．６７（ｍ,２Ｈ）,４．９９-４．７８（ｍ,４Ｈ）,４．５３-４．３８（ｍ,２Ｈ）,４．１０（ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ）,３．７０（ｓ,３Ｈ）,３．４８（ｓ,８Ｈ）,３．１７（ｄｔ,Ｊ＝１３．６,５．６Ｈｚ,２Ｈ）,３．０４（ｄｄ,Ｊ＝１５．０,７．７Ｈｚ,２Ｈ）,２．８６（ｓ,３Ｈ）,２．０７（ｓ,３Ｈ）,２．０６-１．９７（ｍ,２Ｈ）,１．２１（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．０９（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
【化38】
【0210】
化合物７ｆ（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトアルデヒド（１８ｍｇ）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物８（３１ｍｇ，収率４９．５％）を得た。
【0211】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ）δ７．６７（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｓ,１Ｈ）,７．３８（ｓ,２Ｈ）,６．７６（ｓ,１Ｈ）,６．０７-５．９６（ｍ,１Ｈ）,５．９３-５．７９（ｍ,１Ｈ）,５．１９（ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,２Ｈ）,５．０７（ｄ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,２Ｈ）,４．６８（ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,２Ｈ）,４．２１（ｔ,Ｊ＝５．９Ｈｚ,２Ｈ）,３．８７（ｓ,７Ｈ）,３．６４（ｓ,４Ｈ）,３．５１-３．４０（ｍ,３Ｈ）,３．４０-３．３４（ｍ,２Ｈ）,３．２９-３．２２（ｍ,２Ｈ）,２．８５（ｓ,３Ｈ）,２．２８（ｓ,３Ｈ）,２．２７-２．１７（ｍ,２Ｈ）,１．４４（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,６Ｈ）,１．３３（ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
【化39】
【0212】
化合物７ｆ（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトン（３ｍＬ）を加え、さらに、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、５０℃に加熱し、４時間反応させ、反応液を０℃に冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物９（２３ｍｇ，収率：４３％）を得た。
【0213】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．６１（ｓ,１Ｈ）,７．５７（ｓ,１Ｈ）,７．３３（ｓ,１Ｈ）,７．２６（ｓ,１Ｈ）,６．４８（ｓ,１Ｈ）,５．８７-５．６２（ｍ,２Ｈ）,４．９０（ｓ,４Ｈ）,４．４５（ｑ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,２Ｈ）,４．１３（ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ,２Ｈ）,３．６９（ｓ,３Ｈ）,３．６７-３．３２（ｍ,１０Ｈ）,３．３２-３．２３（ｍ,２Ｈ）,３．０４（ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ）,２．５８（ｓ,３Ｈ）,２．１８-２．０９（ｍ,２Ｈ）,２．０７（ｓ,３Ｈ）,１．２９（ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,６Ｈ）,１．２１（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．１０（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
【化40】
【0214】
化合物７ｆ（６０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１－エトキシ－１－トリメチルシロキシシクロプロパン（４８ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、さらに、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、その後、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して一晩反応させ、ＬＣＭＳよりすべて中間体のイミンへ変換したことが示されたら、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１０（２７．７ｍｇ，収率：５５％）を得た。
【0215】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．５７（ｓ,２Ｈ）,７．２３（ｓ,１Ｈ）,７．２１（ｓ,１Ｈ）,６．４６（ｓ,１Ｈ）,５．８３-５．６３（ｍ,２Ｈ）,４．８５（ｄ,Ｊ＝１０．９Ｈｚ,４Ｈ）,４．４５（ｄｄ,Ｊ＝１３．３,６．５Ｈｚ,２Ｈ）,３．６４（ｓ,４Ｈ）,３．２７-２．９１（ｍ,１０Ｈ）,２．８７（ｓ,３Ｈ）,２．０５（ｓ,３Ｈ）,２．０１（ｓ,１Ｈ）,１．８５（ｓ,２Ｈ）,１．２１（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．０９（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）,０．５５（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ）,０．４３（ｓ,２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
【化41】
【0216】
７ｆ（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＴＥＡ（５．５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１１（６．５ｍｇ，収率：６２％）を得た。
【0217】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．６１（ｄ,Ｊ＝１．６Ｈｚ,２Ｈ）,７．２７（ｓ,２Ｈ）,６．４８（ｓ,１Ｈ）,５．８４-５．５８（ｍ,２Ｈ）,４．８７（ｄ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,４Ｈ）,４．４７（ｄｄ,Ｊ＝１３．８,６．８Ｈｚ,２Ｈ）,４．０１（ｓ,２Ｈ）,３．６８（ｓ,３Ｈ）,３．３３（ｓ,４Ｈ）,３．１７-３．０４（ｍ,５Ｈ）,２．８７（ｓ,４Ｈ）,２．５４（ｓ,３Ｈ）,２．０７（ｓ,３Ｈ）,２．０２（ｓ,３Ｈ）,１．９７（ｓ,２Ｈ）,１．２３（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．１２（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
実施例７の合成方法に従い実施例１２～２３の化合物１２～２３も調製した。
実施例１２
実施例１２
【化42】
【0219】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に３０％のホルムアルデヒド溶液（２滴）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｍｇ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１２（２９ｍｇ，収率：７５％）を得た。
【0220】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７９（ｓ,１Ｈ）,１１．８５（ｓ,２Ｈ）,８．０３（ｓ,１Ｈ）,７．９７（ｓ,１Ｈ）,７．６５（ｓ,１Ｈ）,７．６２（ｓ,１Ｈ）,７．３６（ｓ,２Ｈ）,７．３４（ｓ,２Ｈ）,６．４９（ｓ,１Ｈ）,５．９７-５．８４（ｍ,１Ｈ）,５．７９-５．６５（ｍ,１Ｈ）,４．９６（ｄ,Ｊ＝３．９Ｈｚ,２Ｈ）,４．８６（ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ,２Ｈ）,４．４９（ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ）,４．１５-４．０８（ｍ,４Ｈ）,３．８３（ｓ,８Ｈ）,３．６４（ｓ,５Ｈ）,３．４４（ｓ,４Ｈ）,３．２２（ｓ,２Ｈ）,３．０９（ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．８６（ｄ,Ｊ＝２０．８Ｈｚ,３Ｈ）,２．５５（ｓ,３Ｈ）,２．０９（ｓ,５Ｈ）,１．２５（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．１４（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
【化43】
【0221】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトアルデヒド（１８ｍｇ）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１３（３０ｍｇ，収率：５８％）を得た。
【0222】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ,１Ｈ）,１１．８０（ｓ,１Ｈ）,８．０３（ｓ,１Ｈ）,７．９６（ｓ,１Ｈ）,７．６５（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｓ,１Ｈ）,７．３６（ｓ,３Ｈ）,７．３４（ｓ,１Ｈ）,６．５０（ｓ,１Ｈ）,５．９４-５．８９（ｍ,１Ｈ）,５．７８-５．７０（ｍ,１Ｈ）,４．９６（ｄ,Ｊ＝３．８Ｈｚ,２Ｈ）,４．８６（ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ,２Ｈ）,４．５０（ｑ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,２Ｈ）,４．０９（ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,２Ｈ）,３．６８（ｓ,４Ｈ）,３．３８（ｓ,４Ｈ）,３．２０（ｓ,４Ｈ）,３．０９（ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．５４（ｓ,３Ｈ）,２．０９（ｓ,５Ｈ）,１．２６（ｑ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,６Ｈ）,１．１４（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
【化44】
【0223】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトン（３ｍＬ）を加え、さらに、酢酸でｐＨを４程度に調整し、５０℃まで加熱し、４時間反応させ、反応液を０℃まで冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１４（２３ｍｇ，収率：４３．７％）を得た。
【0224】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ,１Ｈ）,１１．８６（ｓ,１Ｈ）,８．０３（ｓ,１Ｈ）,７．９６（ｓ,１Ｈ）,７．６５（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｓ,１Ｈ）,７．３６（ｓ,３Ｈ）,７．３４（ｓ,１Ｈ）,６．５０（ｓ,１Ｈ）,５．９９-５．８７（ｍ,１Ｈ）,５．７９-５．７０（ｍ,１Ｈ）,４．９６（ｄ,Ｊ＝４．２Ｈｚ,２Ｈ）,４．８６（ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,２Ｈ）,４．５０（ｑ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,２Ｈ）,４．１０（ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,２Ｈ）,３．８３（ｓ,３Ｈ）,３．７１-３．３７（ｍ,８Ｈ）,３．２２（ｓ,２Ｈ）,３．０９（ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．５４（ｓ,３Ｈ）,２．０９（ｓ,５Ｈ）,１．３０（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,５Ｈ）,１．２５（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．１４（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
【化45】
【0225】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１－エトキシ－１－トリメチルシロキシシクロプロパン（４８ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、さらに、酢酸でｐＨを４程度に調整し、その後、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して一晩反応させ、ＬＣＭＳよりすべて中間体のイミンへ変換したことが示されたら、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１５（９ｍｇ，収率１７％）を得た。
