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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-30
(54)【発明の名称】Ｂ細胞悪性腫瘍の処置のための併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20220323BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220323BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220323BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220323BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K39/395 N
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547345
(86)(22)【出願日】2020-02-14
(85)【翻訳文提出日】2021-09-07
(86)【国際出願番号】 IB2020051270
(87)【国際公開番号】W WO2020165861
(87)【国際公開日】2020-08-20
(31)【優先権主張番号】62/806,148
(32)【優先日】2019-02-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100196966
【弁理士】
【氏名又は名称】植田 渉
(72)【発明者】
【氏名】バラスブラマニアン，スリラム
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB06
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC51
4C086ZC75
(57)【要約】
Ｂ細胞悪性腫瘍を処置する方法、及びイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを用いたＢ細胞悪性腫瘍の処置に応答する被験者を特定するために使用することができる遺伝子突然変異が本明細書で提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、前記被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
【請求項2】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせにおいて１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されている、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記被験者が、ＢＣＬ２において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、前記被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
【請求項9】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されている、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
前記被験者が、ＲＯＳ１において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記治療有効量のイブルチニブと前記抗ＰＤ－１抗体との組み合わせが、５６０ｍｇの前記イブルチニブと３ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＤ－１抗体とを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与され、前記イブルチニブが経口投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記抗ＰＤ－１抗体が１４日間周期で投与され、前記イブルチニブが１日１回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記処置することが、前記被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記被験者が、ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、請求項１～１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項20】
Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性の可能性を予測する方法であって、ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、方法。
【請求項21】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項25】
前記方法が、ＢＣＬ２における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項27】
Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する非応答性の可能性を予測する方法であって、ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、方法。
【請求項28】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２，ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項31】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項32】
前記方法が、ＲＯＳ１における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、前記１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記被験者が、ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、請求項２０～３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項34】
治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを前記被験者に投与し、それによって、前記被験者が、前記組み合わせに対する応答性を示す遺伝子における前記１つ以上の突然変異及び／又は前記組み合わせに対する非応答性を示す遺伝子における１つ以上の突然変異の欠失を有する場合、前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを更に含む、請求項２０～３３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項35】
前記治療有効量のイブルチニブと前記抗ＰＤ－１抗体との前記組み合わせが、５６０ｍｇの前記イブルチニブと３ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＤ－１抗体とを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与され、前記イブルチニブが経口投与される、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項37】
前記抗ＰＤ－１抗体が１４日間周期で投与され、前記イブルチニブが１日１回投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記処置することが、前記被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年２月１５日出願の米国仮出願第６２／８０６，１４８号の優先権を主張し、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年２月１５日出願の米国仮出願第６２／８０６，１４８号の優先権を主張し、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
Ｂ細胞悪性腫瘍を処置する方法、及びイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを用いたＢ細胞悪性腫瘍の処置に応答する被験者を特定するために使用することができる遺伝子突然変異が本明細書で提供される。
Ｂ細胞悪性腫瘍を処置する方法、及びイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを用いたＢ細胞悪性腫瘍の処置に応答する被験者を特定するために使用することができる遺伝子突然変異が本明細書で提供される。
【背景技術】
【0003】
新規の標的療法及び免疫癌薬は、特に再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）疾患に罹患している処置困難患者のための血液学的Ｂ細胞悪性腫瘍の処置を革新してきた。しかしながら、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及びＲｉｃｈｔｅｒ形質転換（ＲＴ）に罹患している多くの患者は、再発するか、又は標準療法に対して難治性となり、サルベージ療法に十分に応答し損なっている者、又は幹細胞移植に不適格である者の予後は不良である。体細胞突然変異は、Ｂ細胞悪性腫瘍の形成につながるだけでなく、Ｂ細胞悪性腫瘍の癌を再発させる／難治性にする可能性もある。かなりの前処置を受けた患者には代替選択肢がない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本明細書では、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法が開示されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法が開示されている。
【0005】
