特表 2022-518959 イミダゾピリジン誘導体化合物及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-17

(54)【発明の名称】イミダゾピリジン誘導体化合物及びその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20220310BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220310BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20220310BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20220310BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20220310BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 107

C07D471/04 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K9/20

A61K9/14

A61K9/48

A61K9/10

A61K9/107

A61K31/4545

C07D519/00 311

A61K31/5377

A61K31/496

C07D519/00 301

A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021544628

(86)(22)【出願日】2020-01-31

(85)【翻訳文提出日】2021-07-30

(86)【国際出願番号】 KR2020001491

(87)【国際公開番号】W WO2020159285

(87)【国際公開日】2020-08-06

(31)【優先権主張番号】10-2019-0013582

(32)【優先日】2019-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2020-0011623

(32)【優先日】2020-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516132149

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】イン・ファン・ペ

(72)【発明者】

【氏名】ウォン・ジョウン・キム

(72)【発明者】

【氏名】ジ・スク・キム

(72)【発明者】

【氏名】ジ・ヨン・ソン

(72)【発明者】

【氏名】ジェ・ユル・チェ

(72)【発明者】

【氏名】ミン・ジョン・キム

(72)【発明者】

【氏名】ジュン・ソ・ナム

(72)【発明者】

【氏名】ヨン・ギル・アン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA01

4C065AA04

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ08

4C065KK05

4C065LL01

4C065PP05

4C065PP08

4C072MM02

4C072MM10

4C072UU01

4C076AA17

4C076AA22

4C076AA30

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC27

4C084AA19

4C084MA22

4C084MA23

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA43

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC20

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の阻害活性を有する化学式１の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を提供し、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を予防または治療するのに効果がある。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物：

【化1】

前記化学式１で、

【化2】

は、Ｃ_３－Ｃ_１４カルボサイクリック基またはＣ_１－Ｃ_１４ヘテロサイクリック基であり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、Ｃ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基及びＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ここで、前記Ｑ_５及び前記Ｑ_６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか一つであり、それらは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基からなる群のうちから独立して選択された１個ないし４個の置換基によって置換もしくは非置換のものでもあり、
このとき、前記Ｑ_５及び前記Ｑ_６は、それらが付着された窒素原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロサイクリック基またはＣ_６－Ｃ_１４ヘテロバイサイクリック基を形成することができ、前記Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロサイクリック基またはＣ_６－Ｃ_１４ヘテロバイサイクリック基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及びハロＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
前記

【化3】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロＣ_５－Ｃ_１４サイクリック基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、フロピロリル（furopyrrolyl）基、ピロロピリジニル基、アザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基及びジアザビシクロＣ_８－Ｃ_１２サイクリック基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｍは、０ないし８の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｎは、０ないし１０の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ^６は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
前述のヘテロサイクリック基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基及びヘテロバイサイクリック基は、環を構成する炭素が、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳからなる群のうちから選択された１以上の原子で置換された基を示す。

【請求項2】

前記

【化4】

は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ピラゾロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、フロピロリル（furopyrrolyl）基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾピラニル基、インダ二ル基、インデニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基のうちから選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、

【化5】

からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、
ここで、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、

【化6】

は、
ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

前記

【化7】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロＣ_７－Ｃ_１２サイクリック基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、アザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基及びジアザビシクロＣ_８－Ｃ_１２サイクリック基のうちから選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

【化8】

は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ピラゾロピリジニル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、フロ［３，４－ｃ］ピローリル（furo[3, 4-c]-pyrrolyl）基、インダ二ル基、インデニル基及びシクロヘキシル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、及び－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基のうちから選択されるいずれか一つであるか、あるいは
ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、

【化9】

からなる群のうちから選択されるいずれか１つのヘテロ環化合物であり、
前記ヘテロ環化合物は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、

【化10】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロヘプタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、ジアザスピロウンデカニル基、ジアザビシクロノナニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基及びアザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｍは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｎは、０ないし６の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ_６は、互いに同一であるか、あるいは異なっている、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

【化11】

は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、インダゾリル基、インダ二ル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロリル基及びシクロヘキシル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基及び

【化12】

のうちから選択されるいずれか一つであり、
このとき、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基または

【化13】

は、
ハロゲン、ヒドロキシ基、アセテート基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及びハロＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
前記

【化14】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル基、ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、ジアザスピロ［４．５］デカニル基、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル基、ジアザビシクロノナニル基、テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基及びジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル基を形成することができ、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｍは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｎは、０ないし６の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ_６は、互いに同一であるか、あるいは異なっている、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

下記化学式２で表される化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択された、請求項１に記載の化合物：

【化15】

前記化学式２で、

【化16】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル（azepinyl）基、フロ［３，４－ｃ］ピローリル（furo[3, 4-c]-pyrrolyl）基、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基及びアザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^ａは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基またはＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
それぞれのＲ^ｂは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセテート基、チオール基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基、

【化17】

、－Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）及び－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）のうちから選択されるいずれか一つであり、
ここで、前記Ｑ_１３及び前記Ｑ_１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及びＣ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル基のうちから選択されるいずれか一つであり、それらは、それぞれヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
ここで、Ｒ^ｂが、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基または

【化18】

である場合、
ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
ここで、Ｒ^ｂが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、または－Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）である場合、２以上のＲ^ｂは、それらが連結されているフェニル基と融合され、

【化19】

を形成することができ、
それぞれのＲ^ｃは、互いに独立して、水素、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルヒドロキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキルアミノ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基またはハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、
ｓは、０ないし２の整数であり、
ｔは、１ないし２の整数で、
ｕは、０ないし６の整数である。

【請求項9】

下記化合物１ないし７６からなる群のうちから選択される化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択された、請求項１に記載の化合物：
１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
２）４－（７－（３－アミノピロリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
３）４－（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
４）４－（３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３_Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
８）４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１２）２－フルオロ－４－（７－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
１３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１５）４－（７－（３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｏ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｍ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ジエチルアミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロペンチルオキシ）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３２）１－（４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イルアセテート
３３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３－クロロピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（モルホリノ－４－カルボニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（モルホリノ－４－カルボニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－３－エトキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－イソプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ（４，５－ｂ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロヘキシルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－ビニルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－シクロヘキシル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－ヘキシルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンゾニトリル
５３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンゾニトリル
５４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－３－メトキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５９）４－（７－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６０）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６１）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６３）４－（７－（３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６４）４－（７－（３－アミノピロリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６５）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６６）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６７）４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６８）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６９）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
７０）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
７１）４－（７－（３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７２）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
７３）４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７４）４－（７－（アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７５）４－（７－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７６）１－（２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－２－カルボニトリル。

【請求項10】

有効成分として、請求項１ないし９のうちいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を予防または治療するための薬学的組成物。

【請求項11】

前記リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患は、癌または新生物性疾患である、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患の予防または治療に使用するために薬学的に許容されるさらなる薬剤と併用される、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンに製剤化される、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、イミダゾピリジン誘導体化合物及びその用途に係り、さらに具体的には、ヒストン脱メチル化酵素であるリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１：lysine-specific histone demethylase－１）に阻害活性を有するイミダゾピリジン誘導体化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

癌幹細胞または癌始原細胞は、癌細胞の異質性に寄与する一部多能性幹細胞の特性を有する。そのような特徴は、癌細胞を、伝統的な療法、例えば、化学療法または放射線療法に対し、さらに抵抗性で作り、次には、治療後再発を発生させうる。従って、既存の化学療法または放射線療法より進化した抗癌剤を開発せんとする努力が続けられている。

【0003】

後成遺伝学は、ＤＮＡ塩基配列の変化なしにも、遺伝子発現のパターン及び活性が変化され、それが、次の世代に遺伝される現象を研究する学問である。そのような後成遺伝学研究は、ＤＮＡメチル化、ヒストン変形、クロマチンリモデリングのようなメカニズムを中心に進められている。後成的変形は、多様な疾病の発生において、主要原因であると明らかにされてきた。後成的変化の開始及び維持には、ＤＮＡメチル化、ヒストン変形及び非コーディングＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）と係わる遺伝子変形が含まれ、多数の後成的調節遺伝子が、折々、突然変異されたり、それら自体の発現が多数の癌において、異常であったりするということが発見された。

【0004】

一方、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）（ＫＤＭ１Ａともいう）は、メチル基を除去し、癌の進行と細胞増殖に重要なさまざまな遺伝子の発現を調節する（Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): pp. 941-953）。