【0226】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８２（ｓ,１Ｈ）,８．０３（ｓ,１Ｈ）,７．９６（ｓ,１Ｈ）,７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．６４（ｓ,１Ｈ）,７．４５-７．２６（ｍ,３Ｈ）,６．５２（ｓ,１Ｈ）,５．９８-５．８４（ｍ,１Ｈ）,５．７９-５．６８（ｍ,１Ｈ）,４．９５（ｓ,２Ｈ）,４．８５（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,２Ｈ）,４．５２（ｄｄ,Ｊ＝１４．２,７．２Ｈｚ,２Ｈ）,４．０３（ｓ,１Ｈ）,３．７９（ｓ,２Ｈ）,３．６６-３．１４（ｍ,６Ｈ）,３．１０（ｄｄ,Ｊ＝１５．０,７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．５３（ｓ,２Ｈ）,２．１１（ｓ,２Ｈ）,１．９９（ｓ,１Ｈ）,１．２７（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,２Ｈ）,１．１５（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,０．９９（ｓ,２Ｈ）,０．７４（ｓ,２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
【化46】
【0227】
化合物（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に３０％のホルムアルデヒド液（２滴）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１６（１０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
【0228】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
実施例１７
【化47】
【0229】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトアルデヒド（１８ｍｇ）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１７（２６ｍｇ，収率：４１％）を得た。
【0230】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ,１Ｈ）,１１．７７（ｓ,１Ｈ）,８．０６（ｓ,１Ｈ）,７．９８（ｓ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｓ,２Ｈ）,７．４０（ｓ,１Ｈ）,７．３６（ｓ,２Ｈ）,６．５１（ｓ,１Ｈ）,５．９２-５．７９（ｍ,１Ｈ）,５．７９-５．６８（ｍ,１Ｈ）,５．１５（ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ,２Ｈ）,４．９１（ｄ,Ｊ＝３．９Ｈｚ,２Ｈ）,４．５１（ｄｄ,Ｊ＝１４．１,７．０Ｈｚ,４Ｈ）,４．１４（ｔ,Ｊ＝５．３Ｈｚ,２Ｈ）,３．７０（ｓ,４Ｈ）,３．３９（ｓ,５Ｈ）,３．２０（ｓ,４Ｈ）,３．０９（ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．５３（ｓ,３Ｈ）,２．４５（ｓ,３Ｈ）,２．１３（ｓ,２Ｈ）,２．０９（ｓ,３Ｈ）,１．３３-１．１９（ｍ,７Ｈ）,１．１４（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
【化48】
【0231】
（（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトン（３ｍＬ）を加え、さらに、酢酸でｐＨを４程度に調整し、５０℃まで加熱し、４時間反応させ、反応液を０℃まで冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１８（１７ｍｇ，２６％）を得た。
【0232】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８１（ｓ,１Ｈ）,１２．１２（ｓ,１Ｈ）,１１．８４（ｓ,１Ｈ）,８．０６（ｓ,１Ｈ）,７．９８（ｓ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｓ,２Ｈ）,７．４１（ｓ,１Ｈ）,７．３７（ｓ,２Ｈ）,６．５２（ｓ,１Ｈ）,５．９１-５．６７（ｍ,２Ｈ）,５．１５（ｄ,Ｊ＝２．５Ｈｚ,２Ｈ）,４．９１（ｄ,Ｊ＝３．５Ｈｚ,２Ｈ）,４．５１（ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ）,４．１６（ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,３．８１-３．３９（ｍ,１０Ｈ）,３．２４（ｓ,２Ｈ）,３．０９（ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．５４（ｓ,３Ｈ）,２．４５（ｓ,４Ｈ）,２．１４（ｓ,２Ｈ）,２．０９（ｓ,３Ｈ）,１．３０（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,６Ｈ）,１．２６（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,１．１４（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
【化49】
【0233】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１－エトキシ－１－トリメチルシロキシシクロプロパン（４８ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、さらに、酢酸でｐＨを４程度に調整し、その後、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して一晩反応させた、ＬＣＭＳよりすべて中間体のイミンへ変換したことが示されたら、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１９（１６ｍｇ，収率：２５％）を得た。
【0234】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９２２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
実施例２０
【化50】
【0235】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に３０％のホルムアルデヒド液（２滴）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、さらに、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２０（５ｍｇ，収率：５１％）を得た。
【0236】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
実施例２１
【化51】
【0237】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトアルデヒド（１８ｍｇ）を加え、０．５時間後、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、そして、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２１（８ｍｇ，収率：１２％）を得た。
【0238】
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ,ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．８３－７．９０（ｍ,１Ｈ）,７．７４－７．７９（ｍ,１Ｈ）,７．６８－７．７４（ｍ,１Ｈ）,７．３４－７．４５（ｍ,１Ｈ）,６．７５－６．８３（ｍ,１Ｈ）,５．８２－６．０２（ｍ,２Ｈ）,５．１８－５．３４（ｍ,４Ｈ）,４．６７－４．７９（ｍ,２Ｈ）,４．１７－４．２８（ｍ,２Ｈ）,３．５４－３．９９（ｍ,８Ｈ）,３．３６－３．４７（ｍ,４Ｈ）,３．２６－３．３０（ｍ,２Ｈ）,２．８９（ｓ,３Ｈ）,２．５８（ｓ,３Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）,２．１７－２．２７（ｍ,２Ｈ）,１．４２－１．５３（ｍ,６Ｈ）,１．３２－１．３９（ｍ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
【化52】
【0239】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にアセトン（３ｍＬ）を加え、さらに、酢酸でｐＨを４程度に調整し、５０℃まで加熱し、４時間反応させ、反応液を０℃まで冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ,０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２２（１７ｍｇ,２６％）を得た。
【0240】
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．８５－７．９０（ｍ,１Ｈ）,７．７４－７．７９（ｍ,１Ｈ）,７．７０－７．７４（ｍ,１Ｈ）,７．３７－７．４１（ｍ,１Ｈ）,６．７８－６．８３（ｍ,１Ｈ）,５．８２－６．０１（ｍ,２Ｈ）,５．１８－５．３４（ｍ,４Ｈ）,４．６８－４．７８（ｍ,２Ｈ）,４．１９－４．２６（ｍ,２Ｈ）,３．６６－３．８７（ｍ,８Ｈ）,３．４０－３．４７（ｍ,２Ｈ）,３．２８－３．３２（ｍ,２Ｈ）,２．８９（ｓ,３Ｈ）,２．５８（ｓ,３Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）,２．１８－２．２８（ｍ,２Ｈ）,１．４４－１．５３（ｍ,９Ｈ）,１．３１－１．４０（ｍ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
【化53】
【0241】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ,０．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１－エトキシ－１－トリメチルシロキシシクロプロパン（３９ｍｇ,０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、酢酸を加えてｐＨを４程度に調整し、その後、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ,０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱して一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２３（１０ｍｇ,収率：２４％）を得た。
【0242】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９２２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0243】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドのＤＭＦ溶液にＴＥＡおよび対応する酸塩化物を加え、室温下で２時間反応させ、反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２４、２５、２６、２７、２８を得た。化合物の構造及び特性は、以下の表１に示した。
【0244】
【表1】
【0245】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドのＤＭＦ溶液にＴＥＡ及び対応する酸塩化物を加え、室温下で２時間反応させ、反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２９、３０、３１、３２、３３、３４を得た。化合物の構造及び特性は、下記の表２に示した。
【0246】
【表2-1】
【表2-2】
【0247】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドのＤＭＦ溶液にＴＥＡ及び対応する酸塩化物を加え、室温下で２時間反応させ、反応液を分取ＨＰＬＣ精製し、化合物３５、３６、３７、３８、３９、４０を得た。化合物の構造及び特性は、下記の表３に示した。
【0248】
【表3-1】
【表3-2】
【0249】
（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドのＤＭＦ溶液にＴＥＡ及び対応する酸塩化物を加え、室温下で２時間反応させ、反応液を分取ＨＰＬＣ精製し、化合物４１、４２、４３、４４、４５、４６を得た。化合物の構造及び特性は、下記の表４所示：
【0250】
【表4-1】
【表4-2】
【化54】
【0251】
