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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-18
(54)【発明の名称】ＴＬＲ阻害剤
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/12 20060101AFI20220311BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20220311BHJP
   A61K 31/472 20060101ALI20220311BHJP
   A61K 31/454 20060101ALI20220311BHJP
   A61K 31/4545 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 1/04 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 3/06 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 37/02 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 1/16 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 1/18 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 27/02 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 19/02 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 17/06 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 19/10 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 21/02 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20220311BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20220311BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
C07D401/14
A61K31/472
A61K31/454
A61K31/4545
A61P1/04
A61P3/10
A61P3/06
A61P37/02
A61P1/16
A61P1/18
A61P9/00
A61P27/02
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P17/06
A61P13/12
A61P19/10
A61P21/02
A61P25/00
A61P31/04
A61P43/00 111
A61P9/10
A61P25/28
A61P25/16
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021544777
(86)(22)【出願日】2020-01-25
(85)【翻訳文提出日】2021-09-27
(86)【国際出願番号】 IB2020050583
(87)【国際公開番号】W WO2020157620
(87)【国際公開日】2020-08-06
(31)【優先権主張番号】16/262,631
(32)【優先日】2019-01-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521338710
【氏名又は名称】インシリコ メディシン アイピー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ザヴォロンコフス， アレクサンドルス
(72)【発明者】
【氏名】アラディンスキー， ヴラジーミル
(72)【発明者】
【氏名】アリパー， アレクサンドル
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB09
4C063CC10
4C063CC12
4C063CC15
4C063DD06
4C063DD10
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC21
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA45
4C086ZA68
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZA97
4C086ZB07
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB32
4C086ZC33
4C086ZC35
4C086ZC42
(57)【要約】
本明細書中に示す一般式（Ｉ）（式中、変数の意味は明細書中で説明されている）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。医薬組成物は、本発明の化合物を含むことができ、ＴＬＲ７／８受容体を阻害する方法で使用することができる。本発明は、さらに、被験体におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８の活性を阻害する方法であって、一般式（Ｉ）～（Ｖ）および下記の式１～３０の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を前述の障害のある被験体に投与する工程を含む、方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）：
【化34】
（式中、
環Ｂは、３～７個の原子を含む置換または非置換の単環であり、前記単環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
Ｇは、置換または非置換のＣ０～Ｃ５アルキレンを表し；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つはＣＲ－ＴまたはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｔは、
【化35】
を表し、ここで、
Ｚは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｏ－、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（ＮＲ）－、－（ＮＲ）Ｃ－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－（Ｓ）Ｃ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＯＮ－、および－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～２４、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前記ヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前記アルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換された３～８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ＣＮ、３～８員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環のヘテロアリール環のうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、３～８員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環のヘテロアリール環のうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールであり、
または２つのＲ基が存在する場合、共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～８員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成する）
の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
前記化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化36】
を有し、式中、
ＹおよびＬは、独立して、ＣＲまたはＮであり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つが存在せず、
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｇは、非置換Ｃ０～Ｃ５アルキレンを表し；
Ｔは、
【化37】
を表し、ここで、
Ｚは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｏ－、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（ＮＲ）－、－（ＮＲ）Ｃ－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－（Ｓ）Ｃ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＯＮ－、および－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～１２、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前記ヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前記アルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
前記化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【化38】
を有し、式中、
ＹおよびＬは、独立して、ＣＲまたはＮであり、
必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つが存在しない可能性があり；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｔは、
【化39】
を表し、ここで、
Ｘは、－（ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前記ヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前記鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
式（ＩＩＩ）において、Ｔは、
【化40】
を表し、
ここで、Ｘは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１～５であり、
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
式（ＩＩＩ）において、Ｔは、
【化41】
【化42】
を表し、ここで、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、および／またはＴ１３中の環は、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されており、
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである、
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前記ヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前記鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、
【化43】
から選択される構造を表し、前記構造は、非置換であるか、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、または－ＣＮから独立して選択される１つまたは１つより多くのＲ基で置換されている、
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ＣＨａｌ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲから独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ＮＲ２であり、ここで、Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであるか、共にＮ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～８員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成する、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
式（ＩＩＩ）において、Ｔは、
【化44】
を表し、
ここで、Ｘは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１～５であり、
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は１つまたは２つの置換基であり、各Ｒ１は、独立して、ＣＦ３、Ｆ、または－ＣＮを表し、
Ｒ２はＨを表し、
ＡはＣ１～Ｃ１０アルコキシで置換されている、
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
式（ＩＩＩ）において、Ｔは、
【化45】
を表し、
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前記ヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前記アルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、
【化46】
を表し、
ここで、Ｒ基の数は１から３まで変動し、各Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
Ａは、
【化47】
を表し、
ここで、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉＰｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、またはＣＯＯＥｔを表す、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
前記化合物は、式（ＩＶ）：
【化48】
の構造を有し、式中、
ＹおよびＬは、独立して、ＣＨまたはＮであり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つは存在せず、
Ｇ１は、ＣＨ２であるか存在せず、
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－ＣＮから独立して選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成する、
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
前記化合物は、式（Ｖ）：
【化49】
を有し、式中、
ＹはＣＨまたはＮであり；または、必要に応じて、Ｙは存在せず、
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－ＣＮから独立して選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成する、
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
前記化合物は、ＴＬＲ７もしくはＴＬＲ８、またはＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方を阻害することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
１つまたは１つより多くの請求項１に記載の化合物またはその塩；および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項15】
前記組成物が、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、もしくはＴＬＲ７／８の両方の活性によって媒介される障害もしくは疾患、自己免疫疾患、ならびに／または炎症性疾患ならびに／またはがんの処置で使用するために構成されている、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記障害または疾患が、微生物による宿主の免疫系の過剰刺激に関連する疾患、インターフェロン媒介性疾患、または炎症性サイトカイン媒介性炎症疾患から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記障害が、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症、周期熱症候群、全身性若年性特発性関節炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、卵巣癌、膵臓がん、肺がん、腎細胞癌、子宮頸がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
