2022-520061 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

2022-520061治療薬および治療方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4
5
6

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-28

(54)【発明の名称】治療薬および治療方法

(51)【国際特許分類】

C07D 401/04 20060101AFI20220318BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20220318BHJP

A61K 38/05 20060101ALI20220318BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220318BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220318BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20220318BHJP

A61K 31/496 20060101ALN20220318BHJP

C07D 471/04 20060101ALN20220318BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61K31/5377

A61K38/05

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/496

C07D471/04 102

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021546264

(86)(22)【出願日】2020-02-07

(85)【翻訳文提出日】2021-10-04

(86)【国際出願番号】 US2020017364

(87)【国際公開番号】W WO2020163823

(87)【国際公開日】2020-08-13

(31)【優先権主張番号】62/803,299

(32)【優先日】2019-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500360769

【氏名又は名称】ユニバーシティオブフロリダリサーチファウンデーション，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋香元

(72)【発明者】

【氏名】ツェン，グァンロン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，ダオホン

(72)【発明者】

【氏名】パル，プラティク

(72)【発明者】

【氏名】リュウ，シンギ

(72)【発明者】

【氏名】ツムリ，ディネシュ

(72)【発明者】

【氏名】フ，ワンイ

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ペイイ

(72)【発明者】

【氏名】リュ，ドンウェン

(72)【発明者】

【氏名】ユアン，ヤクシア

(72)【発明者】

【氏名】チャン，スアン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB02

4C063CC11

4C063DD07

4C063EE01

4C065AA04

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ03

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP02

4C065PP03

4C065PP07

4C065PP15

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA14

4C084BA23

4C084BA32

4C084CA59

4C084MA01

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、化合物（例えば、式（Ｉ））、それらの作用機序、および増殖活性の調節方法、ならびに本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて疾患および障害を治療する方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：
Ｙ－Ｌ_２－Ｒ－Ｌ_１－Ｙ_２式（Ｉ）；
であって、式中、Ｌ_１が独立に、

【化1】

、

【化2】

、

【化3】

、

【化4】

、

【化5】

、

【化6】

、

【化7】

、

【化8】

、

【化9】

、

【化10】

、

【化11】

、

【化12】

;
であり、
Ｒが独立に、

【化13】

、

【化14】

、

【化15】

、

【化16】

、

【化17】

、

【化18】

、

【化19】

、

【化20】

、

【化21】

、

【化22】

、

【化23】

、

【化24】

、

【化25】

、

【化26】

であり、
Ｌ_２が独立に、

【化27】

、

【化28】

、

【化29】

、

【化30】

、

【化31】

、

【化32】

、

【化33】

、

【化34】

、

【化35】

、

【化36】

、

【化37】

;

【化38】

、

【化39】

、

【化40】

または

【化41】

;
であり、
Ｙが独立に、

【化42】

、

【化43】

、

【化44】

、

【化45】

、

【化46】

、

【化47】

、

【化48】

、または

【化49】

;
であり、
Ｙ_２が独立に、

【化50】

、

【化51】

、

【化52】

、

【化53】

または

【化54】

;
であり、
各Ｒ_２が独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、または任意に置換されてもよいシクロアルキルであり；
各Ｒ_３が独立に、Ｈ、Ｄ、ＣＨ_３、またはＦであり；および
各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑが独立に、０～１０（両端の値を含む）である、化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項2】

Ｒが、

【化55】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項3】

ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項4】

Ｌ_２が独立に、

【化56】

または

【化57】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項5】

Ｌ_２が独立に、

【化58】

または

【化59】

;
であり、Ｒが、

【化60】

;
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項6】

Ｌ_２が独立に、

【化61】

または

【化62】

；
であり、Ｒが、

【化63】

；
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項7】

Ｌ_１が、独立に、

【化64】

または

【化65】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項8】

Ｌ_１が独立に、

【化66】

または

【化67】

;
であり、Ｒが、

【化68】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項9】

Ｌ_１が独立に、

【化69】

または

【化70】

;
であり、Ｒが、

【化71】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項10】

Ｌ_２が、独立に、

【化72】

または

【化73】

；
であり、Ｌ_１が独立に、

【化74】

または

【化75】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項11】

Ｌ_２が独立に、

【化76】

または

【化77】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化78】

または

【化79】

;
であり、Ｒが、

【化80】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項12】

Ｌ_２が独立に、

【化81】

または

【化82】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化83】

または

【化84】

;
であり、Ｒが、

【化85】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項13】

Ｙが、

【化86】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項14】

Ｙが、

【化87】

;
であり、Ｌ_２が、

【化88】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項15】

Ｙが、

【化89】

;
であり、Ｌ_２が、

【化90】

;
であり、Ｒが、

【化91】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項16】

Ｙが、

【化92】

；
であり、Ｌ_２が、

【化93】

;
であり、Ｒが、

【化94】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項17】

Ｙが、

【化95】

;
であり、Ｌ_２が、

【化96】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化97】

または

【化98】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項18】

Ｙが、

【化99】

;
であり、Ｌ_２が、

【化100】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化101】

または

【化102】

;
であり、Ｒが、

【化103】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項19】

Ｙが、

【化104】

;
であり、Ｌ_２が、

【化105】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化106】

または

【化107】

;
であり、Ｒが、

【化108】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項20】

Ｙ_２が、

【化109】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項21】

Ｙ_２が、

【化110】

;
であり、Ｌ_２が、

【化111】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項22】

Ｙ_２が、

【化112】

;
であり、Ｌ_２が、

【化113】

;
であり、Ｒが、

【化114】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項23】

Ｙ_２が、

【化115】

;
であり、Ｌ_２が、

【化116】

;
であり、Ｒが、

【化117】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項24】

Ｙ_２が、

【化118】

;
であり、Ｌ_２が、

【化119】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化120】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項25】

Ｙ_２が、

【化121】

;
であり、Ｌ_２が、

【化122】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化123】

;
であり、Ｒが、

【化124】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項26】

Ｙ_２が、

【化125】

;
であり、Ｌ_２が、

【化126】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化127】

;
であり、Ｒが、

【化128】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項27】

Ｙが、

【化129】

;
であり、Ｙ_２が、

【化130】

;
であり、Ｌ_２が、

【化131】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項28】

Ｙが、

【化132】

;
であり、Ｙ_２が、

【化133】

;
であり、Ｌ_２が、

【化134】

;
であり、Ｒが、

【化135】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項29】

Ｙが、

【化136】

；
であり、Ｙ_２が、

【化137】

であり、Ｌ_２が、

【化138】

;
であり、Ｒが、

【化139】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項30】

Ｙが、

【化140】

;
であり、Ｙ_２が、

【化141】

;
であり、Ｌ_２が、

【化142】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化143】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項31】

Ｙが、

【化144】

;
であり、Ｙ_２が、

【化145】

;
であり、Ｌ_２が、

【化146】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化147】

;
であり、Ｒが、

【化148】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項32】

Ｙが、

【化149】

;
であり、Ｙ_２が、

【化150】

;
であり、Ｌ_２が、

【化151】

;
であり、Ｌ_１が独立に、

【化152】

;
であり、Ｒが、

【化153】

;
であり、ｎが、３～８（両端の値を含む）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項33】

前記化合物が、

【化154】

または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項34】

請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。

【請求項35】

追加の薬剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記追加の薬剤が、抗癌剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的療法薬、光線力学療法剤、またはこれらの組み合わせである、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法。

【請求項39】

前記化合物が、インビトロで投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記化合物が、インビボで投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

治療を必要としている対象の疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法。

【請求項43】

疾患または障害に罹患しているまたは疾患または障害の影響を受けやすい対象を治療する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法。

【請求項44】

前記疾患が癌である、請求項４２または４３に記載の方法。

【請求項45】

前記癌が、固形腫瘍である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記癌が、慢性リンパ性白血病である、請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が、哺乳動物である、請求項４２または４３に記載の方法。

【請求項48】

前記対象が、ヒトである、請求項４２または４３に記載の方法。

【請求項49】

治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性より少ない、方法。

【請求項50】

Ｂｃｌ－２媒介癌を罹患しているまたはＢｃｌ－２媒介癌の影響を受けやすい対象を治療する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性より少ない、方法。

【請求項51】

前記Ｂｃｌ－２媒介癌が、慢性リンパ性白血病である、請求項４９または５０に記載の方法。

【請求項52】

前記他のＢｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である、請求項４９または５０に記載の方法。

【請求項53】

治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記化合物のヒト抗癌活性（ＩＣ_５０）に対するヒト血小板毒性（ＩＣ_５０）の比率が、１より大きい、方法。

【請求項54】

Ｂｃｌ－２媒介癌を罹患しているまたはＢｃｌ－２媒介癌の影響を受けやすい対象を治療する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記化合物のヒト抗癌活性（ＩＣ_５０）に対するヒト血小板毒性（ＩＣ_５０）の比率が、１より大きい、方法。

【請求項55】

前記Ｂｃｌ－２媒介癌が、慢性リンパ性白血病である、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項56】

前記抗癌活性が、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項57】

前記比率が、２．５より大きい、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項58】

前記比率が、５より大きい、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項59】

前記比率が、１０より大きい、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項60】

前記比率が、２０より大きい、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項61】

前記比率が、４０より大きい、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項62】

式（Ｉ）の化合物：
Ｙ－Ｌ_２－Ｒ－Ｌ_１－Ｙ_２式（Ｉ）；
であって、式中、Ｌ_１が、独立に、

【化155】

、

【化156】

、

【化157】

、

【化158】

、

【化159】

、

【化160】

、

【化161】

、

【化162】

、

【化163】

、

【化164】

または

【化165】

;
であり、
Ｒが独立に、

【化166】

、

【化167】

、

【化168】

、

【化169】

、

【化170】

、

【化171】

、

【化172】

、

【化173】

、

【化174】

、

【化175】

、

【化176】

、

【化177】

、または

【化178】

;
であり、
Ｌ_２が独立に、

【化179】

、

【化180】

、

【化181】

、

【化182】

、

【化183】

、

【化184】

、

【化185】

、

【化186】

、

【化187】

、

【化188】

、

【化189】

、

【化190】

、

【化191】

、

【化192】

、または

【化193】

;
であり、
Ｙが独立に、

【化194】

、

【化195】

、

【化196】

、

【化197】

、

【化198】

、

【化199】

、

【化200】

、または

【化201】

;
であり、
Ｙ_２が独立に、

【化202】

、

【化203】

、

【化204】

、

【化205】

、または

【化206】

;
であり、
各Ｒ_２が、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、または任意に置換されてもよいシクロアルキルであり；
各Ｒ_３が、独立に、Ｈ、Ｄ、ＣＨ_３、またはＦであり；および
各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑが、独立に、０～１０（両端の値を含む）である、化合物、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。

【請求項63】

本明細書の表３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。

【請求項64】

請求項６３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。

【請求項65】

追加の薬剤をさらに含む、請求項６４に記載の医薬組成物。

【請求項66】

前記追加の薬剤が、抗癌剤である、請求項６５に記載の医薬組成物。

【請求項67】

前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的療法薬、光線力学療法剤、またはこれらの組み合わせである、請求項６４に記載の医薬組成物。

【請求項68】

Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法であって、有効量の請求項６３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法。

【請求項69】

前記化合物が、インビトロで投与される、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記化合物が、インビボで投与される、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

前記化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項72】

治療を必要としている対象の疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項６３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法。

【請求項73】

疾患または障害に罹患しているまたは疾患または障害の影響を受けやすい対象を治療する方法であって、有効量の請求項６３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法。

【請求項74】

前記疾患が癌である、請求項７２または７３に記載の方法。

【請求項75】

前記癌が、固形腫瘍である、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記癌が、慢性リンパ性白血病である、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

前記対象が、哺乳動物である、請求項７２または７３に記載の方法。

【請求項78】

前記対象が、ヒトである、請求項７２または７３に記載の方法。

【請求項79】

治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法であって、有効量の請求項６３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性より少ない、方法。

【請求項80】

Ｂｃｌ－２媒介癌を罹患しているまたはＢｃｌ－２媒介癌の影響を受けやすい対象を治療する方法であって、有効量の請求項６３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性より少ない、方法。

【請求項81】

前記Ｂｃｌ－２媒介癌が、慢性リンパ性白血病である、請求項７９または８０に記載の方法。

【請求項82】

Ｙが、

【化207】

;
であり、
Ｙ_２が、

【化208】

または

【化209】

;
であり、
Ｒが、独立に、

【化210】

、

【化211】

、

【化212】

、

【化213】

、

【化214】

、

【化215】

、

【化216】

、

【化217】

、

【化218】

、

【化219】

、

【化220】

、

【化221】

、

【化222】

、

【化223】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項83】

Ｙが、

【化224】

;
であり、
Ｙ_２が、

【化225】

、または；

【化226】

であり、
Ｌ_１が独立に、

【化227】

、

【化228】

、

【化229】

、

【化230】

、

【化231】

、

【化232】

、

【化233】

、

【化234】

、

【化235】

、

【化236】

、

【化237】

、

【化238】

；
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年２月８日に出願された米国特許仮出願第６２／８０３２９９号に対する優先権を主張する。

【0002】

政府の支援に関する情報
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号ＣＡ２１９８３６およびＣＡ２２３３７１に基づく政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）タンパク質ファミリーは、プロアポトーシスおよび抗アポトーシスメンバーからなり、内因性アポトーシス経路の調節による細胞の運命の決定において重要な役割を果たす。Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、およびＭｃｌ－１などの抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質は、多くの癌で発現上昇しており、腫瘍の開始、進行、および化学および標的療法に対する抵抗性と関連している。従って、これらの抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２タンパク質は、新規抗癌剤の開発にとって魅力的な標的である（Ｌｅｓｓｅｎｅｅｔａｌ．，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ７：９８９－１０００，２００８；Ｖｏｇｌｅｒｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ２００９；１６：３６０－３６７；Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅｅｔａｌ．，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ１６：９９－１０９，２０１６）。多数のＢｃＩ－２小分子阻害剤が報告されている（Ｂａｊｗａｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔｅｎｔｓ２２：３７－５５，２０１２；Ｖｏｇｌｅｒ，ＡｄｖＭｅｄ．１－１４，２０１４；Ａｓｈｋｅｎａｚｉｅｔａｌ．，１６：２７３－２８４，２０１７）。次記は、薬物開発の様々な段階で研究されたＢｃＩ－２小分子阻害剤の一部である：ＡＢＴ－７３７（米国出願公開第２００７００７２８６０号）、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、国際公開第２００９１５５３８６号）、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９、国際公開第２０１０１３８５８８号）、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０、国際公開第２００４１０６３２８号）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１、国際公開第２００２０９７０５３号）、サブトクラックス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）（ＢＩ－９７Ｃ１、国際公開第２０１０１２０９４３号）、ＴＷ－３７（国際公開第２００６０２３７７８号）、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、およびＡ－１１５５４６３（国際公開第２０１００８０５０３号）。