４ｅ（２．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２０ｍＬ）に分散させ、さらに、４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロ安息香酸メチル（０．９３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで昇温し、１８時間撹拌した。減圧下で蒸留して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、それぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、シリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、４７ａ（２．０ｇ，収率：７０％）を得た。
【0252】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］
ステップ２：（Ｅ）－メチル-１－（４－（（（２－アミノ－６－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
ステップ２：（Ｅ）－メチル-１－（４－（（（２－アミノ－６－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0253】
氷浴中で、４７ａ（６００ｍｇ,０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（６７９ｍｇ,３．９ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥し、化合物４７ｂ（４５９ｍｇ,収率：８０％）を得た。
【0254】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３６．３［Ｍ＋Ｈ］
ステップ３：（Ｅ）－メチル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
ステップ３：（Ｅ）－メチル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0255】
氷浴中で、４７ｂ（２００ｍｇ,０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（５８ｍｇ,０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ,０．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０２ｍｇ,０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、４７ｃ（１８５ｍｇ,収率：７５％）を得た。
【0256】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１５．３［Ｍ＋Ｈ］
ステップ４：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
ステップ４：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0257】
４７ｃ（１８５ｍｇ,０．２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）の混合溶液（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物４７ｄ（１４１ｍｇ,収率：８０％）を得た。
【0258】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８７．３［Ｍ＋Ｈ］
ステップ５：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ）－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
ステップ５：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ）－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0259】
４７ｄ（１４１ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ,０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ,０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（３８ｍｇ,０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４７（３０ｍｇ,収率：４３％）を得た。
【0260】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８５．４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１－１２．９８（ｍ,２Ｈ）,９．６９－９．７７（ｍ,１Ｈ）,７．９３－８．０２（ｍ,２Ｈ）,７．６１－７．６９（ｍ,２Ｈ）,７．３７－７．４３（ｍ,２Ｈ）,７．２６－７．３４（ｍ,２Ｈ）,５．７１－５．９０（ｍ,４Ｈ）,４．８０－４．９４（ｍ,４Ｈ）,４．４６－４．５４（ｍ,２Ｈ）,３．９０－４．００（ｍ,４Ｈ）,３．７５（ｓ,３Ｈ）,３．５８－３．６４（ｍ,４Ｈ）,３．２１－３．２６（ｍ,２Ｈ）,３．０５－３．２０（ｍ,６Ｈ）,２．９３－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．６４－２．７０（ｍ,２Ｈ）,２．３１－２．３６（ｍ,２Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．８０－１．９４（ｍ,４Ｈ）,１．２９（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１６（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例４８
ステップ１：（Ｅ）－メチル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１－１２．９８（ｍ,２Ｈ）,９．６９－９．７７（ｍ,１Ｈ）,７．９３－８．０２（ｍ,２Ｈ）,７．６１－７．６９（ｍ,２Ｈ）,７．３７－７．４３（ｍ,２Ｈ）,７．２６－７．３４（ｍ,２Ｈ）,５．７１－５．９０（ｍ,４Ｈ）,４．８０－４．９４（ｍ,４Ｈ）,４．４６－４．５４（ｍ,２Ｈ）,３．９０－４．００（ｍ,４Ｈ）,３．７５（ｓ,３Ｈ）,３．５８－３．６４（ｍ,４Ｈ）,３．２１－３．２６（ｍ,２Ｈ）,３．０５－３．２０（ｍ,６Ｈ）,２．９３－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．６４－２．７０（ｍ,２Ｈ）,２．３１－２．３６（ｍ,２Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．８０－１．９４（ｍ,４Ｈ）,１．２９（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１６（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例４８
【化55】
【0261】
氷浴中で、２ｇ（０．５１ｇ,０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．１５ｇ,０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ,２．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ,０．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、４８ａ（０．４８ｇ,収率：７７％）を得た。
【0262】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１５．３［Ｍ＋Ｈ］
【0263】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0264】
４８ａ（０．４８ｇ,０．５２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）の混合溶液（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．２２ｇ,５．２ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物４８ｂ（０．４５ｇ,収率：９７％）を得た。
【0265】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0266】
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド））－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0267】
４８ｂ（０．４５ｇ,０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ,１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｇ,２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（０．２ｇ,２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４８（０．２６ｇ,収率：５７％）を得た。
【0268】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８４．４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２－１２．９７（ｍ,２Ｈ）,９．５５－９．８５（ｍ,１Ｈ）,７．９２－８．０２（ｍ,２Ｈ）,７．６１－７．６７（ｍ,２Ｈ）,７．３５－７．４５（ｍ,２Ｈ）,７．２８－７．３５（ｍ,３Ｈ）,５．７７－５．８９（ｍ,２Ｈ）,４．８６－４．９３（ｍ,４Ｈ）,４．４４－４．５２（ｍ,２Ｈ）,４．０３－４．０７（ｍ,２Ｈ）,３．９１－３．９８（ｍ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,３Ｈ）,３．５９－３．６７（ｍ,４Ｈ）,３．２６－３．３２（ｍ,４Ｈ）,３．１２－３．１８（ｍ,４Ｈ）,２．９５－３．０４（ｍ,２Ｈ）,２．５３（ｓ,３Ｈ）,２．０９（ｓ,３Ｈ）,１．８６－１．９９（ｍ,２Ｈ）,１．２６（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１７（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例４９
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２－１２．９７（ｍ,２Ｈ）,９．５５－９．８５（ｍ,１Ｈ）,７．９２－８．０２（ｍ,２Ｈ）,７．６１－７．６７（ｍ,２Ｈ）,７．３５－７．４５（ｍ,２Ｈ）,７．２８－７．３５（ｍ,３Ｈ）,５．７７－５．８９（ｍ,２Ｈ）,４．８６－４．９３（ｍ,４Ｈ）,４．４４－４．５２（ｍ,２Ｈ）,４．０３－４．０７（ｍ,２Ｈ）,３．９１－３．９８（ｍ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,３Ｈ）,３．５９－３．６７（ｍ,４Ｈ）,３．２６－３．３２（ｍ,４Ｈ）,３．１２－３．１８（ｍ,４Ｈ）,２．９５－３．０４（ｍ,２Ｈ）,２．５３（ｓ,３Ｈ）,２．０９（ｓ,３Ｈ）,１．８６－１．９９（ｍ,２Ｈ）,１．２６（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１７（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例４９
【化56】
【0269】
ステップ１：（Ｅ）－メチル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル５－カルボン酸メチルの合成
【0270】
氷浴中で、４ｇ（１４５ｍｇ,０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４９ｍｇ,０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ,０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ,０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、４９ａ（１１６ｍｇ,収率：６４％）を得た。
【0271】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９３１．３［Ｍ＋Ｈ］
【0272】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0273】
４９ａ（１１６ｍｇ,０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム水和物（５４ｍｇ,１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物４９ｂ（１０２ｍｇ,収率：９０％）を得た。
【0274】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０３．３［Ｍ＋Ｈ］
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド））－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド））－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0275】
