特表2022-520282置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-29
(54)【発明の名称】置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20220322BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220322BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220322BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20220322BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220322BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106A
A61P43/00 111
A61P35/00
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
A61K31/5025
A61K31/4985
A61K31/519
A61K31/454
A61P35/02
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021548215
(86)(22)【出願日】2020-02-13
(85)【翻訳文提出日】2021-10-15
(86)【国際出願番号】 CN2020074983
(87)【国際公開番号】W WO2020168963
(87)【国際公開日】2020-08-27
(31)【優先権主張番号】201910127767.3
(32)【優先日】2019-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519263556
【氏名又は名称】深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ１， Ｋｅｘｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１５ ｏｆ Ｋｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】王 義漢
(72)【発明者】
【氏名】▲シン▼ 青峰
(72)【発明者】
【氏名】艾 義新
【テーマコード（参考）】
4C050
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF05
4C050GG01
4C050HH04
4C065AA03
4C065BB05
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ01
4C065KK02
4C065LL01
4C065PP16
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、置換された縮合芳香環誘導体、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用を提供する。前記の置換された縮合芳香環誘導体は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。前記の化合物および組成物は、多種類のタンパク質チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するために使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化1】
・環Ａおよび環Ｂは、芳香族縮合環を形成し；
・Ａ１は、Ｒ１で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ２は、Ｒ２で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
・Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され；
・Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；
・Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
・Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
・環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
ここで、各ＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｂ基または２つのＲｂ’基は、共に、１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｅ基は、共に、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒｅの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
各ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、ＲｆおよびＲｇの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項2】
Ａ３およびＡ４には１つのＣ原子および１つのＮ原子が含まれる、請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項3】
Ａ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮ原子である、請求項１または２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項4】
Ａ７およびＡ８のうちの１つが－Ｌ１－Ｒａで置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項5】
Ａ１がＣ原子であり、Ａ２がＮ原子である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項6】
Ｒａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項7】
Ｌ２が結合、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項8】
環Ｃが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項9】
環Ｃが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項10】
前記の化合物が以下の一般式で表われる構造を有し、【化2】
【化3】
【化4】
Ｗ１およびＶ１が、それぞれ独立して、ＣＲｂまたはＮから選択され；
Ｗ２およびＶ２が、それぞれ独立して、ＣＲｂ’またはＮから選択され；
他のパラメータが請求項１～９のいずれか１項に定義されているとおりである、
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項11】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化5】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８が、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
ここで、Ａ７およびＡ８のうちの１つが、－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１が、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａが、
【化6】
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項12】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化7】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８が、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり、Ａ７およびＡ８のうちの１つが－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１が、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａが
【化8】
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項13】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化9】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７が、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項14】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化10】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；且つＡ５およびＡ６の少なくとも１つがＮ原子であり；
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
好ましくは、Ｂ１およびＢ２の両方がＣＲ＊である、
請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項15】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化11】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ８が、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
好ましくは、Ａ５、Ａ６およびＡ８の少なくとも１つがＮ原子であり；より好ましくは、Ａ５がＮ原子である、
請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項16】
【化12】
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項18】
疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項19】
疾患を治療および／または予防することに用いられる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項20】
請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１７に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者における疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項21】
前記の疾患が、プロテインキナーゼによって媒介される疾患であり、例えば、ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、またはＶＥＧＦＲキナーゼの野生型および変異体から選択される１つまたは複数のキナーゼによって媒介される疾患である、請求項１８に記載の使用、或いは請求項１９に記載の化合物または医薬組成物、或いは請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記のＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴおよびＣＣＤＣ６－ＲＥＴキナーゼの変異体が、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｍ９１８Ｔ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｃ，Ｙ８０６Ｅ、Ｃ６３４ＹまたはＣ６３４Ｗから選択される、請求項２１に記載の使用、或いは化合物または医薬組成物、或いは方法。
【請求項23】
前記のＴｒｋキナーゼの変異体が、Ｇ５９５Ｒから選択される、請求項２１に記載の使用、或いは化合物または医薬組成物、或いは方法。
【請求項24】
前記のＦＬＴ３キナーゼの変異体が、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｄ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２Ｎ、Ｙ８４２ＳまたはＦＬＴ３－ＩＴＤから選択される、請求項２１に記載の使用、或いは化合物または医薬組成物、或いは方法。
【請求項25】
前記の疾患が、非小細胞肺癌、乳頭状甲状腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、結腸癌、急性リンパ芽球性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管癌、毛細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、線維肉腫、腎腫、乳癌、骨髄異形成症候群、消化管間質腫瘍、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用、或いは請求項１９に記載の化合物または医薬組成物、或いは請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１９年２月１８日に出願されたＣＮ２０１９１０１２７７６７．３に基づく優先権の利益を主張するものである。そのすべての内容は、本願の一部として参照により組み込まれる。
＜技術分野＞
本出願は、２０１９年２月１８日に出願されたＣＮ２０１９１０１２７７６７．３に基づく優先権の利益を主張するものである。そのすべての内容は、本願の一部として参照により組み込まれる。
＜技術分野＞
【0002】
本発明は、医薬分野に属する。本発明は、特に、タンパク質チロシンキナーゼを抑制する作用を有する置換された縮合芳香環誘導体、それを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインキナーゼ（ＰＫｓ）は、細胞のタンパク質中の特定のセリン、スレオニン、またはチロシンのリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、例えば、細胞増殖、代謝、腫瘍微小環境（例えばＶＥＧＦＲ）、分化およびアポトーシスの制御などのさまざまな生体プロセスで重要な役割を果たす分子スイッチとして機能する。また、異常な、過剰な、またはより一般的に不適切なＰＫ活性は、例えば、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）および他のヒト悪性腫瘍における機能的変異、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＦＬＴ３におけるＩＴＤ（内部タンデム重複）変異、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）におけるｃ－Ｋｉｔ変異、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）におけるＢＣＲ－ＡＢＬ再構成から得られたＲＥＴなどの悪性増殖性疾患を含む一部の病状で観察されている。さらに、チロシンキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、およびＲＥＴ）の活性化および／または過剰発現は癌を引き起こす。多くのチロシンキナーゼは互いに相同である。１つのチロシンキナーゼを阻害すると、他のチロシンキナーゼに対して一定の阻害活性を生み出す可能性がある。たとえば、イマチニブは、ＣＭＬ患者（ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼの阻害に基づく）だけでなく、ＧＩＳＴ癌患者（ｃ－Ｋｉｔキナーゼの阻害に基づく）の治療薬としても使用されている。以下、癌の治療法に用いられるいくつかの標的およびそれらに伴う問題を簡単に説明する。
【0004】
ＲＥＴ
ＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ、トランスフェクション再編成）は、受容体チロシンキナーゼタンパク質ファミリーに属し、細胞の成長と分化のシグナルを伝達する細胞表面分子である。ＲＥＴ遺伝子変異またはＲＥＴ遺伝子融合は、一部の癌の促進因子として特定される。非小細胞肺癌におけるＲＥＴ遺伝子融合の発生率は約２％であり、乳頭状甲状腺癌（Ｐａｐｉｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，ＰＴＣｓ）における発生率は１０％～２０％である。最も一般的な融合パートナーには、ＫＩＦ５Ｂ、ＴＲＩＭ３３、ＣＣＤＣ６およびＮＣＯＡ４が含まれる。甲状腺髄様癌（Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，ＭＴＣ）におけるＲＥＴ遺伝子変異の発生率は約６０％であり、最も一般的な変異部位はＭ９１８Ｔである。ＲＥＴ阻害剤耐性変異には、アミノ酸位置８０４（Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｅ）、アミノ酸位置８０５（Ｅ８０５Ｋ）、およびアミノ酸位置８０６（Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
ＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ、トランスフェクション再編成）は、受容体チロシンキナーゼタンパク質ファミリーに属し、細胞の成長と分化のシグナルを伝達する細胞表面分子である。ＲＥＴ遺伝子変異またはＲＥＴ遺伝子融合は、一部の癌の促進因子として特定される。非小細胞肺癌におけるＲＥＴ遺伝子融合の発生率は約２％であり、乳頭状甲状腺癌（Ｐａｐｉｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，ＰＴＣｓ）における発生率は１０％～２０％である。最も一般的な融合パートナーには、ＫＩＦ５Ｂ、ＴＲＩＭ３３、ＣＣＤＣ６およびＮＣＯＡ４が含まれる。甲状腺髄様癌（Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，ＭＴＣ）におけるＲＥＴ遺伝子変異の発生率は約６０％であり、最も一般的な変異部位はＭ９１８Ｔである。ＲＥＴ阻害剤耐性変異には、アミノ酸位置８０４（Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｅ）、アミノ酸位置８０５（Ｅ８０５Ｋ）、およびアミノ酸位置８０６（Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0005】
ＴＲＫ
Ｔｒｋ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、トロポミオシン関連キナーゼ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループによって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの３つのメンバーがある。ニューロトロフィンには、（１）ＴｒｋＡを活性化することができる神経成長因子（ＮＧＦ）、（２）ＴｒｋＢを活性化することができる脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）とＮＴ４／５、および（３）ＴｒｋＣを活性化することができるＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織で広く発現しており、且つ神経細胞の維持、シグナル伝達、生存に関与している。また、文献によると、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、膵臓癌、大細胞神経内分泌腫瘍および結腸直腸癌を含む多くの癌に関連している。さらに、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、痛みや炎症性疾患の治療のための多くの前臨床動物モデルにおいて有効であることが示されている。
Ｔｒｋ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、トロポミオシン関連キナーゼ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループによって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの３つのメンバーがある。ニューロトロフィンには、（１）ＴｒｋＡを活性化することができる神経成長因子（ＮＧＦ）、（２）ＴｒｋＢを活性化することができる脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）とＮＴ４／５、および（３）ＴｒｋＣを活性化することができるＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織で広く発現しており、且つ神経細胞の維持、シグナル伝達、生存に関与している。また、文献によると、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、膵臓癌、大細胞神経内分泌腫瘍および結腸直腸癌を含む多くの癌に関連している。さらに、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、痛みや炎症性疾患の治療のための多くの前臨床動物モデルにおいて有効であることが示されている。
【0006】
ＦＬＴ３
ＦＬＴ３（ＦＭＳ－ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３、ＭＳ様チロシンキナーゼ３）は、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーのキナーゼタンパク質に属する。ＦＬＴ３は、正常な造血細胞の産生を調節する役割を果たし、且つ白血病の胚細胞で過剰発現する受容体型チロシンキナーゼである。ＦＬＴ３遺伝子の変異は、ＡＭＬ症例の３０％を特徴としている。ＦＬＴ３の内部タンデム重複（ＩＴＤ）変異（ＡＭＬ症例の約２３％を占める）は、特に予後不良と関連している。診断の症例の約７％に見られるＦＬＴ３／Ｄ８３５点突然変異に関する予後に関わる問題はまだ明らかにしていない。ＦＬＴ３およびその変異を阻害することが有利である可能性がある。