【0004】

選択的Ｂｃｌ－２阻害剤であるベネトクラックスは、１７－ｐ欠失を有する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療用として、２０１６年にＦＤＡにより承認された。ベネトクラックスは、ＢｃＩ－ｘＬに比較してＢｃＩ－２に対し高い選択性を有して、オンターゲット血小板毒性を回避するように設計された（Ｓｏｕｅｒｓｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ１９：２０２－２０８，２０１３）。血小板は、Ｂｃｌ－ｘＬに依存して、それらの生存能を維持し、従って、ＡＢＴ－７３７（Ｓｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１８：１６６３－１６７４，２０１１）、ＡＢＴ－２６３（Ｔｓｅｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ６８：３４２１－３４２８，２００８；Ｒｏｂｅｒｔｓｅｔａｌ．，ＢｒｉＪＨａｅｍａｔｏｌ１７０：６６９－６７８，２０１５）、ＢＭ－１１９７（Ｂａｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯＮＥ９：ｅ９９４０４，２０１４）、またはＡ－１１５５４６３（Ｔａｏｅｔａｌ．，ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ５：１０８８－１０９３，２０１４）で治療された動物および／またはヒトで、Ｂｃｌ－ｘＬの阻害に起因して、用量規制血小板減少症が観察された。しかし、多くのＣＬＬ患者は、ベネトクラックスに対し抵抗性があり（Ｒｏｂｅｒｔｓｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３７４：３１１－３２２，２０１６）、微小環境生存シグナルによるＢｃｌ－ｘＬの発現上昇が、抵抗性に対して説明可能な主要な要素として特定され、Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ二重阻害剤ＡＢＴ－２６３のベネトクラックス抵抗性ＣＬＬ細胞の死滅における高い有効性と一致した（Ｏｐｐｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１２８：９３４－９４７，２０１６）。加えて、Ｂｃｌ－ｘＬは通常、固形腫瘍中でＢｃｌ－２より高頻度に過剰発現されている。重要なのは、単一薬剤または他の抗腫瘍薬剤と組み合わせて、ＡＢＴ－２６３の前臨床および臨床試験から、いくつかの固形および血液系腫瘍に対する有望な結果が実証されていることである（Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅｅｔａｌ．，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ１６：９９－１０９，２０１６）。従って、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤の抗腫瘍汎用性および有効性を保持でき、同時に、それらのオンターゲット血小板毒性を免れる戦略を開発するのが極めて望ましい。

【0005】

従って、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤の抗腫瘍汎用性および有効性を保持でき、同時に、それらのオンターゲット血小板毒性を回避できる化合物を開発するニーズが当該技術分野に存在する。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、化合物（例えば、式（Ｉ））、それらの作用機序、および増殖活性の調節方法、ならびに本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて疾患および障害を治療する方法に関する。別の態様では、疾患または障害は癌である。別の態様では、癌はＢｃｌ－２媒介癌である。別の態様では、癌は慢性リンパ性白血病である。

【0007】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Ｙ－Ｌ_２－Ｒ－Ｌ_１－Ｙ_２式（Ｉ）；
または薬学的に許容可能なその塩に関し、式中、Ｌ_１は独立に、

【化1】

、

【化2】

、

【化3】

、

【化4】

、

【化5】

、

【化6】

、

【化7】

、

【化8】

、

【化9】

、

【化10】

、

【化11】

、

【化12】

;
であり、
Ｒは独立に、

【化13】

、

【化14】

、

【化15】

、

【化16】

、

【化17】

、

【化18】

、

【化19】

、

【化20】

、

【化21】

、

【化22】

、

【化23】

、

【化24】

、

【化25】

、

【化26】

であり、
Ｌ_２は独立に、

【化27】

、

【化28】

、

【化29】

、

【化30】

、

【化31】

、

【化32】

、

【化33】

、

【化34】

、

【化35】

、

【化36】

、

【化37】

、

【化38】

、

【化39】

、

【化40】

、または

【化41】

；
であり、
Ｙは独立に、

【化42】

、

【化43】

、

【化44】

、

【化45】

、

【化46】

、

【化47】

、

【化48】

、または

【化49】

;
であり、
Ｙ_２は独立に、

【化50】

、

【化51】

、

【化52】

、

【化53】

、または

【化54】

;
であり、
各Ｒ_２は独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、または任意に置換されてもよいシクロアルキルであり；
各Ｒ_３は独立に、Ｈ、Ｄ、ＣＨ_３、またはＦであり；および
各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは独立に、０～１０（両端の値を含む）である。

【0008】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であり、式中、Ｙは、

【化55】

;
であり、
Ｙ_２は、

【化56】

または

【化57】

;
であり、
Ｒは独立に、

【化58】

、

【化59】

、

【化60】

、

【化61】

、

【化62】

、

【化63】

、

【化64】

、

【化65】

、

【化66】

、

【化67】

、

【化68】

、

【化69】

、

【化70】

、

【化71】

である。

【0009】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であり、
式中、Ｙは、

【化72】

;
であり、
Ｙ_２は、

【化73】

、または

【化74】

;
であり、
Ｌ_１は独立に、

【化75】

、

【化76】

、

【化77】

、

【化78】

、

【化79】

、

【化80】

、

【化81】

、

【化82】

、

【化83】

、

【化84】

、

【化85】

、

【化86】

；
である。

【0010】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Ｙ－Ｌ_２－Ｒ－Ｌ_１－Ｙ_２式（Ｉ）；
または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグに関し、式中、Ｌ_１は独立に、

【化87】

、

【化88】

、

【化89】

、

【化90】

、

【化91】

、

【化92】

、

【化93】

、

【化94】

、

【化95】

、

【化96】

、または

【化97】

;
であり、
Ｒは独立に、

【化98】

、

【化99】

、

【化100】

、

【化101】

、

【化102】

、

【化103】

、

【化104】

、

【化105】

、

【化106】

、

【化107】

、

【化108】

、

【化109】

、または

【化110】

;
であり、
Ｌ_２は独立に、

【化111】

、

【化112】

、

【化113】

、

【化114】

、

【化115】

、

【化116】

、

【化117】

、

【化118】

、

【化119】

、

【化120】

、

【化121】

；

【化122】

、

【化123】

、

【化124】

、または

【化125】

;
であり、
Ｙは独立に、

【化126】

、

【化127】

、

【化128】

、

【化129】

、

【化130】

、

【化131】

、

【化132】

または

【化133】

;
であり、
Ｙ_２は独立に、

【化134】

、

【化135】

、

【化136】

、または

【化137】

【0011】

別の態様では、Ｒは、

【化138】

；
である。

【0012】

別の態様では、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0013】

別の態様では、Ｒは、

【化139】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0014】

別の態様では、Ｌ_２は独立に、

【化140】

または

【化141】

；
である。

【0015】

別の態様では、Ｌ_２は独立に、

【化142】

または

【化143】

;
であり、Ｒは、

【化144】

；
である。

【0016】

別の態様では、Ｌ_２は独立に、

【化145】

または

【化146】

;
であり、Ｒは、

【化147】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0017】

別の態様では、Ｌ_１は独立に、

【化148】

または

【化149】

；
である。

【0018】

別の態様では、Ｌ_１は独立に、

【化150】

または

【化151】

;
であり、Ｒは、

【化152】

；
である。

【0019】

別の態様では、Ｌ_１は独立に、

【化153】

または

【化154】

;
であり、Ｒは、

【化155】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0020】

別の態様では、Ｌ_２は独立に、

【化156】

または

【化157】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化158】

または

【化159】

；
である。

【0021】

別の態様では、Ｌ_２は独立に、

【化160】

または

【化161】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化162】

または

【化163】

;
であり、Ｒは、

【化164】

；
である。

【0022】

別の態様では、Ｌ_２は独立に、

【化165】

または

【化166】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化167】

または

【化168】

;
であり、Ｒは、

【化169】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0023】

別の態様では、Ｙは、

【化170】

；
である。

【0024】

別の態様では、Ｙは、

【化171】

;
であり、Ｌ_２は、

【化172】

；
である。

【0025】

別の態様では、Ｙは、

【化173】

;
であり、Ｌ_２は、

【化174】

;
であり、Ｒは、

【化175】

；
である。

【0026】

別の態様では、Ｙは、

【化176】

;
であり、Ｌ_２は、

【化177】

;
であり、Ｒは、

【化178】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0027】

別の態様では、Ｙは、

【化179】

;
であり、Ｌ_２は、

【化180】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化181】

または

【化182】

；
である。

【0028】

別の態様では、Ｙは、

【化183】

;
であり、Ｌ_２は、

【化184】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化185】

または

【化186】

;
であり、Ｒは、

【化187】

；
である。

【0029】

別の態様では、Ｙは、

【化188】

;
であり、Ｌ_２は、

【化189】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化190】

または

【化191】

;
であり、Ｒは、

【化192】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0030】

別の態様では、Ｙは、

【化193】

；
である。

【0031】

別の態様では、Ｙは、

【化194】

；
であり、Ｌ_２は、

【化195】

；
である。

【0032】

別の態様では、Ｙは、

【化196】

;
であり、Ｌ_２は、

【化197】

;
であり、Ｒは、

【化198】

；
である。

【0033】

別の態様では、Ｙは、

【化199】

;
であり、Ｌ_２は、

【化200】

;
であり、Ｒは、

【化201】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0034】

別の態様では、Ｙは、

【化202】

;
であり、Ｌ_２は、

【化203】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化204】

；
である。

【0035】

別の態様では、Ｙは、

【化205】

;
であり、Ｌ_２は、

【化206】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化207】

;
であり、Ｒは、

【化208】

；
である。

【0036】

別の態様では、Ｙは、

【化209】

;
であり、Ｌ_２は、

【化210】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化211】

;
であり、Ｒは、

【化212】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0037】

別の態様では、Ｙは、

【化213】

;
であり、Ｙ_２は、

【化214】

;
であり、Ｌ_２は、

【化215】

；
である。

【0038】

別の態様では、Ｙは、

【化216】

;
であり、Ｙ_２は、

【化217】

;
であり、Ｌ_２は、

【化218】

;
であり、Ｒは、

【化219】

；
である。

【0039】

別の態様では、Ｙは、

【化220】

;
であり、Ｙ_２は、

【化221】

;
であり、Ｌ_２は、

【化222】

;
であり、Ｒは、

【化223】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0040】

別の態様では、Ｙは、

【化224】

;
であり、Ｙ_２は、

【化225】

;
であり、Ｌ_２は、

【化226】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化227】

；
である。

【0041】

別の態様では、Ｙは、

【化228】

;
であり、Ｙ_２は、

【化229】

;
であり、Ｌ_２は、

【化230】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化231】

;
であり、Ｒは、

【化232】

；
である。

【0042】

別の態様では、Ｙは、

【化233】

;
であり、Ｙ_２は、

【化234】

;
であり、Ｌ_２は、

【化235】

;
であり、Ｌ_１は独立に、

【化236】

;
であり、Ｒは、

【化237】

;
であり、ｎは、３～８（両端の値を含む）である。

【0043】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物は：

【化238】

または薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである。

【0044】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物は：

【化239】

または薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである。

【0045】

別の態様では、本発明は、表３の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0046】

別の態様では、本発明は、本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、追加の薬剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物を提供する。別の態様では、追加の薬剤は抗癌剤である。別の態様では、抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的療法薬、光線力学療法剤、またはこれらの組み合わせである。

【0047】

別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、化合物はインビトロで投与される。別の態様では、化合物はインビボで投与される。別の態様では、方法は、化合物を対象に投与することをさらに含む。

【0048】

別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象の疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、疾患は癌である。別の態様では、癌は固形腫瘍である。別の態様では、癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、対象はヒトである。

【0049】

別の態様では、本発明は、疾患または障害を罹患しているまたは疾患または障害の影響を受けやすい対象を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、疾患は癌である。別の態様では、癌は固形腫瘍である。別の態様では、癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、対象はヒトである。

【0050】

別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含み、本化合物の血小板毒性は他のＢｃｌ－２阻害剤より少ない。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、サブトクラックス（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、またはＡ－１１５５４６３である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である。

【0051】

別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２媒介癌を罹患しているまたはＢｃｌ－２媒介癌の影響を受けやすい対象を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含み、本化合物の血小板毒性は、他のＢｃｌ－２阻害剤より少ない。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、サブトクラックス（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、またはＡ－１１５５４６３である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である。

【0052】

別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを、本化合物の、ヒト血小板毒性（ＩＣ_５０）の抗癌活性（ＩＣ_５０）に対する比率が１より大きくなるように投与することを含む。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、抗癌活性はＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、比率は２．５より大きい。別の態様では、比率は５より大きい。別の態様では、比率は１０より大きい。別の態様では、比率は２０より大きい。別の態様では、比率は４０より大きい。

【0053】

別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２媒介癌を罹患しているまたはその影響を受けやすい対象を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを、本化合物の、ヒト血小板毒性（ＩＣ_５０）の抗癌活性（ＩＣ_５０）に対する比率が１より大きくなるように投与することを含む。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、抗癌活性はＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、比率は２．５より大きい。別の態様では、比率は５より大きい。別の態様では、比率は１０より大きい。別の態様では、比率は２０より大きい。別の態様では、比率は４０より大きい。

【0054】

本発明の化合物は、抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリーの分解を促進できる二価の化合物である。これらの二価の化合物は、Ｂｃｌ－２小分子阻害剤またはリガンドと、フォンヒッペルリンダウ病（ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌａｎｄａｕ：ＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ結合部分（例えば、ＨＩＦ－１α－誘導（Ｒ）－ヒドロキシプロリン含有ＶＨＬＥ３リガーゼリガンド）またはセレブロン（ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼ結合部分（ポマリドミドなどのサリドマイド誘導体）などのＥ３リガーゼ結合部分とを連結する。ＶＨＬは、転写因子ＨＩＦ－１αの分解に関与する、カリン－２（ＣＵＬ２）含有Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体エロンギンＢＣ－ＣＵＬ２－ＶＨＬ（ＣＲＬ２ＶＨＬとして知られる）の一部である。ＨＩＦ－１α由来の（Ｒ）－ヒドロキシプロリン含有ＶＨＬＥ３リガーゼリガンドは高親和性で識別された。ＣＲＢＮは、カリン－４（ＣＵＬ４）含有Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体ＣＵＬ４－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＲＬ４ＣＲＢＮとして知られる）の一部である。レナリドマイドおよびポマリドミドなどのサリドマイドおよびその誘導体は、このＣＲＢＮ複合体と特異的に相互作用し、不可欠なＩＫＡＲＯＳ転写因子の分解を誘導する。サリドマイドの非フタルイミド類似体であるＣＣ－１２２はまた、ＣＲＢＮＥ３リガーゼ複合体と相互作用するが、リンパ性転写因子Ａｉｏｌｏｓの分解を誘導する。二価の化合物は、抗アポトーシス性ＢｃＩ－２タンパク質ファミリーを、ＣＲＢＮまたはＶＨＬＥ３などのＥ３ユビキチンリガーゼに能動的に動員でき、ユビキチンプロテアソームシステムによりそれらの分解をもたらす。

【0055】

血小板は、生存を、ＢｃＩ－ｘＬタンパク質に依存する。従って、血小板中のＢｃＩ－ｘＬタンパク質の阻害は、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤の癌治療薬としての使用を制限する血小板減少症を引き起こす。文書による十分な裏づけのある固形腫瘍におけるＢｃｌ－ｘＬの重要性およびその薬剤抵抗性への寄与を考慮して、ＢｃＩ－ｘＬの阻害に関連するオンターゲット血小板毒性を最小化するように工夫された戦略は、ＡＢＴ－２６３、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤などの薬物の癌における治療適用を増大し得る。本発明の化合物は、ＢｃＩ－ｘＬの標的化分解のために、血小板中で最小限に発現しているＣＲＢＮまたはＶＨＬＥ３リガーゼなどのＥ３リガーゼを動員するように設計された。

【0056】

従って、本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））は、それらの対応するＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤に比べて、血小板毒性を低減させた。従って、本開示は、抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリーを選択的に分解するための組成物および方法を提供する。

【0057】

本発明は、以下の非限定的な実施例および次の図を参照してさらに記述される。

【図面の簡単な説明】

【0058】

【図1】化合物５３で治療の１６時間後のＭＯＬＴ－４細胞中のＢｃｌ－ｘＬおよびアポトーシス性タンパク質のウェスタンブロッティング分析を示す。

【図2】ＭＴＳアッセイにより測定した、ＭＯＬＴ－４Ｔ－ＡＬＬ細胞およびヒト血小板のＡＢＴ－２６３および化合物５３の用量反応曲線を示す。

【図3】化合物５３によるＢＣＬ－Ｘ_Ｌ分解の濃度分析を示す。

【図4】種々の化合物のＶＨＬ複合体およびＢＣＬ－Ｘ_Ｌとの三元複合体を形成する能力を示す。

【図5】非ＰＲＯＴＡＣ化合物は、Ｍｏｌｔ４Ｔ－ＡＬＬ細胞中でＢＣＬ－Ｘ_Ｌ分解の誘導を示す能力がないことを示す。

【図6】Ｍｏｌｔ４Ｔ－ＡＬＬ細胞中での化合物２６によるＢＣＬ－Ｘ_Ｌの用量依存分解を示す。

【図7】ＭＯＬＴ－４、ＲＳ４；１１、ＮＣＩ－Ｈ１４６細胞、およびヒト血小板に対する、ディグレーダー＃５、ディグレーダー＃４１およびディグレーダー＃４２（ディグレーダー＃５のキラル純粋ジアステレオマー）、およびＡＢＴ－２６３の阻害効果を示す。

