特表2022-520011ローラコンパクタおよびローラコンパクタを使用する乾式造粒の方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-28
(54)【発明の名称】ローラコンパクタおよびローラコンパクタを使用する乾式造粒の方法
(51)【国際特許分類】
B01J 2/22 20060101AFI20220318BHJP
B30B 11/18 20060101ALI20220318BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20220318BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220318BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220318BHJP
【ＦＩ】
B01J2/22
B30B11/18
A61K38/16
A61P3/10
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2021542487
(86)(22)【出願日】2020-01-24
(85)【翻訳文提出日】2021-07-21
(86)【国際出願番号】 EP2020051696
(87)【国際公開番号】W WO2020152304
(87)【国際公開日】2020-07-30
(31)【優先権主張番号】19153436.1
(32)【優先日】2019-01-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】トーマス・ヴィルヘルムセン
(72)【発明者】
【氏名】マルティン・ノーベルト・ソレンセン
【テーマコード（参考）】
4C084
4G004
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA44
4C084CA53
4C084DB35
4C084MA34
4C084NA20
4C084ZC03
4C084ZC35
4G004MA01
(57)【要約】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩またはＳＮＡＣを含む、顆粒を連続的に生成する方法。方法は、（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラコンパクタを使用することによって粉末を乾式造粒することと、（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、ローラリム上に堆積する材料を除去し、材料を出口に導くことと、を含む。ローラコンパクタは、第１のプレスローラ２１２ａおよび第２のプレスローラ２１２ｂを含む一対のプレスローラ２１２を備え、第１のプレスローラ２１２ａは、ローラリム２１３を含む。ローラコンパクタは、造粒器２１６と、篩２１８と、篩２１８の下に装着された出口シュート２０３と、をさらに備え得る。ローラコンパクタは、ローラリム２１３上に堆積する材料を除去するためのローラリムストリッパ２５０をさらに備える。ローラコンパクタは、篩インサート２１８の下に堆積または蓄積する傾向がある生成物を撹拌するために適合された撹拌器をさらに備え得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
リボンの生成のためのローラコンパクタ（２００）であって、前記ローラコンパクタは、入口（２０１）および出口（２０２）と、第１のプレスローラ（２１２ａ）および第２のプレスローラ（２１２ｂ）を含む一対のプレスローラ（２１２）と、を備え、前記第１のプレスローラ（２１２ａ）は、ローラリム（２１３）を含み、前記ローラコンパクタは、ローラリムストリッパ（２５０）をさらに備える、ローラコンパクタ。
【請求項2】
前記ローラコンパクタは、造粒器（２１６）と、篩（２１８）と、前記篩（２１８）の下にあり前記出口（２０２）に至る出口スライド（２１５．２）と、をさらに備える、顆粒の生成のための請求項に記載のローラコンパクタ。
【請求項3】
前記ローラリムストリッパ（２５０）は、前記ローラリム（２１３）上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、前記剥ぎ取られた材料を前記出口（２０２）に導くように適合されている、請求項１または２に記載のローラコンパクタ。
【請求項4】
前記ローラリム（２１３）と相互作用し、前記チャネル挿入ユニットと前記ローラリム（２１３）との間にクリアランスを提供するように適合されたチャネル挿入ユニット（２４０）をさらに備える、請求項１～３のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項5】
ローラスクレーパ縁（２３２）を有するローラスクレーパ（２３０）をさらに備える、請求項１～４のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項6】
前記ローラリムストリッパ（２５０）は、剥離縁（２５５）を備え、前記剥離縁は、前記ローラリムの円周上でプレススペースから回転方向に１８０度未満離れている、請求項１～５のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項7】
前記ローラスクレーパ縁（２３２）および前記剥離縁（２５５）は、前記プレスローラ／ローラリムの前記円周上で９０度以内にある、請求項５または６に記載のローラコンパクタ。
【請求項8】
前記ローラスクレーパ縁（２３２）および剥離縁（２５５）は、両方、前記プレスローラ／ローラリムの前記円周上で前記プレススペースから前記回転方向に９０度未満離れている、請求項５～７のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項9】
前記ローラリムストリッパ（２５０）は、前記ローラリム２１３の前記円周上で４５度超延在している、請求項１～８のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項10】
前記ローラコンパクタは、入口（２０１）から出口（２０２）へ、前記対によって形成されたか、またはローラ（２１２）のプレススペース（２１４）を通じて材料を搬送するためのフローチャネルを備え、前記ローラコンパクタ（２００）は、前記チャネル挿入ユニット、前記プレススペース、および任意選択的に前記造粒器を封入するハウジング（２１０）をさらに備える、材料の連続圧縮によるリボンまたは顆粒の生成のための、請求項４～９のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項11】
前記ローラコンパクタは、前記篩（２１８）の下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、請求項２～１０のいずれか一項に記載のローラコンパクタ。
【請求項12】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、リボンまたは顆粒を生成する方法であって、前記方法は、ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
ｂ）請求項１～１１のいずれか一項に記載のローラコンパクタを使用することによって、前記粉末をリボンに圧縮することと、を含む、方法。
【請求項13】
前記方法は、ａ）前記圧縮中に連続的に、前記ローラリム（２１３）上に堆積する材料を剥ぎ取り、前記剥ぎ取られた材料を前記出口２０２に導くことをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
固体医薬組成物を生成する方法であって、ａ）請求項２～１１のいずれか一項に記載のローラコンパクタを使用することによって、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することと、
ｂ）ａ）によって得られた前記顆粒を使用して前記固体医薬組成物を調製することと、を含む、方法。
【請求項15】
前記固体医薬組成物は、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、顆粒の連続生成のためのローラコンパクタ、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を連続的に生成する方法、ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することを含む、固体医薬組成物を生成する方法、原料および／または賦形剤の連続圧縮によるリボンの生成のためのローラコンパクタ、ならびに本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを連続的に生成する方法に関する。
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を連続的に生成する方法、ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することを含む、固体医薬組成物を生成する方法、原料および／または賦形剤の連続圧縮によるリボンの生成のためのローラコンパクタ、ならびに本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを連続的に生成する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
錠剤、カプセル、または小袋などの固体剤形を形成するための顆粒は、ローラコンパクタを使用する乾式造粒によって生成され得る。顆粒は、様々な剤形、例えば、錠剤、カプセル、および小袋の製造における中間体として使用される。顆粒は、そのまま、または他の賦形剤と組み合わせて使用され得る。
【0003】
ローラコンパクタは、粉末の乾式造粒に使用される。乾式造粒は、いくつかの手段によって達成され得る。ローラコンパクタが乾式造粒に適用されるとき、プロセスは、ローラ圧縮と呼ばれることが多い。ローラコンパクタは、ローラセットを使用して乾燥粉末の移動床に機械的な力を加えることによって、乾燥粉末をリボンに圧縮する。結果的に得られるリボンは、顆粒を形成するために粉砕される。したがって、ローラ圧縮は、リボン中間体を介して乾燥粉末を顆粒に変換する連続プロセスである。
【0004】
ＷＯ２００８／０５６０２１（Ａ２）は、ＡＰＩを含み得る、打錠用の造粒物を生成するための粉末のローラ圧縮に関する。この文書は、多くの場合、乾式造粒がＡＰｌを含有する錠剤などの生成物の生成のために最良のやり方に見えるが、製造プロセスにおいて、所望の種類の顆粒を製造すること、および造粒された材料を管理することの課題のため、比較的あまり使用されていなかったことを説明している。先行技術で既知の乾式造粒方法は、錠剤製造プロセスでは、ほとんど使用することができない顆粒を生成する。矛盾するプロセス設計パラメータは、多くの場合、結果的に得られる顆粒生成物のいくつかの品質が良好であっても、他の望ましい品質が欠落または存在しない場合、妥協につながる。例えば、顆粒の流動特性が不十分であり得るか、顆粒の非均質性が、製造プロセスにおける分離または錠剤のキャッピングを引き起こし得るか、または顆粒の一部が過剰な硬さを呈し得、それらの全てが、打錠プロセスを非常に困難にし、減速し、時には不可能にし得る。さらに、バルク顆粒は、錠剤に圧縮することが困難であり得る。
【0005】
ＵＳ２０１１／０２２０７４５およびＵＳ６６２３７５６はまた、打錠用の造粒物塊を形成するための乾式造粒粉末用のローラコンパクタも説明している。
【0006】
ＵＳ５５０９６１２は、粒子材料の連続的な機械的成形のためのローラコンパクタを開示する。ローラコンパクタは、図１に示され、ハウジング１０と、プレススペース１４を形成し、ハウジング１０内に封入される、一対のプレスロール１２と、を備える。一対のプレスロール１２は、２つのプレスローラ１２ａ、１２ｂから構成され、プレスローラの各々は、回転軸を有する。コンパクタは、一対のプレスロール１２の下側のハウジング内に配置されたロータ１６と、ロータ１６に隣接するハウジング１０内に装着された篩インサート１８と、をさらに備える。粉末または異なる粉末の混合物は、定量デバイス２０から、定量スクリュー２４の動作中に押し込みスクリュー２２内に搬送され、これは、調節され得る。押し込みスクリュー２２は、粉末を引き受けて、互いに対向するプレスローラ１２ａ、１２ｂのプレススペース１４内にそれを搬送する。油圧シリンダ２６が、静止ハウジング１０に締結され、圧力によって作用し、張力あぶみ１０を介してプレスローラ１２ａおよび１２ｂを互いに向かって引き込まれる。粉末は、ローラ１２の間で曝気され、圧縮されてスキャブを形成する。縁３２を有するストリッパ３０が、ローラ１２ａ、１２ｂに付着する可能性があり得る生成物を除去することによって、生成物の二重プレスを回避するために提供され得る。
【0007】
ＣＮ１０５０５６８３２Ａは、２つのローラに向かって空間を封止する供給機構（１６）の排出端に設置されたプレート（１８および１９）ならびにバッフル（２１および２２）から構成されるハウジングを備えるローラコンパクタを開示する。
【0008】
したがって、ローラコンパクタの蓄積、および結果的に許容することができない製造条件をもたらす最終的な閉塞を回避するために、ローラコンパクタを通る粉末、リボン、および顆粒の連続的な流れが重要である。ローラコンパクタ内の蓄積は、例えば、流動性不良、凝集力、ならびに粉末、リボン、および顆粒の静電帯電の結果として生じ得る。ローラコンパクタ内の蓄積は、圧縮プロセスの技術性能、生成物品質、およびプロセス収率に負の影響を有する。
【0009】
上述の問題のいくつかは、潤滑剤を粉末に添加することによって対処され得る。潤滑剤は、疎水性である傾向があるため、それらのレベルが最適化される必要がある。潤滑不足のブレンドは、流れが悪い傾向があり、固着の問題を示し、潤滑過剰のブレンドは、錠剤の硬度、溶出速度、および錠剤の脆弱性に悪影響を与え得る。
【0010】
ＣＡ２９３８９１６は、固着／固結を防止する方法を説明し、同時に、内部潤滑剤の量を低減し、過剰な内部潤滑剤の悪影響を回避する。ＣＡ２９３８９１６では、この問題は、回転するプレスローラの連続コーティングによるローラ圧縮デバイスのプレスロールの外部潤滑の方法によって対処され、プレスローラは、連続的かつ無溶剤の様式で潤滑剤の薄い層でコーティングされる。
【発明の概要】
【0011】
しかしながら、上述の進歩にもかかわらず、本発明の目的は、ローラコンパクタにおける連続乾燥造粒を可能にするためのさらなるデバイスおよび方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、顆粒の一貫した品質を確保し、連続処理によって得られる一貫した品質の顆粒を提供することができることである。本発明のさらなる目的は、洗浄または保守に起因する中断なしで長期間の連続処理を可能にする方法およびデバイスを提供し、それによって、デバイスおよび方法が、コスト効率の高い生成条件を提供することである。
【0012】
本発明では、発明者らは、乾式造粒機器を改善することによって、材料／生成物の蓄積の問題を解決し、それによって、長期間にわたって十分に高品質および均質の顆粒の連続生成を可能にした。本明細書に説明されるように、顆粒の蓄積は、造粒器の下の材料の蓄積を防止する撹拌器を含むことによって防止され得る。代替的に、または追加的に、ローラリムストリッパが、プレスローラのローラリム上の材料の蓄積または堆積を防止し、それによって、プレスローラが減速することを防止するために含まれ得る。
【0013】
本発明の開示では、上記の目的のうちの１つ以上に対処する、または下記の開示だけでなく例示的な実施形態の説明からも明らかな目的に対処する、実施形態および態様が説明される。
【0014】
したがって、本発明の全般的態様では、乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタが提供され、ローラコンパクタは、入口および出口と、第１のプレスローラおよび第２のプレスローラを含む一対のプレスローラと、を備え、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、ローラコンパクタは、造粒器と、篩と、出口に導く、篩の下の出口スライドと、をさらに備え、ローラコンパクタは、ａ）ローラリムストリッパ（２５０）、および／またはｂ）スライド（２１５．２）に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える。
【0015】
本明細書によって、ローラコンパクタにおける蓄積または堆積を防止するために適合されたローラコンパクタが提供される。撹拌器は、造粒器の下、ならびに造粒器の上流およびプレスローラの下の、粉末、顆粒、およびリボンの蓄積を防止する。ローラリムストリッパは、ローラリム上の蓄積を防止し、それによって、ローラリムの減速を防止し、結果として、流入粉末の異なるプレス時間を防止する。造粒器の下に撹拌器を組み合わせることは、材料がプレスローラから離され得ることを確保し、それによって、またローラリム上に蓄積する傾向を減少させ、ローラリムストリッパは、生成物の連続除去を確保し、すなわち、撹拌器およびローラリムストリッパは、ローラコンパクタにおけるリボンおよび顆粒の蓄積を防止するために個別に、かつ協働して動作し、それによって、生成物品質に対する負の影響を防止し得る。
【0016】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、乾式造粒による顆粒の連続生成用である。
【0017】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、連続乾式造粒による顆粒の生成用である。
【0018】
さらなる実施形態では、付着した材料は、リムストリッパの縁、剥離縁２５５で除去され、出口にガイドされる。
【0019】
さらなる実施形態では、剥離縁は、回転方向にローラリムの円周上でプレススペースから１８０度未満離れている。
【0020】
さらなる実施形態では、ローラコンパクタは、縁を有するローラスクレーパをさらに備える。そのようなローラスクレーパ（複数可）は、プレスローラの一方または両方で材料を掻き取ることによって、材料の二重プレスを回避するように適合される。
【0021】
さらなる実施形態では、ローラスクレーパ縁および剥離縁は、両方、プレスローラ／ローラリムの円周上で９０度以内である。
【0022】
さらなる実施形態では、ローラスクレーパおよびリムストリッパは、単一のユニットに統合される。そのような実施形態では、ローラスクレーパ縁および剥離縁は、プレスローラ／ローラリムの円周上で４５度以内であることが好ましい。
【0023】
さらなる実施形態では、ローラスクレーパおよびリムストリッパは、別個のユニットである。
【0024】
さらなる実施形態では、ローラスクレーパ縁および剥離縁（２５５）は、回転方向にプレスローラ／ローラリムの円周上でプレススペースから９０度未満離れている。
【0025】
さらなる態様では、ローラリムストリッパ（２５０）は、ローラリム２１３の円周の４５度超にわたって延在する。
【0026】
さらなる態様では、ローラリムストリッパは、ローラリム上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口に導くために適合される。
【0027】
さらなる態様では、撹拌器は、篩インサートの下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合される。
【0028】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、ローラリムと相互作用し、チャネル挿入ユニットとローラリムとの間にクリアランスを提供するように適合された、チャネル挿入ユニットを備える。
【0029】
さらなる態様では、撹拌器は、生成物を撹拌し、エアブローおよび重力を利用して、撹拌された生成物を出口に導く、エアブローインサートである。
【0030】
別の態様では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する方法が提供され、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む材料を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタを使用して、材料を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得ることと、を含む。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む材料を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタを使用して、材料を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得ることと、を含む。
【0031】
本明細書では、ローラコンパクタ内の材料の堆積を連続的に防止することによって、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する方法が提供され、堆積は、乾燥造粒中に撹拌して剥ぎ取ることによって防止される。
【0032】
さらなる態様では、ローラリムストリッパは、ローラリム上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口に導くために適合される。
【0033】
さらなる態様では、撹拌器は、篩インサートの下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合される。
【0034】
さらなる実施形態では、本明細書の方法は、１０分超など、２０分超など、３０分超など、４５分超など、１時間超など、２時間超など、３時間超など、５時間超など、８時間超など、５分超、継続する。
【0035】
別の態様では、原料および／または賦形剤の乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタが提供され、ローラコンパクタは、プレススペースを通じて入口から出口へ材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタは、ハウジングと、ハウジングによって封入された、プレススペースを形成するための一対のローラと、をさらに備え、一対のプレスローラが、２つのプレスローラを含み、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、
－ローラコンパクタは、一対のプレスローラの下流のハウジング内に配置された造粒器と、造粒器に隣接し、その下流のハウジング内に装着された篩インサートと、をさらに備え、
－ローラコンパクタは、篩インサートの下の出口スライドで堆積する傾向がある材料を撹拌し、それによって、撹拌された材料を出口に導くために適合された撹拌器をさらに備える。
－ローラコンパクタは、ハウジングと、ハウジングによって封入された、プレススペースを形成するための一対のローラと、をさらに備え、一対のプレスローラが、２つのプレスローラを含み、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、
－ローラコンパクタは、一対のプレスローラの下流のハウジング内に配置された造粒器と、造粒器に隣接し、その下流のハウジング内に装着された篩インサートと、をさらに備え、
－ローラコンパクタは、篩インサートの下の出口スライドで堆積する傾向がある材料を撹拌し、それによって、撹拌された材料を出口に導くために適合された撹拌器をさらに備える。
【0036】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、連続乾式造粒による顆粒の生成用である。
【0037】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、乾式造粒による顆粒の連続生成用である。
【0038】