被験体におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８の活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項20】
前記被験体が、微生物による被験体の免疫系の過剰刺激に関連する障害もしくは疾患、インターフェロン媒介性疾患、または炎症性サイトカイン媒介性炎症疾患を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記疾患が、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症、周期熱症候群、全身性若年性特発性関節炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、卵巣癌、膵臓がん、肺がん、腎細胞癌、子宮頸がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
環Ｂは、５～６個の原子を含む置換または非置換の単環であり、前記単環は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、窒素である１個のヘテロ原子を有し；
Ｇは結合を表し；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つはＣＲ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは、独立して存在しないか、独立してＣＲ２を表し；
Ｚは、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－または－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－から選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～２４、それにより、アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、ピリジニル、ピロリジニル、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、
ここで、２つのＲ基は、炭素環または複素環を形成しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項24】
ＹおよびＬは、独立して、ＣＲ１またはＮであり、ここで、ＹおよびＬのうちの少なくとも１つはＣＲ１であり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つは存在せず；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは－ＣＨ（Ｔ）－を表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは、独立して存在しないか、独立してＣＲ２を表し；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～１２、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項25】
ＹおよびＬは、独立して、ＣＲ１またはＮであり、ここで、ＹおよびＬのうちの少なくとも１つはＣＲ１であり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つは存在せず；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは－ＣＨ（Ｔ）－を表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは、独立して存在しないか、独立してＣＲ２を表し；
Ｔは、Ｔ１またはＴ２：
【化50】
を表し；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項26】
式（ＩＩＩ）において、ＴはＴ１を表し；
ここで、Ｘは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１～５である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項27】
式（ＩＩＩ）において、Ｔは、必要に応じて、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されたＴ４、Ｔ５、Ｔ８、Ｔ９を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項28】
ＹまたはＬのうちの少なくとも１つはＣＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項29】
前記化合物は、化合物２７：
【化51】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項30】
Ｂはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｇは結合であり；
ＵはＣＲ２であり；
ＷはＣＲ－ＴまたはＣＲ２であり；
ＥはＣＲ－ＴまたはＣＲ２であり；
ＪはＣＲ－ＴまたはＣＲ２であり、ここで、Ｗ、Ｅ、またはＪのうちの１つのみがＣＲ－Ｔであり；
Ｚはアミドであり；
Ｘは、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル鎖であり；
Ａは、ピリジニル、ピロリジニル、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、ここで、Ａは、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項31】
Ｂはピリジニルであり；
Ｇは結合であり；
ＵはＣＨ２であり；
ＷはＣＨ２であり；
ＥはＣＨ－Ｔであり；
ＪはＣＨ２であり；
Ｚはアミドであり；
Ｘは、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル鎖であり；
Ａは、ピリジニル、ピロリジニル、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、ここで、Ａは、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項32】
前記化合物は、以下の構造：
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本発明は、発明の名称が「ＴＬＲ阻害剤（ＴＬＲ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ）」である２０１９年１月３０日出願の米国特許出願第１６／２６２，６３１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）の優先権を主張する。
【0002】
技術分野
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）阻害剤、特に、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７／８（Ｔｏｌｌ様受容体７／８の組み合わせ）の阻害剤として有用な新規の化合物に関する。新規の化合物、かかる化合物を含む組成物、その調製方法、およびその使用方法を本明細書中に提供する。本発明は、炎症性疾患および／または自己免疫疾患などのＴＬＲ阻害に関連する状態の処置に有用な本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物、ならびに被験体におけるＴＬＲ活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景技術
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ受容体またはＴＬＲ）は、病原体由来の分子に結合することによって病原体の侵入を検出し、炎症誘発性遺伝子発現のシグナル伝達カスケードを誘導する膜貫通タンパク質である。より正確には、ＴＬＲは、病原性微生物によって排他的に発現される病原体関連微生物パターン（ＰＡＭＰ）、または壊死細胞もしくは死細胞から放出される内因性分子である損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として公知の高度に保存された構造モチーフを認識する。これには、熱ショックタンパク質などの細胞内タンパク質および細胞外基質由来のタンパク質断片が含まれる（ＭｃＣａｒｔｈｙ Ｃ．ｅｔ ａｌ，“Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ：ｎｏｖｅｌ ｌｉｎｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ” Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１４，１５ Ｊａｎ；３０６（２）：Ｈ１８４－９６）。
【0004】
ＴＬＲ受容体は、先天免疫および適応免疫の重要な構成要素として報告された（Ｐａｓａｒｅ Ｃ．，ｅｔ ａｌ（２００５）“Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｌｉｎｋｉｎｇ Ｉｎｎａｔｅ ａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ”．Ｉｎ：Ｇｕｐｔａ Ｓ．，Ｐａｕｌ Ｗ．Ｅ．，Ｓｔｅｉｎｍａｎ Ｒ．（ｅｄｓ）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｘ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ５６０．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）。
【0005】
ＴＬＲファミリーのうちで、ＴＬＲ７／８（Ｔｏｌｌ様受容体７／８）は、一本鎖ＲＮＡによって活性化され得るヌクレオチド感受性ＴＬＲである（Ｈｅｉｌ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，“Ｓｐｅｃｉｅｓ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ ｖｉａ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ ａｎｄ ８．”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２６－２９）。
【0006】
ＰＡＭＰ認識の際に、ＴＬＲは、典型的には、細胞内シグナル伝達カスケードを誘導する。短期間の炎症応答は、感染性因子を排除するのに役立つので、有益であり得る。しかしながら、長期間の炎症は、組織が損傷する可能性があるので望ましくない。実際に、ＴＬＲ経路を介した炎症性サイトカインおよびケモカインの過剰産生は、しばしば、多くの炎症関連疾患および自己免疫疾患に関連する。したがって、宿主防御を有効にするにはＴＬＲ経路において炎症を微調整することが非常に望ましい。
【0007】
ＴＬＲファミリー、特にＴＬＲ７／８は、病原体認識および先天免疫の活性化ならびに抗ウイルス免疫の制御において重要な役割を果たす（Ｒａｍｉｒｅｚ－Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．“ＴＲＥＭＬ４ ａｍｐｌｉｆｉｅｓ ＴＬＲ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ”，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１６（５）：４９５－５０４）。ＴＬＲ７シグナル伝達の操作は、慢性の高度免疫活性化を低下させ、それにより、ＨＩＶ感染後の疾患への進行を低下させる可能性のあるストラテジーと見なされ得る（Ｓ．Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ “Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ＴＬＲ７ ｉｎ ｍｉｃｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ，ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ ＨＩＶ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ”，Ｂｌｏｏｄ ２００９ １１３：３７７－３８８）。
【0008】
他の結果から、ＴＬＲ７を誘発するとリンパ系を破壊し得ることが実証された（Ａｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）。対応するＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによってＴＬＲが刺激されるとシグナル伝達カスケードが開始され、それにより、転写因子（ＡＰ－１、ＮＦ－κＢ、およびインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）など）が活性化される。ＩＲＦは、抗ウイルス防御、細胞増殖、および免疫制御において重要な役割を果たすことが公知の転写因子のファミリーを形成している。より具体的には、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ＩＲＦ５およびＩＲＦ７を活性化する（Ｓｃｈｏｅｎｅｍｅｙｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ，ＩＲＦ５，Ｉｓ ａ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ” ２００５，Ｖｏｌ．２８０，Ｎｏ．１７，ｐｐ．１７００５－１７０１２）。ＴＬＲ７によるＮＦ－κ－Ｂ（活性化されたＢ細胞の核性因子κ軽鎖エンハンサー）の活性化は、ＭｙＤ８８遺伝子依存性シグナル伝達カスケードを通じて、それらの各ＴＬＲドメイン（Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３（２），１９６－２００）およびＴＲＡＦ６を介して行われる。このカスケードにより、サイトカイン分泌および炎症応答も生じる。ＮＦ－κＢは、慢性炎症における腫瘍発生で重要な役割を果たす（Ｊ．Ｃｈｅｒｆｉｌｓ－Ｖｉｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ “Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｏｆ ＴＬＲ７ ａｎｄ ＴＬＲ８ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５－１２９７）。
【0009】
ＴＬＲ７が欠損するとＴＬＲ８が免疫応答の制御を代償することが示された（Ａｗａｉｓ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“ＴＬＲ７ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｌｅａｄｓ ｔｏ ＴＬＲ８ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ＪＥＶ ｉｎ Ｍｉｃｅ”，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，ｖｏｌ．８，２０１７，１６０）。
【0010】
自己免疫疾患に加えて、これらのＴＬＲ７／８は、無制御の急性または慢性の炎症に関連する他の疾患（マラリアなど）についても調査中である（Ｇａｏ Ｗ，ｅｔ ａｌ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｓ ａ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｊｏｕｒｎｅｙ ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｏ Ｎａｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１７；８：５０８）。
【0011】
アルツハイマー病の病因は、特にアミロイド－ｂ（Ａｂ）に応答する炎症誘発性サイトカイン、特にインターロイキンＩＬ－１２およびＩＬ－２３の上方制御によって特徴づけられる炎症性要素を有する（Ｖｏｍ Ｂｅｒｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｋｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１２ Ｄｅｃ；１８（１２）：１８１２－９）。
【0012】
神経炎症がパーキンソン病の進行において重要な役割を果たしていることが証明された。多くの研究によってパーキンソン病患者におけるサイトカイン（ＴＮＦおよびＩＬ－６が含まれる）のレベルの上昇が示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ ＪＲ，ＩＬ－６ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｔｉｇｕｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｆａｔｉｇｕｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１６，３７０：１５３－１５６）。
【0013】
ＴＬＲ発現は宿主の免疫細胞で最初に発見されたが、非悪性および悪性の上皮細胞におけるＴＬＲの発現もいくつか報告されている。特に、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ヒト肺腫瘍で発現する（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ－Ｖｉｃｉｎｉ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｏｆ ＴＬＲ７ ａｎｄ ＴＬＲ８ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５－１２９７）。