４９ｂ（１０２ｍｇ,０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ,０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ,０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（２７ｍｇ,０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４９（４６ｍｇ,収率：４５％）を得た。
【0276】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０１．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７－１３．０８（ｍ,１Ｈ）,１０．９１－１０．９９（ｍ,１Ｈ）,７．９４－８．１４（ｍ,２Ｈ）,７．８３－７．９０（ｍ,１Ｈ）,７．６１－７．６８（ｍ,２Ｈ）,７．３１－７．４８（ｍ,３Ｈ）,５．７２－５．８４（ｍ,２Ｈ）,５．０９－５．１７（ｍ,２Ｈ）,４．８７－４．９１（ｍ,２Ｈ）,４．４１－４．４９（ｍ,２Ｈ）,４．０３－４．１３（ｍ,２Ｈ）,３．８６－３．９７（ｍ,２Ｈ）,３．６９－３．８１（ｍ,２Ｈ）,３．２２－３．３３（ｍ,２Ｈ）,３．０７－３．２０（ｍ,４Ｈ）,２．９１－３．０４（ｍ,２Ｈ）,２．５６（ｓ,３Ｈ）,２．４７（ｓ,３Ｈ）,２．０８（ｓ,３Ｈ）,１．９９－２．０７（ｍ,２Ｈ）,１．２５（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１６（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例５０
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７－１３．０８（ｍ,１Ｈ）,１０．９１－１０．９９（ｍ,１Ｈ）,７．９４－８．１４（ｍ,２Ｈ）,７．８３－７．９０（ｍ,１Ｈ）,７．６１－７．６８（ｍ,２Ｈ）,７．３１－７．４８（ｍ,３Ｈ）,５．７２－５．８４（ｍ,２Ｈ）,５．０９－５．１７（ｍ,２Ｈ）,４．８７－４．９１（ｍ,２Ｈ）,４．４１－４．４９（ｍ,２Ｈ）,４．０３－４．１３（ｍ,２Ｈ）,３．８６－３．９７（ｍ,２Ｈ）,３．６９－３．８１（ｍ,２Ｈ）,３．２２－３．３３（ｍ,２Ｈ）,３．０７－３．２０（ｍ,４Ｈ）,２．９１－３．０４（ｍ,２Ｈ）,２．５６（ｓ,３Ｈ）,２．４７（ｓ,３Ｈ）,２．０８（ｓ,３Ｈ）,１．９９－２．０７（ｍ,２Ｈ）,１．２５（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１６（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例５０
【化57】
【0277】
ステップ１：（Ｅ）－メチル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0278】
氷浴中で、４ｇ（１４５ｍｇ,０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４９ｍｇ,０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ,０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ,０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５０ａ（１１６ｍｇ,収率：６４％）を得た。
【0279】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９３０．３［Ｍ＋Ｈ］
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0280】
５０ａ（１１６ｍｇ,０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム水和物（５４ｍｇ,１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物５０ｂ（１０３ｍｇ,収率：９１％）を得た。
【0281】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０２．３［Ｍ＋Ｈ］
【0282】
ステップ３：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0283】
５０ｂ（１０３ｍｇ,０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ,０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ,０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（２７ｍｇ,０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５０（３６ｍｇ,収率３５％）を得た。
【0284】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９００．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９－１２．９９（ｍ,１Ｈ）,１０．９９－１１．０８（ｍ,１Ｈ）,７．８９－８．１６（ｍ,２Ｈ）,７．８３－７．８７（ｍ,１Ｈ）,７．６３－７．６７（ｍ,２Ｈ）,７．２９－７．４８（ｍ,３Ｈ）,５．７５－５．８１（ｍ,２Ｈ）,５．０８－５．１２（ｍ,４Ｈ）,４．８８－４．９２（ｍ,４Ｈ）,４．０１－４．１０（ｍ,２Ｈ）,３．８６－３．９５（ｍ,２Ｈ）,３．７０－３．８１（ｍ,２Ｈ）,３．２１－３．３０（ｍ,２Ｈ）,３．０７－３．１７（ｍ,６Ｈ）,２．９０－３．０１（ｍ,２Ｈ）,２．５６（ｓ,３Ｈ）,１．９７－２．０９（ｍ,２Ｈ）,１．１７（ｄｔ,Ｊ＝７．４４、３．００Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例５１
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９－１２．９９（ｍ,１Ｈ）,１０．９９－１１．０８（ｍ,１Ｈ）,７．８９－８．１６（ｍ,２Ｈ）,７．８３－７．８７（ｍ,１Ｈ）,７．６３－７．６７（ｍ,２Ｈ）,７．２９－７．４８（ｍ,３Ｈ）,５．７５－５．８１（ｍ,２Ｈ）,５．０８－５．１２（ｍ,４Ｈ）,４．８８－４．９２（ｍ,４Ｈ）,４．０１－４．１０（ｍ,２Ｈ）,３．８６－３．９５（ｍ,２Ｈ）,３．７０－３．８１（ｍ,２Ｈ）,３．２１－３．３０（ｍ,２Ｈ）,３．０７－３．１７（ｍ,６Ｈ）,２．９０－３．０１（ｍ,２Ｈ）,２．５６（ｓ,３Ｈ）,１．９７－２．０９（ｍ,２Ｈ）,１．１７（ｄｔ,Ｊ＝７．４４、３．００Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例５１
【化58】
【0285】
ステップ１：（Ｅ）－メチル－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0286】
氷浴中で、４ｃ（０．７４ｇ,１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．３４ｇ,１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（０．６ｇ,４．６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５１ａ（０．８８ｇ,収率：８６％）を得た。
【0287】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５８．３［Ｍ＋Ｈ］
【0288】
ステップ２：（Ｅ）－メチル－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0289】
氷浴中で、５１ａ（０．８８ｇ,１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、その後、室温まで昇温し、２時間反応させた。減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、酢酸エチルを加えた後、減圧下でスピン乾燥し、遊離ＴＦＡを除去し、化合物５１ｂ（０．６６ｇ,収率：８８％）を得た。
【0290】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５８．３［Ｍ＋Ｈ］
【0291】
ステップ３：（Ｅ）－メチル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（（４－（メトキシカルボニル）－２－（メチルチオ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0292】
５１ｂ（５５７ｍｇ,１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ,３ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチルチオ－５－ニトロ安息香酸メチル（２４５ｍｇ,１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間を反応させた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、化合物５１ｃ（４５１ｍｇ,収率：５８％）を得た。
【0293】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８３．３［Ｍ＋Ｈ］
【0294】
ステップ４：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）－６－（メチルチオ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２）メチルエステル－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0295】
氷浴中で、５１ｃ（４５１ｍｇ,０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（５０２ｍｇ,２．８８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物５１ｄ（４１７ｍｇ,収率：９４％）を得た。
【0296】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５３．３［Ｍ＋Ｈ］
【0297】
ステップ５：（Ｅ）－メチル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0298】
氷浴中で、５１ｄ（１３９ｍｇ,０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４６ｍｇ,０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ,０．５７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ,０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５１ｅ（１２０ｍｇ,収率：７１％）を得た。
【0299】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１４．３［Ｍ＋Ｈ］
【0300】
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0301】
５１ｅ（１２０ｍｇ,０．１３ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム（５５ｍｇ,１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物５１ｆ（１１２ｍｇ,収率：９６％）を得た。
【0302】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８６．３［Ｍ＋Ｈ］
【0303】
ステップ７：（Ｅ）－１－（４－（５－（５－カルバモイル－２－）（１－スチレン－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－スチレン－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アンスリルアミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0304】
５１ｆ（１１２ｍｇ,０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ,０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ,０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（３０ｍｇ,０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５１（５１ｍｇ,収率：４６％）を得た。
