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特表2022-519789カルシフェジオールを用いた副甲状腺機能亢進症の進行を制御する方法、およびそれに使用するための組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-24
(54)【発明の名称】カルシフェジオールを用いた副甲状腺機能亢進症の進行を制御する方法、およびそれに使用するための組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/593 20060101AFI20220316BHJP
A61P 5/20 20060101ALI20220316BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220316BHJP
【ＦＩ】
A61K31/593
A61P5/20
A61P13/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021569596
(86)(22)【出願日】2020-02-06
(85)【翻訳文提出日】2021-10-05
(86)【国際出願番号】 IB2020000089
(87)【国際公開番号】W WO2020161543
(87)【国際公開日】2020-08-13
(31)【優先権主張番号】62/802,148
(32)【優先日】2019-02-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521353274
【氏名又は名称】エアジェン ファーマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100154988
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 真知
(72)【発明者】
【氏名】ビショップ チャールズ ダブリュー
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA81
(57)【要約】
副甲状腺機能亢進症を制御するための方法および組成物が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの濃度に増加させかつ維持し、それによって前記患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させることを含む、方法。
【請求項2】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの濃度に増加させかつ維持し、それによって前記患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させることを含む、方法。
【請求項3】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者集団におけるＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの平均濃度に増加させかつ維持し、それによって前記患者集団におけるＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させることを含み、ＳＨＰＴ進行を経験している対象の割合が３０％、２５％、２０％、１５％、１０％未満、または９．７％以下、または３％未満、または２．８％以下である、方法。
【請求項4】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者集団におけるＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの平均濃度に増加させかつ維持し、それによって前記患者集団におけるＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させることを含み、ＳＨＰＴ進行を経験している対象の割合が３０％、２５％、２０％、１５％、１０％未満、または９．７％以下、または３％未満、または２．８％以下である、方法。
【請求項5】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）または栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）、ヒドロフェロール（ｈｉｄｒｏｆｅｒｏｌ）、またはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも優れた程度まで、任意選択で、ＶＤＡ、ＮＶＤ、ヒドロフェロールまたはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも少なくとも２倍である程度まで、ａ．患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させかつ維持すること、
ｂ．前記患者の血清ｉＰＴＨを減少させること、または
ｃ．これらの組み合わせ、を含む、方法。
【請求項6】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）または栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）、ヒドロフェロール、またはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも優れた程度まで、任意選択で、ＶＤＡ、ＮＶＤ、ヒドロフェロールまたはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも少なくとも２倍である程度まで、ａ．患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させかつ維持すること、
ｂ．前記患者の血清ｉＰＴＨを減少させること、または
ｃ．これらの組み合わせ、を含み、
前記患者に徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む、方法。
【請求項7】
血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが、治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加する、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
血清ｉＰＴＨが、治療前のレベルと比較して少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ減少する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項9】
血清ｉＰＴＨが、治療前のレベルと比較して少なくとも２０ｐｇ／ｍＬ減少する、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
血清ｉＰＴＨが、治療前のレベルと比較して少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ減少する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
血清ｉＰＴＨが、治療前のレベルと比較して３０％を超えて減少する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、ａ．患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加させかつ維持すること、
ｂ．前記患者の血清ｉＰＴＨを治療前のレベルと比較して少なくとも３０％減少させること、または
ｃ．これらの組み合わせ、を含む、方法。
【請求項13】
治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、ａ．患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加させかつ維持すること、
ｂ．前記患者の血清ｉＰＴＨを治療前のレベルと比較して少なくとも３０％減少させること、または
ｃ．これらの組み合わせ、を含み、
前記患者に徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む、方法。
【請求項14】
前記ＳＨＰＴ進行の予防、停止、または逆転が２６週間以上にわたって達成される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
患者のベースラインからのｉＰＴＨの増加に関連する疾患、状態、または障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを、慢性投与中、約５０～約３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲で増加させかつ維持し、それによって、前記疾患、状態、または障害を治療することを含む、方法。
【請求項16】
患者のベースラインからのｉＰＴＨの増加に関連する疾患、状態、または障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを、慢性投与中、約５０～約３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲で、増加させかつ維持し、それによって、前記疾患、状態、または障害を治療することを含む、方法。
【請求項17】
ＳＨＰＴ進行の治療を必要とする患者においてＳＨＰＴ進行を軽減する方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの、週に１００～９００μｇの範囲の投与量での効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、約５０～３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に、徐々に増加させかつその後維持し、それによって、前記患者のＳＨＰＴ進行の進行を軽減することを含む、方法。
【請求項18】
ＳＨＰＴ進行の治療を必要とする患者においてＳＨＰＴ進行を軽減する方法であって、徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤの、週に１００～９００μｇの範囲の投与量での効果的な投与で、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、約５０～３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に、徐々に増加させかつその後維持し、それによって前記患者のＳＨＰＴ進行の進行を軽減することを含む、方法。
【請求項19】
（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを２０ｎｇ／ｍＬを超えるまで増加させかつ維持すること、（ｂ）前記患者の血清ｉＰＴＨを少なくとも３０ｐｇ／ｍＬまで減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせによって、患者を治療する方法であって、前記方法が、少なくとも６ヶ月の治療期間にわたって、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項20】
（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを２０ｎｇ／ｍＬを超えるまで増加させかつ維持すること、（ｂ）前記患者の血清ｉＰＴＨを少なくとも３０ｐｇ／ｍＬまで減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせによって、患者を治療する方法であって、前記方法が、少なくとも６ヶ月の治療期間にわたって、ある量の徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項21】
治療期間中に前記患者において血清カルシウムおよびリンレベルが変化しない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させて、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、５０ｎｇ／ｍＬ超～約３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に維持することを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させて、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、５０ｎｇ／ｍＬ超～約２００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に維持することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させて、前記患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、５０ｎｇ／ｍＬ超～約１００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に維持することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、治療前のベースラインと比較して、前記患者の補正された血清カルシウムレベルの有意な増加を回避することを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、治療前のベースラインと比較して、前記患者の血清リンレベルの有意な増加を回避することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、治療前のベースラインと比較して、前記患者の血清ＦＧＦ２３レベルの有意な増加を回避することを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの増加中に、３ｎｇ／ｍＬ以下の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの１日平均上昇を提供することを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの増加中に、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの１日平均上昇を提供することを含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１４週間の期間にわたって、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを約５０もしくは約６０～約３００ｎｇ／ｍＬ、または約５０もしくは約６０～約２００ｎｇ／ｍＬ、または約５０もしくは約６０～約１００ｎｇ／ｍＬ、または５０もしくは６０超～約３００ｎｇ／ｍＬ、または５０もしくは６０超～約２００ｎｇ／ｍＬ、または５０もしくは６０超～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態レベルに増加させることを含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、前記患者の血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤを少なくとも４０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも４５ｐｇ／ｍＬの定常状態レベルに増加させることを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与が、血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤを６２ｐｇ／ｍＬ以下の定常状態レベルに増加させることを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記患者が、療法開始時に３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する、ビタミンＤ不十分である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記患者が、療法開始時に少なくとも１０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記患者が、療法開始時に３０ｎｇ／ｍＬ超または約３０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記患者が、療法開始時に４０ｎｇ／ｍＬ超または約４０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
投与される前記２５－ヒドロキシビタミンＤの量が、患者、または前記集団の平均の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの最大約３００ｎｇ／ｍＬ、または最大約２００ｎｇ／ｍＬ、または最大約１００ｎｇ／ｍＬ、または最大約９３ｎｇ／ｍＬ、または最大９２．５ｎｇ／ｍＬ、または最大約９０ｎｇ／ｍＬ、または最大約８５ｎｇ／ｍＬ、または最大約８０ｎｇ／ｍＬ、または最大約７０ｎｇ／ｍＬ、または最大約６９ｎｇ／ｍＬ、または最大６８．９ｎｇ／ｍＬを達成するのに効果的である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記患者が、ＣＫＤステージ３～５、またはステージ３～４、またはステージ５を有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記患者が、ＣＫＤステージ３または４を有する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記患者が、ＣＫＤステージ５を有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記患者がまた、血液透析による治療を受けている、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの投与が、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の投与を含む、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の投与から本質的になる、または２５－ヒドロキシビタミンＤ3の投与からなる、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの投与が、放出調節投与を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの投与が、持続放出性投与を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの投与が、経口投与を含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの投与が、２５－ヒドロキシビタミンＤを長時間にわたって、任意選択で少なくとも１時間にわたって、任意選択で最大５時間にわたって静脈内投与することを含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤの投与が、任意選択で５以下、または４．８以下のＶＭＲを特徴とする、ＣＹＰ２４Ａ１の実質的な誘導を回避することを含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、毎日またはそれ以下の頻度で投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、毎日投与される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、週に２回投与される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、週に３回投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、毎週投与される、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、３０μｇ～６００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤを含む単位用量形態で投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
単位用量形態が、３０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
単位用量形態が、６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
単位用量形態が、９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
単位用量形態が、２００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
週あたり約１００μｇ～約９００μｇ、または週あたり約３００μｇ～約９００μｇ、任意選択で週あたり６００μｇの範囲で２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
療法開始時の前記患者の体重に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を前記患者に投与することを含む、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記用量が、療法開始時の前記患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｃｇ～療法開始時の前記患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｃｇの、任意選択で、療法開始時の前記患者の体重１ｋｇあたり約０．１５ｍｃｇ～療法開始時の前記患者の体重１ｋｇあたり約０．８５ｍｃｇの、１日用量であるか、または１日用量に相当する、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記１日用量が、療法開始時の前記患者の体重１ｋｇあたり約０．４ｍｃｇ～約０．８ｍｃｇである、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
開始時の前記患者の体重が１４０ｋｇ以上である場合、６０ｍｃｇの開始用量を前記患者に投与することを含む、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
週に２回または３回用量に、任意選択で透析治療時に週に３回に、分割された２５－ヒドロキシビタミンＤの週用量を投与することを含む、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記患者の骨吸収マーカーの血中レベルを低下させることを含む、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記骨吸収マーカーが、血清総アルカリホスファターゼ、ＢＳＡＰ、ＣＴＸ－１、Ｐ１ＮＰおよびＦＧＦ－２３から選択される１つ以上のマーカーである、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記低下が、前記マーカーの正常な基準範囲内までである、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項67】