ＦＬＴ３（ＦＭＳ－ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３、ＭＳ様チロシンキナーゼ３）は、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーのキナーゼタンパク質に属する。ＦＬＴ３は、正常な造血細胞の産生を調節する役割を果たし、且つ白血病の胚細胞で過剰発現する受容体型チロシンキナーゼである。ＦＬＴ３遺伝子の変異は、ＡＭＬ症例の３０％を特徴としている。ＦＬＴ３の内部タンデム重複（ＩＴＤ）変異（ＡＭＬ症例の約２３％を占める）は、特に予後不良と関連している。診断の症例の約７％に見られるＦＬＴ３／Ｄ８３５点突然変異に関する予後に関わる問題はまだ明らかにしていない。ＦＬＴ３およびその変異を阻害することが有利である可能性がある。
【0007】
ｃ－Ｋｉｔ
ｃ－ＫＩＴ（ＣＤ１１７とも呼ばれる）は、レトロウイルスの癌原遺伝子ｃ－ｋｉｔによってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型受容体タンパク質である。ｃ－ＫＩＴキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインからなる。ｃ－ＫＩＴのリガンドは幹細胞因子（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ、ＳＣＦ）であり、ｃ－ＫＩＴの細胞外ドメインに結合して受容体の二量体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路を活性化する。通常、ｃ－ＫＩＴの変異は、膜近傍領域のドメインをコードするＤＮＡ（エクソン１１）で発生する。また、それらはより低い頻度でエクソン７、８、９、１３、１４、１７および１８で発生する。ｃ－ＫＩＴの機能は、変異により、ＳＣＦによる活性化とは無関係になり、細胞分裂速度が高くなり、ゲノムが不安定になる可能性がある。ｃ－ＫＩＴの変異は、全身性肥満細胞症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ、ＳＭ）、消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒｓ、ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ （Ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ） Ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、黒色腫、およびセミノーマなど複数の疾患や病状の病因に関与している。したがって、ｃ－ＫＩＴを阻害する治療薬、特に変異型ｃ－ＫＩＴを阻害する医薬品の開発は必要である。
ｃ－ＫＩＴ（ＣＤ１１７とも呼ばれる）は、レトロウイルスの癌原遺伝子ｃ－ｋｉｔによってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型受容体タンパク質である。ｃ－ＫＩＴキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインからなる。ｃ－ＫＩＴのリガンドは幹細胞因子（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ、ＳＣＦ）であり、ｃ－ＫＩＴの細胞外ドメインに結合して受容体の二量体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路を活性化する。通常、ｃ－ＫＩＴの変異は、膜近傍領域のドメインをコードするＤＮＡ（エクソン１１）で発生する。また、それらはより低い頻度でエクソン７、８、９、１３、１４、１７および１８で発生する。ｃ－ＫＩＴの機能は、変異により、ＳＣＦによる活性化とは無関係になり、細胞分裂速度が高くなり、ゲノムが不安定になる可能性がある。ｃ－ＫＩＴの変異は、全身性肥満細胞症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ、ＳＭ）、消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒｓ、ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ （Ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ） Ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、黒色腫、およびセミノーマなど複数の疾患や病状の病因に関与している。したがって、ｃ－ＫＩＴを阻害する治療薬、特に変異型ｃ－ＫＩＴを阻害する医薬品の開発は必要である。
【0008】
ＰＤＧＦＲ
ＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来成長因子受容体）は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーのメンバーの細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦサブユニットであるＰＤＧＦαおよびＰＤＧＦβは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、および癌を含む多くの疾患の調節における重要な因子である。ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の異なるサブセット（一般的に胃）で発見されている。また、Ｄ８４２Ｖ変異は、チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性に関連することが知られている。
ＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来成長因子受容体）は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーのメンバーの細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦサブユニットであるＰＤＧＦαおよびＰＤＧＦβは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、および癌を含む多くの疾患の調節における重要な因子である。ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の異なるサブセット（一般的に胃）で発見されている。また、Ｄ８４２Ｖ変異は、チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性に関連することが知られている。
【0009】
ＶＥＧＦＲ
ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、血管内皮増殖因子）は、血管新生および脈管形成に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。その名の通り、ＶＥＧＦＲは限られた数の他のタイプの細胞にも影響を及ぼすが、ＶＥＧＦＲの活性は主に血管内皮細胞に限られている。インビトロでは、ＶＥＧＦＲが内皮細胞の有糸分裂の発生および細胞の遊走を刺激することが確認されている。また、ＶＥＧＦＲは、微小血管の透過性も促進し、血管透過性因子と呼ばれることもある。ＶＥＧＦＲキナーゼは、例えば、腎臓癌、神経膠芽腫および肝臓癌などの高度に血管新生された悪性腫瘍などの固形腫瘍の標的として使用されている。
ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、血管内皮増殖因子）は、血管新生および脈管形成に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。その名の通り、ＶＥＧＦＲは限られた数の他のタイプの細胞にも影響を及ぼすが、ＶＥＧＦＲの活性は主に血管内皮細胞に限られている。インビトロでは、ＶＥＧＦＲが内皮細胞の有糸分裂の発生および細胞の遊走を刺激することが確認されている。また、ＶＥＧＦＲは、微小血管の透過性も促進し、血管透過性因子と呼ばれることもある。ＶＥＧＦＲキナーゼは、例えば、腎臓癌、神経膠芽腫および肝臓癌などの高度に血管新生された悪性腫瘍などの固形腫瘍の標的として使用されている。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、特定の野生型および変異型のＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲのキナーゼに対してより優れた阻害活性と選択性を有し、より優れた薬力学および／または薬物動態特性を示し、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療する新規の縮合芳香環誘導体、当該化合物を含む組成物、およびそれらの使用を提供する。
【0011】
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
【0012】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
ただし、
・環Ａおよび環Ｂは、芳香族縮合環を形成し；
・Ａ１は、Ｒ１で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ２は、Ｒ２で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
・Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され；
・Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；
・Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
・Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
・環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
ここで、各ＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｂ基または２つのＲｂ’基は、共に、１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｅ基は、共に、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒｅの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
各ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、ＲｆおよびＲｇの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【化1】
・環Ａおよび環Ｂは、芳香族縮合環を形成し；
・Ａ１は、Ｒ１で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ２は、Ｒ２で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
・Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され；
・Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；
・Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
・Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
・環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
ここで、各ＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｂ基または２つのＲｂ’基は、共に、１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｅ基は、共に、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒｅの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
各ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、ＲｆおよびＲｇの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【0013】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【0014】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬品の調製における、本発明化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【0015】
別の態様において、本発明は、被験者に本発明化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは本発明の医薬組成物を投与することを含む、被験者における疾患（例えば、プロテインキナーゼによって媒介される疾患）を治療する方法を提供する。
【0016】
別の態様において、本発明は、疾患（例えば、プロテインキナーゼによって媒介される疾患）を治療するための本発明化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは本発明の医薬組成物を提供する。
【0017】
特定の実施形態では、前記の疾患は、野生型または変異体のＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲのうちの少なくとも１つによって媒介される。特定の実施形態では、前記の変異体ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴおよびＣＣＤＣ６－ＲＥＴは、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｍ９１８Ｔ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｃ，Ｙ８０６Ｅ、Ｃ６３４ＹまたはＣ６３４Ｗから選択される。特定の実施形態では、前記のＴｒｋキナーゼは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣから選択される。特定の実施形態では、前記の変異体ＴｒｋＡは、Ｇ５９５Ｒである。特定の実施形態では、前記の変異体ＦＬＴ３は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｄ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２ＮまたはＹ８４２Ｓから選択される。特定の実施形態では、前記の変異体ＦＬＴ３は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異である。特定の実施形態では、前記の変異体ｃ－Ｋｉｔは、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６ＡまたはＤ８１６Ｇから選択される。特定の実施形態では、前記の変異体ＰＤＧＦＲはＤ８４２Ｖである。
【0018】
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう
【0019】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【0020】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－６アルキル基を含む。
【0021】
「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0022】
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルケニル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0023】
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキニル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0024】
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルコキシは特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0025】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、－ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【0026】
したがって、「Ｃ１－６ハロアルキル」と「Ｃ１－６ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－６アルキル」と「Ｃ１－６アルコキシ」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルキルがより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルコキシ基がより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、３～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３－７シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３－６シクロアルキル基は特に好まく、Ｃ５－６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフチル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デシル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各シクロアルキルは、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0028】
「３～１０員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～７員非芳香環系である３～７員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香環系である３～６員ヘテロシクリルは特に好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系である５～６員ヘテロシクリルがより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基、アリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。ヘテロシクリル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロシクリルは、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0029】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルの例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルの例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリルの例として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書では、５，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル（本明細書では、６，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【0030】
「Ｃ６－１４アリール基」とは、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル）。一部の実施形態において、「Ｃ６－１０アリール基」は特に好ましく、Ｃ６アリール基がより好ましい。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アリール基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0031】
「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリルと縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系である５～５員ヘテロアリール基は特に好ましい。ヘテロアリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロアリール基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0032】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３
＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0034】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
【0035】
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0036】
各Ｒｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0037】
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0038】
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３
＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
【0039】
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【0040】
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【0041】
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３
＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２
＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３
＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７炭素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；、ここで、Ｘ－は、対イオンである。
【0042】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【0043】
「重水素化」または「Ｄ化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
【0044】
「非重水素化化合物」とは、重水素原子の割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
【0045】
重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【0046】
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸と無機および有機の塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成された塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩を含む。また、例えば、イオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【0047】
「活性代謝物」とは、式（Ｉ）で表われる化合物またはその塩がインビボで代謝することで得られる薬理学的活性生成物を指す。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で公知または利用可能な従来の技術を使用して決定することができる。
【0048】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【0049】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【0050】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【0051】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【0052】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表われる化合物（各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を指す。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表われる化合物（各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を指す。
【0053】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
・環Ａと環Ｂは、芳香族縮合環を形成し；
・Ａ１は、Ｒ１で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ２は、Ｒ２で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
・Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され；
・Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；
・Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
・Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
・環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
ここで、各ＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｂ基または２つのＲｂ’基は、共に、１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｅ基は、共に、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒｅの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
各ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、ＲｆおよびＲｇの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【化2】
・環Ａと環Ｂは、芳香族縮合環を形成し；
・Ａ１は、Ｒ１で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ２は、Ｒ２で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
・Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され；
・Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；
・Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
・Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
・環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
ここで、各ＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｂ基または２つのＲｂ’基は、共に、１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｅ基は、共に、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒｅの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
各ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、ＲｆおよびＲｇの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【0054】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８
一実施形態において、Ａ１はＮＲ１から選択され；別の実施形態において、Ａ１はＣＲ１から選択される。別の実施形態において、Ａ１はＣＨである。
一実施形態において、Ａ１はＮＲ１から選択され；別の実施形態において、Ａ１はＣＲ１から選択される。別の実施形態において、Ａ１はＣＨである。
【0055】
一実施形態において、
は、
から選択され；
【化3】
【化4】
【0056】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択され；
【化5】
【化6】
【化7】
【0057】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択され；
【化8】
【化9】
【化10】
【0058】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択される。
【化11】
【化12】
【0059】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択され；
【化13】
【化14】
【化15】
【0060】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択され；
【化16】
【化17】
【化18】
【0061】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択される。
【化19】
【化20】
【0062】
一実施形態において、
は、
からなる群から選択され；
【化21】
【化22】
【0063】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択され；
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【0064】
別の実施形態において、
は、
からなる群から選択される。
【化27】
【化28】
【化29】
【0065】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４
一実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；別の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４はＣＲ＊から選択され；別の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３はＣＲ＊から選択され、且つＢ４はＮから選択され；別の実施形態において、Ｂ２およびＢ３はＣＲ＊から選択され、且つＢ１およびＢ４はＮである。
一実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；別の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４はＣＲ＊から選択され；別の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３はＣＲ＊から選択され、且つＢ４はＮから選択され；別の実施形態において、Ｂ２およびＢ３はＣＲ＊から選択され、且つＢ１およびＢ４はＮである。
【0066】
一実施形態において、
は、
からなる群から選択される。
【化30】
【化31】
【0067】
Ｒ＊
一実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１－６アルキルから選択され；別の実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチルまたは－ＣＤ３から選択され；別の実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、ＨまたはＦから選択され；別の実施形態において、Ｒ＊の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１－６アルキルから選択され；別の実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチルまたは－ＣＤ３から選択され；別の実施形態において、Ｒ＊は、それぞれ独立して、ＨまたはＦから選択され；別の実施形態において、Ｒ＊の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【0068】
Ｒ、Ｒ’、Ｌ１およびＲａ
一実施形態において、各ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１－６アルキルからなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒ’は、それぞれ独立してＨまたは－Ｌ１－Ｒａから選択される。
一実施形態において、各ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１－６アルキルからなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒ’は、それぞれ独立してＨまたは－Ｌ１－Ｒａから選択される。
【0069】
ＲおよびＲ’の特定の実施形態において、Ｌ１は結合であり；ＲおよびＲ’の別の実施形態において、Ｌ１はＮＨである。
【0070】
ＲおよびＲ’の特定の実施形態において、Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；別の実施形態において、Ｒａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；別の実施形態において、Ｒａは、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；別の実施形態において、Ｒａはピラゾリルであり、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよい。
【0071】
一実施形態において、Ｒａは、
からなる群から選択され；
【化32】
【化33】
【0072】
別の実施形態において、Ｒａは、
からなる群から選択され；
【化34】
【0073】
別の実施形態において、Ｒａは、
からなる群から選択される。
【化35】
【0074】
Ｒｂ
一実施形態において、各Ｒｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルがハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ３－７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルで置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、またはＣ１－６アルコキシルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２或－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒｂの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
一実施形態において、各Ｒｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルがハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ３－７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルで置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、またはＣ１－６アルコキシルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２或－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒｂの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【0075】
環Ｃ
一実施形態において、環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記のフェニルおよび５～６員ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；別の実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；別の実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；別の実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
一実施形態において、環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記のフェニルおよび５～６員ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；別の実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；別の実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；別の実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
【0076】
別の実施形態において、環Ｃは、
からなる群から選択され；
【化36】
【化37】
【0077】
別の実施形態において、環Ｃは、
からなる群から選択され；
【化38】
【化39】
【0078】
別の実施形態において、環Ｃは、
からなる群から選択され；
ここで、ｎは０、１、２または３から選択される。
【化40】
ここで、ｎは０、１、２または３から選択される。
【0079】
Ｒｂ’
一実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが、ハロゲンまたはＣ１－６ハロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ２（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
からなる群から選択され；別の実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、Ｆ、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、または－Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３からなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒｂ’の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
一実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが、ハロゲンまたはＣ１－６ハロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；別の実施形態において、各Ｒｂ’は、それぞれ独立して、Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ２（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化41】
【化42】
【0080】
Ｌ２およびＬ３
一実施形態において、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２からなる群から選択され；別の実施形態において、Ｌ２は結合であり；別の実施形態において、Ｌ２はＮＨであり；別の実施形態において、Ｌ２はＣＨ２であり；別の実施形態において、Ｌ２はＣＨＤであり；別の実施形態において、Ｌ２はＣＤ２であり；別の実施形態において、Ｌ３は結合であり；別の実施形態において、Ｌ３はＮＨであり；別の実施形態において、Ｌ３はＣＨ２であり；別の実施形態において、Ｌ３はＣＨＤであり；別の実施形態において、Ｌ３はＣＤ２である。
一実施形態において、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２からなる群から選択され；別の実施形態において、Ｌ２は結合であり；別の実施形態において、Ｌ２はＮＨであり；別の実施形態において、Ｌ２はＣＨ２であり；別の実施形態において、Ｌ２はＣＨＤであり；別の実施形態において、Ｌ２はＣＤ２であり；別の実施形態において、Ｌ３は結合であり；別の実施形態において、Ｌ３はＮＨであり；別の実施形態において、Ｌ３はＣＨ２であり；別の実施形態において、Ｌ３はＣＨＤであり；別の実施形態において、Ｌ３はＣＤ２である。
【0081】
別の実施形態において、本発明は以下の化合物に関する。
ここで、
Ｗ１およびＶ１は、それぞれ独立して、ＣＲｂまたはＮから選択され；
Ｗ２およびＶ２は、それぞれ独立して、ＣＲｂ’またはＮから選択され；
他のパラメータは上記のように定義される。
【化43】
【化44】
Ｗ１およびＶ１は、それぞれ独立して、ＣＲｂまたはＮから選択され；
Ｗ２およびＶ２は、それぞれ独立して、ＣＲｂ’またはＮから選択され；
他のパラメータは上記のように定義される。
【0082】
別の実施形態において、本発明は以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され、且つ１つのＣ原子および１つのＮ原子が含まれ；
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
ここで、Ａ７およびＡ８のうちの１つは、－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、
であり、ここで、＊はＬ１への接続位置を示し；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される。
【化45】
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
ここで、Ａ７およびＡ８のうちの１つは、－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、
【化46】
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される。
【0083】
別の実施形態において、本発明は以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ここで、
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり、Ａ７およびＡ８のうちの１つが－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは
であり、ここで、＊はＬ１への接続位置を示し；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される。
【化47】
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり、Ａ７およびＡ８のうちの１つが－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは
【化48】
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される。
【0084】
別の実施形態において、本発明は以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ここで、
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７は、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される。
【化49】
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７は、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される。