【0005】

これまで研究されたリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）阻害剤は、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）に対し、十分に選択的な阻害活性を示すことができないか、薬剤に対して耐性を示すか、あるいは正常細胞に対して毒性を示すというような副作用が存在し、癌及び新生物性疾患の治療に効果的に使用されえないという問題がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ２０１６００７７２２

【特許文献2】ＷＯ２０１２１３５１１３

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Cell, 2004. 119(7): pp. 941-953

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の一様相は、ヒストン脱メチル化酵素であるリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１：lysine-specific histone demethylase－１）に対し、十分に阻害活性がある新規のイミダゾピリジン誘導体化合物を提供することである。

【0009】

本発明の他の一様相は、前記新規化合物の、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を予防または治療するための医薬用途を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一様相は、
下記化学式１で表される化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化1】

【0011】

本発明の他の一様相は、有効成分として、前記化学式１の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を予防または治療するための薬学的組成物を提供する。

【0012】

本発明のさらに他の一様相は、前記化学式１の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を個体に治療的有効量で投与する段階を含む、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を治療する方法を提供する。

【発明の効果】

【0013】

本発明の一様相による化学式１の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物、またはそれらを含む薬学的組成物は、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１：lysine－specific histone demethylase－１）を抑制することができる。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示されていなくても、「約」の意味を含むものと見なす。本明細書に参考文献として記載される全刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。

【0015】

本発明の一様相は、
下記化学式１で表される化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化2】

【0016】

本明細書において、用語「アルキル（alkyl）」は、飽和された一価の炭化水素ラジカルを称する。例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルは、１個ないし２０個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_２０）の直鎖または分枝鎖の炭化水素を言う。アルキル基の例は、メチル（methyl）、エチル（ethyl）、ｎ－プロピル（ｎ－propyl）、ｉ－プロピル（ｉ－propyl）、ｎ－ブチル（ｎ－butyl）、ｉ－ブチル（ｉ－butyl）、ｔ－ブチル（ｔ－butyl）を含むが、それらに制限されるものではない。用語「アルコキシ（alkoxy）」は、－Ｏ－アルキルを言う。用語「アルキルチオ（alkylthio）」は、－Ｓ－アルキルを言う。用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）を介して付着された前記定義されたようなアルキル基を称する。

【0017】

本明細書において、用語「アルケニル（alkenyl）」は１またはそれ以上の炭素・炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む一価の炭化水素ラジカルを称する。例えば、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニルは、２個ないし２０個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_２０）の直鎖または分枝鎖の炭化水素を言う。それぞれの二重結合は、Ｅ－立体配置形態またはＺ－立体配置形態を有することができる。アルケニル基の例は、ビニル（vinyl）、２－プロペニル（２－propenyl）及び２－ブテニル（２－butenyl）を含むが、それらに制限されるものではない。

【0018】

本明細書において、用語「アルキニル（alkynyl）」は、１またはそれ以上の炭素・炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含む一価の炭化水素ラジカルを称する。例えば、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニルは、２個ないし２０個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_２０）の直鎖または分枝鎖の炭化水素を言う。アルキニル基の例は、エチニル（ethynyl）、２－プロピニル（２－propynyl）及び２－ブチニル（２－butynyl）を含むが、それらに制限されるものではない。

【0019】

アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合のそれぞれは、任意の位置に存在することができ、それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように、所望する目的に適しさえすれば、置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置においても置換される。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むが、それらに制限されるものではない。用語「ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、前記定義されたハロゲン原子で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基、例えば、トリフルオロメチルを称する。

【0020】

本明細書において、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基」は、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」の末端に、酸素原子が結合して形成される基を言い、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４－メチルペントキシ基、３－メチルペントキシ基及び２－メチルペントキシ基などを含む。

【0021】

本明細書において、用語「Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基」は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基に、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基が置換された基を言う。アルコキシ基の置換位置は、アルキル基の末端の炭素原子に置換されたものでもあるが、それに制限されるものではない。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、３－メトキシプロピル基、３－エトキシプロピル基、４－メトキシブチル基、５－メトキシペンチル基及び６－メトキシヘキシル基などを含む。

【0022】

本明細書において、用語「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換の－ＮＨ_２を言う。用語「アルキルアミノ基」は、少なくとも１個のアルキル基を介し、母分子モイエティに付着されたアミノ基を言う。前記アルキルアミノ基は、－ＮＨ_２の窒素が少なくとも１個のアルキル基、例えば、１個ないし１５個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_１５）からなるアルキル基に結合している化合物の基を含む。例示的なアルキルアミノ基は、ベンジルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フェネチルアミノ基、シクロプロピル－メチル－アミノ基などを挙げることができる。用語「ジアルキルアミノ」は、－ＮＨ_２の窒素が２個の追加アルキル基に結合している基を含む。例示的なジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ及びジエチルアミノを有することができる。

【0023】

本明細書において、用語「カルボキシル」は、非置換または置換の－ＣＯ_２Ｈを言う。例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルで置換されたカルボキシル基は、カルボキシルエステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１）（ここで、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを示す）を称する。

【0024】

本明細書において、用語「カルボサイクリック（carbocyclic）基」、「カルボサイクル（carbocycle）」、「カルボサイクリル（carbocyclyl）」及び「カルボサイクリック環」は、互換されても使用される。本明細書において、Ｃ_３－Ｃ_３０カルボサイクリック基とは、環形成原子として、炭素のみを含む炭素数３ないし３０のモノサイクリック基、バイサイクリック基またはポリサイクリック基を意味する。本明細書において、「バイカルボサイクリック基」は、バイサイクリックカルボサイクリック基を言う。前記Ｃ_３－Ｃ_３０カルボサイクリック基は、芳香族カルボサイクリック基または非芳香族カルボサイクリック基でもある。例えば、前記Ｃ_３－Ｃ_３０カルボサイクリック基は、ベンゼンのような環、フェニル基のような一価基、またはフェニレン基のような二価基でもある。または、前記Ｃ_３－Ｃ_３０カルボサイクリック基に連結された置換基の個数により、前記Ｃ_３－Ｃ_３０カルボサイクリック基は、三価基または四価基でもあるというように、多様な変形が可能である。例えば、Ｃ_３－Ｃ_２０カルボサイクリック基は、炭素数２ないし２０の芳香族または非芳香族の、飽和炭化水素または不飽和炭化水素を言う。前記カルボサイクリック基は、例えば、Ｃ_３－Ｃ_１５カルボサイクリック基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルケニル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキニル基またはＣ_６－Ｃ_２０アリール基を含む。例示的なカルボサイクリック基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、インドール、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキシン、ベンゾピラン、インダン、ナフタレン、アントラセンなどを挙げることができ、それらカルボサイクリック基は、独立して本願に記述された１以上の置換基で任意置換されうる。

【0025】

本明細書において、用語「ヘテロサイクリック（heterocyclic）基」、「ヘテロサイクル（heterocycle）」、「ヘテロサイクリル（heterocyclyl）」及び「ヘテロサイクリック環」は、互換されても使用される。本明細書において、Ｃ_１－Ｃ_３０ヘテロサイクリック基とは、前記Ｃ_３－Ｃ_３０カルボサイクリック基と同一構造を有するものの、環形成原子として、炭素（炭素数は、１ないし３０でもある）以外に、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳのうちから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む基を言う。前記ヘテロサイクリック基は、例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１５ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ_３－Ｃ_２０ヘテロシクロアルキニル基またはＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基を含み、環の個数により、例えば、モノサイクリック、バイサイクリックまたはトリサイクリックに区分することができる。例示的なモノヘテロサイクリック基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル（tetrahydrofuryl）、チエニル、オキサジアゾリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピリジルＮ－オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyranyl）、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンなどを挙げることができる。

【0026】

本明細書において、「ヘテロバイサイクリック」は、ヘテロサイクル、または任意の他のサイクルである１以上のその他サイクリックに融合された前記定義されたようなヘテロサイクルを言う。例示的なヘテロバイサイクリック基としては、インドリル、ジヒドロインドリル、オクタヒドロインドール、オクタヒドロイソインドール、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、アザビシクロオクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、フタラジニルなどを挙げることができる。例示的なヘテロトリサイクリック基としては、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを挙げることができる。

【0027】

本明細書において、用語「シクロアルキル（cycloalkyl）」は、置換もしくは非置換の環状アルキルを言い、例えば、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキルは、３個ないし２０個の炭素原子を有する一価飽和炭化水素環系を示す。シクロアルキル基は、単一環型または多重環型（例えば、二重環型、三重環型）でもある。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを含むが、それらに限定されるものではない。用語「シクロアルコキシ（cycloalkoxy）」は、－Ｏ－シクロアルキルを言う。例えば、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基などを含む。