前記低下が少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％である、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記ＳＨＰＴ進行が、（ａ）未治療の患者、または（ｂ）活性型ビタミンＤ療法（任意選択でカルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロール）で治療された患者、（ｃ）栄養ビタミンＤ（エルゴカルシフェロールおよび／またはコレカルシフェロール）で治療された患者、または（ｄ）ヒドロフェロールで治療された患者と比較した２６週間の治療に基づく、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
ＣＫＤを有する患者のＳＨＰＴを治療する方法であって、前記患者の体重およびベースラインの血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて、または前記患者の体重および血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項70】
少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの治療後血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように前記患者の用量を選択することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように前記患者の用量を選択することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項72】
前記投与が、徐放性経口投与によるものである、請求項６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記用量が、１日用量である、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
ｍｃｇでの前記用量（Ｄ）が、キログラムでの療法開始時の前記患者の体重（Ｗ）およびｎｇ／ｍｌでの血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇（Ｒ）に、スケーリングファクタ（Ｆ）を含めた関数として、Ｄ＝（ＲｘＷ）／Ｆの関係によって選択される１日用量であるかまたは１日用量に相当する量であり、式中、Ｆは、約５０～約８０、または約５５～約８０、または約６５～約７５、または約６８～約７２、または約６９～約７１、または約７０の範囲にある、請求項７２または７３に記載の方法
【請求項75】
ｍｃｇでの前記用量（Ｄ）が、キログラムでの療法開始時の前記患者の体重（Ｗ）およびｎｇ／ｍｌでの血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇（Ｒ）に、スケーリングファクタ（Ｆ）を含めた関数として、Ｄ＝（ＲｘＷ）／Ｆの関係によって選択される１日用量であるかまたは１日用量に相当する量であり、式中、Ｆは、サブファクタｆおよび前記患者の体重Ｗに基づくさらなる調整Ｙに基づいて、Ｆ＝ｆ－（Ｙ×Ｗ）となり、式中ｆは、約６０～約８０、または約６５～約７５、または約６８～約７２、または約６９～約７１、または約７０の範囲であり、Ｙは、０．０１～０．１の範囲である）、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項76】
前記患者の体重Ｗが、５０ｋｇ～１８０ｋｇの範囲にある、請求項７４～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
前記患者が、ステージ３またはステージ４のＣＫＤを有する、請求項６９～７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
前記患者の用量が、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの治療後血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて選択される、請求項６９～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
前記方法が、治療前のベースラインと比較して、前記患者の血漿ｉＰＴＨ濃度の少なくとも３０％の低下をさらに提供する、請求項６９～７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
ＣＫＤを有する患者においてＳＨＰＴを治療する方法であって、前記患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて、または前記患者の体重および血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて選択される徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項81】
２５－ヒドロキシビタミンＤおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、前記組成物が、ベースラインからのｉＰＴＨの増加に関連する疾患または状態を治療するために投与され、前記投与が、前記組成物の慢性投与中、患者の２５－ヒドロキシビタミンＤの血清レベルを約５０～３００ｎｇ／ｍＬまたは約６０～３００ｎｇ／ｍｌに増加させかつ維持する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
２０１９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８０２，１４８号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益がここに主張され、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
２０１９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８０２，１４８号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益がここに主張され、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本開示は、一般に、血清インタクト副甲状腺ホルモンが増加した患者、例えば副甲状腺機能亢進症患者の治療に関する。本開示はまた、ＳＨＰＴ、例えば慢性腎臓病、の治療、および慢性腎臓病（ＣＫＤ）におけるＳＨＰＴ進行の制御に関する。
【0003】
連技術の簡単な説明
ＳＨＰＴは、主にビタミンＤ不足（ＶＤＩ）および欠乏症が原因で発症する障害である。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の異常に高い血中レベルを特徴とし、早期発見および治療がない場合、副甲状腺過形成および一連の代謝性骨疾患に関連するようになる。これはＣＫＤの一般的な合併症であり、ＣＫＤが進行するにつれて発生率が上昇する。ＳＨＰＴは、適切なビタミンＤの供給を妨げる環境的、文化的、または食事的要因により、健康な腎臓を持つ個人でも発症する可能性がある。
ＳＨＰＴは、主にビタミンＤ不足（ＶＤＩ）および欠乏症が原因で発症する障害である。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の異常に高い血中レベルを特徴とし、早期発見および治療がない場合、副甲状腺過形成および一連の代謝性骨疾患に関連するようになる。これはＣＫＤの一般的な合併症であり、ＣＫＤが進行するにつれて発生率が上昇する。ＳＨＰＴは、適切なビタミンＤの供給を妨げる環境的、文化的、または食事的要因により、健康な腎臓を持つ個人でも発症する可能性がある。
【0004】
ＳＨＰＴおよびＣＫＤでのその発生に関しては、２５－ヒドロキシビタミンＤ3および２５－ヒドロキシビタミンＤ2からのビタミンＤホルモン（総称して「１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ」）の合成の主要部位である近位ネフロンの細胞の進行性の喪失がある。さらに、機能しているネフロンが失われると、過剰なリンが保持され、Ｄホルモンを生成する反応を触媒する酵素である腎臓の２５－ヒドロキシビタミンＤ－１α－ヒドロキシラーゼの活性が低下する。これらの２つの事象は、ビタミンＤの供給が適切な場合に、中等度から重度のＣＫＤの患者に一般的に見られる１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの血清レベルが低いことを説明している。
【0005】
ＣＫＤは、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）の過剰産生、および副甲状腺の肥大を特徴としている。これは、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの低下、血清リンおよび線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）の上昇、および血清１，２５－ジヒドロキシビタミンＤおよびカルシウムの減少に関連している。未治療のＳＨＰＴは、骨疾患、骨折率の増加、血管石灰化の増加、罹患率および死亡率の増加につながる可能性がある。１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの血清レベルが低下すると、直接的および間接的なメカニズムによってＰＴＨの分泌が増加し、最終的には過剰になる。結果として生じる副甲状腺機能亢進症は、骨代謝回転の著しい増加およびその後遺症である腎性骨異栄養症をもたらし、これには、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨外性石灰化、ならびに関連障害、例えば、骨痛、関節周囲炎、およびモッカーバーグ硬化症（Ｍｏｃｋｅｒｂｅｒｇ’ｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）など、様々な他の疾患が含まれ得る。１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの血清レベルの低下はまた、筋力低下および骨格の変形を伴う成長遅延も引き起こし得る（ほとんどの場合、小児患者で見られる）。
【0006】
ビタミンＤ化合物は、従来、即時放出製剤中で投与されてきた。いくつかの徐放性剤形を含む、活性型ビタミンＤ、その類似体、およびそのプロホルモンを送達するための製剤が開示されている。例えば、ワックスマトリックス型の、ビタミンＤ化合物のいくつかの放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）剤形が記載されている。そのような製剤の１つは、ステージ３および４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者のＳＨＰＴを治療するために承認されている製品である、商標名ＲＡＹＡＬＤＥＥ（登録商標）（カルシフェジオール）で販売されている。この薬物の処方情報は、ＲＡＹＡＬＤＥＥ（登録商標）の持続放出性製剤が、２５－ヒドロキシビタミンＤ3のワックスベースの徐放性製剤であることを示している。米国特許出願公開第ＵＳ２００９／３１１３１６Ａ１号（２００９年１２月１７日）、同第ＵＳ２００９／０１７６７４８Ａ１号（２００９年７月９日）、同第ＵＳ２０１３／０１３７６６３Ａ１号（２０１３年５月３０日）、同第ＵＳ２０１４／０３４９９７９Ａ１号（２０１４年１１月２７日）、ＷＯ２０１７／１８２２３７Ａ１（２０１７年１０月２６日）、および米国特許出願第６２／７２５９４０号（２０１８年８月３１日出願）を参照されたく、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0007】
診療ガイドラインは、ビタミンＤの充足性を目標に定めている。しかしながら、ＣＫＤにおけるビタミンＤの充足性の定義についてはコンセンサスが不足している。２００３年、全米腎臓財団（ＮＫＦ）は、ビタミンＤの充足性を血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度が３０ｎｇ／ｍＬを超えると定義し、２０１１年、内分泌学会はそれを３０～１００ｎｇ／ｍＬの濃度と定義した。米国（ＵＳ）医学研究所（ＩＯＭ）は異論を唱え、２０１１年に「実質的にすべての人が少なくとも２０ｎｇ／ｍＬの血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルで十分である」と述べた。本明細書に記載の結果は、ＣＫＤが進行するにつれて血清ｉＰＴＨの上昇を制御し、副甲状腺機能亢進症の進行を制御するために、より高いレベルが必要であることを示している。
【発明の概要】
【0008】
本開示の一態様は、対象、例えば成人のヒトにおける、治療前のベースラインからのｉＰＴＨの＞１０％の増加として定義される、ＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ濃度に増加させかつ維持し、それによって患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法、を提供する。
【0009】
本開示の別の態様は、治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者集団におけるＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの平均濃度に増加させかつ維持し、それによって患者集団におけるＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させることを含み、ＳＨＰＴ進行を経験している対象の割合が３０％、２５％、２０％、１５％、１０％未満、または９．７％以下、または３％未満、または２．８％以下である、方法、を提供する。
【0010】
本開示のさらなる態様は、治療前のベースラインからの血漿ｉＰＴＨの＞１０％の増加として定義される、患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）または栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）、ヒドロフェロール（ｈｉｄｒｏｆｅｒｏｌ）、またはこれらの組み合わせで達成されるよりも優れた程度まで、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせ、を含む、方法である。任意選択で、本方法は、ＶＤＡ、ＮＶＤ、ヒドロフェロール、またはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも少なくとも２倍である程度まで、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせ、を含む。様々な態様では、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤは、治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加する。様々な態様では、血清ｉＰＴＨは、治療前のレベルと比較して、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ減少する。様々な例では、血清ｉＰＴＨは治療前のレベルと比較して３０％を超えて減少する。
【0011】
さらに、本開示の一態様は、治療前のベースラインからの血漿ｉＰＴＨの＞１０％の増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを治療前のレベルと比較して少なくとも３０％減少させること、または（ｃ）これらの組み合わせ、を含む方法である。ＳＨＰＴ進行の予防、停止、または逆転の本開示されている方法の様々な例では、ＳＨＰＴ進行の予防、停止、または逆転が、２６週間以上にわたって達成される。
【0012】
本開示の別の態様は、患者のベースラインからのｉＰＴＨの増加に関連する疾患、状態、または障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与で、患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを、慢性投与中、約５０～約３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲で増加させかつ維持し、それによって疾患、状態、または障害を治療することを含む、方法である。
【0013】
本開示の別の態様は、ＳＨＰＴ進行の治療を必要とする患者のＳＨＰＴ進行を軽減する方法であって、２５－ヒドロキシビタミンＤの、週に１００～９００μｇの範囲の投与量での効果的な投与で、患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを約５０～３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に、徐々に増加させかつその後維持し、それによって患者のＳＨＰＴ進行の進行を軽減することを含む、方法である。
【0014】
本開示の別の態様は、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを２０ｎｇ／ｍＬを超えるまで増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを少なくとも３０ｐｇ／ｍＬまで減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせによって、患者を治療する方法であって、当該方法が、少なくとも６ヶ月の治療期間にわたって２５－ヒドロキシビタミンＤのある量を患者に投与することを含む、方法である。本開示されている方法のいずれか１つの様々な例では、治療期間中に患者において血清カルシウムおよびリンレベルが変化しない。
【0015】
本開示の別の態様は、ＣＫＤを有する患者のＳＨＰＴを治療する方法であって、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて、または患者の体重および血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を患者に投与することを含む。様々な態様では、本方法は、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの治療後血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように患者の用量を選択することを含む。様々な例では、本方法は、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように患者の用量を選択することを含む。任意選択で、投与は徐放性経口投与による。様々な態様では、用量は１日用量である。様々な態様では、ｍｃｇでの用量（Ｄ）は、キログラムでの療法開始時の患者の体重（Ｗ）およびｎｇ／ｍｌでの血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇（Ｒ）に、スケーリングファクタ（Ｆ）を含めた関数として、Ｄ＝（ＲｘＷ）／Ｆの関係によって選択される１日用量であるかまたは１日用量に相当する量であり、式中、Ｆは、約６０～約８０、または約６５～約７５、または約６８～約７２、または約６９～約７１、または約７０の範囲にある。様々な場合では、患者の体重Ｗは、５０ｋｇ～１８０ｋｇの範囲にある。患者は、いくつかの態様では、ステージ３またはステージ４のＣＫＤを有している。また、様々な態様では、患者の用量は、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの治療後血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて選択される。例示的な例では、本方法は、治療前のベースラインと比較して、患者の血漿ｉＰＴＨ濃度の少なくとも３０％の低下をさらに提供する。
【0016】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の方法で使用するための薬学的組成物、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、組成物が、ベースラインからのｉＰＴＨの増加に関連する疾患または状態を治療するために投与され、当該投与が、当該組成物の慢性投与中、２５－ヒドロキシビタミンＤの血清レベルを約５０～約３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲に増加させかつ維持する、薬学的組成物である。
【0017】
本開示の方法のいずれか１つの様々な例では、本方法は、２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させて、患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを５０ｎｇ／ｍＬ超～約３００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に、または５０ｎｇ／ｍＬ超～約２００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に、または５０ｎｇ／ｍＬ超～約１００ｎｇ／ｍＬ、任意選択で約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に、任意選択で、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１４週間の期間にわたって、維持することを含む。様々な態様において、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、治療前のベースラインと比較して、患者の補正された血清カルシウムレベル、血清リンレベル、血清ＦＧＦ２３レベル、またはこれらの任意の組み合わせの有意な増加を回避することを含む。
【0018】
様々な態様において、患者は、療法開始時に、３０ｎｇ／ｍＬ超または約３０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する。任意選択で、患者は、療法開始時に、４０ｎｇ／ｍＬ超または約４０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する。
【0019】
本開示の方法のいずれか１つの様々な態様では、本方法は、療法開始時の患者の体重に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を患者に投与することを含む。様々な場合では、用量は、療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｃｇ～療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｃｇの１日用量であるかまたは１日用量に相当し、任意選択で、療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．１５ｍｃｇ～療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．８５ｍｃｇの１日用量であるかまたは１日用量に相当する量である。例示的な態様では、１日用量は、療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．４ｍｃｇ～約０．８ｍｃｇである。例えば、本方法は、開始時の患者の体重が１４０ｋｇ以上である場合、６０ｍｃｇの開始用量を患者に投与することを含む。