さらなる態様では、撹拌器は、材料を撹拌し、エアブローおよび重力を利用して、撹拌された材料を出口に導く、エアブローインサートである。
【0039】
さらなる態様では、撹拌器は、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された材料を出口に導く、振動板である。
【0040】
さらなる態様では、撹拌器は、顆粒を撹拌し、自動運動および重力を利用して、撹拌された材料を出口に導く、自動的に移動可能な機械的ブラシ、スクレーパ、またはスワイプアームである。
【0041】
さらなる態様では、撹拌器は、篩および造粒器の下の出口スライドにおける材料の堆積を抑制し、それによって、プレスローラの下のスライドにおける上流の堆積を抑制するように適合される。
【0042】
さらなる態様では、材料は、凝集力、または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる。
【0043】
さらなる態様では、流動性不良は、造粒器および篩インサートの下の出口スライド、ならびに一対のローラの下に堆積する傾向として観察され得る。
【0044】
さらなる態様では、流動性不良は、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間の造粒器の下のスライドの洗浄なしか、または造粒器の下の顆粒の撹拌なしの生成サイクルの完了前の造粒器および篩インサートの下の出口スライドにおける材料堆積に起因する、撹拌器がない基準ローラコンパクタにおける、生成停止として定義される。
【0045】
さらなる態様では、流動性不良を定義する目的で、基準ローラコンパクタは、撹拌器を除いて、機械部品が本開示による実施形態の機械部品と同一であるローラコンパクタとして定義される。
【0046】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、顆粒の一貫した品質を確保するために適合される。
【0047】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、顆粒の一貫した品質を確保するために適合される。
【0048】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するために適合される。
【0049】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスを増強するために適合される。
【0050】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末の乾式造粒に適合される。
【0051】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒の生成に適合される。
【0052】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、粉末をリボンに形成するために、およびリボンを顆粒に形成するために適合される。
【0053】
別の態様では、本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する方法が提供され、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口（２０２）に向かってガイドすることと、を含む。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口（２０２）に向かってガイドすることと、を含む。
【0054】
別の態様では、原料および／または賦形剤の圧縮によるリボンの生成のためのローラコンパクタが提供され、ローラコンパクタは、プレススペースを通じて入口から出口へ材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタは、ハウジングと、ハウジングによって封入された、プレススペースを形成するための一対のローラと、をさらに備え、一対のプレスローラが、第１のプレスローラおよび第２のプレスローラを含み、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、
－ローラコンパクタは、ローラリムストリッパをさらに備え、ローラリムストリッパが、ローラリム上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口に導くために適合される。
－ローラコンパクタは、ハウジングと、ハウジングによって封入された、プレススペースを形成するための一対のローラと、をさらに備え、一対のプレスローラが、第１のプレスローラおよび第２のプレスローラを含み、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、
－ローラコンパクタは、ローラリムストリッパをさらに備え、ローラリムストリッパが、ローラリム上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口に導くために適合される。
【0055】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、連続圧縮によるリボンの生成用である。
【0056】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、圧縮によるリボンの連続生成用である。
【0057】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、ローラリムと相互作用し、チャネル挿入ユニットとローラリムとの間にクリアランスを提供するように適合されたチャネル挿入ユニットを備える。
【0058】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、一対のプレスローラの下流のハウジング内に配置された造粒器と、造粒器に隣接し、その下流のハウジング内に装着された篩インサートと、をさらに備える。
【0059】
さらなる態様では、チャネル挿入ユニットは、一対のローラの上流に、かつそれに隣接して挿入され、第１のプレスローラと相互作用するために適合された側壁を備え、チャネル挿入ユニットは、入口から一対のローラの間のプレススペースまでチャネル部分を提供するように適合され、側壁は、ローラリムと相互作用し、チャネルユニットインサートとローラリムとの間にクリアランスを提供するように適合される。
【0060】
さらなる態様では、チャネル挿入ユニットは、ローラリムと相互作用し、クリアランスを提供するように適合された第１の下側曲面をさらに含む。
【0061】
さらなる態様では、クリアランスは、ローラリムの回転時の摩擦を最小化するだけではなく、粉末が、乾式造粒中に意図される流路から、プレススペースを通って抜け出すことを制限するようにも適合される。
【0062】
さらなる態様では、ローラリムおよびチャネル挿入ユニットは、ローラリム上の材料堆積に起因する材料層の形成に応答して、摩擦を生じるように適合され、材料層は、閾値を超え、それによって、ローラの回転速度は、減速することになる。
【0063】
さらなる態様では、ローラリムストリッパは、材料層が閾値を超えることを防止されることを確保するように適合される。
【0064】
さらなる態様では、ローラリムは、２つのローラリムを含み、ローラリムストリッパは、２つのローラリムストリッパを含む。
【0065】
さらなる態様では、材料は、凝集力、または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる。
【0066】
さらなる態様では、流動性不良は、ローラリムストリッパ上に堆積する傾向として観察され得る。
【0067】
さらなる態様では、流動性不良は、１分～１２０分以内の時間よりも長いか、または好ましくは３０分よりも長い期間のローラリムの洗浄または剥離なしの生成サイクルの完了前のローラリム上に材料が堆積することに起因する、ローラリムストリッパなしの基準ローラコンパクタにおける、生成停止として定義され得る。
【0068】
さらなる態様では、流動性不良を定義する目的で、基準ローラコンパクタは、ローラリムストリッパを除いて、本質的に全ての機械部品が本開示による実施形態と同一であるローラコンパクタとして定義される。
【0069】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって顆粒の一貫した品質を確保するために適合され、それによって、第１のローラの回転速度が低減されないことを確保する。
【0070】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するために適合される。
【0071】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するために適合される。
【0072】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末の乾式造粒のために適合される。
【0073】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンの生成のために適合される。
【0074】
さらなる態様では、ローラコンパクタは、粉末をリボンに形成するために適合され、原料および／または賦形剤は、リボンをさらに含む。
【0075】
別の態様では、本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを生成する方法が提供され、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口に向かってガイドすることと、を含む。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口に向かってガイドすることと、を含む。
【0076】
別の態様では、原料および／または賦形剤の乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタが提供され、ローラコンパクタは、プレススペースを通じて入口から出口へ材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタは、ハウジングと、ハウジングによって封入された、プレススペースを形成するための一対のローラと、をさらに備え、一対のプレスローラが、２つのプレスローラを含み、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、
－ローラコンパクタは、一対のプレスローラの下流のハウジング内に配置された造粒器と、造粒器に隣接し、その下流のハウジング内に装着された篩インサートと、をさらに備え、
－ローラコンパクタは、篩インサートの下のスライド上に堆積する傾向がある材料を撹拌し、それによって、撹拌された生成物を出口に導くために適合された撹拌器と、ローラリムストリッパと、をさらに備え、ローラリムストリッパが、ローラリム上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口に導くために適合される。
－ローラコンパクタは、ハウジングと、ハウジングによって封入された、プレススペースを形成するための一対のローラと、をさらに備え、一対のプレスローラが、２つのプレスローラを含み、第１のプレスローラが、ローラリムを含み、
－ローラコンパクタは、一対のプレスローラの下流のハウジング内に配置された造粒器と、造粒器に隣接し、その下流のハウジング内に装着された篩インサートと、をさらに備え、
－ローラコンパクタは、篩インサートの下のスライド上に堆積する傾向がある材料を撹拌し、それによって、撹拌された生成物を出口に導くために適合された撹拌器と、ローラリムストリッパと、をさらに備え、ローラリムストリッパが、ローラリム上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口に導くために適合される。
【0077】
別の態様では、本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する方法が提供され、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口２０２に向かってガイドすることと、を含む。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）上記のローラコンパクタによるローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口２０２に向かってガイドすることと、を含む。
【0078】
さらなる実施形態では、本明細書に説明されるローラコンパクタおよび方法は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒の連続生成用である。
【0079】
別の態様では、固体医薬組成物を生成する方法が提供され、方法は、
ａ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
ａ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
【0080】
一実施形態では、方法は、工程ａ）の前に、当該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と、を混合する工程を含む。
【0081】
さらなる実施形態では、方法は、ａ）で得られた当該顆粒を、工程ｂ）の前にステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程を含む。
【0082】
さらなる実施形態では、固体医薬組成物を生成する方法は、
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む顆粒を生成する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた当該顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｄ）ｃ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む顆粒を生成する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた当該顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｄ）ｃ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
【0083】
一実施形態では、顆粒は、１００ｍｇのＳＮＡＣ当たり１～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【0084】
さらなる実施形態では、固体医薬製剤は、医薬活性成分を含む。
【0085】
さらなる実施形態では、固体医薬組成物を生成する方法は、
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、医薬活性成分、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、医薬活性成分、およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む顆粒を生成する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、医薬活性成分、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、医薬活性成分、およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む顆粒を生成する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
【0086】
さらなる実施形態では、固体医薬組成物を生成する方法は、
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む顆粒を生成する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた当該顆粒を、医薬活性成分を含む組成物と混合する工程と、
ｄ）ｃ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む顆粒を生成する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた当該顆粒を、医薬活性成分を含む組成物と混合する工程と、
ｄ）ｃ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
【0087】
さらなる実施形態では、固体医薬組成物を生成する方法は、
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む第１のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｃ）医薬活性成分を含む第２のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｄ）ｂ）で得られた当該顆粒を、ｃ）で得られた当該顆粒と混合する工程と、
ｅ）ｄ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む第１のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｃ）医薬活性成分を含む第２のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｄ）ｂ）で得られた当該顆粒を、ｃ）で得られた当該顆粒と混合する工程と、
ｅ）ｄ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
【0088】
さらなる実施形態では、固体医薬組成物を生成する方法は、
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む第１のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｃ）医薬活性成分を含む第２のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｄ）ｂ）で得られた当該顆粒を、ｃ）で得られた当該顆粒と混合する工程と、
ｄ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）上記の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩およびステアリン酸マグネシウムの当該ブレンドを含む第１のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｃ）医薬活性成分を含む第２のタイプの顆粒を生成する工程と、
ｄ）ｂ）で得られた当該顆粒を、ｃ）で得られた当該顆粒と混合する工程と、
ｄ）で得られた顆粒を使用して当該固体医薬製剤を調製する工程と、を含む。
【0089】
さらにそのような実施形態では、医薬活性成分は、セマグルチドである。
【0090】
以下において、本発明の実施形態を、図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【0091】
【0092】
図では、同様の構造は、主として同様の参照番号によって識別される。番号、例えば、２００、２０１、２０２は、図面上の特徴を示すために使用される。例えば、２１２ａ、２１２ｂという文字と組み合わせられた番号は、同様の機能を有する特徴を示すために使用され、これらの特徴は、個々に２１２ａおよび２１２ｂ、または２１２として共通して称され得る。特徴のさらなる詳細は、小数点、および１桁または２桁の連続番号が続く番号によって示され得る。特徴のさらなる詳細は、小数点、および１桁または２桁の連続番号が続く文字と組み合わせられた番号によって示され得る。
【発明を実施するための形態】
【0093】
以下で「上方」および「下方」、「右」および「左」、「水平」および「垂直」などの用語、または類似の相対表現が使用される場合、これらは添付の図を参照するのみであり、必ずしも実際の使用状況ではない。示される図は、概略図であり、そのため、その相対寸法だけでなく、異なる構造の構成も、例示的な目的でのみ機能することが意図される。部材という用語が所与の構成要素に対して使用される場合、１つ以上の機能を有する単一構成要素または構成要素の一部分を定義するために使用することができる。
【0094】
以下の詳細な説明では、本開示の完全な理解を提供するために多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本開示はこれらの特定の詳細を用いずに実践されてもよいことが、当業者には明らかであろう。他の事例では、実施形態の態様を不必要に不明瞭にすることがないように、周知の方法、手順、構成要素、回路、およびネットワークは詳細には説明されていない。
【0095】
また当然のことながら、第１、第２などの用語が本明細書では様々な要素を記述するために使用される場合があるが、これらの要素はこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、ある要素を別の要素と区別するためにのみ使用される。例えば、本開示の範囲から逸脱することなく、第１の対象は、第２の対象と称される可能性があり、同様に第２の対象は、第１の対象と称される可能性がある。第１の対象および第２の対象は、両方とも対象であるが、同じ対象ではない。さらに、「対象」、「ユーザ」、および「患者」といった用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0096】
本明細書で使用される場合、「場合（ｉｆ）」といった用語は、文脈に応じて、「ときに」または「際に」または「決定に応じて」または「検出に応じて」を意味すると解釈され得る。同様に、「決定される場合」または「〔記載の状態または事象〕が検出される場合」といった語句は、文脈に応じて、「決定する際に」、または「決定に応じて」、または「〔記載の状態または事象〕を検出する際に」、または「〔記載の状態または事象〕の検出に応じて」を意味すると解釈され得る。
【0097】
本明細書で使用される場合、「連続」といった用語は、中断のない期間または中断されない範囲を説明するために使用される。「連続的な方法」は、プロセスの性質によって決定される外部条件に起因して中断することなく継続され得る方法を説明するために使用され、例えば、プロセスは、機器の必要な洗浄のために停止されるか、またはプロセスは、プロセスをブロックまたは機器の機能を防止する過剰な堆積に起因して停止される。
【0098】
「医薬有効成分」は、好ましくは、本明細書で使用される場合、ペプチドの半減期を延長する脂肪酸または脂肪酸二酸置換基を含むＧＬＰ－１類似体などのＧＬＰ－１受容体作動薬である。化合物の例は、ＷＯ２００６／０９７５３７、ＷＯ２０１１／０８０１０３、およびＷＯ２０１２／１４０１１７に説明され、セマグルチド（ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４）、ＷＯ２０１１／０８０１０３の実施例２、またはＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１を含む。好ましい実施形態では、当該医薬活性成分はセマグルチドである。さらに好ましい実施形態では、当該医薬活性成分は、
Ｎε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］－エトキシ］－エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。さらなる好ましい実施形態では、当該医薬活性成分は、Ｎε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチルアミノ｝エトキシ）－エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドと称される。
