特表 2022-519764 二環式スルホンアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-24

(54)【発明の名称】二環式スルホンアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 515/04 20060101AFI20220316BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220316BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/7072 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20220316BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20220316BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20220316BHJP

【ＦＩ】

C07D515/04 CSP

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K38/21

A61K31/513

A61K31/675

A61K31/7072

A61K31/522

C07D513/04 391

A61K31/554

A61K31/7088

A61P31/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021547374

(86)(22)【出願日】2020-02-12

(85)【翻訳文提出日】2021-08-13

(86)【国際出願番号】 US2020017974

(87)【国際公開番号】W WO2020167984

(87)【国際公開日】2020-08-20

(31)【優先権主張番号】62/805,725

(32)【優先日】2019-02-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521195607

【氏名又は名称】アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100183379

【弁理士】

【氏名又は名称】藤代 昌彦

(72)【発明者】

【氏名】ベイゲルマン レオニド

(72)【発明者】

【氏名】スミス デヴィッド バーナード

【テーマコード（参考）】

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC16

4C072EE19

4C072FF03

4C072GG07

4C072GG10

4C072HH02

4C072UU01

4C084AA19

4C084DA22

4C084MA02

4C084NA14

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB332

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086BC91

4C086BC94

4C086CB07

4C086DA38

4C086EA16

4C086EA17

4C086GA05

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、又は前述の薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物を含む（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）医薬組成物、及びその合成方法が本明細書に提供される。また、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩で疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に提供される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、

【化2】

が、単一又は二重結合であり、

【化3】

が単一結合である場合、Ｚ¹が、ＣＲ^8AＲ^9Aであり、Ｚ²は、ＣＲ^8BＲ^9Bであり、

【化4】

が二重結合である場合、Ｚ¹及びＺ²が、それぞれ独立して、ＣＲ¹⁰であり、
Ｒ¹が、置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルキニルであり、前記置換Ｃ_2～8アルケニル及び前記置換Ｃ_2～8アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ²が、水素、重水素、又は置換若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであり、前記置換Ｃ_1～4アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＲ^11Bから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ³が、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ⁴が、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ⁵が、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又は非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルであり、
Ｒ⁶が、置換フェニル又は置換ピリジルであり、前記置換フェニル及び前記置換ピリジルが、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ⁷が、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ^8A、Ｒ^8B、Ｒ^9A、及びＲ^9Bが、独立して、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、又はヒドロキシであり、
各Ｒ¹⁰が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ^11A及びＲ^11Bが、独立して、任意に置換された－Ｏ－アシル、非置換Ｏ－連結α－アミノ酸、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂、又は－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂である、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩

【化5】

【請求項3】

【化6】

が、単一又は二重結合であり、Ｚ¹が、ＣＲ^8AＲ^9Aであり、Ｚ²が、ＣＲ^8BＲ^9Bである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^8Aが、水素である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^8Aが、重水素である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^8Aが、ハロゲンである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^8Aが、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^8Aが、ヒドロキシである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^9Aが、水素である、請求項３～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^9Aが、重水素である、請求項３～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^9Aが、ハロゲンである、請求項３～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^9Aが、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項３～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^9Aが、ヒドロキシである、請求項３～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^8Bが、水素である、請求項３～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^8Bが、重水素である、請求項３～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^8Bが、ハロゲンである、請求項３～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^8Bが、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項３～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^8Bが、ヒドロキシである、請求項３～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ^9Bが、水素である、請求項３～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^9Bが、重水素である、請求項３～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^9Bが、ハロゲンである、請求項３～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^9Bが、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項３～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^9Bが、ヒドロキシである、請求項３～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

【化7】

が、二重結合であり、Ｚ¹及びＺ²が、それぞれ独立して、ＣＲ¹⁰である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ¹⁰が、水素である、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｒ¹⁰が、重水素である、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒ¹⁰が、ハロゲンである、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｒ¹⁰が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｒ¹が、非置換Ｃ_2～8アルケニルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｒ¹が、非置換Ｃ_2～8アルキニルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｒ¹が、置換Ｃ_2～8アルケニルであり、前記置換Ｃ_2～8アルケニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｒ¹が、置換Ｃ_3～4アルケニルであり、前記置換Ｃ_3～4アルケニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

前記置換アルケニルが、１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

前記置換アルケニルが、１つ以上のヒドロキシで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

前記置換アルケニルが、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

前記置換アルケニルが、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

前記置換アルケニルが、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

前記置換アルケニルが、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

前記置換アルケニルが、非置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

前記置換アルケニルが、置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

前記置換アルケニルが、Ｒ^11Aで置換されている、請求項３１若しくは３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項42】

Ｒ^11Aが、任意に置換された－Ｏ－アシルである、請求項４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項43】

Ｒ^11Aが、非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸である、請求項４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項44】

Ｒ^11Aが、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂である、請求項４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項45】

Ｒ¹が、置換Ｃ_2～8アルキニルであり、前記置換Ｃ_2～8アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項46】

Ｒ¹が、置換Ｃ_3～4アルキニルであり、前記置換Ｃ_3～4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

前記置換アルキニルが、１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項48】

前記置換アルキニルが、１つ以上のヒドロキシで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項49】

前記置換アルキニルが、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項50】

前記置換アルキニルが、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項51】

前記置換アルキニルが、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項52】

前記置換アルキニルが、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項53】

前記置換アルキニルが、非置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項54】

前記置換アルキニルが、置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項４５若しくは４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項55】

前記置換アルキニルが、Ｒ^11Aで置換されている、請求項４６若しくは４７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項56】

Ｒ^11Aが、任意に置換された－Ｏ－アシルである、請求項５５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項57】

Ｒ^11Aが、非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸である、請求項５５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項58】

Ｒ^11Aが、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂である、請求項５５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項59】

Ｒ²が、水素である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項60】

Ｒ²が、重水素である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項61】

Ｒ²が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項62】

Ｒ³が、水素である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項63】

Ｒ³が、重水素である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項64】

Ｒ³が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項65】

Ｒ³が、置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項66】

Ｒ⁴が、水素である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項67】

Ｒ⁴が、重水素である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項68】

Ｒ⁴が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項69】

Ｒ⁵が、水素である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項70】

Ｒ⁵が、重水素である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項71】

Ｒ⁵が、ハロゲンである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項72】

Ｒ⁵が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項73】

Ｒ⁵が、シアノである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項74】

Ｒ⁵が、非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項75】

Ｒ⁵が、非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項76】

Ｒ⁶が、置換フェニルである、請求項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項77】

前記置換フェニルが、一置換フェニルである、請求項７６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項78】

前記置換フェニルが、二置換フェニルである、請求項７６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項79】

Ｒ⁶が、置換ピリジルである、請求項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項80】

前記置換ピリジルが、一置換ピリジルである、請求項７９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項81】

前記置換ピリジルが、二置換ピリジルである、請求項７９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項82】

Ｒ⁷が、水素である、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項83】

Ｒ⁷が、重水素である、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項84】

Ｒ⁷が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項85】

以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物であって、

【化8】

式中、
Ｒ¹²が、置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルキニルであり、前記置換Ｃ_2～8アルケニル及び前記置換Ｃ_2～8アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ¹³が、水素、重水素、又は置換若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであり、前記置換Ｃ_1～4アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＲ^19Bから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ¹⁴が、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ¹⁶が、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又は非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルであり、
Ｒ¹⁷が、置換フェニル又は置換ピリジルであり、前記置換フェニル及び前記置換ピリジルが、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ¹⁸が、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、
Ｒ^19A及びＲ^19Bが、独立して、任意に置換された－Ｏ－アシル、非置換Ｏ－連結α－アミノ酸、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂、又は－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であるが、
但し、Ｒ¹²が非置換２－ブチニルであり、Ｒ¹³が水素であり、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁸がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁵がメチルであり、Ｒ¹⁶が水素である場合、Ｒ¹⁷が３，４－ジフルオロフェニルではないことを条件とする、
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項86】

前記式（ＩＩ）の化合物が、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項８５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩

【化9】

【請求項87】

Ｒ¹²が、非置換Ｃ_2～8アルケニルである、請求項８５若しくは８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項88】

Ｒ¹²が、非置換Ｃ_2～8アルキニルである、請求項８５若しくは８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項89】

Ｒ¹²が、置換Ｃ_2～8アルケニルであり、前記置換Ｃ_2～8アルケニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項８５若しくは８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項90】

Ｒ¹²が、置換Ｃ_3～4アルケニルであり、前記置換Ｃ_3～4アルケニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項８５若しくは８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項91】

前記置換アルケニルが、１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項92】

前記置換アルケニルが、１つ以上のヒドロキシで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項93】

前記置換アルケニルが、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項94】

前記置換アルケニルが、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項95】

前記置換アルケニルが、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項96】

前記置換アルケニルが、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項97】

前記置換アルケニルが、非置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項８９又は９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項98】

前記置換アルケニルが、置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項８９若しくは９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項99】

前記置換アルケニルが、Ｒ^19Aで置換されている、請求項８９又は９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項100】

Ｒ^19Aが、任意に置換された－Ｏ－アシルである、請求項９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項101】