【図8】ＭＯＬＴ－４細胞中のＢｃｌ－ｘＬの分解を用量依存的に誘導した、２１．５ｎＭ、１００．５ｎＭ、および１１．５ｎＭのＤＣ_５０（５０％分解濃度）値をそれぞれ有するディグレーダー＃５、＃４１、および＃４２を示す。

【図9】ディグレーダー＃５は、ヒト血小板のＢｃｌ－ｘＬレベルに影響を与えなかったことを示す。

【図10】治療の１６時間後、ディグレーダー＃５および＃８３は、ＭＯＬＴ－４細胞中のカスパーゼ－３およびＰＡＲＰの切断を誘導したことを示す。

【図11】ディグレーダー＃８３、＃８４、および＃８５は、ＶＨＬＥ３リガーゼ複合体およびＢｃｌ－ｘＬと三元複合体を形成したが、それらのＢｃｌ－ｘＬ結合部分（Ｂｃｌ－ｘＬリガンド）は三元複合体を形成しなかったことを示す。

【発明を実施するための形態】

【0059】

定義
本発明がさらに容易に理解できるように、便宜上、特定の用語が最初にここで定義される。

【0060】

本明細書で使用される場合、障害の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、障害および／または障害を引き起こし得る状態を回復、軽減および／または管理することを包含する。用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患および／またはその付随症状を緩和またはやわらげる方法を意味する。本発明では、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、障害の影響を遮断する、阻害する、減衰させる、調節する、回復させること、および例えば、障害の有害な影響の発生を減らすことを含む。

【0061】

本明細書で使用される場合、「阻害」は、進行を減らすまたは止めることを包含する。

【0062】

用語「調節する」は、本発明の化合物への曝露に応答して細胞の活性を高めるまたは低減することを意味する。

【0063】

用語「単離された」、「精製された」、または「生物学的に純粋な」は、天然状態では通常それに付随する成分を実質的にまたは基本的に含まない物質を意味する。純度および均一性は通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を用いて判定される。特に、いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。

【0064】

用語の「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書では同じ意味で用いられ、アミノ酸残基のポリマーを意味する。この用語は、１個または複数のアミノ酸残基が、対応する天然起源アミノ酸の人工の化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然起源のアミノ酸ポリマーおよび非天然起源のアミノ酸ポリマーに適用される。

【0065】

「ペプチド」は、少なくとも２個のアミノ酸の配列である。ペプチドは、短い、ならびにタンパク質を含む長いアミノ酸配列からなり得る。

【0066】

用語の「アミノ酸」は、天然起源および合成アミノ酸、ならびにアミノ酸類似体および天然起源アミノ酸と類似に機能するアミノ酸模倣物質を意味する。天然起源アミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるもの、ならびに後で修飾されたアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然起源アミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合した炭素を有する化合物を意味する。このような類似体は、修飾Ｒ基（例えば、ノルロイシン）または修飾ペプチド主鎖を有するが、天然起源アミノ酸と同じ基本的化学構造を保持する。アミノ酸模倣物質は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然起源アミノ酸と類似に機能する化学化合物を意味する。

【0067】

用語「タンパク質」は、アルファアミノ基と隣接する残基のカルボキシ基の間で、ペプチド結合により相互に連結された一連のアミノ酸残基を意味する。

【0068】

アミノ酸は、本明細書では、それらの一般的に知られた３文字略号により、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会により推奨される１文字略号により表現され得る。

【0069】

アミノ酸配列に関して、当業者は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する、コード配列中の単一アミノ酸または小さいパーセンテージのアミノ酸の変化、付加または欠失をもたらす個別の置換、欠失または付加は、「保存的改変バリアント」であり、変化は化学的に類似のアミノ酸によるアミノ酸の置換となることを理解するであろう。機能的に類似のアミノ酸を提示する保存的置換表は、当該技術分野において周知である。

【0070】

ポリペプチド構造などの巨大分子構造は、種々のレベルの構造の観点から記載できる。この構造の一般的考察については、例えば、Ａｌｂｅｒｔｓｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＣｅｌｌ（３ｒｄｅｄ．，１９９４）ａｎｄＣａｎｔｏｒａｎｄＳｃｈｉｍｍｅｌ，ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＰａｒｔＩ．ＴｈｅＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９８０）を参照されたい。「一次構造」は、特定のペプチドのアミノ酸配列を意味する。「二次構造」は、ポリペプチド内の局所的に秩序化された３次元構造を意味する。これらの構造は、一般にドメインとして知られる。ドメインは、コンパクトなポリペプチドユニットを形成するポリペプチドの一部であり、通常、５０～３５０アミノ酸長さである。典型的ドメインは、βシートおよびαヘリックスのストレッチなどのより小さい構造の部分から構成される。「三次構造」は、ポリペプチドモノマーの完全な３次元構造を意味する。「四次構造」は、独立した三次ユニットの非共有結合により形成された３次元構造を意味する。異方性項は、エネルギー項としても知られる。

【0071】

用語の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、それら目的の機能を実行するために、その化合物を対象に導入する経路を含む。使用できる投与経路の例には、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、くも膜下腔内）、局所、経口、吸入、直腸および経皮が挙げられる。

【0072】

用語「有効量」は、必要な服用量で、必要な期間にわたり、所望の治療結果を達成するために効果的な量を含む。化合物の有効量は、例えば、対象の疾患の状態、年齢および体重、ならびに対象において、所望の応答を誘発する化合物の能力などの因子により変化し得る。投与計画を調節して最適な治療応答をもたらし得る。有効量はまた、治療上の有益な効果が、エラスターゼ阻害剤化合物の毒性または有害な作用（例えば、副作用）に勝るものでもある。

【0073】

表現の「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」は、本明細書で使用される場合、患者の全身に入るように、化合物、薬物または他の物質を投与し、それにより、代謝および他の類似の工程に供されることを意味する。

【0074】

用語「治療有効量」は、治療される状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を防止するまたはある程度緩和するのに十分な投与される化合物の量を意味する。

【0075】

治療有効量の化合物（すなわち、有効投与量）は、体重あたり、約０．００５μｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。他の実施形態では、治療有効量は、約１．０ｐＭ～約５００ｎＭの範囲であり得る。当業者は、限定されないが、対象の疾患または障害の重症度、前治療、総体的な健康および／または年齢、および存在する他の疾患を含む特定の因子が、対象を効果的に治療するのに必要な投与量に影響を与え得ることを理解するであろう。さらに、治療有効量の化合物による対象の治療は、単回治療を含んでもよく、または好ましくは、一連の治療を含んでもよい。一例では、対象は、体重あたり、約０．００５μｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物で、週１回の頻度で、約１～１０週、好ましくは２～８週、より好ましくは約３～７週の範囲で、さらにより好ましくは約４、５、または６週にわたり治療される。治療のために使用される化合物の有効投与量は、特定の治療の過程にわたって増加または減少し得ることも理解されよう。

【0076】

用語「キラル」は、鏡像相手に重ね合わせできない性質を有する分子を意味し、一方、「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせできる分子を意味する。

【0077】

用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称中心を有し、その分子が相互に鏡像ではない立体異性体を意味する。

【0078】

用語「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。２つの鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。

【0079】

用語「異性体」または「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間中の原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。

【0080】

用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼまたは他の機序によりインビボで活性薬物に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．（１９７７）”ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製中にインサイツで、または遊離酸型の精製化合物もしくはヒドロキシルと適切なエステル化剤とを別々に反応させることにより、調製できる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理を介してエステルに変換できる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の分岐または非分岐鎖低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基により）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他のインビボ機序により活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。

【0081】

用語「対象」は、哺乳動物などの動物を意味し、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが挙げられる。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0082】

さらに、本発明の化合物は、「Ｚ」、「Ｅ」のいずれかの形状を有するオレフィンを含み、「Ｚ」は、「シス」（同じ側）構造として表されるものを意味し、一方、「Ｅ」は「トランス」（反対側）構造として表されるものを意味する。キラル中心の命名法に関しては、用語「ｄ」および「ｌ」配置は、ＩＵＰＡＣ勧告により定義される通りである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体の用語の使用に関しては、これらは、調製の立体化学を記述するそれらの通常の文脈において使用される。

【0083】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびｎ－ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0084】

用語「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖であり得る不飽和の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0085】

用語「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖であり得る不飽和の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0086】

アルケニル基およびアルキニル基のそれぞれ、ｓｐ^２またはｓｐ炭素は、任意選択で、アルケニルまたはアルキニル基の結合点であってもよい。

【0087】

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルラジカルを意味する。

【0088】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハラ（ｈａｌ）」または「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを意味する。

【0089】

用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香環を有する炭化水素３～８員単環系または７～１４員二環系を意味し、非芳香環は、ある程度の不飽和度を有し得る。シクロアルキル基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、などが挙げられる。

【0090】

用語「アリール」は、炭化水素単環系、二環系または三環系芳香環系を意味する。アリール基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は、置換基により置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、などが挙げられる。

【0091】

用語「ヘテロアリール」は、芳香族５～８員単環系、８～１２員二環系、または１１～１４員三環系を意味し、単環系の場合は１～４個のヘテロ原子を有し、二環系の場合は１～６個のヘテロ原子を有し、または三環系の場合は１～９個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子は炭素（別段の指示がない限り、適切な水素原子と共に）である。ヘテロアリール基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル、などが挙げられる。

【0092】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族３～８員単環系、７～１２員二環系、または１０～１４員三環系を意味し、単環系の場合は１～３個ヘテロ原子を有し、二環系の場合は１～６個のヘテロ原子を有し、または三環系の場合は１～９個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、非芳香環系は完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。代表的ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）、などが挙げられる。

【0093】

用語「アルキルアミノ」は、１個または２個のアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を意味する。用語「アミノアルキル」は、１個または複数のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を意味する。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１個または複数のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を意味する。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0094】

本明細書の方法で有用な酸および塩基は当技術分野において既知である。酸触媒は、酸性の化学薬品であり、本来、無機物質（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機物質（例えば、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であり得る。酸は、化学反応を促進するために、触媒量または化学量論量で有用である。塩基は、任意の塩基性化学薬品であり、本来、無機物質（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機物質（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る。塩基は、化学反応を促進するために、触媒量または化学量論量で有用である。

【0095】

アルキル化剤は、当該官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）をアルキル化できる任意の試薬である。アルキル化剤は当技術分野において既知であり、本明細書で引用される文献中に挙げられており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドまたはクロリド）、アルキルサルフェート（例えば、メチルサルフェート）、または当該技術分野において既知の他のアルキル基－脱離基の組み合わせが含まれる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離できる任意の安定な化学種で、当技術分野において既知であり、本明細書で引用される文献中に挙げられており、ハライド（例えば、Ｉ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｆ－）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、－ＯＭｅ、－Ｏ－ｔ－Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、－ＯＡｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ－Ｂｕ）、ホスホネート（例えば、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水またはアルコール（プロトン性条件）、などが含まれる。

【0096】

特定の実施形態では、任意の基上の置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、など）は、その基の任意の原子の位置であり得、置換され得る任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、など）は、水素原子をそれぞれ置換する１個または複数の置換基（同じであってもまたは異なっていてもよい）で任意に置換されてもよい。好適な置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、またはメルカプトアルコキシが挙げられる。

【0097】

本明細書で単独で、またはＢｃｌ－２タンパク質ファミリーのメンバーに対するグループ参照の一部として使用される「Ｂｃｌ－２」は、次のＢｃｌ－ｘＬ、ＭＣＬ－１、Ｂｃｌ－Ｗ、ＢＦＬ－１／Ａ１、Ｂｃｌ－Ｂ、ＢＡＸ、ＢＡＫ、およびＢＯＫを含む。

【0098】

本発明の化合物
本明細書で正確に表された化合物（すなわち、式Ｉ）は、それらの塩、水和物および溶媒和物を含む。それらは、工程中の中間体であるか、または最終化合物であるかに関わらず、本明細書のスキームで正確に表された全ての化合物を含む。

【0099】

本発明の化合物は、天然源から得ることができ、または当該技術分野において既知の有機合成手段により作製または変更することができる。必要に応じ、競合副産物を最小化して、反応条件を最適化する方法は、当技術分野において既知である。反応最適化およびスケールアップは、好都合にも、高速パラレル合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを使用し得る（例えば、ＤｅｓｉｇｎＡｎｄＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＣａｒｌｓｏｎＲ，Ｅｄ，２００５；ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＬｔｄ．；Ｊａｈｎｉｓｃｈ，Ｋｅｔａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４４３：４０６；およびその中の参考文献）。追加の反応スキームおよびプロトコルは、市販の構造検索データベース、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙのＣＡＳ部門）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅＢｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（ＥｌｓｅｖｉｅｒＭＤＬ）により、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンを用いた、またはＵＳＰａｔｅｎｔａｎｄＴｒａｄｅｍａｒｋＯｆｆｉｃｅテキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いた適切なキーワード検索により、当業者により決定され得る。例えば、本明細書の式の化合物は、Ｄｏｉｅｔａｌ．，ＯｒｇＬｅｔｔ．２００６Ｆｅｂ２；８（３）：５３１－４；Ｍａ，ｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００６Ｏｃｔ１０；１２（２９）：７６１５－２６；およびＣｈｅｎｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００４Ａｕｇ１７；１０１（３３）：１２０６７－７２を含む、当該技術分野において既知の方法を用いて作製できる。

【0100】

本明細書の化合物はまた、特定の結合の周りの結合回転が制限されている結合（例えば、炭素－炭素結合）を含み得、例えば、制限は、環または二重結合の存在から生じている。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明示的に本発明に包含される。本明細書の化合物はまた、複数の互変異性型で表すことが可能で、このような場合には、たとえ単一の互変異性型のみが表され得る場合であっても、本発明は本明細書で記載の化合物の全ての互変異性型を明示的に包含する。本明細書のこのような化合物の全てのこのような異性体型は、明示的に本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶型および多形は、明示的に本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての水和物および溶媒和型は、明示的に本発明に包含される。本発明の化合物を含む抽出物および画分も組み入れられる。用語の異性体は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体、などを含むことが意図されている。１つまたは複数の不斉中心を含む化合物、例えば、キラル化合物の場合、本発明の方法は、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物で実施され得る。

【0101】

好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％超の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、化合物は６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％またはそれ超の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１種のみの鏡像異性体またはジアステレオマーが細胞または対象に投与される。

【0102】

本明細書の式の化合物は、Ｃｈｅｎ，Ｑ．Ｙ．；Ｌｉｕ，Ｙ．；Ｃａｉ，Ｗ．；Ｌｕｅｓｃｈ，Ｈ．ＩｍｐｒｏｖｅｄＴｏｔａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｏｔｅｎｔＡｐｒａｔｏｘｉｎＳ４ＢａｓｅｄＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓｗｉｔｈＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄＦｕｒｔｈｅｒＥｎｈａｎｃｅｄＡｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７（７）：ｐ．３０１１－３０２；および国際公開第２０１２／１５８９３３号、に記載のものと類似の方法を用いて合成できる。

【0103】

治療方法
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、化合物はインビトロで投与される。別の態様では、化合物はインビボで投与される。別の態様では、方法は、化合物を対象に投与することをさらに含む。

【0104】

【0105】

【0106】

別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含み、それにより、血小板毒性は他のＢｃｌ－２阻害剤より低減される。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、サブトクラックス（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、またはＡ－１１５５４６３である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である。

【0107】

別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２媒介癌を罹患しているまたはＢｃｌ－２媒介癌の影響を受けやすい対象を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含み、それにより、血小板毒性は他のＢｃｌ－２阻害剤より低減される。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、サブトクラックス（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、またはＡ－１１５５４６３である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である。