【0085】
別の実施形態において、本発明は以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ここで、
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；且つＡ５およびＡ６の少なくとも１つはＮ原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
好ましくは、Ｂ１およびＢ２の両方がＣＲ＊である。
【化50】
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；且つＡ５およびＡ６の少なくとも１つはＮ原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
好ましくは、Ｂ１およびＢ２の両方がＣＲ＊である。
【0086】
別の実施形態において、本発明は以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ここで、
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ８は、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
好ましくは、Ａ５、Ａ６およびＡ８の少なくとも１つがＮ原子であり；より好ましくは、Ａ５がＮ原子である。
【化51】
Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ８は、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
好ましくは、Ａ５、Ａ６およびＡ８の少なくとも１つがＮ原子であり；より好ましくは、Ａ５がＮ原子である。
【0087】
より具体的な実施形態において、本発明は以下の化合物に関する。
【化52】
【0088】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；またが好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
【0089】
「互変異性体」とは、化合物中の１つの官能基がその構造を別の官能基に変化させる異性体を指し、化合物と異性体が互いに迅速に変換することができるため、動的平衡になる。このような２つの異性体は互変異性体と呼ばれる。
【0090】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【0091】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【0092】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。、ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【0093】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶体または結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶質をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶体（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶体が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【0094】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【0095】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【0096】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【0097】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【0098】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【0099】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【0100】
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【0101】
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【0102】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【0103】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【0104】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【0105】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％またが好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【0106】
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【0107】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
【0108】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【0109】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【0110】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【0111】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【0112】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【0113】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【0114】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【0115】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
【0116】
適応症
本発明は、ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＶＥＧＦＲキナーゼのうちの１つ以上（野生型および／または変異体ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＶＥＧＦＲキナーゼのうちの１つまたは複数を含む）によって調節されるか、または他の方式で影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善する方法を提供する。
本発明は、ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＶＥＧＦＲキナーゼのうちの１つ以上（野生型および／または変異体ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＶＥＧＦＲキナーゼのうちの１つまたは複数を含む）によって調節されるか、または他の方式で影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善する方法を提供する。
【0117】
本発明は、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは本発明の医薬組成物を被験者に投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【0118】
本発明において、「野生型」という用語は、生物に見られる最も一般的な遺伝子または対立遺伝子を指す。一部の特定の実施形態において、「野生型」とは、突然変異を有さない遺伝子または対立遺伝子を指す。
【0119】
本発明において、「癌」という用語は、制御されない方式で増殖し、場合によっては転移する細胞の異常な成長を指す。癌の種類としては、例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）または血液腫瘍（白血病など）などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0120】
ＲＥＴ
一実施形態において、本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、野生型ＲＥＴおよびＲＥＴキナーゼドメイン変異体の１つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性（二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む）またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる増殖性疾患（例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌）および胃腸疾患（ＩＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、野生型ＲＥＴおよびＲＥＴキナーゼドメイン変異体の１つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性（二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む）またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる増殖性疾患（例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌）および胃腸疾患（ＩＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
本発明において、「ＲＥＴキナーゼドメイン変異」という用語は、ＲＥＴキナーゼドメインの１つまたは複数の変異、あるいは１つまたは複数の上記の変異を含むＲＥＴ（タンパク質自体が「ＲＥＴキナーゼドメイン変異体」になる）を指す。ＲＥＴキナーゼドメインにおける変異は、挿入、欠失、または点突然変異であってもよい。一実施形態において、ＲＥＴキナーゼドメインの変異は、キナーゼドメインにおける少なくとも１つの点突然変異を含む。別の特定の実施形態において、ＲＥＴキナーゼドメインの変異は、キナーゼドメインにおける少なくとも１つの点突然変異を含む。別の特定の実施形態において、ＲＥＴキナーゼドメインの点突然変異は、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｉ６０２Ｖ、Ｒ６００Ｑ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｓ６８６Ｎ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｒ８３３Ｃ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ａ８６６Ｗ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｃ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１ＧまたはＭ１０６４Ｔからなる群から選択される。別の特定の実施形態において、ＲＥＴキナーゼドメインの点突然変異は、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｍ９１８Ｔ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｃ，Ｙ８０６Ｅ、Ｃ６３４ＹまたはＣ６３４Ｗからなる群から選択される。別の実施形態において、ＲＥＴキナーゼドメインの変異は、ＲＥＴ遺伝子融合体をさらに含む。別の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子融合体は、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＥＬＫＳ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＥＬＫＳ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＣＭ１、ＲＥＴ－ＰＰＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＲＦＧ９、ＲＦＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＰＰＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＲＥＴ／ＲＦＧ８、Ｈ４－ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴまたはＭＰＲＩＰ－ＲＥＴからなる群から選択され；別の実施形態において、前記のＲＥＴ遺伝子融合体は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴまたはＣＣＤＣ６－ＲＥＴから選択され；別の実施形態において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴおよびＣＣＤＣ６－ＲＥＴキナーゼドメインにおける点突然変異は、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｍ９１８Ｔ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｅ、Ｃ６３４ＹまたはＣ６３４Ｗからなる群から選択される。
【0122】
ＴＲＫ
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤であり、野生型ＴｒｋおよびＴｒｋキナーゼドメイン変異体の１つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性（二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む）またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる増殖性疾患（例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌）、疼痛、炎症、および特定の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。増殖状態キナーゼの様々な活性を調節することによって、またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる特定の感染症が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記の癌は、非小細胞肺癌、乳頭状甲状腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、結腸癌、急性骨髄性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管癌、毛細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、線維肉腫、腎腫および乳癌からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤であり、野生型ＴｒｋおよびＴｒｋキナーゼドメイン変異体の１つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性（二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む）またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる増殖性疾患（例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌）、疼痛、炎症、および特定の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。増殖状態キナーゼの様々な活性を調節することによって、またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる特定の感染症が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記の癌は、非小細胞肺癌、乳頭状甲状腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、結腸癌、急性骨髄性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管癌、毛細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、線維肉腫、腎腫および乳癌からなる群から選択される。
【0123】
一実施形態において、前記のＴｒｋキナーゼは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣから選択される。
【0124】
本発明において、「Ｔｒｋキナーゼドメイン変異」という用語は、Ｔｒｋキナーゼドメインの１つまたは複数の変異、あるいは１つまたは複数の上記の変異を含むＴｒｋ（タンパク質自体が「Ｔｒｋキナーゼドメイン変異体」になる）を指す。Ｔｒｋキナーゼドメインにおける変異は、挿入、欠失、または点突然変異であってもよい。一実施形態において、Ｔｒｋキナーゼドメインの変異は、キナーゼドメインにおける少なくとも１つの点突然変異を含む。別の特定の実施形態において、Ｔｒｋキナーゼドメインの変異は、キナーゼドメインにおける少なくとも１つの点突然変異を含む。別の特定の実施形態において、Ｔｒｋキナーゼドメインにおける点突然変異はＧ５９５Ｒから選択される。
【0125】
ＦＬＴ３
一実施形態において、本発明の化合物は、ＦＬＴ３キナーゼの阻害剤であり、野生型ＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤおよびＦＬＴ３キナーゼドメイン変異体の１つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性（二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む）またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる血液癌（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。このような方法は、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物を、治療、予防または制御を必要とする被験者（例えばヒト）に投与することを含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、ＦＬＴ３キナーゼの阻害剤であり、野生型ＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤおよびＦＬＴ３キナーゼドメイン変異体の１つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性（二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む）またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる血液癌（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。このような方法は、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物を、治療、予防または制御を必要とする被験者（例えばヒト）に投与することを含む。
【0126】
本発明において、「ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異」という用語は、ＦＬＴ３キナーゼドメインの１つまたは複数の変異、あるいは１つまたは複数の上記の変異を含むＦＬＴ３（タンパク質自体が「ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異体」になる）を指す。ＦＬＴ３キナーゼドメインにおける変異は、挿入、欠失、または点突然変異であってもよい。一実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼドメインの変異は、キナーゼドメインにおける少なくとも１つの点突然変異を含む。別の特定の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼドメインの変異は、キナーゼドメインにおける少なくとも１つの点突然変異を含む。別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼドメインにおける点突然変異は、Ｅ６０８、Ｎ６７６、Ｆ６９１、Ｃ８２８、Ｄ８３５、Ｄ８３９、Ｎ８４１、Ｙ８４２またはＭ８５５にある。別の特定の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼドメインにおける点突然変異は、位置Ｅ６０８Ｋ、Ｎ６７６Ｄ、Ｎ６７６Ｉ、Ｎ６７６Ｓ、Ｆ６９１Ｉ、Ｆ６９１Ｌ、Ｃ８２８Ｓ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｄ８３９Ｇ、Ｄ８３９Ｈ、Ｎ８４１Ｃ、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２Ｎ、Ｙ８４２ＳおよびＭ８５５Ｔからなる群から選択される。別の特定の実施形態において、「ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異」とは、位置Ｆ６９１、Ｄ８３５またはＹ８４２での点突然変異を指すか、或いはそれらの位置での少なくとも１つの点突然変異を含むＦＬＴ３を指す。別の実施形態において、「ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異」とは、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２ＮおよびＹ８４２Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の点突然変異を指すか、或いは少なくとも１つの前記の点突然変異を含むＦＬＴ３を指す。別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異は、１つまたは複数の他のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異をさらに含む。別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異は、１つまたは複数の他のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異をさらに含む。ただし、ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異が複数の点突然変異を含む場合、他の点突然変異または変異が同じＦＬＴ３受体に現れるか、或いは他の点突然変異または変異が別々の対立遺伝子または異なる純粋な白血病系統に現れる可能性がある。この場合、前記変異はポリクローナルである。