Ｎε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］－エトキシ］－エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。さらなる好ましい実施形態では、当該医薬活性成分は、Ｎε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチルアミノ｝エトキシ）－エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドと称される。
【0099】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒
本開示では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒が、経口投与される用量の製造のための中間体として使用され、用量は、錠剤、カプセル、または小袋の形態であり得る。顆粒は、そのまま、または他の賦形剤と組み合わせて使用され得る。
本開示では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒が、経口投与される用量の製造のための中間体として使用され、用量は、錠剤、カプセル、または小袋の形態であり得る。顆粒は、そのまま、または他の賦形剤と組み合わせて使用され得る。
【0100】
顆粒は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のカリウム、カルシウム、またはナトリウム塩などの、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む。好ましい実施形態では、塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。一実施形態では、顆粒は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩などのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）カプリル酸の塩、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む。一実施形態では、顆粒は、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、顆粒は、１００ｍｇのＳＮＡＣ当たり１～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【0101】
ＳＮＡＣは、送達剤であり、ＷＯ２０１２／０８０４７１に説明されるようにセマグルチドの生物学的利用能を改善することが示されている。ＷＯ２０１３／１３９６９４は、固体組成物が、ＳＮＡＣを含む第１のタイプおよびセマグルチドを含む第２のタイプの２つのタイプの顆粒から作製される好ましい剤形をさらに説明している。
【0102】
代替的な実施形態では、剤形は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（ＳＮＡＣなど）、および医薬活性成分を含む、単一タイプの顆粒を含み得、当該単一タイプの顆粒は、本発明に従って生成される。
【0103】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒は、微結晶性セルロースなどの充填剤をさらに含む。したがって、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリルの塩を含む本発明に従って生成される顆粒は、潤滑剤および任意選択的に充填剤をさらに含み得る。
【0104】
一実施形態では、本発明は、本明細書に説明される方法に従って生成される顆粒に関し、さらに、本発明に従って生成される顆粒を含む任意の固体医薬剤形に関する。そのような固体医薬剤形は、医薬活性成分を追加的に含む。好ましい実施形態では、当該医薬活性成分は、セマグルチドである。
【0105】
いくつかの実施形態では、「顆粒」という用語は、より大きい粒子に集められた粉末または粒子を指す。そのような顆粒は、顆粒をさらなる賦形剤と混合することによって医薬組成物を生成するために使用され得る。そのようなさらなる賦形剤は、粉末、粒子の形態、または第２の顆粒などのさらなる顆粒の形態であってもよい。最後に、さらなる賦形剤は、医薬組成物を完成させる前に混合することによって添加されてもよい。したがって、本発明による医薬組成物は、顆粒状部および顆粒外部を含み得る。医薬活性成分は、顆粒状部または顆粒外部のいずれかの一部であってもよい。
【0106】
本開示のいくつかの実施形態は、第１のタイプおよび任意選択の第２のタイプの顆粒を含む固体医薬組成物に関し、当該第１のタイプの顆粒は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、当該第２のタイプの顆粒は、医薬活性成分を含み、当該第１のタイプの顆粒は、本発明に従って生成される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒は、微結晶性セルロースなどの充填剤をさらに含む。したがって、顆粒は、潤滑剤および任意選択の充填剤をさらに含み得る。
【0107】
医薬活性成分を含む第２のタイプの顆粒を含む実施形態では、第２のタイプの顆粒は、微結晶性セルロースなどの充填剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第２のタイプの顆粒は、ポビドンなどの結合剤をさらに含む。したがって、第２のタイプの顆粒は、充填剤および任意選択の結合剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第２のタイプの顆粒は、ステアリン酸マグネシウムなどの顆粒外潤滑剤をさらに含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む第１のタイプの顆粒は、医薬活性成分を含有しない。いくつかの実施形態では、医薬活性成分を含む第２のタイプの顆粒は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含有しない。
【0109】
いくつかの実施形態では、第１のタイプの顆粒は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、医薬活性成分を含まず、第２のタイプの顆粒は、医薬活性成分を含み、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない。
【0110】
本開示のいくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒、および任意選択的に第２のタイプの顆粒を含む、固体医薬組成物に関し、当該第１のタイプの顆粒は、本発明に従って生成される。固体医薬組成物は、医薬活性成分のいずれかをさらに含み、上記のように、当該活性成分は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒、または別個の顆粒もしくは顆粒外で医薬組成物中に代替的に含められる顆粒によって構成され得る。
【0111】
本開示では、ローラコンパクタが粉末の乾式造粒に概して使用され、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末の乾式造粒に特に使用される。ローラコンパクタは、ローラセットを使用して乾燥粉末の移動床に機械的な力を加えることによって、乾燥粉末をリボンに圧縮する。結果的に得られるリボンは、顆粒を形成するために粉砕される。したがって、ローラ圧縮は、リボン中間体を介して乾燥粉末を顆粒に変換する連続プロセスである。
【0112】
ローラ圧縮
本開示は、ローラ圧縮のプロセスに関し、材料は、入口から出口に搬送される。材料は、製造工程の活性成分および／または賦形剤を含む。材料は、適用されたプロセスに依存して異なる形態を有するが、材料は、プロセスを通して実質的に同じ原料および／または賦形剤の組成物を有する。１つの形態から別の形態への変換は、処理工程によって達成される。開示されるローラ圧縮方法における材料の異なる形態は、粉末、リボン、および顆粒を含む。しかしながら、材料は、他の形態または中間形態を含んでもよい。全ての段階で、および入口から出口までのすべての形態で、材料はまた、材料の価値または目的を示すように生成物と称され得る。開示されたローラ圧縮プロセスについて、粉末は、２つ以上の原料および／または賦形剤が存在する場合、粉末のブレンドとして提供されている、出発生成物である。リボンは、長く細いストリップの外観を有する、粉末のブレンドの圧縮によって得られる中間生成物として定義される。顆粒は、最終生成物（ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）または最終生成物（ｆｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）として定義され、リボンの粉砕によって得られる。しかしながら、例えば、顆粒を打錠するさらなるプロセス工程について、顆粒は、出発生成物または中間生成物とみなされ得、錠剤が最終生成物とみなされることになる。
本開示は、ローラ圧縮のプロセスに関し、材料は、入口から出口に搬送される。材料は、製造工程の活性成分および／または賦形剤を含む。材料は、適用されたプロセスに依存して異なる形態を有するが、材料は、プロセスを通して実質的に同じ原料および／または賦形剤の組成物を有する。１つの形態から別の形態への変換は、処理工程によって達成される。開示されるローラ圧縮方法における材料の異なる形態は、粉末、リボン、および顆粒を含む。しかしながら、材料は、他の形態または中間形態を含んでもよい。全ての段階で、および入口から出口までのすべての形態で、材料はまた、材料の価値または目的を示すように生成物と称され得る。開示されたローラ圧縮プロセスについて、粉末は、２つ以上の原料および／または賦形剤が存在する場合、粉末のブレンドとして提供されている、出発生成物である。リボンは、長く細いストリップの外観を有する、粉末のブレンドの圧縮によって得られる中間生成物として定義される。顆粒は、最終生成物（ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）または最終生成物（ｆｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）として定義され、リボンの粉砕によって得られる。しかしながら、例えば、顆粒を打錠するさらなるプロセス工程について、顆粒は、出発生成物または中間生成物とみなされ得、錠剤が最終生成物とみなされることになる。
【0113】
図２Ａ～図２Ｊは、ローラコンパクタ２００と、挿入された機器２５０および２７０と、を例示する。例示された機器２５０および２７０は、ローラリムストリッパ２５０およびエアブローインサート２７０である。本開示では、少なくともエアブローインサートが挿入されているローラコンパクタは、改造されたローラコンパクタと称される。図２Ａは、機器２５０および２７０が挿入されている、Ｇｅｒｔｅｉｓ製のいわゆるＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ（登録商標）を例示する。ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲは、小規模な生成および研究室開発に特に好適である。図３Ａおよび図３Ｂは、本開示による、同様にＧｅｒｔｅｉｓ製のローラコンパクタである、ＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ（登録商標）を、改造されたローラコンパクタに改造する機器を詳細に例示する。ＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲは、開発、パイロットプロジェクト、および最大でフルスケール生成のために設計されている。図３Ｂは、エアブローインサート３７０、またはより一般的な撹拌器を例示し、これは、ＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ用の篩インサート３１８の下に収まり、篩の下の出口スライドをきれいにするように適合されている。篩インサートが図３Ｃに例示される。
【0114】
図２Ａは、断面を例示し、図２Ｂは、入口２０１から出口２０２まで生成物を搬送するためのフローチャネルを含むローラコンパクタ２００の斜視図を例示し、生成物は、粉末、リボンまたは顆粒の形態であり得る。粉末は、圧縮前に賦形剤のブレンドとして提供される。リボンおよび顆粒は、粉末によって形成され、したがって、組成物は、ブレンドの組成物に依存する。破線矢印２０６は、フローチャネルを通る流路を例示する。矢印２０６は、３つの部分に分割され、部分間の不連続性は、流路が、例示された構造によって、この視点から被覆されていることを例示している。Ｘ、Ｙ、およびＺの文字によって示される３つの軸を有する三次元デカルト座標系もまた、図２Ａに示され、技術的特徴の方向および相対位置を説明するために基準座標系を提供する。軸は、概して、ハウジング２１０の外面の略平面部分と位置合わせされ、Ｘ軸は、幅を定義し、Ｙ軸は、高さを定義し、Ｚ軸は、奥行きを定義する。平面部分は、典型的には、外面の５０％超を画定する主要部分である。横方向は、所与のＺ座標に対するＸＹ平面の方向を説明するために使用され、横断方向は、Ｚ方向、およびＸＹ平面に対して法線の方向を説明するために使用される。下および上の相対位置は、Ｘ軸上の相対位置を示すために使用される。所与のＹ座標について、下と称される第１の位置から、上と称される第２の位置に向かう方向は、Ｘ軸の方向によって定義される。
【0115】
図２Ａおよび図２Ｂに例示されたローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、粉末供給ユニット２２０と、プレススペース２１４（図２Ｃに例示される）を形成する一対のローラ２１２と、を備える。生成物がプレススペースを通過すると、生成物の一部分が粉末からリボンに変形される。プレススペースは、ハウジング２１０内に封入されている。一対のプレスローラ２１２は、２つのプレスローラ２１２ａ、２１２ｂを含み、プレスローラの各々は、Ｚ方向に回転軸を有する回転可能シャフト２１２ａ．１、２１２ｂ．１上に装着される。シャフト２１２ａ．１の位置は、シャフトが図の視点から隠されているため、点線の円で示されている。ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接してハウジング２１０内に装着された篩インサート２１８と、をさらに備える。生成物が造粒器を通過すると、生成物の一部分がリボンから顆粒に変形される。変形された部分の大きさは、ローラコンパクタのプロセスパラメータに依存する。造粒器２１６は、Ｚ方向に回転するよう適合された回転可能シャフト２１６．１上に装着される。例示される例では、プレスローラおよび造粒器２１６の回転軸は、ハウジング２１０の外面の平面部分に対して平行または垂直であり、したがって、フローチャネルもまた、Ｘ方向の幅、Ｙ方向の高さ、およびＺ方向の奥行きで説明され得る。ハウジング２１０は、内部容積を画定する壁構造２１５を備え、プレスロールおよび造粒器によって処理される生成物の外界を提供する。図２Ｂは、側壁を提供する壁構造部分２１５ａ、および後壁を提供する壁構造部分２１５ｂを例示する。前壁構造が、側壁に装着されて、前壁を提供する。前壁は、例示されていないが、典型的には、プロセスの検査を可能にするために、透明な材料で、または窓を有して提供される。
【0116】
図２Ａおよび図２Ｂにも例示されるように、壁構造２１５によって閉じ込められた内部容積は、出口シュート２０３と流体連通している。例示される例では、内部体積と出口シュートとの間の接続に棚が形成されるが、材料の堆積を生じ易い棚および表面は、流路の設計では、回避されるべきである。言い換えると、壁構造および接続は、流線形であるべきである。
【0117】
粉末のブレンドまたは混合物は、押し込みスクリューおよび定量スクリューの動作中に入口２０１で定量デバイスから搬送され得る（スクリューおよび定量デバイスは、図に示されていない）。粉末は、入口から、かつ互いに押し合うプレスローラ２１２ａ、２１２ｂのプレススペース２１４内に搬送される。プレスローラ２１２ａは、横方向に固定された第１の回転可能シャフト上に装着され、ローラ２１２ｂは、横方向に移動可能な第２の回転可能シャフト上に装着され、第２のシャフトは、第１のシャフトに向かって横方向に付勢され、それによって、付勢力は、プレススペース２１４上に一定の圧縮を提供する。第１の回転可能シャフト２１２ａ．１は、下に装着され、第２の回転可能シャフト２１２ｂ．１から横方向に離間され、それによって、第１および第２の軸を通る方向が、Ｘ軸に対する角度２０７を画定する。このようにして、ローラ２１２ａは、ローラ２１２ｂよりも大きい画分の生成物をプレススペース２１４内に引き込むように適合される。
【0118】
縁２３２ａ、２３２ｂを有するローラスクレーパ２３０ａ、２３０ｂは、ローラ２１２ａ、２１２ｂに付着する過剰な生成物を除去することによって、生成物の二重プレスを回避するために提供されている（縁２３２ａは、図２Ａおよび図２Ｂに示されない）。ローラスクレーパ２３０ａ、２３０ｂは、シャフト２３０ａ．１、２３０ｂ．１上に装着され、シャフトは、Ｚ方向に長軸方向延長部を有する。
【0119】
図２Ｃは、ローラスクレーパ２３０ａおよび２３０ｂをより詳細に例示し、縁２３２ａが、ローラ２１２ａの後側に装着されたローラリム２１３ｂとともに明確に見ることができる。別のローラリム２１３ａは、ローラ２１２ａの前側に装着されるべきであるが、ローラリム２１３ｂのみが図２Ｃに示される。ローラリム２１３は、プレススペース２１４の側壁を提供する。ローラリム２１３は、ローラ２１２と一緒に、搬送または伝導された生成物が、入口から、プレススペースを通って、出口２０２に向かう、意図された流路２０６を抜け出すことを制限する。
【0120】
チャネル挿入ユニット
図２Ｄおよび図２Ｅは、一対のローラ２１２に隣接して挿入されるように適合されたチャネル挿入ユニット２４０を例示し、すなわち、チャネルインサートは、一対のローラ２１２およびローラリム２１３と相互作用するように適合される。チャネル挿入ユニット２４０は、供給ユニット２２０からプレススペース２１４にチャネル部分２４８を提供するように適合される。チャネル挿入ユニットは、チャネル部分２４８と流体連通する貫通孔２４２．１を有する上板２４２を備える。上板２４２は、ハウジング２１０に堅固に装着されるように適合される。チャネル挿入ユニット２４０は、チャネル中央壁２４６ａ、２４６ｂおよびチャネル側壁２４３ａ、２４３ｂをさらに含む。チャネル中央壁２４６およびチャネル側壁２４３は、プレススペース２１４と流体連通する出口、および供給ユニット２２０と流体連通する入口を有するチャネル部分２４８を画定する。チャネル中央壁２４６の各々は、ローラ２１２ａまたはローラ２１２ｂのいずれかと相互作用するよう適合された湾曲した下面２４６ａ．１、２４６ｂ．１を含む。チャネル中央壁２４６の各々は、上板２４２の下部平面と相互作用するよう適合された上部平面２４６ａ．２、２４６ｂ．２をさらに備える。チャネル中央壁２４６は、粉末が意図された流路２０６から抜け出すことを防止するために、上板２４２に堅固に装着されるように適合される。側壁は、上板に可撓接続されるように適合される。可撓性は、上板と側壁２４３（図には示されない）との間に可撓性要素を挿入することによって具現化され得るか、または可撓性要素は、側壁の一体的な部位とすることができる。可撓性要素を実装することによって、側板は、力が上板に向かって側壁に加えられているときに、プレスローラに隣接する静止位置に向かって付勢されることになる。中央壁２４６および上板２４２に対する側壁２４３の一方向運動を確保するために、一方向ガイド手段が、中央壁と側壁との間に提供され得、例えば、ピンは、細長い開口に乗ることができる。
図２Ｄおよび図２Ｅは、一対のローラ２１２に隣接して挿入されるように適合されたチャネル挿入ユニット２４０を例示し、すなわち、チャネルインサートは、一対のローラ２１２およびローラリム２１３と相互作用するように適合される。チャネル挿入ユニット２４０は、供給ユニット２２０からプレススペース２１４にチャネル部分２４８を提供するように適合される。チャネル挿入ユニットは、チャネル部分２４８と流体連通する貫通孔２４２．１を有する上板２４２を備える。上板２４２は、ハウジング２１０に堅固に装着されるように適合される。チャネル挿入ユニット２４０は、チャネル中央壁２４６ａ、２４６ｂおよびチャネル側壁２４３ａ、２４３ｂをさらに含む。チャネル中央壁２４６およびチャネル側壁２４３は、プレススペース２１４と流体連通する出口、および供給ユニット２２０と流体連通する入口を有するチャネル部分２４８を画定する。チャネル中央壁２４６の各々は、ローラ２１２ａまたはローラ２１２ｂのいずれかと相互作用するよう適合された湾曲した下面２４６ａ．１、２４６ｂ．１を含む。チャネル中央壁２４６の各々は、上板２４２の下部平面と相互作用するよう適合された上部平面２４６ａ．２、２４６ｂ．２をさらに備える。チャネル中央壁２４６は、粉末が意図された流路２０６から抜け出すことを防止するために、上板２４２に堅固に装着されるように適合される。側壁は、上板に可撓接続されるように適合される。可撓性は、上板と側壁２４３（図には示されない）との間に可撓性要素を挿入することによって具現化され得るか、または可撓性要素は、側壁の一体的な部位とすることができる。可撓性要素を実装することによって、側板は、力が上板に向かって側壁に加えられているときに、プレスローラに隣接する静止位置に向かって付勢されることになる。中央壁２４６および上板２４２に対する側壁２４３の一方向運動を確保するために、一方向ガイド手段が、中央壁と側壁との間に提供され得、例えば、ピンは、細長い開口に乗ることができる。
【0121】
チャネル側壁２４３ａ、２４３ｂの各々は、前方ローラリム２１３ａまたは後方ローラリム２１３ｂのいずれかと相互作用するように適合された第１の下側曲面２４３ａ．１、２４３ｂ．１を備える。チャネル側壁２４３ａ、２４３ｂの各々は、ローラコンパクタ２００のプレススペース２１４の下流の内部容積に露出された第２の下側曲面２４３ａ．２と、上板２４２の下面を封止して相互作用するよう適合された上面２４３ａ．３（図２Ｄ参照）と、をさらに備える。
【0122】
チャネル側壁２４３の第１の下側曲面２４３ａ．１、２４３ｂ．１の各々は、ローラリム２１３上の湾曲した円周方向に延在する第２の湾曲したガイド構造２１３ａ．１、２１３ｂ．１と協働するように適合された第１の湾曲したガイド構造２４３ａ．４、２４３ｂ．４をさらに備え（図２Ｆ参照）、それによって、ローラリム２１３は、回転中に側壁２１３によってガイドされ得る。しかしながら、回転および相対運動に応答して、２つの部品間の接触および接触に関連する摩擦を回避するために、クリアランスが側壁とローラリムとの間に提供される。第１の湾曲したガイド構造２４３．４は、突出円周部分であってもよく、第２の湾曲したガイド構造２１３．１は、円周軌道であってもよく、またはその逆であってもよい。第１の下側曲面２４３．１は、丸みを帯びた縁２４３ａ．５から延在する。側壁２４３がローラリム２１３に隣接して装着されるとき、下側曲面２４３．５は、ローラリムの上部に位置付けられる。ローラ圧縮中、縁２４３．５は、ローラリム上に堆積した過剰材料をある程度ブロックすることになる。しかしながら、側壁の可撓性の装着に起因して、およびローラリム２１３に対する縁の位置に起因して、リムから放出される材料は、重力がローラリムの上面に向かって作用するため、十分な程度に除去されないことになる。可撓性の装着は、生成物層がリム上に蓄積し始めたときに、ローラが依然として回転し得ることを確保し、丸みを帯びた表面は、堆積した層を剥ぎ取るのではなく、堆積した層を圧縮する傾向がある。
【0123】
ローラリムストリッパ