【0108】

別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象のＢｃｌ－２媒介癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを、ヒト血小板毒性（ＩＣ_５０）の抗癌活性（ＩＣ_５０）に対する比率が他のＢｃｌ－２阻害剤より小さくなるように投与することを含む。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である。別の態様では、抗癌活性はＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、比率は１より大きい。別の態様では、比率は１０より大きい。別の態様では、比率は２０より大きい。別の態様では、比率は４０より大きい。

【0109】

別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２媒介癌に罹患しているまたはＢｃｌ－２媒介癌の影響を受けやすい対象を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で記載の化合物（例えば、式（Ｉ））、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを、ヒト血小板毒性（ＩＣ_５０）の抗癌活性（ＩＣ_５０）に対する比率が他のＢｃｌ－２阻害剤より小さくなるように投与することを含む。別の態様では、Ｂｃｌ－２媒介癌は慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはＡＢＴ－２６３である。別の態様では、抗癌活性はＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、比率は１より大きい。別の態様では、比率は１０より大きい。別の態様では、比率は２０より大きい。別の態様では、比率は４０より大きい。

【0110】

本開示は、試料中の１種または複数の癌細胞を選択的に死滅させる方法を包含し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を試料と接触させることを含む。別の態様では、本開示は、治療を必要としている対象中の１種または複数の癌細胞を選択的に死滅させる方法を包含し、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。

【0111】

１種または複数の癌細胞を選択的に死滅させることは、本発明の組成物が、同じ濃度で、非癌細胞を認識可能な程度まで死滅させないことを意味する。一実施形態では、本発明の組成物は、低減した血小板毒性を有し、類似のＢＣＬ－２阻害剤と比較した場合、癌細胞において毒性を保持または改善した。従って、非癌細胞における阻害剤の中央値致死用量またはＬＤ５０は、癌細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも、約５～約５０倍高くなり得る。本明細書で使用される場合、ＬＤ５０は、細胞試料中の半分の細胞を死滅させるために必要な阻害剤の濃度である。例えば、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０倍高くなり得る。あるいは、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０倍高くなり得る。さらに、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも、５０倍高くなり得る。特定の実施形態では、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における阻害剤のＬＤ５００よりも、１０倍高くなる。別の特定の実施形態では、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも、２０倍高くなる。

【0112】

治療され得る新生物または癌の非限定的例としては、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫（小児期小脳または脳）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫）、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺癌／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（小児期、消化管）、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫（原発性）、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児期癌、絨毛癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリーのユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児期）、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、生殖細胞腫瘍（小児期頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫（成人、小児期脳幹、小児期大脳星細胞腫、小児期視覚経路および視床下部）、胃カルチノイド、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視経路神経膠腫（小児期）、眼内黒色腫、島細胞癌腫、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、ヘアリー細胞）、口唇癌および口腔癌、肝臓癌（原発性）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）、マクログロブリン血症（ワルデンストレーム）、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫（小児期）、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性、小児期）、原発不明転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児期）、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成人急性、小児期急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞腎盂移行細胞癌、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、視経路および視床下部膠腫（小児期）、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウイルムス腫瘍（小児期）が挙げられる。特定の実施形態では、癌は、滑膜肉腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、膵臓癌、肝細胞（肝臓）癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、横紋筋肉腫、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、絨毛癌、腎臓癌（腎細胞癌）、甲状腺癌、および白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄、慢性リンパ球性、および慢性骨髄性）からなる群より選択される。

【0113】

医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書のいずれかの式（例えば、式（Ｉ））の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

【0114】

別の実施形態では、本発明は、本明細書のいずれかの式の化合物が、式Ｉのいずれかの化合物である化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、組成物は、追加の薬剤をさらに含む。別の態様では、追加の薬剤は抗癌剤である。別の態様では、抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的療法薬、光線力学療法剤、またはこれらの組み合わせである。

【0115】

好適なアルキル化剤の非限定例としては、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド、インプロスルファン、リポプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、マンノスルファン、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物・塩酸塩、メルファラン、メツレドーパ、ムスチン（メクロレタミン）、ミトブロニトール、ニムスチン、ノベンビチン、オキサリプラチン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニムスチン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ＴＥＰＡ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）（チオテパ）、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、トロフォスファミド、ウラシルマスタードおよびウレドーパが挙げられる。

【0116】

好適な代謝拮抗薬としては、限定されないが、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、８－アザグアニン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール（１－ヘキシルカルボモイル－５－フルオロウラシル）、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（シトシンアラビノシド（Ａｒａ－Ｃ））、デシタビン、デノプテリン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲムセタビン（ｇｅｍｃｅｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、ロイコボリン（フォリン酸）、６－メルカプトプリン、メトトレキセート、ナフォキシジン、ネララビン、オブリメルセン、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、テゴフール（ｔｅｇｏｆｕｒ）、チアゾフリン、チアミプリン、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ））、およびトリメトレキサートが挙げられる。

【0117】

好適な抗腫瘍抗生物質の非限定例としては、アクラシノマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、オーロスタチン（ａｕｒｏｓｔａｔｉｎ）（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ）、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポキソミシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミトラマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、スパルソマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、バルルビシン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシンが挙げられる。

【0118】

好適な抗細胞骨格剤の非限定例としては、カバジタキセル、コルヒチン、デメコルチン、ドセタキセル、エポチロン、イクサベピロン、マクロマイシン、オマセタキシン・メペサクシネート、オルタタキセル、パクリタキセル（例えば、ＤＨＡ－パクリタキセル）、タキサン、テセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。

【0119】

好適なトポイソメラーゼ阻害剤としては、限定されないが、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ－１６）、イリノテカン、ミトキサントロン、ＲＦＳ２０００、テニポシド、およびトポテカンが挙げられる。

【0120】

好適な抗ホルモン剤の非限定例としては、アミノグルテチミド、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、ロイプロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびトリロスタンが挙げられる。

【0121】

標的療法薬の例としては、限定されないが、アレムツズマブ、カツマキソマブ（ｃａｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エドレコロマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブべドチン、イブリツモマブチウキセタン、レディタクス、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブなどのモノクローナル抗体；ベバシズマブ、セツキシマブ、クリゾニブ（ｃｒｉｚｏｎｉｂ）、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トセラニブ、およびバンデタニブなどのプロテインキナーゼ阻害剤；
アンギオスタチン、ベバシズマブ、デニロイキンジフチトクス、エンドスタチン、エベロリムス、ゲニステイン、インターフェロンアルファ、インターロイキン－２、インターロイキン－１２、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、およびサリドマイドなどの血管新生抑制剤（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｉｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；およびボルテゾミブ（ｂｏｒｔａｚｏｍｉｂ）、エリスロポエチン、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６）、白血病抑制因子、インターフェロン、ロミデプシン、トロンボポエチン、ＴＮＦ－α、ＣＤ３０リガンド、４－１ＢＢリガンド、およびＡｐｏ－１リガンドなどの増殖阻害ポリペプチドが挙げられる。

【0122】

光線力学療法剤の非限定的例としては、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、レチノイド（アリトレチノン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、タミバロテン、トレチノイン）、およびテモポルフィンが挙げられる。

【0123】

他の抗腫瘍薬としては、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ブロピリミン、セレコキシブ、化学的に結合したＦａｂ、エファプロキシラル、エトグルシド、フェルギノール、ロニダミド（ｌｏｎｉｄａｍｉｄｅ）、マソプロコール、ミルテホシン、ミトグアゾン、タランパネル（ｔａｌａｐａｎｅｌ）、トラベクテジン、およびボリノスタットが挙げられる。

【0124】

一態様では、本発明は、有効量の本明細書のいずれかの式（例えば、式（Ｉ））の単位剤形の化合物を、その化合物を癌に罹患しているまたは癌の影響を受けやすい対象に投与するための説明書と一緒に含むキットを提供する。別の態様では、癌は固形腫瘍である。別の態様では、癌は慢性リンパ性白血病である。

【0125】

用語「薬学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書に記載の化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合には、中性型のこのような化合物を、未希釈または好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合には、中性型のこのような化合物を、未希釈または好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に無毒性の有機酸から誘導された塩が挙げられる。さらに、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃａｃｉｄ）などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９７７）を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物の塩基または酸付加塩への変換を可能とする塩基性および酸性官能基の両方を含む。当業者に既知の他の薬学的に許容可能な担体は、本発明に好適する。

【0126】

中性型の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより生成され得る。親型の化合物は、種々の塩型とは、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理学的性質が異なるが、その他の点では、本発明の目的のためには、塩は化合物の親型と同等である。

【0127】

塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書で記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮パッチリザーバー中に置かれると、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。

【0128】

本発明の特定の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在できる。一般に、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の特定の化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で意図されている使用に関し等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

【0129】

本発明はまた、本明細書に記載の有効量の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、化合物は、薬学的に許容可能な製剤、例えば、薬学的に許容可能な製剤の対象への投与後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間にわたり対象への化合物の持続送達をもたらす薬学的に許容可能な製剤を用いて対象に投与される。

【0130】

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルおよび投与のタイムコースは、特定の患者、組成物および投与方法で、患者に対し毒性（または受け入れ難いほどの毒性）を示すことなく所望の治療応答を達成するために効果的な有効成分の量を得るように、変更してもよい。

【0131】

使用では、本発明による少なくとも１種の化合物が、医薬担体中の薬学的有効量で、それを必要としている対象に、静脈内、筋肉内、皮下投与、または脳室内注入または経口投与または局所投与により投与される。本発明では、本発明の化合物は、単独でまたは第２の異なる治療薬と併せて投与され得る。「併せて」は、両方を、ほぼ同時にまたは順次に、を意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、急性的に投与される。本発明の化合物は従って、約１日～約１週間などの短い治療過程で投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を回復させるために、例えば、治療される状態に応じて、約１週間～数ヶ月などの長期にわたり投与され得る。

【0132】

本明細書で使用される場合、「薬学的有効量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態を著しくよい方向に改善するのに十分に多いが、重篤な副作用を回避するのに十分に少ない（妥当なベネフィット／リスク比の）、本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成されるべき特定の目標、治療される患者の年齢および健康状態、根底にある疾患の重篤さ、治療期間、併用療法の性質、および採用される具体的アプラトキシン化合物により変化する。例えば、子供または新生児に対して投与される本発明の化合物の治療有効量は、健全な医学的判断に基づいて、比例して減らされる。従って、本発明の化合物の有効量は、所望効果をもたらすと思われる最小量である。

【0133】

化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。分散液、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物、ならびに油中の分散液もまた調製できる。

【0134】

注射用途に適した剤型としては、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および無菌の注射可能溶液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度の流体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならない。担体は、例えば、水、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、好適なこれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要な粒径の維持により維持できる。多くの場合、例えば、糖または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより生じさせ得る。

【0135】

無菌の注射可能溶液は、必要な量の本発明の化合物を、必要に応じて上記で列挙した種々の他の成分を含む適切な溶媒中に取り込み、その後、ろ過滅菌することにより調製できる。一般に、分散液は、種々の滅菌化合物を、基本的な分散媒および上記に列挙したもの由来の必要な他の成分を含む滅菌ビークルに取り込むことにより調製される。無菌の注射可能溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌ろ過されたそれらの溶液から、有効成分に加えていずれか追加の所望の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥技術である。

【0136】

経口治療投与に対しては、化合物を、賦形剤を組み込んで、摂取可能な、錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ、ウェハ、などの形態で使用され得る。本発明による組成物または製剤は、経口投与単位が対象の障害を治療するのに十分な化合物濃度を含むように調製される。

【0137】

医薬担体として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチル（ｍｅｔｈｙ）セルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；寒天；アルギン酸；発熱物質不含水；等張生理食塩水；およびリン酸緩衝液；脱脂乳粉末；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性相溶性物質、例えば、ビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナシアである。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および潤滑剤、ならびに着色料、香味剤、潤滑剤、賦形剤、タブレット化剤、安定剤、酸化防止剤および保存剤も同様に組成物中に存在させることができる。

【0138】

本明細書のいずれかの変数の定義中の化学基のリストの詳述は、いずれかの単一基またはリストした基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書の変数のためのある実施形態の詳述は、いずれかの単一の実施形態またはいずれか他の実施形態またはその一部との組み合わせとしてのその実施形態を含む。本明細書のある実施形態の詳述は、いずれかの単一の実施形態またはいずれか他の実施形態またはその一部との組み合わせとしてのその実施形態を含む。

【0139】

実施例
限定するものと解釈されるべきでない、特定の実施例を用いて、本発明を以下で示す。

【0140】

化合物調製
９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９）の調製。

【化240】

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－（４－クロロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（２）の合成：トリフルオロメタンスルホネート１（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４－クロロフェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３の水溶液（２．０Ｍ、０．７７ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ_２パージにより脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に３時間加熱した。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過して、減圧下で濃縮して標記化合物（１５０ｍｇ、８３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）の合成：化合物２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、－７８℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ溶液（トルレン（ｔｏｌｕｌｅｎｅ）中の１．２Ｍ、０．７３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で２～３時間撹拌した。数滴のメタノールを加えて反応をクエンチングした。室温に温めた後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの飽和ロッシェル溶液中に注ぎ込んだ。室温で一晩撹拌後、混合物を適切に層化した。有機相を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、および濃縮して、残留物を得て、これを、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５：１－３：１）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ、８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル５－（クロロメチル）－４－（４－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）の合成：ＮＣＳ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｍｅ_２Ｓ（５０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、化合物３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に滴加した。得られた混合物を、アルコール化合物の完全変換まで０℃で撹拌した（約１時間）。水を加えて反応物をクエンチした後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（４：１ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマトグラフ処理し、塩化物生成物（１００ｍｇ、９５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６）の合成：化合物４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、化合物５（３４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（５：１ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマトグラフ処理し、標記化合物（４０ｍｇ、５１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩｍ／ｚ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
４－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－クロロフェニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（７）の合成：化合物６（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。室温まで冷却時に、３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨ値を７に調節した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（３：１ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマトグラフ処理し、標記化合物（１８０ｍｇ、９５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．８－２．１５（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩｍ／ｚ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９）の合成：化合物７（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）－４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８）（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（２０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフ処理し、標記化合物（１２７ｍｇ、６２％収率）を黄色がかった固体として得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄｑ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩｍ／ｚ１０４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0141】

１５～１８の一般的調製：

【化241】

（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１０）（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、対応するカルボン酸（１．１当量）、トリエチルアミン、およびＨＡＴＵ（１．１当量）を順次加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、化合物１１～１４を得た。
１１～１４のメタノール中の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水性の（メタノール／ＬｉＯＨ_水溶液＝２／１ｖ／ｖ）を加えた。５０℃で２時間撹拌後、混合物を冷却し、ｐＨを３ＮのＨＣｌで７に調節した。その後、混合物を塩化メチレン（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して化合物１５～１８を得て、これを精製することなく、次のステップに使用した。
化合物１５：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３およびＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
化合物１６：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．

【0142】

１９～２１の一般的調製：

【化242】

化合物１０（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリエチルアミン、カルボン酸（５当量）、およびＨＡＴＵ（１．１当量）を順次加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、化合物１９～２１を得た。
化合物１９：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，４Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，８Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
化合物２１：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，１３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0143】

１２～２８の一般的調製：

【化243】

化合物９（１当量）のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を加え、室温で３０分撹拌後、得られた混合物を濃縮してＴＦＡを除去した。残留物をＤＣＭ中に再溶解し、室温で、トリエチルアミン（３当量）、カルボン酸化合物（１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１）、およびＨＡＴＵ（１．１当量）を用いて一晩処理した。その後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、化合物２２～２８を得た。

【0144】

実施例１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－オキソブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２２）
化合物９および化合物１５から化合物２２を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，３．５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝２８．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｓ，０．５Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１．５Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，４．５Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１，４．１Ｈｚ，１．５Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，１２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１４７４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0145】

実施例２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２３）
化合物２３は、化合物９および化合物１６から得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，８Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１３．２，７．２Ｈｚ，１１Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．８，１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１５１５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0146】