【0305】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８４．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７６－１３．１２（ｍ,１Ｈ）,１１．０７－１１．１７（ｍ,１Ｈ）,７．９５－８．１３（ｍ,２Ｈ）,７．８５－７．９０（ｍ,１Ｈ）,７．６１－７．７０（ｍ,２Ｈ）,７．３１－７．４６（ｍ,３Ｈ）,６．５１（ｓ,１Ｈ）,５．７１－５．７６（ｍ,２Ｈ）,５．０９－５．１６（ｍ,２Ｈ）,４．８９－４．９６（ｍ,２Ｈ）,４．４２－４．４７（ｍ,４Ｈ）,４．００－４．０７（ｍ,２Ｈ）,３．８５－３．９４（ｍ,２Ｈ）,３．７０－３．８１（ｍ,２Ｈ）,３．１８－３．２８（ｍ,２Ｈ）,３．０４－３．１３（ｍ,２Ｈ）,２．８７－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．４５（ｓ,３Ｈ）,２．１０（ｓ,６Ｈ）,１．９５－２．０４（ｍ,２Ｈ）,１．２３－１．３２（ｍ,６Ｈ）。
実施例５２
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７６－１３．１２（ｍ,１Ｈ）,１１．０７－１１．１７（ｍ,１Ｈ）,７．９５－８．１３（ｍ,２Ｈ）,７．８５－７．９０（ｍ,１Ｈ）,７．６１－７．７０（ｍ,２Ｈ）,７．３１－７．４６（ｍ,３Ｈ）,６．５１（ｓ,１Ｈ）,５．７１－５．７６（ｍ,２Ｈ）,５．０９－５．１６（ｍ,２Ｈ）,４．８９－４．９６（ｍ,２Ｈ）,４．４２－４．４７（ｍ,４Ｈ）,４．００－４．０７（ｍ,２Ｈ）,３．８５－３．９４（ｍ,２Ｈ）,３．７０－３．８１（ｍ,２Ｈ）,３．１８－３．２８（ｍ,２Ｈ）,３．０４－３．１３（ｍ,２Ｈ）,２．８７－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．４５（ｓ,３Ｈ）,２．１０（ｓ,６Ｈ）,１．９５－２．０４（ｍ,２Ｈ）,１．２３－１．３２（ｍ,６Ｈ）。
実施例５２
【化59】
【0306】
ステップ１：（Ｅ）－メチル－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル５－カルボン酸メチルの合成
【0307】
氷浴中で、５１ｄ（１３９ｍｇ,０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４９ｍｇ,０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ,０．５７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ,０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５２ａ（１１８ｍｇ,収率：６８％）を得た。
【0308】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９３１．３［Ｍ＋Ｈ］
【0309】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0310】
５２ａ（１１８ｍｇ,０．１３ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム（５５ｍｇ,１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、を得た。化合物５２ｂ（１１０ｍｇ,収率：９６％）。
【0311】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０３．３［Ｍ＋Ｈ］
【0312】
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド））－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0313】
５２ｂ（１１０ｍｇ,０．１２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ,０．２９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ,０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（２９ｍｇ,０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５２（３２ｍｇ,収率：２９％）を得た。
【0314】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０１．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３－１２．９８（ｍ,１Ｈ）,１０．８８－１０．９６（ｍ,１Ｈ）,７．９４－８．１３（ｍ,２Ｈ）,７．８４－７．８８（ｍ,１Ｈ）,７．６３－７．６８（ｍ,２Ｈ）,７．２８－７．４６（ｍ,３Ｈ）,５．７０－５．８３（ｍ,２Ｈ）,５．０６－５．１２（ｍ,２Ｈ）,４．９０－４．９６（ｍ,２Ｈ）,４．４５－４．５２（ｍ,４Ｈ）,３．９８－４．０６（ｍ,２Ｈ）,３．８６－３．９４（ｍ,２Ｈ）,３．６８－３．８０（ｍ,２Ｈ）,３．１９－３．２７（ｍ,２Ｈ）,３．０５－３．１６（ｍ,４Ｈ）,２．８８－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．４９（ｓ,６Ｈ）,２．１０（ｓ,３Ｈ）,１．９３－２．０３（ｍ,２Ｈ）,１．２８（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１６（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例５３
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３－１２．９８（ｍ,１Ｈ）,１０．８８－１０．９６（ｍ,１Ｈ）,７．９４－８．１３（ｍ,２Ｈ）,７．８４－７．８８（ｍ,１Ｈ）,７．６３－７．６８（ｍ,２Ｈ）,７．２８－７．４６（ｍ,３Ｈ）,５．７０－５．８３（ｍ,２Ｈ）,５．０６－５．１２（ｍ,２Ｈ）,４．９０－４．９６（ｍ,２Ｈ）,４．４５－４．５２（ｍ,４Ｈ）,３．９８－４．０６（ｍ,２Ｈ）,３．８６－３．９４（ｍ,２Ｈ）,３．６８－３．８０（ｍ,２Ｈ）,３．１９－３．２７（ｍ,２Ｈ）,３．０５－３．１６（ｍ,４Ｈ）,２．８８－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．４９（ｓ,６Ｈ）,２．１０（ｓ,３Ｈ）,１．９３－２．０３（ｍ,２Ｈ）,１．２８（ｔ,Ｊ＝７．０４Ｈｚ,３Ｈ）,１．１６（ｔ,Ｊ＝７．４８Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例５３
【化60】
【0315】
ステップ１：（Ｅ）－メチル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ））－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0316】
氷浴中で、５１ｄ（１３９ｍｇ,０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４９ｍｇ,０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ,０．５７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ,０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５３ａ（１０８ｍｇ,収率：６２％）を得た。
【0317】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９３２．３［Ｍ＋Ｈ］
【0318】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0319】
５３ａ（１０８ｍｇ,０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：１／１／１）との混合溶液に溶解し、水酸化リチウム（４９ｍｇ,１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物５３ｂ（１００ｍｇ,収率：９５％）を得た。
【0320】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０４．３［Ｍ＋Ｈ］
【0321】
ステップ３：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0322】
５３ｂ（１００ｍｇ,０．１１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ,０．２６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ,０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（２７ｍｇ,０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５３（４１ｍｇ,収率：４１％）を得た。
【0323】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０２．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８９－１３．０８（ｍ,１Ｈ）,１０．４７－１０．５７（ｍ,１Ｈ）,７．９２－８．１３（ｍ,２Ｈ）,７．８５－７．８９（ｍ,１Ｈ）,７．６１－７．６９（ｍ,２Ｈ）,７．３０－７．４８（ｍ,３Ｈ）,５．７４－５．７９（ｍ,２Ｈ）,５．０９－５．１６（ｍ,２Ｈ）,４．８９－４．９５（ｍ,２Ｈ）,４．４１－４．４９（ｍ,６Ｈ）,４．０３－４．０７（ｍ,２Ｈ）,３．８９－３．９５（ｍ,２Ｈ）,３．６６－３．７５（ｍ,２Ｈ）,３．２１－３．３０（ｍ,２Ｈ）,３．０８－３．１７（ｍ,２Ｈ）,２．９２－３．０２（ｍ,２Ｈ）,２．４５（ｓ,３Ｈ）,２．１０（ｓ,３Ｈ）,２．０８（ｓ,３Ｈ）,１．９１－２．０３（ｍ,２Ｈ）,１．２０－１．３０（ｍ,６Ｈ）。
実施例５４
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８９－１３．０８（ｍ,１Ｈ）,１０．４７－１０．５７（ｍ,１Ｈ）,７．９２－８．１３（ｍ,２Ｈ）,７．８５－７．８９（ｍ,１Ｈ）,７．６１－７．６９（ｍ,２Ｈ）,７．３０－７．４８（ｍ,３Ｈ）,５．７４－５．７９（ｍ,２Ｈ）,５．０９－５．１６（ｍ,２Ｈ）,４．８９－４．９５（ｍ,２Ｈ）,４．４１－４．４９（ｍ,６Ｈ）,４．０３－４．０７（ｍ,２Ｈ）,３．８９－３．９５（ｍ,２Ｈ）,３．６６－３．７５（ｍ,２Ｈ）,３．２１－３．３０（ｍ,２Ｈ）,３．０８－３．１７（ｍ,２Ｈ）,２．９２－３．０２（ｍ,２Ｈ）,２．４５（ｓ,３Ｈ）,２．１０（ｓ,３Ｈ）,２．０８（ｓ,３Ｈ）,１．９１－２．０３（ｍ,２Ｈ）,１．２０－１．３０（ｍ,６Ｈ）。
実施例５４
【化61】
【0324】
ステップ１：（Ｅ）－メチル－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0325】
氷浴中で、４ｃ（３．０ｇ,６．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（１．３５ｇ,６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（１．６２ｇ,１２．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６２ｇ,６．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、３時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５４ａ（３．２１ｇ,収率：８０％）を得た。
【0326】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４０．３［Ｍ＋Ｈ］
【0327】
ステップ２：（Ｅ）－メチル－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0328】
氷浴中で、５４ａ（３．２０ｇ,４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その後、室温まで昇温し、２時間反応させた。減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、酢酸エチルを加えた後、減圧下でスピン乾燥し、遊離ＴＦＡを除去し、化合物５４ｂ（４．２ｇ）を得、そのまま次のステップに使った。
【0329】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］
【0330】
ステップ３：（Ｅ）－メチル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（（４－（メトキシカルボニル）－２－（メチルチオ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0331】
５４ｂ（２９６ｍｇ,粗生成物,０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ,１．１ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチルチオ－５－ニトロ安息香酸メチル（９１ｍｇ,０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間を反応させた。反応終了後、混合液を水に加え、濾過し、水で洗浄して乾燥させた後、５４ｃ（１２０ｍｇ,収率：４２％）を黄色の固体として得た。
【0332】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６５．３［Ｍ＋Ｈ］