図２Ｆは、前方ローラリム２１３ａと、後方ローラリム２１３ｂと、プレスローラ２１２ａ、２１２ｂと、前方ローラリムストリッパ２５０ａと、後方ローラリムストリッパ２５０ｂと、プレススペース２１４の下流の内部容積に露出された第２の下面２４３ａ．２を有する前方側壁２４３ａと、を示す。前方側壁は、上板に装着され、ローラリムと相互作用する。図は、前方ローラリム２１３ａと相互作用する前方側壁２４３ａを例示し、それによって、第１の下面２４３ａ．１は、前方ローラリム２１３ａによって被覆される。図は、前方ローラリム２１３ａの第２の湾曲したガイド構造２１３ａ．１を例示し、第２の湾曲したガイド構造２１３ａ．１は、第１の湾曲したガイド構造２４３ａ．４と協働するように適合される。ローラリムストリッパ２５０は、放射状表面またはローラリムに付着した過剰な生成物についてローラリムを剥離するように装着され、このことは、本出願の後でさらに詳細に論じられる。付着した生成物は、ローラリムがプレススペース２１４からの回転でリムストリッパと交わる剥離縁２５５（以下を参照）で除去される。ローラリムストリッパ２５０は、ローラリム２１３の円周の４５度超にわたって延在し得る。図２Ｆはまた、ローラリム２１３でプレスローラ２１２ａを組み立てるために使用されるボルトを被覆する被覆板２１１を示す。前壁を提供するカバープレート２１１と壁構造部分２１５との間に小さいクリアランスが提供される。
図２Ｆは、前方ローラリム２１３ａと、後方ローラリム２１３ｂと、プレスローラ２１２ａ、２１２ｂと、前方ローラリムストリッパ２５０ａと、後方ローラリムストリッパ２５０ｂと、プレススペース２１４の下流の内部容積に露出された第２の下面２４３ａ．２を有する前方側壁２４３ａと、を示す。前方側壁は、上板に装着され、ローラリムと相互作用する。図は、前方ローラリム２１３ａと相互作用する前方側壁２４３ａを例示し、それによって、第１の下面２４３ａ．１は、前方ローラリム２１３ａによって被覆される。図は、前方ローラリム２１３ａの第２の湾曲したガイド構造２１３ａ．１を例示し、第２の湾曲したガイド構造２１３ａ．１は、第１の湾曲したガイド構造２４３ａ．４と協働するように適合される。ローラリムストリッパ２５０は、放射状表面またはローラリムに付着した過剰な生成物についてローラリムを剥離するように装着され、このことは、本出願の後でさらに詳細に論じられる。付着した生成物は、ローラリムがプレススペース２１４からの回転でリムストリッパと交わる剥離縁２５５（以下を参照）で除去される。ローラリムストリッパ２５０は、ローラリム２１３の円周の４５度超にわたって延在し得る。図２Ｆはまた、ローラリム２１３でプレスローラ２１２ａを組み立てるために使用されるボルトを被覆する被覆板２１１を示す。前壁を提供するカバープレート２１１と壁構造部分２１５との間に小さいクリアランスが提供される。
【0124】
図２Ｇは、ローラリムストリッパ２５０のさらなる詳細を例示する。ローラリムストリッパ２５０は、ローラリム２１３の曲率に対応する曲率を有する湾曲した本体２５２を備え、それによって、ローラリム２１３の放射状表面に追従するように適合される。ローラリムストリッパ２５０は、第２の湾曲したガイド構造２１３．１に対応する曲率を有する第３の湾曲したガイド構造２５４をさらに含む。第３の湾曲したガイド構造は、それによって、ローラリム２１３の第２の湾曲したガイド構造２１３．３に追従するように適合される。例示された実施形態では、第３の湾曲したガイド構造は、突出ガイド構造であり、それによって、軌道として形成されるときに、第２の湾曲したガイド構造に追従するように適合される。しかしながら、いくつかの実施形態では、第３の湾曲したガイド構造は、軌道であってもよく、第２の湾曲したガイド構造は、突出ガイド構造であってもよい。第３の湾曲したガイド構造２５４は、剥離縁２５５．１を含み、本体は、剥離縁２５５．２を含む。組み合わせられた剥離縁２５５は、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある生成物を剥ぎ取るように適合される。いくつかの実施形態では、組み合わせられた剥離縁は、ブロッキング要素として形成され、剥離縁を含む前面は、ローラリムの放射状表面の接線に対して垂直であり、接線は、ローラコンパクタに装着されたときに、剥離縁に最も近い位置に画定される。いくつかの実施形態では、および図に例示されるように、剥離縁を含む前面は、ローラリムの接線に対して鋭角を形成し、接線は、上記のように画定される。鋭角を有する前面は、単に材料をブロックするのではなく、材料を持ち上げる。剥離縁２５５は、ローラリムの下部分に位置付けられ、それによって、剥離された材料は、ローラリムの放射状表面から強制的に離されることになる。リムストリッパの剥離縁は、回転方向のプレススペースの後に位置付けられる。剥ぎ取られた材料を出口までさらにガイドするために、剥離縁（２５５）は、ローラリムの最下部の前に配置され、剥離縁は、ローラリムの底部の前および上に位置し得る。ローラスクレーパ（２３０）およびローラリムストリッパ（２５０）を含むコンパクタでは、ローラスクレーパ縁２３２ａおよびリムストリッパ縁（２５５）は、近接している。放射状表面から離れた下部分の重力点に付着した材料について、および放射状表面に向かう上部分の重力点に付着した材料について。この文脈では、ローラリムの上部分および下部分は、重力場に対して画定され、重力場は、図２Ａの例示された例では、Ｘ軸に対して反対側である。本体２５２は、本体２５２の円周延長部に続く第３のガイド構造２５４と一緒に、ローラリム２１３の下部分の放射状表面上の沈着および堆積に対する物理的障壁を提供する。ローラリムの下部分は、ローラ圧縮中、この部分が、例示された流路２０６に近いため、蓄積する傾向がある生成物に、より曝露されることになる。実際には、ローラリムの下部分は、あまり曝露されず、分散した生成物が付着しにくい。ローラリムストリッパは、ストリッパシャフト２３０ａ．１またはストリッパ２３０ａのスカート部分２３０ａ．２に対応する曲率を有する第４の湾曲したガイド構造２５６をさらに含む。第４の湾曲したガイド構造は、ローラリムストリッパを正しい位置にガイドし、ストリッパ２３０のストリッパシャフト２３０ａ．１またはスカート部分２３０ａ．２によって支持されるように適合される。ローラリムストリッパ２３１は、ローラコンパクタ２００が組み立てられ、ローラ圧縮の準備ができているときに固定される。ローラリムストリッパは、ハウジング２１０によってＺ方向にクランプされるように適合される。第３のガイド構造と第２のガイド構造との間、および第４の支持されたガイド構造とストリッパ２３０のストリッパシャフト２３０ａ．１またはスカート部分２３０ａ．２との間のクランプおよび滑り嵌めに起因して、ローラリムストリッパ２１３は、ローラ圧縮中に定位置に留まる。
【0125】
ローラコンパクタ用のローラリムストリッパ２５０は、連続的に粉末およびリボンがローラリムに入ることを防止されてローラリムから除去されることをローラリムストリッパ２５０が確保するため、ローラリム２１３上の粉末およびリボンの蓄積を抑制する。ローラリム上の粉末およびリボンの進入は、ローラリム２１３の円周に沿って延在することによってアクセスを物理的にブロックするローラリムストリッパによって防止される。除去は、剥離縁、すなわち、鋭角のための形態におけるストリッパ設計によって引き起こされる。剥離縁は、ローラリムストリッパ２５０の上流縁上に形成される。ローラリムストリッパの損傷を防止するために、ローラリムとローラリムストリッパとの間に小さいクリアランスが提供される。
【0126】
図２Ｆを再び参照すると、図は、シャフト２３０ａ．１上に装着されたスクレーパ２３０ａを例示する。例示された実施形態では、スクレーパ２３０ａは、プレスロール２１２ａの表面に向かって延在する突出部分２３０ａ．５を有する中央部分２３０ａ．４を含む。しかしながら、プレスローラまたはスクレーパを損傷しないために、突出部分と表面との間に小さい間隙が提供される。スクレーパ２３０ａは、スカート部分２３０ａ．２およびスカート部分２３０ａ．３を、中央部分２３０ａ．４の各側上にさらに含む。上記のように、ローラリムストリッパ２５０は、これらのスカート部分によって支持され得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、スクレーパ２３０ａは、中央部分２３０ａ．４のみを含む。そのような実施形態について、ローラリムストリッパ２５０は、中央部分２３０ａ．４の各側上に装着され、ローラリムストリッパは、シャフト２３０ａ．１によって直接支持される。
【0127】
エアブローインサート
図２Ｈの左図は、図２Ａおよび図２Ｂに例示されたローラコンパクタ２００用のエアブローインサート２７０を例示する。エアブローインサート２７０は、篩２１８の曲率に対応する曲率を有する湾曲した管２７１を含む本体２７２を備える。エアブローインサートは、ノズル２７３を備える。図２Ｈの右図は、エアブローインサートの断面を例示し、断面は、ノズル２７３の配向を例示する。断面は、管状部分２７１について提供される。エアブローインサートは、エアブローインサートと称されるが、本発明では、他のガスまたはガスの混合物が利用され得ることが想定される。好ましい実施形態では、ガスまたはガスの混合物は、不活性であり、生成物と反応しない。
図２Ｈの左図は、図２Ａおよび図２Ｂに例示されたローラコンパクタ２００用のエアブローインサート２７０を例示する。エアブローインサート２７０は、篩２１８の曲率に対応する曲率を有する湾曲した管２７１を含む本体２７２を備える。エアブローインサートは、ノズル２７３を備える。図２Ｈの右図は、エアブローインサートの断面を例示し、断面は、ノズル２７３の配向を例示する。断面は、管状部分２７１について提供される。エアブローインサートは、エアブローインサートと称されるが、本発明では、他のガスまたはガスの混合物が利用され得ることが想定される。好ましい実施形態では、ガスまたはガスの混合物は、不活性であり、生成物と反応しない。
【0128】
図２Ｉの左図は、ローラコンパクタ２００の造粒器２１６の下に挿入される篩２１８を例示する。篩２１８の曲率は、造粒器２１６の曲率（すなわち、造粒器２１６を取り囲む仮想円の曲率）に対応し、それによって、篩２１８は、造粒器２１６の円周に追従し、造粒器の下に挿入されるように適合される。エアブローインサート２７０の曲率は、篩インサートの曲率に追従するように見られる。図２Ｉの右図は、篩インサート２１８の下に挿入されるエアブローインサート２７０の斜視図をさらに例示する。エアブローインサート２７０の曲率が篩インサートの曲率に対応するため、エアブローユニットは、篩の円周に追従するように適合される。
【0129】
図２Ｈを再び参照すると、図は、いくつかの実施形態では、ノズル２７３が対称平面２７８の周囲に対称的に位置付けられ得ることを例示する。対称平面２７８は、図２Ａのローラコンパクタに挿入されたエアブローインサートについてのＺＹ平面に平行である。いくつかの実施形態では、ノズルは、篩から等距離に位置付けられ、それによって、篩から出口シュート２０３に向かって対称的な空気流を提供するように適合され、それによって、エアブローインサートは、顆粒を撹拌し、かつ出口シュートに向かって顆粒の流れを増強するように、対称的な空気流を誘導する。したがって、生成された気流の効果は、造粒器の下の顆粒の堆積および蓄積を防止することである。
【0130】
図２Ｈの右図をさらに参照すると、いくつかの実施形態では、ノズルは、対称線２７９の周囲に対称的に位置付けられ、重力場および出口シュートの方向に流れを誘導するために、下方を向いている。図２Ｈの右図に例示されるように、対称線およびノズルは、いくつかの実施形態では、４５～１００度であり、好ましい実施形態では、９０度である、角度２７７を画定した。いくつかの実施形態では、ノズルの直径は、０．１～３ｍｍであり、好ましい実施形態では、直径は、１ｍｍである。管２７１はまた、空気入口２７１ａを含み、圧力下の空気（または他のガスの混合物）が入口に流れ込むときに、空気は、管の長手方向延長部に沿って、出口ノズル２７３から外に流れ続け、それによって、空気は、篩２１８と壁構造２１５との間のスペースに入る。ローラコンパクタ用のエアブローインサート２７０は、エアブローインサート２７０からの空気流が、ローラコンパクタの出口シュート２０３の方向に造粒器の下に顆粒を追いやるため、篩の下およびローラ２１２の下の造粒器におけるリボンおよび顆粒の蓄積を防止する。これは、顆粒が造粒速度以上の速度でローラコンパクタを出ることを確保し、したがって、顆粒が造粒器の下の通路を閉塞することを防止する。これは、結果的に、リボンおよび顆粒が造粒器２１６内およびローラ２１２の下に蓄積することを防止する。生成物が造粒器の下に堆積し始めた場合、堆積の問題は、ローラコンパクタの上流に伝搬することになる。
【0131】
さらに図２Ｈを参照すると、いくつかの実施形態では、エアブローインサート２７０は、ノズル２７３ｂを有する屈曲部分２７５を含む。管部分２７１上に提供されるノズル２７３は、より具体的には、２７３ａと示される。図２Ａに例示されたローラコンパクタに挿入されるエアブローインサートについて、屈曲部分２７５は、Ｚ方向に屈曲して延在しており、それによって、ノズル２７３ｂが、ＸＹ対称平面に平行な対称平面の周囲にさらに離れて位置付けられることを可能にし、それによって、フローチャネルの奥行きに沿って流れを誘導するように適合される。エアブローインサート２７０は、ローラコンパクタ２００と相互作用および係合するよう適合された位置付け部品２７６をさらに備える。例示される実施例では、位置付け部品２７６は、篩２１８と係合するように適合されたブラケットであり、これは、ローラコンパクタに堅固に装着され、それによって、エアブローインサートは、篩２１８、フローチャネル、および出口シュートに対して固定的に位置付けられる。
【0132】
ローラコンパクタの蓄積、および許容することができない製造を結果的にもたらす最終的な閉塞を回避するために、ローラコンパクタを通じた粉末、リボン、および顆粒の連続的な流れが重要である。理想的には、生成物の連続的な流れは、質量流入が質量流出と釣り合う定常状態条件で提供される。現実には、釣り合いは、この理想的な条件の周囲で変動することになるが、連続的な流れを有する長い生成サイクルにわたって、総質量流入と総質量流出との間の画分は、収束することになる。ローラコンパクタ内の生成物の蓄積は、例えば、流動性不良、凝集力、ならびに粉末、リボン、および顆粒の静電帯電の結果として生じ得る。ローラコンパクタ内の生成物の蓄積は、ローラコンパクタのプロセス技術性能、生成物品質、およびプロセス収率に負の影響を有する。特に、ローラおよびそれらのリム上の粉末およびリボンのローラコンパクタ内の生成物の蓄積、ならびにローラおよび造粒器の下のリボンおよび顆粒の蓄積は、生成物品質に高い負の影響を有する。
【0133】
図２Ｊは、ローラコンパクタ２００の内部容積内の生成物の蓄積の問題を考慮するときの特定の関心対象の部品の図を示す。図は、ローラリムストリッパを含むが、エアブローインサートを含まない、改造されたローラコンパクタを用いたローラ圧縮後に得られる。左図は、ローラ２１２ａ、ならびにローラリム２１３ａおよび２１３ｂを生成物５０とともに示す。示される付着生成物５０の量は、ローラリムを閉塞または減速するために不十分であり、それによって、生成停止が回避される。左図は、生成後の写真を示しており、ローラスクレーパ２３０およびローラリムストリッパ２５０が、ローラ圧縮中にプレスローラおよびローラリムから生成物を剥離した。中央パネルは、プレスローラ２１２ａおよびローラリムストリッパ２５０ａの一部分を示す。中央パネルは、ローラ２１２ａの下の堆積した生成物５０の問題をさらに示す。堆積は、ローラ圧縮中のエアブローインサートの欠落に起因する。右図は、ローラコンパクタ内のエアブローインサートの欠落にも起因する、造粒器２１６および篩インサート２１８の下の生成物５０の堆積を示す。生成物５０が篩２１８の下に堆積したとき、堆積の問題は、ローラコンパクタの上流に伝搬し、生成停止を強制する。
【0134】
エアブローインサートおよびローラリムストリッパを備える、改造されたローラコンパクタを提供することによって、造粒器におけるリボンおよび顆粒の蓄積、ならびにローラリム上の粉末およびリボンの蓄積は、プロセスの技術性能、プロセス収率、および生成物品質に負の影響を結果的にもたらすレベルに到達しない。
【0135】
いくつかの実施形態では、改造されたローラコンパクタは、エアブローインサートを備える。代替的に、いくつかの実施形態では、改造されたローラコンパクタは、ローラリムストリッパを備える。代替的に、いくつかの実施形態では、改造されたローラコンパクタは、エアブローインサートと、ローラリムの下部分に位置付けられたローラリムストリッパと、を備える。
【0136】
エアブローユニット２７０およびローラリムストリッパ２５０は、ローラコンパクタの通常のアセンブリと干渉せず、標準Ｇｅｒｔｅｉｓローラコンパクタ部品の改造を必要としないように設計される。さらに、組み立てられたローラコンパクタのエアブローユニットおよびローラリムストリッパの位置は、ローラコンパクタの意図される機能を損なわない。
【0137】
エアブローユニット２７０およびローラリムストリッパの機能は、ローラコンパクタの他の機能を損なわずに、それぞれ、造粒器の下のリボンおよび顆粒の、ならびにローラリム上の粉末およびリボンの蓄積を防止するように適合される。エアブローユニット、顆粒流れの撹拌および誘導、ならびにリムを機械的に洗浄するローラリムストリッパの設計変形例は、本開示の範囲内である。本発明は、ローラ圧縮を使用する他の生成、およびＳＮＡＣを含有する粉末以外の他の粉末に適用され得る。
【0138】
図３Ａは、別のタイプのローラコンパクタ、すなわち、Ｇｅｒｔｅｉｓ製のＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲのために設計されるローラリムストリッパ３５０を示す。ローラリムストリッパ３５０は、ローラリムストリッパ２５０と非常に類似しており、ローラリム縁３５５の角度位置においてローラリムストリッパ２５０とは異なる。図２Ａの実施形態と比較して、縁３５５は、ローラコンパクタ内に装着されたときに、ローラリムの最低点に近い。
【0139】
図３Ｂは、エアブローインサート３７０を示しており、これは、より深いフローチャネル（より大きい横断寸法）を有するローラコンパクタ、すなわち、ＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲに挿入され得る。フローチャネルのより大きい横断寸法に起因して、エアブローユニットはまた、篩３１８の下およびフローチャネルの奥行き全体に沿って顆粒の流れを効果的に撹拌および誘導するために、より大きい横断寸法を必要とする。篩インサートの奥行きは、フローチャネルの奥行きに適合される。篩インサート３１８が図３Ｃに例示される。図２Ｂの例示される実施形態では、増加した横断寸法は、顆粒を撹拌するように向けられたいくつかのノズルを有する２つの平行管３７１を有することによって達成される。エアブローインサートは、ローラコンパクタ（ＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ）、フローチャネル、および篩３１８に対するエアブローインサート３７０の正しい位置付けを確保するために適合された位置決め部品（図には示されない）をさらに備える。位置付け部品は、エアブローインサート３７０を支持し、かつフローチャネルの内壁によって支持されるように適合された足として具現化され得る。
【0140】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を含む粉末のローラ圧縮
ＳＮＡＣを含む粉末のローラ圧縮中、形成された顆粒は、出口スライド２１５ａ．２、すなわち、造粒器の下の壁構造部分２１５ａ上に蓄積する。プロセス中に顆粒が蓄積し続けると、出口シュート２０３に向かう流れが最終的に閉塞され、これは、図２Ｊの右図に見られ、顆粒５０を含む生成物が流れを閉塞する。この結果として、リボンおよび顆粒は、造粒器内に蓄積し始め、その後、リボンおよび顆粒は、ローラの下の中間スライド２１５ａ．１上に蓄積し、これは、図２Ｊの中央図に見られる。堆積の問題は、ローラリムに伝搬し、ローラリム２１３上の堆積した粉末およびリボンは、ローラ２１２ａの回転速度を低減し、最終的にローラの回転を防止する。図２Ｌの左図は、ローラリムに付着した生成物５０を例示しており、示される生成物の量は、回転を減速させるために十分ではなく、例示される例では、ローラ圧縮は、リム上の過剰な生成物が剥ぎ取られることを確保するローラリムストリッパの使用を伴って行われた。生成物がローラリム２１３上に蓄積する場合、それは、最初に、側壁２４３とローラリム２１３との間の界面のクリアランスを埋めることになる。生成物がローラリム２１３上に蓄積し続ける場合、生成物は、側壁２４３の第１の下面２４３．１（２４３ａ．１および２４３ｂ．１を意味する）に対して増加する垂直抗力を及ぼすことになり、それによって、ローラの所与の回転速度に対して、増加する摩擦力を及ぼすことになる。より具体的には、ローラリムと側壁との間の垂直抗力は、ローラリム上の生成物層の厚さの関数として増加することになる。垂直抗力が増加するにつれて、静止側壁と回転ローラとの間の摩擦も増加することになる。垂直抗力は、側壁が上板２４２に可撓装着され、ローラリム２１３に向かって付勢されるにつれて、増加することになる。したがって、側壁の運動は、制限される。この状況では、堆積した生成物層を有するローラリムは、ブレーキとして機能する。連続生成の問題を生じさせる生成物の蓄積には、少なくとも２つのタイプが存在し、第１のタイプは、（ｉ）出口シュートの蓄積および閉塞、第２のタイプは、（ｉｉ）ローラリム上の蓄積である。蓄積のタイプは、プロセスに定量的および定性的な影響を有し、ローラ圧縮プロセスの技術性能を防止する場合さえある。両方のタイプの生成物の蓄積は、プロセスの収率を低減し、第２のタイプは、顆粒の品質を損なわせる。この問題は、ＳＮＡＣ顆粒を生成するためのローラ圧縮プロセスに対して、非常に大きい規模拡大の課題であることが実証されている。
ＳＮＡＣを含む粉末のローラ圧縮中、形成された顆粒は、出口スライド２１５ａ．２、すなわち、造粒器の下の壁構造部分２１５ａ上に蓄積する。プロセス中に顆粒が蓄積し続けると、出口シュート２０３に向かう流れが最終的に閉塞され、これは、図２Ｊの右図に見られ、顆粒５０を含む生成物が流れを閉塞する。この結果として、リボンおよび顆粒は、造粒器内に蓄積し始め、その後、リボンおよび顆粒は、ローラの下の中間スライド２１５ａ．１上に蓄積し、これは、図２Ｊの中央図に見られる。堆積の問題は、ローラリムに伝搬し、ローラリム２１３上の堆積した粉末およびリボンは、ローラ２１２ａの回転速度を低減し、最終的にローラの回転を防止する。図２Ｌの左図は、ローラリムに付着した生成物５０を例示しており、示される生成物の量は、回転を減速させるために十分ではなく、例示される例では、ローラ圧縮は、リム上の過剰な生成物が剥ぎ取られることを確保するローラリムストリッパの使用を伴って行われた。生成物がローラリム２１３上に蓄積する場合、それは、最初に、側壁２４３とローラリム２１３との間の界面のクリアランスを埋めることになる。生成物がローラリム２１３上に蓄積し続ける場合、生成物は、側壁２４３の第１の下面２４３．１（２４３ａ．１および２４３ｂ．１を意味する）に対して増加する垂直抗力を及ぼすことになり、それによって、ローラの所与の回転速度に対して、増加する摩擦力を及ぼすことになる。より具体的には、ローラリムと側壁との間の垂直抗力は、ローラリム上の生成物層の厚さの関数として増加することになる。垂直抗力が増加するにつれて、静止側壁と回転ローラとの間の摩擦も増加することになる。垂直抗力は、側壁が上板２４２に可撓装着され、ローラリム２１３に向かって付勢されるにつれて、増加することになる。したがって、側壁の運動は、制限される。この状況では、堆積した生成物層を有するローラリムは、ブレーキとして機能する。連続生成の問題を生じさせる生成物の蓄積には、少なくとも２つのタイプが存在し、第１のタイプは、（ｉ）出口シュートの蓄積および閉塞、第２のタイプは、（ｉｉ）ローラリム上の蓄積である。蓄積のタイプは、プロセスに定量的および定性的な影響を有し、ローラ圧縮プロセスの技術性能を防止する場合さえある。両方のタイプの生成物の蓄積は、プロセスの収率を低減し、第２のタイプは、顆粒の品質を損なわせる。この問題は、ＳＮＡＣ顆粒を生成するためのローラ圧縮プロセスに対して、非常に大きい規模拡大の課題であることが実証されている。