実施例３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２４）
化合物２４は、化合物９および化合物１７から得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，４Ｈ），７．１２－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３４．６，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１５２９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0147】

実施例４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５）
化合物２５は、化合物９および化合物１８から得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８４．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝４２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，２２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．４７（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．９，６．４Ｈｚ，１４Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１５４４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0148】

実施例５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１０－オキソデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２６）
化合物２６は、化合物９および化合物１９から得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９４．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝２４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，７Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，１４Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１５５７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0149】

実施例６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１１－オキソウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２７）
化合物２７は、化合物９および化合物２０から得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝３３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７４．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝７６．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，２２．７，１３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，１４Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝２２．５，７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0150】

実施例７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１２－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１２－オキソドデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８）
化合物２８は、化合物９および化合物２１から得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝３１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６３．９，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１４．１，１１．１Ｈｚ，７Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝２７．５，１４．１Ｈｚ，１４Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，，４Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0151】

３１～３２の一般的調製：

【化244】

アルコール化合物２８または３０（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリホスゲン（０．５当量）およびピリジン（１当量）を０℃で加え、得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物の濃縮により、対応する生成物３１および３２をそれぞれ残留物として得て、これをさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。

【0152】

３３～３４の一般的調製：

【化245】

塩化物化合物３１または３２（２当量）のＤＣＭ中溶液に、化合物９（１当量）、およびＤＩＰＥＡ（６当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、対応する生成物３３および３４をそれぞれ得た。
化合物３３．^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１０－Ｉ７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，
化合物３４．^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ１２８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0153】

３５～３６の一般的調製：

【化246】

化合物３３または３４（１当量）のＴＨＦ中溶液に、４ＮＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中の）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをその後、ＤＣＭ中のトリエチルアミン（３当量）、化合物１０（１当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）で一晩処理し、化合物３５および３６をそれぞれ得た。

【0154】

実施例８：（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデシル４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３５）
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．２，６．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，３Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１０Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１６０７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0155】

実施例９：（Ｓ）－１６－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１７，１７－ジメチル－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサ－１５－アザオクタデシル４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３６）
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１７．９，８．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．１Ｈｚ，１２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，８Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ１６５１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0156】

３８の調製：

【化247】

化合物３７（７．０５ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３．３ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。未希釈のＭｅ_２ＣＯ_３（７．４ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、溶液を還流下で３時間加熱した。反応物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を用いてクエンチし、減圧下でＴＨＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、３８（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を６０％収率で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0157】

３９の調製：

【化248】

化合物３８（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃でＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。Ｔｆ_２Ｏ（４．２ｍｌ、２４．７５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、室温で１０時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。有機部分を希塩酸、続けて、ブライン溶液で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、純粋なトリフレート３９（６．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を９０％収率で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0158】

４０の調製：

【化249】

トリフレート３９（６．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１４．８ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａ_２ＣＯ_３溶液（１４．８ｍＬ）を加えた。上記混合物をアルゴンで１５分間パージし、４－クロロフェニルボロン酸（３ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を９０℃に加熱し、反応は７時間で完結した。エタノールを減圧下で除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。上記混合物を水およびブライン溶液で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、純粋なエステル４０（５．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）を８５％収率で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0159】

４１の調製：

【化250】

エステル４０（５．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（４８ｍＬ）中溶液に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ、２８ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を５０ｍｌのトルエンで希釈し、０℃でロッシェル塩の飽和溶液を滴加することによりクエンチした。次に、反応物をセライトを通して濾過し、濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、純粋なアルコール４１（４．３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を９０％収率で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0160】

４２の調製：

【化251】

アルコール４１（４．３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．６４ｍｍｏｌ）、続けて、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。反応物を５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、有機部分を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記からの粗製メシレートをＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、続けて、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）およびエチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３．４ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。出発物質の消費時に（ＴＬＣで監視して）、混合物を室温にし、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬｘ３）およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標記化合物４２（５．０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を７５％収率（２段階で）で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0161】

４３の調製：

【化252】

化合物４２（５．０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、続けて、３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の消費時に（ＴＬＣで監視して）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることによりｐＨを７に調節した。減圧下でＴＨＦを除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と混合した。有機部分を水およびブライン溶液で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
粗製アルコールのＤＣＭ（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）、続けて、メタンスルホニルクロリド（０．８８ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。反応物を４０ｍＬのＤＣＭで希釈し、有機部分を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
前の反応物からの粗製メシレートのＤＭＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ_３（９８８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）を加えた。上記混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応の完結時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌｘ３）およびブライン溶液で続けて洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、４３（３．４８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を８１％収率（３段階で）で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．

【0162】

４４の調製：

【化253】

アジド４３（３．４８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物にＢｏｃ_２Ｏ（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌した。混合反応の完結時に、減圧下でＴＨＦを除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機部分を水およびブライン溶液で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、純粋なエステル４４（３．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を８０％収率で得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．

【0163】

４５の調製：

【化254】

化合物４４（２９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。出発物質が消費されると、１ＮＨＣｌを用いて反応物のｐＨを６に調節した。混合物から有機溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機部分を水およびブライン溶液で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製を行わないで粗製粉末を次のステップに使用した。
粗製酸のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）－４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２２１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。アミンが消費されると、ＤＣＭを減圧下で除去し、粗製物をカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：７）により精製し、４５（３６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をアミンに対し８５％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０８９．１．

【0164】

４６の調製：

【化255】

化合物４５（３６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（０．３４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を減圧下で除去し、残された白色粉末をＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。４６のＨＣｌ塩をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９８９．１．

【0165】

４９～５６の一般的調製：

【化256】

【0166】

実施例１０：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^６－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アジパミド（４９）
４６（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および酸４７（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を同じ温度で８時間撹拌した。反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９６：３：１）により精製した。カラムから生成物を得た後、化合物を１５ｍｌのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、ＤＣＭを減圧下留去して、化合物４９を純粋な白色固体（７．７１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）として得た。
９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，７Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，５Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0167】

実施例１１：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘプタンジアミド（５０）
酸４７を酸１５で置き換えて４７％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，７Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，４Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，５Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【0168】

実施例１２：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^８－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オクタンジアミド（５１）
酸４７を酸１６で置き換えて５１％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0169】

実施例１３：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^９－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ノナンジアミド（５２）
酸４７を酸１７で置き換えて５４％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．

【0170】

実施例１４：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^１０－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）デカンジアミド（５３）
酸４７を酸１８で置き換えて５５％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝５．８，５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，５Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，８．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0171】

実施例１５：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^１１－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ウンデカンジアミド（５４）
酸４７を酸２０で置き換えて５１％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．３，４．５Ｈｚ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，４Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，７Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，９Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．

【0172】

実施例１６：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^１２－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ドデカンジアミド（５５）
酸４７を酸２１で置き換えてアミン１に対し５０％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４，４．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，７Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，７Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．

【0173】

実施例１７：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^１３－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）トリデカンジアミド（５６）
酸４７を酸４８で置き換えて５２％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｍ，８Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，３Ｈ）．

【0174】

５９～６０の一般的調製：

【化257】

【0175】

実施例１８：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^１４－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカンジアミド（５９）
酸４７を酸５７で置き換えて５２％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１６Ｈ），３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【0176】

実施例１９：Ｎ^１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ^１７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカンジアミド（６０）
酸４７を酸５８で置き換えて４９％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２０Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．

【0177】

実施例２０：４－（４－（（４’－クロロ－４－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（６２）

【化258】

酸４７を酸６１で置き換えて４７％収率であったこと以外は、実施例１０で使用したものと同じ手順を用いて合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，５Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，１１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，３Ｈ）．

【0178】

実施例２１：細胞生存率アッセイ
急性リンパ性白血病（ＭＯＬＴ４およびＲＳ４；１１）、小細胞肺癌（ＮＣＩ－Ｈ１４６または単にＨ１４６）、および多発性骨髄腫（ＥＪＭおよびＨ９２９）を含む、種々の組織起源由来の癌細胞を、漸増濃度の実施例１～２１またはＡＢＴ－２６３と共に７２時間インキュベートした。細胞生存率は、テトラゾリウムベースＭＴＳアッセイにより測定した。５ｘ１０^４～１ｘ１０^５個の懸濁細胞または３ｘ１０^３～５ｘ１０^３個の接着細胞を播種し、９６ウェルプレート中で７２時間治療した。個々の薬剤のＥＣ_５０値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで計算した。

【0179】

実施例２２：ＭＯＬＴ４細胞およびヒト血小板でのタンパク質分解アッセイ
ＭＯＬＴ４細胞およびヒト血小板を、漸増濃度の試験化合物と共に１６時間インキュベートした。細胞を採取し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルを補充したＲＩＰＡリシスバッファー中に溶解した。等量のタンパク質（２０μｇ／レーン）をプレキャスト４－２０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で分離した。その後、電気泳動によりタンパク質をＮＯＶＥＸＰＶＤＦ膜に移した。膜をブロッキング緩衝液（ＴＢＳ－Ｔ中の５％脱脂粉ミルク）でブロックし、一次抗体（最適化濃度の）と共に４℃で一晩インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔ中で３回洗浄後、膜を適切なＨＲＰ標識二次抗体と共に室温で１時間インキュベートした。３回の徹底的洗浄後、目的のタンパク質をＥＣＬウェスタンブロッティング検出薬で検出し、オートラジオグラフィー（ＰｉｅｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）で記録した。Ｂｃｌ－ｘＬ（カタログ番号２７６２）、Ｂｃｌ－２（カタログ番号２８７２）、Ｍｃｌ－１（カタログ番号５４５３）およびβ－アクチン（カタログ番号４９７０）用の一次抗体は、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。相対バンド強度をＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて測定し、β－アクチンに正規化した。ＤＣ_５０（５０％分解濃度）をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使って計算した。

【0180】

実施例２３：三元複合体アッセイ
化合物により誘導された三元複合体形成を検出するために、ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイを用いて、ＢＣＬ－Ｘ_Ｌ結合アクセプタービーズおよびＶＨＬ結合またはＣＲＢＮ結合ドナービーズの近くから生ずる発光シグナルを測定した。手短に説明すると、９６ウェルＰＣＲプレートに、１０μＬの２０ｎＭ６－ヒスチジンタグＢＣＬ－Ｘ_Ｌタンパク質と、１０μＬの２０ｎＭＧＳＴタグＶＨＬ複合体タンパク質および１０μＬの系列希釈試験化合物とを混合した。室温で３０分間インキュベート後、５μＬの１６０μｇ／ｍＬグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加え、混合物を暗所で１５分間インキュベートした。５μＬの１６０μｇ／ｍＬの抗Ｈｉｓアクセプタービーズを最後に加え、混合物をさらに４５分間インキュベートした後、３８４ウェル白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２つの隣接するウェル（各１７μＬ）に移した。発光シグナルを、ＡｐｈａＳｃｒｅｅｎフィルターキューブを備えたＢｉｏｔｅｋのＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーで検出した。全ての試薬を、インキュベーションの前に、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣＬ、０．１％ＢＳＡ、および０．００５％のツイーン２０のアッセイバッファー中で希釈した。

【0181】

結果
本発明の化合物は、ＭＯＬＴ－４およびＲＳ４細胞中のＢＣＬ－Ｘ_Ｌの分解を誘導する
表１は、式（Ｉ）の種々の化合物は、ＭＯＬＴ－４およびＲＳ４細胞中のＢＣＬ－Ｘ_Ｌの分解を誘導することを示し、および図１でさらに示される。

【表1】

【0182】

本発明の化合物は、ＡＢＴ－２６３に比べてオンターゲット毒性（血小板減少症）を低減する
図２は、化合物５３およびＡＢＴ－２６３両方のＭＯＬＴ－４細胞およびヒト血小板に対する阻害作用を示す。下表２にまとめているように、化合物５３は、ＭＯＬＴ－４細胞中のＡＢＴ－２６３よりも効力が高い（抗癌効果）が、ヒト血小板に対してもＡＢＴ－２６３より大幅に低い作用を示す。従って、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））は、当該技術分野における代表的Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ＡＢＴ－２６３）よりもはるかに優れた治療指数（例えば、血小板／ＭＯＬＴ－４比率）を有する。

【表2】

【0183】

本発明の化合物は、ＶＨＬ複合体およびＢＣＬ－Ｘ_Ｌと三元複合体を形成し、ＢＣＬ－Ｘ_Ｌ分解を誘導する
本発明の化合物は、ＶＨＬ複合体およびＢＣＬ－ＸＬと三元複合体を形成するが、非ＰＲＯＴＡＣ化合物は三元複合体を形成しない（図４）。同様に、本発明の化合物は、ＢＣＬ－ＸＬ分解を誘導する（図６）が、非ＰＲＯＴＡＣ化合物はＢＣＬ－ＸＬ分解を誘導しない（図５）。

【表3】

【0184】

実施例２４：ディグレーダー＃１～１０の調製。

【化259】

【0185】

メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－５－メチルシクロヘキサ－１－エンカルボキシレート（１．２）の調製：化合物１．１（７．０５ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３．３ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。未希釈のＭｅ_２ＣＯ_３（７．４ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、溶液を還流下で３時間加熱した。反応物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を用いてクエンチし、減圧下でＴＨＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標記化合物（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５．２．

【0186】

メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－１－エンカルボキシレート（１．３）の調製：化合物１．２（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃でＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。Ｔｆ_２Ｏ（４．２ｍｌ、２４．７５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、室温で１０時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。有機部分を希塩酸、続けて、ブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標記化合物（６．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0187】

メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチルシクロヘキサ－１－エンカルボキシレート（１．４）の調製：トリフレート１．３（６．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１４．８ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａ_２ＣＯ_３溶液（１４．８ｍＬ）を加えた。上記混合物をアルゴンで１５分間パージし、４－クロロフェニルボロン酸（３ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、反応は７時間で完結した。減圧下でエタノールを除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。上記混合物を水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標記化合物（５．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0188】

（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチルシクロヘキサ－１－エニル）メタノール（１．５）の調製：エステル１．４（５．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（４８ｍＬ）中溶液に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ、２８ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を５０ｍＬのトルエンで希釈し、０℃でロッシェル塩の飽和溶液を滴加することによりクエンチした。次に、反応物をセライトを通して濾過し、濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標記化合物（４．３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0189】

エチル４－（４－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．６）の調製：アルコール１．５（４．３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．６４ｍｍｏｌ）、続けて、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。得られた混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、有機部分を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
粗製メシレートをＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、続けて、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）およびエチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３．４ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。出発物質の消費時に（ＴＬＣで監視して）、混合物を室温に温め、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬｘ３）およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標記化合物（５．０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、２段階で７５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0190】

エチル４－（４－（（４－（アジドメチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．７）の調製：化合物１．６（５．０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、続けて、３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の消費時に（ＴＬＣで監視して）、起泡が止まるまで固形Ｎａ_２ＣＯ_３を加えることにより酸を中和した。減圧下でＴＨＦを除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と混合した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記粗製アルコールのＤＣＭ（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）、続けて、メタンスルホニルクロリド（０．８８ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。反応物を４０ｍＬのＤＣＭで希釈し、有機部分を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記粗製メシレートのＤＭＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ_３（９８８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応の完結時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬｘ３）およびブラインで続けて洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標記化合物（３．４８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、３段階で８１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．

【0191】

エチル４－（４－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．８）の調製：アジド１．７（３．４８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物にＢｏｃ_２Ｏ（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９時間撹拌した。混合反応の完結時に、減圧下でＴＨＦを除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標記化合物（３．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．

【0192】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１．９）の調製：化合物１．８（２９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。出発物質が消費されると、１ＮＨＣｌを用いて反応物のｐＨを６．０に調節した。混合物から溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製を行わないで粗製粉末を次のステップに使用した。
上記粗製酸のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）－４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２２１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。アミンが消費されると、ＤＣＭを減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：７）により精製し、標記化合物（３６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、アミンに対し８５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２５．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．６，５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｑｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，９Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０８９．１．

【0193】

４－（４－（（４－（アミノメチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸（１．１０）の調製：化合物１．９（３６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（０．３４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を減圧下で除去し、残された白色粉末をＥｔ_２Ｏ（８ｍＬ）で洗浄した。アンモニウム塩１．１０をさらに精製することなく直接使用した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９８９．１．