【0014】
ＴＬＲは、多くのがん細胞型で発現される。慢性炎症中に、正常な線維芽細胞および上皮細胞内でＴＬＲが異常に活性化されると腫瘍性形質転換および発がんが促進され得る。ＴＬＲシグナルによって活性化されたがん細胞は、サイトカインおよびケモカインを放出し、それにより、免疫細胞を動員および最適化し、サイトカインおよびケモカインをさらに放出することができる。その結果、免疫寛容に関連するサイトカインプロフィールが異常になり、がんが進行し、腫瘍微小環境が増大する（Ｓａｔｏ Ｙ．ｅｔ ａｌ，“Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ” Ｃａｎｃｅｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ．２００９ Ｓｅｐ；２（Ｓｕｐｐｌ １）：２０５－２１４）。
【0015】
インターロイキン－６（ＩＬ－６）は、サイトカイン分子の１つであり、種々の細胞型（腫瘍細胞が含まれる）によって産生および分泌される。ＩＬ－６は、悪性細胞の増殖および分化に関与し、血清中およびほとんどのがん（結腸直腸がん、乳がん、卵巣癌、膵臓がん、肺がん、腎細胞癌、子宮頸がん、および多発性骨髄腫など）の腫瘍組織内に高濃度で認められる。ＩＬ－６レベルの上昇は、侵襲性腫瘍の成長および多くのがん型における治療応答に関連する。循環ＩＬ－６レベルの高い患者は、一般に、予後不良および生存期間の短縮に関連し、ＩＬ－６レベルの低い患者は、治療応答がより良い。ＩＬ－６は、がん細胞アポトーシスの阻害および腫瘍促進因子（増殖、血管形成など）の刺激による腫瘍の進行および治療抵抗性において重要な役割を果たす。これらの影響は、いくつかのシグナル伝達経路によって媒介される（Ｎｅｅｒａｊ Ｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ．（２０１６）３７：１１５５３－１１５７２）。
【0016】
ＩＬ－１２のｐ４０単量体ががん細胞の細胞死からの回避を補助する重要な役割を果たすことが実証された。様々なマウスおよびヒトのがん細胞がｐ４０をｐ４０ホモ二量体（ｐ４０２）、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３よりも高いレベルで産生することが見いだされた。同様に、ｐ４０の血清レベルは、前立腺がん患者で遥かに高かった（Ｋｕｎｄｕ Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１２ ｐ４０ ｍｏｎｏｍｅｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＩＬ－１２－ＩＦＮ－γ”，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７ Ｏｃｔ ２４；１１４（４３）：１１４８２－１１４８７）。
【0017】
結論として、ＴＬＲが過剰に活性化されると過剰な炎症促進性サイトカインおよびケモカインの産生によって免疫系ホメオスタシスに影響を及ぼし、その結果、多くの炎症性疾患および自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、感染関連性の敗血症、アテローム性動脈硬化症、および喘息、ならびにがん疾患など）を発症し得る。したがって、ＴＬＲシグナルを標的にする阻害剤／アンタゴニストは、これらの障害を処置するのに有益であり得ると考えられる。
【0018】
したがって、ＴＬＲ媒介経路において炎症促進性および抗炎症性のサイトカインおよびケモカインを制御することが望ましい。
【0019】
リガンド研究は、ＴＬＲ７および８が一本鎖ウイルスＲＮＡを認識するという事実に基づき得る。合成類似体は、グアノシン含有化合物などのＤＮＡまたはＲＮＡオリゴヌクレオチドに類似した構造を有し、抗ウイルス活性を有するイミダゾキノリンがこれらの受容体を活性化すると述べられている（Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ，“Ｓｍａｌｌ ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｔｈｅ ＴＬＲ７ ＭｙＤ８８－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ” Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３（２），１９６－２００）。
【0020】
特許出願国際公開第２０１５／０８８０４５号（ＴＡＫＥＤＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭＰＡＮＹ ＬＩＭＩＴＥＤ，ＪＰ，１８．０６．２０１５）は、自己免疫疾患の予防または治療のための薬剤として有用なＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／９、またはＴＬＲ７／８／９に対する阻害作用を有するピロロ［３，２－ｃ］ピリジン誘導体を開示している。しかし、ＴＬＲ７／８受容体を有効に阻害する化合物を提供することが依然として必要である。
【0021】
さらに、様々なタイプの適応症のためのＴＬＲ７標的薬が存在し（Ｓ．Ｒａｋｏｆｆ－Ｎａｈｏｕｍ ｅｔ ａｌ．２００９．“Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ．” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ ９（１）：５７－６３；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｊ．，Ａｎｄｒｅｗ Ｅ．Ｐａｒｋｅｒ，ａｎｄ Ｌｕｋｅ Ａ．Ｊ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ．２０１０．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ９（４）：２９３－３０７）、前記ＴＬＲ７標的薬は、現在、これらの各適応症について種々の開発または臨床試験段階にある。
【0022】
イミキモド（Ａｌｄａｒａ（商標）；Ｒ－８３７、Ｓ－２６３０８）（イミダゾキノリンアミン）は、１９９７年に外陰部疣贅および肛門周囲の疣贅の局所処置用にＦＤＡが最初に承認した免疫調節剤である。種々の良性疾患、前悪性疾患、および悪性疾患（角化症、基底細胞癌、光線性角化症、外陰上皮内新生腫瘍、および限局性強皮症、脱毛症などの自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｃｅａｓｅ）など）の処置としてイミキモドを使用した研究が行われた（Ｓａｕｄｅｒ，Ｄ．Ｎ．２００３．“Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ：Ｍｏｄｅｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ” Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １４９（ｓ６６）：５－８）。イミキモドは、Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニストと報告されている（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２００８ Ａｐｒ；２１（３）：１５８－６５）。
【0023】
ＴＬＲアンタゴニスト試験は、敗血症性ショックおよび自己免疫障害、特に全身性エリテマトーデスの処置を含む。
【0024】
ヒドロキシクロロキンは、Ｔｏｌｌ様受容体７アンタゴニストと報告されている。この薬物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ＩＧＡ糸球体腎炎、自己免疫性血小板減少性紫斑、全身性エリテマトーデス、冠状動脈疾患、前糖尿病症候群、血小板減少症、および肺サルコイドーシスなどの様々な適応症のためにＴＬＲ７を標的にする（Ｓｃｈｅｒｂｅｌ Ａｌ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ，ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｑ．１９５７；２４：９８－１０４；Ｆ．Ｓｈｅｉｋｈｂａｈａｉｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ”，Ａｄｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２０１６；５：１４５，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２０１６ Ａｕｇ ３０；Ｋａｌｉａ，Ｓｕｎｉｌ，ａｎｄ Ｊａｎ Ｐ．Ｄｕｔｚ．２００７．“Ｎｅｗ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｍｏｄｅ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ” Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０（４）：１６０－７４；Ａ．Ｍａｋｋｏｕｋ ｅｔ ａｌ “Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ／ｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃ，２００９；３１（３）：３３１－３３８）。
【0025】
しかしながら、心筋症などのヒドロキシクロロキン治療では副作用が報告され（Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ａ．Ｍｉｌｌａｒｅｓ－Ｓｉｐｉｎ ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ．３０（５）：５７１－５７５，ＯＣＴ ２０１７）、一方で、エリテマトーデスの処置には使用されている。
【0026】
結論として、ＴＬＲ７／８受容体を調整することによって免疫系のホメオスタシスを制御する処置が可能であり、したがって、治療法を調査する余地がある。
【0027】
しかしながら、これらのＴＬＲを調節すると対象物に侵入する様々な免疫に対する免疫応答を促進／阻害する正確な機序は依然として不明であり、様々なＴＬＲ７／８モジュレーターが様々な応答を誘導することが見いだされている。したがって、現時点では、有効かつ選択的なＴＬＲ７および８モジュレーターをさらに研究開発することは有利であり得る。
【0028】
ある特定のＴＬＲアンタゴニストを使用する上で起こり得る主な問題は、感染性因子および腫瘍に対する感受性の増加である。
さらに、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｃｅａｓｅ）の処置でよく見られる問題は、患者を長期または生涯にわたって治療する必要があることであり、したがって、処置を受ける被験体の望ましくない副作用を回避するために、要求通りにか必要に応じて医薬品を変更することができるように種々の医薬品を有することが重要である。
したがって、本発明が解決すべき技術上の問題は、とりわけ、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｃｅａｓｅ）、炎症性疾患、およびがん疾患の処置において使用することができる新規のタイプの有効なＴＬＲ７／８阻害剤を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0029】
【特許文献1】国際公開第２０１５／０８８０４５号
【非特許文献】
【0030】
【非特許文献1】ＭｃＣａｒｔｈｙ Ｃ．ｅｔ ａｌ，“Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ：ｎｏｖｅｌ ｌｉｎｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ” Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１４，１５ Ｊａｎ；３０６（２）：Ｈ１８４－９６
【非特許文献2】Ｐａｓａｒｅ Ｃ．，ｅｔ ａｌ（２００５）“Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｌｉｎｋｉｎｇ Ｉｎｎａｔｅ ａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ”．Ｉｎ：Ｇｕｐｔａ Ｓ．，Ｐａｕｌ Ｗ．Ｅ．，Ｓｔｅｉｎｍａｎ Ｒ．（ｅｄｓ）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｘ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ５６０．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ
【非特許文献3】Ｈｅｉｌ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，“Ｓｐｅｃｉｅｓ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ ｖｉａ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ ａｎｄ ８．”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２６－２９
【非特許文献4】Ｒａｍｉｒｅｚ－Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．“ＴＲＥＭＬ４ ａｍｐｌｉｆｉｅｓ ＴＬＲ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ”，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１６（５）：４９５－５０４
【非特許文献5】Ｓ．Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ “Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ＴＬＲ７ ｉｎ ｍｉｃｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ，ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ ＨＩＶ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ”，Ｂｌｏｏｄ ２００９ １１３：３７７－３８８
【非特許文献6】Ａｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９
【非特許文献7】Ｓｃｈｏｅｎｅｍｅｙｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ，ＩＲＦ５，Ｉｓ ａ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ” ２００５，Ｖｏｌ．２８０，Ｎｏ．１７，ｐｐ．１７００５－１７０１２
【非特許文献8】Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３（２），１９６－２００
【非特許文献9】Ｊ．Ｃｈｅｒｆｉｌｓ－Ｖｉｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ “Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｏｆ ＴＬＲ７ ａｎｄ ＴＬＲ８ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５－１２９７
【非特許文献10】Ａｗａｉｓ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“ＴＬＲ７ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｌｅａｄｓ ｔｏ ＴＬＲ８ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ＪＥＶ ｉｎ Ｍｉｃｅ”，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，ｖｏｌ．８，２０１７，１６０
【非特許文献11】Ｇａｏ Ｗ，ｅｔ ａｌ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｓ ａ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｊｏｕｒｎｅｙ ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｏ Ｎａｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１７；８：５０８
【非特許文献12】Ｖｏｍ Ｂｅｒｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｋｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１２ Ｄｅｃ；１８（１２）：１８１２－９
【非特許文献13】Ｐｅｒｅｉｒａ ＪＲ，ＩＬ－６ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｔｉｇｕｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｆａｔｉｇｕｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１６，３７０：１５３－１５６