Ｒ^19Aが、非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸である、請求項９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項102】

Ｒ^19Aが、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂である、請求項９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項103】

Ｒ¹²が、置換Ｃ_2～8アルキニルであり、前記置換Ｃ_2～8アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項８５若しくは８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項104】

Ｒ¹²が、置換Ｃ_3～4アルキニルであり、前記置換Ｃ_3～4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項８５若しくは８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項105】

前記置換アルキニルが、１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項106】

前記置換アルキニルが、１つ以上のヒドロキシで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項107】

前記置換アルキニルが、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項108】

前記置換アルキニルが、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項109】

前記置換アルキニルが、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項110】

前記置換アルキニルが、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項111】

前記置換アルキニルが、非置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項112】

前記置換アルキニルが、置換単環式ヘテロシクリルで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項113】

前記置換アルキニルが、Ｒ^19Aで置換されている、請求項１０３若しくは１０４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項114】

Ｒ¹⁹が、任意に置換された－Ｏ－アシルである、請求項１１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項115】

Ｒ^19Aが、非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸である、請求項１１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項116】

Ｒ^19Aが、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂である、請求項１１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項117】

Ｒ¹³が、水素である、請求項８５～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項118】

Ｒ¹³が、重水素である、請求項８５～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項119】

Ｒ¹³が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項８５～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項120】

Ｒ¹³が、置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項８５～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項121】

Ｒ¹⁴が、水素である、請求項８５～１２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項122】

Ｒ¹⁴が、重水素である、請求項８５～１２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項123】

Ｒ¹⁴が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項８５～１２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項124】

Ｒ¹⁵が、水素である、請求項８５～１２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項125】

Ｒ¹⁵が、重水素である、請求項８５～１２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項126】

Ｒ¹⁵が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項８５～１２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項127】

Ｒ⁵が、水素である、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項128】

Ｒ⁵が、重水素である、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項129】

Ｒ⁵が、ハロゲンである、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項130】

Ｒ⁵が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項131】

Ｒ⁵が、シアノである、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項132】

Ｒ⁵が、非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項133】

Ｒ⁵が、非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルである、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項134】

Ｒ¹⁷が、置換フェニルである、請求項８５～１３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項135】

前記置換フェニルが、一置換フェニルである、請求項１３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項136】

前記置換フェニルが、二置換フェニルである、請求項１３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項137】

Ｒ¹⁶が、置換ピリジルである、請求項８５～１３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項138】

前記置換フェニルが、一置換ピリジルである、請求項１３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項139】

前記置換フェニルが、二置換ピリジルである、請求項１３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項140】

Ｒ¹⁸が、水素である、請求項８５～１３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項141】

Ｒ¹⁸が、重水素である、請求項８５～１３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項142】

Ｒ¹⁸が、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項８５～１３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項143】

前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、

【化10】

前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項144】

前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、

【化11】

【化12】

【化13】

前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項145】

前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項８５に記載の化合物、

【化14】

【化15】

【化16】

前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項146】

前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項８５に記載の化合物、

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項147】

有効量の請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項148】

Ｂ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項149】

Ｄ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項150】

前記化合物が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、カプシド集合体調節剤、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤と組み合わせて使用することができる、請求項１４８又は１４９に記載の化合物。

【請求項151】

前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンアルファ２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、ＪＮＪ－６３７９、ＧＬＳ４、ＡＢＩ－ＨＯ７３１、ＪＮＪ－４４０、ＮＺ－４、ＲＧ７９０７、ＡＢ－４２３、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＲＥＰ ２１３９、及びＲＥＰ２１６５からなる群から選択される、請求項１５０に記載の化合物。

【請求項152】

対象におけるＢ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物を、Ｂ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項153】

対象におけるＤ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物を、Ｄ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項154】

インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、カプシド集合体調節剤、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項１５２又は１５３に記載の方法。

【請求項155】

前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンアルファ２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、ＪＮＪ－６３７９、ＧＬＳ４、ＡＢＩ－ＨＯ７３１、ＪＮＪ－４４０、ＮＺ－４、ＲＧ７９０７、ＡＢ－４２３、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＲＥＰ ２１３９、及びＲＥＰ２１６５からなる群から選択される、請求項１５４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願と共に出願される出願データシート又は請求において、２０１９年２月１４日に出願された米国仮出願第６２／８０５，７２５号を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
背景

【0002】

（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、又は前述の薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物を含む（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）医薬組成物、及びその合成方法が本明細書に開示される。また、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩で疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に提供される。

【背景技術】

【0003】

Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）は、ＤＮＡウイルスであり、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのメンバーである。ＨＢＶは、世界中で３億を超える人に感染し、慢性肝炎、硬変、及び肝細胞癌などの肝癌及び肝疾患の原因病原体である。免疫系を増強するか、又はＨＢＶウイルスの複製を遅らせるかのいずれかによってＨＢＶを治療するための承認された薬物が存在するが、ＨＢＶは、承認された薬物のそれぞれに関連する欠点により問題となっている。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0005】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含有し得る医薬組成物に関する。

【0006】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0007】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0008】

これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。

【発明を実施するための形態】

【0009】

ＨＢＶは、約３．２キロベース（ｋｂ）対の部分二本鎖の円形ＤＮＡであり、Ａ～Ｈの８つの遺伝子型に分類される。ＨＢＶ複製経路は、非常に詳細に研究されている。Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｎｇ，Ｈｅｐｔａｏｌｏｇｙ（２００９）４９（５ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３－Ｓ２１。複製の部分は、共有結合性閉環状（ｃｃｃＤＮＡ）形態の形成を含む。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の寿命にわたってウイルスの再出現のリスクを引き起こす。ＨＢＶ保有者は、数年にわたって疾患を伝播させることができる。推定３億人の人々がＢ型肝炎ウイルス感染と共に生きており、世界的に７５０，０００人を超える人々が毎年肝炎Ｂ型で死亡すると推定される。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にＨＢＶ感染の再活性化のリスクがある。ＨＢＶは、急性及び／又は慢性であり得る。急性ＨＢＶ感染は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。

【0010】

ＨＢＶは、血液、精液、及び／又は別の体液によって伝播され得る。これは、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により、及び出産過程中に感染した母親から乳児に生じ得る。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治癒しない。むしろ、薬剤は、ウイルスの複製を抑制する。

【0011】

Ｄ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）は、ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスにおいてもＤＮＡウイルスである。ＨＤＶは、ＨＢＶの存在下でのみ伝播することができる。ＨＤＶの伝播経路は、ＨＢＶの経路と同様である。ＨＤＶの伝播は、ＨＢＶによる同時感染（共感染）を介して、又は慢性肝炎Ｂ若しくはＢ型肝炎保有状態に加えて（重感染）のいずれかで生じ得る。ＨＤＶによる重感染及び共感染の両方は、ＨＢＶ単独による感染と比較して、より深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症における肝臓障害を経験する可能性が高く、肝硬変への急速な進行が挙げられ、慢性感染においては肝癌を発症するリスクが増加する。Ｂ型肝炎との組み合わせにおいて、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染の中で２０％の最も高い致死率を有する。現在、Ｄ型肝炎のための治癒又はワクチンは存在しない。
定義

【0012】

別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0013】

ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。

【0014】

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_a～Ｃ_b」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ₃－、ＣＨ₃ＣＨ₂－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂－、（ＣＨ₃）₂ＣＨ－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）－、及び（ＣＨ₃）₃Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。

【0015】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。

【0016】

本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ_2～4アルケニル、Ｃ_2～6アルケニル、又はＣ_2～8アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0017】

本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ_2～4アルキニル、Ｃ_2～6アルキニル、又はＣ_2～8アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0018】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子を含有することができる。環中に３～８個の原子又は環中に３～６個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。

【0019】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0020】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ₆～Ｃ₁₄アリール基、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール基、又はＣ₆アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子と共に炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロシクリル基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロルジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ₂－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ₂－）、エチレン（－ＣＨ₂ＣＨ₂－）、プロピレン（－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－）、及びブチレン（－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基で置き換えることによって置換され得る。

【0027】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基としては、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換又は非置換であってもよい。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0031】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、Ｏ－アルキル基を指し、式中、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0032】

「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0033】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0034】

「スルホニル」基は、「ＳＯ₂Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0035】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0038】

「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ₃ＣＳＯ₂－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。

【0039】

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ₃ＣＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、Ｒ_Aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。

【0040】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ₂基を指す。

【0041】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0042】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ₃基を指す。

【0044】

「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。

【0045】

「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。

【0046】

「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。

【0047】

「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。

【0048】

「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。

【0049】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0050】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ₂Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0051】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0052】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0053】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0054】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0055】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0056】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0057】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0058】

「α－アミノ酸」という用語は、当業者に理解されるように使用される。α－アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0059】

「－Ｏ連結α－アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基からヒドロキシを介して結合しているα－アミノ酸を指す。α－アミノ酸が－Ｏ－連結α－アミノ酸に結合している場合、その主鎖カルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素は存在せず、α－アミノ酸は酸素を介して結合する。－Ｏ－連結α－アミノ酸は、置換されていても非置換であってもよい。