【0141】
技術性能に対する影響
ローラコンパクタの技術性能を確保するために、また本開示に開示されるように、ＳＮＡＣ造粒プロセスについて、Ｇｅｒｔｅｉｓローラコンパクタ用の技術性能を確保するために。ローラコンパクタは、生成物の蓄積が起こったときに、部分的に分解され、再構成される必要がある。したがって、顆粒の大規模生成を可能にするために、ローラコンパクタは、数回、分解され、再構成される必要がある。これは、ローラコンパクタ内の材料の流れの閉塞を防止し、ローラの回転を減速させ、最終的に停止することを防止するために、造粒器の周囲およびその中、ならびにローラリム上の粉末、リボン、および顆粒の生成物の蓄積を除去するために必要である。ＳＮＡＣ粉末混合物のローラ圧縮中、ローラコンパクタは、潜在的に、６分の製造後に分解、造粒器の蓄積の除去、および再構成のサイクルを経る必要がある。さらに、３０分の製造毎（すなわち、５×６分の製造）に、分解および再構成サイクルは、ローラリム上の堆積を除去するために、ローラリムの洗浄を追加的に含む必要がある。ローラリムの洗浄サイクルがおよそ３０分掛かり、造粒器を含む洗浄サイクルがおよそ６時間掛かるため、そのような洗浄サイクルの各々は、時間が掛かる。サイクルが６分の製造および「造粒器の下の蓄積の除去」を含む、各「造粒器サイクル」は、およそ６＋３０分掛かり、サイクルが５回の「造粒器サイクル」および「造粒器の下の蓄積の除去およびローラリムの洗浄」を含む、各「リムサイクル」は、およそ１８０＋３３０分掛かる。したがって、６分超の造粒を必要とする顆粒の大規模生成は、実質的に短縮され得る。上記に参照されるように５１０分の「リムサイクル」は、代わりに、ちょうど３０分掛かる連続生成として実施され得、結果的に生成能力の１７倍の増加をもたらす。
ローラコンパクタの技術性能を確保するために、また本開示に開示されるように、ＳＮＡＣ造粒プロセスについて、Ｇｅｒｔｅｉｓローラコンパクタ用の技術性能を確保するために。ローラコンパクタは、生成物の蓄積が起こったときに、部分的に分解され、再構成される必要がある。したがって、顆粒の大規模生成を可能にするために、ローラコンパクタは、数回、分解され、再構成される必要がある。これは、ローラコンパクタ内の材料の流れの閉塞を防止し、ローラの回転を減速させ、最終的に停止することを防止するために、造粒器の周囲およびその中、ならびにローラリム上の粉末、リボン、および顆粒の生成物の蓄積を除去するために必要である。ＳＮＡＣ粉末混合物のローラ圧縮中、ローラコンパクタは、潜在的に、６分の製造後に分解、造粒器の蓄積の除去、および再構成のサイクルを経る必要がある。さらに、３０分の製造毎（すなわち、５×６分の製造）に、分解および再構成サイクルは、ローラリム上の堆積を除去するために、ローラリムの洗浄を追加的に含む必要がある。ローラリムの洗浄サイクルがおよそ３０分掛かり、造粒器を含む洗浄サイクルがおよそ６時間掛かるため、そのような洗浄サイクルの各々は、時間が掛かる。サイクルが６分の製造および「造粒器の下の蓄積の除去」を含む、各「造粒器サイクル」は、およそ６＋３０分掛かり、サイクルが５回の「造粒器サイクル」および「造粒器の下の蓄積の除去およびローラリムの洗浄」を含む、各「リムサイクル」は、およそ１８０＋３３０分掛かる。したがって、６分超の造粒を必要とする顆粒の大規模生成は、実質的に短縮され得る。上記に参照されるように５１０分の「リムサイクル」は、代わりに、ちょうど３０分掛かる連続生成として実施され得、結果的に生成能力の１７倍の増加をもたらす。
【0142】
収率に対する影響
造粒器内およびローラ下のリボンおよび顆粒の蓄積は、潜在的に、６分の製造毎に除去される必要がある。同様に、ローラリム上の粉末およびリボンの蓄積は、潜在的に、３０分の製造毎に除去される必要がある。ＳＮＡＣ顆粒の製造を可能にするために、粉末、リボン、および顆粒のこれらの複数の蓄積除去は、除去された粉末、リボン、および顆粒が廃棄されるため、プロセスの収率を顕著に低減させることになる。
造粒器内およびローラ下のリボンおよび顆粒の蓄積は、潜在的に、６分の製造毎に除去される必要がある。同様に、ローラリム上の粉末およびリボンの蓄積は、潜在的に、３０分の製造毎に除去される必要がある。ＳＮＡＣ顆粒の製造を可能にするために、粉末、リボン、および顆粒のこれらの複数の蓄積除去は、除去された粉末、リボン、および顆粒が廃棄されるため、プロセスの収率を顕著に低減させることになる。
【0143】
品質に対する影響
顆粒の品質は、リボンおよび顆粒が造粒器内およびローラの下に蓄積するときに損なわれ得る。この理由は、リボンおよび顆粒が、意図されるよりも長い時間、造粒器内に存在し得、結果的に、顆粒およびリボンの過剰な粉砕をもたらすからである。これは、意図されるよりも小さい粒子サイズを有する顆粒を結果的にもたらす。さらに、顆粒の品質は、ローラの回転速度が減速され、結果的に、顆粒のサイズ、密度、および打錠特性に影響を与える可能性があるため、粉末およびリボンがローラリム上に蓄積したときに、損なわれる可能性がある。
顆粒の品質は、リボンおよび顆粒が造粒器内およびローラの下に蓄積するときに損なわれ得る。この理由は、リボンおよび顆粒が、意図されるよりも長い時間、造粒器内に存在し得、結果的に、顆粒およびリボンの過剰な粉砕をもたらすからである。これは、意図されるよりも小さい粒子サイズを有する顆粒を結果的にもたらす。さらに、顆粒の品質は、ローラの回転速度が減速され、結果的に、顆粒のサイズ、密度、および打錠特性に影響を与える可能性があるため、粉末およびリボンがローラリム上に蓄積したときに、損なわれる可能性がある。
【0144】
洗浄サイクルを含むＳＮＡＣ顆粒のローラ圧縮
したがって、本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣを含む顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラリム２１３を有する一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６、篩２１８、および篩２１８の下の出口スライド２１５ａ．２を備える、ローラコンパクタを使用することによって粉末を乾式造粒することであって、乾式造粒が、複数の生成サイクルで行われる、乾式造粒することと、（ｉｉｉ）ローラコンパクタを分解、洗浄、および再構成する第１の洗浄サイクルを実施して、造粒器の下の出口スライド２１５ａ．２から堆積した生成物を洗浄および除去することと、（ｉｖ）ローラコンパクタを分解、洗浄、および再構成する第２の洗浄サイクルを実施して、プレスローラ２１２の下の出口スライド２１５ａ．２およびスライド２１５ａ．１から堆積した生成物を洗浄および除去することと、を含み、洗浄サイクルのうちの１つが、各生成サイクル後に行われ、第１の洗浄サイクルが、第２の洗浄サイクルよりも高い頻度で行われる。
したがって、本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣを含む顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラリム２１３を有する一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６、篩２１８、および篩２１８の下の出口スライド２１５ａ．２を備える、ローラコンパクタを使用することによって粉末を乾式造粒することであって、乾式造粒が、複数の生成サイクルで行われる、乾式造粒することと、（ｉｉｉ）ローラコンパクタを分解、洗浄、および再構成する第１の洗浄サイクルを実施して、造粒器の下の出口スライド２１５ａ．２から堆積した生成物を洗浄および除去することと、（ｉｖ）ローラコンパクタを分解、洗浄、および再構成する第２の洗浄サイクルを実施して、プレスローラ２１２の下の出口スライド２１５ａ．２およびスライド２１５ａ．１から堆積した生成物を洗浄および除去することと、を含み、洗浄サイクルのうちの１つが、各生成サイクル後に行われ、第１の洗浄サイクルが、第２の洗浄サイクルよりも高い頻度で行われる。
【0145】
本開示の一実施形態では、粉末、顆粒、および中間生成物は、凝集力または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる。流動性不良は、造粒器および篩インサートの下、ならびに一対のローラ２１２の下に蓄積する傾向として観察され得る。流動性不良は、１分～１２０分よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間の、造粒器の下の洗浄なしの生成サイクルの完了前に造粒器の下の生成物の蓄積に起因する生成停止として測定され得る。
【0146】
したがって、本開示の別の実施形態では、本開示によるＳＮＡＣを含む顆粒を生成する方法が提供され、方法が、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ハウジング２１０、一対のプレスローラ２１２であって、第１のプレスローラ２１２ａがローラリム２１３を含み、第１のプレスローラがハウジング内で回転可能に装着されている、一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６、篩２１８、および篩２１８の下の出口スライドを備える、ローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、を含む。
【0147】
したがって、本開示の一実施形態では、ローラコンパクタは、一対のローラ２１２の上流でそれらに隣接して挿入され、かつ第１のプレスローラ２１２ａと相互作用するように適合された、側壁を含む堅固に装着されたチャネル挿入ユニット２４０をさらに備え、チャネル挿入ユニット２４０が、供給ユニット２２０から一対のローラ２１２の間のプレススペース２１４までチャネル部分２４８を提供するように適合され、側壁２４３の各々が、ローラリム２１３と相互作用するように適合された第１の下側曲面２４３ａ．１、２４３ｂ．１を含み、クリアランスが、側壁２４３とローラリム２１３との間に提供され、クリアランスが、ローラリム２１３の回転時の摩擦を最小化するが、乾式造粒中にプレススペース２１４を通じて意図された流路を抜け出すことを制限するようにも適合され、ローラリム２１３上の生成物の蓄積に応答して、側壁とローラリムとの間に摩擦が発生して、回転速度を減速させることになる。
【0148】
したがって、本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣを含む顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラリム２１３を有する一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６、篩２１８、および篩２１８の下の出口スライドを備える、ローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、を含み、乾式造粒が、複数の生成サイクルで行われ、方法は、（ｉｉｉ）ローラコンパクタを分解、洗浄、および再構成する第１の洗浄サイクルを実施して、造粒器２１６の下の出口スライドから堆積した生成物を洗浄および除去することと、（ｉｖ）ローラコンパクタを分解、洗浄、および再構成する第２の洗浄サイクルを実施して、出口スライドおよびローラリム２１３から堆積した生成物を洗浄および除去することと、をさらに含み、洗浄サイクルのうちの１つが、複数の生成サイクル内の各生成サイクル後に行われ、第１の洗浄サイクルが、第２の洗浄サイクルよりも高い頻度で行われる。
【0149】
本開示の一実施形態では、粉末、顆粒、および中間生成物は、凝集力または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる。流動性不良は、造粒器および篩インサートの下、一対のローラ２１２の下、および／またはローラリム２１３上に蓄積する傾向として観察され得る。流動性不良は、１分～１２０分よりも長いか、もしくは好ましくは６分よりも長い期間の造粒器の下の洗浄なしの生成サイクルの完了前の造粒器の下の生成物の蓄積に起因する生成停止として、および／または１分～１２０分よりも長いか、もしくは好ましくは３０分よりも長い期間のローラリムの洗浄なしの生成サイクルの完了前のローラリム２１３上の生成物の蓄積に起因する生成停止として測定され得る。
【0150】
ＳＮＡＣ顆粒の連続ローラ圧縮
効率的な様式でＳＮＡＣを含む顆粒を生成することができるようにするために、本開示は、改造されていないか、または従来のローラコンパクタを使用する同様の条件下における生成と比較したときに、ローラコンパクタの連続実行時間を延長する、および／または洗浄サイクル数を低減するために適合されたローラコンパクタを提供する。連続生成によるとは、ローラコンパクタを洗浄する必要性に起因して、生成が停止されないという意味で、連続的であることを本明細書で意味する。
効率的な様式でＳＮＡＣを含む顆粒を生成することができるようにするために、本開示は、改造されていないか、または従来のローラコンパクタを使用する同様の条件下における生成と比較したときに、ローラコンパクタの連続実行時間を延長する、および／または洗浄サイクル数を低減するために適合されたローラコンパクタを提供する。連続生成によるとは、ローラコンパクタを洗浄する必要性に起因して、生成が停止されないという意味で、連続的であることを本明細書で意味する。
【0151】
本開示の一実施形態では、篩インサートの下の出口スライド内、およびプレスローラ２１２の下のスライド上の生成物の蓄積または堆積の問題は、ローラコンパクタ２００用の撹拌器を提供することによって対処され、撹拌器は、篩インサート２１８の下に堆積または蓄積する傾向がある生成物を撹拌するために適合される。撹拌器は、後述されるエアブローインサート２７０、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された顆粒を出口２０２に導く振動板、ブラッシングまたは掻き取りによって、スライド２１５ａ．２上の生成物を撹拌する機械的ブラシまたはスクレーパの形態とすることができる。篩および造粒器の下のスライド上の堆積が防止されるため、プレスローラ２１２の下のスライド２１５ａ．１上の上流の堆積も同様に防止される。
【0152】
本開示の一実施形態について、粉末の連続乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタ２００が提供され、ローラコンパクタは、プレススペース２１４を通じて入口２０１から出口２０２まで生成物を搬送するためのフローチャネルを備え、生成物が、粉末、リボン、または顆粒の形態であり得る。ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入されたプレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、２つのプレスローラ２１２ａ、２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含む。ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下流のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接し、その下流でハウジング２１０内で装着された篩インサート２１８と、をさらに備える。ローラコンパクタ２００は、篩インサート２１８の下の出口スライド２１５．２で堆積または蓄積する傾向がある生成物を撹拌し、それによって、撹拌された生成物を出口２０２に導くために適合された撹拌器をさらに備える。
【0153】
追加的に、本開示の一実施形態では、生成物の蓄積の問題は、ローラコンパクタ２００用のローラリムストリッパ２５０を提供することによっても対処され、ローラリムストリッパ２５０は、ローラリム２１３上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を剥ぎ取るために適合される。
【0154】
本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣ顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラリム２１３を有する一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６および篩２１８、ならびに篩２１８の下の出口を備える、ローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することであって、ローラコンパクタが、篩インサート２１８の下に堆積または蓄積する傾向がある生成物を撹拌するために適合された撹拌器をさらに備える、乾式造粒することと、（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、生成物を撹拌して出口に向かってガイドすることと、を含む。
【0155】
本開示の一実施形態では、粉末、顆粒、および中間生成物は、凝集力または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる。流動性不良は、造粒器および篩インサートの下、ならびに一対のローラ２１２の下に蓄積する傾向として観察され得る。流動性不良は、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間の、造粒器の下の洗浄なしの生成サイクルの完了前に造粒器および篩インサートの下の生成物の蓄積に起因する、撹拌器なしの基準ローラコンパクタにおける、生成停止として測定され得る。
【0156】
比較の目的で、基準ローラコンパクタは、撹拌器を除いて、機械部品が本開示による実施形態と同一であるローラコンパクタとして定義される。言い換えると、本開示による実施形態は、撹拌器が挿入されている状態の基準ローラコンパクタである。
【0157】
代替的に、本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣ顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラリム２１３を有する一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６、篩２１８、篩２１８の下の出口スライド、および出口スライドで顆粒を撹拌するように適合された撹拌器を備える、ローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することと、を含む。
【0158】
本開示の代替的な実施形態では、ローラリム上の生成物の蓄積または堆積の問題は、ローラコンパクタ２００用のローラリムストリッパを提供することによって対処され、ローラリムストリッパは、ローラリム上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を剥ぎ取り、それによって、生成中にローラリムおよびプレスローラの減速を回避するために適合される。
【0159】
したがって、本開示の一実施形態では、ローラコンパクタは、プレススペース２１４を通じて入口２０１から出口２０２まで生成物を搬送するためのフローチャネルを備え、ローラコンパクタは、一対のローラ２１２の上流でそれらに隣接して挿入され、かつ第１のプレスローラ２１２ａと相互作用するように適合された、側壁２４３を含むチャネル挿入ユニット２４０をさらに備え、チャネル挿入ユニット２４０が、入口から一対のローラ２１２の間のプレススペース２１４までチャネル部分２４８を提供するように適合され、側壁の各々が、ローラリム２１３と相互作用するように適合された第１の下側曲面２４３ａ．１、２４３ｂ．１を含み、クリアランスが、側壁とローラリム２１３との間に提供され、クリアランスが、ローラリム２１３の回転時の摩擦を最小化するが、乾式造粒中にプレススペース２１４を通じて意図された流路を抜け出すことを制限するようにも適合され、ローラリム２１３上の生成物の蓄積に応答して、摩擦が発生して、回転速度を減速させることになり、ローラコンパクタが、ローラリム上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を剥ぎ取り、それによって、生成中のローラリムおよびプレスローラの減速を回避するために適合されたローラリムストリッパをさらに備える。
【0160】
いくつかの実施形態では、側壁は、プレスローラから離れる方向に移動可能であるように可撓配置される。そのような実施形態では、側壁は、プレスローラに隣接する位置に向かって付勢されるように適合され、それによって、付勢力を提供する。この位置では、側壁とローラリムとの間の小さいクリアランスが提供される。側壁がプレスローラから離されることに応答して、付勢力は、弱まることになる。
【0161】
いくつかの実施形態では、ローラリムストリッパは、付着した生成物をローラリムから持ち上げるために適合されたスクレーパとして形成される。いくつかの実施形態では、スクレーパは、付着した生成物を持ち上げるために適合された傾斜表面を含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、ローラリムストリッパは、付着した生成物をローラリムからブロックするために適合されたブロッキング要素として形成される。いくつかの実施形態では、ブロッキング要素は、ブロッキング縁を有するブロッキング表面を含み、ブロッキング表面は、ブロッキング縁に最も近い位置で、ローラリムの接線に対して垂直な平面を画定する。生成前に、ブロッキング縁とローラリムとの間にクリアランスが提供される。
【0163】
いくつかの実施形態では、ローラリムストリッパは、ローラリムの下部分から生成物を剥ぎ取るように、ローラリムに対して位置付けされ、ローラリムの下部分における相対的位置付けは、生成物を剥ぎ取ることを確保し、生成物を重力によってローラリムから離すことになる。本明細書では、重力の方向は、上部分に対する下部分を画定する。下部分は、重力の方向に上部分に対してより低く位置付けされる５０％の質量を画定する。
【0164】
代替的に、本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣ顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）プレススペース２１４を通じて入口２０１から出口２０２まで生成物を搬送するためのフローチャネル、一対のローラ２１２の上流でそれらに隣接して挿入され、かつ第１のプレスローラ２１２ａと相互作用するように適合された、側壁２４３を含むチャネル挿入ユニット２４０を備える、ローラコンパクタによって粉末を乾式造粒することと、を含み、チャネル挿入ユニット２４０が、入口から一対のローラ２１２の間のプレススペース２１４までチャネル部分２４８を提供するように適合され、側壁の各々が、ローラリム２１３と相互作用するように適合された第１の下側曲面２４３ａ．１、２４３ｂ．１を含み、クリアランスが、側壁とローラリム２１３との間に提供され、クリアランスが、ローラリム２１３の回転時の摩擦を最小化するが、乾式造粒中にプレススペース２１４を通じて意図された流路を抜け出すことを制限するようにも適合され、ローラリム２１３上の生成物の蓄積に応答して、摩擦が発生して、回転速度を減速させることになり、ローラコンパクタが、ローラリム上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を剥ぎ取り、それによって、生成中のローラリムおよびプレスローラの減速を回避するために適合されたローラリムストリッパをさらに備え、方法は、（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、ローラリム２１３の堆積した生成物を剥離することをさらに含む。
【0165】
一実施形態では、粉末、顆粒、および中間生成物は、凝集力、または静電帯電に起因する、流動性不良によって特徴付けられる。流動性不良は、造粒器および篩インサートの下、ローラリム２１３の下に蓄積する傾向として観察され得る。流動性不良は、１分～１２０分よりも長いか、または好ましくは３０分よりも長い、ローラリムの洗浄なしの生成サイクルの完了前に、ローラリムストリッパなしの基準ローラコンパクタにおける、ローラリム２１３上の生成物の蓄積に起因する生成停止に起因する生成停止として測定され得る。