【非特許文献14】Ｃｈｅｒｆｉｌｓ－Ｖｉｃｉｎｉ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｏｆ ＴＬＲ７ ａｎｄ ＴＬＲ８ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５－１２９７
【非特許文献15】Ｓａｔｏ Ｙ．ｅｔ ａｌ，“Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ” Ｃａｎｃｅｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ．２００９ Ｓｅｐ；２（Ｓｕｐｐｌ １）：２０５－２１４
【非特許文献16】Ｎｅｅｒａｊ Ｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ．（２０１６）３７：１１５５３－１１５７２
【非特許文献17】Ｋｕｎｄｕ Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１２ ｐ４０ ｍｏｎｏｍｅｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＩＬ－１２－ＩＦＮ－γ”，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７ Ｏｃｔ ２４；１１４（４３）：１１４８２－１１４８７
【非特許文献18】Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ，“Ｓｍａｌｌ ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｔｈｅ ＴＬＲ７ ＭｙＤ８８－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ” Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３（２），１９６－２００
【非特許文献19】Ｓ．Ｒａｋｏｆｆ－Ｎａｈｏｕｍ ｅｔ ａｌ．２００９．“Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ．” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ ９（１）：５７－６３
【非特許文献20】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｊ．，Ａｎｄｒｅｗ Ｅ．Ｐａｒｋｅｒ，ａｎｄ Ｌｕｋｅ Ａ．Ｊ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ．２０１０．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ９（４）：２９３－３０７
【非特許文献21】Ｓａｕｄｅｒ，Ｄ．Ｎ．２００３．“Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ：Ｍｏｄｅｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ” Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １４９（ｓ６６）：５－８
【非特許文献22】Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２００８ Ａｐｒ；２１（３）：１５８－６５
【非特許文献23】Ｓｃｈｅｒｂｅｌ Ａｌ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ，ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｑ．１９５７；２４：９８－１０４
【非特許文献24】Ｆ．Ｓｈｅｉｋｈｂａｈａｉｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ”，Ａｄｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２０１６；５：１４５，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２０１６ Ａｕｇ ３０
【非特許文献25】Ｋａｌｉａ，Ｓｕｎｉｌ，ａｎｄ Ｊａｎ Ｐ．Ｄｕｔｚ．２００７．“Ｎｅｗ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｍｏｄｅ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ” Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０（４）：１６０－７４
【非特許文献26】Ａ．Ｍａｋｋｏｕｋ ｅｔ ａｌ “Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ／ｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃ，２００９；３１（３）：３３１－３３８
【非特許文献27】Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ａ．Ｍｉｌｌａｒｅｓ－Ｓｉｐｉｎ ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ．３０（５）：５７１－５７５，ＯＣＴ ２０１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0031】
発明の概要
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【化1】
（式中、
環Ｂは、３～７個の原子を含む置換または非置換の単環であり、前述の単環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
ここで、前述のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
Ｇは、置換または非置換のＣ０～Ｃ５アルキレンを表し；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つはＣＲ－ＴまたはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｔは、
【化2】
を表し、ここで、
Ｚは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｏ－、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（ＮＲ）－、－（ＮＲ）Ｃ－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－（Ｓ）Ｃ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＯＮ－、および－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～２４、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前述のヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、非置換であり得るか、１つまたは１つより多くのＲ置換基で置換され得る３～８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ＣＮ、３～８員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環のヘテロアリール環のうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、３～８員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環のヘテロアリール環のうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、ＣＨａｌ３（３個のハロゲンを有する炭素原子）、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールであり、
または２つのＲ基は、存在する場合、共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～８員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成する）
の化合物または立体異性体を提供する。
【0032】
好ましくは、環ＢならびにＮ、Ｙ、Ｗ、Ｅ、Ｊ、およびＣによって形成される環の両方は、単環である（すなわち、これらの環は、他の飽和または不飽和の環と縮合しない）。
【0033】
また、本発明は、明細書中の以下に記載の新規の化合物の特定の実施形態に関する。
【0034】
また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。組成物を、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８の両方の活性によって媒介される障害または疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／またはがんの処置で使用することができる。
【0035】
より具体的には、適応症は、過敏症、微生物による宿主の（例えば、障害のある被験体または患者の）免疫系の過剰刺激に関連する疾患、インターフェロン媒介性疾患、または炎症性サイトカイン媒介性炎症疾患から選択される。
【0036】
本発明は、さらに、被験体におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８の活性を阻害する方法であって、一般式（Ｉ）～（Ｖ）および下記の式１～３０の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を前述の障害のある被験体に投与する工程を含む、方法に関する。
【0037】
障害は、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病（Ｃｒｏｎｈ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症、周期熱症候群、全身性若年性特発性関節炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、がん、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、またはパーキンソン病から選択される障害であり得る。
【発明を実施するための形態】
【0038】
詳細な説明
本発明は、ＴＬＲ７受容体の阻害性、ＴＬ８の阻害性、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８の二重阻害性を有する一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【0039】
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化3】
（式中、
環Ｂは、３～７個の原子を含む置換または非置換の単環であり、前述の単環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
ここで、前述のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
Ｇは、置換または非置換のＣ０～Ｃ５アルキレンを表し；
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つはＣＲ－ＴまたはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、およびＪのうちの残りは独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｔは、
【化4】
を表し、ここで、
Ｚは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｏ－、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（ＮＲ）－、－（ＮＲ）Ｃ－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－（Ｓ）Ｃ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＯＮ－、および－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～２４、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前述のヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、非置換であり得るか、１つまたは１つより多くのＲ置換基で置換され得る３～８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ＣＮ、３～８員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環のヘテロアリール環のうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、３～８員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環のヘテロアリール環のうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル（例えば、アルキル－アミド）、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールであり、または２つのＲ基は共に、存在する場合、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～８員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成する）
の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0040】
好ましくは、環ＢならびにＮ、Ｙ、Ｗ、Ｅ、Ｊ、およびＣによって形成される環の両方は、単環である（すなわち、これらの環は、他の飽和または不飽和の環と縮合しない）。
【0041】
第２の態様では、本発明は、化合物が一般式（ＩＩ）：
【化5】
（式中、
ＹおよびＬは、独立して、ＣＲまたはＮであり；または、ＹおよびＬのうちの１つが存在せず、
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｇは、非置換Ｃ０～Ｃ５アルキレンを表し；
Ｔは、
【化6】
を表し、ここで、
Ｚは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｏ－、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（ＮＲ）－、－（ＮＲ）Ｃ－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－（Ｓ）Ｃ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＯＮ－、および－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～１２、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前述のヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル（アルキル－アミド）、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである）
の化合物であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0042】
さらなる態様では、本発明の化合物は、化合物が一般式（ＩＩＩ）：
【化7】
を表し、ここで、
ＹおよびＬは、独立して、ＣＲまたはＮであり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つが存在せず、
Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；
Ｇは、非置換Ｃ０～Ｃ５アルキレンを表し；
Ｔは、
【化8】
を表し、ここで、
Ｘは、－（ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前述のヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル；またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
Ｒ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＣＮのうちの１つまたは１つより多くであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである
の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩であることを特徴とする。
【0043】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書中に定義の式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで、本明細書中に示すように定義された式（ＩＩＩ）において、Ｔは、
【化9】
を表す、化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0044】
本発明のさらなる態様では、本明細書中に定義の式（ＩＩＩ）において、Ｔは、
【化10】
【化11】