【0127】
ＦＬＴ３の「膜近傍領域」または「膜近傍ドメイン」という用語は、膜貫通ヘリックスをチロシンキナーゼドメインに接続するＦＬＴ３の領域を指す。
【0128】
別の実施形態において、「野生型ＦＬＴ３」とは、対立遺伝子変異体と、ＦＬＴ３キナーゼドメイン変異およびＦＬＴ３－ＩＴＤ変異以外の変異とを含む、ＦＴＬ３遺伝子または対立遺伝子を指す。
【0129】
ｃ－ＫＩＴ
一実施形態において、本発明化合物は、ｃ－Ｋｉｔキナーゼの阻害剤であり、異常なｃ－ＫＩＴ活性に関連する病状を治療するために使用することができる。ｃ－ＫＩＴにおける活性化変異は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔Ｂ細胞リンパ腫を含む多くの適応症に存在する。
一実施形態において、本発明化合物は、ｃ－Ｋｉｔキナーゼの阻害剤であり、異常なｃ－ＫＩＴ活性に関連する病状を治療するために使用することができる。ｃ－ＫＩＴにおける活性化変異は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔Ｂ細胞リンパ腫を含む多くの適応症に存在する。
【0130】
別の実施形態において、本発明の化合物は、エクソン１７における１つ以上のｃ－Ｋｉｔ変異（例えば、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３ＤおよびＡ８２９Ｐ）を治療するために使用でき、野生型ｃ－Ｋｉｔに対してはるかに低い活性を有する一方で、突然変異に対して活性を示す。
【0131】
本発明の治療方法において、「有効量」とは、前記の治療を必要とする個体において所望の治療効果を生み出すための十分な量または投与量を指す。本発明の化合物の有効量または投与量は、通常の方法（例えば、モデリング、用量漸増または臨床試験）および通常の要因（例えば、薬物送達のモードまたは経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度とプロセス、個体の健康と体重、および主治医の判断）によって決定される。例示的な投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ～１ｇ、または１日あたり約１ｍｇ～５０ｍｇ、または１日あたり約５０ｍｇ～２５０ｍｇ、または１日あたり約２５０ｍｇ～１ｇの範囲である。総投与量は、単一または個別の投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）にすることができる。
【0132】
患者の疾患を改善した後、投与量を調整して予防的治療または維持的治療を行っても良い。例えば、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、必要な治療効果または予防効果を維持する量まで減らすことができる。もちろん、症状が適切なレベルに軽減した場合は、治療を中止することができる。ただし、症状が再発した場合は、長期の断続的な治療が必要になることがある。また、患者は長期間の慢性期治療を必要とする場合がある。
【0133】
薬物の併用
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において１つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、１つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において１つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、１つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
【0134】
併用薬には、本明細書に記載の疾患および病症の治療に有効であることが知られている（または観察された）追加の有効成分が含まれ、疾患に関連する別の標的に対して有効なものも含まれる。例えば、本発明の組成物および製剤、ならびに治療方法は、標的疾患または関連する症状または病状を治療または緩和するために使用される他の活性剤などの他の薬物または医薬品をさらに含んでも良い。癌の適応症の場合、他の前記の薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ））、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））などのキナーゼ阻害剤；例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法、またはコルチコステロイドなどの標準的な化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の適応症の場合、適切な併用薬としては、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤が含挙げられる。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の前記の活性剤をさらに含んでもよく、治療方法は、１つまたは複数の前記の活性剤を有効量で投与することをさらに含んでもよい。
【0135】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【0136】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１～６０時間、好ましくは０．５～２４時間である。
【0137】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ：ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＣｓＦ：フッ化セシウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＨＡｃ：酢酸
ｐＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ：ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＣｓＦ：フッ化セシウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＨＡｃ：酢酸
ｐＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
【0138】
実施例１ １－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）尿素 （化合物Ｔ－１）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化53】
【化54】
【0139】
工程１：化合物７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
５－クロロピリダジン－３－アミン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．５５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのイソプロパノールに加え、３時間加熱還流した。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体０．７９ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋＋１］。
５－クロロピリダジン－３－アミン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．５５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのイソプロパノールに加え、３時間加熱還流した。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体０．７９ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋＋１］。
【0140】
工程２：化合物７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．７９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体０．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋＋１］。
７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．７９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体０．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋＋１］。
【0141】
工程３：化合物３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．６７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間攪拌した。回転蒸発させて溶媒を除去し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８５％で淡黄色の固体０．８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．６７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間攪拌した。回転蒸発させて溶媒を除去し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８５％で淡黄色の固体０．８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
【0142】
工程４：化合物１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）尿素の合成
４－アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．８８ｇ，４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、加熱還流し、１時間反応させた。回転蒸発させて溶媒を除去し、２０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１ｇ，８ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－トリフルオロメチルアニリン（０．７１ｇ，４ｍｍｏｌ）を順次に加え、還流しながら一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５５％で淡黄色の固体０．９３ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４２５［Ｍ＋＋１］。
４－アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．８８ｇ，４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、加熱還流し、１時間反応させた。回転蒸発させて溶媒を除去し、２０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１ｇ，８ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－トリフルオロメチルアニリン（０．７１ｇ，４ｍｍｏｌ）を順次に加え、還流しながら一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５５％で淡黄色の固体０．９３ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４２５［Ｍ＋＋１］。
【0143】
工程５：化合物１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）尿素（化合物Ｔ－１）の合成
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）尿素（１５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６６％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）尿素（１５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６６％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【0144】
実施例２ ２－（４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－２）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化55】
【化56】
【0145】
工程１：化合物２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミドの合成
４－（カルボキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．９４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－アミン（０．７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＨＡＴＵ（２．０５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応液に２０ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４３９［Ｍ＋＋１］。
４－（カルボキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．９４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－アミン（０．７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＨＡＴＵ（２．０５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応液に２０ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４３９［Ｍ＋＋１］。
【0146】
工程２：化合物２－（４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミドの合成
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６６％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６６％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0147】
実施例３ ２－（６－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－３）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化57】
【化58】
【0148】
工程１：化合物７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成
４－アミノ－６－クロロピリミジン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．５５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのイソプロパノールに加え、３時間加熱還流した。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体０．７９ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋＋１］。
４－アミノ－６－クロロピリミジン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．５５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのイソプロパノールに加え、３時間加熱還流した。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体０．７９ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋＋１］。
【0149】
工程２：化合物７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成
７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（０．７９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体０．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋＋１］。
７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（０．７９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体０．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋＋１］。
【0150】
工程３：化合物３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（０．６７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間攪拌した。回転蒸発させて溶媒を除去し、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８５％で淡黄色の固体０．８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（０．６７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間攪拌した。回転蒸発させて溶媒を除去し、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８５％で淡黄色の固体０．８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
【0151】
工程４：化合物２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミドの合成
２－（６－ブロモピリジン－３－イル）酢酸（１．０２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－アミン（０．９２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＨＡＴＵ（２．６６ｇ，７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して希釈し、水で洗浄し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．３ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３９３［Ｍ＋＋１］。
２－（６－ブロモピリジン－３－イル）酢酸（１．０２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－アミン（０．９２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＨＡＴＵ（２．６６ｇ，７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して希釈し、水で洗浄し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．３ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３９３［Ｍ＋＋１］。
【0152】
工程５：化合物２－（６－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－３）の合成
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（１０９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１４７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン（２９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１１８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメタノールと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃に昇温して４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率３０％淡黄色の固体６０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（１０９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１４７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン（２９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１１８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメタノールと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃に昇温して４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率３０％淡黄色の固体６０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0153】