また、本明細書では、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法も提供されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法も提供されている。
【0006】
Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、方法が更に提供されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、方法が更に提供されている。
【0007】
また、Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する非応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、若しくはこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、方法も開示されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、若しくはこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、方法も開示されている。
【0008】
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。開示の方法を説明する目的で、図面には、本方法の例示的実施形態が示されている。ただし、本方法は、ここに開示されている特定の実施形態に限定されるものではない。図面は、以下のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】本明細書に開示されるＬＹＭ１００２試験の投与スケジュールを示す図である。
【図2】ＤＬＢＣＬ患者（Ｎ＝２６）におけるＩＨＣに基づくＰＤ－Ｌ１発現による無増悪生存期間（ＰＦＳ）のプロットである。
【図3】胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ患者（Ｎ＝１７）におけるＩＨＣに基づくＰＤ－Ｌ１発現による無増悪生存期間（ＰＦＳ）のプロットである。
【図4A】ＤＬＢＣＬ及びＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者における経時的な無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を示す図である。図４Ａ：ＴＰ５３変異型（ＴＰ５３ Ｍ）対ＴＰ５３野生型（ＴＰ５３ ＷＴ）を有するＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ（ｐ＝０．００２）、図４Ｂ：イブルチニブ＋ニボルマブ（分子寛解あり、ＭＲ＋）対分子寛解なし（ＭＲ－）の２つのコース後のＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｃ：ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ＋、ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ－、ＴＰ５３ Ｍ ＭＲ＋、及びＴＰ５３ Ｍ ＭＲ－を有する再発性／難治性ＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｄ：ＴＰ５３ ＷＴ対ＴＰ５３ Ｍを有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ、及び図４Ｅ：ＭＲ＋を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者対ＭＲ－を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ。
【図4B】ＤＬＢＣＬ及びＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者における経時的な無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を示す図である。図４Ａ：ＴＰ５３変異型（ＴＰ５３ Ｍ）対ＴＰ５３野生型（ＴＰ５３ ＷＴ）を有するＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ（ｐ＝０．００２）、図４Ｂ：イブルチニブ＋ニボルマブ（分子寛解あり、ＭＲ＋）対分子寛解なし（ＭＲ－）の２つのコース後のＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｃ：ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ＋、ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ－、ＴＰ５３ Ｍ ＭＲ＋、及びＴＰ５３ Ｍ ＭＲ－を有する再発性／難治性ＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｄ：ＴＰ５３ ＷＴ対ＴＰ５３ Ｍを有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ、及び図４Ｅ：ＭＲ＋を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者対ＭＲ－を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ。
【図4C】ＤＬＢＣＬ及びＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者における経時的な無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を示す図である。図４Ａ：ＴＰ５３変異型（ＴＰ５３ Ｍ）対ＴＰ５３野生型（ＴＰ５３ ＷＴ）を有するＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ（ｐ＝０．００２）、図４Ｂ：イブルチニブ＋ニボルマブ（分子寛解あり、ＭＲ＋）対分子寛解なし（ＭＲ－）の２つのコース後のＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｃ：ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ＋、ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ－、ＴＰ５３ Ｍ ＭＲ＋、及びＴＰ５３ Ｍ ＭＲ－を有する再発性／難治性ＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｄ：ＴＰ５３ ＷＴ対ＴＰ５３ Ｍを有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ、及び図４Ｅ：ＭＲ＋を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者対ＭＲ－を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ。
【図4D】ＤＬＢＣＬ及びＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者における経時的な無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を示す図である。図４Ａ：ＴＰ５３変異型（ＴＰ５３ Ｍ）対ＴＰ５３野生型（ＴＰ５３ ＷＴ）を有するＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ（ｐ＝０．００２）、図４Ｂ：イブルチニブ＋ニボルマブ（分子寛解あり、ＭＲ＋）対分子寛解なし（ＭＲ－）の２つのコース後のＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｃ：ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ＋、ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ－、ＴＰ５３ Ｍ ＭＲ＋、及びＴＰ５３ Ｍ ＭＲ－を有する再発性／難治性ＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｄ：ＴＰ５３ ＷＴ対ＴＰ５３ Ｍを有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ、及び図４Ｅ：ＭＲ＋を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者対ＭＲ－を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ。
【図4E】ＤＬＢＣＬ及びＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者における経時的な無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を示す図である。図４Ａ：ＴＰ５３変異型（ＴＰ５３ Ｍ）対ＴＰ５３野生型（ＴＰ５３ ＷＴ）を有するＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ（ｐ＝０．００２）、図４Ｂ：イブルチニブ＋ニボルマブ（分子寛解あり、ＭＲ＋）対分子寛解なし（ＭＲ－）の２つのコース後のＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｃ：ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ＋、ＴＰ５３ ＷＴ ＭＲ－、ＴＰ５３ Ｍ ＭＲ＋、及びＴＰ５３ Ｍ ＭＲ－を有する再発性／難治性ＤＬＢＣＬ被験者におけるＰＦＳ、図４Ｄ：ＴＰ５３ ＷＴ対ＴＰ５３ Ｍを有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ、及び図４Ｅ：ＭＲ＋を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者対ＭＲ－を有するＲｉｃｈｔｅｒ症候群の被験者におけるＰＦＳ。
【発明を実施するための形態】
【0010】
開示される方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、請求項に記載の方法に限定することを意図しないことを理解されたい。
【0011】
特別な記述がない限り、動作に関する可能なメカニズム又は形態、あるいは改善の理由についての記載は、説明のみを意図したものであり、本開示の方法は、提案されている動作に関するメカニズム又は形態、あるいは改善の理由の是非によって制限されない。