を表し、ここで、これらの構造のいずれかは、非置換であり得るか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換することができ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである；
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【0045】
さらに、本発明は、本明細書中に定義の式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；Ｔは、
【化12】
を表し、ここで、Ｘは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１～５であり、
Ａは、３～８員の置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0046】
本発明のさらに別の態様では、式（ＩＩＩ）において、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；Ｔは、
【化13】
【化14】
を表し、ここで、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、またはＴ１２中の環は、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されており、
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである；
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0047】
さらに、本発明は、本明細書中に定義の式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは、－ＣＨ（Ｔ）－またはＮ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪの残りは、独立して存在しないか、または独立してＣＲ２、ＮＲ、もしくはＳを表し；Ｔ構造内のＸは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖の炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられ得、ここで、前述のヘテロ原子は、独立して、－Ｏ－、または－ＮＨ－であり、但し、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって各他のヘテロ原子から分離しており；前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ａは、
【化15】
【化16】
から選択される断片または構造を表し、ここで、Ａの構造は、非置換であり得るか、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、－ＯＨ、または－ＣＮから独立して選択される１つまたは１つより多くのＲ基で置換することができる、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0048】
本発明のさらに別の態様では、本明細書中に定義の式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ（－ＯＣ１～Ｃ１０アルキル）、－ＣＨａｌ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲから独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ＮＲ２であり、ここで、Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、または２つのＲ基が、共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～８員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成することができる、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0049】
さらに別の態様では、本明細書中に定義の式（ＩＩＩ）において、Ａは、
【化17】
を表し、ここで、前述のＲ基の数は１から３まで変動し、各Ｒは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩に関する。
【0050】
本発明のさらに別の態様では、化合物は、式（ＩＶ）：
【化18】
（式中、
ＹおよびＬは、独立して、ＣＨまたはＮであり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つは存在せず、
Ｇ１は、ＣＨ２であるか存在せず、
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－ＣＮから独立して選択され；
Ｘは（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されている）
の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩である。
【0051】
本発明のさらに別の態様では、化合物は、式（Ｖ）：
【化19】
（式中、
ＹはＣＨまたはＮであり；または、Ｙは存在せず、
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－ＣＮから独立して選択され；
Ｘは（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されている）
の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩である。
【0052】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下を含むことができる：環Ｂは、５～６個の原子を含む置換または非置換の単環であり、前述の単環は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前述のヘテロアリールは、窒素である１個のヘテロ原子を有し；Ｇは結合を表し；Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つはＣＲ－Ｔを表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは、独立して存在しないか、独立してＣＲ２を表し；Ｚは、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－または－（Ｏ）Ｃ－Ｎ－から選択され；Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～２４、それにより、アルキレン鎖を形成し、前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されており；Ａは、ピリジニル、ピロリジニル、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、ここで、２つのＲ基は、炭素環または複素環を形成しない。
【0053】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下を含むことができる：ＹおよびＬは、独立して、ＣＲ１またはＮであり、ここで、ＹおよびＬのうちの少なくとも１つはＣＲ１であり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つは存在せず；Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは－ＣＨ（Ｔ）－を表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは、独立して存在しないか、独立してＣＲ２を表し；Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～１２、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されている。
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下を含むことができる：ＹおよびＬは、独立して、ＣＲ１またはＮであり、ここで、ＹおよびＬのうちの少なくとも１つはＣＲ１であり；または、必要に応じて、ＹおよびＬのうちの１つは存在せず；Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの１つは－ＣＨ（Ｔ）－を表し、Ｗ、Ｕ、Ｅ、およびＪのうちの残りは、独立して存在しないか、独立してＣＲ２を表し；Ｔは、Ｔ１またはＴ２：
【化20】
を表し；
Ｘは、（－ＣＨ２－）ｎを表し、ここで、ｎ＝１～６、それにより、アルキレン鎖を形成し、ここで、前述のアルキレン鎖は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０アルコキシで必要に応じて置換されている。
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下を含むことができる：式（ＩＩＩ）において、ＴはＴ１を表し；ここで、Ｘは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１～５である。
【0056】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）において、Ｔは、必要に応じて、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されたＴ４、Ｔ５、Ｔ８、Ｔ９を表す。いくつかの実施形態では、ＹまたはＬのうちの少なくとも１つはＣＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下を含むことができる：Ｂはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｇは結合であり；ＵはＣＲ２であり；ＷはＣＲ－ＴまたはＣＲ２であり；ＥはＣＲ－ＴまたはＣＲ２であり；ＪはＣＲ－ＴまたはＣＲ２であり、ここで、Ｗ、Ｅ、またはＪのうちの１つのみがＣＲ－Ｔであり；Ｚはアミドであり；Ｘは、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル鎖であり；Ａは、ピリジニル、ピロリジニル、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、ここで、Ａは、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されている；またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【0057】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下を含むことができる：Ｂはピリジニルであり；Ｇは結合であり；ＵはＣＨ２であり；ＷはＣＨ２であり；ＥはＣＨ－Ｔであり；ＪはＣＨ２であり；Ｚはアミドであり；Ｘは、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル鎖であり；Ａは、ピリジニル、ピロリジニル、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、ここで、Ａは、非置換であるか、１つまたは１つより多くのＲ基で置換されている；またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩。
【0058】
さらに、本明細書中で使用される用語を定義する。
【0059】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝鎖）または完全飽和の分枝炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキル基は１～３個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～２個の脂肪族炭素原子を含む。
【0060】
例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、およびデシルである。
【0061】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和しているか、１つまたは１つより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への結合点を１つ有する単環Ｃ３～Ｃ８炭化水素を指す。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル（ｃｙｃｏｏｃｔｙｌ）、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。
【0062】
別段の指示がない限り、本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、それ自体または別の基の一部としての、主鎖内に２～２０個の炭素、いくつかの実施形態では２～１２個の炭素、いくつかの実施形態では２～８個の炭素を含み、主鎖内に１つまたは１つより多くの二重結合を含む直鎖または分枝鎖のラジカルを指す（ビニル、２－プロペニル、３－ブテニル、２－ブテニル、４－ペンテニル、３－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、３－オクテニル、３－ノネニル、４－デセニル、３－ウンデセニル、４－ドデセニル、および４，８，１２－テトラデカトリエニルなど）。「置換アルケニル」には、１つまたは１つより多くの置換基（上記の「アルキル」および「シクロアルキル」の定義に含まれる置換基など）で必要に応じて置換されたアルケニル基が含まれる。
【0063】
別段の指示がない限り、本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、それ自体または別の基の一部としての、直鎖内に２～２０個の炭素、いくつかの実施形態では２～１２個の炭素、いくつかの実施形態では２～８個の炭素を含み、直鎖内に１つまたは１つより多くの三重結合を含む直鎖または分枝鎖のラジカルを指す（２－プロピニル、３－ブチニル、２－ブチニル、４－ペンチニル、３－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、３－オクチニル、３－ノニニル、４－デシニル、３－ウンデシニル、および４－ドデシニルなど）。「置換アルキニル」には、１つまたは１つより多くの置換基（上記の「アルキル」および「シクロアルキル」の定義に含まれる置換基など）で必要に応じて置換されたアルキニル基が含まれる。
【0064】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【0065】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルケニル」、および「アルキニル」は、単独または別の基の一部としての、フッ素、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素から選択される１つまたは１つより多くの原子で置換された「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」を指す。
【0066】
用語「アルコキシル」は、酸素原子に結合した直鎖および分枝鎖の炭化水素鎖（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシなど）を指す。
【0067】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは１つより多くの酸素、硫黄、窒素、またはリン（窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなどの）、ΝΗ（ピロリジニルなどの）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）を意味する。
【0068】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１つまたは１つより多くのメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、脂肪族置換基についての以下に記載の置換基が含まれる。
【0069】
用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、１つまたは１つより多くの水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、脂肪族置換基についての以下に記載の置換基が含まれる。
【0070】
個別に使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部としての用語「アリール」は、別段の指示がない限り、合計で３～１４個の環員を有する単環系および二環系を指し、ここで、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３～７個の環員を含む。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指す。例示的なアリール基は、シクロペンタジエニル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどである。本明細書中で使用される場合、芳香環が１つまたは１つより多くの非芳香環に縮合した基（インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）も、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【0071】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。