【0333】
ステップ４：（Ｅ）－メチル－１－（４－（（（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）－６－（メチルチオ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸メチルの合成
【0334】
氷浴中で、５４ｃ（１２０ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（１４０ｍｇ,０．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ｖ／ｖ）で精製し、化合物５４ｄ（５５ｍｇ,収率：４８％）を得た。
【0335】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３５．３［Ｍ＋Ｈ］
【0336】
ステップ５：（Ｅ）－メチル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－５－（メトキシカルボニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル ５－カルボン酸メチルの合成
【0337】
氷浴中で、５４ｄ（５５ｍｇ,０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（１６ｍｇ,０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ,０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ,０．０９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、３．５時間反応させた。反応液をゆっくりと水に加え、白色っぽい固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、５４ｅ（５０ｍｇ,収率：７５％）を得た。
【0338】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９７．０［Ｍ＋Ｈ］
【0339】
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－（５－カルボキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボン酸の合成
【0340】
５４ｅ（５０ｍｇ,０．０５６ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランと水（体積比：２／１／０．５）の混合溶液（３．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１２ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。回転蒸発により有機溶媒を除去し、室温まで冷却し、氷浴中で固体が析出しなくなるまで希塩酸（１Ｍ）で調整し、濾過して固体を乾燥させ、化合物５４ｆ（３８ｍｇ,収率：７８％）を得た。
【0341】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６７．０［Ｍ＋Ｈ］
【0342】
ステップ７：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５-カルボキサミドの合成
【0343】
５４ｆ（３８ｍｇ,０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ,０．１２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ,０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、重炭酸アンモニウム（１６ｍｇ,０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５４（１８ｍｇ,収率：４７％）を白色固体として得た。
【0344】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６６．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９８（ｓ,２Ｈ）,９．７９（ｓ,１Ｈ）,８．０６（ｓ,１Ｈ）,７．９５（ｓ,１Ｈ）,７．８７（ｄ,Ｊ＝１．３Ｈｚ,１Ｈ）,７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｄ,Ｊ＝１．３Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．３７（ｓ,１Ｈ）,７．２９（ｓ,１Ｈ）,６．５２（ｓ,１Ｈ）,６．５１（ｓ,１Ｈ）,５．７８-５．６１（ｍ,２Ｈ）,５．１２（ｓ,２Ｈ）,４．９０（ｓ,２Ｈ）,４．５２（ｐ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,４Ｈ）,４．００（ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,３．９４（ｄ,Ｊ＝１２．４Ｈｚ,２Ｈ）,３．２６（ｄ,Ｊ＝１１．８Ｈｚ,３Ｈ）,３．１１（ｓ,３Ｈ）,２．９７（ｓ,３Ｈ）,２．４３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,２．１０（ｓ,３Ｈ）,１．９６-１．８１（ｍ,２Ｈ）,１．２８（ｔｄ,Ｊ＝７．１,４．１Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例５５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９８（ｓ,２Ｈ）,９．７９（ｓ,１Ｈ）,８．０６（ｓ,１Ｈ）,７．９５（ｓ,１Ｈ）,７．８７（ｄ,Ｊ＝１．３Ｈｚ,１Ｈ）,７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．６３（ｄ,Ｊ＝１．３Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．３７（ｓ,１Ｈ）,７．２９（ｓ,１Ｈ）,６．５２（ｓ,１Ｈ）,６．５１（ｓ,１Ｈ）,５．７８-５．６１（ｍ,２Ｈ）,５．１２（ｓ,２Ｈ）,４．９０（ｓ,２Ｈ）,４．５２（ｐ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,４Ｈ）,４．００（ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,３．９４（ｄ,Ｊ＝１２．４Ｈｚ,２Ｈ）,３．２６（ｄ,Ｊ＝１１．８Ｈｚ,３Ｈ）,３．１１（ｓ,３Ｈ）,２．９７（ｓ,３Ｈ）,２．４３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,２．１０（ｓ,３Ｈ）,１．９６-１．８１（ｍ,２Ｈ）,１．２８（ｔｄ,Ｊ＝７．１,４．１Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例５５
【化62】
【0345】
ステップ１：（Ｅ）－１－（４－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－カルバモイル－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0346】
化合物１ｅ（３．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンズアミド（２．８４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（６０ｍＬ）に混合して溶解し、反応混合物を１２０℃まで昇温し、同温度で４８時間撹拌し、室温まで冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、回転蒸発により溶剤を除去して得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル／水＝５０／５０、ｖ／ｖ）で分離し、化合物５５ａ（４．２ｇ，収率：７５％）を得た。
【0347】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0348】
ステップ２：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0349】
氷浴中で、アンモニア水（５．５ｍＬ）を化合物５５ａ（４．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を０℃で１０分間撹拌し後、亜ジチオン酸ナトリウム（４．８ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にゆっくりと戻し、撹拌を３時間続いた。ろ過して無機塩を除去し、濾液をスピン乾燥して得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル／水＝６０／４０、ｖ／ｖ）で分離し、化合物５５ｂ（２．８ｇ，収率：６９％）を、白色固体として得た。
【0350】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0351】
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0352】
氷浴中で、４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（８０５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を化合物５５ｂ（２．８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）に加え、２０分間後、ＨＡＴＵ（１．５９ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８０ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を順に加え、室温下で撹拌を２時間続いた。反応終了後、水に注ぎ、固体が析出し、固体を濾過より回収して乾燥させた後、化合物５５ｃ（２．５ｇ，収率：７１％）を得た。
【0353】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0354】
ステップ４：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７）－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0355】
化合物５５ｃ（２．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（８．１ｍＬ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温下で４時間撹拌しながら反応させた。回転蒸発により溶剤を除去し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル／水＝４０／６０、ｖ／ｖ）で分離し、化合物５５（１．６ｇ，収率：７４％）を得た。
【0356】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
実施例５６
【化63】
【0357】
氷浴中で、化合物５５（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、２時間反応させ、ＬＣＭＳより反応が完了したことが示された。反応液に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温して２時間反応させ、回転蒸発により溶剤を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５６（１５ｍｇ）を得た。
【0358】
化合物５６の製造方法に従い、化合物５５及び対応するアミンを原料として、化合物５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４を得た。化合物の構造及び特性は、下記の表５に示した。
【0359】
【表5-1】
【表5-2】
【化64】
【0360】
ステップ１：４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
【0361】
室温下で、２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロベンズアミド（１０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％のパラジウム炭素（１．５ｇ）を加え、室温下で水素化反応を５時間行い、濾過よりパラジウム炭素を除去し、濾液をスピン乾燥し、化合物６５ａ（７．７ｇ，収率：８９％）を得た。
【0362】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0363】
ステップ２：（Ｅ）－（４－（（４－カルバモイル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【0364】