【0060】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0061】

本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）参照）と一致する。

【0062】

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ₁～Ｃ₇アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。

【0063】

本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。

【0064】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。

【0065】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0066】

本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。

【0067】

本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0068】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物

【0069】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、

【化2】

は、単一又は二重結合を示し、

【化3】

が単一結合である場合、Ｚ¹は、ＣＲ^8AＲ^9Aであってもよく、Ｚ²は、ＣＲ^8BＲ^9Bであってもよく、

【化4】

が二重結合である場合、Ｚ¹及びＺ²は、それぞれ独立して、ＣＲ¹⁰であってもよく、Ｒ¹は、置換若しくは非置換のＣ_2～8アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルキニルであってもよく、置換Ｃ_2～8アルケニル及び置換Ｃ_2～8アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ²は、水素、重水素、又は置換若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、置換Ｃ_1～4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＲ^11Bから選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ³は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁴は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁵は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又は非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルであってもよく、Ｒ⁶は、置換フェニル又は置換ピリジルであってもよく、置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得、Ｒ⁷は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ^8A、Ｒ^8B、Ｒ^9A、及びＲ^9Bは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、又はヒドロキシであってもよく、各Ｒ¹⁰は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ^11A及びＲ^11Bは、独立して、任意に置換された－Ｏ－アシル、非置換Ｏ－連結α－アミノ酸、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂、又は－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい）、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0070】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上のキラル中心を含み得る。本明細書で提供されるように、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心は、独立して、（Ｒ）配置若しくは（Ｓ）配置、又はこれらの混合物であってもよい。当業者であれば、Ｒ¹及びＲ²が結合している炭素は、キラル中心であり得ることを認識する。いくつかの実施形態では、Ｒ¹及びＲ²が結合している炭素の立体化学は、（Ｒ）である。他の実施形態では、Ｒ¹及びＲ²が結合している炭素の立体化学は、（Ｓ）である。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択される構造を有し得る：

【化5】

【0071】

式（Ｉ）に示されるように、

【化6】

は、単一又は二重結合であってもよい。

【化7】

が単一結合である場合、Ｚ¹は、ＣＲ^8AＲ^9Aであってもよく、Ｚ²は、ＣＲ^8BＲ^9Bであってもよく、これにより、式（Ｉ）は、
構造：

【化8】

を有する。いくつかの実施形態では、Ｚ¹は、ＣＨ₂であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ²は、ＣＨ₂であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^8A及び／又はＲ^8Bは、重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^8A及び／又はＲ^8Bは、ハロゲン（Ｆ又はＣｌなど）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^8A及び／又はＲ^8Bは、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^8A及び／又はＲ^8Bは、ヒドロキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^9A及び／又はＲ^9Bは、重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^9A及び／又はＲ^9Bは、ハロゲン（Ｆ又はＣｌなど）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^9A及び／又はＲ^9Bは、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^9A及び／又はＲ^9Bは、ヒドロキシであってもよい。Ｒ^8A、Ｒ^8B、Ｒ^9A、及び／又はＲ^9Bが、非置換Ｃ_1～4アルキルである場合^、Ｃ_1～4アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであってもよい。

【0072】

【化9】

が二重結合である場合、Ｚ¹及びＺ²は、それぞれ独立して、ＣＲ¹⁰であってもよく、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩は、

【化10】

であってもよく、式中、各Ｒ¹⁰は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ¹は、ＣＨであってもよい。別の実施形態では、Ｚ¹は、ＣＤであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ²は、ＣＨであってもよい。他の実施形態では、Ｚ²は、ＣＤであってもよい。Ｚ¹及び／又はＺ²に結合した置換基はまた、Ｆ又はＣｌなどのハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ¹は、非置換のＣ_1～4アルキルが結合されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ²は、非置換Ｃ_1～4アルキルが結合されていてもよい。非置換Ｃ_1～4アルキルの例は、前の段落を含む、本明細書に記載される。２つのＲ¹⁰基が存在する場合、いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰基は、同じであってもよい。他の実施形態では、２つのＲ¹⁰基が存在する場合、Ｒ¹⁰基は、異なってもよい。

【0073】

様々なアルケニル及びアルキニルは、式（Ｉ）の７員環に結合されてもよく、本明細書に提供される。アルケニルは、２～８個の炭素、２～５個の炭素、又は３～４個の炭素を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2～8アルケニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2～8アルケニルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ¹は、置換Ｃ_2～8アルケニルであり、置換Ｃ_2～8アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。更に他の実施形態では、Ｒ¹は、置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよく、置換Ｃ_3～4アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0074】

置換アルケニルの例としては、１つ以上のハロゲン（Ｆ及び／又はＣｌなど）で置換された置換アルケニル、１つ以上のヒドロキシで置換された置換アルケニル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルケニル、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルケニル、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルケニル、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルケニル、非置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルケニル、置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルケニル、並びにＲ^11Aで置換された置換アルケニルが挙げられる。

【0075】

Ｒ¹がアルケニルである場合、アルケニルは、単一の二重結合を含むことができる。二重結合の位置は異なり得る。いくつかの実施形態では、二重結合は、末端炭素と末端炭素に隣接する炭素との間に位置し得る。いくつかの実施形態では、二重結合は、式（Ｉ）の７員環に隣接する炭素と、式（Ｉ）の７員環から離れた次の炭素との間に位置し得る。

【0076】

アルキニルは、２～８個の炭素を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹のアルキニルは、Ｃ_2～8アルキニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹のアルキニルは、Ｃ_2～5アルキニルであってもよい。更なる実施形態では、Ｒ¹のアルキニルは、Ｃ_3～5アルキニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、置換Ｃ_2～8アルキニルであってもよく、置換Ｃ_2～8アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、置換Ｃ_3～5アルキニルであってもよく、置換Ｃ_3～5アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^11Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0077】

Ｒ¹の本明細書に記載のアルキニルは、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）で置換された置換アルキニル、１つ以上のヒドロキシで置換された置換アルキニル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルキニル、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルキニル、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルキニル、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルキニル、非置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルキニル、置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルキニル、並びにＲ^11Aで置換された置換アルキニルであってもよい。当業者であれば、Ｒ¹が、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されている場合、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、Ｒ¹の２つの水素を置き換えることによってＲ¹を置換してもよいことを理解するであろう。例えば、Ｒ¹が、Ｒ¹の２つの水素を置き換えることによってテトラヒドロピラン（単環式ヘテロシクリル）で置換されたＣ₃－アルケニルである場合、Ｒ¹は、構造

【化11】

を有してもよく、テトラヒドロピラン部分は、スピロ様式で結合される。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されており、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、１つの水素を置き換える。他の実施形態では、Ｒ¹は、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されており、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、前述の部分がスピロ様式で結合されるように、２つの水素を置き換える。

【0078】

Ｒ¹のアルキニルは、単一の三重結合を含むことができる。三重結合の位置は異なり得る。いくつかの実施形態では、三重結合は、末端炭素と末端炭素に隣接する炭素との間に位置し得る。いくつかの実施形態では、三重結合は、式（Ｉ）の７員環に隣接する炭素と、式（Ｉ）の７員環から離れた次の炭素との間に位置し得る。

【0079】

Ｒ¹が、本明細書に記載され、Ｒ^11Aで置換された置換アルケニル又は置換アルキニルである場合、Ｒ^11Aは、任意に置換された－Ｏ－アシルプロドラッグ、又は非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸プロドラッグであってもよい。任意に置換された－Ｏ－アシルの例は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^11A1であり、式中、Ｒ^11A1は、任意に置換されたＣ_1～6アルキル、又は任意に置換されたＣ₆若しくはＣ₁₄アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^11Aは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^11A1であってもよく、式中、Ｒ^11A1は、非置換Ｃ_1～6アルキルであってもよい。

【0080】

アルファ－アミノ酸は当業者に既知であり、本明細書に記載のものを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^11Aは、－Ｏ－連結グリシン、－Ｏ－連結バリン、－Ｏ－連結ロイシン、又は－Ｏ－連結イソロイシンであってもよい。本明細書で提供されるように、Ｒ^11Aは、ホスフェート又はホスホネートであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^11Aは、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^UAは、－ＣＨ_2-Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。

【0081】

Ｒ²に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ²は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ²は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ²は、非置換Ｃ_1～4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、置換Ｃ_1～4アルキルは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ヒドロキシ、及びＲ^11Bから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。Ｒ¹³の例としては、置換Ｃ_1～4アルキルを始め、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＯＨ、及び－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃を含む。

【0082】

Ｒ^11Aと同様に、Ｒ^11Bは、任意に置換された－Ｏ－アシルプロドラッグ、又は非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸プロドラッグであってもよい。Ｒ^11Bの任意に置換された－Ｏ－アシルは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^11B1であってもよく、式中、Ｒ^11B1は、任意に置換されたＣ_1～6アルキル、又は任意に置換されたＣ₆若しくはＣ₁₄アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^11Bは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^11B1であってもよく、式中、Ｒ^11B1は、非置換Ｃ_1～6アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^11Bは、－Ｏ－連結グリシン、－Ｏ－連結バリン、－Ｏ－連結ロイシン、又は－Ｏ－連結イソロイシンであってもよい。Ｒ^11A及び／又はＲ^11Bの例示的な－Ｏ－連結α－アミノ酸としては、