【0166】
比較の目的で、基準ローラコンパクタは、ローラリムストリッパを除いて、機械部品が本開示による実施形態と同一であるローラコンパクタとして定義される。言い換えると、本開示による実施形態は、ローラリムストリッパが挿入されている状態の基準ローラコンパクタである。
【0167】
本開示の代替的な実施形態では、篩インサートの下の出口スライド内、プレスローラ２１２の下のスライド上の生成物の蓄積または堆積、およびローラリム上の蓄積の問題は、ローラコンパクタ２００用の撹拌器２７０またはローラリムストリッパ２５０を提供することによって対処され、撹拌器は、篩インサート２１８の下の出口スライド上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を撹拌するために適合される。篩および造粒器の下のスライド上の堆積が防止されるため、プレスローラ２１２の下のスライド２１５ａ．１上の上流の堆積も同様に防止される。ローラリムストリッパは、ローラリム上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を剥ぎ取り、それによって、生成中にローラリムおよびプレスローラの減速を回避するために適合される。撹拌器を使用することは、ローラリム上に堆積する生成物の傾向を最小化することになるが、長い生成サイクルにわたって、顕著な量が堆積し、ローラリムを減速させ、それによって、プレスローラを減速させ得る。
【0168】
いくつかの実施形態では、撹拌器は、後述されるエアブローインサート２７０、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された顆粒を出口２０２に導く振動板、ブラッシングまたは掻き取りによって、スライド２１５ａ．２上の生成物を撹拌する機械的ブラシまたはスクレーパの形態とすることができる。
【0169】
本開示の一実施形態では、本開示によるＳＮＡＣ顆粒を生成する方法が提供され、方法は、（ｉ）ＳＮＡＣを含む粉末を提供することと、（ｉｉ）ローラリム２１３を有する一対のプレスローラ２１２、造粒器２１６、篩２１８、および篩２１８の下の出口スライドを備える、ローラコンパクタを使用することによって、粉末を乾式造粒することであって、ローラコンパクタが、篩インサート２１８の下に堆積または蓄積する傾向がある生成物を撹拌するために適合された撹拌器、およびローラリム２１３上に堆積または蓄積する傾向がある生成物を剥ぎ取るために適合されたローラリムストリッパをさらに備える、乾式造粒することと、（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、出口スライド上で生成物を撹拌して出口に向かってガイドし、ローラリム２１３から堆積した生成物を剥ぎ取ることと、を含む。
【0170】
本開示のいくつかの実施形態では、粉末、顆粒、および中間生成物は、凝集力、または静電帯電に起因する、流動性不良によって特徴付けられる。流動性不良は、造粒器および篩インサートの下、一対のローラ２１２の下、および／またはローラリム２１３上に蓄積する傾向として観察され得る。流動性不良は、１分～１２０分よりも長いか、もしくは好ましくは６分よりも長い期間の造粒器の下の洗浄なしの生成サイクルの完了前の、撹拌器およびローラリムストリッパなしの基準ローラコンパクタにおける、造粒器の下の生成物の蓄積に起因する生成停止として、および／または１分～１２０分よりも長いか、もしくは好ましくは３０分よりも長い期間のローラリムの洗浄なしの生成サイクルの完了前の、撹拌器およびローラリムストリッパなしの基準ローラコンパクタにおける、ローラリム２１３上の生成物の蓄積に起因する生成停止として、測定され得る。
【0171】
比較の目的で、基準ローラコンパクタは、撹拌器およびローラリムストリッパを除いて、機械部品が本開示による実施形態と同一であるローラコンパクタとして定義される。言い換えると、本開示による実施形態は、図２Ａに例示されるように、撹拌器およびローラリムストリッパが挿入されている状態の基準ローラコンパクタである。
【0172】
本開示によるいくつかの実施形態では、篩の下のスライド２１５ａ．２は、重力の方向に対する傾斜表面を備え、いくつかの実施形態では、スライド上の堆積の問題は、傾斜を増加させることによって対処され得る。
【0173】
本開示によるいくつかの実施形態では、プレスローラの下のスライド２１５ａ．１は、重力の方向に対する傾斜表面を備え、いくつかの実施形態では、スライド上の堆積の問題は、傾斜を増加させることによって対処され得る。
【0174】
実施形態のリスト
実施形態の第１のリスト－撹拌器を備えるローラコンパクタおよびローラコンパクタを使用する方法
実施形態の第１のリスト－撹拌器を備えるローラコンパクタおよびローラコンパクタを使用する方法
【0175】
１．原料および／または賦形剤の連続乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタ２００であって、ローラコンパクタは、プレススペース２１４を通じて入口２０１から出口２０２まで材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入されたプレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、２つのプレスローラ２１２ａ、２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、
－ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下流のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接し、その下流でハウジング２１０内で装着された篩インサート２１８と、をさらに備え、
－ローラコンパクタ２００は、篩インサート２１８の下の出口スライド２１５．２で堆積する傾向がある生成物を撹拌し、それによって、撹拌された材料を出口２０２に導くために適合された撹拌器をさらに備える、ローラコンパクタ。
－ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入されたプレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、２つのプレスローラ２１２ａ、２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、
－ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下流のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接し、その下流でハウジング２１０内で装着された篩インサート２１８と、をさらに備え、
－ローラコンパクタ２００は、篩インサート２１８の下の出口スライド２１５．２で堆積する傾向がある生成物を撹拌し、それによって、撹拌された材料を出口２０２に導くために適合された撹拌器をさらに備える、ローラコンパクタ。
【0176】
２．撹拌器２７０が、材料を撹拌し、エアブローおよび重力を利用して、撹拌された材料を出口に導く、エアブローインサート２７０である、実施形態１に記載のローラコンパクタ。
【0177】
３．撹拌器２７０が、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された材料を出口２０２に導く、振動板である、実施形態１に記載のローラコンパクタ。
【0178】
４．撹拌器２７０が、顆粒を撹拌し、自動運動および重力を利用して、撹拌された材料を出口２０２に導く、自動的に移動可能な機械的ブラシ、スクレーパ、またはスワイプアームである、実施形態１に記載のローラコンパクタ。
【0179】
５．撹拌器が、篩および造粒器の下の出口スライドにおける材料の堆積を抑制し、それによって、プレスローラ２１２の下のスライドにおける上流の堆積を抑制するように適合されている、実施形態１～４のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0180】
６．材料が、凝集力、または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる、実施形態１～５のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0181】
７．流動性不良が、造粒器および篩インサートの下および一対のローラ２１２の下の出口スライドに堆積する傾向として観察され得る、実施形態６に記載のローラコンパクタ。
【0182】
８．流動性不良が、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間の造粒器の下のスライドの洗浄なしか、または造粒器の下の顆粒の撹拌なしの生成サイクルの完了前の造粒器および篩インサートの下の出口スライドにおける材料堆積に起因する、撹拌器がない基準ローラコンパクタにおける、生成停止として定義される、実施形態６または７に記載のローラコンパクタ。
【0183】
９．流動性不良を定義する目的で、基準ローラコンパクタは、撹拌器を除いて、機械部品が本開示による実施形態の機械部品と同一であるローラコンパクタとして定義される、実施形態８に記載のローラコンパクタ。
【0184】
１０．ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、顆粒の一貫した品質を確保するための、実施形態１～９のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0185】
１１．洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、顆粒の一貫した品質を確保するための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0186】
１２．ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するための、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0187】
１３．洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスを増強するための、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0188】
１４．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末の乾式造粒のための、実施形態１～１３のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0189】
１５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒の生成のための、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0190】
１６．コンパクタが、粉末をリボンに形成するために、およびリボンを顆粒に形成するために適合され、原料および／または賦形剤が、リボンをさらに構成する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0191】
１７．本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を連続的に生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～１７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口２０２に向かってガイドすることと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～１７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口２０２に向かってガイドすることと、を含む、方法。
【0192】
１８．撹拌器２７０が、材料を撹拌し、流動空気および重力を利用して、撹拌された生成物を出口に導くエアブローインサート２７０であり、それによって、工程（ｉｉｉ）の撹拌することが、空気またはガスの流れを篩インサートの下の表面に向かって吹き付けることによって提供される、実施形態１７に記載の方法。
【0193】
１９．撹拌器２７０が、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された材料を出口２０２に導く振動板であり、それによって、工程（ｉｉｉ）の撹拌することが、板を振動させ、それによって、篩インサートの下の表面を振動させることによって提供される、実施形態１７に記載の方法。
【0194】
２０．撹拌器が、篩および造粒器の下の材料の堆積を抑制するように適合され、それによって、プレスローラ２１２の下の材料の上流堆積を抑制するように適合され、工程（ｉｉｉ）の撹拌することが、篩インサートの下の出口スライドにおける材料の堆積を抑制し、それによって、ローラ２１２の下の生成物の堆積を抑制することを含む、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の方法。
【0195】
２１．方法が、ローラコンパクタ内の粉末の堆積を抑制することによって、顆粒の一貫した品質を確保することを含む、実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0196】
２２．方法が、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、顆粒の一貫した品質を確保することを含む、実施形態１７～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0197】
２３．方法が、ローラコンパクタ内の粉末の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強することを含む、実施形態１７～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0198】
２４．方法が、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスを増強することを含む、実施形態１７～２３のいずれか１つに記載の方法。
【0199】
２５．連続乾式造粒による顆粒の生成が、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間、継続される、請求項１７～２４のいずれか１つに記載の方法。
【0200】
２６．ローラコンパクタが、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取るために適合されたローラリムストリッパ２５０をさらに備え、方法が、（ｉＶ）乾式造粒中に連続的に、ローラリム２１３の堆積した生成物を剥ぎ取り、剥ぎ取られた生成物を出口２０２に導くことをさらに含む、実施形態１７～２５のいずれか１つに記載の方法。
【0201】
２７．粉末が、リボンに形成され、リボンが、顆粒に形成され、材料が、リボンの形態を含む、請求項１７～２６のいずれか１つに記載の方法。
【0202】
実施形態の第２のリスト－ローラリムストリッパを備えるローラコンパクタ、およびローラコンパクタを使用する方法
【0203】
１．リボンの生成のためのローラコンパクタ２００であって、ローラコンパクタは、入口２０１および出口２０２と、第１のプレスローラ２１２ａおよび第２のプレスローラ２１２ｂを含む一対のプレスローラ２１２と、を備え、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、ローラコンパクタは、ローラリムストリッパ（２５０）をさらに備える、ローラコンパクタ。
【0204】
２．原料および／または賦形剤の連続圧縮によるリボンの生成のための実施形態１に記載のローラコンパクタ２００であって、ローラコンパクタは、プレススペース２１４を通じて入口２０１から出口２０２まで材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入された、プレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、第１のプレスローラ２１２ａおよび第２のプレスローラ２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、
－ローラコンパクタ２００は、ローラリムストリッパ２５０をさらに備え、ローラリムストリッパ２５０が、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口２０２に導くために適合される、ローラコンパクタ。
－ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入された、プレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、第１のプレスローラ２１２ａおよび第２のプレスローラ２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、
－ローラコンパクタ２００は、ローラリムストリッパ２５０をさらに備え、ローラリムストリッパ２５０が、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口２０２に導くために適合される、ローラコンパクタ。
【0205】
３．チャネル挿入ユニット（２４０）であって、ローラリム２１３と相互作用し、チャネル挿入ユニットとローラリム２１３との間にクリアランスを提供するように適合された、チャネル挿入ユニット（２４０）をさらに備える、実施形態１または２に記載のローラコンパクタ。
【0206】
４．ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下流のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接し、その下流でハウジング２１０内で装着された篩インサート２１８と、をさらに備える、顆粒の生成のための、実施形態１～３のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0207】
５．チャネル挿入ユニット２４０が、一対のローラ２１２の上流に、かつそれに隣接して挿入され、第１のプレスローラ２１２ａと相互作用するために適合された側壁を備え、チャネル挿入ユニット２４０が、入口から一対のローラ２１２の間のプレススペース２１４までチャネル部分２４８を提供するように適合され、側壁は、ローラリム２１３と相互作用し、チャネルユニットインサートとローラリムとの間にクリアランスを提供するように適合されている、実施形態３または４に記載のローラコンパクタ。
【0208】
６．チャネル挿入ユニット２４０が、ローラリム２１３と相互作用し、クリアランスを提供するように適合された第１の下側曲面２４３．１をさらに含む、実施形態３～５のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0209】
７．クリアランスが、ローラリム２１３の回転時の摩擦を最小化するだけではなく、粉末が、乾式造粒中に意図される流路から、プレススペース２１４を通って抜け出すことを制限するようにも適合されている、実施形態３～６のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0210】
８．ローラリムストリッパがないと、ローラの回転速度が、堆積した材料の閾値層に到達したときにローラリム上に堆積する材料に起因して、減速することになる、実施形態３～７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0211】
９．ローラリムおよびチャネル挿入ユニットが、ローラリム２１３上の材料堆積に起因する材料層の形成に応答して、摩擦を生じるように適合され、材料層が、閾値を超え、それによって、ローラの回転速度が、減速することになる、実施形態３～７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0212】
１０．ローラリムストリッパが、材料層が閾値を超えることを防止されることを確保するように適合されている、実施形態８または９に記載のローラコンパクタ。
【0213】
１１．ローラコンパクタは、スクレーパ縁２３２を有するローラスクレーパ２３０をさらに備える、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0214】
１２．材料の二重プレスを回避するように適合された縁２３２を有するローラスクレーパ２３０をさらに備える、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0215】
１３．ローラリムストリッパ２５０が、剥離縁２５５を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0216】
１４．剥離縁２５５は、ローラリムの接線に対して鋭角を形成する、実施形態１３に記載のローラコンパクタ。
【0217】
１５．付着した材料が、剥離縁２５５で除去され、出口にガイドされる、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0218】
１６．剥離縁２５５が、回転方向にローラリムの円周上でプレススペースから１８０度未満離れている、実施形態１～１５のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0219】
１７．ローラスクレーパ縁２３２および剥離縁２５５が、プレスローラ／ローラリムの円周上で４５度以内である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0220】
１８．ローラスクレーパ縁２３２および剥離縁２５５が、両方、回転方向にプレスローラ／ローラリムの円周上でプレススペースから９０度未満離れている、実施形態１～１７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0221】
１９．ローラスクレーパおよびリムストリッパが、単一のユニットに統合されている、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0222】
２０．ローラスクレーパおよびリムストリッパが、別個のユニットである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0223】
２１．ローラリムストリッパ２５０が、ローラリム２１３の円周上で９０度超にわたって延在する、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0224】
２２．ローラリムが、２つのローラリムを含み、ローラリムストリッパが、前方ローラリムストリッパ２５０ａおよび後方ローラリムストリッパ２５０ｂなどの、２つのローラリムストリッパ２５０を含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0225】
２３．材料が、凝集力、または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0226】
２４．流動性不良が、ローラリム２１３上に堆積する傾向として観察され得る、実施形態２３に記載のローラコンパクタ。
【0227】
２５．流動性不良が、１分～１２０分以内の時間よりも長いか、または好ましくは３０分よりも長い期間のローラリムの洗浄または剥離なしの生成サイクルの完了前のローラリム２１３上に材料が堆積することに起因する、ローラリムストリッパなしの基準ローラコンパクタにおける、生成停止として定義され得る、実施形態２３または２４に記載のローラコンパクタ。
【0228】