【0072】
ヘテロアリール基には、制限されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。
【0073】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換され、アルキル部分およびヘテロアリール部分に結合したアルキル基を指す。
【0074】
用語「ヘテロシクリル」は、別段の指示がない限り、飽和または部分不飽和であり得る、３～７員の、好ましくは５～７員の単環または７～１０員の二環の複素環部分を指す。炭素原子に加えて、上記定義のように、１つまたは１つより多くの、好ましくは１～４個のヘテロ原子を含めることができる。
【0075】
かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、制限されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある場合、ヘテロシクリル環を、１つまたは１つより多くのアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキル環と縮合することができる（インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど）ことも本発明の範囲内である。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、単環または二環である。
【0076】
ラジカルを形成する場合、複素環は、安定な構造を形成可能な主分子に、任意のヘテロ原子または炭素原子で、結合され得る。
【0077】
用語「単環」は、結合された縮合環はないが、必要に応じて環内の任意の安定な原子に置換基を有する、一価で飽和または部分不飽和または芳香族の環ラジカルを指す。
【0078】
別段の指示がない限り、「必要に応じて置換された」基は、置換に利用可能な任意の部分の位置に適切な置換基を有する。分子の安定性によって置換基の数が決定づけられ、当業者は、置換基を選択することによって適用分野に応じてどの置換基の特徴および数を使用すればよいのかを容易に決定するであろう。別段の指示がない限り、置換基は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ２０アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＣＨａｌ３、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－ＣＯＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ；３～８員の飽和または部分不飽和のシクロアルキル、Ｃ３～１０アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択することができる。
【0079】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、哺乳動物内で使用するのに適切であり、有毒でない傾向がある塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、無機および有機の酸および塩基を使用して形成される。薬学的に許容され得る塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酒石酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸、テレフタル酸など）を用いて形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩には、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ウンデカン酸塩、アルギン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、過硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩など、および塩の混合物が含まれる。
【0080】
適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ（Ｃアルキル）塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩などが含まれる。さらなる薬学的に許容され得る塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、および対イオン（ハライドなど）を用いて形成されたアミンカチオン塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸アルキル塩、およびアリールスルホン酸塩が含まれる。
【0081】
式（Ｉ）の化合物には、全ての可能なその光学異性体およびラセミ混合物が含まれる。別段の記載がない限り、本明細書中に記載の構造は、全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））の構造形態；例えば、各不斉中心についてＲ体およびＳ体の立体配置、二重結合に関するＺ型およびＥ型の異性体、およびＺ型およびＥ型の配座異性体が含まれることを意味する。したがって、単一の立体化学異性体だけでなく、本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の範囲内にある。
【0082】
式Ｉの化合物を、付加塩の形態で使用することができる。より具体的には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、および他の薬学的に許容され得る酸の塩などの酸付加塩を使用することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、一般に、極性溶媒中での各化合物の、等モル量の比較的強い酸（好ましくは、塩酸、硫酸、もしくはリン酸などの無機酸またはメタンスルホン酸などの有機酸）との反応によって調製される。塩を溶解しない溶媒（かかる溶媒の例は、ジエチルエーテルである）の添加によって、塩の単離が容易になる。
【0083】
本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、１つまたは１つより多くの上記の化合物またはその塩；および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。より具体的には、医薬組成物は、ＴＬＲ７受容体、ＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７／８受容体の両方の活性によって媒介される障害または疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／またはがんの処置において有用である。障害は、過敏症、微生物による宿主の（被験体または患者の）免疫系の過剰刺激に関連する疾患、インターフェロン媒介性疾患、または炎症性サイトカイン媒介性炎症疾患から選択することができる。
【0084】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、ＴＬＲ７受容体もしくはＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７受容体およびＴＬＲ８受容体の両方を阻害することができる。
【0085】
本発明の別の態様では、１つまたは１つより多くの式Ｉ～Ｖおよび以下の１～３０の化合物またはその塩；および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を主張する。
【0086】
本発明の別の態様では、ＴＬＲ７受容体、ＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７／８の両方活性によって媒介される障害または疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／またはがんの処置で用いるための医薬組成物を主張する。
【0087】
障害は、微生物による宿主の免疫系の過剰刺激に関連する疾患、インターフェロン媒介性疾患、または炎症性サイトカイン媒介性炎症疾患から選択される。好ましくは、障害は、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病（Ｃｒｏｎｈ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症、周期熱症候群、全身性若年性特発性関節炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される。
【0088】
好ましくは、がんは、結腸直腸がん、乳がん、卵巣癌、膵臓がん、肺がん、腎細胞癌、子宮頸がん、および多発性骨髄腫から選択される。
【0089】
別の態様では、被験体におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８の活性を阻害する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前述の被験体に投与する工程を含む、方法を主張する。
【0090】
本方法は、ＴＬＲ７受容体、ＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７／８受容体を発現する細胞を、ＴＬＲ７受容体、ＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７／８受容体を阻害するのに十分な量で接触させる工程を含む。本方法を、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することができる。
【0091】
別の実施形態では、本発明は、ＴＬＲ７受容体、ＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７／８受容体の結合によって媒介される患者の状態を処置する方法に関する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む。好ましくは、投与すべき化合物は、ＴＬＲ７受容体、ＴＬＲ８受容体、またはＴＬＲ７／８受容体を選択的に阻害する。
【0092】
本発明の組成物中の化合物の量は、被験体においてＴＬＲ７／８を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。
【0093】
用語「被験体」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは、細胞、生物組織、または動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【0094】
用語「薬学的に許容され得る担体または薬学的に許容され得るビヒクル」は、製剤化される化合物の薬理学的活性を実質的に変動させない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用される薬学的に許容され得る担体またはビヒクルには、レシチン、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、緩衝物質（クエン酸およびリン酸など）が含まれるが、これらに限定されない。
【0095】
本発明の方法は、微生物による宿主の免疫系の過剰刺激に関連する疾患、インターフェロン媒介性疾患、または炎症性サイトカイン媒介性炎症疾患から選択される障害を処置する。好ましくは、疾患は、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病（Ｃｒｏｎｈ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症、周期熱症候群、全身性若年性特発性関節炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択され、好ましくは、結腸直腸がん、乳がん、卵巣癌、膵臓がん、肺がん、腎細胞癌、子宮頸がん、および多発性骨髄腫から選択される。
【0096】
本発明のＴＬＲ阻害剤として記述される式（Ｉ）～（Ｖ）および下記の１～３０の化合物、および必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体を含む本発明の組成物は、任意の投与で許容され得る。特に、組成物を、経口で、非経口で、吸入噴霧により、局所に、直腸に、経鼻で、口内に、膣内に、または埋め込んだリザーバを介して投与することができる。
【0097】
本明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内などが含まれる。好ましくは、組成物は、経口で、または静脈内に投与されるべきである。ビヒクルおよび溶媒のうちで使用が許容され得るものは、単独の、またはモノグリセリド、ジグリセリド、またはポリグリセリドと組み合わせた、水およびリンゲル液である。
【0098】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、任意の経口投与に許容され得る投薬形態で経口投与される。例示的な経口投薬形態は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または液剤である。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。
【0099】
また、特に処置の標的が容易に局所適用可能な領域または器官（眼、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる）を含む場合、本発明のＴＬＲ阻害剤として記載の式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物を含む本発明の薬学的に許容され得る組成物をまた、局所的に投与する。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【0100】
局所適用のために、提供された薬学的に許容され得る組成物は、本発明の化合物を、必要に応じて他の活性成分と共に、１つまたは１つより多くの担体に懸濁または溶解した適切な軟膏に製剤化される。本発明の化合物の局所投与のための例示的な担体は、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、および水である。適切な局所用キャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート、セチルアルコール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
【0101】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、必要に応じて鼻エアロゾルまたは吸入によって投与される。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技術にしたがって調製され、ある特定の保護剤（ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤が含まれる）、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用した生理食塩水溶液として調製される。
【0102】
被験体を処置するための単回投薬形態の組成物を製造するために必要に応じてビヒクル材料の担体と組み合わせた本発明のＴＬＲ阻害剤として記載の式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動するであろう。好ましくは、提供した組成物は、０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投薬量の化合物をこれらの組成物を投与される患者に投与することができるように製剤化すべきである。
【0103】
また、本発明のＴＬＲ阻害剤として記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、上述の通りに１つまたは１つより多くの賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であり得る。錠剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体投薬形態を、コーティングおよびシェル（腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤処方分野で周知の他のコーティングなど）を用いて調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤（スクロース、ラクトース、またはデンプンなど）と混合してよい。また、かかる投薬形態は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど））を含む。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、必要に応じて緩衝剤も含む。投薬形態は、必要に応じて乳白剤を含み、また、有効成分（複数可）を、必要に応じて遅延様式で腸管のある特定の部分にのみ、または優先的に放出する組成物の投薬形態であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【0104】