【0020】
本開示の方法のいずれか１つの様々な態様では、ＳＨＰＴ進行（およびその欠如）は、（ａ）未治療の患者、または（ｂ）活性型ビタミンＤ療法（任意選択でカルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロール）で治療された患者、（ｃ）栄養ビタミンＤ（エルゴカルシフェロールおよび／またはコレカルシフェロール）で治療された患者、または（ｄ）ヒドロフェロールで治療された患者と比較して、２６週間以上の治療に基づいている。
【0021】
対象は、療法開始時にビタミンＤが不十分であり、例えば、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが３０ｎｇ／ｍＬ未満である対象であり得る。投与される２５－ヒドロキシビタミンＤの量は、患者の、または集団の平均の、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの最大約９３ｎｇ／ｍＬ、または最大９２．５ｎｇ／ｍＬ、または最大約９０ｎｇ／ｍＬ、または最大約８５ｎｇ／ｍＬ、または最大約８０ｎｇ／ｍＬ、または最大約７０ｎｇ／ｍＬ、または最大約６９ｎｇ／ｍＬ、または最大６８．９ｎｇ／ｍＬを達成するのに効果的であり得る。対象は、ＣＫＤステージ３～５、またはステージ３～４、またはステージ５を有するものを含むことができる。投与される２５－ヒドロキシビタミンＤは、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、別名カルシフェジオールを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤは、持続放出（別名：徐放または持効性放出）を含む放出調節で投与できる。投与は、任意の適切な経路、例えば、経口、静脈内、または経皮で行うことができる。２５－ヒドロキシビタミンＤはまた、例えば、徐々に注射または注入を介して、例えば、少なくとも１時間、任意選択で最大５時間の期間にわたって、長期間にわたって静脈内投与することができる。投与経路および／またはスケジュールは、例えば５以下または４．８以下のＶＭＲによって特徴付けられる、ＣＹＰ２４Ａ１の実質的な誘導が回避されるようなものであり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤの用量は、例えば、週に２回、週に３回、または週に１回、例えば、毎日または他の一時的なベースで提供することができる。上記のように、投薬量は、対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬの濃度に増加させかつ維持するのに効果的であり、例えば、１日３０μｇ、または１日６０μｇ、または１日９０μｇである。２５－ヒドロキシビタミンＤは、３０μｇ～１０００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ、または３０μｇ～６００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ、例えば、３０μｇ、または６０μｇ、または９０μｇ、または２００μｇを含む単位用量形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、方法は、週に約１００μｇ～約９００μｇの範囲または週に約３００μｇ～約９００μｇの範囲、例えば週に６００μｇで２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含み、任意選択で週に２回または３回の用量に分割され、例えば透析治療時に週に３回投与することを含む。
【0022】
本明細書に記載の方法、物品およびキットについて、構成成分、その組成範囲、代替物、条件、およびステップを含むがこれらに限定されない任意選択による特徴は、本明細書で提供される様々な態様、実施形態、および実施例から選択されることが企図される。
【0023】
さらなる態様および利点は、以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかであろう。本方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、かかる開示が例示的なものであるという理解の下に特定の実施形態を含むものであり、本発明が本明細書に記載される特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0024】
本発明の理解をさらに容易にするために、３つの図面が、本明細書に添付されている。
【0025】
【図1-1】血清２５－ヒドロキシビタミンＤ、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、血漿ｉＰＴＨの、治療群およびＣＫＤステージ別の変化を示す。治療前のベースライン（０週目）、８～１２週目、および２０～２６週目のＰＰ対象の平均（ＳＥ）データを、治療群およびＣＫＤステージごとに分析した。活性群と対応するプラセボ群との間、またはＣＫＤステージ間の違いは、ｔ検定によって計算された。図１（Ａ）は血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ（２５－ＯＨ－Ｄ）を示す図１（Ｂ）は血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ（１，２５（ＯＨ）２Ｄ）を示す図１（Ｃ）は血漿ｉＰＴＨを示す¶は対応するプラセボ群と有意差があることを示し、ｐ＜０．０５；¶¶は、対応するプラセボ群と有意差があることを示し、ｐ＜０．０１；¶¶¶¶は、対応するプラセボ群と有意差があることを示す、ｐ＜０．０００１。図１（Ａ）～１（Ｃ）のそれぞれで、棒グラフが、各群の左から右に、プラセボ－ＣＫＤ3、プラセボ－ＣＫ４、ＥＲ－ＣＫＤ３、およびＥＲ－ＣＫＤ４の順序で示されている。
【図1-2】表２
【図1-3】表３
【図2】治療期間および治療後の２５－ヒドロキシビタミンＤの五分位点（ｑｕｉｎｔｉｌｅ）による血漿ｉＰＴＨの分析を示す。ＰＰ対象からの平均（ＳＥ）データは、治療期間［ベースライン（０週）、１２週目（治療８～１２週の平均）およびＥＡＰ（有効性評価期間、治療２０～２６週の平均）、図２（Ａ）］ごとに所与の五分位点内（図２Ａおよび図２Ｂの上部）で、および２５－ヒドロキシビタミンＤ治療後五分位点ごとに（それぞれｎ＝７１－７２）（図２Ｂの下部）分析した。ベースライン（図２Ａに示されている）およびＥＡＰでの五分位点１（Ｑｕｉｎｔｉｌｅ １）（図２Ｂに示されている）との違いは、ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ補正によって計算された。ＵＬＮ＝正常上限。＊は、ベースラインと有意差があることを示し、ｐ＜０．０５；＊＊は、ベースラインと有意差があることを示し、ｐ＜０．０１；＊＊＊＊は、ベースラインと有意差があることを示し、ｐ＜０．０００１；†††は、五分位点１と有意差があることを示す、ｐ＜０．０００１。
【図3】治療後２５－ヒドロキシビタミンＤ五分位点ごとの血漿ｉＰＴＨ奏功率の分析である。治療前のベースラインからの血漿ｉＰＴＨの平均≧３０％の減少として定義されるｉＰＴＨ応答を達成するプロトコルごと（ＰＰ）の対象の割合を、平均の、治療後の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ五分位点の関数として、分析した。†††は、五分位点１とは有意差があることを示し、ｐ＜０．０５である。
【図4】以下の実施例２に関連して、試験コホート間の患者分布を示す。
【図5】以下の実施例１に関連して、１日３０ｍｃｇのＥＲＣで１２週間治療後の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルにおける患者の体重と用量応答との関係を示す。
【図6】以下の実施例１に関連して、１日３０ｍｃｇのＥＲＣで１２週間治療後の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルにおける患者の体重と用量応答との関係を示す。
【図7】以下の実施例１に関連して、１日３０ｍｃｇのＥＲＣで１２週間治療後の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルにおける患者の体重と用量応答との関係を示す。
【図8】以下の実施例１に関連して、１日３０ｍｃｇのＥＲＣで１２週間治療後の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルにおける患者の体重と用量応答との関係を示す。
【図9】表６
【図10】表７
【図11】表９
【図12】表１０
【図13】表１０続き
【発明を実施するための形態】
【0026】
本明細書に記載されるのは、ＳＨＰＴ進行を予防、軽減、停止、または逆転させるための材料および方法、ベースラインからのｉＰＴＨの増加に関連する疾患、状態、または障害を治療するための材料および方法、ならびにそのような方法および使用のための関連組成物である。
【0027】
本明細書に記載の結果は、徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）を有するＣＫＤステージ３および４の患者において平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが２６週間にわたって９２．５ｎｇ／ｍＬのレベルへ上昇しても平均血清カルシウム、リン、ＦＧＦ２３、ｅＧＦＲ、ＶＭＲ、または尿中のＣａ：Ｃｒ比に悪影響を及ぼさず、平均血清１，２５－ジヒドロキシビタミンＤが正常上限（ＵＬＮ、６２ｐｇ／ｍＬ）を超えて増加することはなかったことを示している。これらの試験を５２週間のＥＲＣ治療に延長しても、これらのパラメータに関連するリスクの増加は見られなかった。血清総２５－ヒドロキシビタミンＤと１，２５－ジヒドロキシビタミンＤとの間に正の相関が観察されたが、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤと血清カルシウムまたはリンとの間に相関は観察されなかった。
【0028】
少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの平均レベル、および本明細書に記載のこれらのレベルの達成は、血清１，２５－ヒドロキシビタミンＤの比例した増加、ならびに血漿ｉＰＴＨおよび血清骨代謝回転マーカーの減少と関連し、治療前のベースラインからのＥＯＴ ｉＰＴＨの＞１０％の増加として定義されるＳＨＰＴ進行を減弱させ、平均血清カルシウム、リン、ＦＧＦ２３、ｅＧＦＲ、または尿中Ｃａ：Ｃｒ比の有害な変化とは関連しない。
【0029】
本明細書に記載の２５－ヒドロキシビタミンＤ曝露の増加はまた、血清骨代謝回転マーカーの進行性上昇を減弱させるだけでなく、実際にこれらのマーカーのレベルを低下させ、高代謝回転骨疾患の制御の改善および関連する有害な後遺症のリスクの低下を示唆する。骨の劣化およびその結果生じる骨折は、ＳＨＰＴのＣＫＤ患者の罹患率および死亡率の重要な原因である。わずかに上昇したＰＴＨでさえ、最近、骨の構造に大きな変化をもたらし、脊椎のＢＭＤを低下させることが実証されている。骨の健康状態の悪化は、ＣＫＤにおける血管石灰化ならびに関連する高率の心血管系の罹患率および死亡率と強く関連しており、腎臓病患者の骨疾患を診断および補正することで、骨の健康状態を改善し、医療費を削減することに大きな関心が寄せられている。
【0030】
本明細書の方法の別の態様は、本明細書に記載の方法によって患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを９２．５ｎｇ／ｍＬ超に、例えば、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬのレベルに、高くすることにより、例えばＳＨＰＴを有するステージ３もしくは４、または５のＣＫＤ患者の血漿ｉＰＴＨを、カルシウム代謝、またはリン代謝、またはこれらのマーカー、または前述の任意の組み合わせを妨害することなく、正常化する。本方法は、例えば、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、または約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清２５－Ｄレベルを達成するための反復投与を含み得る。
【0031】
材料および方法は、別途記述がない限り、以下に詳述される、任意選択のさらなる要素、特徴、およびステップのうちの１つ以上の任意の組み合わせを含む実施形態を含むことが企図される。
【0032】
人体に対して実施される方法の特許を禁止する管轄区域においては、組成物のヒト対象への「投与」の意味は、ヒト対象が任意の手法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など。）で自己投与するであろう調整された物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律または規制に則った最も広い合理的な解釈が意図されている。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法と前述の活動の両方を含む。
【0033】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、指定されたものに加えて、他の薬剤、要素、ステップ、または特徴を含む可能性を示す。
【0034】
本明細書で使用する場合、「ビタミンＤ不足症および欠乏症」は一般に、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが３０ｎｇ／ｍＬ未満であると定義される。
【0035】
本明細書で使用する場合、「高カルシウム血症」は、補正血清カルシウムレベルが１０．２ｍｇ／ｄＬを超えている患者の状態を指す。ヒトの正常な補正血清カルシウムレベルは約８．６～１０．２ｍｇ／ｄＬである。本明細書で使用される場合、「高カルシウム尿症」という用語は、患者が男性で２７５ｍｇを超え、女性で２５０ｍｇを超える尿中カルシウム排泄を有する患者の状態を指す。代替の方法では、高カルシウム尿症は、体重１ｋｇあたり４ｍｇを超えるカルシウムの毎日の尿中排泄として定義することができる。別の代替案として、高カルシウム尿症は、尿１リットルあたり２００ｍｇを超えるカルシウムの２４時間尿中カルシウム濃度として定義することができる。
【0036】
本明細書で使用する場合、「高リン血症」という用語は、血清リンレベルが４．６ｍｇ／ｄＬを超えている患者の状態を指す。
【0037】
本明細書で使用する場合、２５－ヒドロキシビタミンＤという用語は一般的に、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、および２５－ヒドロキシビタミンＤ4を含む、２５－ヒドロキシビタミンＤの形態を指す。本明細書に記載のいかなる方法においても、２５－ヒドロキシビタミンＤの使用は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2と２５－ヒドロキシビタミンＤ3の組み合わせを含む、それらからなる、または本質的にそれらからなり得ることが企図される。本明細書に記載されるいかなる方法においても、２５－ヒドロキシビタミンＤの使用は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む、それからなる、または本質的にそれからなり得ることが企図される。
【0038】
本明細書で使用する場合、「血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ」という用語は、血清中の２５－ヒドロキシビタミンＤ2と２５－ヒドロキシビタミンＤ3の合計を指す。
【0039】
本明細書で使用する場合、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤという用語は一般的に、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ2および１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含む、２５－ヒドロキシビタミンＤの形態を指す。「血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ」という用語は、血清中の１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ2と１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3の合計を指す。
【0040】
本開示による任意の方法または使用において、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、例えば、１日あたり平均３０～１５０μｇの量での投与を含み得る。例えば、１日用量は３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、または１２０μｇであり得る。個々の用量は、例えば、５～１，０００μｇの範囲であり得る。
【0041】
２５－ヒドロキシビタミンＤは、任意の好適なスケジュールで投与され得る。例えば、投薬スケジュールは、例えば毎日、またはより少ない頻度で、または隔日、または週２回、または週３回、または毎週、または隔週であり得る。効果的な投与は、週あたり約１００μｇ～約９００μｇの範囲、または週あたり約３００μｇ～約９００μｇの範囲、任意選択で週あたり６００μｇで２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含み得る。週用量は、例えば、週に２回または３回の用量に分割することができる。例えば、用量を透析治療時に週３回投与することができる。
【0042】
２５－ヒドロキシビタミンＤは、食物と一緒であっても、食物と一緒でなくても、または食物とは関係なく投与することができる。ある種の実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤは、食物と一緒ではなく、例えば、就寝時に投与され、食物による２５－ヒドロキシビタミンＤの吸収の変動を低下させる。
【0043】
本開示による任意の方法または使用では、方法は、療法開始時の患者の体重に基づいて、さらに任意選択で療法開始時の患者の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルおよび／または治療の結果としての患者の血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて、選択される用量の２５－ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む。様々な態様では、用量は、療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｃｇ～療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｃｇの、任意選択で、療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．１５ｍｃｇ～療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．８５ｍｃｇの１日用量であるか、または１日用量に相当する量である。いくつかの態様では、１日用量は、療法開始時の患者の体重１ｋｇあたり約０．４ｍｃｇ～約０．８ｍｃｇであり、任意選択で、本方法は、開始時の患者の体重が１４０ｋｇ以上である場合、６０ｍｃｇの開始用量を患者に投与することを含む。
【0044】
本開示の別の態様は、ＣＫＤを有する患者のＳＨＰＴを治療する方法であって、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて、または患者の体重および血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を患者に投与することを含む。様々な態様では、本方法は、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの治療後血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように患者の用量を選択することを含む。様々な例では、本方法は、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように患者の用量を選択することを含む。任意選択で、投与は徐放性経口投与による。様々な態様では、用量は１日用量である。様々な態様では、ｍｃｇでの用量（Ｄ）は、キログラムでの療法開始時の患者の体重（Ｗ）およびｎｇ／ｍｌでの血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇（Ｒ）に、スケーリングファクタ（Ｆ）を含めた関数として、Ｄ＝（ＲｘＷ）／Ｆの関係によって選択される１日用量であるかまたは１日用量に相当する量であり、式中、Ｆは、約６０～約８０、または約６５～約７５、または約６８～約７２、または約６９～約７１、または約７０の範囲にある。様々な場合では、患者の体重Ｗは、５０ｋｇ～１８０ｋｇの範囲にある。患者は、いくつかの態様では、ステージ３またはステージ４のＣＫＤを有している。また、様々な態様では、患者の用量は、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌの治療後血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供するように、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて選択される。例示的な例では、本方法は、治療前のベースラインと比較して、患者の血漿ｉＰＴＨ濃度の少なくとも３０％の低下をさらに提供する。
【0045】