【0028】

本明細書において、用語「Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルケニル（cycloalkenyl）」は、３個ないし２０個の炭素原子、及び１以上の炭素・炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する一価非芳香族炭化水素環系を示す。例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルなどを含むが、それらに制限されるものではない。

【0029】

本明細書において、用語「Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキニル（cycloalkynyl）」は、３個ないし２０個の炭素原子、及び１以上の炭素・炭素三重結合を有する一価非芳香族炭化水素環系を示す。例えば、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル及びシクロヘプチニルなどを含むが、それらに制限されるものではない。

【0030】

本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」は、１以上のヘテロ原子、具体的には、１個ないし４個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳ）を含む、モノサイクリックまたはバイサイクリック以上の、置換もしくは非置換の一価不飽和炭化水素環系を示す。例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルは、１以上のヘテロ原子と、２個ないし２０個の炭素原子とを含む環状アルキルを称する。例えば、ヘテロシクロアルキルは、５員ないし８員の単一環、８員ないし１２員の二重環、または１１員ないし１４員の三重環系を含む。モノヘテロシクロアルキル例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。

【0031】

本明細書において、用語「Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル（heterocycloalkenyl）」は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳ）、及び１以上の炭素・炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する一価不飽和炭化水素環系を示す。例えば、前記ヘテロシクロアルケニルは、非芳香族の５員ないし８員の単一環系、８員ないし１２員の二重環系、または１１員ないし１４員の三重環系を示す。

【0032】

本明細書において、用語「Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロシクロアルキニル（heterocycloalkynyl）」は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳ）、及び１以上の炭素・炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を有する一価不飽和炭化水素環系を示す。例えば、前記ヘテロシクロアルキニルは、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル及びシクロヘプチニルなどを含むが、それらに制限されるものではない。

【0033】

本明細書において、用語「アリール（aryl）」は、母芳香族環系内の１つの炭素原子から、１つの水素原子を除去することによって誘導された、例えば、６個ないし２０個の炭素原子（Ｃ_６－Ｃ_２０）の一価芳香族炭化水素を言う。前記アリールは、飽和された環、部分的に不飽和の環と融合された芳香族環を含む二重環ラジカルを含んでもよい。例示的なアリール基は、ベンゼン（フェニル）から誘導されたラジカル、置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、トリル、ナフタリニル、アントラセニル、インデニル、インダ二ルなどを有することができる。用語「アリールオキシ（aryloxy）」は、－０－アリールを言う。用語「アリールチオ（arylthio）」は、－Ｓ－アリールを言う。

【0034】

本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、リン及び硫黄のうちから、独立して選択された１以上のヘテロ原子、例えば、１個ないし４個のヘテロ原子を含むモノサイクリックまたはバイサイクリック以上の芳香族基を称する。例示的なモノサイクリックまたはバイサイクリックのヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリル、チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリジルＮ－オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどを挙げることができる。用語「ヘテロアリールオキシ（heteroaryloxy）」は、－０－ヘテロアリールを言う。用語「ヘテロアリールチオ（heteroarylthio）」は、Ｓ－ヘテロアリールを言う。ヘテロアリールは、例えば、５員環、６員環または７員環の融合された環系（そのうち少なくとも一つは、芳香族である）を含んでもよい。

【0035】

前述の用語であるカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはアミンは、独立して本願に記述された１以上の置換基で任意置換されうる。

【0036】

本明細書において、用語「ヘテロ」は、本明細書において特別な言及がない限り、化学式内に、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰのうち少なくとも１つのヘテロ原子が少なくとも一つ含まれたものを意味する。

【0037】

本明細書において、用語「スピロ（spiro）」は、他の言及がない限り、１個の原子を共有する２個の環を称し、２個の環が脚（ブリッジ）で連結されていない場合を言う。本明細書において、用語「スピロシクロアルキル（spirocycloalkyl）」は、他の言及がなければ、２つの環をなる飽和カルボサイクルであり、両環が１つの炭素原子のみを環の一部として共有するカルボサイクルを示す。スピロシクロアルキルの例としては、７員ないし１２員のスピロシクロアルキル、例えば、ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、ジアザスピロ［４．５］デカニル基、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル基などを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。用語「ヘテロスピロシクロアルキル（heterospirocycloalkyl）」は、他の言及がなければ、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上のヘテロ原子を含むスピロシクロアルキルを言う。用語「スピロ連結」は、他の言及がなければ、１個の原子を共有する連結基を言う。

【0038】

本明細書において、用語「置換」は、本明細書において特別な言及がない限り、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、イミノ基、アジド基、アミジノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、オキソ基、カルボニル基、カルバミル基、エステル基、エーテル基、カルボキシル基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基やその塩、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６０アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６０アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６０アルキニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６０アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルチオ基、Ｃ_３－Ｃ_２０カルボサイクリック基（例えば、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基）、Ｃ_１－Ｃ_２０ヘテロサイクリック基（例えば、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基、Ｃ_６－Ｃ_２０アリールオキシ基、Ｃ_６－Ｃ_２０アリールチオ基、Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基、Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロアリールチオ基）、－Ｎ（Ｑ_ａ）（Ｑ_ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ_ａ）、－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ_ａ）、－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｑ_ａ）（Ｑ_ｂ）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ_ａ）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ_ａ）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ_ａ）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｑ_ａ）（Ｑ_ｂ）、及び－Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ（Ｑ_ａ）（Ｑ_ｂ）のうちからも選択され、

【0039】

前記Ｑ_ａ及び前記Ｑ_ｂは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、カルボン酸基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、－Ｎ（Ｑ_ｃ）（Ｑ_ｄ）、－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ_ｃ）、－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｑ_ｃ）（Ｑ_ｄ）及び－Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ（Ｑ_ｃ）（Ｑ_ｄ）のうちから選択されるいずれか一つであり、
前記Ｑ_ｃ及び前記Ｑ_ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、カルボン酸基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つである。

【0040】

また、Ｃ_ＡにおいてＡは、置換もしくは非置換の炭化水素の炭素数を言い、置換された炭化水素の場合、置換基の炭素数を含む。例えば、置換されたＣ_３－Ｃ_２０カルボサイクリック、置換されたＣ_１－Ｃ_２０ヘテロサイクリック、置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル、置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルコキシ、置換されたＣ_２－Ｃ_２０アルケニル、置換されたＣ_２－Ｃ_２０アルキニル、置換されたＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル、置換されたＣ_３－Ｃ_２０シクロアルコキシ、置換されたＣ_３－Ｃ_２０シクロアルケニル、置換されたＣ_１－Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ_１－Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、置換されたＣ_６－Ｃ_２０アリール、置換されたＣ_６－Ｃ_２０アリールオキシ、置換されたＣ_６－Ｃ_２０アリールチオ、置換されたＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール、置換されたＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリールオキシ、または置換されたＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリールチオは、置換された置換基の炭素数まで含まれた炭素数が２０個以内である。

【0041】

本発明者らは、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１：lysine-specific histone demethylase－１）を、癌治療のための重要な標的にし、新たな抗癌剤を開発するために、鋭意努力した結果、後成遺伝学的観点において、癌の進行と細胞増殖に重要なさまざまな遺伝子の転写に関与するリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）を十分に抑制することができる化学式１で表される新規のイミダゾピリジン誘導体化合物を開発することになった。

【0042】

一具体例において、前記化学式１で、

【化3】

は、Ｃ_３－Ｃ_１４カルボサイクリック基またはＣ_１－Ｃ_１４ヘテロサイクリック基であり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、Ｃ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基及びＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ここで、前記Ｑ_５及び前記Ｑ_６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか一つであり、それらは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基からなる群のうちから独立して選択された１個ないし４個の置換基によって置換もしくは非置換のものでもあり、
このとき、前記Ｑ_５及び前記Ｑ_６は、それらが付着された窒素原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロサイクリック基またはＣ_６－Ｃ_１４ヘテロバイサイクリック基を形成することができ、前記Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロサイクリック基またはＣ_６－Ｃ_１４ヘテロバイサイクリック基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及びハロＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
前記

【化4】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロＣ_５－Ｃ_１４サイクリック基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、フロピロリル（furopyrrolyl）基、ピロロピリジニル基、アザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基及びジアザビシクロＣ_８－Ｃ_１２サイクリック基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｍは、０ないし８の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｎは、０ないし１０の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ^６は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
前記ヘテロサイクリック基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルケニル基及び前記ヘテロバイサイクリック基は、環を構成する炭素が、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳからなる群のうちから選択された１以上の原子で置換された基を示す。