【化12】

【化13】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0083】

ホスフェート又はホスホネートは、Ｒ^11Bで存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^11Bは、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^11Bは、－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ³は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ³は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ³は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ³は、メチルであってもよい。

【0085】

式（Ｉ）の５員環は、非置換であるか、又は非置換Ｃ_1～4アルキル、シアノ、及び／又は非置換Ｃ_1～4ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁴は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ⁴は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁵は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ⁵は、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であってもよい。また更なる他の実施形態では、Ｒ⁵は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は、シアノであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁵は、非置換のＣ_1～4ハロアルキルであってもよい。好適なＣ_1～4ハロアルキルの例は、ＣＦ₃である。更なる他の実施形態では、Ｒ⁵は、非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴はメチルであってもよく、Ｒ⁵は水素であってもよい。

【0086】

式（Ｉ）のＣ－アミドは、本明細書に記載される置換フェニル又は置換ピリジルを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は置換フェニルであってもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ⁶は置換ピリジルであってもよく、ピリジルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。Ｒ⁶のフェニル及びピリジルは、本明細書に記載される、１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は、一置換フェニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁶は、二置換フェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶のフェニルは、パラ位及び／又はメタ位で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶のフェニルは、３，４－二置換フェニルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ⁶は、一置換ピリジルであってもよい。また更なる他の実施形態では、Ｒ⁶は、二置換ピリジルであってもよい。いくつかの実施形態では、ピリジルは、ピリジルの窒素に隣接する炭素上で置換され得る。Ｒ⁶上で置換され得る非置換Ｃ_1～4アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであってもよい。非置換Ｃ_1～4ハロアルキルの例は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₂Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は、Ｆ及び／又はＣｌで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、及び／又はＢｒで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は、ＣＦ₃で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は、ＣＨ₃で置換され得る。Ｒ⁶が二置換されている場合、２つの基は同じであるか、又は異なってもよい。

【0087】

式（Ｉ）のＣ－アミドの他の基Ｒ⁷は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁷は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁷は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ⁷は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。

【0088】

式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の例としては、以下：

【化14】

が挙げられ、式中、各Ｒ^a1、各Ｒ^a2、各Ｒ^a3、各Ｒ^a4、各Ｒ^a5、各Ｒ^a6、各Ｒ^a7、及び各Ｒ^a8は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シアノ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから独立して選択される。

【0089】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩ）の化合物：

【化15】

（式中、Ｒ¹²は、置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ_2～8アルキニルであってもよく、置換Ｃ_2～8アルケニル及び置換Ｃ_2～8アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ¹³は、水素、重水素、又は置換若しくは非置換のＣ_1～4アルキルであってもよく、置換Ｃ_1～4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＲ^19Bから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ¹⁴は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ¹⁵は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ¹⁶は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又は非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルであってもよく、Ｒ¹⁷は、置換フェニル又は置換ピリジルであってもよく、置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得、Ｒ¹⁸は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ^19A及びＲ^19Bは、独立して、任意に置換された－Ｏ－アシル、非置換Ｏ－連結α－アミノ酸、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂、又は－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい）、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0090】

式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有し得る：

【化16】

【0091】

Ｒ¹²上に存在する基は、Ｃ_2～8アルケニル又はＣ_2～8アルキニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、Ｃ_2～8アルケニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹²は、Ｃ_2～5アルケニルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹²は、Ｃ_3～4アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、非置換Ｃ_2～8アルケニルであってもよい。本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、置換Ｃ_2～8アルケニルであってもよく、置換Ｃ_2～8アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよく、置換Ｃ_3～4アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0092】

Ｒ¹²の置換アルケニルの例としては、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ及び／又はＣｌ）で置換された置換アルケニル、１つ以上のヒドロキシで置換された置換アルケニル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルケニル、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルケニル、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルケニル、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルケニル、非置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルケニル、置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルケニル、並びにＲ^19Aで置換された置換アルケニルが挙げられる。

【0093】

Ｒ¹²がアルケニルである場合、アルケニルは、単一の二重結合を含むことができる。二重結合の位置は異なり得る。いくつかの実施形態では、二重結合は、末端炭素と末端炭素に隣接する炭素との間に位置し得る。いくつかの実施形態では、二重結合は、式（Ｉ）の７員環に隣接する炭素と、式（Ｉ）の７員環から離れた次の炭素との間に位置し得る。

【0094】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、非置換Ｃ_2～8アルキニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹²は、置換Ｃ_2～8アルキニルであってもよく、置換Ｃ_2～8アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキニルは、２～８個の炭素、３～６個の炭素、又は３～５個の炭素を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、置換Ｃ_3～5アルキニルであってもよく、置換Ｃ_3～5アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及びＲ^19Aから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0095】

Ｒ¹²の置換Ｃ_2～8アルキニルの例としては、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）で置換された置換アルキニル、１つ以上のヒドロキシで置換された置換アルキニル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルキニル、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで置換された置換アルキニル、非置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、非置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び非置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される非置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルキニル、置換縮合二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、置換架橋二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び置換スピロ二環式Ｃ_3～8シクロアルキルから選択される置換二環式Ｃ_3～8シクロアルキルで置換された置換アルキニル、非置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルキニル、置換単環式ヘテロシクリルで置換された置換アルキニル、並びにＲ^19Aで置換された置換アルキニルが挙げられる。Ｒ¹²が、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されている場合、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、及び任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、Ｒ¹²の２つの水素を置き換えることによってＲ¹²を置換してもよい。例えば、Ｒ¹²が、Ｒ¹²．の２つの水素を置き換えることによってオキセタン（単環式ヘテロシクリル）で置換されたＣ₃－アルケニルである場合、Ｒ¹²は、構造

【化17】

を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されており、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、１つの水素を置き換える。他の実施形態では、Ｒ¹²は、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されており、任意に置換された単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、任意に置換された二環式Ｃ_3～8シクロアルキル、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、前述の部分がスピロ様式で結合されるように、２つの水素を置き換える。

【0096】

Ｒ¹²のアルキニルは、単一の三重結合を含むことができる。三重結合の位置は異なり得る。いくつかの実施形態では、三重結合は、末端炭素と末端炭素に隣接する炭素との間に位置し得る。いくつかの実施形態では、三重結合は、式（Ｉ）の７員環に隣接する炭素と、式（Ｉ）の７員環から離れた次の炭素との間に位置し得る。

【0097】

Ｒ¹²が、Ｒ^19Aで置換された置換アルケニル又はＲ^19Aで置換された置換アルキニルである場合、Ｒ^19Aは、任意に置換された－Ｏ－アシルプロドラッグ、又は非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸プロドラッグであってもよい。Ｒ¹²が、置換アルケニル、又は任意に置換された－Ｏ－アシルで置換された置換アルキニルである場合、任意に置換された－Ｏ－アシルは、構造－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^19A1を有し得、式中、Ｒ^19A1は、任意に置換されたＣ_1～6アルキル、又は任意に置換されたＣ₆若しくはＣ₁₄アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^19Aは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^19A1であってもよく、式中、Ｒ^19A1は、非置換Ｃ_1～6アルキルであってもよい。

【0098】

Ｒ¹²のアルケニル及び／又はアルキニルが置換されている場合、前述のそれぞれは、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されるものなどの、非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^19Aは、－Ｏ－連結グリシン、－Ｏ－連結バリン、－Ｏ－連結ロイシン、又は－Ｏ－連結イソロイシンであってもよい。ホスフェート又はホスホネートは、Ｒ^19Aで存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^19Aは、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^19Aは、－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。

【0099】

本明細書で提供されるように、Ｒ¹³は、水素、重水素、又は置換若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、置換Ｃ_1～4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＲ^19Bから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹³は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹³は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹³は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。また更なる他の実施形態では、Ｒ¹³は、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ヒドロキシ、及びＲ^19Bから選択される１つ以上の置換基で置換された置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。Ｒ¹³の例としては、置換Ｃ_1～4アルキルを始め、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＯＨ、及び－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^19Bは、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^19Bは、－ＣＨ₂－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。

【0100】

Ｒ¹²及びＲ¹³に好適なＣ_1～4アルキルは、本明細書に記載され、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルを含む。Ｒ¹³が、Ｒ^19Bで置換された置換Ｃ_1～4アルキルである場合、Ｒ^19Bは、任意に置換された－Ｏ－アシルプロドラッグ、又は非置換－Ｏ－連結α－アミノ酸プロドラッグであってもよい。Ｒ^19Bの任意に置換された－Ｏ－アシルは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^19B1であってもよく、式中、Ｒ^19B1は、任意に置換されたＣ_1～6アルキル、又は任意に置換されたＣ₆若しくはＣ₁₄アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^19Bは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^19B1であってもよく、式中、Ｒ^19B1は、非置換Ｃ_1～6アルキルであってもよい。