【0194】

【化260】

酸２．１～２．６の調製のための基本手順：化合物２．０（１．０当量）、酸３．ｘ（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗製エステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）で希釈した。この溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３当量）水溶液を加え、混合物を一晩撹拌した。反応の完了時に、１ＮＨＣｌでｐＨを７．０に調節した。溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、ブラインをＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（２．１）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（２．２）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプタン酸（２．３）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３およびＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタン酸（２．４）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノナン酸（２．５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（２．６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0195】

４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（２．７）の調製：アミン塩２、無水コハク酸（１．１当量）およびＴＥＡ（３当量）の混合物をＤＣＭに溶解し、反応混合物を８時間還流した。反応の完了時に、ＤＣＭを留去し、粗製固体をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物として白色粉末を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，４Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，８Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ５４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0196】

酸２．８～２．１２の調製のための基本手順：アミン塩２．０（１．０当量）、酸４．ｘまたは５．ｘ（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了時に、ＤＣＭを留去し、粗生成物を直接カラム精製に供した。
１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデカン酸（２．８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１０Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸（２．９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，１３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１３－オキソトリデカン酸（２．１０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．９，５．６Ｈｚ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）－１６－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１７，１７－ジメチル－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサ－１５－アザオクタデカン酸（２．１１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ），５．１０－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１４．７，９．５，４．５Ｈｚ，１８Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）－１９－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２０，２０－ジメチル－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン酸（２．１２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１８Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．

【0197】

【化261】

ディグレーダー＃１～１０の調製のための基本手順：アミン１．１０（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および酸２．ｘ（１．１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：３：１）により精製した。精製化合物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、対応するディグレーダーを得た。
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ６－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アジパミド（ディグレーダー＃１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，７Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，５Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘプタンジアミド（ディグレーダー＃２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，７Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，４Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，５Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ８－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オクタンジアミド（ディグレーダー＃３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ９－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ノナンジアミド（ディグレーダー＃４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１０－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）デカンジアミド（ディグレーダー＃５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝５．８，５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，５Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，８．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１１－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ウンデカンジアミド（ディグレーダー＃６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．３，４．５Ｈｚ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，４Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，７Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，９Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１２－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ドデカンジアミド（ディグレーダー＃７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４，４．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，７Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，７Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１３－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）トリデカンジアミド（ディグレーダー＃８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｍ，８Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１４－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカンジアミド（ディグレーダー＃９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１６Ｈ），３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカンジアミド（ディグレーダー＃１０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２０Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．

【0198】

実施例２５：ディグレーダー＃１１～１３の調製。

【化262】

化合物２．１３～２．１５の調製のための基本手順：アミン２．０（１．０当量）、酸６（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に、溶媒を留去し、粗製混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ヘプタ－６－インアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．１３）：１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７，３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔｔｄ，Ｊ＝７．５，４．４，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，５Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（オクタ－７－インアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．１４）：１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（ウンデカ－１０－インアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．１５）：１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１３－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，６．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

【0199】

【化263】

エチル４－（４－（（４’－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１１）の調製：化合物１．７の合成で記載のようにして、アルコール１．１１を合成した。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．
エチル４－（４－（（４’－クロロ－４－ホルミル－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１２）の調製：塩化オキサリル（１．５当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、－７８℃でＤＭＳＯ（３当量）を滴加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＤＣＭ／ＤＭＳＯに溶解したアルコール１．１１を上記混合物に滴加し、混合物を４５分間撹拌した。ＴＥＡ（６当量）を上記混合物に加え、室温まで温めた。反応が完了すると、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．１，１３．７，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
エチル４－（４－（（４’－クロロ－４－（２，２－ジブロモビニル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１３）の調製：アルデヒド１．１２（１当量）の溶液を、トリフェニルホスフェート（８当量）およびＣＢｒ_４（５当量）と混合した。反応混合物を７０℃に加熱し、１０時間撹拌した。反応の完了時に（ＴＬＣで監視して）、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｄｐ，Ｊ＝１７．１，５．６，５．１Ｈｚ，５Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
エチル４－（４－（（４－（ブロモエチニル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１４）の調製：化合物１．１３（１当量）のＤＭＳＯ中撹拌溶液に、ＤＢＵ（２当量）を加え、混合物を６５℃で６時間撹拌した。反応の完了時に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄後、ブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
４－（４－（（４－（ブロモエチニル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（１．１５）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ方法で、化合物１．１４から化合物１．１５を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．

【0200】

【化264】

ディグレーダー＃１１～１３の調製のための基本手順：化合物１．１５（１．２当量）、末端アルキン（１当量）、ＣｕＩ（５モル％）を反応容器に入れ、容器をアルゴンで３回パージした。上記混合物に、ＤＣＭをｉＰｒＮＨ_２（５当量）と一緒に加え、０℃で撹拌を開始した。反応色が青色に変わる場合はいつでも、青色が消えるまで、上記反応混合物にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌの水溶液を加えた。反応が完了すると（ＴＬＣで監視して）、反応物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ノナ－６，８－ジインアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１０．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ），１．００（ｓ，４Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１０－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）デカ－７，９－ジインアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，１１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１３－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）トリデカ－１０，１２－ジインアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝２８．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．２９（ｍ，９Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）．

【0201】

実施例２６：ディグレーダー＃１４～２０の調製：

【化265】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１６）の調製：アルデヒド１．１２（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｑｔ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１７）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ方法で、化合物１．１６から化合物１．１７を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝７．２，６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１５８．３．
４－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．１８）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．１７から化合物１．１８を調製した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０５８．５．
ディグレーダー＃１４～２０の調製のための基本手順：ディグレーダー＃１４～２０を、アミン１．１０の代わりにアミン１．１８を用いて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（５－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，６Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，１０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．４０－２．１６（ｍ，１５Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝１９．９，１７．７，７．３Ｈｚ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，９Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，１１Ｈ），２．２９－２．０４（ｍ，１２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４１（ｍ，１１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．３０－２．０３（ｍ，１１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．７，１４．５，７．２Ｈｚ，７Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，８Ｈ），２．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．５，１８．９，９．７Ｈｚ，１０Ｈ），２．２３（ｄｑ，Ｊ＝２５．６，７．６Ｈｚ，８Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，８Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，９Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，８Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，１１Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，５Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１０－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１０－オキソデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃１９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，５Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，１１Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，１０Ｈ），２．２５－２．０５（ｍ，９Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１４．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１１－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１１－オキソウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，５Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．４５（ｍ，９Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，１２Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，９Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．

【0202】

実施例２７：ディグレーダー＃２１～２３の調製。

【化266】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．１９）の調製：アルデヒド１．１２（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．１７（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６５．３．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．２０）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．１９から化合物１．２０を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１７２．４．
４－（４－（（４－（（１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．２１）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．２０から化合物１．２１を調製した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０７２．４．

【0203】

ディグレーダー＃２１～２３の調製のための基本手順：ディグレーダー＃２１～２３を、アミン１．１０の代わりにアミン１．２１を用いて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，５Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．２８－２．０３（ｍ，７Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，７．２Ｈｚ，５Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝２６．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝７４．４，９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝４０．２Ｈｚ，５Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝９．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，１６Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１０Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）．

【0204】

実施例２８：ディグレーダー＃２４～２６の調製：

【化267】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２２）の調製：アルデヒド１．１２（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６３．３．
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２３）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．２２から化合物１．２３を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，０．５Ｈ），４．２２（ｓ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２８．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１７０．５．
４－（４－（（４－（（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．２４）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．２３から化合物１．２４を調製した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０７０．３．

【0205】

ディグレーダー＃２４～２６の調製のための基本手順：ディグレーダー＃２４～２６を、アミン１．１０の代わりにアミン１．２４を用いて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．８，２．１Ｈｚ，６Ｈ），７．２６（ｓ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，５Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．２１（ｍ，１４Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，９Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｔｄ，Ｊ＝２４．３，１９．０，１７．６，８．６Ｈｚ，３Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６２－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，１３Ｈ），２．２８－２．０８（ｍ，９Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，９Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，９Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．６，１３．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６２－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，１３Ｈ），２．２７－２．０３（ｍ，９Ｈ），１．９３－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，８Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0206】

実施例２９：ディグレーダー＃２７～２９の調製。

【化268】

ｔｅｒｔ－ブチル９－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．２５）の調製：アルデヒド１．１２（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄｄｑ，Ｊ＝１６．２，１１．０，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１９．４．
ｔｅｒｔ－ブチル９－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．２６）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．２５から化合物１．２６を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝２２．６，１４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝３８．２，１６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，９．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｓ，１１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２２５．９．
４－（４－（（４－（（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．２７）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．２６から化合物１．２７を調製した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１２５．６．

【0207】

ディグレーダー＃２７～２９の調製のための基本手順：ディグレーダー＃２７～２９を、アミン１．１０の代わりにアミン１．２７を用いて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（９－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，６Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，９Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，９Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，８．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．０４（ｓ，１２Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（９－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４２．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．６，１４．２，６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．１９（ｍ，１７Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝４４．９，１４．４，７．７Ｈｚ，９Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．０３（ｓ，１２Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（９－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃２９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１４．２，１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．０５（ｍ，１５Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，５Ｈ），１．０３（ｓ，１２Ｈ）．

【0208】

実施例３０：ディグレーダー＃３０～３２の調製。

【化269】

ｔｅｒｔ－ブチル７－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．２８）の調製：アルデヒド１．１２（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブライン溶液で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９１．４．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．２９）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．２８から化合物１．２９を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，７Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１９７．９．
４－（４－（（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．３０）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．２９から化合物１．３０を調製した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０９７．８．

【0209】

ディグレーダー＃３０～３２の調製のための基本手順：ディグレーダー＃３０～３２を、アミン１．１０の代わりにアミン１．３０を用いたこと以外は、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（７－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５５（ｍ，９Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，１３Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７２．６，３４．１，１３．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝１２．０，９．３Ｈｚ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（７－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，１４Ｈ），２．０８（ｄｄｄｔ，Ｊ＝５５．２，４５．６，２７．６，１０．４Ｈｚ，９Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（７－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８６－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，１４Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．８９－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝４４．５，９．２Ｈｚ，７Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．

【0210】

実施例３１：ディグレーダー＃３３～３５の調製。

【化270】

化合物２．１６～２．１８の調製のための基本手順：アミン２．０（１．０当量）、モノ保護アミノ酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に、ＤＣＭを留去し、粗製物を直接カラム精製に供して、化合物２．１６ａ～２．１８ａを得た。２．１６ａ～２．１８ａ上のＢｏｃ基をＤＣＭ中のＨＣｌを使って脱保護し、標記化合物２．１６～２．１８を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノニル）カルバメート（２．１６ａ）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデシル）カルバメート（２．１７ａ）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデシル）カルバメート（２．１８ａ）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，１３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－ホルミル－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（１．３１）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．１２から化合物１．３１を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．１，１３．７，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９８８．３．
４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（１．３２）の調製：アルデヒド１．３１のｔｅｒｔ－ブタノール／ＴＨＦ（１／１）中撹拌溶液に、２－メチル－２－ブテン（２０当量）を加えた。反応混合物を－５℃に冷却し、ＮａＯＣｌ（２．５当量）およびＮａＨ_２ＰＯ_４の水溶液を滴加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１００４．３．

【0211】

ディグレーダー＃３３～３５の調製のための基本手順：ディグレーダー＃３３～３５を、酸１．３２をアミンと結合させて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従って調製した（２．１６、２．１７および２．１８）。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１０－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７６－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．２９（ｍ，１４Ｈ），２．２５－２．０５（ｍ，８Ｈ），１．７１－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝２２．２，７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１１－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）ウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，９Ｈ），２．２５－２．０３（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，１９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（１１－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）ウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，６．５Ｈｚ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｈ，Ｊ＝９．８，９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１５Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１７Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９Ｈ）．

【0212】

実施例３２：ディグレーダー＃３６～３８の調製。

【化271】

エチル４－（４－（（４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．３３）の調製：アルデヒド１．１２（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．０当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６５．３．
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３４）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．３３から化合物１．３４を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝７．２，６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，８Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，８Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｔｔ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．
４－（４－（（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．３５）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．３４から化合物１．３５を調製した。ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０７１．７．

【0213】

ディグレーダー＃３６～３８の調製のための基本手順：ディグレーダー＃３６～３８を、アミン１．１０の代わりにアミン１．３５を用いて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
Ｎ１－（１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ６－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アジパミド（ディグレーダー＃３６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２６（ｍ，１２Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，８Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｓ，７Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
Ｎ１－（１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘプタンジアミド（ディグレーダー＃３７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），２．４８－２．２４（ｍ，１１Ｈ），２．２４－１．８２（ｍ，１６Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，９Ｈ），１．０３（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｎ１－（１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ８－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オクタンジアミド（ディグレーダー＃３８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，１５Ｈ），２．２４－２．０３（ｍ，９Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．８０（ｍ，２Ｈ）．

【0214】

実施例３３：ディグレーダー＃３９および＃４０の調製。

【化272】

（１，４－ｔｒａｎｓ－シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（７．１）の調製：ジオール７．０（１．０当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．０当量）を０℃で滴加した。反応物を室温で７時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔｄ，Ｊ＝９．３，３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
２，２’－（１，４－ｔｒａｎｓ－シクロヘキサンジイル）ジアセトニトリル（７．２）の調製：ジオール７．１（１．０当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、ＮａＣＮ（４．０当量）加え、反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応が完了すると（ＴＬＣで監視して）、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
２，２’－（１，４－ｔｒａｎｓ－シクロヘキサンジイル）二酢酸（７．３）：化合物７．２（１．０当量）のエタノール中撹拌溶液に、ＫＯＨ（５．０当量）溶液を加え、反応物を７０℃で８時間撹拌した。反応が完了すると、３ＮＨＣｌを用いて反応物のｐＨを７に調節した。次に反応混合物からエタノールを留去し、残りの固体を濾過により集めた。固体を冷水およびジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥し、標記化合物７．３を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ２．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．３Ｈｚ，４Ｈ）．
２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸（７．４）の調製：アミン２．０（１．０当量）、酸７．３（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５．０当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭを留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ）．

【0215】

ディグレーダー＃３９および＃４０の合成のための基本手順：アミン１．２８または１．１８（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および酸７．４（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９６：４）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、標記化合物を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（２－（９－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃３９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，８Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，５Ｈ），２．５０－２．２４（ｍ，１４Ｈ），２．２２－１．９８（ｍ，９Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，４Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（２－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃４０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，１１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，７Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝３８．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【0216】