２６．流動性不良を定義する目的で、基準ローラコンパクタは、ローラリムストリッパを除いて、本質的に全ての機械部品が本開示による実施形態と同一であるローラコンパクタとして定義される、実施形態２５に記載のローラコンパクタ。
【0229】
２７．ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって顆粒の一貫した品質を確保し、それによって、第１のローラ２１２ａの回転速度が低減されないことを確保するための、実施形態１～２６のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0230】
２８．ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するための、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0231】
２９．５分よりも長い、および好ましくは３０分よりも長いなどの、１分よりも長い期間まで連続生成サイクルの期間を延長することによるなどの、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するための、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0232】
３０．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）ａｍ２ｉｎｏ）カプリル酸の塩を含む粉末の乾式造粒のための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0233】
３１．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンの生成のための、実施形態１～３０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0234】
３２．コンパクタが、粉末をリボンに形成するために適合され、原料および／または賦形剤が、リボンをさらに構成する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0235】
３３．ローラコンパクタが、篩（２１８）の下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0236】
３４．ローラコンパクタが、以下の実施形態１～２４によってさらに特徴付けられる、実施形態５０に記載のローラコンパクタ。
【0237】
３５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載のローラコンパクタを使用することによって、粉末をリボンに圧縮することと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載のローラコンパクタを使用することによって、粉末をリボンに圧縮することと、を含む、方法。
【0238】
３６．実施形態３１に記載のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載のローラコンパクタを使用することによって、粉末をリボンに圧縮することと、
－（ｉｉｉ）圧縮中に連続的に、ローラリム２１３上に堆積する材料を剥ぎ取り、それによって、剥離された材料を出口２０２に導くことと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載のローラコンパクタを使用することによって、粉末をリボンに圧縮することと、
－（ｉｉｉ）圧縮中に連続的に、ローラリム２１３上に堆積する材料を剥ぎ取り、それによって、剥離された材料を出口２０２に導くことと、を含む、方法。
【0239】
３７．実施形態３１または３２に記載のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを連続的に生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載のローラコンパクタを使用することによって、粉末をリボンに圧縮することと、
－（ｉｉｉ）圧縮中に連続的に、ローラリム２１３上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた生成物を出口２０２に導くことと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載のローラコンパクタを使用することによって、粉末をリボンに圧縮することと、
－（ｉｉｉ）圧縮中に連続的に、ローラリム２１３上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた生成物を出口２０２に導くことと、を含む、方法。
【0240】
３８．方法が、ローラコンパクタ内の粉末の堆積を抑制することによって収率を増強することを含む、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の方法。
【0241】
３９．方法が、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、収率を増強することを含む、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0242】
４０．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末の圧縮のための、実施形態３５～３９のいずれか１つに記載の方法。
【0243】
４１．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンの生成のための、実施形態３５～４０のいずれか１つに記載の方法。
【0244】
４２．連続圧縮によるリボンの生成が、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは３０分よりも長い期間、継続される、請求項３５～４１のいずれか１つに記載の方法。
【0245】
４３．粉末が、凝集力、または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の方法。
【0246】
４４．流動性不良が、ローラリム２１３上に堆積する傾向として観察され得る、実施形態３５～４３のいずれか１つに記載の方法。
【0247】
４５．流動性不良が、１分～１２０分以内の時間よりも長いか、または好ましくは３０分よりも長い期間のローラリムの洗浄または剥離なしの生成サイクルの完了前のローラリム２１３上に材料が堆積することに起因する、ローラリムストリッパなしの基準ローラコンパクタにおける、生成停止として定義され得る、実施形態３５～４４のいずれか１つに記載の方法。
【0248】
４６．流動性不良を定義する目的で、基準ローラコンパクタは、ローラリムストリッパを除いて、本質的に全ての機械部品が本開示による実施形態と同一であるローラコンパクタとして定義される、実施形態３５～４５のいずれか１つに記載の方法。
【0249】
４７．方法が、乾式造粒のための方法である、実施形態３５～４６のいずれか１つに記載の方法。
【0250】
４８．方法が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒の生成のための方法である、実施形態３５～４７のいずれか１つに記載の方法。
【0251】
４９．方法が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得る工程を含む、実施形態３５～４８のいずれか１つに記載の方法。
【0252】
５０．方法が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得る工程を含む、実施形態３５～４９のいずれか１つに記載の方法。
【0253】
５１．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ナトリウム塩のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態３５～５０のいずれか１つに記載の方法。
【0254】
実施形態の第３のリスト－撹拌器およびローラリムストリッパを備えるローラコンパクタ、ならびにローラコンパクタを使用する方法
【0255】
１．原料および／または賦形剤の連続乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタ２００であって、ローラコンパクタは、プレススペース２１４を通じて入口２０１から出口２０２まで材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入されたプレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、２つのプレスローラ２１２ａ、２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、
－ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下流のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接し、その下流でハウジング２１０内で装着された篩インサート２１８と、をさらに備え、
－ローラコンパクタ２００は、篩インサート２１８の下のスライド上に堆積する傾向がある材料を撹拌し、それによって、撹拌された生成物を出口２０２に導くために適合された撹拌器と、ローラリムストリッパ２５０と、をさらに備え、ローラリムストリッパ２５０が、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口２０２に導くために適合されている、ローラコンパクタ。
－ローラコンパクタ２００は、ハウジング２１０と、ハウジング２１０によって封入されたプレススペース２１４を形成するための一対のローラ２１２と、をさらに備え、一対のプレスローラ２１２が、２つのプレスローラ２１２ａ、２１２ｂを含み、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、
－ローラコンパクタ２００は、一対のプレスローラ２１２の下流のハウジング２１０内に配置された造粒器２１６と、造粒器２１６に隣接し、その下流でハウジング２１０内で装着された篩インサート２１８と、をさらに備え、
－ローラコンパクタ２００は、篩インサート２１８の下のスライド上に堆積する傾向がある材料を撹拌し、それによって、撹拌された生成物を出口２０２に導くために適合された撹拌器と、ローラリムストリッパ２５０と、をさらに備え、ローラリムストリッパ２５０が、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口２０２に導くために適合されている、ローラコンパクタ。
【0256】
２．ローラリム２１３と相互作用し、チャネル挿入ユニットとローラリム２１３との間にクリアランスを提供するように適合された、チャネル挿入ユニットをさらに備える、実施形態１に記載のローラコンパクタ。
【0257】
３．撹拌器２７０が、生成物を撹拌し、エアブローおよび重力を利用して、撹拌された生成物を出口に導く、エアブローインサート２７０である、実施形態１または２に記載のローラコンパクタ。
【0258】
４．撹拌器２７０が、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された生成物を出口２０２に導く、振動板である、実施形態１または２に記載のローラコンパクタ。
【0259】
５．撹拌器２７０が、顆粒を撹拌し、自動運動および重力を利用して、撹拌された生成物を出口２０２に導く、自動的に移動可能な機械的ブラシ、スクレーパまたはスワイプアームである、実施形態１または２に記載のローラコンパクタ。
【0260】
６．撹拌器が、篩および造粒器の下の材料の堆積を抑制し、それによって、プレスローラ２１２の下の上流の堆積を抑制するように適合されている、実施形態１～５のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0261】
７．チャネル挿入ユニット２４０が、一対のローラ２１２の上流に、かつそれに隣接して挿入され、第１のプレスローラ２１２ａと相互作用するために適合された側壁２４３を備え、チャネル挿入ユニット２４０が、入口から一対のローラ２１２の間のプレススペース２１４までチャネル部分２４８を提供するように適合され、側壁は、ローラリム２１３と相互作用し、側壁とローラリムとの間にクリアランスを提供するように適合されている、実施形態２～６のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0262】
８．チャネル挿入ユニット２４０が、ローラリム２１３と相互作用し、クリアランスを提供するように適合された第１の下側曲面２４３．１をさらに含む、実施形態２～７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0263】
９．クリアランスが、ローラリム２１３の回転時の摩擦を最小化するだけではなく、粉末が、乾式造粒中に意図される流路から、プレススペース２１４を通って抜け出すことを制限するようにも適合されている、実施形態２～８のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0264】
１０．ローラリムおよびチャネル挿入ユニットが、ローラリム２１３上の材料堆積に起因する材料層の形成に応答して、摩擦を生じるように適合され、材料層が、閾値を超え、それによって、ローラの回転速度が、減速することになる、実施形態２～９のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0265】
１１．ローラリムストリッパが、材料層が閾値を超えることを防止されることを確保するように適合されている、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0266】
１２．ローラリムが、２つのローラリムを含み、ローラリムストリッパが、２つのローラリムストリッパ２５０を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0267】
１３．ローラコンパクタが、縁２３２を有し、かつ生成物の二重プレスを回避するように適合された、ローラスクレーパ２３０をさらに備える、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0268】
１４．材料が、凝集力、または静電帯電に起因する流動性不良によって特徴付けられる、実施形態１～１３のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0269】
１５．流動性不良が、造粒器および篩インサートの下および一対のローラ２１２の下に堆積する傾向として観察され得る、実施形態１４に記載のローラコンパクタ。
【0270】
１６．流動性不良が、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間の、造粒器の下の洗浄なしか、造粒器の下の顆粒の撹拌なしか、またはローラリムの洗浄もしくは剥離なしの生成サイクルの完了前の造粒器および篩インサートの下、またはローラリム上の材料の堆積に起因する、撹拌器およびローラリムストリッパがない基準ローラコンパクタにおける、生成停止として定義される、実施形態１４または１５に記載のローラコンパクタ。
【0271】
１７．流動性不良を定義する目的で、基準ローラコンパクタは、撹拌器およびローラリムストリッパを除いて、本質的に全ての機械部品が実施形態１５と同一であるローラコンパクタとして定義される、実施形態１５に記載のローラコンパクタ。
【0272】
１８．ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、顆粒の一貫した品質を確保するための、実施形態１～１７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0273】
１９．洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、顆粒の一貫した品質を確保するための、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0274】
２０．ローラコンパクタ内の材料の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強するための、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0275】
２１．洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスを増強するための、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0276】
２２．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末の乾式造粒のための、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0277】
２３．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒の生成のための、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0278】
２４．コンパクタが、粉末をリボンに形成するために、およびリボンを顆粒に形成するために適合され、原料および／または賦形剤が、リボンをさらに構成する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0279】
２５．本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を連続的に生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～１７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口２０２に向かってガイドすることと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）実施形態１～１７のいずれか１つに記載のローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口２０２に向かってガイドすることと、を含む、方法。
【0280】
２６．撹拌器２７０が、材料を撹拌し、流動空気および重力を利用して、撹拌された生成物を出口に導くエアブローインサート２７０であり、それによって、ステップ（ｉｉｉ）の撹拌することが、空気またはガスの流れを篩インサートの下の表面に向かって吹き付けることによって提供される、実施形態２５に記載の方法。
【0281】
２７．撹拌器２７０が、顆粒を撹拌し、振動エネルギーおよび重力を利用して、撹拌された材料を出口２０２に導く振動板であり、それによって、工程（ｉｉｉ）の撹拌することが、板を振動させ、それによって、篩インサートの下の表面を振動させることによって提供される、実施形態２５に記載の方法。
【0282】
２８．撹拌器が、篩および造粒器の下の材料の堆積を抑制するように適合され、それによって、プレスローラ２１２の下の材料の上流堆積を抑制するように適合され、工程（ｉｉｉ）の撹拌することが、篩インサートの下の出口スライドにおける材料の堆積を抑制し、それによって、ローラ２１２の下の生成物の堆積を抑制することを含む、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
【0283】
２９．方法が、ローラコンパクタ内の粉末の堆積を抑制することによって、顆粒の一貫した品質を確保することを含む、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
【0284】
３０．方法が、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、顆粒の一貫した品質を確保することを含む、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の方法。
【0285】
３３．方法が、ローラコンパクタ内の粉末の堆積を抑制することによって、乾式造粒プロセスの収率を増強することを含む、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
【0286】
３４．方法が、洗浄サイクルによる中断なしで、連続生成サイクルの期間を延長することによって、乾式造粒プロセスを増強することを含む、実施形態２５～３３のいずれか１つに記載の方法。
【0287】
３５．連続乾式造粒による顆粒の生成が、１分～１２０分の間隔内の時間よりも長いか、または好ましくは６分よりも長い期間、継続される、請求項２５～３４のいずれか１つに記載の方法。
【0288】
３６．ローラコンパクタが、ローラリム２１３上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取るために適合されたローラリムストリッパ２５０をさらに備え、方法が、（ｉＶ）乾式造粒中に連続的に、ローラリム２１３の堆積した生成物を剥ぎ取り、剥ぎ取られた生成物を出口２０２に導くことをさらに含む、実施形態２５～３５のいずれか１つに記載の方法。
【0289】
３７．粉末が、リボンに形成され、リボンが、顆粒に形成され、材料が、リボンの形態を含む、請求項２５～３６のいずれか１つに記載の方法。
【0290】
実施形態の第４のリスト－撹拌を含む方法
１．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、顆粒を連続的に生成する方法であって、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む材料を提供することと、
－（ｉｉ）入口２０１および出口２０２、第１のプレスローラ２１２ａおよび第２のプレスローラ２１２ｂを含む一対のプレスローラ２１２を含む、ローラコンパクタを使用することによって、材料を乾式造粒することであって、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、ローラコンパクタが、造粒器２１６、篩２１８、および出口に導く篩２１８の下の出口スライドをさらに備え、ローラコンパクタが、
ａ）ローラリムストリッパ２５０および／またはｂ）撹拌器２７０をさらに備える、乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得ることと、を含む、方法。
１．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、顆粒を連続的に生成する方法であって、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む材料を提供することと、
－（ｉｉ）入口２０１および出口２０２、第１のプレスローラ２１２ａおよび第２のプレスローラ２１２ｂを含む一対のプレスローラ２１２を含む、ローラコンパクタを使用することによって、材料を乾式造粒することであって、第１のプレスローラ２１２ａが、ローラリム２１３を含み、ローラコンパクタが、造粒器２１６、篩２１８、および出口に導く篩２１８の下の出口スライドをさらに備え、ローラコンパクタが、
ａ）ローラリムストリッパ２５０および／またはｂ）撹拌器２７０をさらに備える、乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得ることと、を含む、方法。
【0291】
２．ローラリムストリッパ２５０が、ローラリム２１３上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口２０２に導くように適合されている、実施形態１に記載の方法。
【0292】
３．撹拌器２７０が、篩インサート２１８の下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合されている、実施形態１または２に記載の方法。