【0012】
本明細書において、明確性のために、別々の実施形態の文脈において記載される、開示された方法の複数の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔さのために単一の実施形態として記載された開示される方法の種々の特徴はまた、別個に、又は任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。
【0013】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。
【0014】
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する種々の用語が使用される。特に指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【0015】
同様に、用語「を含む（comprising）」とは、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び用語「からなる（consisting of）」によって包含される例を含むことを意図する。同様に、用語「から本質的になる」は、用語「からなる」によって包含される例を含むことを意図する。
【0016】
Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）のファースト・イン・クラスの経口用共有結合阻害剤（covalent inhibitor）であり、米国及び他の国々において、いくつかのＢ細胞悪性腫瘍に関して承認されているイブルチニブは、悪性Ｂ細胞の接着、増殖、ホーミング、及び生存に必須のシグナル伝達経路を中断させる。
【0017】
「処置する」、「処置」、及び同様の用語は、治療処置及び予防処置又は防止処置のいずれもを指し、症状の重症度及び／又は頻度を低減させること、症状及び／又は症状の根本原因を排除すること、症状の頻度若しくは可能性及び／又は症状の根本原因を低減させること、Ｂ細胞悪性腫瘍によって直接的に又は間接的に引き起こされた損傷を良くすること又は修復することを含む。処置には、組み合わせ（イブルチニブ及び抗ＰＤ－１抗体）に対する完全奏功及び部分奏功が含まれる。処置は、処置を受けていない被験者の予想生存期間と比較して、生存期間を延長させることも含む。処置される被験者には、容態若しくは疾患に罹患している被験者、並びに容態又は疾患に易罹患性の被験者、又は容態若しくは疾患が防止される被験者が含まれる。
【0018】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という句は、本明細書に開示、説明、又は例示される生物学的結果又は治療結果などであるがこれらに限定されない特定の生物学的結果又は治療結果を達成するのに有効である、本明細書に説明されたようなイブルチニブと抗ＰＤ－１との組み合わせの量を指す。治療有効量は、個体の病状、齢、性別、及び体重などの要因、並びに被験者に所望の応答を生じる組成物の能力によって変化し得る。治療有効量の例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の低減、Ｂ細胞悪性腫瘍の成長の抑止若しくは遅滞、及び／又は体内の別の場所へのＢ細胞悪性腫瘍の転移がないことが挙げられる。
【0019】
本明細書で使用する場合の「被験者」という用語は、何らかの動物、特に、哺乳動物を意味することが意図されている。したがって、本開示の方法は、ヒト及び非ヒト動物に適用可能であるが、ヒトに適用可能であるのが最も好ましい。「被検者」と「患者」とは、本明細書では互換可能に用いられる。
【0020】
本明細書で使用する場合、「イブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせ」は、イブルチニブ及び抗ＰＤ－１抗体が、実質的に同じ時間に、同時に、又は逐次投与される処置投与計画を指す。したがって、イブルチニブ及び抗ＰＤ－１抗体は、被験者に投与される別個の組成物に含まれることができる。
【0021】
以下の略語を本明細書で使用する。再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）、全奏効率（ＯＲＲ）、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒｉｃｈｔｅｒ形質転換（ＲＴ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）、リンパ球増加随伴性部分奏功（ＰＲ－Ｌ）、進行性疾患（ＰＤ）、及び安定（ＳＤ）。
【0022】
Ｂ細胞悪性腫瘍を処置する方法
本明細書では、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、Ｂ細胞悪性腫瘍がびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はＲｉｃｈｔｅｒ形質転換（ＲＴ）である方法が提供されている。本方法は、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、被験者は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、方法は、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている。
本明細書では、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、Ｂ細胞悪性腫瘍がびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はＲｉｃｈｔｅｒ形質転換（ＲＴ）である方法が提供されている。本方法は、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、被験者は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、方法は、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている。
【0023】
また、本明細書では、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有する被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与することを含み、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法も提供されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法も提供されている。
【0024】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＤＬＢＣＬであり、被験者は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異は表４又は表６に列挙されている。いくつかの態様では、被験者は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせにおいて１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異は表４又は表６に列挙されている。方法は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、及びＬＲＰ１Ｂのうちの１、２、３、４、５、又は６つ全部並びにこれらの種々の組み合わせにおいて、表４又は表６に列挙される１つ以上の突然変異を有する被験者に対して実施することができる。
【0025】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者は、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異は表１６に列挙されている。方法は、ＲＮＦ２１３及びＮＢＰＦ１のいずれか又は両方において、表１６に列挙される１つ以上の突然変異を有する被験者に対して実施することができる。
【0026】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＦＬであり、被験者は、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異は表８又は表１０に列挙されている。いくつかの態様では、被験者は、ＢＣＬ２において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異は表８又は表１０に列挙されている。方法は、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、又はＴＰＲのうちの１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全部、及びこれらの種々の組み合わせにおいて、表８又は表１０に列挙される１つ以上の突然変異を有する被験者に対して実施することができる。
【0027】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＲＴであり、被験者は、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異は表１２又は表１４に列挙されている。方法は、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、又はＳＦ３Ｂ１のうちの１、２、３、４、又は５つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおいて、表１２又は表１４に列挙される１つ以上の突然変異を有する被験者に対して実施することができる。
【0028】
また、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって、Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＳＧＫ１、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しない、方法も開示されている。いくつかの実施形態では、方法は、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている。
【0029】
ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＳＧＫ１、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しない被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって、Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法が開示されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法が開示されている。
【0030】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＤＬＢＣＬであり、被験者は、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異は表４又は表６に列挙されている。方法は、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、又はＮＦＫＢ１Ｂのうちの１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおいて、表４又は表６に列挙される１つ以上の突然変異を有しない被験者に対して実施することができる。
【0031】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者は、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異は表１６に列挙されている。方法は、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、又はＳＧＫ１のうちの１、２、３、４、５、又は６つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおいて表１６に列挙される１つ以上の突然変異を有していない被験者に対して実施することができる。
【0032】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＦＬであり、被験者は、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異は、表８又は表１０に列挙されている。方法は、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、又はＥＺＨ２のうちの１、２、３、４、５、又は６つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおいて表８又は表１０に列挙される１つ以上の突然変異を有していない被験者に対して実施することができる。
【0033】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＲＴであり、被験者は、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異は表１２又は表１４に列挙されている。いくつかの態様では、被験者は、ＲＯＳ１において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異は表１２又は表１４に列挙されている。この方法は、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、又はＰＡＳＫのうちの１、２、又は３つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおいて表１２又は表１４に列挙される１つ以上の突然変異を有していない被験者に対して実施することができる。
【0034】
方法は更に、処置することの前に、表４、６、８、１０、１２、１４、又は１６に列挙される１つ以上の突然変異の有無について、被験者からの試料を分析することを含むことができる。方法はまた、分析すること及び処置することの前に、被験者から試料を単離することも含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば、方法は、被験者からの試料を単離することと、表４、６、８、１０、１２、１４、又は１６に列挙される１つ以上の突然変異の有無について、被験者からの試料を分析することと、被験者を処置することと、を含む。
【0035】
被験者からの適切な試料としては、例えば、血液試料又は腫瘍試料が挙げられる。いくつかの態様では、方法は、処置することの前に、表４、６、８、１０、１２、１４、又は１６に列挙される１つ以上の突然変異の有無について、被験者からの血液試料を単離すること及び／又は分析することを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、処置することの前に、表４、６、８、１０、１２、１４、又は１６に列挙される１つ以上の突然変異の有無について、被験者からの腫瘍試料を単離すること及び／又は分析することを含むことができる。
【0036】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（商標名ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0037】
開示される方法で使用するイブルチニブの適切な量としては、約１４０ｍｇ～約８４０ｍｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの量は、１４０ｍｇ、１９０ｍｇ、２４０ｍｇ、２９０ｍｇ、３４０ｍｇ、３９０ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４９０ｍｇ、５４０ｍｇ、５９０ｍｇ、６４０ｍｇ、６９０ｍｇ、７４０ｍｇ、７９０ｍｇ、又は８４０ｍｇを含む。
【0038】
抗ＰＤ－１抗体の適切な量としては、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体の量は、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの態様では、治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、５６０ｍｇのイブルチニブと、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体とを含む。
【0039】
抗ＰＤ－１抗体は静脈内投与することができ、イブルチニブは経口投与することができる。例示的な投与スケジュールとしては、例えば、１４日間の周期で投与される抗ＰＤ－１抗体、及び１日１回投与されるイブルチニブが挙げられる。
【0040】
いくつかの実施形態では、処置することは、被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす。
【0041】
開示される方法を用いた処置に適した被験者としては、以下である被験者が挙げられる。
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患している、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがある、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有している、
ｄ）測定可能な疾患に罹患している、及び
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない。
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患している、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがある、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有している、
ｄ）測定可能な疾患に罹患している、及び
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない。
【0042】
また、本明細書では、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する上で使用するためのイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせであって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組み合わせも提供されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組み合わせも提供されている。
【0043】
また、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置するための薬剤の製造におけるイブルチニブの使用であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、使用も提供されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、使用も提供されている。
【0044】
被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する上で使用するためのイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせであって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組み合わせが開示されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組み合わせが開示されている。
【0045】
抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置するための薬剤の製造におけるイブルチニブの使用であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、使用も開示されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、使用も開示されている。
【0046】
Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性又は非応答性の可能性を予測する方法