本発明のＴＬＲ阻害剤として記載の式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物は、医薬組成物内で免疫応答を調整する任意の材料（例えば、生きているウイルス、細菌、または寄生虫の免疫原；不活化されたウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌、または細菌の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；組換えタンパク質；糖タンパク質；およびペプチドなど）と併せて用いるためのワクチンアジュバントとして有用であり得る。いくつかの態様では、併用療法（ＴＬＲ阻害剤とワクチンの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）を、自己免疫疾患または炎症性障害の処置で用いる。いくつかの態様では、併用療法（ＴＬＲ阻害剤とワクチンの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）を、感染症の処置で用いる。
【0105】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、または貼剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じた任意の防腐剤または緩衝液と混合する。眼科製剤、点耳剤、および点眼薬も本発明の範囲内にあることが企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達がもたらされるという利点が付加される経皮貼布の使用を企図する。かかる投薬形態を、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することによって作製することができる。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流れを増大させることができる。速度を調節する膜を準備するか、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって速度を調節することができる。
【0106】
本発明は、さらに、ＴＬＲ７／８関連障害を罹患した被験体を処置する方法であって、治療有効量の有効量の式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物を前述の被験体に投与する工程を含む、方法に関する。
【0107】
用語「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合、当該分野で一般的に知られており、医学界で認識および利用されている投薬量および投与期間を指す。かかる量は、投与される特定の薬剤（複数可）、処置を受ける被験体のサイズおよび／もしくは状態、または担当医によって決定される他の医学的要因に応じて変動するであろう。
【0108】
本発明の化合物は、ＴＬＲ７活性化に応答するがんのための抗がん剤として有用である。ある特定の実施形態では、がんには、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系、結腸、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、皮膚、尿管、膣および外陰のがん；遺伝性のがん、網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｍｂｌａｓｔｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、およびＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、およびＡＩＤＳ関連がん型疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【0109】
本明細書中に記載の方法による免疫の抑制／阻害を、個体（免疫応答の望ましくない活性化に関連する障害を罹患している個体が含まれる）に対して実施することができる。また、本開示は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８誘導性の応答を（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）阻害する方法を提供する。いくつかの変形形態では、細胞を、免疫応答に寄与する細胞由来の応答を阻害するのに有効な量のＴＬＲ阻害剤と接触させる。
【0110】
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の阻害ならびに両方の二重阻害は、サイトカイン活性に関連する種々の疾患または障害の処置および／または予防に有用である。ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害剤が治療薬として使用され得る状態には、自己免疫疾患および炎症性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【0111】
被験体における免疫応答を阻害する方法であって、少なくとも１つの本明細書中に開示のＴＬＲ阻害剤を、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に提供する。いくつかの変形形態では、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。さらなる態様では、免疫応答の阻害により自己免疫疾患の１つまたは１つより多くの症状が改善される。なおさらなる態様では、免疫応答の阻害により自己免疫疾患が処置される。なおさらなる態様では、免疫応答の阻害により自己免疫疾患の発症が予防されるか遅延される。いくつかの変形形態では、ＴＬＲ阻害剤はＴＬＲ７依存性免疫応答を阻害する。いくつかの変形形態では、ＴＬＲ阻害剤はＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害する。いくつかの変形形態では、ＴＬＲ阻害剤はＴＬＲ７依存性応答およびＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害する。いくつかの態様では、少なくとも１つのＴＬＲ阻害剤を、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で投与する。
【0112】
また、個体における自己免疫疾患を処置または予防する方法であって、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害剤を個体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に提供する。いくつかの態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織、および／または結合組織に関連する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、個体において皮膚、筋組織、および／または結合組織の症状によって明示されていない。
【0113】
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は全身性である。自己免疫疾患には、関節リウマチ、自己免疫性膵炎、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、硬化性胆管炎、全身に発症する関節炎、過敏性腸疾患、強皮症、シェーグレン病、白斑、多発性筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、炎症性腸疾患（クローン病が含まれる）、潰瘍性大腸炎、および自己免疫性肝炎が含まれるが、これらに限定されない。
【0114】
したがって、本発明は、動物、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を動物に投与する工程を含む、方法を提供する。免疫応答の阻害のための全ての組成物と同様に、特定のＴＬＲ阻害製剤の有効量および投与方法は、個体、処置すべき状態、および当業者に明らかな他の要因に基づいて変動させることができる。化合物の有効量は、当該分野で公知の要因に応じて変動するであろうが、約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、または１～２０ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。
【0115】
いくつかの実施形態では、併用療法（ＴＬＲ阻害剤とコルチコステロイドの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）を、自己免疫疾患または炎症性障害の処置で使用する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性皮膚疾患、多発性硬化症、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、およびＩ型糖尿病から選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患はシェーグレン病である。
【0116】
本明細書中に提供したＴＬＲ阻害剤ならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害する方法についての使用説明書を含むキットも本明細書中に提供する。
【0117】
キットは本明細書中に記載のＴＬＲ阻害剤（またはＴＬＲ阻害剤を含む製剤）、ならびに意図する処置（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性免疫応答の抑制、自己免疫疾患の１つまたは１つより多くの症状の改善、慢性炎症性疾患の症状の改善、ウイルスに応答したサイトカイン産生の減少、ならびに／またはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８によって媒介された疾患または障害の１つまたは１つより多くの症状の処置および／または予防）のためのＴＬＲ阻害剤または製剤の使用および投薬量に関する説明書一式（一般に書面による説明書であるが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容され得る）を含む１つまたは１つより多くの容器を含み得る。キットと共に含まれる説明書は、一般に、意図する処置のための投薬量、投与計画、および投与経路に関する情報を含む。ＴＬＲ阻害剤（またはＴＬＲ阻害剤を含む製剤）のための容器は、単位用量、大量包装（例えば、複数用量の包装）または分割単位用量であり得る。キットは、アジュバントを含む容器をさらに含み得る。
【0118】
本発明は、実施例を用いてさらに説明されているが、実施例は、特定の実施形態を説明するが、本発明の範囲を制限しないことが意図される。
【0119】
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、以下の一般的な手順にしたがって化合物を調製する。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書中に記載の全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると認識されるであろう。
【0120】
以下のプロセス、スキーム、および例の説明で使用される記号および慣習は、現代の科学論文（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で使用されるものと一致する。別段の指示がない限り、全ての温度を℃（セ氏温度）で表している。
【0121】
使用した全ての溶媒は、市販されており、さらに精製せずに使用した。典型的には、無水溶媒を使用して反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィを、一般に、高純度の塩基性不活性化処理シリカベースのトリファンクショナル結合Ｃ１８リガンドを特徴とするｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラムを使用して実施した。
【0122】
全てのＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００ ＮＭＲ分光器（４００．１３ＭＨｚ）で記録した。発表されたガイダンス（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６２，Ｎｏ．２１，１９９７）にしたがって、基準シグナルとしての残存非重水素化溶媒ピークから低磁場側の１Ｈ－ＮＭＲ化学シフト（δＨ）を百万分率（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲデータの略称はｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）である。
【0123】
高分解能ＬＣ－ＭＳスペクトルを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ ＡｖｐクロマトグラファーおよびＵＶ検出器Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ １０Ａ ｖｐ、光散乱検出器ＥＬＳＤ Ｓｅｄｅｘ７５、オートサンプラーＧｉｌｓｏｎ２１５を備えたＡＰＩ １６５ ＥＸ分光計で記録した。
【0124】
一般に、本発明の化合物を、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。かかる出発物質が市販されていない場合、出発物質を標準的な合成技術によって調製してよい。
【0125】
化合物の分析データを、以下の表１にまとめる。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【0126】
また、本発明の化合物は、以下の化合物のうちの１つを含み得る。
【化21】
【0127】
したがって、これらの化合物上のＲ基を、本明細書中に提供した他の化合物に独立して置換して良い。そのようなものとして、Ｒ基は、骨格または一般構造の間で交換可能であり得る。
【実施例】
【0128】
実施例１
本発明の化合物を、以下の手順を使用して調製することができる。
化合物１：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化22】
方法Ａ。１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－アミン（１ｍｍｏｌ、１９０．２８ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３６９ｍｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
化合物２：Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化23】
方法Ｂ。Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２７４ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－アミン（１ｍｍｏｌ、１９０．２８ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（４２８ｍｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0130】
化合物８：１－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化24】
方法Ｃ。１－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２３１ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタンアミン（１ｍｍｏｌ、１７６．２６ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３６２ｍｇ、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0131】
化合物１０：１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミド
【化25】
方法Ｄ：１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミド。１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－３－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２４８ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタンアミン（１ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミドを黄色固体として得た（３９４ｍｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
化合物１１。１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（インドリン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化26】
方法Ｅ：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（インドリン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、２－（インドリン－１－イル）エタンアミン（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（インドリン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３４０ｍｇ、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
化合物１７：Ｎ－（３－（インドリン－１－イル）プロピル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化27】