【0043】

一具体例において、前記化学式１で、前記

【化5】

は、Ｃ_３－Ｃ_１４カルボサイクリック基またはＣ_１－Ｃ_１４ヘテロサイクリック基でもあり、例えば、Ｃ_３－Ｃ_１２カルボサイクリック基、Ｃ_１－Ｃ_１２ヘテロサイクリック基、Ｃ_７－Ｃ_１４バイカルボサイクリック基またはバイサイクリックＣ_５－Ｃ_１４ヘテロサイクリック基でもある。他の一具体例において、前記

【化6】

は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ピラゾロピリジニル基、ピロロピリジニル基（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル基）、ベンゾイミダゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基）、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、フロピロール（furopyrrole）イル基（例えば、フロ［３，４－ｃ］ピロリル基）、テトラヒドロ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（tetrahydro-furo[3,4-c]pyrrole）イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾピラニル基、インダ二ル基、インデニル基、ジヒドロインデン（dihydroindene）イル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0044】

一具体例において、前記化学式１で、前記Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基、及び置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、ここで、前記置換基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基及びアミノ基のうちから選択されるいずれか一つでもある。他の一具体例において、前記Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つでもある。他の一具体例において、前記Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0045】

一具体例において、前記化学式１で、前記Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のバイサイクリックＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、及び置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基のうちから選択されるいずれか一つでもある。ここで、前記置換基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0046】

他の一具体例において、前記Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｎ（Ｑ_５）（Ｑ_６）、Ｃ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、バイサイクリックＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基及びＣ_３－Ｃ_９ヘテロシクロアルケニル基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0047】

ここで、前記Ｑ_５及び前記Ｑ_６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか一つであり、それらは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基からなる群のうちから独立して選択された１個ないし４個の置換基によって置換もしくは非置換のものでもある。

【0048】

このとき、前記Ｑ_５及び前記Ｑ_６は、それらが付着された窒素原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロサイクリック基またはバイサイクリックＣ_６－Ｃ_１４ヘテロサイクリック基を形成することができ、前記Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロサイクリック基または前記バイサイクリックＣ_６－Ｃ_１４ヘテロサイクリック基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及びハロＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもある。

【0049】

他の一具体例において、前記Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、

【化7】

からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、
ここで、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、

【化8】

は、
ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもある。

【0050】

一具体例において、前記

【化9】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロＣ_５－Ｃ_１４サイクリック基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、フロイル基（例えば、フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基）、ピロロピリジニル基（例えば、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基）、アザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基及びジアザビシクロＣ_８－Ｃ_１２サイクリック基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0051】

一具体例において、前記化学式１で、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0052】

一具体例において、前記化学式１で、ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、ｍは、０ないし８の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、ｎは、０ないし１０の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ^６は、互いに同一であるか、あるいは異なってもいる。

【0053】

一具体例において、前記化学式１で、前記ヘテロサイクリック基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルケニル基及び前記ヘテロバイサイクリック基は、環を構成する炭素が、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳからなる群のうちから選択された１以上の原子で置換された基を示す。

【0054】

他の具体例において、前記化学式１で、

【化10】

は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ピラゾロピリジニル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、フロ［３，４－_ｃ］ピローリル（furo[3,4-c]-pyrrolyl）基、インダ二ル基、インデニル基及びシクロヘキシル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基及び－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基のうちから選択されるいずれか一つであるか、あるいは
ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、

【化11】

からなる群のうちから選択されるいずれか１つのヘテロ環化合物であり、
前記ヘテロ環化合物は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
前記

【化12】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロヘプタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、ジアザスピロウンデカニル基、ジアザビシクロノナニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基及びアザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｍは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｎは、０ないし６の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ^６は、互いに同一であるか、あるいは異なっている。

【0055】

他の具体例において、前記化学式１で、

【化13】

は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、インダゾリル基、インダ二ル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロリル基及びシクロヘキシル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシジ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルキル基、ハロＣ_３－Ｃ_９シクロアルコキシ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基及び

【化14】

のうちから選択されるいずれか一つであり、
このとき、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基または

【化15】

は、
ハロゲン、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及びハロＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
前記

【化16】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアザスピロ［３，３］ヘプタニル基、ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、ジアザスピロ［４．５］デカニル基、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル基、ジアザビシクロノナニル基、テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基及びジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル基を形成することができ、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノ基及びハロＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
ｋは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｋが２以上である場合、２以上のＲ^１は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｍは、０ないし４の整数のうちから選択され、ｍが２以上である場合、２以上のＲ^２は、互いに同一であるか、あるいは異なっており、
ｎは、０ないし６の整数のうちから選択され、ｎが２以上である場合、２以上のＲ^６は、互いに同一であるか、あるいは異なっている。

【0056】

他の具体例において、前記化学式１で、それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、フロピロリル（furopyrrolyl）基、メトキシＮ－ピロリジニル（methoxy Ｎ－pyrrolidinyl）基、Ｎ－ピペリジニル（Ｎ－piperidinyl）基及びシクロプロピル基のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0057】

本明細書において、フロピロリル（furopyrrolyl）基は、フラン（furan）またはヒドロフランが、ピロール（pyrrole）またはヒドロピロールとオルト融合された（ortho-fused）任意の有機ヘテロビシクロ化合物を言う。

【0058】

一具体例において、前記化学式１で、Ｒ^２は、フランまたはヒドロフランが、ピロールまたはヒドロピロールとオルト融合されたヘテロビシクロ基でもある。一具体例において、前記化学式１で、Ｒ^２は、ジヒドロフロピロリル（dihydrofuropyrrolyl）基、テトラヒドロフロピロリル（tetrahydrofuropyrrolyl）基及びヘキサヒドロフロピロリル（hexahydrofuropyrrolyl）基のうちから選択されるいずれか一つでもある。例えば、Ｒ^２は、

【化17】

のうちから選択されるいずれか一つでもある。

【0059】

一具体例において、前記化学式１で、Ｒ^２は、Ｎ－ヘキサヒドロプロピロリルでもある。例えば、Ｒ^２は、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロリル基、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロリル基、ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル基でもある。

【0060】

他の具体例において、前記化学式１で、

【化18】

は、ピペリジニル基またはアゼパニル基であり、
それぞれのＲ^６は、互いに独立して、水素またはアミノ基であり、

【化19】

は、フェニル基であり、
それぞれのＲ^１は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり、
それぞれのＲ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｎ－ヘキサヒドロフロピロリル（Ｎ－hexahydrofuropyrrolyl）基、メトキシＮ－ピロリジニル（methoxy Ｎ－pyrrolidinyl）基、Ｎ－ピペリジニル（Ｎ－piperidinyl）基及びシクロプロピル基のうちから選択されるいずれか一つである。

【0061】

他の一具体例において、前記化合物は、下記化学式２で表される化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を提供することができる。

【化20】

前記化学式２で、

【化21】

は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル（azepinyl）基、フロ［３，４－ｃ］ピローリル（furo[3,4-c]-pyrrolyl）基、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル基、及びアザビシクロＣ_８－Ｃ_１０アルカニル基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^ａは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基またはＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
それぞれのＲ^ｂは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基、／、－Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）及び－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）のうちから選択されるいずれか一つであり、
ここで、前記Ｑ_１３及び前記Ｑ_１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル基のうちから選択されるいずれか一つであり、それらは、それぞれヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
ここで、Ｒ^ｂが、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）－モルホリニル基または

【化22】

である場合、
ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基のうちから選択されるいずれか１つの置換基で置換もしくは非置換のものでもあり、
ここで、Ｒ^ｂが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基または－Ｎ（Ｑ_１３）（Ｑ_１４）である場合、２以上のＲ^ｂは、それらが連結されているフェニル基と融合され、

【化23】

を形成することができ、
それぞれのＲ^ｃは、互いに独立して、水素、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルヒドロキシ基、Ｃ_３－Ｃ_９シクロアルキルアミノ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）アミノ基のうちから選択されるいずれか一つであり、
それぞれのＲ^ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基またはハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、
ｓは、０ないし２の整数であり、
ｔは、１ないし２の整数であり、
ｕは、０ないし６の整数でもある。