また、Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性の可能性を予測する方法であって、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、又はＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の遺伝子における突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、方法も提供されている。いくつかの実施形態では、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す。
また、Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性の可能性を予測する方法であって、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、又はＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の遺伝子における突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、方法も提供されている。いくつかの実施形態では、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す。
【0047】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＤＬＢＣＬであり、方法は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表４又は表６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示す。いくつかの態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＤＬＢＣＬであり、方法は、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表４又は表６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示す。ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、及びＬＲＰ１Ｂのうちの１、２、３、４、５、又は６つ全部、並びにこれらの種々の組み合わせにおいて、表４又は表６に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示すことができる。
【0048】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法は、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表１６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示す。ＲＮＦ２１３及びＮＢＰＦ１のいずれか又は両方における表１６に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示すことができる。
【0049】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＦＬであり、方法は、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表８又は表１０に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示す。いくつかの態様では、方法は、ＢＣＬ２において１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表８又は表１０に列挙されている。ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、又はＴＰＲのうちの１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおける表８又は表１０に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示すことができる。
【0050】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＲＴであり、方法は、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表１２又は表１４に列挙されている。ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、又はＳＦ３Ｂ１のうちの１、２、３、４、又は５つ全部及びこれらの組み合わせにおける１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する応答性を示すことができる。
【0051】
Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する非応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、方法もまた開示されている。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、方法もまた開示されている。
【0052】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＤＬＢＣＬであり、方法は、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表４又は表６に列挙され、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示す。ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、又はＮＦＫＢ１Ｂのうちの１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおける表４又は表６に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示すことができる。
【0053】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性疾患はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法は、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表１６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示す。ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、又はＳＧＫ１のうちの１、２、３、４、５、又は６つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおける表１６に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示すことができる。
【0054】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性疾患はＦＬであり、方法は、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表８又は表１０に列挙され、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示す。ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、又はＥＺＨ２のうちの１、２、３、４、５、又は６つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおける表８又は表１０に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示すことができる。
【0055】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＲＴであり、方法は、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表１２又は表１４に列挙され、遺伝子における１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示す。いくつかの態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＲＴであり、方法は、ＲＯＳ１における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異は表１２又は表１４に列挙されている。ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、又はＰＡＳＫのうちの１、２、又は３つ全部及びこれらの種々の組み合わせにおける表１２又は表１４に列挙される１つ以上の突然変異は、組み合わせに対する非応答性を示すことができる。
【0056】
被験者からの適切な試料としては、例えば、血液試料又は腫瘍試料が挙げられる。
【0057】
開示された方法は、
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、被験者における、組み合わせに対する応答性又は非応答性の可能性を予測するために使用することができる。
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、被験者における、組み合わせに対する応答性又は非応答性の可能性を予測するために使用することができる。
【0058】
いくつかの実施形態では、イブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性又は非応答性の可能性を予測する方法は更に、治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを被験者に投与し、それによって、被験者が、組み合わせに対する応答性を示す遺伝子における１つ以上の突然変異及び／又は組み合わせに対する非応答性を示す遺伝子における１つ以上の突然変異の欠失を有する場合、Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、１つ以上の突然変異は、表４、６、８、１０、１２、１４、及び１６に列挙されている。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（商標名ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0059】