実施例４ ２－（４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－４）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化59】
【化60】
【0154】
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１-７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0155】
実施例５ ２－（４－（８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－５）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化61】
【化62】
【0156】
工程１：化合物８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンの合成
３－クロロピラジン－２－アミン（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（４０％水溶液，９．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのイソプロパノールに加え、一晩加熱還流した。回転蒸発させて溶媒を除去し、３０ｍＬの水で溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．０７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋＋１］。
３－クロロピラジン－２－アミン（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（４０％水溶液，９．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのイソプロパノールに加え、一晩加熱還流した。回転蒸発させて溶媒を除去し、３０ｍＬの水で溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．０７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋＋１］。
【0157】
工程２：化合物３－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンの合成
８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．０７ｇ，７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの氷酢酸に溶解させ、氷浴下で液体臭素（１．１２ｇ，７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。３０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加して酢酸エチルで（３０ｍＬ＊３）抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８２％で淡黄色の固体１．３３ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３４［Ｍ＋＋２］。
８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．０７ｇ，７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの氷酢酸に溶解させ、氷浴下で液体臭素（１．１２ｇ，７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。３０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加して酢酸エチルで（３０ｍＬ＊３）抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８２％で淡黄色の固体１．３３ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３４［Ｍ＋＋２］。
【0158】
工程３：化合物３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの合成
３－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．３３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．６６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのｎ－ブタノールに加え、１２０℃に昇温して一晩反応せた。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７５％で淡黄色の固体１．２５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９５［Ｍ＋＋２］。
３－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．３３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．６６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのｎ－ブタノールに加え、１２０℃に昇温して一晩反応せた。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７５％で淡黄色の固体１．２５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９５［Ｍ＋＋２］。
【0159】
工程４：化合物２－（４－（８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－５）の合成
３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（８８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６０％で淡黄色の固体９４ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２５［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ）。
３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（８８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６０％で淡黄色の固体９４ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２５［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ）。
【0160】
実施例６ ２－（４－（８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－６）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化63】
【化64】
【0161】
工程１：化合物８－（ベンジルオキシ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ベンジルアルコール（１．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、氷浴下で水素化ナトリウム（６０％、液体パラフィンに分散、０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。氷浴下で８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、氷浴を取り外し、室温で一晩反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で反応液を抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８６．５％で淡黄色の固体２．２４ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６０［Ｍ＋＋１］。
ベンジルアルコール（１．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、氷浴下で水素化ナトリウム（６０％、液体パラフィンに分散、０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。氷浴下で８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、氷浴を取り外し、室温で一晩反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で反応液を抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８６．５％で淡黄色の固体２．２４ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６０［Ｍ＋＋１］。
【0162】
工程２：化合物イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オールの合成
８－（ベンジルオキシ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２．２４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、１気圧水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を濃縮し、乾燥して、収率９０％で白色の固体１．０５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１３６［Ｍ＋＋１］。
８－（ベンジルオキシ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２．２４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、１気圧水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を濃縮し、乾燥して、収率９０％で白色の固体１．０５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１３６［Ｍ＋＋１］。
【0163】
工程３：化合物イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール（１．０５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに加え、氷浴下で４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．８ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。反応液を、２０ｍＬの水と１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率９２％で白色の固体２．０６ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９０［Ｍ＋＋１］。
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール（１．０５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに加え、氷浴下で４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．８ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。反応液を、２０ｍＬの水と１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率９２％で白色の固体２．０６ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９０［Ｍ＋＋１］。
【0164】
工程４：化合物３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＮＢＳ（１．３４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。反応液を２０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体２．１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ３７０［Ｍ＋＋２］。
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＮＢＳ（１．３４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。反応液を２０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体２．１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ３７０［Ｍ＋＋２］。
【0165】
工程５：化合物３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミンの合成
３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．６６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのｎ－ブタノールに加え、１２０℃に昇温して一晩反応せた。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７５％で淡黄色の固体１．２５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９５［Ｍ＋＋２］。
３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．６６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのｎ－ブタノールに加え、１２０℃に昇温して一晩反応せた。回転蒸発させて溶媒を除去し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７５％で淡黄色の固体１．２５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９５［Ｍ＋＋２］。
【0166】
工程６：化合物２－（４－（８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－６）の合成
３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン（８８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５５％で淡黄色の固体８６ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２５［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン（８８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５５％で淡黄色の固体８６ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２５［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。
【0167】
実施例７ ２－（２－フルオロ－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－７）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化65】
【化66】
【0168】
工程１：化合物２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミドの合成
２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（０．９４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－アミン（０．７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＨＡＴＵ（２．０５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応液に２０ｍＬのジクロロメタンを添加して希釈し、水で洗浄し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５７［Ｍ＋＋１］。
２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（０．９４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－アミン（０．７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でＨＡＴＵ（２．０５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応液に２０ｍＬのジクロロメタンを添加して希釈し、水で洗浄し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５７［Ｍ＋＋１］。
【0169】
工程２：化合物２－（２－フルオロ－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－７）の合成
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６０％で淡黄色の固体９５ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６０％で淡黄色の固体９５ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0170】
実施例８ ２－（２－フルオロ－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－８）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化67】
【化68】
【0171】
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５７％で淡黄色の固体９０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0172】
実施例９ ２－（６－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド （化合物Ｔ－９）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化69】
【化70】
【0173】
３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１４７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン（２９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１１８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメタノールと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃に昇温して４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率２７％で淡黄色の固体５５ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0174】
実施例１０ ２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－１０）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化71】
【化72】
【0175】
工程１：化合物６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの合成
１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．６３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）および２－ブロモプロパンジアル（１．１５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水エタノールおよび５ｍＬの氷酢酸に加え、８０℃で２時間反応させた。回転蒸発させて溶媒を除去し、４０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．０５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２００［Ｍ＋＋２］。
１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．６３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）および２－ブロモプロパンジアル（１．１５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水エタノールおよび５ｍＬの氷酢酸に加え、８０℃で２時間反応させた。回転蒸発させて溶媒を除去し、４０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体１．０５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２００［Ｍ＋＋２］。