【0062】

本発明の一具体例において、化学式１で表される化合物の具体的な例は、次の通りであり、本発明の範囲には、その互変異性体及び立体異性体を含む異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物が含まれる。
１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
２）４－（７－（３－アミノピロリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
３）４－（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
４）４－（３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
８）４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１２）２－フルオロ－４－（７－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
１３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１５）４－（７－（３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｏ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｍ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
１９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ジエチルアミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
２９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロペンチルオキシ）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３２）１－（４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イルアセテート
３３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３－クロロピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（モルホリノ－４－カルボニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（モルホリノ－４－カルボニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－３－エトキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－イソプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ（４，５－ｂ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロヘキシルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－ビニルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
４９）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５０）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－シクロヘキシル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５１）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－ヘキシルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンゾニトリル
５３）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンゾニトリル
５４）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５５）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５６）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－３－メトキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５７）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５８）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
５９）４－（７－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６０）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６１）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６２）４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６３）４－（７－（３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６４）４－（７－（３－アミノピロリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６５）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６６）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６７）４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
６８）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
６９）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
７０）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
７１）４－（７－（３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７２）２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
７３）４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７４）４－（７－（アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７５）４－（７－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
７６）１－（２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－２－カルボニトリル

【0063】

本発明の他の一様相は、有効成分として、前記化学式１または２の化合物、またはその互変異性体、またはその幾何異性体とその光学異性体とを含む立体異性体、またはその溶媒化物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を予防または治療するための薬学的組成物を提供する。

【0064】

本明細書において、用語「誘導体（derivative）」は、酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化などによるような１以上の化学反応により、母化合物（parent compound）から作られた化合物または分子を含む。用語「異性体（isomer）」は、同一分子式を有するが、原子の配列及び配位が異なる化合物を言い、構造異性体と立体異性体とを含む。

【0065】

本明細書において、用語「構造異性体」は、同じ分子式を有しながら、単に原子の配列順序が異なる化合物を言う。用語「互変異性体」は、構造異性体のうち一つであり、「tauto-isomer」または「tautomer」とも言い、化合物の１つの原子から他の原子に陽性子移動が進められ、両異性体間を往復し、その構造が変化する化合物を称する。

【0066】

本明細書において、用語「立体異性体」は、与えられた本発明の化合物について存在することができる各種立体異性体配位のうち任意のものを言い、幾何異性体と光学異性体とを含む。

【0067】

本明細書において、用語「ジアステレオマー（diastereomer）」は、２個以上の非対称原子を有するものの、互いに鏡像ではない立体異性体を言う。

【0068】

本明細書において、用語「幾何異性体」は、炭素間に二重結合を有した平面構造において、二重結合の炭素原子に連結された原子または作用基の空間的位置が異なる異性体を称する。用語「光学異性体（optical isomer）」は、与えられた本発明の化合物につき、存在することができる各種立体異性体配位のうち任意のものを言い、幾何異性体を含む。本発明による化学式１及び２の化合物は、非対称炭素中心（不在炭素）を有することができるので、鏡像異性体（Ｒ異性体またはＳ異性体）、ラセミ体、ジアステレオマー、またはそれらの任意の混合物として存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。

【0069】

本明細書において、用語「光学異性体（enantiomer）」または鏡像異性体とは、互いに重畳されない鏡像である一番の立体異性体を言う。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物と称される。

【0070】

本明細書において、用語「溶媒化物」は、本発明による前記化合物、及び１以上の薬学的に許容される溶媒分子を言い、例えば、エタノールまたは水を含む分子複合体を含む。

【0071】

本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明による前記化合物の生物学的な有効性及び特性を保有しながら、生物学的に、あるいはそれとは異なって望ましくない塩ではない塩を言う。例えば、前記塩は、無毒性の無機塩基及び有機塩基、または酸付加塩を含むが、それらに制限されるものではない。

【0072】

本明細書に開示された化合物は、互変異性体を含む構造異性体、または幾何異性体または光学異性体を含む立体異性体、または溶媒化物、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩形態で存在しうる。そのような全ての混合物が、開示された発明の範囲中にあるものと意図される。

【0073】

一具体例において、前記リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患の予防または治療に使用するために、薬学的に許容されたさらなる薬剤とも併用される。一具体例において、前記薬学的組成物は、製剤学的に許容された形態、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにも製剤化される。

【0074】

本明細書において、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、重要なヒストン変形に関与することができ、後成遺伝学的観点において、転写調節メカニズムに核心的な役割を行う酵素である。リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、Ｎ－末端ＳＷＲＩＭドメイン（Ｓｗｉ３ｐ、Ｒｓｃ８ｐ及びＭｏｉｒａ）を含み、選択的スプライシングによって作られたリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の２種の転写変異体が存在し、ポリアミンオキシダーゼ（polyamineoxidases）及びモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＳＯ：monoamine oxidase）と相当な程度の構造的類似性及びアミノ酸同一性／相同性を有する。また、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、Ｈ３Ｋ４を脱メチル化させ、転写を抑制し、同時に核ホルモン受容体複合体（例えば、アンドロゲン受容体）において、遺伝子発現を活性化させるために、Ｈ３Ｋ９を脱メチル化させることができる。それは、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の基質特異性が、関連因子によって決定されることにより、状況依存的方式により、代案の遺伝子発現を調節することができるということを示唆する。

【0075】

また、癌細胞は、いち早く分裂、成長するために、固形腫瘍内部においては、血管が不足し、低酸素環境になるが、そのような低酸素状況において、癌発生・転移を促進すると知られたＨＩＦ－１（hypoxia induced factor－１）タンパク質の発現が、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）によるメチル化（methylation）いかんによっても調節される。また、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、癌において、重要な役割を担当するｐ５３及びＤＮＭＴ１のような、ヒストンではないＥ２Ｆ、ＳＴＡＴ３、Ｔａｔ及びミオシンホスファターゼ標的サブセット１（ＭＹＰＴ１）のような一部タンパク質の活性にも関与することができる。それは、染色質リモデリング調節におけるリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）異常による腫瘍形成メカニズムを示唆する。また、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、他の後成的調節子、例えば、ＤＮＡメチルトレンスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）との複合体と係わり、活性を上昇させることができる。また、細胞増殖、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、並びに幹細胞生物学（胚芽幹細胞及び癌幹細胞）、あるいは自家再生、及び体細胞の細胞形質転換を含む多様な生物学的な過程に寄与することができる。

【0076】

また、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、ヒストンタンパク質上及び非ヒストンタンパク質上において、後成的マーカーを変更させることにより、腫瘍発生に寄与するので、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化は、多様な癌を発生させうる。

【0077】

本明細書において、試験例１の実験結果によれば、前記化学式１または２の化合物は、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）に対する酵素活性抑制効果に卓越していると分かった。

【0078】

また、前述のように、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）は、ヒストンタンパク質上及び非ヒストンタンパク質上において、後成的マーカーを変更させることにより、腫瘍発生に寄与し、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）抑制活性は、遺伝子発現を正常化させることにより、分化プログラムを成熟細胞類型に誘導し、細胞増殖を低減させ、癌細胞において、細胞自滅死を促進させるということが公知されているので、前記化学式１または２の化合物は、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した多様な疾患の予防または治療にも使用される。

【0079】

一具体例において、前記薬学的組成物は、一般的な薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、一般的な方法によっても製剤化させられ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、あるいは筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。

【0080】

本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される添加剤または担体例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、とうもろこし澱粉、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤、希釈剤などを挙げることができる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前述の添加剤または担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤などを挙げることができる。

【0081】

前記薬学組成物の投与量は、個体または患者の治療または予防に有効な量であり、目的とするところにより、経口投与または非経口投与することができ、経口投与時は、活性成分を基準に、一日に体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１，０００ｍｇ、さらに具体的には、０．１ないし３００ｍｇの量に投与されるように、非経口投与時は、活性成分を基準に、一日に体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１００ｍｇ、さらに具体的には、０．１ないし５０ｍｇの量に投与されるように、１回ないし数回に分けて投与することができる。特定の個体または患者に対する投与用量は、患者の体重・年齢・性別・健康状態・食餌、投与時間、投与方法、疾患の重症度のようなさまざまな関連因子に照らして決定されるものであり、専門家により、適切に加減されうると理解されなければならず、前記投与量は、いかなる面においても、本発明の範囲を限定するためのものではない。

【0082】

本発明のさらに他の一様相は、前記化学式１または２の化合物、その光学異性体、その溶媒化物、またはその互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を個体に治療的有効量で投与する段階を含むリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の異常活性化に起因した疾患を治療する方法を提供する。

【0083】

前述の予防または治療する方法の詳細は、本発明の一様相による薬学組成物に係わる前記説明が、そのまま適用されうる。また、前述の予防または治療する方法に使用される投与量は、個体または患者の治療または予防に有効な量であり、前記薬学組成物の投与量に係わる説明が、そのまま適用されうる。