適切なイブルチニブの量、抗ＰＤ－１抗体の量、及び投与スケジュールとしては、処置方法について先に開示したものが挙げられる。
【実施例】
【0060】
本明細書にて開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
【0061】
イブルチニブ＋ニボルマブで処理された、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はＲｉｃｈｔｅｒ形質転換（ＲＴ）の再発した被験者の遺伝子分析
再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＢ細胞悪性腫瘍に罹患している患者における抗ＰＤ－１薬ニボルマブと組み合わせたイブルチニブの使用を調べ、応答と相関した、予測性及び機構性のある遺伝子を同定するために、第１／２ａ相試験（ＬＹＭ１００２と称する）を実施した。
再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＢ細胞悪性腫瘍に罹患している患者における抗ＰＤ－１薬ニボルマブと組み合わせたイブルチニブの使用を調べ、応答と相関した、予測性及び機構性のある遺伝子を同定するために、第１／２ａ相試験（ＬＹＭ１００２と称する）を実施した。
【0062】
方法
患者及び試験設計
この非無作為化非盲検試験には、１４日間周期の静脈内（ＩＶ）ニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）を１日１回の経口イブルチニブ（５６０ｍｇ）と組み合わせて投与される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者を登録した（図１）。主要な適格性基準は、以下の通りとした。
●ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質変換のみ）、
●１回以上の全身治療歴（ＦＬについては２回以上）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがある、
●２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス、
●測定可能な疾患、及び
●以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない。
患者及び試験設計
この非無作為化非盲検試験には、１４日間周期の静脈内（ＩＶ）ニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）を１日１回の経口イブルチニブ（５６０ｍｇ）と組み合わせて投与される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者を登録した（図１）。主要な適格性基準は、以下の通りとした。
●ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質変換のみ）、
●１回以上の全身治療歴（ＦＬについては２回以上）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがある、
●２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス、
●測定可能な疾患、及び
●以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない。
【0063】
イブルチニブの第１の投与の４週間以内の大きな手術、試験中の適応症以外の悪性腫瘍の診断若しくは処置、又はワーファリン若しくは同等のビタミンＫアンタゴニスト又は強いＣＹＰ３Ａ阻害薬を用いた処置を必要とすることについては、患者を除外した。ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、及びＲＴに罹患している患者においてバイオマーカー分析を実施した。
【0064】
評価
ＤＬＢＣＬサブタイプ分類－遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）を、ＡｆｆｙＭｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３＋２アレイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））及び処置前のアーカイブ生検試料からのＲＮＡを使用して実施した。ＤＬＢＣＬサブタイプ分類は、Ｗｒｉｇｈｔ Ｇ，Ｔａｎ Ｂ，Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ Ａ，Ｈｕｒｔ ＥＨ，Ｗｉｅｓｔｎｅｒ Ａ，Ｓｔａｕｄｔ ＬＭ．Ａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｉａｇｎｏｓｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００３；１００（１７）：９９９１－６に説明されている分類アルゴリズムを用いたＭＡＳ５正規化ＧＥＰデータの解析又はＨＴＧシステム（ＨＴＧ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ））のいずれかによって行った。
ＤＬＢＣＬサブタイプ分類－遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）を、ＡｆｆｙＭｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３＋２アレイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））及び処置前のアーカイブ生検試料からのＲＮＡを使用して実施した。ＤＬＢＣＬサブタイプ分類は、Ｗｒｉｇｈｔ Ｇ，Ｔａｎ Ｂ，Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ Ａ，Ｈｕｒｔ ＥＨ，Ｗｉｅｓｔｎｅｒ Ａ，Ｓｔａｕｄｔ ＬＭ．Ａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｉａｇｎｏｓｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００３；１００（１７）：９９９１－６に説明されている分類アルゴリズムを用いたＭＡＳ５正規化ＧＥＰデータの解析又はＨＴＧシステム（ＨＴＧ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ））のいずれかによって行った。
【0065】
処置応答及び生存転帰－予備的な活性及び処置に対する臨床応答は、最初の１５か月間についての５周期ごと（１４日間周期）、及び疾患の進行までのその後の１２周期ごと、処置終了時、及び経過観察期間中６か月間ごとに、放射線評価によって評価した。全奏効率（ＯＲＲ）の計算については、応答者を治験責任医師の評価によって、完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）を達成した患者として定義した。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法及びログランク検定を使用して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を推定した。
【0066】
バイオマーカーによる臨床転帰解析
ＰＤ－Ｌ１発現－臨床転帰についての予測バイオマーカーとしてのＰＤ－Ｌ１の発現を評価した。ＧＥＰを使用してＰＤ－Ｌ１レベルを、またＤａｋｏ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｌｏｓｔｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ））を使用して、最低限１００個の評価可能な腫瘍細胞における何らかの強度の原形質膜ＰＤ－Ｌ１染色を実証する腫瘍細胞の百分率としても識別した。ＧＥＰは、処置前のアーカイブ生検試料からのＡｆｆｙＭｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３＋２アレイ及びＲＮＡを使用して、実施した。
ＰＤ－Ｌ１発現－臨床転帰についての予測バイオマーカーとしてのＰＤ－Ｌ１の発現を評価した。ＧＥＰを使用してＰＤ－Ｌ１レベルを、またＤａｋｏ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｌｏｓｔｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ））を使用して、最低限１００個の評価可能な腫瘍細胞における何らかの強度の原形質膜ＰＤ－Ｌ１染色を実証する腫瘍細胞の百分率としても識別した。ＧＥＰは、処置前のアーカイブ生検試料からのＡｆｆｙＭｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３＋２アレイ及びＲＮＡを使用して、実施した。
【0067】
応答エンドポイント又は生存エンドポイントを用いたＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存確率を、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、及びＲＴに罹患しているＰＤ－Ｌ１上昇あり又はＰＤ－Ｌ１上昇なしの部分群の患者について、腫瘍細胞における５％以上のＰＤ－Ｌ１発現（上昇あり対上昇なし）の免疫組織化学（ＩＨＣ）ＨＣ閾値を使用して計算した。ＰＤ－Ｌ１と臨床応答との関係を、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を用いて評価した。ＤＬＢＣＬサブタイプ分類は、感覚法を使用したＭＡＳ５正規化ＧＥＰデータの解析によって、又はＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑシステムを使用することのいずれかによって行った。ＰＤ－Ｌ１レベルは、Ｄａｋｏ ２８－８抗体を用いてＩＨＣ染色によって測定した（ＰＤ－Ｌ１上昇＝腫瘍細胞の５％以上における発現）。
【0068】