【0101】

本明細書に記載されるように、Ｒ¹²及びＲ¹³は、－Ｏ－連結グリシン、－Ｏ－連結バリン、－Ｏ－連結ロイシン、又は－Ｏ－連結イソロイシンなどの－Ｏ－連結α－アミノ酸を含むことができる。Ｒ^19A及び／又はＲ^19Bが、－Ｏ－連結α－アミノ酸である場合、いくつかの実施形態では、Ｒ^19A及び／又はＲ^19Bは、

【化18】

から選択され得る。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁴は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹⁴は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁴は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁴は、メチルであってもよい。

【0103】

式（ＩＩ）は、非置換であるか、又は非置換Ｃ_1～4アルキル、シアノ、及び／又は非置換Ｃ_1～4ハロアルキルで置換されていてもよい５員環を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁵は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹⁵は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁵は、非置換Ｃ_1～4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁶は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹⁶は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁶は、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であってもよい。また更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁶は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁶は、シアノであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹⁶は、ＣＦ₃などの非置換Ｃ_1～4ハロアルキルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁶は、非置換Ｃ_3～8単環式シクロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁵はメチルであってもよく、Ｒ¹⁶は水素であってもよい。

【0104】

式（ＩＩ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸部分は、本明細書に記載される置換フェニル又は置換ピリジルを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は置換フェニルであってもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ¹⁷は置換ピリジルであってもよく、ピリジルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び非置換Ｃ_1～4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。Ｒ¹⁷のフェニル及びピリジルは、本明細書に記載される、１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、一置換フェニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹⁷は、二置換フェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷のフェニルは、パラ位及び／又はメタ位で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷のフェニルは、３，４－二置換フェニルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁷は、一置換ピリジルであってもよい。また更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁷は、二置換ピリジルであってもよい。いくつかの実施形態では、ピリジルは、ピリジルの窒素に隣接する炭素上で置換され得る。Ｒ¹⁷上で置換され得る非置換Ｃ_1～4アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであってもよい。非置換Ｃ_1～4ハロアルキルの例は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₂Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、Ｆ及び／又はＣｌで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、Ｆ、Ｃｌ、及び／又はＢｒで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、ＣＦ₃で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、ＣＨ₃で置換され得る。Ｒ¹⁷が二置換されている場合、２つの基は同じであるか、又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、２つのフルオロで置換することができない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁷は、３，４－ジフルオロフェニルとすることができない。

【0105】

本明細書に記載されるように、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸のＲ¹⁸基は、水素、重水素、又は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁸は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹⁸は、重水素であってもよい。また更なる他の実施形態では、Ｒ¹⁸は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。

【0106】

式（ＩＩ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）のいくつかの例としては、以下：

【化19】

が挙げられ、式中、各Ｒ^a9、各Ｒ^a10、各Ｒ^a11、及び各Ｒ^a12は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シアノ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから独立して選択される。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹²が非置換２－ブチニルであり、Ｒ¹³が水素であり、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁸がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁵がメチルであり、Ｒ¹⁶が水素である場合、Ｒ¹⁷は、３，４－ジフルオロフェニルとすることができない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、

【化20】

又はその薬学的に許容される塩とすることができない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、

【化21】

又はその薬学的に許容される塩とすることができない。

【0108】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）について、例示的なＲ¹、Ｒ²、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ⁶、及びＲ¹⁷部分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。

【表1】

【0109】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の例としては、以下：

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0110】

本明細書で提供されるように、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでもよく、したがって、化合物は、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーとして存在し得る。

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
合成

【0111】

本明細書に記載の化合物と共に、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、様々な方法で調製されてもよい。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路は、本明細書に記載の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例と共に、本明細書に示され、記載される。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。

【化40】

【0112】

スキーム１に示すように、塩化スルホニルをピロリル環に添加することができる。次いで、塩化スルホニルを、アミンを利用してスルホンアミドに変換することができる。好適な塩基を使用して、７員環を形成することができ、Ｃ－カルボキシは、塩基及びＲ⁶－ＮＨ₂などの当業者に既知の条件を使用して、Ｃ－アミドに変換することができる。スキーム１では、Ｒ^xは、Ｒ¹であり得るか、又は当業者に既知の方法を使用して、合成の適切な工程中に、Ｒ^xをＲ¹に変換することができる。

【化41】

【0113】

本明細書に記載の二環式スルホンアミドも、スキーム２に示されるように調製することができる。スキーム１に示すように塩化スルホニルを添加した後、ピロリルに結合した塩化スルホニルをアミンと反応させることによって、スルホンアミドを調製することができる。Ｃ－アミドは、好適な塩基及びＲ⁶－ＮＨ₂を使用して、アミド化反応によって形成することができる。触媒及び塩基、例えばパラジウム触媒を使用して、飽和７員環を形成することができる。飽和７員環に結合したヒドロキシアルキル基は、当業者に既知の方法（ＩＢＸなど）を使用して、アルデヒドに酸化することができる。次いで、Ｒ¹基をアルデヒドに添加して、グリニャール反応などの好適な条件を使用して第二級アルコールを形成することができる。当業者に既知のＷｉｔｔｉｇ反応条件を使用して、アルデヒドをアルケニル誘導体に変換することができる。

【化42】

【0114】

スキーム３に示されるように、化合物は、ニッケル、パラジウム、及び／又は白金触媒などの触媒、並びにＨ₂を使用して水素化することができる。Ｃ－カルボキシ基は、水素化前又は水素化後のアミド化反応によりＣ－アミドに変換することができる。スキーム３では、Ｒ^xは、Ｒ¹であり得るか、又は当業者に既知の方法を使用して、合成の適切な工程中に、Ｒ^xをＲ¹に変換することができる。

【化43】

【0115】

スキーム４において、「ＰＧ」は保護基を表す。スキーム４に示されるスルホンアミドは、例えば、好適なアミン及び塩基を使用して、本明細書に記載されるように得ることができる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を利用して、保護アミノアルコールを使用して、例えば、パラメトキシベンジル保護基を使用して、７員酸素含有環を形成することができる。Ｃ－カルボキシのアミド化はＮ－アミドを形成し、保護基を除去することにより、最終化合物を得ることができる。

【化44】

【0116】

示される二環式スルホンアミドは、スキーム１に記載したのと同様の方法で調製することができる。塩化スルホニルをピロリルに添加することができる。スルホンアミドの形成は、好適なアミン及び塩基を使用して達成することができる。好適な塩基を使用して、７員環を形成することができる。Ｃ－カルボキシは、塩基及びＲ¹⁷－ＮＨ₂を利用して変換することができる。
医薬組成物

【0117】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。

【0118】

本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0119】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。

【0120】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0121】

医薬組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル、又は溶液、直腸又は膣投与のための坐剤、注射による投与のための減菌溶液又は懸濁液などの様々な形態で製剤化されてもよい。注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体の溶液若しくは懸濁液に好適な固体形態、又はエマルションとしてのいずれかで、従来の形態で調製することができる。

【0122】

適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。

【0123】

また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれ得る。

【0124】

本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である方法で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
使用方法

【0125】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0126】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0127】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢ Ｖ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢ Ｖ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用の使用に関する。

【0128】

いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、急性ＨＢＶ感染であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、慢性ＨＢＶ感染であり得る。

【0129】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝硬変に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝硬変に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝硬変を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩で肝硬変を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。

【0130】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝癌に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝癌に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝癌（肝細胞癌など）を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。

【0131】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝臓障害に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝臓障害に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝臓障害を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝臓障害を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝臓障害を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。

【0132】

ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染の治療方法の有効性を判定するための様々な指標も、当業者に既知である。好適な指標の例としては、ＨＢＶ ＤＮＡの低減によって示されるウイルス負荷（又は負荷）（例えば、血清中＜１０⁵コピー／ｍＬの低減⁾、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶｅ－抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減、血漿ウイルス負荷の低減、ウイルス複製の低減、血清変換に対する時間の短縮（患者血清中で検出不能なウイルス）、療法に対する持続的なウイルス応答の速度の増加、肝機能の改善、及び／又は臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の減少が挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。

【0134】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0135】

「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは回復させるか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。

【0136】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答、例えば、治療の完了１２ヶ月後の持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。

【0137】

ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染と臨床的に診断された対象には、「ナイーブ」対象（例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前治療されていない対象）、及びＨＢＶ及び／又はＨＤＶの前治療に失敗した対象（「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には、「非応答者」（ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルの十分な低減を達成しなかった対象、例えば、抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ療法を開始した６ヶ月以内にベースラインから１ ｌｏｇ１０を超える減少を達成できなかった対象）、及び「再発者」（ＡＬＴレベルが増加した、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前に治療された対象、例えば、ＡＬＴ＞上正常限界の２倍、及びハイブリダイゼーションアッセイによる検出可能な血清ＨＢＶ ＤＮＡ）が含まれる。対象の更なる例としては、無症候性であるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を有する対象が挙げられる。

【0138】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している治療不成功対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している非応答者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している再発者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陽性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陰性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性があるが、ウイルス感染のいずれの症状も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、免疫不全であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法を受けていてもよい。