【0084】

本明細書において、用語「治療するところの」または「治療」は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または兆候を経験したり示したりする個体において、疾患、病態または障害を阻害すること、すなわち、病理及び／または兆候のさらなる発生を防ぐこと、または疾患を改善させること、例えば、疾患、病態または障害の病理または兆候を経験したり示したりする個体において、疾患、病態または障害を改善させること、すなわち、病理及び／または兆候を反転させること、例えば、疾患重症度を低下させることを言う。

【0085】

本明細書において、用語「予防するところの」または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態または障害の性向がありえるが、疾患の病理または兆候をまだ経験していないか、あるいは示していない個体において、疾患、病態または障害を予防することを言う。

【0086】

本明細書において、用語「個体」または「患者」は、哺乳類、例えば、マウス・ラット・その他の齧歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類、及び人間を含む任意の動物を言う。

【0087】

本明細書において、用語「ないし」を利用して表示された数値範囲は、用語「ないし」の前後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を言う。

【実施例】

【0088】

以下、本発明による化合物の製造方法について詳細に説明する。

【0089】

以下の製造例、製造方法及び実施例で使用される略語は、それぞれ次のところを意味する。
ＰＧ（protecting group）：保護基
Ｂｏｃ－：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ＰＯＣｌ_３：塩化ホスホリル
ＮａＣＯ_３：炭酸ナトリウム
Ｃｅ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィ（mediumpressure liquid chromatography）
ＮＥｔ_３（ＴＥＡ）：トリエチルアミン
ＴＬＣ（thin layer chromatography）：薄膜クロマトグラフィ
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＦｅＣｌ_３：塩化鉄（ＩＩＩ）
Ｃｅｌｉｔｅ：セライト
ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ：トリフルオロ酢酸
Ｎ，Ｎ－dimethylformamide：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ｎ－hexane：ヘキサン
ＥＡ（ethyl acetate）：酢酸エチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
toluene：トルエン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

【0090】

本発明のイミダゾピリジン誘導体の合成は、下記反応式１で製造された中間体、または商業的に購入が可能である中間体を使用しても行われ、得られたイミダゾピリジン誘導体の質量分析は、ウォーターズ（Waters）社のMicroMass ＺＱ（商標）を使用して進められ、水素の構造分析は、ブルカー（Bruker）社の３００ＭＨｚの核磁気共鳴（ＮＭＲ：nuclear magnetic resonance）を使用して分析した。

【0091】

そのような製造方法によって合成された化学式１の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒化物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を、活性成分として含む薬学的組成物は、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）の調節による治療を行うことができる疾患の予防及び治療にも使用される。

【0092】

前記一具体例による化学式１で表される化合物の製造方法は、下記反応式１のように示すことができる。

【化24】

前記反応式１で、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、ｋ、ｍ及びｎは、前記化学式１で定義された通りである。

【0093】

前記反応式１、でアミン保護基は、ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、アセチル基、ベンゾイル基またはトシル基でもあるが、それらに限定されるものではない。

【0094】

前記一具体例による製造方法について、段階別にさらに詳細に説明すれば、次の通りである。

【0095】

（Ｉ段階）
３－ニトロピリジン－２，４－ジオール（１当量、基準当量）を、塩化ホスホリル２．０±０．０２ｖ／ｖに溶解させた後、内部温度１３０±１０℃に昇温した。１３０±１０℃で、（２．０±０．５）時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認し、常温に冷却した。０±５℃温度下において、反応混合溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を、点滴ロートを利用して滴加して中和させた後、酢酸エチル及び水（２：１＝ｖ／ｖ）を、３±１回添加して有機層を分離した。分離された有機層は、軟水５０ｖ／ｖで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後で濾過し、濾過された有機層は、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物を得た。

【0096】

（ＩＩ段階）
Ｉ段階で得られた２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（１当量、基準当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１．０±０．１当量）及びトリエチルアミン（１．５±０．２当量）を、エタノール１６±２ｖ／ｖに溶解させた後、常温で３．０±０．５時間撹拌し、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認した。反応混合溶液は、他の濾過過程なしに、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、酢酸エチル及びヘキサン（１：２５、ｖ／ｖ）を利用して固体化させた後、固体を濾過し、濾過液は、減圧下で濃縮した後、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、目的化合物を得た。

【0097】

（ＩＩＩ段階）
ＩＩ段階で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１当量、基準当量）、ｐ－トルイジン（１．５±０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．１±０．０２当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．１±０．０２当量）及び炭酸セシウム（３．０±０．５当量）を、トルエン（１０ｖ／ｖ）に溶解させた後、混合溶液のガスを、超音波粉砕器で常温で２分間除去した。その後、１００±１０℃で２．０±０．５時間撹拌した後、反応終了を、ＴＬＣモニタリングを介して確認し、常温に冷却した。反応混合溶液は、セライトを利用して濾過し、セライト層を、酢酸エチル（２００ｖ／ｖ）で３回洗浄した。濾過された濾過液は、軟水（３００ｖｏｌ）で２回洗浄し、有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣精製なしに、次の反応を進めた。

【0098】

（ＩＶ段階）
ＩＩＩ段階で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ニトロ－２－（ｐ－トリルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１当量、基準当量）、及び鉄（３．２±０．２当量）を、酢酸１０±１ｖ／ｖに溶解させた後、４０±５℃で１．５±０．２５時間撹拌した後に反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認し、常温に冷却した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、セライトを利用して濾過し、セライト層を酢酸エチル（１００ｖ／ｖ）で２回洗浄した。濾過された濾過液は、軟水（１００ｖ／ｖ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣はＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）で精製し、目的化合物を得た。

【0099】

（Ｖ段階）
ＩＶ段階で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ニトロ－２－（ｐ－トリルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１当量、基準当量）、４－ホルミルベンゾニトリル（１．０±０．１当量）及び塩化鉄（Ш）（０．０３±０．００２当量）を、ジメチルホルムアミド（１０ｖ／ｖ）に溶解させた後、１２０±１０℃で１．５±０．２５時間撹拌し、反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認し、常温に冷却した。反応混合溶液に、酢酸エチル及び水（２００ｖｏｌ、１：１＝ｖ／ｖ）を添加して有機層を分離させた。分離された有機層は、軟水５０ｖ／ｖで４回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）で精製し、目的化合物を得た。

【0100】

（ＶＩ段階）
Ｖ段階で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（４－シアノフェニル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１当量、基準当量）及びトリフルオロ酢酸（２．０±０．２ｖ／ｖ）を、ジクロロメタン（６。０±０．５ｖ／ｖ）に溶解させた後、常温で１時間撹拌し、反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した。反応混合溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、反応混合溶液に、ジクロロメタン（１００ｖ／ｖ）及び水（１００ｖ／ｖ）を添加して有機層を分離させた。分離された有機層は、軟水（１００ｖ／ｖ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、有機層は、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）で精製し、目的化合物を得た。

【0101】

化合物１を、下記製造例１によって製造した。
製造例１：４－シクロプロピルアニリンの製造

【化25】

４－ブロモニトロベンゼン（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）とを、トルエン４０ｍＬ、水４ｍＬに溶解させた。酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、１３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃ_６Ｈ_１１）_３、４１８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、６．８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気に３０分間置き換えた後、１００～１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した後、減圧下でセライト濾過し、濾過された有機層は、減圧下で濃縮した。濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物（２．１ｇ、８６％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）

【0102】

【化26】

１－シクロプロピル－４－ニトロベンゼン（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：エタノール＝１：１（２０ｍＬ）に溶解させた。白金触媒（ＰｔＯ_２）２００ｍｇを加えた後、常温で水素大気下で一晩撹拌した。反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した後、減圧下でセライト濾過し、濾過された有機層は、減圧下で濃縮し、目的化合物（１．３ｇ、７６％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．９７（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）

【0103】

製造例２：２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）アニリンの製造

【化27】

ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）カルバメート（７．７０ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．３ｍＬ、９９．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２．８９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．２９ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）を常温でトルエン７７ｍＬに溶解させた後、アルゴン雰囲気に５分間置き換え、９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した後、減圧下でセライト濾過し、濾過された有機層は、減圧下で濃縮した。濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物（４．５６ｇ、６１％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．０５（ｄ，２Ｈ）、５．６３（ｂｒ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）

【0104】

【化28】

ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）カルバメート（４．５６ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた後、常温で３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した後、減圧した。濃縮された残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサンで再結晶させ、目的化合物（２．４７ｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．０８（ｄ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）