【0176】
工程２：化合物６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの合成
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．０３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体０．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋＋１］。
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．０３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６５％で淡黄色の固体０．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋＋１］。
【0177】
工程３：化合物３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの合成
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（０．６７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間攪拌した。回転蒸発させて溶媒を除去し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８５％で淡黄色の固体０．８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（０．６７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間攪拌した。回転蒸発させて溶媒を除去し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８５％で淡黄色の固体０．８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
【0178】
工程４：化合物２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－１０）の合成
３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６３％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率６３％で淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0179】
実施例１１ ２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－１１）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化73】
【化74】
【0180】
工程１：化合物１－アミノ－３－ブロモピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートの合成
２，４，６－リメチルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピリジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
２，４，６－リメチルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピリジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
【0181】
工程２：化合物６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸エチルの合成
１－アミノ－３－ブロモピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水ＤＭＦおよびトリエチルアミン（８．０８ｇ，８０ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴下でプロピオル酸エチル（７．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、室温で４８時間攪拌した。反応液に２００ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率２２％で淡黄色の固体２．４ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７１［Ｍ＋＋２］。
１－アミノ－３－ブロモピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水ＤＭＦおよびトリエチルアミン（８．０８ｇ，８０ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴下でプロピオル酸エチル（７．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、室温で４８時間攪拌した。反応液に２００ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率２２％で淡黄色の固体２．４ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７１［Ｍ＋＋２］。
【0182】
工程３：化合物６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸エチルの合成
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸エチル（１．４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７３％で淡黄色の固体１．０２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７１［Ｍ＋＋１］。
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸エチル（１．４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７３％で淡黄色の固体１．０２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７１［Ｍ＋＋１］。
【0183】
工程４：化合物６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸の合成
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸エチル（１．０２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールと１０ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．３８ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを添加して希釈し、１Ｎの塩酸でＰＨを３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率９０％で淡黄色の固体０．８２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４３［Ｍ＋＋１］。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸エチル（１．０２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールと１０ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．３８ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを添加して希釈し、１Ｎの塩酸でＰＨを３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率９０％で淡黄色の固体０．８２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４３［Ｍ＋＋１］。
【0184】
工程５：化合物３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸（０．８２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５０ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体０．８５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７９［Ｍ＋＋２］。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ギ酸（０．８２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５０ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率８０％で淡黄色の固体０．８５ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７９［Ｍ＋＋２］。
【0185】
工程６：化合物２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－１１）の合成
３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率４５％で淡黄色の固体７１ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５０９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率４５％で淡黄色の固体７１ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５０９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0186】
実施例１２ ２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－１２）の調製
以下の合成経路を採用した。
【化75】
【化76】
【0187】
工程１：化合物１－アミノ－３－ブロモピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートの合成
２，４，６－リメチルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピラジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
２，４，６－リメチルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピラジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
【0188】
工程２：化合物６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸エチルの合成
１－アミノ－３－ブロモピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水ＤＭＦおよびトリエチルアミン（８．０８ｇ，８０ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴下でプロピオル酸エチル（７．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、室温で４８時間攪拌した。反応液に２００ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率１５％で淡黄色の固体１．６ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７２［Ｍ＋＋２］。
１－アミノ－３－ブロモピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水ＤＭＦおよびトリエチルアミン（８．０８ｇ，８０ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴下でプロピオル酸エチル（７．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、室温で４８時間攪拌した。反応液に２００ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率１５％で淡黄色の固体１．６ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７２［Ｍ＋＋２］。
【0189】
工程３：化合物６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸エチルの合成
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸エチル（１．４ｇ，５．２ｍｍｏｌ），１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体０．９８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７２［Ｍ＋＋１］。
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸エチル（１．４ｇ，５．２ｍｍｏｌ），１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＥと５ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７０％で淡黄色の固体０．９８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７２［Ｍ＋＋１］。
【0190】
工程４：化合物６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸の合成
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸エチル（０．９８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールと１０ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．３８ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを添加して希釈し、１Ｎの塩酸でＰＨを３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率９４％で淡黄色の固体０．８２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４４［Ｍ＋＋１］。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸エチル（０．９８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールと１０ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．３８ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを添加して希釈し、１Ｎの塩酸でＰＨを３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率９４％で淡黄色の固体０．８２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４４［Ｍ＋＋１］。
【0191】
工程５：化合物３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸（０．８２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５０ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７２％で淡黄色の固体０．６８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－ギ酸（０．８２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮＢＳ（０．６６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５０ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率７２％で淡黄色の固体０．６８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋＋２］。
【0192】
工程６：化合物２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（化合物Ｔ－１２）の合成
３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５１％で淡黄色の固体８０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５-７．６２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＤＭＥと４ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水を添加して酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、収率５１％で淡黄色の固体８０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５-７．６２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【0193】
生物活性アッセイ
生物学的実施例１：キナーゼ阻害効果
（１）キナーゼ阻害効果
試薬と材料：
Ｒｅｔ ｗｔ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－１５９－１０ｕｇ）、Ａｃｔｉｖｅ （Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ，カタログ番号Ｒ０２－１２ＧＧ）、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、ＣＥＰ－３２４９６（ＭＣＥ，カタログ番号ＨＹ－１５２００）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９）、ＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ８４１８－１Ｌ）、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ０６３２）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ１０２８）、３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ，カタログ番号Ｐ－０５５２５－ＢＣ）。
生物学的実施例１：キナーゼ阻害効果
（１）キナーゼ阻害効果
試薬と材料：
Ｒｅｔ ｗｔ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－１５９－１０ｕｇ）、Ａｃｔｉｖｅ （Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ，カタログ番号Ｒ０２－１２ＧＧ）、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、ＣＥＰ－３２４９６（ＭＣＥ，カタログ番号ＨＹ－１５２００）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９）、ＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ８４１８－１Ｌ）、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ０６３２）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ１０２８）、３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ，カタログ番号Ｐ－０５５２５－ＢＣ）。
【0194】
具体的なアッセイのプロトコル：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を調製した。次に、ストック溶液をＤＭＳＯによって３倍で勾配希釈を行い、１０回希釈した。化合物を添加した後、バッファーで１０倍希釈を行った。
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を調製した。次に、ストック溶液をＤＭＳＯによって３倍で勾配希釈を行い、１０回希釈した。化合物を添加した後、バッファーで１０倍希釈を行った。
【0195】
Ｒｅｔ ｗｔおよびＲＥＴ Ｖ８０４Ｍキナーゼの検出：５×キナーゼバッファーＡ中に、Ｒｅｔ ｗｔまたはＲＥＴ Ｖ８０４Ｍキナーゼを、予備希釈によって調製された異なる濃度の化合物と１０分間混合した。各濃度は２回ずつ測定された。対応する基質およびＡＴＰを添加し、室温で２０分間反応させた（ここで、陰性対照および陽性対照が設置された。陰性対照はブランク対照であり、陽性対照はＣＥＰ－３２４９６であった）。反応終了後、検出試薬（ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ＴＫキット内の試薬）を添加し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーによって、各濃度の本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。その後、Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０ソフトウェアを使用して、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１０ｎＭを示し、Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦５０ｎＭを示し、Ｃは５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭを示し、ＤはＩＣ５０＞１００ｎＭを示す。