【0139】

ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療するために使用されている薬剤の例としては、免疫調節剤、及びヌクレオシド／ヌクレオチドが挙げられる。免疫調節剤の例としては、インターフェロン（ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａを含む、ＩＦＮ－α及びＰＥＧ化インターフェロン）が挙げられ、ヌクレオシド／ヌクレオチドの例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。しかしながら、インターフェロン治療に関連する欠点のいくつかは、有害な副作用、皮下投与の必要性、及び高コストである。式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の潜在的な利点は、有害な副作用が少なく、有害な副作用の発生の遅延、及び／又は有害な副作用の重症度の低減であり得る。ヌクレオシド／ヌクレオチド治療による欠点は、交差耐性を含む耐性の発達であり得る。

【0140】

耐性は、治療不成功の原因となり得る。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、抗ウイルス剤に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ剤に対して耐性のあるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した対象に提供することができる。耐性が発達し得る抗ウイルス剤の例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象が本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されたときの、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発達は、記載されものなどの、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗ウイルス剤に対するＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株耐性の発達と比較して遅延される。

【0141】

投与量は、所望の効果及び治療指標に応じて広く変動し得る。あるいは、投与量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づいて計算されてもよい。正確な投与量は薬物ごとに決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化を行うことができる。成人ヒト患者の１日投与レジメンは、例えば、各活性成分０．０１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、５～２００ｍｇの経口投与量であり得る。投与量は、対象の必要に応じて、単回でもよく、１日以上にわたって２回以上続いてもよい。

【0142】

化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病態に対して確立されている場合、その同じ投与量が使用されてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％～５００％、より好ましくは約２５％～２５０％である投薬量が使用されてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合と同様に、ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物における毒性試験及び有効性試験によって認定された、ＥＤ₅₀若しくはＩＤ₅₀値、又はインビトロ若しくはインビボ研究に由来する他の適切な値から推測することができる。

【0143】

薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵襲性の疾患又は感染を効果的かつ積極的に治療するために、上記の、好ましい投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。

【0144】

投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿レベルを提供するように、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物で異なるが、インビトロデータから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路によって決まる。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。

【0145】

主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする病態の重症度並びに投与経路によって変動する。病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。

【0146】

本明細書に開示の化合物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性を評価できる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物などの細胞株（ヒト細胞株を含む）に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
組み合わせ療法

【0147】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、複製ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療及び／又は阻害するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤としては、インターフェロン、ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、カプシド集合体調節剤、配列特異的オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡなど）、核酸ポリマー（nucleic acid polymers、ＮＡＰ）（ＨＢｓＡｇレベルを低減するＳＴＯＰＳ（商標）化合物及び他の核酸ポリマーなど）、エントリー阻害剤及び／又は小分子免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤の例としては、組換えインターフェロンアルファ２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラファエナミド、テノホビルジソプロキシル、ＪＮＪ－６３７９、ＧＬＳ４、ＡＢＩ－ＨＯ７３１、ＪＮＪ－４４０、ＮＺ－４、ＲＧ７９０７、ＡＢ－４２３、ＡＢ－５０６、及びＡＢＩ－Ｈ２１５８が挙げられる。ＮＡＰの例としては、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、及び２０１９年１１月７日出願の米国出願第１６／６７６，９２９号（前述の米国出願に記載のＳＴＯＰＳ（商標）化合物の開示の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているそれらのＳＴＯＰＳ（商標）化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0148】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物において１つ以上の追加の薬剤と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１つ以上の追加の薬剤と共に投与することができる。更に、１つ以上の追加の薬剤を伴う本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与順序は、異なり得る。

【実施例】

【0149】

特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
実施例１

【化45】

【0150】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４－（クロロスルホニル）－３－フルオロ－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－アミニウムクロリド（６８７．４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液／混合物に、ＤＩＥＡ（２．３９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、５．００当量）を、室温（ｒｔ）で、Ｎ₂雰囲気下で滴加した。結果として生じたものを、室温で、Ｎ₂雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物（エチル３－フルオロ－４－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル］スルファモイル］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１．２９１４ｇ、８８％））をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＨＡＬＯ Ｃ１８、３．０^*３０ｍｍ、２．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．１％ＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：１．２分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ）：室温＝０．５６９分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３２０。

【0151】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－フルオロ－４－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル］スルファモイル］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（２５０．７０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０ｍｏ／Ｌ、２．４０ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で滴加した。混合物を１２０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出した、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（３Ｓ）－３－エテニル－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－６－カルボキシレート（３１．６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、３．０^*５０ｍｍ、２．７ｕｍ；
カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．１％ＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．０分で１０％Ｂ～１００％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ）：室温＝１．００４分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３００。

【0152】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（３Ｓ）－３－エテニル－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１１λ６－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－６－カルボキシレート（３１．６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－アミノ－２－フロベンゾニトリル（１７．１９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．６５ｍＬ、６．００当量）を、室温（ｒｔ）で、Ｎ₂雰囲気下で滴加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１（２０．２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ ＳｕｐｅｒＣ１８、３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ）：室温＝３．０６４分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３９０。¹Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２

【化46】

【0153】

ＣＨ₃ＣＮ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－オール塩酸塩（１．４６ｇ、１１．８１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５２ｇ、２７．２３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、エチル３－ブロモ－４－（クロロスルホニル）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（３．００ｇ、９．０７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（４０：６０）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。エチル３－ブロモ－４－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル］スルファモイル］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（３．１ｇ、８９．６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、３．０^*５０ｍｍ、２．７ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．１％ＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．０分で１０％Ｂ～１００％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．２９５分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３８０．０。

【0154】

ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－４－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル］スルファモイル］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（５３．５６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ、１２．５９ｍＬ、１２．５９０ｍｍｏｌ、４８．００当量）を添加した。溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（４０：６０）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。３－ブロモ－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル］スルファモイル］－１－メチルピロール－２－カルボキサミド（６６．８ｍｇ、５２．９５％）を赤色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＨＡＬＯ Ｃ１８、３．０^*３０ｍｍ、２．０ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：１．２分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．４０８分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４７０．０。

【0155】

ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル］スルファモイル］－１－メチルピロール－２－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７１．３０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４３．３７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物に１３０℃で１時間マイクロ波照射を照射した。溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。溶液をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合物をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１２０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（６３．１ｍｇ、３６．１８％）を赤色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、３．０^*５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．０分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．７分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．３５６分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３９０．１。

【0156】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ－１１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０３．６８ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ、１０％）を添加した。溶液を、Ｈ₂（１ａｔｍ）雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。濾過により濾液を回収し、濃縮した。粗生成物をＡＣＮでスラリーにした。固体を濾過により回収した。オフホワイト色の固体としての（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（７６．２ｍｇ、３７．９０％）。ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、３．０^*５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１．１分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．７分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．４４５分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３９２．１。

【0157】

ＡＣＮ（４０．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、続いて８０℃でＩＢＸ（５７０．８７ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を８０℃で４０分間撹拌した。固体を濾過し、混合物を濃縮した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１１０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。化合物Ａ（３００ｍｇ、７５．３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０ｕｍ、５０^*３．０ｍｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：０．０４％ＮＨ₄ＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝０．８２６分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝３９０．１ ¹Ｈ－ＮＭＲ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６０（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．５６－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３

【化47】

【0158】

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－ホルミル－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃で撹拌しながらブロモ（エチニル）マグネシウム（ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ、６．４０ｍＬ、３．２００ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（８ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１２０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（条件：２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０^*５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水（１０Ｍ ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）及びＡＣＮ（９分で３０％相Ｂ～最大３８％））。これにより、キラル分取ＨＰＬＣにより精製したラセミ生成物を得た（条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３^*２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ₃・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：２０分で４０Ｂ～４０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．４２；ＲＴ２：１１．７０６。（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシプロパ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（１ｍｇ、０．３６％、化合物２Ａ）を白色の固体として得、（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシプロパ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（７．８ｍｇ、２．９０％、化合物２Ｄ）を白色の固体として得た。２つの他の生成物（９．６ｍｇ）の混合物も得られた。

【0159】

生成物（９．６ｍｇ）の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した（条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２^*２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で１０Ｂ～１０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．６５７；ＲＴ２：９．２２２。（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシプロパ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（３．３ｍｇ、１．２３％、化合物２Ｂ）を白色の固体として得、（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシプロパ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（１ｍｇ、０．３７％、化合物２Ｃ）を白色の固体として得た。当業者であれば、化合物２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及び２Ｄは、ジアステレオマーであることを理解する。化合物２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及び２Ｄのそれぞれについて示される立体化学は、相対的であり、絶対的ではない。

【0160】

化合物２Ａ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＨＡＬＯ Ｃ１８、３．０^*３０ｍｍ、２．０ｕｍ；カラムオーブン：４０℃；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：１．２分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．１１０分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１６．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0161】

化合物２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ ＳｕｐｅｒＣ１８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ Ｎ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．４５８分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１６．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆，）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【0162】

化合物２Ｃ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ ＳｕｐｅｒＣ１８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．４６０分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１６．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0163】

化合物２Ｄ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ ＳｕｐｅｒＣ１８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．４５３分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１６．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４