化合物６５ａ（７．５ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．４ｇ，６１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－（４－ブロモブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．１ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を順に加えた。６０℃まで昇温して８時間反応させ、冷却後、濾過して無機塩を除去し、濾液をスピン乾燥し、酢酸エチルで溶解した後、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、有機相をスピン乾燥し、その後、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、化合物６５ｂ（５．２ｇ，収率３６％）を得た。
【0365】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0366】
ステップ３：（Ｅ）－（４－（（４－カルバモイル－５－フルオロ－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【0367】
化合物６５ｂ（５．２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した後、硝酸（１．７ｇ，１７．６ｍｍｏｌ、６５％の純度）を反応液に滴下し、０℃で保持しながら２時間反応させた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物６５ｃ（２ｇ，収率３４％）を得た。
【0368】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0369】
ステップ４：（Ｅ）－（４－（（４－カルバモイル－５－フルオロ－２－メトキシ－６－アミノフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【0370】
氷浴中で、６５ｃ（２ｇ，５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にアンモニア水（５ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（４．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、スピン乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１－３０／１）で精製し、化合物６５ｄ（１．１ｇ，収率：６４％）を得た。
【0371】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0372】
ステップ５：（Ｅ）－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－４－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
【0373】
氷浴中で、６５ｄ（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（５６５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（７４８ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応液を水にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出し、濾過して固体を乾燥させ、６５ｅ（１．１ｇ，収率：７５％）を得た。
【0374】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0375】
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルぼん酸めちるの合成
【0376】
氷浴中で、６５ｅ（１．１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その後、室温まで昇温し、２時間反応させた。減圧下で回転蒸発により溶剤を除去し、酢酸エチルを加えた後で減圧下でスピン乾燥し、遊離ＴＦＡを除去し、化合物６５ｆ（１．５ｇ，トリフルオロ酢酸を含む）を得た。
【0377】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0378】
ステップ７：（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－４－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0379】
６５ｆ（１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ、５７％の純度）をｎ－ブタノール（１０ｍＬ）に分散させ、そして、４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド（７２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで昇温し、１８時間撹拌した。減圧下で蒸留して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後でスピン乾燥し、シリカゲルカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し、６５ｇ（７７０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
【0380】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３７．［Ｍ＋Ｈ］＋
【0381】
ステップ８：（Ｅ）－１－（４－（（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－４－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－５－カルボキサミドの合成
【0382】
氷浴中で、６５ｇ（５００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、１０分間後、亜ジチオン酸ナトリウム（５９１ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ろ過して無機塩を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得、そして、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル／水＝６０／４０）を使って化合物６５ｈ（２００ｍｇ，収率：４１％）を得た
【0383】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0384】
ステップ９：（Ｅ）－Ｎ－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－４－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ）－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾリル－２－イル）－４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミドの合成
【0385】
氷浴中で、６５ｈ（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－エチル－２－メチルチアゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間反応させた後、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温まで昇温し、２時間反応させた。反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、６５（２０ｍｇ，収率：１６％）を得た。
【0386】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0387】
以下、本発明の有益な効果について、実験例を通して説明する。
実験例１：本発明に係る化合物のＳＴＩＮＧタンバク質への結合親和力の測定
実験例１：本発明に係る化合物のＳＴＩＮＧタンバク質への結合親和力の測定
【0388】
（１）実験方法
化合物のＳＴＩＮＧタンバク質への結合親和力は、タンパク質の熱伝達実験（ＴＳＡ）により測定した。２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ＝７．５の緩衝液に、１００ｕｇ／ｍｌ ＳＴＩＮＧタンバク質を異なる濃度の化合物および５Ｘ ＳＹＰＲＯ オレンジ色素と混合し、ｑＰＣＲ機器でタンパク質の溶解曲線を測定し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ １．３ソフトでＴｍ値をフィッティングし、異なる濃度の化合物を加えた場合と化合物を加えなかった場合とのタンパク質のＴｍ差を計算し、化合物の濃度によるΔＴｍの変化に応じてフィッティングして解離定数Ｋｄを得た。文献（Ｎａｔｕｒｅ．２０１８ Ｄｅｃ,５６４（７７３６）：４３９－４４３）に報告された化合物３を陽性参照化合物として使用した。試験結果は、表６に示し、各化合物のＫｄ値は、以下の説明に従って分類する。
「＋」は、Ｋｄ値が１０μＭを超えることを示す。
「＋＋」は、Ｋｄ値が１０μＭ未満で１μＭを超えることを示す。
「＋＋＋」は、Ｋｄ値が１μＭ未満であることを示す。
Ｋｄは低いほど、化合物のＳＴＩＮＧタンバク質への結合親和力が強いことを示す。
化合物のＳＴＩＮＧタンバク質への結合親和力は、タンパク質の熱伝達実験（ＴＳＡ）により測定した。２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ＝７．５の緩衝液に、１００ｕｇ／ｍｌ ＳＴＩＮＧタンバク質を異なる濃度の化合物および５Ｘ ＳＹＰＲＯ オレンジ色素と混合し、ｑＰＣＲ機器でタンパク質の溶解曲線を測定し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ １．３ソフトでＴｍ値をフィッティングし、異なる濃度の化合物を加えた場合と化合物を加えなかった場合とのタンパク質のＴｍ差を計算し、化合物の濃度によるΔＴｍの変化に応じてフィッティングして解離定数Ｋｄを得た。文献（Ｎａｔｕｒｅ．２０１８ Ｄｅｃ,５６４（７７３６）：４３９－４４３）に報告された化合物３を陽性参照化合物として使用した。試験結果は、表６に示し、各化合物のＫｄ値は、以下の説明に従って分類する。
「＋」は、Ｋｄ値が１０μＭを超えることを示す。
「＋＋」は、Ｋｄ値が１０μＭ未満で１μＭを超えることを示す。
「＋＋＋」は、Ｋｄ値が１μＭ未満であることを示す。
Ｋｄは低いほど、化合物のＳＴＩＮＧタンバク質への結合親和力が強いことを示す。
【0389】
（２）実験結果
【表6】
【0390】
上記の実験結果から、本発明に係る化合物が、参照化合物のインビトロ親和力と同等の、ＳＴＩＮＧタンバク質と結合する良好な能力を有することを示し、従って、本発明に係る化合物は有効なＳＴＩＮＧタンバク質の調節剤として使用することができる。
実験例２．ＳＴＩＮＧタンバク質に対する本発明に係る化合物のアゴニスト機能の測定
実験例２．ＳＴＩＮＧタンバク質に対する本発明に係る化合物のアゴニスト機能の測定
【0391】
（１）実験方法
本実験では、化合物の刺激によるヒト末梢血単球細胞株のＴＨＰ１細胞（上海セルバンク）から産生されたＩＦＮ－β及びＣＸＣＬ１０（ＩＰ１０）サイトカインの変化を検出することにより、ｓｔｉｎｇアゴニストの機能を評価した。実験の初日には、ＩＦＮ－β（Ｒ＆Ｄ、＃ＤＹ８１４－０５）及びＩＰ１０（ＢＤ、＃５５０９２６）ＥＬＩＳＡテストキット取扱説明書に従ってＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液とし、そして、培地で２Ｘの作業濃度に希釈し、ウェルあたり１００μＬになるように９６ウェルプレートに加え、対数増殖期にあるＴＨＰ１細胞を計数し、そして、２×１０６／ｍＬの濃度になるように希釈し、上記の化合物を含む９６ウェルプレートにウェルあたり１００μＬで加え、よく混ぜ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１８時間培養した。次の日には、上記の細胞培養上清を、ウェルあたり１００μＬ取り、ＩＦＮ－βおよびＩＰ１０ ＥＬＩＳＡテストキットに従ってそれぞれ検出し、ＯＤ４５０値を読み取り、検量線に従ってＩＦＮ－β及びＩＰ１０の濃度に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ ５．０により用量反応曲線を適合させてＥＣ５０値を求めた。ＥＣ５０は、半数効果濃度（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ５０％ ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ，ＥＣ５０）であり、５０％の個体に効果を引き起こす薬物濃度である。
陽性参照化合物としては、文献（Ｎａｔｕｒｅ．２０１８ Ｄｅｃ；５６４（７７３６）：４３９－４４３）に報告されている化合物３を使用した。