応答者は、完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）を達成した患者として定義した。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法及びログランク検定を使用して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を評価した。
【0069】
エキソーム分析－エキソームデータは、それぞれ異なる患者からの７２のリンパ腫試料のホルマリン固定パラフィン包埋した試料から生成した。構内エキソーム分析パイプラインを、ＦＡＳＴＱ配列データファイルを使用してＤＮＡｎｅｘｕｓで実行した。有望な体細胞変異体は、ＳｎｐＥｆｆ及びＧＥＭＩＮＩソフトウェアで作製されたアノテーションに基づいて定義された。配列決定人為産物及び生殖系列変異体を関連解析に組み込む可能性を低減するために、いくつかの変異体フィルタを定位置に配置した。
【0070】
突然変異の発生率を、Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｓ ＡＣＥ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃａｎｃｅｒパネル、ＤＬＢＣＬ関連遺伝子（すなわち、ＡＢＣ／ＧＣＢ識別遺伝子、新たに定義された４つのサブタイプ間を識別するために使用される遺伝子、ＤＬＢＣＬにおいて過剰突然変異すると予測される遺伝子）、及びＪａｎｓｓｅｎ特異的９７遺伝子パネルからの遺伝子を含む、関心対象の特定の遺伝子について評価した。
【0071】
処置の応答者（ＣＲ＋ＰＲ＋ＰＲ－Ｌ）と非応答者（応答なし又はＳＤ＋ＳＤ＋ＰＤ）との何らかの違い、及び応答が継続中の患者（ＰＦＳ＞２４か月間）と応答が継続中でない患者との何らかの違いを、突然変異変異体、遺伝子発現パターン、及び体細胞突然変異量について調べた。単変量遺伝子解析によって、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を使用して、応答者対非応答者およびＰＦＳ＞２４か月間対ＰＦＳ≦２４か月間について変異体発生頻度の有意性を調べた。応答者対非応答者及びＰＦＳ＞２４か月間対ＰＦＳ≦２４か月間の差分遺伝子発現解析は、「ｌｉｍｍａ」Ｒパッケージを使用して実施した。応答者対非応答者及びＰＦＳ＞２４か月間の患者対ＰＦＳ≦２４か月間の患者についての体細胞突然変異計数の全体的な差を、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定を用いて評価した。
【0072】
患者及び臨床応答
登録された１４４人の被験者のうち、１４１人が処置を受けた。処置を受けた患者については、年齢の中央値は６５歳（範囲２０～８９歳）であり、８７人（６１．７％）が男性であり、１３０人（９２．２％）は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０～１であり、以前受けた療法ラインの中央値が３であり、６８人（４８．２％）で疾患が巨大であった（５ｃｍ以上）。
登録された１４４人の被験者のうち、１４１人が処置を受けた。処置を受けた患者については、年齢の中央値は６５歳（範囲２０～８９歳）であり、８７人（６１．７％）が男性であり、１３０人（９２．２％）は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０～１であり、以前受けた療法ラインの中央値が３であり、６８人（４８．２％）で疾患が巨大であった（５ｃｍ以上）。
【0073】
全体として、ＤＬＢＣＬに罹患している患者４５人（９人が形質転換したＤＬＢＣＬに罹患、３６人がデノボＤＬＢＣＬに罹患）、ＦＬに罹患している患者４０人、及びＲＴに罹患している患者２０人を登録した。これらのうち、ＤＬＢＣＬに罹患している患者２８人（４人が形質転換）、ＦＬに罹患している２５人、及びＲＴに罹患している１７人が、遺伝子についてＧＥＰ分析によって評価可能であった。
【0074】
データベースロック時の全体的な経過観察中央値は、１９．４か月間（範囲０．４～２８．８か月間）であった。
【0075】
ＧＥＰデータを有する患者では、全奏効率は、ＤＬＢＣＬについて２９．６％、ＦＬについては４３．５％、ＲＴについては８１．３％であった（表１）。
【0076】
【表1】
【0077】
サブタイプ分類
患者サブタイプは、ＧＥＰマイクロアレイ及びＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ ＤＬＢＣＬ Ｃｅｌｌ ｏｆ Ｏｒｉｇｉｎ（ＣＯＯ）Ａｓｓａｙ（ＨＴＧ）法によって評価した。２８人のＤＬＢＣＬ患者はＧＥＰマイクロアレイ法を用いたサブタイプ分類について評価可能であり、５人の患者は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）サブタイプを有しており、１９人は胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）サブタイプを有しており、４人は未分類であった（表１）。１３人のＤＬＢＣＬ患者はＨＴＧ法を用いたサブタイプ分類について評価可能であり、６人の患者はＡＢＣサブタイプを有しており、６人はＧＣＢサブタイプを有しており、１人は未分類であった。ＧＥＰ法とＨＴＧ法との間の一致性は高く、ＧＥＰによってＧＣＢとして分類された１人のＤＬＢＣＬ患者のみが、ＨＴＧによってＡＢＣとしてサブタイプに分類された。
患者サブタイプは、ＧＥＰマイクロアレイ及びＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ ＤＬＢＣＬ Ｃｅｌｌ ｏｆ Ｏｒｉｇｉｎ（ＣＯＯ）Ａｓｓａｙ（ＨＴＧ）法によって評価した。２８人のＤＬＢＣＬ患者はＧＥＰマイクロアレイ法を用いたサブタイプ分類について評価可能であり、５人の患者は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）サブタイプを有しており、１９人は胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）サブタイプを有しており、４人は未分類であった（表１）。１３人のＤＬＢＣＬ患者はＨＴＧ法を用いたサブタイプ分類について評価可能であり、６人の患者はＡＢＣサブタイプを有しており、６人はＧＣＢサブタイプを有しており、１人は未分類であった。ＧＥＰ法とＨＴＧ法との間の一致性は高く、ＧＥＰによってＧＣＢとして分類された１人のＤＬＢＣＬ患者のみが、ＨＴＧによってＡＢＣとしてサブタイプに分類された。
【0078】
ＰＤ－Ｌ１解析
ＤＬＢＣＬ患者におけるＰＤ－Ｌ１発現及び臨床転帰
ＰＤ－Ｌ１の上昇（≧５％腫瘍細胞）は、８人（３０．８％）のＤＬＢＣＬ患者（３人のＣＲ、２人のＰＲ）、１人（４．０％）のＦＬ患者、及び３人（２０．０％）のＲＴ患者（全員ＰＲ）において生じた（表２）。ＩＨＣ及びＧＥＰの両方のＰＤ－Ｌ１が利用可能であるＤＬＢＣＬ患者のうち、１７人中４人のＧＣＢ（１人のＣＲ、２人のＰＲ、１人のＳＤ）、３人中１人のＡＢＣ（ＰＤ）、及び３人中１人の中間（ＰＤ）の患者では、ＰＤ－Ｌ１が上昇していた。
ＤＬＢＣＬ患者におけるＰＤ－Ｌ１発現及び臨床転帰
ＰＤ－Ｌ１の上昇（≧５％腫瘍細胞）は、８人（３０．８％）のＤＬＢＣＬ患者（３人のＣＲ、２人のＰＲ）、１人（４．０％）のＦＬ患者、及び３人（２０．０％）のＲＴ患者（全員ＰＲ）において生じた（表２）。ＩＨＣ及びＧＥＰの両方のＰＤ－Ｌ１が利用可能であるＤＬＢＣＬ患者のうち、１７人中４人のＧＣＢ（１人のＣＲ、２人のＰＲ、１人のＳＤ）、３人中１人のＡＢＣ（ＰＤ）、及び３人中１人の中間（ＰＤ）の患者では、ＰＤ－Ｌ１が上昇していた。
【0079】
ＤＬＢＣＬでは、非応答者に対して応答者において、ＰＤ－Ｌ１上昇がより頻繁に観察されたが、これは全体として統計的に有意ではなく（６２．５％対１８．８％、ｐ＝０．０６）、ＰＤ－Ｌ１上昇はまた、ＣＲとも有意に関係していた（３７．５％対０；ｐ＝０．０３［Ｆｉｓｈｅｒの正確検定］）。
【0080】
【0081】
【表2】
【0082】
ＦＬ及びＲＴの患者におけるＰＤ－Ｌ１応答及び生存期間
１人のＦＬ患者のみがＩＨＣによってＰＤ－Ｌ１に対して陽性であったので、ＰＦＳの改善傾向は、ＦＬ患者において評価することができなかった。ＲＴでは、１６人中１３人の評価可能な患者が応答したが、ＩＨＣデータを有する１５人中３人の患者のみでＰＤ－Ｌ１レベルが上昇し、ＰＤ－Ｌ１が上昇した患者は全員、ＰＲを達成した。これらの患者うちの３人は全員、ＰＦＳ及びＯＳが持続可能であり、臨床的カットオフ時に生存していたが、少数であったので、有意な相関は可能ではなかった。
１人のＦＬ患者のみがＩＨＣによってＰＤ－Ｌ１に対して陽性であったので、ＰＦＳの改善傾向は、ＦＬ患者において評価することができなかった。ＲＴでは、１６人中１３人の評価可能な患者が応答したが、ＩＨＣデータを有する１５人中３人の患者のみでＰＤ－Ｌ１レベルが上昇し、ＰＤ－Ｌ１が上昇した患者は全員、ＰＲを達成した。これらの患者うちの３人は全員、ＰＦＳ及びＯＳが持続可能であり、臨床的カットオフ時に生存していたが、少数であったので、有意な相関は可能ではなかった。
【0083】
結論
この試験では、ＰＤ－Ｌ１発現が上昇したＤＬＢＣＬ患者は、イブルチニブ及びニボルマブの処置によるより良好な応答及び生存期間に向かう傾向を示したが、患者数が少なかったので、有意性はＣＲのみについて達した。
この試験では、ＰＤ－Ｌ１発現が上昇したＤＬＢＣＬ患者は、イブルチニブ及びニボルマブの処置によるより良好な応答及び生存期間に向かう傾向を示したが、患者数が少なかったので、有意性はＣＲのみについて達した。
【0084】
イブルチニブ及びニボルマブの処置の安全性特性は、イブルチニブ単剤と同等であり、全奏効率（ＯＲＲ）は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）については３２．５％、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）については３５．６％、及びＲｉｃｈｔｅｒの形質転換（ＲＴ）については６５．０％であった。
【0085】
ＧＥＰデータ及び応答者／非応答者状態が評価可能なＤＬＢＣＬ患者２７人のうち、ＯＲＲは２９．６％，であったが、これらの大部分はＧＣＢサブタイプ（ＯＲＲ ３３．３％）であり、このうち、５％のＯＲＲのみが、イブルチニブ単剤で以前に報告されていた。頑健な解析を可能にするには、ＡＢＣサブタイプの患者が少な過ぎた。
【0086】
ＲＴ（処置歴上、イブルチニブ単剤又は化学療法による予後が不良）における臨床応答は、期待値を超え、ＯＲＲは、スクリーニングされ処置を受けた患者では６５．０％であり、ＧＥＰデータを有する患者では８１．３％であったが、３人の患者のみがＩＨＣによるとＰＤ－Ｌ１が上昇しており、３人は全員、ＰＲが持続可能であった。