実施例３４：ディグレーダー＃４１および＃４２の調製。

【化273】

ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８．２）の調製：化合物８．１（１．０当量）のトルエン中撹拌溶液に、エチレングリコール（１．５当量）およびＰＰＴＳ（５モル％）を加えた。混合物をディーンスターク装置で２時間還流した。反応が完了すると、反応物の温度を室温まで冷却し、ＴＥＡを混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機部分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９４（ｓ，４Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８．３）の調製：化合物８．２（１．０当量）のＴＨＦ中撹拌溶液に、１ＮＬＤＡ溶液（１．５当量）を－７８℃で滴加した。反応物の温度を室温までゆっくり温め、反応物をこの温度で４時間撹拌した。全ての出発物質が消費されると、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９３（ｓ，４Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，１１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（８．４）の調製：化合物８．３を酢酸と混合し、６５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、酢酸を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１，３－ジカルボキシレート（８．５）の調製：化合物１．１から化合物１．２を調製したのと同じ手順により、化合物８．４から化合物８．５を合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｑ，Ｊ＝１５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２０．６，８．３，６．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔｔ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル１－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ－３－エン－１，３－ジカルボキシレート（８．６）の調製：化合物１．２から化合物１．３を調製したのと同じ手順により、化合物８．５から化合物８．６を合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔｔ，Ｊ＝１７．６，３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４－ジカルボキシレート（８．７）の調製：化合物１．３から化合物１．４を調製したのと同じ手順により、化合物８．６から化合物８．７を合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｑ，Ｊ＝１７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
４’－クロロ－６－（メトキシカルボニル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（８．８）の調製：化合物８．７のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
メチル（Ｓ）－４’－クロロ－４－メチル－４－（（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（８．９ａ）およびメチル（Ｒ）－４’－クロロ－４－メチル－４－（（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（８．９ｂ）の調製：酸８．８（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．５当量）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、粗製酸塩化物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
（Ｒ）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１．５当量）のＴＨＦ中撹拌溶液に、１ＭｎＢｕＬｉ溶液（１．５当量）を－７８℃で滴加した。反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。酸塩化物のＴＨＦ中溶液を同じ温度で滴加した。酸塩化物が完全に消費されると、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物８．９ａおよび８．９ｂを等量で得た。
８．９ａ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
８．９ｂ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
（４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４－ジイル）ジメタノール（８．１０ａおよび８．１０ｂ）の調製：化合物８．９ａまたは８．９ｂ（１．０当量）のジエチルエーテル中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（２．０当量）を何度かに分けて加え、得られた混合物を２時間撹拌した。完了時に、反応を１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、続けて無水ＭｇＳＯ_４を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物８．１０ａおよび８．１０ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．
（４’－クロロ－６－（クロロメチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノール（８．１１ａおよび８．１１ｂ）の調製：ジオール８．１０ａまたは８．１０ｂ（１．０当量）およびＮＣＳ（１．２当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、－２０℃でＤＭＳ（１．２当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。完了時に、混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物８．１１ａまたは８．１１ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．４１（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，２Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．
エチル４－（４－（（４’－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１１ａおよび１．１１ｂ）の調製：化合物８．１１ａまたは８．１１ｂ（１．０当量）をＤＭＦに溶解し、続けて、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５当量）およびエチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．２当量）を加えた。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。出発物質の消費時に、混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬｘ３）およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標記化合物１．１１ａまたは１．１１ｂを得た。１．１１ａおよび１．１１ｂの^１ＨＮＭＲは、化合物１．１１のものと同じである。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１．９ａ）の調製：アルコール１．１１から化合物１．９を調製したのと同じ合成プロトコルにより、アルコール１．１１ａから化合物１．９ａを調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｂｒ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．１６－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．１９（ｍ，１２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｒ）－４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１．９ｂ）の調製：アルコール１．１１から化合物１．９を調製したのと同じ合成プロトコルにより、アルコール１．１１ｂから化合物１．９ｂを調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，１２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．

【化274】

Ｎ１－（（（Ｓ）－４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１０－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）デカンジアミド（ディグレーダー＃４１）の調製：化合物１．９ａ（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０当量）を加えた。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、粗製灰色がかった白色の粗製粉末を得た。粗生成物をＤＣＭに溶解し、続けて、酸２．６（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＴＥＡ（１０当量）を加え、混合物を８時間撹拌した。反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：４：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），５．１３－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７２－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．１３（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．２３（ｍ，１５Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（（Ｒ）－４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ１０－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）デカンジアミド（ディグレーダー＃４２）：ディグレーダー＃４２を、ディグレーダー４１の調製のために記載したのと同じ合成法により、化合物１．９ｂから調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｂｒ，４Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，１４Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．

【0217】

実施例３５：ディグレーダー＃４３および＃４４の調製。

【化275】

エチル４－（４－（（４’－クロロ－４－ホルミル－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１２ａおよび１．１２ｂ）の調製：アルコール１．１１からアルデヒド１．１２を調製したのと同じ手順により、アルコール１．１１ａおよび１．１１ｂを、それぞれ、アルデヒド１．１２ａおよび１．１２ｂに変換した。１．１２ａおよび１．１２ｂの^１ＨＮＭＲは、アルデヒド１．１２のものと同じである。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（４－（（（Ｓ）－４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃４３）の調製：ディグレーダー１７をアルデヒド１．１２から調製したものと同じプロトコルによりアルデヒド１．１２ａからディグレーダー４３を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ，１Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．１４（ｍ，１５Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ，２Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．２７（ｂｒ，５Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（４－（（（Ｒ）－４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃４４）：ディグレーダー１７をアルデヒド１．１２から調製したものと同じプロトコルによりアルデヒド１．１２ｂからディグレーダー＃４４を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．６１－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｐ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，５Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｂｒ，５Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．

【0218】

実施例３６：ディグレーダー＃４５の調製。

【化276】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２２ｓ）の調製：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ、４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートから出発して、１．２２の調製に適用したものと同じ手順により、アルデヒド１．１２から化合物１．２２ｓを調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ，１Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，０Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２３ｓ）の調製：１．２２から化合物１．２３を調製したのと同じ手順で、化合物１．２２から化合物１．２３ｓを調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５５－２．０３（ｍ，１１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．３３（ｍ，２０Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃４５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ，１Ｈ），５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１０（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．０３（ｍ，９Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｂｒ，７Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，９Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0219】

実施例３７：ディグレーダー＃４６～４８の調製。

【化277】

エチル４－（４－（（４－（（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．３６ｓ）の調製：アルデヒド１．１２（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．０当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１．３７ｓ）の調製：化合物１．８から化合物１．９を調製したのと同じ手順で、化合物１．３６ｓから化合物１．３７ｓを調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，７Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝９４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．２４（ｍ，１１Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，１１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
４－（４－（（４－（（（Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド・塩酸塩（１．３８ｓ）の調製：化合物１．９から化合物１．１０を調製したのと同じ手順で、化合物１．３７ｓから化合物１．３８ｓを調製した。

【0220】

ディグレーダー＃４６～４８の調製のための基本手順：ディグレーダー＃４６～４８を、アミン１．１０の代わりにアミン１．３８ｓを用いて、ディグレーダー１を調製したのと同じ手順に従い調製した。
Ｎ１－（（３Ｓ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘプタンジアミド（ディグレーダー＃４６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，８Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．２２（ｂｒ，５Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１０Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．３１（ｍ，１５Ｈ），１．３１－１．０７（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（３Ｓ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ８－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オクタンジアミド（ディグレーダー＃４７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，７Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４，２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，１６Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，５Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，１６Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｓ，７Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（３Ｓ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ９－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ノナンジアミド（ディグレーダー＃４８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ，４Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，１３Ｈ），２．２２－２．０４（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．２９（ｍ，１３Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，１３Ｈ）．

【0221】

実施例３８：ディグレーダー＃４９～５１の調製。

【化278】

アルデヒド１．１２からディグレーダー＃４６を調製したのと同じ合成プロトコルに従って、合成手順としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメートを用いて、アルデヒド１．１２からディグレーダー＃４９～５１を調製した。
エチル４－（４－（（４－（（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－４’－クロロ－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．３６ｒ）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１．３７ｒ）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．０５（ｍ，１５Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，８Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（３Ｒ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘプタンジアミド（ディグレーダー＃４９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，４Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．１８（ｍ，１２Ｈ），２．０８（ｔｑ，Ｊ＝１６．５，８．６Ｈｚ，７Ｈ），１．８１－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｂｒ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（３Ｒ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ８－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オクタンジアミド（ディグレーダー＃５０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ，２Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝２０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，１２Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．６１－１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（３Ｒ）－１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ９－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ノナンジアミド（ディグレーダー＃５１）：１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｑｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，７Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，７Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．２１（ｍ，１９Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．

【0222】

実施例３９：ディグレーダー＃５２～５４の調製。

【化279】

９．１ａ～９．３ａの調製のための基本手順：ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０当量）のＴＨＦ中撹拌溶液に、ω－ブロモエステル（１．２当量）、ＫＩ（１０モル％）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を逐次加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機部分を水、続けて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、対応するエステル９．１～９．３を得た。
エステル（９．１／９．２／９．３）をＤＣＭに溶解し、続けて、ジオキサン中のＨＣｌ（１０当量）を加えた。反応が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、対応する標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－メトキシ－７－オキソヘプチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，４Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－エトキシ－８－オキソオクチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（９－メトキシ－９－オキソノニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１１Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，８Ｈ）．

【0223】

ディグレーダー＃５２～５４の調製のための基本手順：アルデヒド１．１２（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、アミン９．１ａ／９．２ａ／９．３ａ（１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．０当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
上記粗生成物のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ水溶液（３．０当量）を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。出発物質が消費されると、１ＮＨＣｌを用いて反応物のｐＨを６．０に調節した。混合物から有機溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。さらなる精製を行わないで粗製粉末を次のステップに使用した。
アミン９．１ａ／９．２ａ／９．３ａ（１．０当量）、上記からの粗製酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５．０当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｐ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，２８Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）オクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．０４（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．６９（ｍ，２６Ｈ），１．６９－１．１０（ｍ，２２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，９Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．６６（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．２９（ｍ，２５Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．

【0224】

実施例４０：ディグレーダー＃５５および＃５６の調製。

【化280】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシ－６－オキソヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．０）の調製：ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートから化合物９．１を調製したのと同じ手順により、化合物９．０を合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
ディグレーダー＃５５および＃５６の調製のための基本手順：エステル９．０または９．１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ水溶液（３当量）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。出発物質が消費されると、１ＮＨＣｌを用いて反応物のｐＨを６．０に調節した。混合物から有機溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。粗製酸（１．０当量）、アミン２．０（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５．０当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、続けて、ジオキサン中のＨＣｌ（１０当量）を加えた。反応が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、対応するアミン塩を得た。
上記からの粗製アミン塩（１．０当量）、酸１．３２（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（４－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２１（ｍ，１９Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１４Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（４－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，１２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ，６Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．

【0225】

実施例４１：ディグレーダー＃５７～５９の調製。

【化281】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．０当量）、続けて、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、有機部分を水、続けて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
上記からの粗生成物をエタノールに溶解し、続けて、エタノール中のメチルアミン溶液（１．５当量）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応の完了時に、減圧下で揮発物を留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９，４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３９）の調製：アルデヒド１．３１（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５．０当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈後、水に続けてブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．１０（ｍ，１５Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．

【0226】

ディグレーダー＃５７～５９の合成のための基本手順：化合物１．３９（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（１０当量）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った白色粉末をＥｔ_２Ｏで洗浄し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
上記からの粗製アミン塩（１．０当量）および酸２．１、２．２、または２．３（１．１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）を室温で加えた。次に、この混合物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：７：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（５－（４－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０６－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ，４Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．１４（ｍ，２２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（４－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．７１－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ，４Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４－１．９９（ｍ，２２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．４８（ｍ，１５Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（４－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃５９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．６６－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ，２Ｈ），２．５６－２．１４（ｍ，２９Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．２７（ｍ，１５Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．

【0227】

実施例４２：ディグレーダー＃６０～６２の調製。

【化282】

ディグレーダー＃６０～６２の調製のための基本手順：アルデヒド１．３１（１．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１．２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５．０当量）およびＴＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、続けて、ブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物１．４０をＤＣＭに溶解し、続けて、ジオキサン中のＨＣｌ（１０当量）を加えた。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、粗製粉末を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記からの粗製アミン塩（１．０当量）および酸２．３、２．４、または２．５（１．１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）を室温で加えた。この混合物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９６：７：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
Ｎ１－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘプタンジアミド（ディグレーダー＃６０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，１０Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ８－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オクタンジアミド（ディグレーダー＃６１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．５５－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．２４－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｓ，４Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ９－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ノナンジアミド（ディグレーダー＃６２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，１０Ｈ），２．２５－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．

【0228】

実施例４３：ディグレーダー＃６３～６６の調製。

【化283】

アミン塩１０．１ａ～１０．４ａの調製のための基本手順：酸２．１、２．３、２．４，または２．５（１．１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５．０当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、１０．１、１０．２、１０．３、および１０．４を得た。
化合物１０．１、１０．２、１０．３、または１０．４をＤＣＭに溶解し、続けて、ジオキサン中のＨＣｌ（１０当量）を加えた。反応が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、純粋なアミン塩を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ，３Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ，４Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ，４Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノナノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．

【0229】

ディグレーダー＃６３～６６の調製のための基本手順：粗製アミン塩（１．０当量）および酸１．３２（１．１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）を室温で加えた。この混合物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９６：４：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（５－（４－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｓ，４Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｒ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，１５Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（７－（４－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７８－３．５９（ｍ，９Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３２．１，１５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，１２Ｈ），２．２１－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（４－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０４－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２６．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．７７－３．５１（ｍ，１１Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．２２－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ，４Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，１１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．２５（ｍ，１２Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ，６Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｂｒ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

【0230】

実施例４４：ディグレーダー＃６７～６９の調製。

【化284】

ディグレーダー＃６７～６９を、ディグレーダー＃５２のものと同じ合成プロトコルに従って調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシ－４－オキソブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，８Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシ－６－オキソヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｑ，４Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（４－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，９Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄｑ，Ｊ＝１７．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｄｄ，
Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｄｄ，
Ｊ＝１３．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．５８（ｍ，１２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，１７Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，１２Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃６９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，８Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４１－２．１２（ｍ，２１Ｈ），１．８３（ｓ，７Ｈ），１．６８－１．４２（ｍ，１３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１２Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，３Ｈ）．

【0231】

実施例４５：ディグレーダー＃７０～７５の調製。

【化285】

酸１１．１～１１．６の調製のための基本手順：化合物１１．０（１．０当量）および好適なアミノ酸（１．５当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加え、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（１１．１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，９．８，７．０，３．５Ｈｚ，４Ｈ）．
６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（１１．２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（１１．３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．３，５．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９Ｈｚ，３Ｈ）．
８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（１１．４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．２，５．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，４Ｈ）．
９－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ノナン酸（１１．５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１５．５，８．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．
１１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ウンデカン酸（１１．６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１２Ｈ）．

【0232】

ディグレーダー＃７０～７５の調製のための基本手順：アミン１．１０（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および酸１１．ｘ（１．１当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：３：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．７８－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．１８－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ，５Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．３２（ｍ，２Ｈ），６．００－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，５Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，８Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，７Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．４４（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝１７．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．２６（ｍ，９Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，１１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，１１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（９－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ノナンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，５Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝２１．６，７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（１１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ウンデカンアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，９Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｑ，Ｊ＝１２．７，６．５，５．８Ｈｚ，５Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１０Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．

【0233】

実施例４６：ディグレーダー＃７６～７８の調製。

【化286】

酸１１．７～１１．９の調製のための基本手順：化合物１１．０（１．０当量）および好適なアミノ酸（１．５当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的の酸を得た。
２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）酢酸（１１．７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）酢酸（１１．８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３５．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）．
２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（１１．９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３８．３Ｈｚ，１０Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，１Ｈ）．

【0234】

ディグレーダー＃７６～７８の調製のための基本手順：アミン１．１０（１．０当量）および酸１１．７、１１．８、または１１．９（１．１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０当量）を室温で加えた。この混合物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：５：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）アセトアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．８，９．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝６８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．３，３２．２，１８．９Ｈｚ，１２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）メチル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．１７（ｍ，１４Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄｑ，Ｊ＝１９．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
４－（４－（（４’－クロロ－４－（１３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３－オキソ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデシル）－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ディグレーダー＃７８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．１Ｈｚ，１５Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１０Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，３Ｈ）．

【0235】

実施例４７：ディグレーダー＃７９～８５の調製。

【化287】

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（１２．０）の調製：化合物１．１から化合物１．３を調製したのと同じ合成手順により、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートから化合物１２．０を調製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．３６－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－（４－クロロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（１２．１）の調製：トリフレート１２．０（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４－クロロフェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３の水溶液（２．０Ｍ、０．７７ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ_２ガスでパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に３時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（１５０ｍｇ、８３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１２．２）の調製：エステル１２．１（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、－７８℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ溶液（トルレン（ｔｏｌｕｌｅｎｅ）中の１．２Ｍ、０．７３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＴＬＣがエステル化合物の完全消費を示すまで、－７８℃で２～３時間撹拌した。数滴のメタノールを加えて反応をクエンチした。室温に温めた後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの飽和ロッシェル塩水溶液中に注ぎ込んだ。室温で一晩撹拌後、混合物を適切に層化した。有機相を集め、水、続けてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、および濃縮して、残留物を得て、これを、カラム（酢酸エチル／ヘキサン５：１－３：１）で精製し、アルコール１２．２（６０ｍｇ、８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル５－（クロロメチル）－４－（４－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１２．３）の調製：ＮＣＳ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｍｅ_２Ｓ（５０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解したアルコール１２．２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物をアルコール化合物の完全消費まで０℃で撹拌した（約１時間）。水を加えて反応をクエンチした後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル４：１）上でクロマトグラフ処理し、塩化物生成物１２．３（１００ｍｇ、９５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１２．４）の調製：塩化物１２．３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、エチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル５：１）上でクロマトグラフ処理し、エステル化合物１２．４（４０ｍｇ、５１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３４．２．
４－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－クロロフェニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１２．５）の調製：１２．４（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。室温まで冷却時に、３ＮのＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨ値を７．０に調節した。その後、混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル３：１）上でクロマトグラフ処理し、生成物１２．５（１８０ｍｇ、９５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．８－２．１５（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１２．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１２．６）の調製：１２．５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）－４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・塩酸塩（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を別々に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル（２０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフ処理し、１２．６を黄色がかった固体（１２７ｍｇ、６２％収率）として得た。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄｑ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０４７．２．