本開示による任意の方法または使用において、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、２５－ヒドロキシビタミンＤを投与して、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを５０ｎｇ／ｍＬを超える、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍＬのレベルに増加させることを含み得る。母集団の観点から、ＳＨＰＴ進行を経験している対象の割合は、例えば、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％未満、または９．７％以下、または３％未満、または２．８％以下である可能性がある。投与される２５－ヒドロキシビタミンＤの量は、患者、または集団の平均の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの最大３００ｎｇ／ｍＬ、最大２００ｎｇ／ｍＬ、または最大１５０ｎｇ／ｍＬ、または最大１２０ｎｇ／ｍＬ、または最大１００ｎｇ／ｍＬ、または最大約９３ｎｇ／ｍＬ、または最大９２．５ｎｇ／ｍＬ、または最大約９０ｎｇ／ｍＬ、または最大約８５ｎｇ／ｍＬ、または最大約８０ｎｇ／ｍＬ、または最大約７０ｎｇ／ｍＬ、または最大約６９ｎｇ／ｍＬ、または最大６８．９ｎｇ／ｍＬを達成するのに効果的であり、さらに高カルシウム血症、高リン血症、および／または高カルシウム尿症を引き起こすことがない。例えば、本方法は、２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させて、患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを５０ｎｇ／ｍＬ超～約３００ｎｇ／ｍＬ、または５０ｎｇ／ｍＬ超～約２００ｎｇ／ｍＬ、または５０ｎｇ／ｍＬ超～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の、任意選択で６０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ超～約２００ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ超～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の、濃度に維持することを含むことができる。本方法は、２５－ヒドロキシビタミン療法の開始後、少なくとも１２週間、少なくとも１９週間、または少なくとも２６週間にわたり、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤをそのようなレベルおよび／またはそのような量に増加させる２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を含むことができ、任意の所望の期間、例えば、少なくとも３９週間、または少なくとも５２週間以上継続することができる。様々な態様では、ＳＨＰＴ進行の予防、停止、または逆転は、２６週間以上にわたって達成される。本方法は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを、療法目標範囲、例えばそのような範囲で定常状態の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを維持するようなレベルに、および／または例えば、そのような量に増加させるための２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を含むことができる。
【0046】
様々な態様では、ＳＨＰＴ進行は、（ａ）未治療の患者、または（ｂ）活性型ビタミンＤ療法（任意選択でカルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロール）で治療された患者、（ｃ）栄養ビタミンＤ（エルゴカルシフェロールおよび／またはコレカルシフェロール）で治療された患者、または（ｄ）ヒドロフェロールで治療された患者と比較した２６週間の治療に基づいている。例えば、２６週間の治療後のＳＨＰＴ進行の比較は、毎日１ｍｃｇのパリカルシトールを投与されている患者、または１日あたり０．２５μｇのカルシトリオールを投与されている患者、または１日あたり０．５μｇのカルシトリオールを投与されている患者、または１日あたり０．２５μｇのドキセルカルシフェロールを投与されている患者、またはエルゴカルシフェロール（１日あたり１４，０００ＩＵ、もしくは１日あたり３５，０００ＩＵ、もしくは１日あたり５０，０００ＩＵ、もしくは１日あたり１０５，０００ＩＵ）を投与されている患者、またはコレカルシフェロール（１日あたり５，０００ＩＵ、もしくは１日あたり７，０００ＩＵ、もしくは１日あたり１４，０００ＩＵ、もしくは１日あたり２８，０００ＩＵ、もしくは１日あたり３５，０００ＩＵ、もしくは１日あたり５０，０００ＩＵ）を投与されている患者、と比較できる。また、治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法が提供され、当該方法が、ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）または栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）、ヒドロフェロール、またはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも優れた程度まで、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを減少させること、または（ｃ）これらの組み合わせ、を含む。任意選択で、本方法は、ＶＤＡ、ＮＶＤ、ヒドロフェロール、またはこれらの任意の組み合わせで達成されるよりも少なくとも２倍である程度まで、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせ、を含む。様々な態様では、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤは、治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加する。様々な態様では、血清ｉＰＴＨは、治療前のレベルと比較して、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ減少する。様々な例では、血清ｉＰＴＨは治療前のレベルと比較して３０％を超えて減少する。
【0047】
さらに、治療前のベースラインから＞１０％の血漿ｉＰＴＨの増加として定義される患者のＳＨＰＴ進行を予防、停止、または逆転させる方法であって、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを治療前のレベルと比較して２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを治療前のレベルと比較して少なくとも３０％減少させること、または（ｃ）これらの組み合わせ、を含む、方法が提供される。ＳＨＰＴ進行の予防、停止、または逆転の本開示されている方法の様々な例では、ＳＨＰＴ進行の予防、停止、または逆転が、２６週間以上にわたって達成される。
【0048】
さらに、（ａ）患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを２０ｎｇ／ｍＬを超えて増加させかつ維持すること、（ｂ）患者の血清ｉＰＴＨを少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ減少させること、または（ｃ）これらの任意の組み合わせ、によって患者を治療する方法であって、当該方法が、少なくとも６ヶ月の治療期間にわたって、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0049】
本開示の別の態様は、ＳＨＰＴおよびＣＫＤ（例えば、ステージ３またはステージ４）を有する患者を、患者の体重に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤ（例えば、２５ヒドロキシビタミンＤ3）の用量で治療して、患者の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの所望の増加（上昇）をもたらす、方法である。加えて、または代替的に、ＳＨＰＴおよびＣＫＤ（例えば、ステージ３またはステージ４）を有する患者を、患者の体重および治療前のベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて選択される２５－ヒドロキシビタミンＤ（例えば、２５ヒドロキシビタミンＤ3）の用量で治療して、例えば治療後または定常状態での所望の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルをもたらす、方法がある。
【0050】
３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カルシフェジオールを１２週間毎日投与した後、療法開始時に低体重の患者では、比較的大きい血清２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇を経験し、一方、療法開始時に比較的高体重の患者は、比較的低い血清２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇を経験したことが観察された（下記の実施例１の図５を参照）。１２週間の療法後に得られた患者の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度も、比較的低体重患者では比較的高レベルになる傾向があったが、レベルは、また患者のベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度によっても影響を受けた（以下の実施例１の図６を参照）。言い換えれば、高体重の患者は、血清２５－ヒドロキシビタミンＤの同等の上昇を経験するために、より高い用量の２５－ヒドロキシビタミンＤを必要とする。同様に、ビタミンＤが不十分または不足している高体重の患者（例えば、１０ｎｇ／ｍｌのベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ）の場合、その患者が５０ｎｇ／ｍｌの血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルに達するには比較的高用量が必要であり、またその患者が血漿ｉＰＴＨの少なくとも３０％の低下を経験するためにはより高用量が必要である。
ベースライン体重（ｋｇ）あたりの用量（３０ｍｃｇ）の関数としての血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度（ｎｇ／ｍｌ）の患者の増加が、正の相関関係を示し、例えば、線形モデルに適合させた場合、傾きは約６３であり、切片がゼロに調整された場合、約７０であったことも、観察された（以下の実施例１の図７を参照）。
ベースライン体重（ｋｇ）あたりの用量（３０ｍｃｇ）の関数としての血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度（ｎｇ／ｍｌ）の患者の増加が、正の相関関係を示し、例えば、線形モデルに適合させた場合、傾きは約６３であり、切片がゼロに調整された場合、約７０であったことも、観察された（以下の実施例１の図７を参照）。
【0051】
上記を考慮して、本明細書に提供されるのは、患者（例えば、ＣＫＤを有する患者）における副甲状腺機能亢進症（例えばＳＨＰＴ）を治療する方法であって、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて、または患者の体重および血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて、選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を患者に投与することを含む、方法である。また、血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度の増加から利益を得るであろう任意の状態（例えば、ビタミンＤ不足）を治療する方法であって、患者の体重およびベースライン血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に基づいて、または患者の体重および血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇に基づいて、選択される２５－ヒドロキシビタミンＤの用量を患者に投与することを含む、方法も提供される。用量は、血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度の任意の所望の上昇（例えば、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌ、または４５ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌ）または任意の治療後（または定常状態）血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度（例えば、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５０．８ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも５１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ）を提供するように選択することができる。投与は、任意の適切な形態および投与経路、例えば、任意の経路による徐放性投与、任意の放出メカニズムによる経口投与であり得、そしてまた、徐放性経口投与として企図される。投与の頻度は、例えば、毎日、隔日、毎週３回、毎週、隔週、または毎月など、必要に応じて選択することができる。徐放性経口投与による毎日の投与が企図されている。毎日の投薬以外の頻度が選択された場合、用量は、同等の毎日の投与濃度に基づいて単純にスケーリング（比率化（ｒａｔｉｏｅｄ））することができ、例えば、毎日３０ｍｃｇではなく毎週２１０ｍｃｇである。
【0052】
ある種の実施形態では、ｍｃｇでの用量（Ｄ）は、キログラムでの療法開始時の患者の体重（Ｗ）およびｎｇ／ｍｌでの血清２５－ヒドロキシビタミンＤの所望の上昇（Ｒ）にスケーリングファクタ（Ｆ）を含めた関数としてＤ＝（ＲｘＷ）／Ｆの関係によって選択される１日用量であるかまたは１日用量に相当する量であり、式中、Ｆは、約５０～約８０、または約５５～約８０、または約６０～約７５、または約６８～約７２、または約６９～約７１、または約７０の範囲にある。例えば、血清２５－ヒドロキシビタミンＤの４０ｎｇ／ｍｌの上昇を必要とする７０ｋｇの患者には、４０ｍｃｇの１日用量を与えることができ、血清２５－ヒドロキシビタミンＤの４０ｎｇ／ｍｌの上昇を必要とする１２０ｋｇの患者には、７０ｍｃｇの１日用量を与えることができる。別のタイプの実施形態では、スケーリングファクタＦは、療法開始時の患者の体重に基づいて追加の構成要素を有することができ、例えば、より高体重を有する患者は、比較的より低体重を有する患者と比較して、比較的高ｍｃｇ／ｋｇ用量を得る（例えば、Ｆ＝ｆ－（ＹｘＷ））、式中ｆは、約６０～約８０、または約６５～約７５、または約６８～約７２、または約６９～約７１、または約７０の範囲にあり、Ｙは０．０１～０．１の範囲の単位のない調整ファクタである）。
【0053】
前述の用量選択は、本明細書の開示の一態様である任意の他の方法で、任意選択で本明細書に記載の他の投薬および結果要素と組み合わせて使用することができる。
【0054】
本明細書の開示による任意の方法または使用において、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、カルシウム代謝、またはリン代謝、またはこれらのマーカー、または前述の任意の組み合わせを妨害することを回避することを含み得る。例えば、本方法は、治療前のベースライン濃度に関して、血清カルシウムを有意に増加させないこと、または血清リンを有意に増加させないこと、またはＦＧＦ２３を有意に増加させないことを含み得る。本方法は、治療前のベースライン濃度に関して、血清カルシウムを有意に増加させないこと、および血清リンを有意に増加させないことを含むことができる。本方法は、治療前のベースライン濃度に関して、血清カルシウムを有意に増加させないこと、血清リンを有意に増加させないこと、およびＦＧＦ２３を有意に増加させないことを含むことができる。本方法は、治療前のベースライン濃度に関して、高カルシウム血症を引き起こすことを回避するか、または高リン血症を引き起こすことを回避するか、または高カルシウム尿症を引き起こすことを回避するか、またはＦＧＦ２３を上昇させることを回避することができる。例えば、本方法は、高カルシウム血症および高リン血症を引き起こさないことを含み得る。本方法は、治療前のベースライン濃度に関して、高カルシウム血症、高リン血症、およびＦＧＦ２３の上昇を、引き起こさないことを含むことができる。本方法は、治療前のベースライン濃度に関して、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症、およびＦＧＦ２３の上昇を、引き起こさないことを含むことができる。
【0055】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが定常状態の目標レベルに増加する間に、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの比較的低い１日平均上昇、例えば、４ｎｇ／ｍＬ以下、または３．５ｎｇ／ｍＬ以下、または３ｎｇ／ｍＬ以下、または２ｎｇ／ｍＬ以下の１日平均上昇、を提供することを含み得る。任意選択で、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの増加中の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの１日平均上昇は、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２．５ｎｇ／ｍＬであり得、例えば、約０．２ｎｇ／ｍＬ～約４ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約３ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約２．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約４ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約３ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約２．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。約３ｎｇ／ｍＬの上限が特に考慮される。同様に、個々の投与後２４時間以内に最大血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇（ΔＣ24）が、４ｎｇ／ｍＬ以下、または３．５ｎｇ／ｍＬ以下、または３ｎｇ／ｍＬ以下、または２ｎｇ／ｍＬ以下であり得、および任意選択で少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２．５ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２ｎｇ／ｍＬ～約４ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約３ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約２．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ、または約０．２ｎｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約４ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約３ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約２．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。約３ｎｇ／ｍＬの上限が特に考慮される。
【0056】
本明細書の開示による代替方法では、本方法は、任意選択で例えば毎月、隔週、または毎週などの低頻度投与によって、３ｎｇ／ｍＬを超える可能性のある、例えば、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、０．３ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬおよび最大３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬであり得る、例えば約０．２ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは０．３ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは０．３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬ、または＞３ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ、＞３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ、または＞３ｎｇ／ｍＬ～７ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～＜７ｎｇ／ｍＬ、または＞３ｎｇ／ｍＬ～６ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～５ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～４ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る、ΔＣ24を提供しながら、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが定常状態の目標レベルに増加する間に、例えば４ｎｇ／ｍＬ以下、または３ｎｇ／ｍＬ以下、または２ｎｇ／ｍＬ以下、および任意選択で少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの比較的低い１日平均上昇を提供することを含み得る。
【0057】
本明細書の開示による別の代替方法では、本方法は、任意選択で例えば毎月、隔週、または毎週などの低頻度投与によって、少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、０．３ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬおよび最大３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬであり得る、例えば約０．２ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは０．３ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは０．３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬ、または＞３ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ、＞３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ、または＞３ｎｇ／ｍＬ～７ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～＜７ｎｇ／ｍＬ、または＞３ｎｇ／ｍＬ～６ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～５ｎｇ／ｍＬ、もしくは＞３ｎｇ／ｍＬ～４ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る、約ΔＣ24を提供しながら、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが定常状態の目標レベルに増加する間に、約０．２ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、または約０．３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、または約０．５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの範囲～約、例えば３ｎｇ／ｍＬ以下または２ｎｇ／ｍＬ以下、および任意選択で少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌである、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの１日平均上昇を提供するることを含み得る。