本実験では、化合物の刺激によるヒト末梢血単球細胞株のＴＨＰ１細胞（上海セルバンク）から産生されたＩＦＮ－β及びＣＸＣＬ１０（ＩＰ１０）サイトカインの変化を検出することにより、ｓｔｉｎｇアゴニストの機能を評価した。実験の初日には、ＩＦＮ－β（Ｒ＆Ｄ、＃ＤＹ８１４－０５）及びＩＰ１０（ＢＤ、＃５５０９２６）ＥＬＩＳＡテストキット取扱説明書に従ってＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液とし、そして、培地で２Ｘの作業濃度に希釈し、ウェルあたり１００μＬになるように９６ウェルプレートに加え、対数増殖期にあるＴＨＰ１細胞を計数し、そして、２×１０６／ｍＬの濃度になるように希釈し、上記の化合物を含む９６ウェルプレートにウェルあたり１００μＬで加え、よく混ぜ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１８時間培養した。次の日には、上記の細胞培養上清を、ウェルあたり１００μＬ取り、ＩＦＮ－βおよびＩＰ１０ ＥＬＩＳＡテストキットに従ってそれぞれ検出し、ＯＤ４５０値を読み取り、検量線に従ってＩＦＮ－β及びＩＰ１０の濃度に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ ５．０により用量反応曲線を適合させてＥＣ５０値を求めた。ＥＣ５０は、半数効果濃度（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ５０％ ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ，ＥＣ５０）であり、５０％の個体に効果を引き起こす薬物濃度である。
陽性参照化合物としては、文献（Ｎａｔｕｒｅ．２０１８ Ｄｅｃ；５６４（７７３６）：４３９－４４３）に報告されている化合物３を使用した。
【0392】
（２）実験結果
実験結果は下記の表７に示される。ただし、各化合物のＥＣ５０値は、以下の説明に従って分類する。
「＋」は、ＥＣ５０値が１μＭを超えることを示す。
「＋＋」は、ＥＣ５０値が１μＭ未満で１００ｎＭを超えることを示す。
「＋＋＋」は、ＥＣ５０値が１００ｎＭ未満で１０ｎＭを超えることを示す。
「＋＋＋＋」は、ＥＣ５０値が１０ｎＭ未満であることを示す。
実験結果は下記の表７に示される。ただし、各化合物のＥＣ５０値は、以下の説明に従って分類する。
「＋」は、ＥＣ５０値が１μＭを超えることを示す。
「＋＋」は、ＥＣ５０値が１μＭ未満で１００ｎＭを超えることを示す。
「＋＋＋」は、ＥＣ５０値が１００ｎＭ未満で１０ｎＭを超えることを示す。
「＋＋＋＋」は、ＥＣ５０値が１０ｎＭ未満であることを示す。
【0393】
【表7】
【0394】
上記の実験データは、本発明に係る化合物がＴＨＰ１細胞を刺激してＩＦＮ－β及びＣＸＣＬ１０（ＩＰ１０）サイトカインを生じる良好な活性を有し、優れたＳＴＩＮＧタンバク質アゴニスト機能を持つことを示している。特に、参照化合物と比較して、化合物２、４、５、１５、１９、２３、３５、４０、４９、５０、５１、５２、５３などの本発明に係る化合物は、同等またはそれ以上の、免疫細胞を刺激してサイトカインを生じる活性を有する。
実験例３．マウス生体内でのＩＦＮ－β誘導実験
実験例３．マウス生体内でのＩＦＮ－β誘導実験
【0395】
（１）実験方法
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの背中に５×１０５個のＣＴ２６細胞を皮下接種した。接種後、腫瘍体積が２００－３００ｍｍ３範囲にある担癌マウスを選んで実験を行った。腫瘍の体積とセグメントのランダムな方法に従って、各グループに３匹ずつ、合わせて２１グループにランダムに群分けした。異なるの用量の医薬品（本発明の化合物）を尾静脈を介して注入した。ただし、対照群は、対照溶媒（５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００を生理食塩水で調製した）を投与した。投与３時間後、マウス眼窩静脈から採血し、抗凝固剤としてＥＤＴＡ・２Ｋを使用した。採取したマウス全血８０００ｇを５分間遠心分離した後で上層の血漿を採取した。投与３時間後、マウス腫瘍組織を採取し、秤量し、そして９倍の体積のＰＢＳを加えて均一化した。ホモジネートを１００００ ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上清を回収し検出に用意した。ＩＦＮ－βテストキット（Ｒ＆Ｄ、＃ＤＹ８１４－０５）に従ってそれぞれ検出し、ＯＤ４５０値を読み取り、検量線に従ってＩＦＮ－βの濃度に変換した。
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの背中に５×１０５個のＣＴ２６細胞を皮下接種した。接種後、腫瘍体積が２００－３００ｍｍ３範囲にある担癌マウスを選んで実験を行った。腫瘍の体積とセグメントのランダムな方法に従って、各グループに３匹ずつ、合わせて２１グループにランダムに群分けした。異なるの用量の医薬品（本発明の化合物）を尾静脈を介して注入した。ただし、対照群は、対照溶媒（５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００を生理食塩水で調製した）を投与した。投与３時間後、マウス眼窩静脈から採血し、抗凝固剤としてＥＤＴＡ・２Ｋを使用した。採取したマウス全血８０００ｇを５分間遠心分離した後で上層の血漿を採取した。投与３時間後、マウス腫瘍組織を採取し、秤量し、そして９倍の体積のＰＢＳを加えて均一化した。ホモジネートを１００００ ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上清を回収し検出に用意した。ＩＦＮ－βテストキット（Ｒ＆Ｄ、＃ＤＹ８１４－０５）に従ってそれぞれ検出し、ＯＤ４５０値を読み取り、検量線に従ってＩＦＮ－βの濃度に変換した。
【0396】
（２）実験結果
実験結果から、マウスの尾静脈投与が血液および腫瘍においてＳＴＩＮＧ経路の下流のＩＦＮ－βの放出を誘導することができることを示している。本発明に係る化合物を投与した後の腫瘍内のＩＦＮ－βレベルが血漿中のＩＦＮ－βレベルの３倍以上であり、サイトカインが腫瘍組織に比較的濃縮されており、血中のサイトカインが少ないことを示し、より高い治療可能域を有することが示唆されている。
実施例４．本発明に係る化合物の腫瘍阻害効果（ＣＴ２６腫瘍モデル）
実験結果から、マウスの尾静脈投与が血液および腫瘍においてＳＴＩＮＧ経路の下流のＩＦＮ－βの放出を誘導することができることを示している。本発明に係る化合物を投与した後の腫瘍内のＩＦＮ－βレベルが血漿中のＩＦＮ－βレベルの３倍以上であり、サイトカインが腫瘍組織に比較的濃縮されており、血中のサイトカインが少ないことを示し、より高い治療可能域を有することが示唆されている。
実施例４．本発明に係る化合物の腫瘍阻害効果（ＣＴ２６腫瘍モデル）
【0397】
（１）実験方法
Ｂａｌｂ／ｃマウスを１週間休ませた後、各マウスに５×１０５個の細胞を含む細胞懸濁液を１００ｕＬ接種するように、ＣＴ２６細胞を背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が１２０ｍｍ３程度に成長すると、腫瘍の体積サイズに従って、各グループに５匹ずつ、ランダムに群分けした。群分け後の１、４、８日目に、各グループのマウスに尾静脈から静脈内投与した。ただし、対照群は、対照溶媒（５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００を生理食塩水で調製した）を投与した。群分け当日に、最初の投与後週３回、安楽死の前、バーニアキャリパーで腫瘍の長径および短径を測定し、腫瘍体積を計算し、腫瘍体積に基づき腫瘍の成長曲線を描いた。腫瘍体積は、次の式に従って計算した：Ｖ＝１／２×長径×短径×短径。
Ｂａｌｂ／ｃマウスを１週間休ませた後、各マウスに５×１０５個の細胞を含む細胞懸濁液を１００ｕＬ接種するように、ＣＴ２６細胞を背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が１２０ｍｍ３程度に成長すると、腫瘍の体積サイズに従って、各グループに５匹ずつ、ランダムに群分けした。群分け後の１、４、８日目に、各グループのマウスに尾静脈から静脈内投与した。ただし、対照群は、対照溶媒（５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００を生理食塩水で調製した）を投与した。群分け当日に、最初の投与後週３回、安楽死の前、バーニアキャリパーで腫瘍の長径および短径を測定し、腫瘍体積を計算し、腫瘍体積に基づき腫瘍の成長曲線を描いた。腫瘍体積は、次の式に従って計算した：Ｖ＝１／２×長径×短径×短径。
【0398】
（２）実験結果
実験結果が図１に示され、本発明の実施例で製造された化合物は、投与２０日後、腫瘍増殖を効果的に阻害することができ、また、用量依存的な腫瘍増殖の阻害効果を示すことができる。
実施例５．本発明に係る化合物の腫瘍阻害効果（Ｈ２２腫瘍モデル）
実験結果が図１に示され、本発明の実施例で製造された化合物は、投与２０日後、腫瘍増殖を効果的に阻害することができ、また、用量依存的な腫瘍増殖の阻害効果を示すことができる。
実施例５．本発明に係る化合物の腫瘍阻害効果（Ｈ２２腫瘍モデル）
【0399】
（１）実験方法
昆明マウスを１週間休ませた後、各マウスに５×１０６個の細胞を含む細胞懸濁液を１００ｕＬ接種するように、Ｈ２２細胞を背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が２００ｍｍ３程度に成長すると、腫瘍の体積サイズに従って、各グループに７匹ずつ、ランダムに群分けした。群分け後の１、４、８日目に、それぞれ高、中、低の用量群におけるマウスに尾静脈から（本発明に係る化合物）静脈内投与したか、又は１、８、１５日目に高用量群におけるマウスに尾静脈から静脈内投与した。ただし、対照群は、対照溶媒（５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００を生理食塩水で調製した）を投与した。群分け当日に、最初の投与後週に３回、安楽死の前、バーニアキャリパーで腫瘍の長径および短径を測定し、腫瘍体積を計算し、そして、腫瘍体積に基づき腫瘍の成長曲線を描いた。腫瘍体積は、次の式に従って計算した：Ｖ＝１／２×長径×短径×短径。
昆明マウスを１週間休ませた後、各マウスに５×１０６個の細胞を含む細胞懸濁液を１００ｕＬ接種するように、Ｈ２２細胞を背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が２００ｍｍ３程度に成長すると、腫瘍の体積サイズに従って、各グループに７匹ずつ、ランダムに群分けした。群分け後の１、４、８日目に、それぞれ高、中、低の用量群におけるマウスに尾静脈から（本発明に係る化合物）静脈内投与したか、又は１、８、１５日目に高用量群におけるマウスに尾静脈から静脈内投与した。ただし、対照群は、対照溶媒（５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００を生理食塩水で調製した）を投与した。群分け当日に、最初の投与後週に３回、安楽死の前、バーニアキャリパーで腫瘍の長径および短径を測定し、腫瘍体積を計算し、そして、腫瘍体積に基づき腫瘍の成長曲線を描いた。腫瘍体積は、次の式に従って計算した：Ｖ＝１／２×長径×短径×短径。
【0400】
（２）実験結果
本発明に係る化合物は、投与３０日後、腫瘍増殖を効果的に阻害することができ、また、用量依存的な腫瘍増殖の阻害効果を示すことができる。
実施例６．本発明に係る化合物の腫瘍阻害効果（腫瘍再刺激モデル）
本発明に係る化合物は、投与３０日後、腫瘍増殖を効果的に阻害することができ、また、用量依存的な腫瘍増殖の阻害効果を示すことができる。
実施例６．本発明に係る化合物の腫瘍阻害効果（腫瘍再刺激モデル）
【0401】
（１）実験方法
上記の実験例４のＣＴ２６抗腫瘍効果モデルにおける腫瘍退縮を伴う各グループのマウスを引き続き観察し、最後の投与から３０日後、各マウスに５×１０５個の細胞を含む細胞懸濁液を１００ｕＬ接種するように、再びに背中にＣＴ２６細胞を皮下接種した。薬物で治療されなかったマウスを対照群として、同様にＣＴ２６細胞を接種した。腫瘍を観察し、腫瘍の成長を記録した。
上記の実験例４のＣＴ２６抗腫瘍効果モデルにおける腫瘍退縮を伴う各グループのマウスを引き続き観察し、最後の投与から３０日後、各マウスに５×１０５個の細胞を含む細胞懸濁液を１００ｕＬ接種するように、再びに背中にＣＴ２６細胞を皮下接種した。薬物で治療されなかったマウスを対照群として、同様にＣＴ２６細胞を接種した。腫瘍を観察し、腫瘍の成長を記録した。
【0402】
（２）実験結果
実験結果は図２に示し、対照群は、接種後でＣＴ２６腫瘍が増殖することができるが、本発明に係る化合物での治療後に腫瘍が完全退縮したマウスは接種後で腫瘍が再び増殖することができなく、これらの化合物がマウスの免疫記憶メカニズムを活性化し、マウスが再接種された腫瘍細胞に対して免疫を持つことを示す。
実験結果は図２に示し、対照群は、接種後でＣＴ２６腫瘍が増殖することができるが、本発明に係る化合物での治療後に腫瘍が完全退縮したマウスは接種後で腫瘍が再び増殖することができなく、これらの化合物がマウスの免疫記憶メカニズムを活性化し、マウスが再接種された腫瘍細胞に対して免疫を持つことを示す。
【0403】
このように、本発明は、これらの化合物は、ＳＴＩＮＧと効果的に結合することができ、良好なＳＴＩＮＧタンバク質アゴニスト機能を有し、様々な腫瘍に対して良好な阻害効果を示し、またマウスの免疫記憶メカニズムを活性化して腫瘍の再刺激を阻害することもできる、式（Ｉ）で示される化合物を開示した。したがって、本発明に係る化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストとして様々な関連疾患を治療するために使用することができる。本発明に係る化合物は、ＳＴＩＮＧ活性に関連する疾患を治療する医薬品（特に、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、癌又は前癌症候群を治療する医薬品）の製造、及び免疫アジュバントの製造において非常に良い応用の見通しがあり、臨床的にＳＴＩＮＧの活性に関連する疾患用医薬品の臨床的スクリーニング及び／又は製造において新しい選択肢を提供する。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】