【0293】
４．方法が、１０分超、連続的である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0294】
５．ａ）実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することを含む、固体医薬組成物を生成する方法。
【0295】
６．組成物が、
ｂ）ａ）によって得られた顆粒を使用して当該固体医薬組成物を調製することによって得られる、実施形態５に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
ｂ）ａ）によって得られた顆粒を使用して当該固体医薬組成物を調製することによって得られる、実施形態５に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0296】
実施形態の第５のリスト－撹拌器またはローラリムストリッパを備えるローラコンパクタ
１．乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタ（２００）であって、ローラコンパクタが、入口（２０１）および出口（２０２）と、第１のプレスローラ（２１２ａ）および第２のプレスローラ（２１２ｂ）を含む一対のプレスローラ（２１２）と、を備え、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、ローラコンパクタが、造粒器（２１６）、篩（２１８）、および出口（２０２）に導く篩（２１８）の下の出口スライド（２１５．２）をさらに備え、ローラコンパクタが、
ａ）ローラリムストリッパ（２５０）、および／またはｂ）スライド（２１５．２）で堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、ローラコンパクタ。
１．乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタ（２００）であって、ローラコンパクタが、入口（２０１）および出口（２０２）と、第１のプレスローラ（２１２ａ）および第２のプレスローラ（２１２ｂ）を含む一対のプレスローラ（２１２）と、を備え、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、ローラコンパクタが、造粒器（２１６）、篩（２１８）、および出口（２０２）に導く篩（２１８）の下の出口スライド（２１５．２）をさらに備え、ローラコンパクタが、
ａ）ローラリムストリッパ（２５０）、および／またはｂ）スライド（２１５．２）で堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、ローラコンパクタ。
【0297】
２．ローラリムストリッパ（２５０）が、ローラリム（２１３）上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口（２０２）に導くように適合されている、実施形態１に記載のローラコンパクタ。
【0298】
３．撹拌器（２７０）が、篩インサート（２１８）の下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合されている、実施形態１または２に記載のローラコンパクタ。
【0299】
４．ローラリム（２１３）と相互作用し、チャネル挿入ユニットとローラリム（２１３）との間にクリアランスを提供するように適合された、チャネル挿入ユニットをさらに備える、実施形態１～３のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0300】
５．撹拌器（２７０）が、生成物を撹拌し、エアブローおよび重力を利用して、撹拌された生成物を出口に導く、エアブローインサート（２７０）である、実施形態１～４のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0301】
６．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、顆粒を生成する方法であって、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む材料を提供することと、
－（ｉｉ）請求項１～５のいずれか一項に記載のローラコンパクタを使用することによって、材料を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得ることと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む材料を提供することと、
－（ｉｉ）請求項１～５のいずれか一項に記載のローラコンパクタを使用することによって、材料を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を得ることと、を含む、方法。
【0302】
７．ローラリムストリッパ（２５０）が、ローラリム（２１３）上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口（２０２）に導くように適合されている、実施形態６に記載の方法。
【0303】
８．撹拌器（２７０）が、篩インサート（２１８）の下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合されている、実施形態６または７に記載の方法。
【0304】
９．固体医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することと、
ｂ）ａ）によって得られた顆粒を使用して当該固体医薬組成物を調製することと、を含む、方法。
ａ）請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することと、
ｂ）ａ）によって得られた顆粒を使用して当該固体医薬組成物を調製することと、を含む、方法。
【0305】
１０．原料および／または賦形剤の連続乾式造粒による顆粒の生成のためのローラコンパクタ（２００）であって、ローラコンパクタが、プレススペース（２１４）を通じて入口（２０１）から出口（２０２）まで材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタ（２００）は、ハウジング（２１０）と、ハウジング（２１０）によって封入されたプレススペース（２１４）を形成するための一対のローラ（２１２）と、をさらに備え、一対のプレスローラ（２１２）が、２つのプレスローラ（２１２ａ、２１２ｂ）を含み、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、
－ローラコンパクタ（２００）は、一対のプレスローラ（２１２）の下流のハウジング（２１０）内に配置された造粒器（２１６）と、造粒器（２１６）に隣接し、その下流でハウジング（２１０）内で装着された篩インサート（２１８）と、をさらに備え、
－ローラコンパクタ（２００）は、篩インサート２１８の下の出口スライド（２１５．２）で堆積する傾向がある生成物を撹拌し、それによって、撹拌された材料を出口（２０２）に導くために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、ローラコンパクタ。
－ローラコンパクタ（２００）は、ハウジング（２１０）と、ハウジング（２１０）によって封入されたプレススペース（２１４）を形成するための一対のローラ（２１２）と、をさらに備え、一対のプレスローラ（２１２）が、２つのプレスローラ（２１２ａ、２１２ｂ）を含み、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、
－ローラコンパクタ（２００）は、一対のプレスローラ（２１２）の下流のハウジング（２１０）内に配置された造粒器（２１６）と、造粒器（２１６）に隣接し、その下流でハウジング（２１０）内で装着された篩インサート（２１８）と、をさらに備え、
－ローラコンパクタ（２００）は、篩インサート２１８の下の出口スライド（２１５．２）で堆積する傾向がある生成物を撹拌し、それによって、撹拌された材料を出口（２０２）に導くために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、ローラコンパクタ。
【0306】
１１．本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）請求項１２に記載のローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口（２０２）に向かってガイドすることと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）請求項１２に記載のローラコンパクタ２００を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口（２０２）に向かってガイドすることと、を含む、方法。
【0307】
１２．原料および／または賦形剤の圧縮による顆粒の生成のためのローラコンパクタ（２００）であって、ローラコンパクタが、プレススペース（２１４）を通じて入口（２０１）から出口（２０２）まで材料を搬送するためのフローチャネルを備え、材料が、原料および／または賦形剤を含み、材料が、粉末、粒子、および顆粒の形態を含む異なる物理的形態であり得、
－ローラコンパクタ（２００）は、ハウジング（２１０）と、ハウジング（２１０）によって封入されたプレススペース（２１４）を形成するための一対のローラ（２１２）と、をさらに備え、一対のプレスローラ（２１２）が、第１のプレスローラ（２１２ａ）および第２のプレスローラ（２１２ｂ）を含み、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、
－ローラコンパクタ（２００）は、ローラリムストリッパ（２５０）をさらに備え、ローラリムストリッパ（２５０）が、ローラリム（２１３）上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口（２０２）に導くために適合されている、ローラコンパクタ。
－ローラコンパクタ（２００）は、ハウジング（２１０）と、ハウジング（２１０）によって封入されたプレススペース（２１４）を形成するための一対のローラ（２１２）と、をさらに備え、一対のプレスローラ（２１２）が、第１のプレスローラ（２１２ａ）および第２のプレスローラ（２１２ｂ）を含み、第１のプレスローラ（２１２ａ）が、ローラリム（２１３）を含み、
－ローラコンパクタ（２００）は、ローラリムストリッパ（２５０）をさらに備え、ローラリムストリッパ（２５０）が、ローラリム（２１３）上に堆積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、剥ぎ取られた材料を出口（２０２）に導くために適合されている、ローラコンパクタ。
【0308】
１３．本開示によるＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むリボンを生成する方法であって、方法は、
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）請求項１４に記載のローラコンパクタ（２００）を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口（２０２）に向かってガイドすることと、を含む、方法。
－（ｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
－（ｉｉ）請求項１４に記載のローラコンパクタ（２００）を使用することによって、粉末を乾式造粒することと、
－（ｉｉｉ）乾式造粒中に連続的に、撹拌し、撹拌された材料を出口（２０２）に向かってガイドすることと、を含む、方法。
【0309】
１４．ローラコンパクタが、１０分超の顆粒またはリボンの連続生成のためのものである、実施形態１～５、１０、および１２のいずれか１つに記載のローラコンパクタ。
【0310】
１５．方法が、１０分超、連続的である、実施形態６～９、１１、および１３のいずれか１つに記載の方法。
【0311】
実施形態の第６のリスト－医薬組成物を生成する方法
１．固体医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）上記の実施形態のいずれか１つに記載の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することと、
ｂ）ａ）によって得られた顆粒を使用して当該固体医薬組成物を調製することと、を含む、固体医薬組成物を生成する方法。
１．固体医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）上記の実施形態のいずれか１つに記載の方法による、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することと、
ｂ）ａ）によって得られた顆粒を使用して当該固体医薬組成物を調製することと、を含む、固体医薬組成物を生成する方法。
【0312】
２．顆粒が、潤滑剤を含む、実施形態１に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0313】
３．顆粒が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む、実施形態１または２に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0314】
４．顆粒が、医薬活性成分を含まない、実施形態１～３のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0315】
５．顆粒が、工程ｂ）の前に医薬活性成分を含む組成物と混合される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0316】
６．顆粒が、工程ｂ）の前に医薬活性成分および任意選択的にさらなる医薬賦形剤を含む組成物と混合される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0317】
７．
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法による、工程ａ）のブレンドの顆粒を生成する工程と、
ｃ）医薬活性成分を含む組成物を得ることと、
ｄ）任意選択的に、当該医薬活性成分をさらなる医薬賦形剤と混合する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｄ）のブレンドの顆粒を生成する工程と、
ｆ）ｂ）の顆粒を使用して固体医薬製剤、および任意選択的に工程ｄ）の当該ブレンドまたは工程ｅ）の当該顆粒を使用して当該医薬活性成分を調製する工程と、を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合する工程と、
ｂ）実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法による、工程ａ）のブレンドの顆粒を生成する工程と、
ｃ）医薬活性成分を含む組成物を得ることと、
ｄ）任意選択的に、当該医薬活性成分をさらなる医薬賦形剤と混合する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｄ）のブレンドの顆粒を生成する工程と、
ｆ）ｂ）の顆粒を使用して固体医薬製剤、および任意選択的に工程ｄ）の当該ブレンドまたは工程ｅ）の当該顆粒を使用して当該医薬活性成分を調製する工程と、を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0318】
８．医薬活性成分を含む組成物が、第２のタイプの顆粒である、実施形態７または８に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0319】
９．顆粒が、医薬活性成分を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0320】
１０．顆粒が、当該固体医薬組成物に直接圧縮されている、実施形態９に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0321】
１１．顆粒が、工程ｂ）の前に、１つ以上のさらなる医薬賦形剤を含む組成物と混合される、実施形態９に記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0322】
１２．
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、医薬活性成分、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を混合する工程と、
ｂ）実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法による、工程ａ）のブレンドの顆粒を生成する工程と、
ｃ）任意選択的に、ｂ）の当該顆粒を、さらなる医薬賦形剤と混合する工程と、
ｄ）ｂ）の顆粒または工程ｃ）の当該ブレンドを使用して当該固体医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、医薬活性成分、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を混合する工程と、
ｂ）実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法による、工程ａ）のブレンドの顆粒を生成する工程と、
ｃ）任意選択的に、ｂ）の当該顆粒を、さらなる医薬賦形剤と混合する工程と、
ｄ）ｂ）の顆粒または工程ｃ）の当該ブレンドを使用して当該固体医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0323】
１３．医薬活性成分が、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0324】
１４．医薬活性成分が、セマグルチドである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0325】
１５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウムである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0326】
１６．医薬組成物が、結晶性セルロースなどの充填剤をさらに含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【0327】
１７．医薬組成物が、ポビドンなどの結合剤をさらに含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の固体医薬組成物を生成する方法。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図2H】
【図2I】
【図2J】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【手続補正書】
【提出日】2020-11-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、リボンまたは顆粒を生成する方法であって、前記方法は、ａ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む粉末を提供することと、
ｂ）ローラコンパクタを使用することによって、前記粉末をリボンに圧縮することと、を含み、前記ローラコンパクタは、入口（２０１）および出口（２０２）と、第１のプレスローラ（２１２ａ）および第２のプレスローラ（２１２ｂ）を含む一対のプレスローラ（２１２）と、を備え、前記第１のプレスローラ（２１２ａ）は、ローラリム（２１３）を含み、前記ローラコンパクタは、ローラリムストリッパ（２５０）をさらに備える、方法。
【請求項2】
前記ローラコンパクタは、造粒器（２１６）と、篩（２１８）と、前記篩（２１８）の下にあり、前記出口（２０２）に至る出口スライド（２１５．２）と、をさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ローラリムストリッパ（２５０）は、前記ローラリム（２１３）上に堆積または蓄積する傾向がある材料を剥ぎ取り、それによって、前記剥ぎ取られた材料を前記出口（２０２）に導くように適合されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ローラコンパクタは、チャネル挿入ユニット（２４０）であって、前記ローラリム（２１３）と相互作用し、前記チャネル挿入ユニットと前記ローラリム（２１３）との間にクリアランスを提供するように適合されたチャネル挿入ユニット（２４０）をさらに備える、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ローラコンパクタは、ローラスクレーパ縁（２３２）を有するローラスクレーパ（２３０）をさらに備える、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ローラリムストリッパ（２５０）は、剥離縁（２５５）を備え、前記剥離縁は、前記ローラリムの円周上でプレススペースから回転方向に１８０度未満離れている、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ローラスクレーパ縁（２３２）および前記剥離縁（２５５）は、前記プレスローラ／ローラリムの前記円周上で９０度以内にある、請求項５及び６に記載の方法。
【請求項8】
前記ローラスクレーパ縁（２３２）および剥離縁（２５５）は、両方、前記プレスローラ／ローラリムの前記円周上で前記プレススペースから前記回転方向に９０度未満離れている、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ローラリムストリッパ（２５０）は、前記ローラリム２１３の前記円周上で４５度超延在している、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ローラコンパクタは、入口（２０１）から出口（２０２）へ、前記対によって形成されたか、またはローラ（２１２）のプレススペース（２１４）を通じて材料を搬送するためのフローチャネルを備え、前記ローラコンパクタ（２００）は、前記チャネル挿入ユニット、前記プレススペース、および任意選択的に前記造粒器を封入するハウジング（２１０）をさらに備える、請求項４～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ローラコンパクタは、前記篩（２１８）の下に堆積する傾向がある材料を撹拌するために適合された撹拌器（２７０）をさらに備える、請求項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記方法は、前記圧縮中に連続的に、前記ローラリム（２１３）上に堆積する材料を剥ぎ取り、前記剥ぎ取られた材料を前記出口２０２に導くことをさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記リボンまたは顆粒は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
固体医薬組成物を生成する方法であって、ａ）請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法を使用することによって、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を生成することと、
ｂ）ａ）によって得られた前記顆粒を使用して前記固体医薬組成物を調製することと、を含む、方法。
【請求項15】
前記固体医薬組成物は、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、請求項１４に記載の方法。
【国際調査報告】