【0058】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１４週間、例えば８～１４週間、８～１２週間、または１０～１２週間の期間にわたって血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを定常状態レベルに増加させることを含み得る。例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１４週間、例えば、８～１４週間、８～１２週間、または１０～１２週間の期間にわたって、約５０～約３００ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５０～約２００ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５０～約１００ｎｇ／ｍＬ、または５０超～約３００ｎｇ／ｍＬ、もしくは５０超～約２００ｎｇ／ｍＬ、もしくは５０超～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲、任意選択で少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬ、任意選択で少なくとも５１ｎｇ／ｍＬ、任意選択で、約６０～約３００ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６０～約２００ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６０～約１００ｎｇ／ｍＬ、または６０超～約３００ｎｇ／ｍＬ、もしくは６０超～約２００ｎｇ／ｍＬ、もしくは６０超～約１００ｎｇ／ｍＬ以上の範囲の定常状態レベルに増加させることを含み得る。
【0059】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、２５－ヒドロキシビタミンＤを投与して、患者の血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤを少なくとも４０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも４５ｐｇ／ｍＬ、および任意選択で６２ｐｇ／ｍＬ以下、例えば４０ｐｇ／ｍＬまたは４５ｐｇ／ｍＬの範囲の定常状態レベルに増加させることを含み得る。
【0060】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、患者は、療法開始時にビタミンＤが不十分である、例えば、３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する患者であり得る。任意選択で、療法開始時の患者の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤは３０ｎｇ／ｍＬ未満であり得る。
【0061】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、患者は、療法開始時に３０ｎｇ／ｍＬ超または約３０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する患者であり得る。任意選択で、患者は、療法開始時に４０ｎｇ／ｍＬ超または約４０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有する患者であり得る。
【0062】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、患者は、ＣＫＤ、任意選択でＣＫＤステージ３～５、またはステージ３～４、またはステージ５を有する患者であり得る。任意選択で、患者は、血液透析による治療も受けている患者であり得る。
【0063】
本方法は、血漿ｉＰＴＨレベルを低下させるため２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を含むことができる。本方法は、その治療前のレベルと比較して、血漿ｉＰＴＨを少なくとも約１５％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下させるために２５－ヒドロキシビタミンＤを含むことができる。別の態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの反復投与は、任意選択で、その治療前のレベルと比較して、患者集団の平均血漿インタクトＰＴＨレベルを少なくとも約１５％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下させるのに有効な量で、患者集団に投与される。
【0064】
本方法は、骨塩密度を、例えば、Ｔスコアが少なくとも－２．５、または－２．５より大きい、または少なくとも－２．０、または少なくとも－１．５、または少なくとも－１．０、または－１．０より大きくなるまで増加させる２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、骨吸収マーカー、例えば１つ以上の、血清総アルカリホスファターゼ、ＢＳＡＰ、ＣＴＸ－１、Ｐ１ＮＰ、およびＦＧＦ－２３の、血中レベルを減少させるための２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を含むことができる。例えば、マーカーは、検査室測定技術の基準範囲内まで低下させることができる。別の態様では、マーカーは、少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％低下させることができる。
【0065】
別の態様では、本方法は、本明細書に記載の２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ療法の非存在下、またはカルシトリオール療法の非存在下、またはドキセルカルシフェロール療法の非存在下、またはアルファカルシドール療法の非存在下、またはパリカルシトール療法の非存在下、またはマキサカルシトール療法の非存在下、またはファレカルシトリオール療法の非存在下、または活性型ビタミンＤ類似体による療法の非存在下で投与することを含み得る。
【0066】
別の態様では、本方法は、本明細書に記載されているように、かつシナカルセト療法の非存在下で、２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を投与することを含み得る。
【0067】
別の態様では、本方法は、本明細書に記載されているように２５－ヒドロキシビタミンＤ療法の投与、およびシナカルセト療法の同時投与を含むことができる。
【0068】
２５－ヒドロキシビタミンＤは任意の形態で投与することができるが、一態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤは、放出調節、例えば持続放出または遅延型持続放出によって投与することができる。例えば、持続放出を経口剤形により達成することもでき、または持続放出を経皮パッチにより達成することもできる。別の態様では、持続送達は、時間をかけて化合物をゆっくりと注射または注入すること、例えば、静脈内送達をゆっくりと押し進めることにより提供され得る。例えば、静脈内送達は、少なくとも１時間の間にわたって、任意選択で１時間～５時間にわたって行うことができる。投与は、例えば、血液透析治療と並行して行うことができる。別の態様では、投与は、患者が血液透析を受けていない間に行うことができる。
【0069】
ある種の実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤは経口投与される。例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤは、経口持続放出性製剤で投与され得る。代替の方法では、２５－ヒドロキシビタミンＤは、経口持続放出性製剤によって達成される場合と同様の血清２５－ヒドロキシビタミンＤの薬物動態プロファイルを生成するために、経口即放性製剤にして、１日を通して長時間かけて、複数回投与で投与され得る。
【0070】
本明細書の開示による任意の方法または使用では、２５－ヒドロキシビタミンＤの効果的な投与は、ＣＹＰ２４Ａ１の実質的な誘導を回避するために２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含み得る。例えば、本方法は、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3／血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ3×１００、として計算されるビタミンＤ代謝物の比率（ＶＭＲ）が５以下、または４．８以下を達成するために、２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することを含むことができる。
【0071】
副甲状腺機能亢進症は、慢性的に低い血清カルシウムレベル、ビタミンＤ欠乏症、および腎臓病によって引き起こされる可能性がある。副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺の良性腫瘍（腺腫）、または頻度は低いが癌性腫瘍によっても引き起こされる可能性がある。副甲状腺機能亢進症は、２つ以上の副甲状腺が肥大した場合にも引き起こされる可能性がある（過形成）。副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺の肥大、多発性内分泌腫瘍症、放射線被曝、およびリチウム療法の使用など、副甲状腺の他の機能障害によって引き起こされる可能性がある。副甲状腺機能亢進症を引き起こす副甲状腺腫瘍には、多発性内分泌腫瘍症ＭＥＮ１およびＭＥＮ２Ａが含まれる。
【0072】
正常なベースライン値を超える血漿ｉＰＴＨの増加に関連する疾患および状態には、腎性骨異栄養症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨外性石灰化、および関連する障害、例えば、骨痛、関節周囲炎およびモッカーバーグ硬化症が含まれる。肺血管石灰化および肺高血圧症、心血管疾患、および尿毒症性最小動脈石灰化症（ＣＵＡ）を含む軟部組織および血管石灰化は、副甲状腺機能亢進症の追加の深刻な結果である。副甲状腺機能亢進症の他の症状には、心血管の構造および機能の変化。免疫機能障害、腎性貧血、神経障害、血液学的異常、および内分泌機能異常が含まれる。副甲状腺機能亢進症は、加齢に伴うビタミンＤ欠乏症（ＡＲＶＤＤ）症候群と関連している可能性がある
【0073】
経口を意図した制御放出組成物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3が単位用量あたり１～１０００μｇの濃度で含有するように設計し、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3が長期間にわたって、例えば、少なくとも４時間、または少なくとも８時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間にわたって、実質的に一定に放出されるように調製することができる。
【0074】
経口投与に適した２５－ヒドロキシビタミンＤの持続放出形態の調製は、多くの異なる技術に従って実施することができる。例えば、１つ以上の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物をマトリックス内に分散させることができ、すなわち、速度制御成分と賦形剤との比率が選択されている選択混合物をマトリックス内に分散させ、任意選択でコーティング材料で覆うことができる。また別の方法では、１つ以上の様々なコーティング技術を利用して、医薬製剤からの２５－ヒドロキシビタミンＤの放出速度を制御することができる。例えば、コーティングが経時的に徐々に溶解することにより、任意選択でマトリックスに入った剤形内容物を局所環境の体液に曝露することができる。ある種の実施形態では、コーティングが透過性になった後、そのコーティングを通して、例えば、コーティング内に含有されるマトリックスの外表面から２５－ヒドロキシビタミンＤが拡散する。そのようなマトリックスの表面で２５－ヒドロキシビタミンＤが使い果たされるか、または枯渇すると、下層にある蓄えは、マトリックスを介した外部溶液への拡散によって枯渇し始める。別の種類の実施形態では、透過性のコーティングまたは構造を介した２５－ヒドロキシビタミンＤの放出は、そこに含有されるマトリックスの段階的な崩壊または侵食、例えば、マトリックスの１つ以上の成分の溶解度によって影響を受ける。別の種類の実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤの放出は、マトリックスの段階的な崩壊または侵食による、例えば、マトリックスの１つ以上の成分の溶解度によるものであり、かつ／または物理的完全性の欠如、マトリックスを取り囲む任意のコーティングまたは他の構造がないことによるものである。剤形は、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤと同じ領域または異なる領域に別の活性剤をさらに含み得る。例えば、追加の活性剤は、カルシウムを含み得る。
【0075】
一態様では、製剤は、胃管、例えば胃、小腸、または結腸の内容物に曝露された場合に、持続放出用成分を放出可能に結合するマトリックス内に１つ以上の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を提供する。
【0076】
本発明の一実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤの制御放出経口製剤は、一般に以下の手順に従って調製される。十分な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、例えば、カルシフェジオールを、ＵＳＰグレードの無水エタノール（または他の好適な溶媒）の最小容量に完全に溶解させ、好適な量および種類の医薬品グレードの賦形剤と混合して、室温でも人体の正常な体温でも固体または半固体であるマトリックスを形成する。マトリックスは、腸および／または結腸で徐々に崩壊する。
【0077】
好適な製剤では、マトリックスは２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物と結合し、２５－ヒドロキシビタミンＤが、単純な拡散および／または段階的な崩壊によって、４～８時間、またはそれ以上の期間にわたり小腸および／または結腸の内容物に緩徐に比較的安定して、例えば、実質的に一定して放出されるようにする。
【0078】
上記のように、２５－ヒドロキシビタミンＤの制御放出を提供するための手段は、活性成分を約４時間以上の時間をかけて送達する既知の制御放出送達システムのいずれかを含む任意の好適な制御放出送達システムから選択されてよく、それらには、ワックスマトリックスシステム、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ／ＲＬシステム（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ，ＧｍｂＨ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。
【0079】
ワックスマトリックスシステムは、一種の親油性マトリックスを提供する。ワックスマトリックスシステムは、例えば、蜜ろう、白色ワックス、マッコウクジラワックスまたは類似の組成物を利用することができる。ある種の実施形態では、ワックスは、非消化性ワックス、例えば、パラフィンである。活性成分はワックス結合剤中に分散され、腸液中でゆっくりと崩壊して活性成分を徐々に放出する。２５－ヒドロキシビタミンＤを含浸させたワックス結合剤は、ソフトゲルカプセル内に充填され得る。ソフトゲルカプセルは、１つ以上のゲル形成剤、例えば、ゼラチン、デンプン、カラギーナン、および／または他の薬学的に許容されるポリマーを含んでよい。一実施形態では、部分的に架橋された軟ゼラチンカプセルが使用される。別の選択肢として、植物系のカプセルを使用できる。ワックスマトリックスシステムでは活性成分がワックス結合剤に分散されており、これが体温で軟化し、腸液でゆっくりと崩壊して活性成分を徐々に放出する。システムは、ワックスの混合物を、任意選択のさらなる油と共に好適に含んで、体温より高いが、軟カプセルもしくは硬カプセルのシェル、または植物性カプセルシェルを作製するために使用される選択された製剤、あるいはシェルケーシングまたは他のコーティングを作製するために使用される他の製剤の溶融温度よりは低い融点を達成することができる。
【0080】
具体的には、好適な一実施形態では、マトリックス用に選択されたワックスを溶融して、完全に混合する。その後、所望量の油を加えた後、十分に混合して均質化する。次に、ワックス状混合物をその融点のすぐ上の温度まで徐々に冷却する。エタノールに溶解した所望量の２５－ヒドロキシビタミンＤを溶融マトリックスに均一に分配し、マトリックスをカプセル、例えば、植物系またはゼラチン系のカプセルに充填する。充填されたカプセルは、任意選択で、アセトアルデヒドなどのアルデヒドを含有する溶液で適切な時間処理され、使用時に、カプセルシェル内のポリマー、例えば、ゼラチンを部分的に架橋する。カプセルシェルは、数週間にわたって次第に架橋され、それにより、胃および腸上部の内容物への溶解に対してより耐性になる。適切に構築されている場合、このゼラチンシェルは経口投与後に徐々に溶解し、小腸に到達する頃には（完全に崩壊することなく）十分に多孔質になり、２５－ヒドロキシビタミンＤがワックスマトリックスから小腸および／または結腸の内容物中にゆっくりと拡散できるようにする。
【0081】
本発明の方法での使用に好適な他の脂質マトリックスの例には、グリセリド、脂肪酸および脂肪アルコール、ならびに脂肪酸エステルのうちの１つ以上が含まれる。
【0082】
ワックスマトリックスは、その予想される有効期間にわたって剤形の放出特性を安定させる安定化成分を含有することができる。安定化成分は、セルロース成分、例えば、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースであり得る。
【0083】
一実施形態では、製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物のための油性ビヒクルを含んでよい。薬学的に許容される任意の油を使用することができる。例としては、動物（例えば、魚）、植物（例えば、大豆）、および鉱油が挙げられる。油は、使用される２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を容易に溶解することが好ましい。油性ビヒクルは、鉱油、特に流動パラフィンなどの非消化性油、およびスクアレンを含み得る。ワックスマトリックスと油性ビヒクルとの比率は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の所望の放出速度を達成するために最適化することができる。したがって、より重い油成分が使用される場合、比較的少ないワックスマトリックスを使用することができ、より軽い油成分が使用される場合、比較的多いワックスマトリックスが使用され得る。
【0084】
別の好適な制御放出経口薬物送達システムは、活性２５－ヒドロキシビタミンＤ成分が、例えば、寸法が２５／３０メッシュである顆粒に形成されるＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ／ＲＳシステムである。次いで、顆粒は、薄いポリマーラッカーで均一にコーティングされ、これは水不溶性であるが緩徐な水透過性である。コーティングされた顆粒は、酸化防止剤、安定剤、結合剤、潤滑剤、加工助剤などのうちの１つ以上を含む任意の添加剤と混合することができる。混合物は、圧縮して、使用前は硬く乾燥した、さらにコーティングが可能な錠剤にしてもよく、またはカプセルに注入してもよい。錠剤またはカプセルが飲み込まれ、胃液および腸液と接触すると、薄いラッカーが膨潤し始め、ゆっくりと腸液が浸透する。腸液がラッカーコーティングにゆっくりと浸透すると、含有されている２５－ヒドロキシビタミンＤがゆっくりと放出される。約４～８時間、またはそれ以降に、錠剤またはカプセルが小腸を通過するまでには、２５－ヒドロキシビタミンＤはゆっくりではあるが、完全に放出されている。したがって、摂取された錠剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ、ならびに任意の他の活性成分を絶え間なく放出する。
【0085】
ＥＵＤＲＡＧＩＴシステムは、高透過性ラッカー（ＲＬ）と低透過性ラッカー（ＲＳ）で構成されている。ＲＳは中性の膨潤性メタクリル酸エステルと少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドをベースにした水不溶性のフィルム形成剤であり、第四級アンモニウム基と中性エステル基のモル比は約１：４０である。ＲＬも、中性メタクリル酸エステルと少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドをベースにした水不溶性の膨潤性フィルム形成剤であり、第四級アンモニウム基と中性エステル基のモル比は約１：２０である。コーティングの透過性、ひいては薬物放出の時間経過は、コーティング材料のＲＳとＲＬの比率を変えることによって調節することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ／ＲＳシステムの詳細については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｈｍ Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．１９５ Ｃａｎａｌ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍａｉｄｅｎ，Ｍａｓｓ．，０２１４６およびＫ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ“Ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ ｓｍａｌｌ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ａｃｒｙｌｉｃ ｒｅｓｉｎｓ ｂｙ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．２（ｒ），３１－４３（１９８１）から入手可能な技術出版物を参照されたい。
【0086】
不溶性ポリマーの他の例には、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマーなどが含まれる。
【0087】