【化48】

【0164】

ＴＨＦ（７．００ｍｎ）中の（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－ホルミル－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃で攪拌しながらブロモ（プロパ－１－イン－１－イル）マグネシウム（８．９７ｍＬ、４．４８５ｍｍｏｌ、５．００当量、ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をエチルアセテート（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合物をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１２０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（条件：２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０^*１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０Ｍ ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）及びＡＣＮ（９分で３０％相Ｂ～最大５２％））。これにより、キラル分取ＨＰＬＣにより精製したラセミ生成物を得た（条件：（分取ＨＰＬＣ－００９）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２^*２５ｃｍ、５ ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨ－（１９分で５０％ＥｔＯＨ－を保持））。（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（２ｍｇ、０．５１％，化合物３Ａ）を固体として得、（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（２ｍｇ、０．５１％、化合物３Ｄ）を白色の固体として得た。２つの他の生成物の混合物（２７．３ｍｇ）も得られた。

【0165】

生成物の混合物（２７．３ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した（条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２^*２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨＨ₃・ＭｅＯＨ）ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で３５Ｂ～３５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．９８４；ＲＴ２：１２．６４２）。これにより、（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（５．６ｍｇ、１．４５％、化合物３Ｂ）を白色の固体として得、（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシブタ－２－イン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（１０．７ｍｇ、２．７４％、化合物３Ｃ）を白色の固体として得た。当業者であれば、化合物３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄは、ジアステレオマーであることを理解する。化合物３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄのそれぞれについて示される立体化学は、相対的であり、絶対的ではない。

【0166】

化合物３Ａ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、３．０^*５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．０分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．７分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．３３７分間、（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４３０．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｑ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）。

【0167】

化合物３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ １００Ａ ５０^*３．０ｍｍ、２．６ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．２９５分、（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４３０．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝６．２，４．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）。

【0168】

化合物３Ｃ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ １００Ａ ５０^*３．０ｍｍ、２．６ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．２８３分、（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４３０．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｑ，Ｊ＝６．１，４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１Ｈ）。

【0169】

化合物３Ｄ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ １００Ａ ５０^*３．０ｍｍ、２．６ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で５％Ｂ～１００％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．２９３分、（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４３０．１。¹Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｑ，Ｊ＝６．１，４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５

【化49】

【0170】

ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－ホルミル－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（４３０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃で撹拌しながらブロモ（エチニル）マグネシウム（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ、５．５１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（８ｍＬ）でクエンチした。溶液をエチルアセテート（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合物をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１２０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（条件：２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０^*１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０Ｍ ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）及びＡＣＮ（９分で２５％相Ｂ～最大５０％））。これにより、キラル分取ＨＰＬＣにより精製したラセミ生成物を得た（条件：（分取ＨＰＬＣ－００９）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２^*２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で３０Ｂ～３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：４．１７８；ＲＴ２：１１．１９４）。（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシプロパ－２－エン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（１．８ｍｇ、０．３８％、化合物４Ａ）を白色の固体として得、（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシプロパ－２－エン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（８．６ｍｇ、１．８３％、化合物４Ｄ）を白色の固体として得た。２つの他の生成物の混合物（１３ｍｇ）も得られた。

【0171】

生成物の混合物（１３ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した（条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２^*２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ₃・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１７分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．９７３；ＲＴ２：１４．７５２）。（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシプロパ－２－エン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（１ｍｇ、０．２１％、化合物４Ｂ）を白色の固体として得、（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシプロパ－２－エン－１－イル］－７－メチル－１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－１λ６－ピロロ［３，４－ｆ］［１，２］チアゼピン－６－カルボキサミド（１ｍｇ、０．２１％、化合物４Ｄ）を白色の固体として得た。当業者であれば、化合物４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄは、ジアステレオマーであることを理解する。化合物４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄのそれぞれについて示される立体化学は、相対的であり、絶対的ではない。

【0172】

化合物４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝２．４５７分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１８．１。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）。

【0173】

化合物４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．３０７分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１８．１。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0174】

化合物４Ｃ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ：室温＝２．４５０分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１８．１。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0175】

化合物４Ｄ：ＬＣ－ＭＳ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ Ｓｕｐｅｒ Ｃｌ ８，３．０^*５０ｍｍ、３．０ｕｍ；カラムオーブン：４０Ｃ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ；室温＝１．３０７分）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺、正確な質量＝４１８．１。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６

【化50】

【0176】

トルエン（４０ｍＬ）中の５（１）（４ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－７８℃で、Ｎ₂下で、アリル（ブロモ）マグネシウム（Ｅｔ₂Ｏ中１Ｍ、３４．３０ｍＬ、２．５当量）を滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ゆっくりと１５℃に温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～３０％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、無色の油状物として５（２）（０．９４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２０．５４％）を得た。

【0177】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５（２）（３．３９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１７．８４ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物として粗５（３）（１．４ｇ、ＨＣｌ塩）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0178】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の粗５（３）（４５０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１０℃でＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間攪拌した。塩化スルホニル（５３３．５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、次いで、１０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０ｍＬ／分で０～４５％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、褐色の油状物として５（４）（１５０ｍｇ、２１．７６％の４３０．５５μｍｏｌ）を得た。

【0179】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５（４）（１５０ｍｇ、４３０．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．５ｍＬ、３．４８当量）を滴加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応物を、１０℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで、混合物をＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０ｍＬ／分で０～２５％のエチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、黄色の油状物として５（５）（１３０ｍｇ、３０７．３６μｍｏｌ、７１．３９％収率、７７．６４％純度）を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。

【0180】

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５（５）（１３０ｍｇ、３９５．８８μｍｏｌ、１当量）及び５－アミノ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（７５．４５ｍｇ、５５４．２３μｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、１０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．５８ｍＬ、４当量）を添加した。添加後、混合物を１０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート（２：１））は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０ｍＬ／分で０～３５％のエチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、褐色の固体として５（６）（１００ｍｇ、２２３．５７μｍｏｌ、５６．４７％収率、９３．５５％純度）を得た。エナンチオマーの化合物５Ａ及び化合物５Ｂを、キラルＨＰＬＣにより分離した。化合物５Ａ及び５Ｂのそれぞれについて示される立体化学は、相対的であり、絶対的ではない。
実施例７

【化51】

【0181】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６（１）（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ₃（１．７２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（９９７．４６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、１００℃で、Ｎ₂下で添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、無色の油状物として５（２）（０．５３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、９２．３１％収率）を得た。

【0182】

ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．８ｍＬ、３．５８当量）中の６（２）（０．５３０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、粗６（３）（０．３２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、９９．６２％収率、ＨＣｌ塩）を淡黄色の固体として得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0183】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６（３）（０．２５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、５当量）の混合物を、１５℃で１時間攪拌した。塩化スルホニル（０．４５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～９０％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、黄色の固体として６（４）（０．４８ｇ、８０．７３％）を得た。

【0184】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６（４）（０．２５ｇ、７０１．６２μｍｏｌ、１当量）、５－アミノ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（１４３．２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１５℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、４．９９当量）を滴加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０～６５％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、粗生成物（３１０ｍｇ）を紫色の固体として得た。粗生成物（１９０ｍｇ）をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１０～５０％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により再精製して、紫色の固体として６（５）（１８０ｍｇ）を得た。

【0185】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６（５）（０．１１ｇ、２４６．４３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｓＦ（１４９．７３ｍｇ、９８５．７２μｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物をＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２５ｍＬ／分で０～１００％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製し、粗生成物（３５ｍｇ）を赤色のゴムとして得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＢＫ；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^*２５ｍｍ^*５μｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：６５；勾配時間（分）：１１．５；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：２５）により再精製して、化合物６Ａ（１．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例８

【化52】

【0186】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１－ヒドロキシプロパン－２－オン（２０ｇ、２６９．９８ｍｍｏｌ、１８．５２ｍＬ、１当量）及びイミダゾール（２５．７３ｇ、３７７．９８ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、０℃でＴＢＳＣｌ（４４．７６ｇ、２９６．９８ｍｍｏｌ、３６．３９ｍＬ、１．１当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗７（２）（４７ｇ、２４９．５５ｍｍｏｌ、９２．４３％収率）を黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0187】

ＴＨＦ（３７０ｍＬ）中の粗（２）（３７ｇ、１９６．４５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１５℃でテトライソプロポキシチタン（１３９．５９ｇ、４９１．１４ｍｍｏｌ、１４４．９５ｍＬ、２当量）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３．８１ｇ、１９６．４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１４時間撹拌した。１５℃に冷却した後、混合物を撹拌しながらブライン（４００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物にＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）を添加した_。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１５％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、黄色の油状物として７（３）（９ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ、１５．７１％収率）を得た。

【0188】

トルエン（５０ｍＬ）中の（３）（５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－７８℃で、Ｎ₂下で、ブロモ（ビニル）マグネシウム（２－ＭｅＴＨＦ中１．６Ｍ、３２．１６ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、－７８℃で、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をゆっくりと１５℃に温めた。次いで、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～２０％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、黄色の油状物として７（４）（１．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、２７．３７％収率）を得た。

【0189】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７（４）（１．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１１．７３ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を減圧下で濃縮して、７（５）（６２０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、９５．９９％収率、ＨＣｌ塩）を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0190】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７（５）（４００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１０℃でＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に塩化スルホニル（５２２．６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１０℃で１９時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～５０％エチルアセテート／石油エーテル勾配の溶出液）により精製して、褐色の油状物として７（６）（１７０ｍｇ、５０８．４３μｍｏｌ、２６．２４％収率）を得た。