方法Ｆ：Ｎ－（３－（インドリン－１－イル）プロピル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２７４ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３－（インドリン－１－イル）プロパン－１－アミン（１ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－（３－（インドリン－１－イル）プロピル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（４１４ｍｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0134】
中間体１：２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタンアミン
【化28】
方法Ｇ。
２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｍｍｏｌ、１．９１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ、１．２９ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１５当量、３．２５ｇ）を５℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチルトリフルオロメタンスルホナートを黄色油状物として得た（２．９４ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0135】
方法Ｈ。
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチルトリフルオロメタンスルホナート（５ｍｍｏｌ、１．６２ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液に６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．８当量、０．６５ｇ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。この後に、混合物を水で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオンの粗生成物を得た。
【0136】
方法Ｉ。
粗製２－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオンを含むＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２５ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次第にペレットが生成され、これを濾過した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタンアミンを白色固体として得た（０．９３ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0137】
化合物２１：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化29】
方法Ｊ：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタンアミン（１ｍｍｏｌ、２０６ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３９７ｍｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
化合物２２：Ｎ－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
【化30】
方法Ｋ：Ｎ－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２７４ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタンアミン（１ｍｍｏｌ、２０６ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－（２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た（４３０ｍｇ、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
中間体２：３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－アミン
【化31】
方法Ｌ。
６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ、１．９９ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）にてアクリロニトリル（３０ｍｍｏｌ、１．５９ｇ）の接触下で処理した。混合物を５時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィによって精製して、３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパンニトリルを白色固体として得ることができた（２．０７ｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0140】
方法Ｍ。
３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパンニトリル（５ｍｍｏｌ、１．０８ｇ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を、新たに調製したＡｌＣｌ３（９ｍｍｏｌ、１．２０ｇ）およびＬｉＡｌＨ４（９．２５ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）を含むＴＨＦ（乾燥、２５０ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。慎重なその後の水（５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）、および別の水（２０ｍｍｏｌ、０，４ｍＬ）の添加によってワークアップを開始し、形成された塩をセライトで濾過した。透明な溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－アミンを白色固体として得た（０．９４ｇ、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0141】
化合物２９：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－３－カルボキサミド
【化32】
方法Ｎ：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－３－カルボキサミド。１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－３－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－アミン（１ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た（４１９ｍｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
化合物３０：１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－３－カルボキサミド
【化33】
方法Ｏ：１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－３－カルボキサミド。１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－３－カルボン酸（１ｍｍｏｌ、２４８ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（１ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－アミン（１ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロピル）ピペリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た（４０５ｍｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0143】
実施例２
表１に示した本発明の試験化合物１～３０を、単一の濃度でこれらの化合物がヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）上のＴｏｌｌ様受容体を調節する能力について試験した。
【0144】
すなわち、本実験では、特異的サイトカインの放出によって測定した場合に本発明の化合物がヒトＰＢＭＣにおいてＴＬＲ７／８を阻害する能力を評価した。以下のサイトカインを、完全なサイトカイン応答プロフィール（試料の希釈なし）について測定した：ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２ｐ４０、ＴＮＦα、およびＩＦＮα。
【0145】
各サイトカインの誘導レベルを、５－パラメータ非線形回帰分析（ここで、ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（（Ｂ－Ｅ）／（Ｅ－Ａ））＊（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））））を使用して検量線から内挿した。次いで、内挿データを、ビヒクル対照に対して標準化した。また、対照に対する百分率（ＰｏＣ）を、式ＰｏＣ＝（試験試料／陽性ビヒクル対照）×１００を使用して計算した。
【0146】
凍結保存されたヒトＰＢＭＣを、浸漬により解凍した。細胞を、適切な密度（１×１０５／ウェル）に希釈し、化合物試験ウェルについて１５０μＬ／ウェルの培養培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン）を有する９６ウェルポリプロピレンプレートに播種した。対照ウェルについては、細胞（１×１０５／ウェル）を、１５０μＬ／ウェルの培養培地にプレートした。
【0147】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、その後に試験化合物または対照を添加した。
【0148】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０×保存溶液を作製し、次いで、細胞培養培地を用いてさらに希釈した。ヒト末梢血単核細胞におけるＴＬＲ７／８を刺激するチアゾロキノロン誘導体ＣＬ０７５を内毒素を含まない水に１ｍｇ／ｍＬで再懸濁して、作業用保存溶液を作製した。
【0149】
試験化合物をＰＢＭＣに体積１０μＬで添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ濃度１０μＭにて二連で試験した。同時に、基準化合物デキサメタゾンを対照として体積１０μＬで添加して最終アッセイ濃度１００ｎＭとし、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、４０μＬの適切に希釈した作業用保存ＴＬＲリガンドを試験化合物および基準化合物のウェルに添加して、それぞれ最終アッセイ体積２００μＬとした。対照ＣＬ０７５を２μｇ／ｍＬで使用した。
【0150】
プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。プレートを、２００×ｇで１０分間遠心分離した。細胞培養上清を回収し、分析のために必要になるまで－８０℃で保存した。
【0151】
陽性対照ＣＬ０７５（２μｇ／ｍＬ）は、ヒトＰＢＭＣからの適切なサイトカインの放出を刺激した。
【0152】
表２は、試験化合物および１００％二重阻害対照としてのＣＬ０７５で２４時間刺激したヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７／８二重阻害を実証している。採取した細胞培養上清をＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２ｐ４０、ＴＮＦα、およびＩＦＮα放出について測定して、二重ＴＬＲ７／８阻害を評価した。
【表2】
【0153】
表２に提供したデータから、ＴＬＲ７／８阻害アッセイにおいて、本発明の試験化合物がＣＬ０７５処置によって誘導されたサイトカインの放出を有意に阻害したことが確認された。
【0154】
同一のＴＬＲ７／８阻害アッセイにおいて、試験化合物は、ＣＬ０７５処置後のヒトＰＢＭＣからのＩＬ－１β、ＩＬ－１２ｐ４０、およびＩＦＮαの放出の阻害を示した。基準化合物デキサメタゾンは、予想される範囲内でサイトカイン放出を阻害した。
【0155】
実施例３．ＴＬＲ７／８阻害アッセイＩＣ５０
特異的サイトカインの放出によって測定した場合に本発明の化合物がヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）上のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を阻害する能力を試験するために、化合物を８つの異なる濃度で試験した。
【0156】
５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、物質が特異的な生物学的機能または生化学的機能を阻害する効力の基準である。この定量的基準は、所与の生物学的過程（または過程の構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物）を半分阻害するために化合物（阻害剤）がどの程度必要であるのかを示す。
【0157】
凍結保存されたヒトＰＢＭＣを、浸漬により解凍した。細胞を、適切な密度（１×１０５／ウェル）に希釈し、化合物試験ウェルについて１５０μＬ／ウェルの培養培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％不活化ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン）を有する９６ウェルポリプロピレンプレートに播種した。対照ウェルについては、細胞（１×１０５／ウェル）を、１５０μＬ／ウェルの培養培地にプレートした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、その後に試験化合物または対照を添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０×保存溶液を作製し、次いで、細胞培養培地を用いてさらに希釈した。陽性対照ＣＬ０７５を内毒素を含まない水に１ｍｇ／ｍＬで再懸濁して、作業用保存溶液を作製した。
【0158】
試験化合物をＰＢＭＣに体積１０μＬで添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ濃度１００、５０、１０、５、１、０．５、０．１、０．０１μＭにて二連で試験した。同時に、基準化合物デキサメタゾンを対照として体積１０μＬで添加して最終アッセイ濃度１００ｎＭとし、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、４０μＬの適切に希釈した作業用ストックＴＬＲ７／８リガンドを試験化合物および基準化合物のウェルに添加して、それぞれ最終アッセイ体積２００μＬとした。対照を、体積４０μＬの希釈した作業用ストックのＰＢＭＣに添加し、その後に１０μＬの適切に希釈したビヒクルを添加して化合物添加を模倣し、最終アッセイ体積を２００μＬにした。したがって、アッセイにおける最終ＤＭＳＯビヒクル濃度は、１～０．５％であった。対照ＣＬ０７５を２μｇ／ｍＬで使用した。
【0159】
プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、プレートを、２００×ｇで１０分間遠心分離した。細胞培養上清を回収し、分析のために必要になるまで－８０℃で保存した。各試料のサイトカインレベルを、製造者のプロトコールにしたがってＬｕｍｉｎｅｘ法を使用して決定した。
【0160】
各々のサイトカイン誘導レベルを、５パラメータ非線形回帰分析（ここで、ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（（Ｂ－Ｅ）／（ＥＡ））＊（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））））を使用して検量線から内挿した。次いで、内挿データを、ビヒクル対照または無刺激対照に対して標準化した。また、対照に対する百分率（ＰｏＣ）を、式ＰｏＣ＝（試験試料／陽性ビヒクル対照）×１００を使用して計算した。
【0161】
グラブス最大ノルム残差検定を使用して外れ値を計算した。
採取した細胞培養上清を、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２ｐ４０、ＴＮＦα、およびＩＦＮαの放出について測定してＴＬＲ７／８阻害を評価した。
【0162】
８つの試験化合物を、２４時間のインキュベーション後に１人のヒトドナー由来のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７／８を阻害する能力について評価した。
【0163】
ＴＬＲ７／８阻害アッセイでは、試験化合物１～３０は、ＣＬ０７５処置によって誘導されたサイトカインの放出を用量依存様式で阻害した。対照的に、基準化合物デキサメタゾンは、サイトカイン放出を予想範囲内で阻害した。
【0164】
陽性対照ＣＬ０７５（２μｇ／ｍＬ）は、各々の特異的ＴＬＲアッセイにおいて、ヒトＰＢＭＣからの適切なサイトカインの放出を刺激した。サイトカインの分泌レベルは測定可能であり、予想範囲内にあった。例示的な化合物の活性を、表３に示す。
【表3】
【国際調査報告】
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