【0105】

製造例３：Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンゼン－１，４－ジアミンの製造

【化29】

Ｎ－シクロプロピル－４－ニトロアニリン（１．５０ｇ、８．４１７ｍｍｏｌ）を、０℃でジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解させた後、水素化ナトリウム（６０％、０．４ｇ、９．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。そして、ヨウ化メチル（０．５８ｍＬ、９．２５８ｍｍｏｌ）を添加して室温で７時間反応させた。反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した後、減圧した。濃縮された残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液をシリカコラムで分離し、目的化合物（１．６１ｇ、９９％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１４（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）

【0106】

【化30】

鉄（２．３３ｇ、４１．８７９ｍｍｏｌ）と濃塩酸（０．１２ｇ、３．３５０ｍｍｏｌ）とを、５０％エタノール／水に溶解させ、１１０℃で１時間撹拌加熱した。Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロアニリン（１．６１ｇ、８．３７５ｍｍｏｌ）を添加した後、１１０℃で１．５時間さらに撹拌加熱した。反応終了をＴＬＣモニタリングを介して確認した後、セライトに濾過した。濃縮された残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液をシリカコラムで分離し、目的化合物（１．２６ｇ、９３％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0107】

実施例１：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【化31】

【0108】

段階１）２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジンの製造
３－ニトロピリジン－２，４－ジオール（１０ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ）を、常温で塩化ホスホリル２０ｍＬに溶解させた後、１３０℃に昇温した。１３０℃で３時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認し、常温に冷却した。反応混合溶液に炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを添加した後、続いて、酢酸エチル２Ｌ、水１Ｌを添加し、有機層を分離させた。分離された有機層を軟水５００ｍＬで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物（３．４ｇ、２７％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝１９３

【0109】

段階２）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの製造
２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（１．０２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１．０６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を、常温でエタノール１６ｍＬに溶解させた後、常温で２時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認し、反応混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル２０ｍＬとヘキサン５００ｍＬとを利用して固体化させた後、濾過した。濾過された濾過液を減圧下で濃縮した後、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物（１．３ｇ、６９％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，１１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝３５７

【0110】

段階３）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ニトロ－２－（ｐ－トリルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルイジン（６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、常温でトルエン１．５ｍＬに溶解させた後、混合溶液のガスを、超音波粉砕器で常温で２分間除去した。その後、１００℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認し、常温に冷却した。反応混合溶液を、セライトを利用して濾過し、セライト層を酢酸エチル２００ｍＬで３回洗浄した。濾過された濾過液を軟水３００ｍＬで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液を減圧下で濃縮した。残渣精製なしに、次の反応を進めた。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２８

【0111】

段階４）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－アミノ２－（ｐ－トリルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ニトロ－２－（ｐ－トリルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と鉄（１００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とを、常温で酢酸２．５ｍＬに溶解させた後、４０℃で１．５時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認し、常温に冷却した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、セライトを利用して濾過し、セライト層を酢酸エチル３００ｍＬで３回洗浄した。濾過された濾過液を軟水２００ｍＬで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物（１１３ｍｇ、５４％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝３９８

【0112】

段階５）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（４－シアノフェニル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－アミノ２－（ｐ－トリルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１１３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－ホルミルベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（Ш）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、常温でジメチルホルムアミド１．５ｍＬに溶解させた後、１２０℃で１．５時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認し、常温に冷却した。反応混合溶液に、酢酸エチル１５０ｍＬと水５０ｍＬとを添加し、有機層を分離させた。軟水５０ｍＬで４回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物（６１ｍｇ、４３％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，１１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５０９

【0113】

段階６）（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（４－シアノフェニル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸０．３ｍＬとを、常温でジクロロメタン１ｍＬに溶解させた後、常温で１時間撹拌した後、ＴＬＣモニタリングを介し、反応終了を確認した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、反応混合溶液に、ジクロロメタン２００ｍＬと水１００ｍＬとを添加し、有機層を分離させた。軟水１００ｍＬで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から無水硫酸ナトリウムを濾過した後、濾過された溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５（ｖ／ｖ））で精製し、目的化合物（４３ｍｇ、８８％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４０９

【0114】

実施例２：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピロリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0115】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シクロプロピルアニリンを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化32】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ．８９（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２１

【0116】

実施例３：４－（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0117】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シクロプロピルアニリンを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化33】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４３５

【0118】

実施例４：（Ｒ）－４－（３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0119】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピペリジン－３－イル）カルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シクロプロピルアニリンを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化34】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］_＋ ｍ／ｚ＝４４９

【0120】

実施例５：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0121】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シクロプロピルアニリンを利用することを除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化35】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４３５

【0122】

実施例６：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0123】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－フルオロアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化36】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４３１

【0124】

実施例７：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0125】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－メチルアニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化37】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４４５．２

【0126】

実施例８：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0127】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－アゼパン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シクロプロピルアニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化38】

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４６７．２

【0128】

実施例９：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0129】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－（ピペリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化39】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４９６．３

【0130】

実施例１０：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0131】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、製造例２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－４－アイオドフェニル）カルバメート、ピロリジンの代わりに、ピペリジンを介して合成した２－フルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化40】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１４．３

【0132】

実施例１１：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0133】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、製造段階１）において、４－シクロプロピルニトリルベンゼンの代わりに、４－シクロプロピル－２－フルオロ－１－ニトロベンゼンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化41】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｑ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４７１．２

【0134】

実施例１２：（Ｒ）－２－フルオロ－４－（７－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0135】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピペリジン－３－イル）カルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－（ピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化42】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，６Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４９６

【0136】

実施例１３：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0137】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－（ピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化43】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４８２

【0138】

実施例１４：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0139】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１，４－ジアミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化44】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４５６

【0140】

実施例１５：４－（７－（３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0141】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化45】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、３．４８（ｑ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］_＋ ｍ／ｚ＝４５３．２

【0142】

実施例１６：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｏ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0143】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、ｏ－トルイジンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化46】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２７．２

【0144】

実施例１７：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｍ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0145】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、ｍ－トルイジンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化47】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２７．２

【0146】

実施例１８：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0147】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、製造段階１）において、４－シクロプロピルニトリルベンゼンの代わりに、４－シクロプロピル－２－フルオロ－１－ニトロベンゼンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化48】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、３．４９（ｍ１Ｈ）、３．２７（ｍ２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４８９．２

【0148】

実施例１９：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0149】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、製造例３）を介して合成した２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化49】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１８

【0150】

実施例２０：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0151】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、３－フルオロ－４－メトキシアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化50】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４６１．２

【0152】

実施例２１：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（ジエチルアミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0153】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジエチルベンゼン－１，４－ジアミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化51】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４８３．３

【0154】

実施例２２：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0155】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、製造例３）を介して合成したＮ－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンゼン－１，４－ジアミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化52】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４８２．２

【0156】

実施例２３：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0157】

製造例２）の段階１）において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメートを使用し、ピロリジンの代わりに、３－メトキシピロリジンを使用し、２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを製造した。実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、前述のところで製造した２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化53】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１０Ｈ）、２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３０

【0158】

実施例２４：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0159】

製造例２）の段階１）において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメート、ピロリジンの代わりに、（Ｒ）－３－メトキシピロリジンを使用することを除いては、製造例２）と同一方法で、２－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを得た。実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化54】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，６Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３０．２

【0160】

実施例２５：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0161】

製造例２）の段階１）において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメートを使用し、ピロリジンの代わりに、（Ｓ）－３－メトキシピロリジンを使用し、製造例２）と同一方法で、２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを製造した。実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、前述のところで製造した２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化55】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１０Ｈ）、２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３０

【0162】

実施例２６：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0163】

実施例１の段階３）において、Ｐ－トルイジンの代わりに、４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－プルルロロアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベノ－ニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化56】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３６．２

【0164】

実施例２７：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0165】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化57】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝５００

【0166】

実施例２８：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0167】

実施例１の段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することを除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化58】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）

【0168】

実施例２９：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0169】

実施例１の段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することを除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化59】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２７

【0170】

実施例３０：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロペンチルオキシ）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0171】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－（シクロペンチルオキシ）－２－フルオロアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化60】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９９－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９４－１．６４（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１５．２

【0172】

実施例３１：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0173】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化61】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９８－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２６－１．２９（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１６．２

【0174】

実施例３２：（Ｓ）－１－（４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イルアセテートの製造

【0175】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－１－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イルアセテートを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することを除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化62】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．６２－６．５１（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６１－２．７９（ｍ，６Ｈ）、２．３０－２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．０８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５８．２

【0176】

実施例３３：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0177】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－モルホリノアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化63】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９２－２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．２２（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１６．２

【0178】

実施例３４：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0179】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化64】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９５－１．７７（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５２９．２