【0196】
本発明化合物は、上記のキナーゼ阻害アッセイで試験された。本発明化合物は、Ｒｅｔ ｗｔ（例えば、化合物Ｔ－２～Ｔ－４およひＴ－８のＩＣ５０＜０．２ｎＭ）およびＲＥＴ Ｖ８０４Ｍに対して強力な活性を有することが見出された。代表的な実施例の化合物の結果を以下の表１に示す。
【0197】
表１
【表1】
【0198】
生物学的実施例２：細胞毒性アッセイ
（２）細胞毒性アッセイ
Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤの細胞生存率に対する実施例化合物の阻害効果を試験した。
（２）細胞毒性アッセイ
Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤの細胞生存率に対する実施例化合物の阻害効果を試験した。
【0199】
試薬および材料：ウシ胎児血清ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９１４１）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７２）、９６ウェル透明平底黒色壁プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、Ｃａｔ＃３６０３）。
【0200】
実験方法：
細胞培養および接種：
１．対数増殖期の細胞を回収し、血小板カウンターを使用してカウントした。トリパンブルー排除法をで細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上であることを確保した。
２．細胞濃度を３０００細胞／ウェルに調整し、９０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートにそれぞれ添加した。
３．９６ウェルプレートの細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件で一晩インキュベートした。
細胞培養および接種：
１．対数増殖期の細胞を回収し、血小板カウンターを使用してカウントした。トリパンブルー排除法をで細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上であることを確保した。
２．細胞濃度を３０００細胞／ウェルに調整し、９０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートにそれぞれ添加した。
３．９６ウェルプレートの細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件で一晩インキュベートした。
【0201】
医薬の希釈および投与：
１．最高濃度１０μＭの１０倍薬液を調製し、３．１６倍で９個の濃度に希釈し、細胞を接種した９６ウェルプレートの各ウェルに１０μＬの薬液を添加した。実験は、濃度ごとに３回ずつ行った。
２．医薬を添加した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件でさらに７２時間インキュベートした後、ＣＴＧ分析を行った。
１．最高濃度１０μＭの１０倍薬液を調製し、３．１６倍で９個の濃度に希釈し、細胞を接種した９６ウェルプレートの各ウェルに１０μＬの薬液を添加した。実験は、濃度ごとに３回ずつ行った。
２．医薬を添加した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件でさらに７２時間インキュベートした後、ＣＴＧ分析を行った。
【0202】
終点の読み取り：
１．ＣＴＧ試薬を解凍し、細胞プレートを室温で３０分間平衡化した。
２．等量（１０μＬ）のＣＴＧ溶液を各ウェルに加えた。
３．オービタルシェーカーでプレートを５分間振動させ、細胞を溶解した。
４．発光シグナルを安定させるために、セルプレートを室温で２０分間置いた。
５．発光値を読み取った。
１．ＣＴＧ試薬を解凍し、細胞プレートを室温で３０分間平衡化した。
２．等量（１０μＬ）のＣＴＧ溶液を各ウェルに加えた。
３．オービタルシェーカーでプレートを５分間振動させ、細胞を溶解した。
４．発光シグナルを安定させるために、セルプレートを室温で２０分間置いた。
５．発光値を読み取った。
【0203】
データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰でデータをフィットさせて用量－反応曲線を取得し、ＩＣ５０値を算出した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１０ｎＭを示し、Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦５０ｎＭを示し、Ｃは５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭを示し、ＤはＩＣ５０＞１００ｎＭを示す。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰でデータをフィットさせて用量－反応曲線を取得し、ＩＣ５０値を算出した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１０ｎＭを示し、Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦５０ｎＭを示し、Ｃは５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭを示し、ＤはＩＣ５０＞１００ｎＭを示す。
【0204】
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ試験薬剤－Ｌｕｍ培地対照）／（Ｌｕｍ細胞対照－Ｌｕｍ培地対照）×１００％。
【0205】
上記の細胞毒性アッセイで本発明化合物を試験した結果、本発明化合物は、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴおよびＢａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤ細胞株に対して強力な活性を有することを見出した。代表的な実施例の化合物の結果を以下の表２に示す。
【0206】
表２
【表2】
【0207】
生物学的実施例３：ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２つの群に分け、各群３匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物（経口１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２つの群に分け、各群３匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物（経口１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【0208】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【0209】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【0210】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称および時点を示した。分析まで血漿を－８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【0211】
実験は、本発明の化合物が動物の体内でもより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示した。
【0212】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】2021-11-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化1】
・環Ａおよび環Ｂは、芳香族縮合環を形成し；
・Ａ１は、Ｒ１で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ２は、Ｒ２で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
・Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ原子またはＮ原子から選択され；
・Ａ５およびＡ６は、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
・Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、Ａ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つはＮ原子であるか、或いはＡ５、Ａ６およびＡ８のうちの少なくとも１つはＮ原子であり；
ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、または－Ｌ１－Ｒａからなる群から選択され；ここで、上記の基は、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１は、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよく；
・Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
・Ｌ２は、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され、且つＬ３は、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
・環Ｃは、フェニル、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよく；
ここで、各ＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｂ基または２つのＲｂ’基は、共に、１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｅで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択されるか、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した２つのＲｅ基は、共に、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒｅの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
各ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、或いはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリールを形成し；ここで、ＲｆおよびＲｇの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項2】
Ａ３およびＡ４には１つのＣ原子および１つのＮ原子が含まれる、請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項3】
Ａ７およびＡ８のうちの１つが－Ｌ１－Ｒａで置換される、請求項１または２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項4】
Ａ１がＣ原子であり、Ａ２がＮ原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項5】
Ｒａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂで置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項6】
環Ｃが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択され；ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項7】
環Ｃが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、上記の基が１つまたは複数のＲｂ’で置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項8】
前記の化合物が以下の一般式で表われる構造を有し、【化2】
【化3】
【化4】
Ｗ１およびＶ１が、それぞれ独立して、ＣＲｂまたはＮから選択され；
Ｗ２およびＶ２が、それぞれ独立して、ＣＲｂ’またはＮから選択され；
他のパラメータが請求項１～７のいずれか１項に定義されているとおりである、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項9】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化5】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８が、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
ここで、Ａ７およびＡ８のうちの１つが、－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１が、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａが、
【化6】
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項10】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化7】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７およびＡ８が、それぞれ独立して、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、または－Ｌ１－Ｒａから選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり、Ａ７およびＡ８のうちの１つが－Ｌ１－Ｒａで置換され；
ここで、Ｌ１が、結合、ＯまたはＮＨから選択され；Ｒａが
【化8】
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立して、ＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項11】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化9】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ７が、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
且つＡ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つがＮであり；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項12】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化10】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；且つＡ５およびＡ６の少なくとも１つがＮ原子であり；
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択される、
請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項13】
Ｂ１およびＢ２の両方がＣＲ＊である、請求項１２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項14】
前記の化合物が、以下の式で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、【化11】
Ａ５およびＡ６が、それぞれ独立して、Ｒで置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ａ８が、Ｒ’で置換されていてもよい、Ｎ原子またはＣ原子から選択され；
Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ＊またはＮから選択され；
ここで、各Ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
各Ｒ＊が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または－ＣＮから選択され；
Ａ５、Ａ６およびＡ８の少なくとも１つがＮ原子である、
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項15】
Ａ５がＮ原子である、請求項１４に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項16】
【化12】
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項18】
プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項19】
前記のプロテインキナーゼによって媒介される疾患が、ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、Ｔｒｋ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、またはＶＥＧＦＲキナーゼの野生型および変異体から選択される１つまたは複数のキナーゼによって媒介される疾患である、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
前記のＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴおよびＣＣＤＣ６－ＲＥＴキナーゼの変異体が、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｍ９１８Ｔ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｃ，Ｙ８０６Ｅ、Ｃ６３４ＹまたはＣ６３４Ｗから選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項21】
前記のＴｒｋキナーゼの変異体が、Ｇ５９５Ｒから選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項22】
前記のＦＬＴ３キナーゼの変異体が、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｄ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２Ｎ、Ｙ８４２ＳまたはＦＬＴ３－ＩＴＤから選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項23】
前記の疾患が、非小細胞肺癌、乳頭状甲状腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、結腸癌、急性リンパ芽球性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管癌、毛細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、線維肉腫、腎腫、乳癌、骨髄異形成症候群、消化管間質腫瘍、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0137】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ：ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＣｓＦ：フッ化セシウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＨＡｃ：酢酸
ｐＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ：ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＣｓＦ：フッ化セシウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＨＡｃ：酢酸
ｐＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0180】
工程１：化合物１－アミノ－３－ブロモピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートの合成
Ｏ－（２，４，６－リメチルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピリジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
Ｏ－（２，４，６－リメチルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピリジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0187】
工程１：化合物１－アミノ－３－ブロモピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートの合成
Ｏ－（２，４，６－リメチルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピラジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
Ｏ－（２，４，６－リメチルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３－ブロモピラジン（８．６９ｇ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させ、白色の固体が徐々に析出した。２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、さらに２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を真空オーブンに入れ、５５℃で４時間乾燥して、収率８０％で白色の固体１５ｇを得た。
【国際調査報告】