【0191】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７（６）（１７０ｍｇ、５０８．４３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．７７ｍＬ、３．４８当量）を添加した。混合物を８０℃で６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート（１：１））は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、１０℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～２５％エチルアセテート／石油エーテルの溶出液；２０ｍＬ／分で勾配）により精製して、黄色の油状物として７（７）（１３０ｍｇ、３７０．３７μｍｏｌ、７２．８５％収率、８９．５６％純度）を得た。

【0192】

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の７（７）（１３０ｍｇ、４１３．５４μｍｏｌ、１当量）及び５－アミノ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（７８．８１ｍｇ、５７８．９６μｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、１０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．６５ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を１０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート（２：１））は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３５％エチルアセテート／石油エーテルの溶出液；２０ｍＬ／分で勾配）により精製して、７（８）（１００ｍｇ、５８．６２％収率、９８．０３％純度）を褐色の固体として得た。エナンチオマーの化合物７Ａ及び化合物７ＢをキラルＨＰＬＣにより更に分離した。化合物７Ａ及び７Ｂのそれぞれについて示される立体化学は、相対的であり、絶対的ではない。
実施例９
追加の化合物

【0193】

前述の合成は例示的なものであり、表１に提供されるものを含む多数の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。本明細書に示され記載されるこれらの合成スキームを含む様々な方法で調製することができる式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の例を以下に提供する。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
表１

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【表2-15】

【表2-16】

【表2-17】

【表2-18】

【表2-19】

【表2-20】

【表2-21】

【表2-22】

表１の化合物のそれぞれについて示される立体化学は、相対的であり、絶対的ではない。

【化53】

【化54】

【化55】

【化56】

【化57】

【化58】

（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）。
実施例Ａ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を使用したＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ

【0194】

以下のアッセイ手順は、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。このアッセイは、ＨＢＶゲノムでトランスフェクトされたＨｅｐＧ２．２．１５細胞、及びエンドポイントとして細胞外ＨＢＶ ＤＮＡの定量化を使用する。細胞生存率は、ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。

【0195】

０日目に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートに、６．０ｘ１０⁴細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で播種した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂でインキュベートした。

【0196】

１日目に、試験品を希釈し、細胞培養ウェル（２つ組で、８つの濃度、４倍希釈）に添加した。ＧＬＳ４、テノホビル、及びソラフェニブを参照化合物として使用した。化合物を含有する１００μｌの培養培地をプレートに添加し、ウェルあたりの最終全容積を２００μｌとした。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。化合物処理のプレートマップを以下に示す。細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂で３日間培養した。
化合物処理のプレートマップ

【表3】

【0197】

４日目に、化合物を含む培養培地でプレートをリフレッシュした。

【0198】

７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を使用して細胞生存率を評価し、細胞培養の上清を、ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの決定のために回収した。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化

【0199】

細胞外ＤＮＡを、製造業者のマニュアルによりＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔを用いて単離した。次いで、ＡＢＩ－７９００ＨＴで、ＲｏｃｈｅからのＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＭａｓｔｅｒＭｉｘを使用して、表２に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブを用いて、ｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化した。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で１０分間、続いて９５℃で１５秒間及び６０℃で１分間の４０サイクルからなった。

【表4】

【0200】

ＤＮＡ標準を、１０～１×１０⁷コピー／μＬの範囲の濃度でｐＡＡＶ２ＨＢＶ１．３プラスミドを希釈することにより調製し、Ｃｔ値対ＨＢＶプラスミドＤＮＡ標準の濃度をプロットすることによって標準曲線を生成するために使用した。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から内挿することによって決定した。
細胞生存率

【0201】

上清を採取した後、細胞生存率を^、製造業者のマニュアルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により検出した。簡潔に述べると、５０μＬの新しい細胞培養培地を培養プレートに添加し、続いて各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。発光シグナルを、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダー上に収集した。

【0202】

データ分析
細胞生存率を以下のように計算した：％細胞生存率＝（試験試料の発光値－ブランクの平均発光値）／（０．５％ＤＭＳＯ対照の平均発光値－ブランクの平均発光）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数－ＥＴＶのＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／０．５％ＤＭＳＯ対照のＨＢＶ ＤＮＡコピー数－ＥＴＶのＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。ＣＣ₅₀、ＥＣ₅₀、及びＥＣ₉₀値は、「ｌｏｇ（アゴニスト）対応答－可変勾配」を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより適合された用量応答曲線によって決定された。

【0203】

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、表３に示すようにＨＢＶに対して活性であり、ここで、「Ａ」は、ＥＣ₅₀＜１μＭを示し、「Ｂ」は、≧１μＭ及び＜１０μＭのＥＣ₅₀を示し、「Ｃ」は、ＥＣ₅₀≧１０μＭ及び＜５０μＭを示す。

【表5】

^*ジアステレオマーの少なくとも２が示された活性を有することを示す
実施例Ｂ
ＨｅｐＧ２．１１７細胞を使用したＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ

【0204】

以下のアッセイ手順は、Ｔｅｔ－ｏｆｆプロモーターの制御下で安定して組み込まれた遺伝子型Ｄ ＨＢＶゲノムを保有するＨｅｐＧ２．１１７細胞、及びエンドポイントとして細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ定量化を使用する、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。細胞生存率はＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。

【0205】

０日目に、ＨｅｐＧ２．１１７細胞（１μｇ／ｍＬの最終濃度で培地中に存在するドキシサイクリンを用いた通常の細胞培養に維持される）を、ｐｇＲＮＡの転写及び後のＨＢＶ粒子の形成を誘導するために、ドキシサイクリンなしの培地において、２．０×１０⁴細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で９６ウェルプレート（透明な底の白）に播種した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂でインキュベートした。

【0206】

１日目に培地を各ウェルから除去し、試験品を、ドキシサイクリンなしの培養培地に希釈し、１００μＬを細胞培養ウェル（９つの濃度、４倍希釈）に添加した。各プレートについて、６つの未処理（単にＤＭＳＯ）ウェルが含まれた。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は２％．であった。各プレートを２つ組で調製した（ＨＢＶ ＤＮＡ抽出用に１つ、ＡＴＰｌｉｔｅ測定用に１つ）。細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂で３日間インキュベートした。

【0207】

４日目に、ＡＴＰｌｉｔｅを使用して細胞生存率を評価し、細胞溶解物を、ＨＢＶ ＤＮＡ抽出及び後のｑＰＣＲによる定量化のために調製した。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化

【0208】

各ウェルから培地を除去し、Ｈ₂Ｏ中の１００μＬの０．３３％ＮＰ－４０を各ウェルに添加した。プレートを密封し、４℃で５分間インキュベートし、激しくボルテックスし、短時間遠心分離した。次に、各ウェルのＰＣＲプレート中の６５μＬのＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ ＤＮＡ抽出溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）に３５μＬの溶解物を添加した。ＰＣＲプレートを６５℃で６分間、９８℃で２分間インキュベートし、最後に４℃に冷却した。次いで、ＣＦＸ９６装置（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｓ ＳＯ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅｓ Ｓｕｐｅｒｍｉｘを使用して、表４に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブを用いてｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化した。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で３分間、続いて９５℃で１０秒間及び６０℃で３０秒間の４０サイクルからなった。

【表6】

【0209】

ＤＮＡ標準を、１０＾２～１０＾８コピー／入力（すなわち４μＬあたり）の範囲の濃度でアンプリコンに対応するＩＤＴ ｇＢｌｏｃｋを希釈することにより調製し、Ｃｑ値対ＨＢＶ ＤＮＡ標準濃度をプロットすることにより標準曲線を生成するために使用した。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から内挿することによって決定した。
細胞生存率

【0210】

他のプレートを使用して、製造業者のマニュアルに従ってＡＴＰｌｉｔｅにより細胞生存率を定量化した。簡潔に述べると、５０μＬの細胞溶解溶液を培養プレートに添加し、５分間振盪させ、続いて各ウェルに５０μＬの基質を添加し、更に振盪させた。プレートを室温で１０分間インキュベートし、続いて発光シグナルをＶａｒｉｏＳｋａｎ Ｌｕｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）プレートリーダーで測定した。
データ分析

【0211】

細胞生存率を以下のように計算した：％細胞生存率＝（試験試料の発光値）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均発光値）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均ＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。このアッセイの優れた動的ウィンドウにより、エンテカビルに対する正規化は必要ではなかった。ＣＣ₅₀、ＥＣ₅₀、及びＥＣ₉₀値は、「ｌｏｇ（アゴニスト）対応答－可変勾配」を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより適合された用量応答曲線によって決定された。

【0212】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、表５に示すようにＨＢＶに対して活性であり、ここで、「Ａ」は、ＥＣ₅₀＜１ｎＭを示し、「Ｂ」は、≧１ｎＭ及び＜１０ｎＭのＥＣ₅₀を示し、「Ｃ」は、ＥＣ₅₀≧１０ｎＭ及び＜１００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ₅₀≧１００ｎＭ及び＜１０００ｎＭを示す。

【表7】

【0213】

上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

【国際調査報告】