剤形はまた、保存剤または安定化アジュバントなどのアジュバントを含有してもよい。例えば、好ましい製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ（例えば、約３０μｇ、約６０μｇ、または約９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3）、約２重量％の無水エタノール、約１０重量％のラウロイルポリオキシルグリセリド、約２０重量％の固形パラフィン、約２３重量％のモノステアリン酸グリセロール、約３５重量％の流動パラフィンまたは鉱油、約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および任意選択で少量の抗酸化性保存剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン）を含む。本発明による製剤はまた、治療的に価値のある他の物質を含有してよく、または本明細書および特許請求の範囲において特定された２つ以上の化合物を混合して含有してもよい。
【0088】
経口２５－ヒドロキシビタミンＤの代替として、２５－ヒドロキシビタミンＤの静脈内投与も企図される。一実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤは、無菌静脈内ボーラスとして投与され、任意選択で、持続放出性プロファイルをもたらす組成物のボーラス注射として投与される。別の実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤは、段階的な注射／注入を介して、例えば、１～５時間かけて投与され、患者の血液中のＤＢＰへ２５－ヒドロキシビタミンＤが制御されて、または実質的に一定に放出される。例えば、組成物は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、または少なくとも約６時間かけて注射または注入されてもよい。一実施形態では、本発明による静脈内投与を目的とする組成物は、単位用量あたり１～１００μｇの濃度の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含有するように設計される。２５－ヒドロキシビタミンＤの無菌等張製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤを無水エタノール、プロピレングリコールまたは別の好適な溶媒に溶解し、得られた溶液を、１つ以上の界面活性剤、塩、および保存剤と適切な量の注射用水中で化合させることにより調製され得る。そのような製剤は、例えば、ヘパリンロックを介して、または経時的に安定して注入されるより大量の無菌溶液（例えば、生理食塩水）への添加によって、シリンジからゆっくりと投与することができる。
【0089】
２５－ヒドロキシビタミンＤの好適な持続放出剤形は、以下に挙げられる米国特許および米国特許出願公開などに記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる：２０１０／０１２０７２８Ａ１、２０１０／０１４４６８４Ａ１、２０１３／０１３７６６３Ａ１、８，３２９，６７７、８，３６１，４８８、８，４２６，３９１、８，９６２，２３９、および９，８６１，６４４。
【0090】
以下の実施例は、単に本発明を例示するためだけに提供され、その範囲を如何様にも限定するためではない。
【実施例】
【0091】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【0092】
実施例１
ＳＨＰＴ、ＶＤＩ、およびステージ３または４のＣＫＤの成人被験者（ｎ＝４２９）をステージごとに層別化し、２つの同一の並行ランダム化二重盲検試験で、徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）またはプラセボのいずれかで毎日治療した。２６週間の治療後、すべての被験者を血清総２５－ヒドロキシビタミンＤのレベルでランク付けし、五分位に分けて、ビタミンＤの補充度と、それに関連する血漿ｉＰＴＨ、血清骨代謝回転マーカー、カルシウム、リン、インタクトな線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）およびビタミンＤ代謝物、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）および尿中カルシウム対クレアチニン（Ｃａ：Ｃｒ）比の変化との関係を調べた。
ＳＨＰＴ、ＶＤＩ、およびステージ３または４のＣＫＤの成人被験者（ｎ＝４２９）をステージごとに層別化し、２つの同一の並行ランダム化二重盲検試験で、徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）またはプラセボのいずれかで毎日治療した。２６週間の治療後、すべての被験者を血清総２５－ヒドロキシビタミンＤのレベルでランク付けし、五分位に分けて、ビタミンＤの補充度と、それに関連する血漿ｉＰＴＨ、血清骨代謝回転マーカー、カルシウム、リン、インタクトな線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）およびビタミンＤ代謝物、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）および尿中カルシウム対クレアチニン（Ｃａ：Ｃｒ）比の変化との関係を調べた。
【0093】
具体的には、ランダム化二重盲検プラセボ対照デザインを用いた２つの同一の２６週間多施設共同試験で、ＳＨＰＴ（血漿ｉＰＴＨ≧８５および＜５００ｐｇ／ｍＬ）、ステージ３または４のＣＫＤ（≧１５および＜６０ｍＬ／分／１７３ｍ２のｅＧＦＲ）、およびＶＤＩ（血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ≧１０および＜３０ｎｇ／ｍＬ）を有する８９の米国の実施施設（ｓｉｔｅ）からの合計４２９人の被験者が登録された。その他の適格基準には、血清カルシウム≧８．４および＜９．８ｍｇ／ｄＬならびに血清リン≧２．０および＜５．０ｍｇ／ｄＬが含まれていた。除外基準には、スポット尿中カルシウム：クレアチニン（Ｃａ：Ｃｒ）比＞０．２、ネフローゼ範囲タンパク尿（＞３ｍｇ／ｍｇＣｒ）、およびＳＨＰＴまたは腎移植のための副甲状腺摘出術の病歴が含まれていた。被験者は、平均ベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの季節変動を最小限に抑えるために、多くの異なる緯度の部位に段階的に登録された。これらの試験に関する詳細は、Ｓｐｒａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕｓｅ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｃａｌｃｉｆｅｄｉｏｌ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｉｎ ｓｔａｇｅｓ ３ ａｎｄ ４ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１６；４４：３１６－３２５、およびＳｐｒａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｃａｌｃｉｆｅｄｉｏｌ ｆｏｒ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｉｎ ｓｔａｇｅ ３－４ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１７；１２：２８９－３０１により以前に公表され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0094】
被験者はＣＫＤステージによって層別化され、２：１の比率でランダム化され、就寝時に１日１回３０μｇのＥＲＣ（または対応するプラセボ）の経口投与を１２週間受け、その後就寝時に１日１回の３０または６０μｇのＥＲＣ（またはプラセボ）のさらなる１４週間の治療を受けた。血漿ｉＰＴＨが＞７０ｐｇ／ｍＬ（検査基準範囲の上限）、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが＜６５ｎｇ／ｍＬ（１００ｎｇ／ｍＬを超える値を駆動するリスクを低下させるため）、および血清カルシウムが＜９．８ｍｇ／ｄＬの場合、１３週目の初めに１日用量を６０μｇに増やした。唯一の有効性主要評価項目は、治療２０週目から２６週目までと定義された有効性評価期間（ＥＡＰ）の治療前ベースラインからの血漿ｉＰＴＨの≧３０％の平均減少を達成した治療意図（ＩＴＴ）集団における被験者の割合であった。
【0095】
合計２１３人の被験者がこれら２つのＲＣＴの最初のＲＣＴ（１４１人のＥＲＣおよび７２人のプラセボ）に参加し、２１６人の被験者が他のＲＣＴ（１４４人のＥＲＣおよび７２人のプラセボ）に参加し、３５４人の被験者（８３％）が試験を完了した。両方のＲＣＴからのデータは、次の理由でプールされた：（ａ）試験は共通のプロトコルによって管理されており、（ｂ）米国本土内の複数の実施施設を使用して同時に実施され、（ｃ）被験者集団は、選択基準および実際のベースラインの人口統計学的および生化学的特性に従って類似しており、（ｄ）血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ、血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、および血漿ｉＰＴＨで観察された変化は、ＥＲＣまたはプラセボ治療中に類似していた。全体として、２２２人の被験者（５１．７％）がステージ３のＣＫＤ（１５１人のＥＲＣおよび７１人のプラセボ）を有し、２０７人の被験者（４８．３％）がステージ４のＣＫＤ（１３４人のＥＲＣおよび７３人のプラセボ）を有していた。
【0096】
ＩＴＴ集団には、試験薬のためにランダム化されたすべての被験者（ｎ＝４２９）が含まれていた。ＩＴＴ集団の被験者の平均年齢は６６歳（範囲２５～８５歳）で、５０％が男性、６５％が白人、３２％がアフリカ系アメリカ人または黒人、２１％がヒスパニック、３％がその他であった。ＣＫＤの最も一般的な原因は、糖尿病および高血圧症であり、平均ｅＧＦＲは３１ｍＬ／分／１．７３ｍ2であった。
【0097】
プロトコルごとの（ＰＰ）集団には、主要なプロトコル偏差がなく、少なくとも２つの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤおよび２つの血漿ｉＰＴＨ測定値が、計算されたベースライン値および治療２０週目から２６週目までと定義されたＥＡＰに含まれているすべての被験者（ｎ＝３５６）が含まれていた。ＰＰ集団の人口統計学的およびベースラインデータは、ＣＫＤステージごとにグループ化された表１にまとめられている。ＩＴＴ集団の分析に基づく結果と実質的に異ならない結果が得られ、被験者数が２６週間の治療期間を通じて一定であったためここでは、ＰＰ集団の分析のみを報告する。６２人のＩＴＴ被験者がＥＡＰの前に治療を中止したため除外され、１１人は主要なプロトコル違反：禁止されている併用薬の受領（ｎ＝４）、すべての選択基準を満たしていない（ｎ＝３）、投薬コンプライアンス＜８０％（ｎ＝３）、および時期尚早の非盲検化（ｎ＝１）、のために除外された。
【0098】
血液およびスポット尿サンプルは、毎週または隔週の間隔で収集され、ＯＯＤグローバルセントラルラボ（ケンタッキー州ハイランドハイツ）の該当する安定性ウィンドウ（検証レポートに記載）中に分析された。血漿ｉＰＴＨレベルは、２サイトサンドイッチ電気化学発光（Ｒｏｃｈｅ Ｅｌｅｃｓｙｓ、基準範囲１５－６５ｐｇ／ｍＬ、ＣＶ％２．７）によって決定された。血清総２５－ヒドロキシビタミンＤは化学発光（ＤｉａＳｏｒｉｎ）によって決定され、血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤはラジオイムノアッセイ（ＩＤＳ）によって決定された。血清２５－ヒドロキシビタミンＤ3（定量下限：５．００ｎｇ／ｍＬ、０．８２～１．８４のＣＶ％実行中（ｗｉｔｈｉｎ－ｒｕｎ）と２．０１～４．２６％の実行間（ｂｅｔｗｅｅｎ－ｒｕｎ））および２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3（定量下限：０．５２ｎｇ／ｍＬ、ＣＶ％２．１８～４．６０実行中、３．７９～９．２９実行間）を、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3／血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ3＊１００として計算されたビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ）を計算する目的で、ＬＣ－ＭＳ（Ｓｙｎｅｏｓ）によって決定された。血清（血漿ではなく）のインタクトなＦＧＦ２３レベルは、検証中の回復が良好で長期安定性があるため、酵素結合免疫吸着測定法（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、基準範囲０－５０ｐｇ／ｍＬ、ＣＶ％１０．６）によって決定された。血清コラーゲン１型Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ－１）は、電気化学発光（Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｂａｓ、基準範囲０～８５６ｐｇ／ｍＬ、ＣＶ％１．４）によって測定された。インタクトプロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）は、化学発光免疫測定法（Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｂａｓ基準範囲１３．８－８８ｎｇ／ｍＬ、ＣＶ％５．０）によって決定され、これは、ＣＫＤ患者に蓄積する可能性のあるモノマーを測定し、誤って上昇した結果をもたらすアッセイである。骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）は、質量ではなく活性を測定するアッセイであるＥＬＩＳＡ（Ｑｕｉｄｅｌ、基準範囲１４．９－４２．４Ｕ／Ｌ、ＣＶ％７．７）によって決定された。総アルカリホスファターゼは酵素アッセイによって測定された（Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｂａｓ、基準範囲４３－１１５Ｕ／Ｌ、ＣＶ％２．０）。その他のパラメータは、標準的な手順で決定された。血清カルシウム値は、低アルブミンのために補正された。
【0099】
ＥＲＣまたはプラセボによる治療に応じた平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤおよび１，２５－ジヒドロキシビタミンＤおよび血漿ｉＰＴＨの治療前ベースラインからの変化を、試験の途中（治療８～１２週目）およびＥＡＰ（治療２０－２６週目）の両方でＣＫＤステージによって調べた。ＥＲＣは、試験中期およびＥＡＰの両方のＣＫＤステージで、プラセボと同様に平均血清２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させた（Ｐ＜０．０００１）（図１Ａ）。ＥＲＣはまた、試験中期およびＥＡＰの両方のＣＫＤステージで、プラセボと比較して平均血清１，２５－ジヒドロキシビタミンＤを増加させ、平均血漿ｉＰＴＨを低下させた（Ｐ＜０．０５～０．０００１）（図１Ｂおよび１Ｃ）。血清１，２５－ジヒドロキシビタミンＤおよび血漿ｉＰＴＨの値は、ステージ３ＣＫＤの被験者の平均ベースライン値がステージ４ＣＫＤの被験者とは異なるため、ベースラインのパーセンテージとして表された（表１）。これらの３つの主要なパラメータに対するステージ特有の応答がないため、すべての以降の分析はＣＫＤステージを考慮せずに遂行された。
【0100】
治療後の２５－ヒドロキシビタミンＤの五分位点ごとにグループ化されたＰ被験者の人口統計学的データおよびベースラインデータを表２に示す。治療期間および治療後の２－ヒドロキシビタミンＤの５分位点ごとの血漿ｉＰＴＨおよび血清骨代謝マーカーの分析を表３に示す。
【0101】
ＥＲＣとプラセボのどちらを投与したかにかかわらず、全被験者をその後、治療後（ＥＡＰ）の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの平均値でランク付けし、五分位に分け、五分位点１を最も低いレベルの被験者、五分位点２～５を徐々に高いレベルの被験者と定義した。各五分位点における治療後の平均（ＳＥ）２５－ヒドロキシビタミンＤ値は、ＰＰ被験者の人口統計学的特性およびベースライン特性を（五分位点ごとに）まとめた表２の上部と、表３の左側に記載されている。各五分位点２～５の平均はすべて、五分位点１の対応する平均よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０００１）。五分位点１および２でプラセボを投与された被験者の割合は、それぞれ９６％および７６％であった。五分位点３～５にはプラセボ投与被験者はいなかった。五分位点２～５のデータを、一元配置分散分析とそれに続くボンフェローニ補正によって五分位点１のデータと比較した。ベースラインでの平均（ＳＥ）血清総２５－ヒドロキシビタミンＤは、個々の五分位内で１６．１（０．６）～２１．７（０．６）ｎｇ／ｍＬ（Ｐ＜０．０５）の範囲であった。記載されているように、ベースラインでの五分位点間の有意な変動は、平均体重、肥満度指数（ＢＭＩ）、および年齢でも明らかであったが、平均ｅＧＦＲ、またはミネラルおよび骨の代謝に関連する平均血清と尿のパラメータに違いは検出されなかった。
【0102】
平均（ＳＥ）治療後血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、五分位点１の３４．３（１．３）ｐｇ／ｍＬから五分位点５の４８．５（２．１）ｐｇ／ｍＬへ、五分位点全体にわたって徐々に増加した。五分位点２～５の平均は、すべて五分位点１の平均よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
【0103】
平均（ＳＥ）治療後血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3は、五分位点１の０．７（０．０４）から五分位点５の５．６（０．２７）ｎｇ／ｍＬへ徐々に増加した。値は、最も上位の２つの五分位点についてのみ五分位１と異なった（Ｐ＜０．０５）。
【0104】
平均（ＳＥ）治療後ＶＭＲは、五分位点１の３．６（０．２２）から五分位点４の４．８（０．２２）に徐々に上昇したが、その後、五分位点５の４．７（０．１９）で安定したままであった。
【0105】
平均（ＳＥ）血漿ｉＰＴＨは、五分位点１および２で治療中に上昇傾向にあり、主にプラセボ被験者が含まれていたが、上位３つの五分位点では徐々に減少した（Ｐ＜０．０５）（表３および図２Ａ）治療後の平均ｉＰＴＨは五分位点１で１６６（１０）ｐｇ／ｍＬであり、五分位点３～５で有意に低く（ｐ＜０．００１）、それぞれ１１５（６）、１０１（５）、９７（５）ｐｇ／ｍＬに達した（図２Ｂ）。観察されたｉＰＴＨの低下は、平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが最高レベルに近づくにつれて減弱するように見えた。ＥＡＰの治療前のベースラインから血漿中ｉＰＴＨが平均≧３０％減少した被験者の割合は、五分位点１および五分位点２では８．５％であったが、その後五分位点３では２７．８％、五分位点４では４２．３％、五分位点５では５７．７％と直線的に増加した（図３）。
【0106】
治療期間では所与の五分位点内でおよび治療の終りには五分位点全体にわたって、平均（ＳＥ）血清ＣＴｘ－１、Ｐ１ＮＰ、ＢＳＡＰ、および総アルカリホスファターゼの変化は、血漿ｉＰＴＨで観察されたものと同様であった（図２Ａおよび２Ｂ）。
【0107】
治療後の平均値は、五分位点１～３で上昇したままであったＰ１ＮＰを除いて、すべての五分位点で検査の正常範囲内であった。
【0108】
血清カルシウムおよびリンの平均（ＳＥ）治療後レベルは、五分位点１でそれぞれ９．３（０．０５）および３．８（０．０６）ｍｇ／ｄＬであり、他の４つの五分位点でわずかに上昇傾向にあり、五分位点５でそれぞれ９．４５（０．０３）および４．０（０．０７）ｍｇ／ｄＬに達した。ｅＧＦＲおよび尿中Ｃａ：Ｃｒ比の平均（ＳＥ）治療後値は、５つの五分位点の間で、それぞれ２７．８（１．１）～３２．３（１．６）ｍＬ／分／１．７３ｍ2、および０．０３（０．００４）～０．０４（０．００６）で明らかな傾向なしに変化した。五分位点１～５の血清インタクトＦＧＦ２３の平均（ＳＥ）治療後レベルは、それぞれ５１．７（９．６）、６３．３（１６．１）、５０．６（８．７）、４４．９（７．５）、および６２．８（７．９）ｐｇ／ｍＬであった。これらの５つのパラメータについて、五分位点１と任意の上位五分位点（Ｐ＝ＮＳ）との間に有意差は観察されなかった。
【0109】
治療前のベースラインからのＥＯＴ ｉＰＴＨの＞１０％の増加として定義されるＳＨＰＴ進行も、各五分位点について計算された。
【0110】
ベースラインおよびＥＯＴでの平均（ＳＥ）血漿ｉＰＴＨレベルを、ＳＨＰＴ進行を経験している被験者の割合と共に、治療後の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの五分位点ごとに以下の表４にまとめた。
【0111】
不十分なビタミンＤ補充療法を受けている被験者の３分の１以上（五分位点１および２）がＳＨＰＴ進行を経験した。平均ｉＰＴＨおよびＳＨＰＴ進行のある被験者の割合は、ＥＲＣ治療により平均血清総２５Ｄが少なくとも５１ｎｇ／ｍＬに増加した場合にのみ低下した。結果は、ステージ３～４のＣＫＤでのＳＨＰＴ進行の減弱には、５０ｎｇ／ｍＬを超える血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ目標値が必要であることを示している。
【0112】
ステージ３または４のＣＫＤ患者を対象にＥＲＣを用いて実施された２つの同一の２６週間前向き多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験からのプールデータの本事後分析では、血漿ｉＰＴＨおよび血清骨代謝回転マーカーの平均低下が、平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの増加に比例し、ＣＫＤステージに依存しないことが示された。これらの発見は、ＥＲＣが２５－ヒドロキシビタミンＤの循環レベルを徐々に上げることによって上昇したｉＰＴＨおよび骨代謝回転マーカーを抑制するという結論を支持する。さらに、ＣＫＤ患者のｉＰＴＨの低下、ＳＨＰＴ進行の減弱、および骨代謝回転マーカーの低下には、少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬの平均血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが必要であり、２０または３０ｎｇ／ｍＬの診療ガイドラインの目標をはるかに上回っており、ｉＰＴＨの正常化には、必要に応じて、ここで評価したレベルよりもさらに高いレベルが必要であることを示唆している。より高いレベルの血清２５－ヒドロキシビタミンＤは、ＥＲＣ治療で容易に達成され、投与量に比例する。しかしながら、本明細書で調べた平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ（９２．５ｎｇ／ｍＬ）の最高レベルでの平均ｉＰＴＨ低下の明らかな減弱を考慮すると、ｉＰＴＨの正常化は達成できない可能性がある。この減弱は、より長い治療で克服される可能性があるか、または、ｉＰＴＨの過剰抑制からの保護、およびステージ３～４のＣＫＤ患者でのｉＰＴＨ低下の適切な目標の表示の両方を提供する可能性がある。
【0113】