【0180】

実施例３５：４－（７－（（Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0181】

実施例１の段階１）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化65】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．０４－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８６－７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｔ，１Ｈ）、６．７１－６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．５４－６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４４－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．２９（ｍ，８Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１４－２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．６８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３０．２

【0182】

実施例３６：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（（Ｓ）－３－クロロピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0183】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－４－（３－クロロピロリジン－１－イル）－２－フルオロアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化66】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９９－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６２－６．５１（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．２２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３４．２

【0184】

実施例３７：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0185】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、３－（２－モルホリノエトキシ）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化67】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．８９－１．２２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４２．２

【0186】

実施例３８：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（モルホリノ－４－カルボニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0187】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（４－アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化68】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、４．８０－４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ，３Ｈ）、１．８９－１．２２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５２６．２

【0188】

実施例３９：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（Ｓ）－３－エトキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0189】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－４－（３－エトキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化69】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．００－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７５－７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４－７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６４－６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５３－６．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１１－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１１（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４４．２

【0190】

実施例４０：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0191】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－ヒドロキシアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化70】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２９．２

【0192】

実施例４１：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0193】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シアノアニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化71】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｂｒ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４３８．３

【0194】

実施例４２：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0195】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化72】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４５３．２

【0196】

実施例４３：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－イソプロピルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0197】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－イソプロフィルアニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化73】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４５５．２

【0198】

実施例４４：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ（４，５－ｂ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0199】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、１－メチル－１Ｈ－インドール－５アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化74】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４６６．２

【0200】

実施例４５：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0201】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、５－メチルピリジン－２－アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化75】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ１Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４２８．２１

【0202】

実施例４６：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－シクロヘキシルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0203】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－シクロヘキシルアニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化76】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４９５．３

【0204】

実施例４７：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（３－ビニルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0205】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、３－ビニルアニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化77】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４３９．２

【0206】

実施例４８：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0207】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、Ｎ^１－（３－メトキシプロピル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，４－ジアミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化78】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１４．３

【0208】

実施例４９：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0209】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化79】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９８－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６３－６．５４（ｍ，３Ｈ）、４．６９－４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２５－１．３２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４２．２

【0210】

実施例５０：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－シクロヘキシル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0211】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、シクロヘキシルアミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化80】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４１９．２

【0212】

実施例５１：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－ヘキシルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0213】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、４－ヘキシルアニルリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化81】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，８Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４９７．３

【0214】

実施例５２：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの製造

【0215】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、３－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化82】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３０．３

【0216】

実施例５３：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンゾニトリルの製造

【0217】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、４－ホルミル－３－メトキシベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化83】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４２．３

【0218】

実施例５４：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0219】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化84】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４６７．２

【0220】

実施例５５：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0221】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化85】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ^３）：δ ８．０７（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４６７．２

【0222】

実施例５６：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（Ｓ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0223】

実施例１の段階３）において、_ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化86】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．０２－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｔ，１Ｈ）、６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７１－６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．３２（ｍ，１１Ｈ）、３．３２－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４４．２

【0224】

実施例５７：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0225】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、１－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化87】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，８Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４３．３

【0226】

実施例５８：（Ｒ）－４－（７－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0227】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化88】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，２Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝４７０．２

【0228】

実施例５９：４－（７－（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0229】

実施例１の段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化89】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４４．３

【0230】

実施例６０：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0231】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４，５］デカン－２－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化90】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．００（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１１－３．９０（ｍ，５Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５７０．２

【0232】

実施例６１：２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0233】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化91】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．００（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，３Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１１－２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５６．２

【0234】

実施例６２：４－（７－（（Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0235】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化92】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．０４－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８６－７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｔ，１Ｈ）、６．７１－６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．５４－６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４４－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．２９（ｍ，８Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１４－２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．６８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５３０．２

【0236】

実施例６３：４－（７－（３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0237】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化93】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．００－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５６－６．４９（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．４９－３．１７（ｍ，１１Ｈ）、２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１１－１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５６．２

【0238】

実施例６４：４－（７－（３－アミノピロリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0239】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化94】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．４６－６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．３７－６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．２２－６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８２－３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．５２－３．３７（ｍ，７Ｈ）、２．２９－２．０７（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５１６．２

【0240】

実施例６５：２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0241】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４，４］ノナン－２－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化95】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，５Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５６．２

【0242】

実施例６６：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0243】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化96】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．５２－６．４７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．４５－３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５６．２

【0244】

実施例６７：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0245】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－アゼパン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化97】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９８（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，３Ｈ）、４．５９－４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．３５（ｍ，９Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４０－１．２２（ｍ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４４．２

【0246】

実施例６８：２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0247】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロールを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化98】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７（ｔ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５２－６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、４．１０－３．８３（ｍ，７Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４７－３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４３．２

【0248】

実施例６９：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0249】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化99】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．４６－６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．３７－６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．２２－６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８２－３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．５２－３．３７（ｍ，７Ｈ）、２．２９－２．０７（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５２８．２

【0250】

実施例７０：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0251】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化100】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０－７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０－７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３７－７．３４（ｔ，１Ｈ）、６．７１－６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．５６－６．５１（ｍ，２Ｈ）、４．１２－４．０２（ｍ，７Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２９－３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．６７（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５８４．２

【0252】

実施例７１：４－（７－（３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0253】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化101】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２４－８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．６２－７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２３－７．１６７（ｍ，１Ｈ）、６．６３－６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．４６－６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．３８－６．３４（ｄ，１Ｈ）、４．９１－４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．６０－４．５６（ｄ，１Ｈ）、４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５９－３．３７（ｍ，１３Ｈ）、２．３９（ｓ，２Ｈ）、２．２３－２．１９（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］_＋ ｍ／ｚ＝５５６．２

【0254】

実施例７２：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの製造

【0255】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、１－メチルピペラジンを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、段階６）を実施しないことと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化102】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝５３０．３

【0256】

実施例７３：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0257】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－アゼパン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、２－フルオロ－４－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化103】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５６．３

【0258】

実施例７４：４－（７－（（Ｒ）－３－アミノアゼパン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0259】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－アゼパン－３－イルカルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化104】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５５８．３

【0260】

実施例７５：４－（７－（（Ｓ）－３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造

【0261】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ピペリジン－３－イルメチル）カルバメートを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化105】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１６（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４４．３

【0262】

実施例７６：１－（２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－２－カルボニトリルの製造

【0263】

実施例１の段階２）において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりに、ピペリジン－３－カルボニトリルを利用することと、段階３）において、ｐ－トルイジンの代わりに、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）アニリンを利用することと、段階５）において、４－ホルミルベンゾニトリルの代わりに、２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを利用することと、を除いては、実施例１と同一方法で目的化合物を得た。

【化106】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，８Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ＝５４０．２

【0264】

【表1-A】

【表1-B】

【表1-C】

【表1-D】

【表1-E】

【表1-F】

【表1-G】

【表1-H】

【表1-I】

【表1-J】

【表1-K】

【表1-L】

【表1-M】

【0265】

試験例１：リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）ヒストン脱メチル化酵素阻害剤の生化学的分析

【0266】

前記合成化合物のリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）に対する生化学的阻害活性を測定した。該活性測定は、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）蛍光分析キット（ＢＰＳ Bioscience社、カタログ番号５０１０６）を利用した。該分析キットは、組み換えリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）酵素の活性を測定するように設計されているが、リシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）が、ヒストンＨ３のＬｙｓ４残基を脱メチル化させるときに生成されるＨ_２Ｏ_２を、ＨＲＰ／Amplex Red試薬と反応させて生ずる蛍光性のレソルフィン（Resorufin）を測定することにより、脱メチル化を確認する方法である。

【0267】

下記表２に、化合物のリシン特異的脱メチル化酵素－１（ＬＳＤ１）に対する活性抑制を示し、このとき、結果はＩＣ_５０で示した。対照物質としては、ＧＳＫ２８７９５５２（アメリカＧＳＫ社）を使用した。

【0268】

【表2】

【0269】

試験例２：細胞成長抑制試験

【0270】

前記合成化合物につき、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞に対する細胞成長抑制を確認した。前記合成化合物を、１０日間細胞に処理した後、細胞成長抑制確認試験には、発光細胞能分析装置（CellTiter-Glo Luminescent CellV iability Assay; Promega、米国）を利用した。該試験は、代謝的活性細胞の存在を示すＡＴＰ定量を基に、ＡＴＰの量によって比例する発光信号を測定することにより、生存細胞数を決定するシステムである。下記表３に、化合物のＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞を５０％抑制することに係わる結果（ＧＩ_５０）を示し、対照物質としては、ＧＳＫ２８７９５５２を使用した。

【0271】

【表3】

【国際調査報告】