【0236】

【化288】

ディグレーダー＃７９～８５の調製のための基本手順：化合物１２．６の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を加え、混合物を３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製アミン塩（１．０当量）および酸（２．３～２．９）（１．１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０当量）を室温で加えた。この混合物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：５：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－オキソブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃７９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，３．５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝２８．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｓ，０．５Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１．５Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，４．５Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１，４．１Ｈｚ，１．５Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，１２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４７４．４．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，８Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１３．２，７．２Ｈｚ，１１Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．８，１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５１５．４．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，４Ｈ），７．１２－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３４．６，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５２９．８．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８４．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝４２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，２２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．４７（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．９，６．４Ｈｚ，１４Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５４４．８．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１０－オキソデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９４．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝２４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，７Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，１４Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５５７．６．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１１－オキソウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝３３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７４．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝７６．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，２２．７，１３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，１４Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝２２．５，７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５７１．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１２－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１２－オキソドデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝３１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６３．９，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１４．１，１１．１Ｈｚ，７Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝２７．５，１４．１Ｈｚ，１４Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，，４Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５８５．

【0237】

実施例４８：ディグレーダー＃８６および＃８７の調製。

【化289】

化合物１３．３および１３．４の調製：アルコール１３．１または１３．２（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリホスゲン（０．５当量）およびピリジン（１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物の濃縮により、それぞれ１３．１ａおよび１３．２ａを残留物として得て、これをさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。
ＴＦＡ（２０当量）を、化合物１２．６（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に加えた。０℃で１時間撹拌後、得られた混合物を濃縮し、化合物１３．１ａまたは１３．２ａ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）のＤＣＭ中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、それぞれ、生成物１３．３および１３．４を得た。
１３－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３．３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１０－Ｉ７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２３７．３．
１６－ジメチル－１４－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３．４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２８１．３．

【0238】

ディグレーダー＃８６および＃８７の調製のための基本手順：ｔ－ブチル化合物１３．３または１３．４（１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをその後、ＤＣＭ中のＴＥＡ（３．０当量）、アミン２．０（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）で一晩処理した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：５：１）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するディグレーダーを得た。
（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデシル４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ディグレーダー＃８６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．２，６．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，３Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１０Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６０７．５．
（Ｓ）－１６－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１７，１７－ジメチル－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサ－１５－アザオクタデシル４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ディグレーダー＃８７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１７．９，８．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．１Ｈｚ，１２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，８Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６５１．

【0239】

実施例４９：ディグレーダー＃８８の調製。

【化290】

メチル（Ｒ）－１０－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）デカノエート（１４．０）の調製：化合物１２．６（５０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、得られた混合物を濃縮して残留物を得て、これをエタノール（３ｍＬ）中のＴＥＡ（４４μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびブロモエステル（４４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を１００℃のマイクロ波照射下で２～４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、標記化合物（３６ｍｇ、６１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，１４Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１３１．５．
（Ｒ）－１０－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）デカン酸（１４．１）の調製：エステル１４．０（３６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、３ＮＬｉＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌後、氷浴中で混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを３．０未満に調節した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル充填カラム精製し、生成物１４．１（２５ｍｇ、７０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，９Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，９．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０Ｈ）．ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１１７．７．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（４－（４－クロロフェニル）－５－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー８８）の調製：１４．１（５ｍｇ、４．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、アミン２．０（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３７μＬ、９．９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、ディグレーダー＃８８（５．５ｍｇ、８０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，５Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，１４Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５４３．１．

【0240】

実施例５０：ディグレーダー＃８９～９１の調製。

【化291】

ディグレーダー＃４６をアルデヒド１．１２から調製したのと同じ合成プロトコルに従って、合成手順として、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４’－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用いて、アルデヒド１．１２からディグレーダー＃８９～９１を調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル１’－（（４’－クロロ－６－（（４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－カルボキシレート（１．４１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｑｔ，Ｊ＝１０．９，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル１’－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－カルボキシレート（１．４２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．４６（ｍ，９Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，１３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（４－（１’－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－４－オキソブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃８９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，７Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝２８．７，１５．１，７．６Ｈｚ，９Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，１４Ｈ），１．２５（ｓ，１５Ｈ），１．０６（ｓ，１２Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（５－（１’－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９０）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，１９Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．３，４．９Ｈｚ，５Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，１４Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（６－（１’－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９１）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｑ，Ｊ＝６．９，６．２Ｈｚ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，５Ｈ），２．２６（ｓ，４Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１３Ｈ）．

【0241】

実施例５１：ディグレーダー＃９２の調製。

【化292】

（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１５）：アミン２．０（１．０当量）、ｔｒａｎｓ－１，４－シクロヘキサンジカルボン酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（５．０当量）の混合物をＤＣＭ中に入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭを留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９２）：アミン１．１８（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および酸１５（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を同じ温度で８時間撹拌した。反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９６：４）により精製した。カラムからの生成物を１５ｍＬのＤＣＭと混合し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３２．８，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，１４Ｈ），２．２４－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝２２．０，１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．１Ｈｚ，５Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0242】

実施例５２：ディグレーダー＃９３の調製。

【化293】

ディグレーダー４０をジオール７．０から調製したのと同じ合成手順に従って、ディグレーダー９３をジオール１６．１から合成した。ジオール１６．１を商業的に入手できる化合物１６から合成した。
（１，４－ｃｉｓ－シクロヘキサンジイル）ジメタノール（１６．１）：化合物１６（１当量）をＴＨＦに溶解し、続けて、ＬＡＨ（２当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了時に、２ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、続けて２ｍＬの水を加えた。混合物を４時間撹拌時に、固体のＭｇＳＯ_４を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製して、目的の化合物１６．１を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，７．１，２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｔｔ，Ｊ＝１０．６，６．１Ｈｚ，４Ｈ）．
（１，４－ｃｉｓ－シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１６．２）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，４Ｈ）．
２，２’－（１，４－ｃｉｓ－シクロヘキサンジイル）ジアセトニトリル（１６．３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，４Ｈ）．
２，２’－（１，４－ｃｉｓ－シクロヘキサンジイル）二酢酸（１６．４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ２．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．４，７．３，３．８，２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，４Ｈ）．
２－（（１，４－ｃｉｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸（１６．５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（２－（（１，４－ｃｉｓ）－４－（２－（４－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９３）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，１０Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．

【0243】

実施例５３：ディグレーダー＃９４および＃９５の調製。

【化294】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エトキシ）エトキシ）アセテート（１．４４ａ）の合成：酸１．３２（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、適切なアミン（１当量）、ＥＤＣＩ（２当量）およびＤＭＡＰ（２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質の消費後、減圧下で溶媒を留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｂｒ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．２８（ｍ，１３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－オキソ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカン－１３－オエート（１．４４ｂ）：化合物１．４４ａを酸１．３２から合成したのと同じ合成手順により、化合物１．４４ｂを合成した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ，２Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｂｒ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７６－３．４０（ｍ，１９Ｈ），３．２２（ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．２９（ｍ，１１Ｈ），２．２８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．

【0244】

ディグレーダー＃９４および＃９５の合成のための基本合成手順：化合物１．４４ａまたは１．４４ｂ（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了時に、揮発物を減圧下で除去し、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。それぞれの反応からの粗製物のＤＣＭ中撹拌溶液に、アミン２（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＴＥＡ（１５当量）を加えた。出発物質が消費されるまで、反応物を撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：５：１）により精製した。精製化合物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、対応するディグレーダー９４および９５を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（１２Ｓ）－１２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，１０－ジオキソ－５，８－ジオキサ－２，１１－ジアザトリデカン－１３－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９４）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，１２Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，７Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（１５Ｓ）－１５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，１３－ジオキソ－５，８，１１－トリオキサ－２，１４－ジアザヘキサデカン－１６－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９５）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．３９（ｍ，１７Ｈ），３．２６（ｂｒ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５０－２．２８（ｍ，９Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ）．

【0245】

実施例５４：ディグレーダー＃９６および＃９７の調製。

【化295】

ディグレーダー＃９６および＃９７の一般的合成：化合物１．３９（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了時に、揮発物を減圧下で除去し、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製物のＤＣＭ中撹拌溶液に、アミン２．４または２．５（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１５当量）を加えた。出発物質が消費されるまで、反応物を撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：８：１）により精製した。精製化合物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、対応するディグレーダー９６および９７を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（８－（４－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９６）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．６０－２．１７（ｍ，２９Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（９－（４－（２－（（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ディグレーダー＃９７）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｂｒ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｂｒ，６Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１０Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，１２Ｈ），１．０３（ｓ，１２Ｈ）．

【0246】

実施例５５：ディグレーダー＃９８～１００の調製。

【化296】

ディグレーダー＃９８～１００の一般的合成：アルデヒド１．３１（１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３当量）を加えた。出発アルデヒドが消費されるまで、上記混合物を撹拌した。反応が完了すると、混合物をＤＣＭでさらに希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、続けて、水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップで直接使用した。
粗製物のＤＣＭ中撹拌溶液に、１当量のアミン２．１、２．３、または２．５を添加し、続けて、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ（１５当量）を加えた。出発物質が消費されるまで、反応物を撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：５：１）により精製した。精製化合物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、対応するディグレーダー＃９８～１００を得た。
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ５－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ１－メチルグルタルアミド（ディグレーダー＃９８）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，１２Ｈ），２．１８－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ７－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ１－メチルヘプタンジアミド（ディグレーダー＃９９）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１－（（４’－クロロ－４－メチル－６－（（４－（４－（（（４－（（（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ９－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ１－メチルノナンジアミド（ディグレーダー＃１００）：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．２３（ｍ，１２Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．０９（ｍ，１２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．

【0247】

実施例５６：ディグレーダー＃１０１の調製。

【化297】

化合物１．４０（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了時に、揮発物を減圧下で除去し、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製物のＤＣＭ中撹拌溶液に、２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１５当量）を加えた。出発物質が消費されるまで、反応物を撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝９６：８：１）により精製した。精製化合物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、対応するディグレーダー＃１０１を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，９Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．１９（ｍ，１７Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．

【0248】

実施例５７：細胞生存率アッセイ
急性リンパ性白血病細胞（ＭＯＬＴ－４およびＲＳ４；１１）または小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ－Ｈ１４６または単にＨ１４６）を、漸増濃度のＢｃｌ－ｘＬディグレーダーと共に４８時間インキュベートした。細胞生存率は、テトラゾリウムベースＭＴＳアッセイにより測定した。個々の薬剤のＩＣ_５０値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで計算し、表３、表４、および図７に示した。

【0249】

実施例５８：ＭＯＬＴ－４細胞およびヒト血小板でのタンパク質分解アッセイ。
ＭＯＬＴ－４細胞およびヒト血小板を、漸増濃度の試験化合物と共に１６時間インキュベートした。細胞を採取し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルを補充したＲＩＰＡリシスバッファー中に溶解した。等量のタンパク質（２０μｇ／レーン）をプレキャスト４－２０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で分離した。その後、電気泳動によりタンパク質をＮＯＶＥＸＰＶＤＦ膜に移した。膜をブロッキング緩衝液（ＴＢＳ－Ｔ中の５％脱脂粉ミルク）でブロックし、一次抗体（最適化濃度の）と共に４℃で一晩インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔ中で３回洗浄後、膜を適切なＨＲＰ標識二次抗体と共に室温で１時間インキュベートした。３回の徹底的洗浄後、目的のタンパク質をＥＣＬウェスタンブロッティング検出薬で検出し、オートラジオグラフィー（ＰｉｅｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）で記録した。Ｂｃｌ－ｘＬ（カタログ番号２７６２）、Ｂｃｌ－２（カタログ番号２８７２）、Ｍｃｌ－１（カタログ番号５４５３）およびβ－アクチン（カタログ番号４９７０）用の一次抗体は、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。相対バンド強度をＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて測定し、β－アクチンに正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使って、ＤＣ_５０を計算した。代表的データを図８および図９に示す。

【0250】

実施例５９：ディグレーダーによる下流のアポトーシス性機序の解明。
ＭＯＬＴ－４細胞を漸増濃度のディグレーダー＃５または＃８３と共に２４時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、切断または完全長カスパーゼ－３およびポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のウェスタンブロット分析のために、細胞を採取した。切断カスパーゼ－３（カタログ番号９６６１）およびＰＡＲＰ（カタログ番号９５３２）用の抗体を、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。代表的データを図１０に示す。

【0251】

実施例６０：三元複合体アッセイ
化合物により誘導された三元複合体形成を検出するために、ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイを用いて、Ｂｃｌ－ｘＬ結合アクセプタービーズおよびＶＨＬ結合またはＣＲＢＮ結合ドナービーズの近くから生ずる発光シグナルを測定することができる。手短に説明すると、９６ウェルＰＣＲプレートに、１０μＬの２０ｎＭ６－ヒスチジンタグＢｃｌ－ｘＬタンパク質と、１０μＬの２０ｎＭＧＳＴタグＶＨＬ複合体タンパク質および１０μＬの系列希釈試験化合物とを混合できる。室温で３０分間インキュベート後、５μＬの１６０μｇ／ｍＬグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加え、混合物を暗所で１５分間インキュベートできる。５μＬの１６０μｇ／ｍＬの抗Ｈｉｓアクセプタービーズを最後に加え、混合物をさらに４５分間インキュベートした後、３８４ウェル白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２つの隣接するウェル（各１７μＬ）に移すことができる。発光シグナルを、ＡｐｈａＳｃｒｅｅｎフィルターキューブを備えたＢｉｏｔｅｋのＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーで検出できる。全ての試薬を、インキュベーションの前に、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、および０．００５％のツイーン２０のアッセイバッファー中で希釈できる。代表的データを図１１に示す。

【0252】

結果
本発明の化合物は、ＡＢＴ－２６３に比べてオンターゲット毒性（血小板減少症）を低減する
図７

【化298】

図７は、ＭＯＬＴ－４、ＲＳ４；１１、ＮＣＩ－Ｈ１４６細胞、およびヒト血小板に対する、ディグレーダー＃５、ディグレーダー＃４１およびディグレーダー＃４２（ディグレーダー＃５のキラル純粋ジアステレオマー）、およびＡＢＴ－２６３の阻害効果を示す。１つのジアステレオマー、ディグレーダー＃４２は、全てのアッセイで、他のジアステレオマー、ディグレーダー＃４１よりも効力が高い。下表４にまとめたように、ディグレーダー＃４２は、ＡＢＴ－２６３と比較した場合、ＭＯＬＴ－４およびＲＳ４；１１細胞の殺作用でより効力が高く、ＮＣＩ－Ｈ１４６細胞の殺作用では同様の効力であった（抗癌効果）が、ヒト血小板に対しては、大幅により小さい作用を示した。

【表4】

【0253】

本発明の化合物は、ＭＯＬＴ－４細胞ではＢｃｌ－ｘＬ分解を用量依存的に誘導するがヒト血小板では誘導しない
ディグレーダー＃５、＃４１、および＃４２は、ＭＯＬＴ－４細胞でＢｃｌ－ｘＬ分解を用量依存的に誘導し、ＤＣ_５０（５０％分解濃度）値は、それぞれ、２１．５ｎＭ、１００．５ｎＭ、および１１．５ｎＭであった（図８）。ディグレーダー＃５は、ヒト血小板のＢｃｌ－ｘＬレベルに影響を与えなかった（図９）。
図８

【化299】