今回の試験では、ＥＲＣによって平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが２６週間にわたって９２．５ｎｇ／ｍＬまで徐々に上昇しても、平均血清カルシウム、リン、ＦＧＦ２３、ｅＧＦＲ、ＶＭＲ、または尿中Ｃａ：Ｃｒ比に悪影響はなく、かつ平均血清１，２５－ジヒドロキシビタミンＤがＵＬＮ（６２ｐｇ／ｍＬ）を超えて増加しないことが示された。これらの試験を５２週間のＥＲＣ治療に延長しても、これらのパラメータに関連するリスクの増加は見られなかった。ある観察試験では、血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルと全死因死亡率との間にＪ字型の関連が示唆されているが、別の試験では、血清２５－ヒドロイビタミンＤのレベルが低い場合にのみハザード比が増加することが示されている。今回の試験では、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤと１，２５－ジヒドロキシビタミンＤとの間に正の相関が認められたが、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤと血清カルシウムまたはリンとの間には相関が認められなかった。ＥＲＣで治療された被験者の２％で観察された高カルシウム血症のいくつかの症状の発現は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤとは無関係であるように見えた。また、本試験のデータは、２５－ヒドロキシビタミンＤ曝露の増加が血清骨代謝回転マーカーの進行性の上昇を減弱するだけでなく、実際にこれらのマーカーのレベルを低下させることを示し、高代謝回転骨疾患の管理の改善および関連する有害な後遺症のリスクの低下を示唆している。骨の劣化およびその結果生じる骨折は、ＳＨＰＴのＣＫＤ患者の罹患率および死亡率の重要な原因である。わずかに上昇したＰＴＨでさえ、最近、骨の構造に大きな変化をもたらし、脊椎のＢＭＤを低下させることが実証されている。骨の健康状態の悪化は、ＣＫＤにおける血管石灰化ならびに関連する高率の心血管系の罹患率および死亡率と強く関連しており、腎臓病患者の骨疾患を診断および補正することで、骨の健康状態を改善し、医療費を削減することに大きな関心が寄せられている。
【0114】
驚くべきことに、ＥＲＣ治療は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤと１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、および血漿ｉＰＴＨに対して、ステージ３または４のＣＫＤの患者で同様の効果を示した。この発見は、ＣＫＤが進行すると、残存する腎臓でＣＹＰ２７Ｂ１の発現が低下するために、カルシフェジオールが１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3に変換されにくくなるという従来の常識を覆すものである。しかしながら、カルシフェジオールは副甲状腺および他の多くの組織でＣＹＰ２７Ｂ１によって腎外で活性化される可能性がある。腎外ホルモン産生は、２５－ヒドロキシビタミンＤの十分な循環レベルに依存し、２０～３０ｎｇ／ｍＬをはるかに超えるレベルでは可能になる場合がある。現在の発見は、（ａ）透析前の患者に２５－ヒドロキシビタミンＤを活性化するのに十分な腎ＣＹＰ２７Ｂ１活性があること、および／または（ｂ）２５－ヒドロキシビタミンＤが腎臓外で発現し循環に放出されるＣＹＰ２７Ｂ１によって活性化されることを示している。血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3レベルがＥＲＣ治療で増加したが、ＶＭＲは中程度にしか上昇せず、ＣＹＰ２４Ａ１の実質的な誘導がなかったことを示唆している。
【0115】
図５～８は、ＥＲＣを１日３０ｍｃｇ、１２週間治療した後の、患者の体重と血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルにおける用量反応との関係を示している。図５～６は、治療開始時の患者の体重（ベースライン）と、１日３０ｍｃｇのＥＲＣによる１２週間の治療後に得られた血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度（ベースラインを差し引いた血清濃度および実際の血清濃度の両方）との関係を示している。図７～８は、１日３０ｍｃｇのＥＲＣによる１２週間の治療後の血清２５－ヒドロキシビタミンＤとベースライン体重あたりの用量（それぞれベースラインを差し引いた血清濃度および実際の血清濃度の両方）との関係を示している。
【0116】
結論として、２つの大規模な前向きＲＣＴからのプールされたデータは、ＥＲＣがステージ３または４のＣＫＤ患者の２５－ヒドロキシビタミンＤ曝露を現在の診療ガイドラインで推奨されているレベルをはるかに超えるレベルまで安全に増加させたことを示した。少なくとも５０．８ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの平均レベルは、血清１，２５－ヒドロキシビタミンＤの比例した増加、血漿ｉＰＴＨおよび血清骨代謝回転マーカーの減少と関連し、治療前のベースラインからのＥＯＴ ｉＰＴＨの＞１０％の増加として定義されるＳＨＰＴ進行を減弱させ、平均血清カルシウム、リン、ＦＧＦ２３、ｅＧＦＲ、または尿中Ｃａ：Ｃｒ比の有害な変化とは関連しない。平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの９２．５ｎｇ／ｍＬまで上昇させても、血漿ｉＰＴＨを正常化するには不十分であり、ステージ３または４のＣＫＤでＳＨＰＴを最適に治療するにはより高い曝露が必要である可能性があることが示唆される。
【0117】
実施例２
本実施例では、ビタミンＤ不足および続発性副甲状腺機能亢進症を患い、徐放性カルシフェジオールまたは他の関連する比較薬で治療されていたステージ３または４の慢性腎臓病患者の構造化チャートレビュー（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｃｈａｒｔ ｒｅｖｉｅｗ）について説明する。この試験は、透析前のミネラルおよび骨障害に関連している：現在のＳＨＰＴ治療アプローチのリスクおよび有効性のリアルワールド評価（ＭＢＤ－ＡＷＡＲＥ）
本実施例では、ビタミンＤ不足および続発性副甲状腺機能亢進症を患い、徐放性カルシフェジオールまたは他の関連する比較薬で治療されていたステージ３または４の慢性腎臓病患者の構造化チャートレビュー（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｃｈａｒｔ ｒｅｖｉｅｗ）について説明する。この試験は、透析前のミネラルおよび骨障害に関連している：現在のＳＨＰＴ治療アプローチのリスクおよび有効性のリアルワールド評価（ＭＢＤ－ＡＷＡＲＥ）
【0118】
目的
この試験の全体的な目的は、以下を実証する予備的なリアルワールドエビデンスを生成することであった：（ａ）ステージ３または４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）およびビタミンＤ不足（ＶＤＩ）の成人患者における続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療に対する徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）の安全性と有効性：および（ｂ）これらの患者の治療におけるＳＨＰＴの標準治療とみなされる他のビタミンＤ療法（ＯＶＤＴ）の利用、安全性、および有効性。ＯＶＤＴは、経口投与されたエルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロールとして定義される栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）、または経口投与されたカルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロールとして定義される活性型（１α－ヒドロキシル化）ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）で構成される。
この試験の全体的な目的は、以下を実証する予備的なリアルワールドエビデンスを生成することであった：（ａ）ステージ３または４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）およびビタミンＤ不足（ＶＤＩ）の成人患者における続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療に対する徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）の安全性と有効性：および（ｂ）これらの患者の治療におけるＳＨＰＴの標準治療とみなされる他のビタミンＤ療法（ＯＶＤＴ）の利用、安全性、および有効性。ＯＶＤＴは、経口投与されたエルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロールとして定義される栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）、または経口投与されたカルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロールとして定義される活性型（１α－ヒドロキシル化）ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）で構成される。
【0119】
この試験の具体的な目的は、６ヶ月のフォローアップ期間の前および期間中に、３つのコホート（以下の試験デザインで定義）のそれぞれで以下を説明または推定することであった：（１）血清カルシウムおよびリンの変化、（２）血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ（２５Ｄ）および副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）レベルの変化、（３）正常２５Ｄレベルの達成、（４）≧３０％のＰＴＨ低下の達成、ならびに（５）補助的な検査値の変化。
【0120】
背景技術
ＥＲＣ ３０ｍｃｇカプセルは、ステージ３または４のＣＫＤおよびＶＤＩの成人患者におけるＳＨＰＴの治療薬として、２０１６年６月に食品医薬品局によって承認された。活性成分であるカルシフェジオールは、２５－ヒドロキシビタミンＤ3であり、ＶＤＩのビタミンＤホルモンである１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）の生理学的前駆体である。カルシフェジオールは、肝臓でビタミンＤ3（コレカルシフェロール）から合成される。ビタミンＤ３は、日光にさらされた後、皮膚で内因的に生成されるか、食事やサプリメントから得られる。別のプロホルモンである、２５－ヒドロキシビタミンＤ2は、内因的に産生することができず、食事またはサプリメントからのみ得られるビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）から肝臓で合成される。これらの２つのプロホルモンはまとめて「２５－ヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる。個人が相当量のエルゴカルシフェロール補給を受けていない限り、血中の２５－ヒドロキシビタミンＤの本質的にすべてがカルシフェジオールで構成されている。
ＥＲＣ ３０ｍｃｇカプセルは、ステージ３または４のＣＫＤおよびＶＤＩの成人患者におけるＳＨＰＴの治療薬として、２０１６年６月に食品医薬品局によって承認された。活性成分であるカルシフェジオールは、２５－ヒドロキシビタミンＤ3であり、ＶＤＩのビタミンＤホルモンである１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）の生理学的前駆体である。カルシフェジオールは、肝臓でビタミンＤ3（コレカルシフェロール）から合成される。ビタミンＤ３は、日光にさらされた後、皮膚で内因的に生成されるか、食事やサプリメントから得られる。別のプロホルモンである、２５－ヒドロキシビタミンＤ2は、内因的に産生することができず、食事またはサプリメントからのみ得られるビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）から肝臓で合成される。これらの２つのプロホルモンはまとめて「２５－ヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる。個人が相当量のエルゴカルシフェロール補給を受けていない限り、血中の２５－ヒドロキシビタミンＤの本質的にすべてがカルシフェジオールで構成されている。
【0121】
ＣＫＤは、米国（ＵＳ）で着実に増加している健康問題であり、人口の高齢化と、高血圧および糖尿病に関連する合併症を伴う肥満の有病率の増加とによって引き起こされている。ＣＫＤは５つのステージに分類され、それぞれがステージ１～５に徐々に減少する推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）範囲によって定義される。ミネラル代謝および骨組織学の異常は、ＣＫＤの初期段階で始まり、ｅＧＦＲが低下するにつれて悪化する［Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ ２００７］。ｅＧＦＲの最小限の低下でさえ、骨量減少（骨粗鬆症）のリスクの増加および股関節骨折の発生率に関連している。ＣＫＤに関連する併存疾患には、ＳＨＰＴ、ＶＤＩ、広範な軟部組織の石灰化、心血管（ＣＶ）疾患、感染症、および生活の質の低下が含まれる［Ｓｏｕｂｅｒｂｉｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ ２０１０］。
【0122】
ＣＫＤ患者のビタミンＤ不足（ＶＤＩ）は、栄養不足、日光への曝露の減少、タンパク尿、カルシフェジオールの肝臓合成の減少、およびビタミンＤ異化酵素ＣＹＰ２４Ａ１の過剰発現によって引き起こされる［Ｈｅｌｖｉｇ ｅｔ ａｌ ２０１０］。血清総２５Ｄが患者のビタミンＤ状態の最良の指標であることは広く受け入れられている。≧３０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ（２５Ｄ）レベルはＣＫＤ患者では適切であるとみなされ、＜３０ｎｇ／ｍＬのレベルは「不十分」であるとみなされる［Ｈｏｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ ２０１１］。血清総２５Ｄの一般的に使用される基準範囲は、３０～１００ｎｇ／ｍＬである［Ｓｏｕｂｅｒｂｉｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ ２０１０］。観察試験によると、ＣＫＤ患者では、糸球体濾過量（ＧＦＲ）が低下するため、ＰＴＨ目標を達成するためにより高い２５Ｄレベルが必要になる可能性がある［Ｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ ２０１６］。
【0123】
一般集団の血清総２５Ｄのレベルは、日光の強度（地理的な場所および季節によって異なる）、日光への曝露（皮膚の色素沈着、日焼け止めの使用、およびその他の文化的要因の影響を受ける）、年齢、および食事摂取量など、多くの要因によって異なる。［Ｈｏｌｉｃｋ １９９５］。冬の間、高緯度ではレベルが低くなる傾向がある。ＣＫＤの患者では、低い総血清２５Ｄレベル（ＶＤＩ）は季節または緯度とは無関係であり、腎臓病が進行するにつれてより一般的になる。
【0124】
カルシトリオールの腎臓および腎臓外での産生は、カルシフェジオールの適切な供給に依存しているため、ＶＤＩは不十分なカルシトリオール産生を引き起こす。腎機能の低下は、腎１α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２７Ｂ１）によるカルシフェジオールのカルシトリオールへの変換をさらに損なう。循環カルシトリオールが慢性的に低いと、食事中のカルシウムの腸管吸収が減少し、副甲状腺によるＰＴＨの分泌が増加し、最終的にはＳＨＰＴとなる。
【0125】
ＣＫＤにおけるＳＨＰＴの治療に関する診療ガイドラインでは、ステージ３のＣＫＤの患者から始まるＰＴＨ上昇の定期的なスクリーニングが推奨されている。全米腎臓財団が腎臓病アウトカムクオリティイニシアチブ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）（ＫＤＯＱＩ）から発行したガイドライン［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ＫＤＯＱＩ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｂｏｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ２００３， Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ８Ａ］、より最近の、慢性腎臓病－ミネラルおよび骨障害（ＣＫＤ－ＭＢＤ）の診断、評価、予防、および治療のための腎臓病改善グローバル転帰（ＫＤＩＧＯ）臨床診療ガイドライン（Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ （ＫＤＩＧＯ） Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｍｉｎｅｒａｌ ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ （ＣＫＤ－ＭＢＤ））［Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ （ＫＤＩＧＯ） ＣＫＤ－ＭＢＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ ２００９］および最新の更新版ＫＤＩＧＯガイドライン［ＫＤＩＧＯ ２０１７ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＫＤ－ＭＢＤ］では、ＰＴＨの上昇に遭遇した場合のＶＤＩの検査、および積極的なビタミンＤ補給による補正を推奨している。しかしながら、医学文献は、ステージ３または４のＣＫＤの患者では、血清総２５ＤがＮＶＤ（エルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロール）の補給によって一貫性がないかまたは不十分に治療され、ＰＴＨの上昇はＮＶＤによって補正されないままであると記述する。１９７３年以来、エルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロールがステージ３～５のＣＫＤの患者に投与された３０を超える試験が発表されている。この一連の作業からの全体的な結論は、Ｋａｌａｎｔａｒ－ＺａｄｅｈおよびＫｏｖｅｓｄｙによって要約されている：「これらの試験のほとんどは、通常はＣＫＤの一部のステージでのみ、ＰＴＨレベルの変化がないか、最小限または不十分であるか、またはＫ／ＤＯＱＩが推奨するＰＴＨの目標範囲を未だ満たしていない変化を示している」［Ｋａｌａｎｔａｒ－Ｚａｄｅｈ ａｎｄ Ｋｏｖｅｓｄｙ ２００９］。公開されたランダム化臨床試験の最近のレビューでは、ビタミンＤはステージ３～５のＣＫＤ患者のｉＰＴＨレベルを低下させる効果がないと結論付けられた［Ａｇａｒｗａｌ ａｎｄ Ｇｅｏｒｇｉａｎｏｓ ２０１６］。したがって、この患者集団において血清総２５Ｄを増加させ、ｉＰＴＨの上昇を制御するための効果的な治療が必要である。ＥＲＣは、この差し迫ったニーズを満たすことを目的としている。
【0126】
理論的根拠
ステージ３または４のＣＫＤおよびＶＤＩの成人患者におけるＳＨＰＴの治療としてのＥＲＣの安全性と有効性の証拠は、ランダム化対照臨床試験で実証されている［Ｓｐｒａｇｕｅ ｅｔ ａｌ ２０１６、Ｓｐｒａｇｕｅ ｅｔ ａｌ ２０１７］。しかしながら、販売承認の最新性を考慮すると、これらの患者におけるＥＲＣの利用、安全性、および有効性に関するリアルワールドの設定から発信されたデータは不足している。さらに、ＯＶＤＴの現在の利用、安全性、および有効性に関するエビデンスは限られており、これらは標準治療とみなされている。この後ろ向き試験は、米国におけるＥＲＣおよびＯＶＤＴの利用、安全性、および有効性に関する新しいリアルワールドエビデンスを生成することを目的としていた。
ステージ３または４のＣＫＤおよびＶＤＩの成人患者におけるＳＨＰＴの治療としてのＥＲＣの安全性と有効性の証拠は、ランダム化対照臨床試験で実証されている［Ｓｐｒａｇｕｅ ｅｔ ａｌ ２０１６、Ｓｐｒａｇｕｅ ｅｔ ａｌ ２０１７］。しかしながら、販売承認の最新性を考慮すると、これらの患者におけるＥＲＣの利用、安全性、および有効性に関するリアルワールドの設定から発信されたデータは不足している。さらに、ＯＶＤＴの現在の利用、安全性、および有効性に関するエビデンスは限られており、これらは標準治療とみなされている。この後ろ向き試験は、米国におけるＥＲＣおよびＯＶＤＴの利用、安全性、および有効性に関する新しいリアルワールドエビデンスを生成することを目的としていた。
【0127】
試験デザインおよび方法論
１８の米国腎臓クリニックが試験に参加し、遡及的分析のための試験選択基準を満たした最初の３７６人の患者の医療記録を提供した。スクリーニングツールが開発され、試験参加クリニックのデータ入力ポータルとして機能した。データは、試験の研究者によって決定された締切日まで収集された。
１８の米国腎臓クリニックが試験に参加し、遡及的分析のための試験選択基準を満たした最初の３７６人の患者の医療記録を提供した。スクリーニングツールが開発され、試験参加クリニックのデータ入力ポータルとして機能した。データは、試験の研究者によって決定された締切日まで収集された。
【0128】
試験対象集団
３７６人の患者が募集され、この後ろ向き試験に参加した。患者は、ステージ３またはステージ４のＣＫＤ、ＶＤＩおよびＳＨＰＴの病歴があり、日付以降にＥＲＣ、ＮＶＤ、またはＶＤＡによる治療を開始したことが記録されている場合、試験の選択基準を満たしているとみなされた。１，９１７人の被験者が適格性についてスクリーニングされたことが分かった。しかしながら、実施施設がデータ収集ツールで適格な患者を試行または入力する前に被験者をスクリーニングした可能性があるため、実際の数は不明である。選択基準を満たした患者は、次の３つのコホートにグループ化された：１）ＥＲＣ Ａｎｙ Ｕｓｅ（ＥＲＣＡＵ）コホート、ＥＲＣを最低１ヶ月使用した患者として定義される；２）栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）コホート、栄養ビタミンＤ（エルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロール）を最低１ヶ月間使用した患者として定義され；および、（栄養ビタミンＤは、１週間の総投与量に変換されて示される）；ならびに３）活性型ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）コホート、活性型（１α－ヒドロキシル化）ビタミンＤ類似体（カルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロール）を最低１ヶ月間使用した患者として定義される。
３７６人の患者が募集され、この後ろ向き試験に参加した。患者は、ステージ３またはステージ４のＣＫＤ、ＶＤＩおよびＳＨＰＴの病歴があり、日付以降にＥＲＣ、ＮＶＤ、またはＶＤＡによる治療を開始したことが記録されている場合、試験の選択基準を満たしているとみなされた。１，９１７人の被験者が適格性についてスクリーニングされたことが分かった。しかしながら、実施施設がデータ収集ツールで適格な患者を試行または入力する前に被験者をスクリーニングした可能性があるため、実際の数は不明である。選択基準を満たした患者は、次の３つのコホートにグループ化された：１）ＥＲＣ Ａｎｙ Ｕｓｅ（ＥＲＣＡＵ）コホート、ＥＲＣを最低１ヶ月使用した患者として定義される；２）栄養ビタミンＤ（ＮＶＤ）コホート、栄養ビタミンＤ（エルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロール）を最低１ヶ月間使用した患者として定義され；および、（栄養ビタミンＤは、１週間の総投与量に変換されて示される）；ならびに３）活性型ビタミンＤ類似体（ＶＤＡ）コホート、活性型（１α－ヒドロキシル化）ビタミンＤ類似体（カルシトリオール、パリカルシトール、またはドキセルカルシフェロール）を最低１ヶ月間使用した患者として定義される。
【0129】
図４は、試験コホート間の患者分布を示している。
【0130】
選択基準
試験に含まれるすべての患者は、ＳＨＰＴ（ＰＴＨが検査の正常上限（ＵＬＮ）を超える）、ＶＤＩ（血清合計２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満）、およびステージ３または４のＣＫＤ（ｅＧＦＲ≧インデックス日付（Ｉｎｄｅｘ Ｄａｔｅ）（以下に定義）の１５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）であり、上記の３つのコホートのうちの１つに含めるための基準を満たしている（試験集団を参照）。
試験に含まれるすべての患者は、ＳＨＰＴ（ＰＴＨが検査の正常上限（ＵＬＮ）を超える）、ＶＤＩ（血清合計２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満）、およびステージ３または４のＣＫＤ（ｅＧＦＲ≧インデックス日付（Ｉｎｄｅｘ Ｄａｔｅ）（以下に定義）の１５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）であり、上記の３つのコホートのうちの１つに含めるための基準を満たしている（試験集団を参照）。
【0131】
含まれるすべての患者には、ＥＲＣまたはＯＶＤＴによる最初の治療の日付として定義されるインデックス日付が割り当てられた。インデックス日付を定義する際、患者がこの試験に適格であるとみなされるためには、各患者について以下の基準を満たす必要があった：
・インデックス日付の≧６ヶ月前の利用可能な医療記録（ベースライン記録）、
・インデックス日付から≧６ヶ月後の利用可能な医療記録（フォローアップ記録）、
・活性型（１α－ヒドロキシル化）ＶＤＡの変化を除いて、フォローアップ期間中に関心のＳＨＰＴ療法を１つだけ受け、この期間中に療法を切り替えない、
・インデックス日付前の３ヶ月間にＲａｙａｌｄｅｅおよびＶＤＡにナイーブな患者、
・インデックス日付前１年以内の利用可能な少なくとも１つの血清総２５ＤおよびＰＴＨ測定値、ならびに
・インデックス日付から６ヶ月後、および治療中止から３０日以内の利用可能な少なくとも１つの２５ＤおよびＰＴＨ測定値。
・インデックス日付の≧６ヶ月前の利用可能な医療記録（ベースライン記録）、
・インデックス日付から≧６ヶ月後の利用可能な医療記録（フォローアップ記録）、
・活性型（１α－ヒドロキシル化）ＶＤＡの変化を除いて、フォローアップ期間中に関心のＳＨＰＴ療法を１つだけ受け、この期間中に療法を切り替えない、
・インデックス日付前の３ヶ月間にＲａｙａｌｄｅｅおよびＶＤＡにナイーブな患者、
・インデックス日付前１年以内の利用可能な少なくとも１つの血清総２５ＤおよびＰＴＨ測定値、ならびに
・インデックス日付から６ヶ月後、および治療中止から３０日以内の利用可能な少なくとも１つの２５ＤおよびＰＴＨ測定値。
【0132】
ソースデータ
この試験のソースデータには、次のものが含まれている：
・電子または紙の医療記録：診断、過去の病歴、治療、およびその他のリソース利用に関するデータは、インデックス日付前の６ヶ月間、およびインデックス日付後の少なくとも６ヶ月間キャプチャされた。データタイプ、レベル、および収集日が収集された。患者が選択された施設の外でケアを求めた可能性がある。特に、ＣＶ疾患など、ＣＫＤに関連する併発状態に関連する外来患者の来診であるため、一部の医療記録が不完全である可能性がある（他の施設からのリソース利用を常にキャプチャできるとは限らないため）。潜在的な情報バイアスが導入された可能性のあるデータポイントがすべての実施施設にわたってキャプチャされ、フラグが付けられた。すべてではないが一部の実施施設、および診療所内のすべてではないが一部の患者で利用可能な他のデータポイントにもフラグが付けられ、サブグループ分析で分析された。患者データを補足するために、緊急治療室への来診、外来患者の来診、および薬局情報など、利用可能な場合は他の医療現場からの他の医療記録が組み込まれた。
・臨床検査データベース：２５Ｄ、ＰＴＨ、線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）、カルシウム、リン、ヘモグロビン、ｅＧＦＲ／クレアチニン、尿タンパク質、コレステロール、アルブミン、Ｃ反応性タンパク質、フィブリノーゲン、ホモシステイン、およびカルシウムリン生成物を含む任意の関心のある臨床検査データは、インデックス日付前の６ヶ月間、およびインデックス日付後の６ヶ月間キャプチャされた。ラボのタイプ、レベル、および収集日が取得された。２５ＤおよびＰＴＨレベルは、インデックス日付の前後最大１年間収集された。
この試験のソースデータには、次のものが含まれている：
・電子または紙の医療記録：診断、過去の病歴、治療、およびその他のリソース利用に関するデータは、インデックス日付前の６ヶ月間、およびインデックス日付後の少なくとも６ヶ月間キャプチャされた。データタイプ、レベル、および収集日が収集された。患者が選択された施設の外でケアを求めた可能性がある。特に、ＣＶ疾患など、ＣＫＤに関連する併発状態に関連する外来患者の来診であるため、一部の医療記録が不完全である可能性がある（他の施設からのリソース利用を常にキャプチャできるとは限らないため）。潜在的な情報バイアスが導入された可能性のあるデータポイントがすべての実施施設にわたってキャプチャされ、フラグが付けられた。すべてではないが一部の実施施設、および診療所内のすべてではないが一部の患者で利用可能な他のデータポイントにもフラグが付けられ、サブグループ分析で分析された。患者データを補足するために、緊急治療室への来診、外来患者の来診、および薬局情報など、利用可能な場合は他の医療現場からの他の医療記録が組み込まれた。
・臨床検査データベース：２５Ｄ、ＰＴＨ、線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）、カルシウム、リン、ヘモグロビン、ｅＧＦＲ／クレアチニン、尿タンパク質、コレステロール、アルブミン、Ｃ反応性タンパク質、フィブリノーゲン、ホモシステイン、およびカルシウムリン生成物を含む任意の関心のある臨床検査データは、インデックス日付前の６ヶ月間、およびインデックス日付後の６ヶ月間キャプチャされた。ラボのタイプ、レベル、および収集日が取得された。２５ＤおよびＰＴＨレベルは、インデックス日付の前後最大１年間収集された。
【0133】
結果
試験の選択基準を満たした患者が試験に含まれた。１，９１７人の患者のうち３７６人（１９．６％）がスクリーニングされ、試験の適格性について評価され、試験に登録された。登録された患者のうち、１７４人（４６．３％）がＥＲＣによる治療を開始し、５５人（１４．６％）がＶＤＡによる治療を開始し、１４７人（３９．１％）がＮＶＤによる治療を開始した。これらの患者は、インデックス基準（セクション３．１で定義）に基づいてコホートに割り当てられた。図４は、試験のコンソートダイアグラムを示し、患者の数およびインデックス用量（週用量に変換されて表示）ごとの概要を示している。
試験の選択基準を満たした患者が試験に含まれた。１，９１７人の患者のうち３７６人（１９．６％）がスクリーニングされ、試験の適格性について評価され、試験に登録された。登録された患者のうち、１７４人（４６．３％）がＥＲＣによる治療を開始し、５５人（１４．６％）がＶＤＡによる治療を開始し、１４７人（３９．１％）がＮＶＤによる治療を開始した。これらの患者は、インデックス基準（セクション３．１で定義）に基づいてコホートに割り当てられた。図４は、試験のコンソートダイアグラムを示し、患者の数およびインデックス用量（週用量に変換されて表示）ごとの概要を示している。
【0134】
ＥＲＣコホート内では、１７３人（９９．４％）の患者が１日あたり３０ｍｃｇで治療を開始した。カルシトリオールは、ＶＤＡコホート内で処方された最も一般的なビタミンＤ療法（９０．９％）であった。ＮＶＤコホートでは、エルゴカルシフェロールが患者の６６．０％に処方され、月に５０，０００ＩＵが最も一般的に処方された用量であった。
【0135】
登録されたコホートの平均（ＳＥ）年齢は６９．５（１３．２）歳であった。コホートは、男性（４９．２％）と女性（５０．８％）との間でほぼ均等に分布し、主に非ヒスパニック系（８８．８％）および白人（６４．６％）であった。被験者の平均（ＳＤ）身長は１６７．６（１２．０）ｃｍ、体重は９０．８（２５．０）ｋｇ、肥満度指数（ＢＭＩ）は３２．８（１５．２）であった。ＣＫＤの主な原因は、１１３人（３０．２％）の被験者にのみ記載されており、既知の原因の中で最も一般的なのは高血圧（５５．６％）および糖尿病（３８．９％）であった。ｅＧＦＲは、腎疾患の修正食（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｉｅｔ）（ＭＤＲＤ）方程式を使用してベースラインで計算された。ＣＫＤステージ４（４５．７％）と比較して、ＣＫＤステージ３（５４．３％）の登録患者が多かった。最も一般的な３つの併存疾患は、糖尿病（５１．６％）、高血圧（８０．６％）、および貧血（４０．２％）であった。合計７１人（１８．９％）の患者が貧血薬を同時に服用したが、リン吸着剤を服用したのはわずか１４人（３．７％）であった。
【0136】
年齢、性別、人種、および身長は、３つのインデックス療法コホート間で類似していた。ＥＲＣコホートは、ＶＤＡ（７．３％）およびＮＶＤ（７．５％）コホートと比較して、ヒスパニック（１５．５％）がほぼ２倍の割合で構成されていた。平均して、ＥＲＣで治療された人はＶＤＡ（２９．４）およびＮＶＤ（３２．４）で治療された人よりも高いＢＭＩ（３４．２）を有していた。さらに、ＣＫＤの主な原因はコホート間で類似していた。ＥＲＣおよびＶＤＡで治療された患者の大多数はそれぞれＣＫＤステージ４で、５３．４％および６１．８％であったが、ＮＶＤで治療された患者のほとんどはＣＫＤステージ３（６９．４％）であった。さらに、コホート間で併存疾患の割合は様々であった。コホート間で多くの類似点があるにもかかわらず、治療群間には微妙な違いがあり、治療効果のばらつきに寄与している可能性がある。詳細については、表５に記載されている。
【0137】
主要分析
主要分析では、インデックス療法治療開始前後のすべての登録患者の、主要な臨床的有効性（２５ＤおよびＰＴＨ）と安全性（血清ＣａおよびＰ）の検査値、およびｅＧＦＲを評価した。結果は、インデックス療法コホートによって分類された（表３）。
主要分析では、インデックス療法治療開始前後のすべての登録患者の、主要な臨床的有効性（２５ＤおよびＰＴＨ）と安全性（血清ＣａおよびＰ）の検査値、およびｅＧＦＲを評価した。結果は、インデックス療法コホートによって分類された（表３）。
【0138】
１７４人のＥＲＣ患者の場合、ベースラインの２５ＤおよびＰＴＨレベルはそれぞれ平均２０．３±０．７（ＳＥ）ｎｇ／ｍＬおよび１８１±７．４ｐｇ／ｍＬであった。ＥＲＣ治療は、２５Ｄを２３．７±１．６ｎｇ／ｍＬ（ｐ＜０．００１）上昇させ、ＰＴＨを３４．１±６．６ｐｇ／ｍＬ（ｐ＜０．００１）低下させたが、血清カルシウムおよびリンレベルは統計的に有意ではなかった。さらに、ｅＧＦＲは３．１±０．７ｍＬ／分／１．７３ｍ2減少した（ｐ＜０．００１）。
【0139】
５５人のＶＤＡ患者の場合、ベースラインの２５ＤおよびＰＴＨレベルはそれぞれ平均２３．５±１．０（ＳＥ）ｎｇ／ｍＬおよび１５６．９±９．７ｐｇ／ｍＬであった。ＶＤＡ治療は、ＰＴＨおよび血清リンレベルに統計的に有意な影響を与えることなく、２５Ｄを５．５±１．３ｎｇ／ｍＬ（ｐ＜０．００１）上昇させた。さらに、血清カルシウムレベルは０．２±０．１ｍｇ／ｄＬ（ｐ＜０．００１）上昇し、ｅＧＦＲは１．６±０．６（ｐ＜０．０１）減少した。
【0140】
１４７人のＮＶＤ患者の場合、ベースラインの２５ＤおよびＰＴＨレベルはそれぞれ平均１８．８±０．６（ＳＥ）ｎｇ／ｍＬおよび１３４．８±６．８ｐｇ／ｍＬであった。ＮＶＤ治療は、ＰＴＨ、血清カルシウムおよびリンレベルに統計的に有意な影響を与えることなく、２５Ｄを９．７±１．５ｎｇ／ｍＬ（ｐ＜０．００１）上昇させた。さらに、ｅＧＦＲは１．２±０．６減少した（ｐ＜０．０５）。ＮＶＤ患者の平均週用量は３８，３９２．２ＩＵであった。
【0141】
平均して、ＥＲＣで治療された患者はフォローアップ中に最大の２５Ｄ増加が見られた。さらに、ＥＲＣはＰＴＨレベルの有意な平均減少をもたらした唯一の治療であり、ＥＲＣで治療された患者のみが２５Ｄの正常レベル（≧３０ｎｇ／ｍＬ）への平均増加が見られた。ＶＤＡで治療された患者の血清Ｃａの増加を除いて、カルシウムまたはリンレベルに対する治療の影響はなかった（表６）。
【0142】
臨床試験のエンドポイント（ＮＣＴ０１６５１０００）ごとの有効性を評価する追加の分析が実施された。ＥＲＣで治療された１７４人の患者のうち、１２２人（７０．１％）が血清２５Ｄ≧３０ｎｇ／ｍＬを達成し、７１人（４０．８％）がＰＴＨレベルの≧３０％低下を達成した。ＶＤＡで治療された５５人の患者のうち、２４人（４３．６％）が２５Ｄ≧３０ｎｇ／ｍＬを達成し、１２人（２１．８％）がＰＴＨレベルの≧３０％低下を達成した。ＮＶＤで治療された１４７人の患者のうち、５４人（３６．７％）が２５Ｄ≧３０ｎｇ／ｍＬを達成し、２２人（１５．０％）がＰＴＨレベルの≧３０％低下を達成した。コホート全体で、ＥＲＣで治療された患者は、ＶＤＡおよびＮＶＤと比較して臨床試験のエンドポイントを達成する割合が最も高かった。さらに、ＥＲＣで治療された患者は、ＰＴＨが１０％以上増加した患者の割合が最も低かった。患者がベースラインで２５Ｄ＜２０ｎｇ／ｍＬであったかどうか、およびフォローアップでＰＴＨ＜７０ｐｇ／ｍＬを達成したかどうかについて、追加の分析も実施された（表７）。
【0143】
さらに、ＳＨＰＴ進行の分析が行われた。ＳＨＰＴ進行は、ベースラインから少なくとも１０％のＰＴＨの増加として定義された。表８に、各コホートの結果を示す。
【0144】
表８に示すように、ＥＲＣで治療された患者のコホートは、他の２つのコホートと比較してＳＨＰＴ進行を経験している患者の割合が最も低かった。
【0145】
副次的分析
ｉＰＴＨ分析の変化率－ＥＲＣで処理されたものの２５Ｄ五分位点
ＥＲＣで治療された患者のＰＴＨの変化を評価するために、副次的分析が実施された。この分析では、治療開始後の実験室で２５Ｄレベルに基づいて被験者を５つの等しいグループに分割した。五分位点１の患者の中で、ＰＴＨに統計的に有意な影響はなかった。五分位点２、３、および４は、それぞれ１９．３％、１４．５％、および２６．６％の平均ＰＴＨ低下を達成した。２５Ｄが平均７９．１±（２．１）ｎｇ／ｍＬに増加した五分位点５まで、＞３０％の平均ＰＴＨ低下は達成されなかった（表９）。
ｉＰＴＨ分析の変化率－ＥＲＣで処理されたものの２５Ｄ五分位点
ＥＲＣで治療された患者のＰＴＨの変化を評価するために、副次的分析が実施された。この分析では、治療開始後の実験室で２５Ｄレベルに基づいて被験者を５つの等しいグループに分割した。五分位点１の患者の中で、ＰＴＨに統計的に有意な影響はなかった。五分位点２、３、および４は、それぞれ１９．３％、１４．５％、および２６．６％の平均ＰＴＨ低下を達成した。２５Ｄが平均７９．１±（２．１）ｎｇ／ｍＬに増加した五分位点５まで、＞３０％の平均ＰＴＨ低下は達成されなかった（表９）。
【0146】
コホート全体のＰＴＨの変化を評価するために、追加の副次的分析が実施された。さらに、安全性（血清ＣａおよびＰ）の実験室測定、および＞３０％ＰＴＨ低下の臨床エンドポイント。結果は、インデックス療法コホートによって分割された。この分析では、インデックス療法および２５Ｄ達成レベルに基づいて被験者をグループに分けた。２５Ｄが＞６０ｎｇ／ｍＬに増加するまで、＞３０％の平均ＰＴＨ低下は達成されなかった。ＶＤＡで治療された０人（０％）の患者およびＮＶＤで治療された２人（１．３％）の患者だけが２５Ｄ＞６０ｎｇ／ｍＬを達成したが、ＥＲＣで治療された４１人（２３．６％）の患者で達成された。すべての２５Ｄ達成レベルにわたって、ＥＲＣによる治療は血清カルシウムまたはリン酸塩に影響を与えなかった（表１０）。
【0147】
この試験の重要なポイントは次のとおりである。
・平均して、ＥＲＣは２５Ｄを正常レベル（≧３０ｎｇ／ｍＬ）に上昇させた唯一の治療法であった。
・ほぼすべてのサブグループ分析において、ＥＲＣによる治療は主要な安全性マーカー（血清カルシウムおよびリン）に影響を与えなかった。
・リアルワールドでＥＲＣで治療された被験者で、フォローアップ期間中に最高の割合の≧３０ｎｇ／ｍＬおよびｉＰＴＨの≧３０％低下の達成が見られた。
・２５Ｄ達成レベルでｉＰＴＨ低下を評価した場合、２５Ｄが≧６０ｎｇ／ｍＬに増加するまで、≧３０％の平均ｉＰＴＨ低下は達成されなかった。
・ベースラインでの患者の人口統計学的と臨床的特徴の違いにもかかわらず、リアルワールドでの患者は、臨床試験の結果と比較した場合、同様の臨床的有効性と安全性の結果が見られた。
・しかしながら、ＥＲＣコホートにおける２５Ｄの全体的な変化の違いは、用量漸増または併用薬の使用による可能性がある。
・リアルワールドでＥＲＣによる主要な臨床試験のエンドポイント治療を評価する場合、臨床試験と比較して同様の結果が得られる。
・ＥＲＣで治療された１２２人（７０．１％）の患者は、臨床試験での８０％～８３％と比較して、フォローアップ時に＞３０ｎｇ／ｍＬを達成した。
・ＥＲＣで治療された７１人（４０．８％）の患者は、３３％～３４％と比較して、フォローアップ時にＰＴＨの＞３０％低下を達成した。
・ベースラインレベル、投与パターン、および併用薬の変動により、臨床試験のエンドポイントの達成に違いが生じる可能性がある。
・６０ｍｃｇ／日の用量漸増推奨を順守すると、２５Ｄがさらに上昇し、ＰＴＨレベルが低下する可能性がある。
・平均して、ＥＲＣは２５Ｄを正常レベル（≧３０ｎｇ／ｍＬ）に上昇させた唯一の治療法であった。
・ほぼすべてのサブグループ分析において、ＥＲＣによる治療は主要な安全性マーカー（血清カルシウムおよびリン）に影響を与えなかった。
・リアルワールドでＥＲＣで治療された被験者で、フォローアップ期間中に最高の割合の≧３０ｎｇ／ｍＬおよびｉＰＴＨの≧３０％低下の達成が見られた。
・２５Ｄ達成レベルでｉＰＴＨ低下を評価した場合、２５Ｄが≧６０ｎｇ／ｍＬに増加するまで、≧３０％の平均ｉＰＴＨ低下は達成されなかった。
・ベースラインでの患者の人口統計学的と臨床的特徴の違いにもかかわらず、リアルワールドでの患者は、臨床試験の結果と比較した場合、同様の臨床的有効性と安全性の結果が見られた。
・しかしながら、ＥＲＣコホートにおける２５Ｄの全体的な変化の違いは、用量漸増または併用薬の使用による可能性がある。
・リアルワールドでＥＲＣによる主要な臨床試験のエンドポイント治療を評価する場合、臨床試験と比較して同様の結果が得られる。
・ＥＲＣで治療された１２２人（７０．１％）の患者は、臨床試験での８０％～８３％と比較して、フォローアップ時に＞３０ｎｇ／ｍＬを達成した。
・ＥＲＣで治療された７１人（４０．８％）の患者は、３３％～３４％と比較して、フォローアップ時にＰＴＨの＞３０％低下を達成した。
・ベースラインレベル、投与パターン、および併用薬の変動により、臨床試験のエンドポイントの達成に違いが生じる可能性がある。
・６０ｍｃｇ／日の用量漸増推奨を順守すると、２５Ｄがさらに上昇し、ＰＴＨレベルが低下する可能性がある。
【0148】
結論
このチャートレビューは、リアルワールドでのＥＲＣによる治療が、より重症の集団およびより低いレベルの投薬にもかかわらず、臨床試験と同様の臨床的有効性および安全性の結果をもたらしたことを示している。さらに、臨床試験のエンドポイントの同様の達成率がリアルワールドの設定で生成された。リアルワールドでは用量漸増の割合が低くなっているが、ＥＲＣの用量を増やすと、リアルワールドでは２５Ｄがさらに増加し、ＰＴＨレベルが低下する可能性がある。全体として、この試験は、ＥＲＣ治療の臨床的有効性と安全性がリアルワールドの設定で維持されているという強力な証拠を提供する。
このチャートレビューは、リアルワールドでのＥＲＣによる治療が、より重症の集団およびより低いレベルの投薬にもかかわらず、臨床試験と同様の臨床的有効性および安全性の結果をもたらしたことを示している。さらに、臨床試験のエンドポイントの同様の達成率がリアルワールドの設定で生成された。リアルワールドでは用量漸増の割合が低くなっているが、ＥＲＣの用量を増やすと、リアルワールドでは２５Ｄがさらに増加し、ＰＴＨレベルが低下する可能性がある。全体として、この試験は、ＥＲＣ治療の臨床的有効性と安全性がリアルワールドの設定で維持されているという強力な証拠を提供する。
【0149】
参考文献
【0150】
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【0160】
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【0162】
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【0163】
上述の説明は、理解を明確にするためにのみ提供されており、本発明の範囲内の修正は当業者には明らかであり得るので、そこからいかなる不必要な制限も解釈されるべきではない。
【0164】
本明細書および以下の特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことを意味すると理解される。
【0165】
本明細書を通して、組成物が成分または材料を含むものとして記載されている場合、当該組成物は、特に記載のない限り、列挙された成分または材料の任意の組み合わせから本質的に構成され得る、または、その組み合わせから構成され得ると考えられる。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなり得ることが企図される。本明細書に例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素または工程を欠いた状態で適切に実施され得る。
【0166】
本明細書に開示される方法の実施およびその個々のステップは、手動で実施することができ、および／または電子機器によってもたらされるもしくは自動化を用いて実施することができる。特定の実施形態を参照してプロセスを説明してきたが、当業者は、上記方法に関連する行為を実施する他の方法を使用できることを容易に理解するであろう。例えば、特に記載のない限り、本方法の範囲または趣旨から逸脱することなく、様々なステップの順序を変更することができる。さらに、個々のステップのいくつかは、組み合わされてもよく、省略されてもよく、または追加のステップにさらに細分されてもよい。
【0167】
本明細書で引用されるすべての特許、刊行物および参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と、組み込まれる特許、刊行物、および参考文献との間に矛盾がある場合は、本開示が優先されるべきである。
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】