【0087】
ＰＤ－１は、典型的には、Ｔｆｈ細胞上のＣＸＣＲ３発現を制限することによって、ＧＣ内にＴｆｈ細胞を濃縮するのを支援する。本明細書の結果は、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬが主としてＴｆｈ細胞活性によって駆動されるこの疾患の患者の異なる部分セットが存在する可能性があることを示唆している。これらの患者では、抗ＰＤ－１療法は、Ｔｆｈ細胞とＢ細胞との間のＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用を阻害することによって、ＧＣ内での悪性Ｂ細胞の増殖及び成熟を低下させる可能性が高いであろう。
【0088】
エキソーム及び配列分析
イブルチニブとニボルマブとの組み合わせを受けた被験者からのアーカイブ生検試料を使用して遺伝子分析を実施した。７２個のホルマリン固定パラフィン包埋試料からエキソームデータを生成し、配列決定分析を用いて、関心対象の遺伝子における突然変異を同定し、体細胞の突然変異量を評価した。免疫細胞の割合と遺伝子変異体との相関を、各組織学における研究者評価応答によって、及びＤＬＢＣＬ患者における継続中の応答（無増悪生存期間［ＰＦＳ］＞２４か月間（ｎ＝７）対ＰＦＳ≦２４か月間（ｎ＝２０））によって評価した。全奏効率（ＯＲＲ）を評価した。
イブルチニブとニボルマブとの組み合わせを受けた被験者からのアーカイブ生検試料を使用して遺伝子分析を実施した。７２個のホルマリン固定パラフィン包埋試料からエキソームデータを生成し、配列決定分析を用いて、関心対象の遺伝子における突然変異を同定し、体細胞の突然変異量を評価した。免疫細胞の割合と遺伝子変異体との相関を、各組織学における研究者評価応答によって、及びＤＬＢＣＬ患者における継続中の応答（無増悪生存期間［ＰＦＳ］＞２４か月間（ｎ＝７）対ＰＦＳ≦２４か月間（ｎ＝２０））によって評価した。全奏効率（ＯＲＲ）を評価した。
【0089】
応答者対非応答者
遺伝子変異体および応答データは、ＤＬＢＣＬ患者２６人（１０人の応答者（５人のＣＲ、５人のＰＲ）、１６人の非応答者）、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者１６人（６人の応答者（２人のＣＲ、４人のＰＲ）、１０人の非応答者）、ＦＬ患者２６人（１２人の応答者（３人のＣＲ、９人のＰＲ）、１４人の非応答者）、及びＲＴ患者１７人（１３人の応答者（２人のＣＲ、１１人のＰＲ）、４人の非応答者）について利用可能であった。結果を表３から表１６に示す。
遺伝子変異体および応答データは、ＤＬＢＣＬ患者２６人（１０人の応答者（５人のＣＲ、５人のＰＲ）、１６人の非応答者）、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者１６人（６人の応答者（２人のＣＲ、４人のＰＲ）、１０人の非応答者）、ＦＬ患者２６人（１２人の応答者（３人のＣＲ、９人のＰＲ）、１４人の非応答者）、及びＲＴ患者１７人（１３人の応答者（２人のＣＲ、１１人のＰＲ）、４人の非応答者）について利用可能であった。結果を表３から表１６に示す。
【0090】
以下の表３及び表４は、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を使用して有意性が評価された、ＤＬＢＣＬに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおいてより頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0091】
【表3】
【0092】
【表4】
【0093】
以下の表５及び表６は、ＤＬＢＣＬに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおける最も頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0094】
【表5】
【0095】
【表6】
【0096】
応答者対非応答者－ＤＬＢＣＬでは、応答者において観察された最も高頻度の遺伝子変異体には、ＫＬＨＬ１４（ｎ＝３）、ＲＮＦ２１３（ｎ＝４）、ＣＳＭＤ３（ｎ＝３）、ＢＣＬ２（ｎ＝３）、ＮＢＰＦ１（ｎ＝３）、及びＬＲＰ１Ｂ（ｎ＝３）が含まれた。逆に、非応答者において観察された最も高頻度の遺伝子変異体には、ＴＰ５３（ｎ＝３）、ＥＢＦ１（ｎ＝４）、ＡＤＡＭＴＳ２０（ｎ＝３）、ＡＫＡＰ９（ｎ＝３）、及びＳＯＣＳ１（ｎ＝３）、並びにＴＮＦＲＳＦ１４（ｎ＝３）、ＭＹＤ８８（ｎ＝２）、及びＮＦＫＢ１Ｂ（ｎ＝２）などのＢＣＲ経路における遺伝子が含まれた。応答者と非応答者との間の遺伝子変異体発生頻度の最大差は、ＫＬＨＬ１４突然変異（３／１０（３０．０％）対０／１６；オッズ比（ＯＲ）（９５％信頼区間（ＣＩ））ｉｎｆ［０．７３０－ｉｎｆ］；Ｐ＝０．０４６）及びＲＮＦ２１３突然変異（４／１０（４０．０％）対１／１６（６．２％）；ＯＲ（９５％ＣＩ）９．０５３（０．７１１～５２２．３７１）；Ｐ＝０．０５５）について見られた。したがって、ＤＬＢＣＬ患者では、ＲＮＦ２１３及びＫＬＨＬ１４の突然変異を有するものは、イブルチニブ＋ニボルマブに応答する可能性がより高かった。
【0097】
以下の表７及び表８は、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を使用して有意性が評価された、ＦＬに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおいてより頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0098】
【表7】
【0099】
【表8】
【0100】
以下の表９及び表１０は、ＦＬに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおける最も頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0101】
【表9】
【0102】
【表10-1】
【0103】
【表10-2】
【0104】
応答者対非応答者－ＦＬ患者では、応答者において観察された最も高頻度の遺伝子変異体は、ＢＣＬ２（ｎ＝９）、ＣＲＥＢＢＰ（ｎ＝７）、ＫＭＴ２Ｄ（ｎ＝６）、ＭＵＣ１７（ｎ＝４）、ＣＩＩＴＡ（ｎ＝３）、ＦＥＳ（ｎ＝３）、ＮＣＯＡ２（ｎ＝３）、及びＴＰＲ（ｎ＝３）であった。非応答者において観察された最も高頻度の遺伝子変異体は、ＣＲＥＢＢＰ（ｎ＝９）、ＫＭＴ２Ｄ（ｎ＝５）、ＢＣＬ２（ｎ＝４）、ＳＴＡＴ６（ｎ＝４）、ＮＢＰＦ１（ｎ＝４）、及びＥＺＨ２（ｎ＝４）であった。応答者と非応答者との間の遺伝子変異体発生頻度の差は、ＢＣＬ２について有意であった（９／１２（７５％）対４／１４（２８．６％）；ＯＲ（９５％ＣＩ）６．８４７（１．０１９～６２．６９５）；Ｐ＝０．０４７）。
【0105】
以下の表１１及び表１２は、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を使用して有意性が評価された、ＲＴに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおいてより頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0106】
【表11】
【0107】
【表12】
【0108】
以下の表１３及び表１４は、ＲＴに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおける最も頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0109】
【表13】
【0110】
【表14】
【0111】
応答者対非応答者－ＲＴでは、含まれた応答者において観察された最も高頻度の遺伝子変異体は、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、及びＳＦ３Ｂ１（全てｎ＝３）であったのに対し、非応答者において観察された最も高頻度の遺伝子変異体は、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、及びＰＡＳＫであった（全てｎ＝２）。応答者と非応答者との間の遺伝子変異体発生頻度の差は、ＲＯＳ１について有意であった（０／１３対２／４（５０％）；ＯＲ（９５％ＣＩ）０．０００（０．０００～１．４３１）；Ｐ＝０．０４４）。
【0112】
以下の表１５及び表１６は、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬに罹患している応答者又は非応答者のいずれかにおける最も頻繁に突然変異した遺伝子の突然変異頻度及び特異的遺伝子突然変異を記載する。
【0113】
【表15】
【0114】
【表16】
【0115】
応答者対非応答者－ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬでは、応答者（ｎ＝６）において観察された最も高頻度の遺伝子突然変異には、ＲＮＦ２１３（ｎ＝２）及びＮＢＰＦ１（ｎ＝２）が含まれた。非応答者（ｎ＝１０）では、最も高頻度の遺伝子突然変異は、ＫＭＴ２Ｄ（ｎ＝６）、ＢＣＬ２（ｎ＝６）、ＣＳＭＤ３（ｎ＝５）、ＣＲＥＢＢＰ（ｎ＝４）、ＥＢＦ１（ｎ＝４）、及びＳＧＫ１（ｎ＝４）であった。ＧＣＢサブタイプを有する応答者と非応答者との間の遺伝子変異体発生頻度に有意差はなかった（データ非表示）。
【0116】
体細胞突然変異量－ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴに罹患している応答者と非応答者との間の全体的な体細胞突然変異計数において有意な差は観察されなかったが、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬでは、計数は非応答者よりも応答者において有意に少なかった（Ｐ＝０．００３）（データ非表示）。ＤＬＢＣＬに罹患しているＰＦＳ＞２４か月間の患者はＤＬＢＣＬに罹患しているＰＦＳ≦２４か月間の患者に対して、体細胞突然変異変異体の数は有意に少なかった（Ｐ＝０．０２８８）（データ非表示）。
【0117】
２４か月間を超えて（＞）継続する無増悪生存期間（ＰＦＳ）
ＤＬＢＣＬ患者において＞２４か月間対≦２４か月間継続しているＰＦＳを解析した。結果を以下の表１７及び表１８に提供する。
ＤＬＢＣＬ患者において＞２４か月間対≦２４か月間継続しているＰＦＳを解析した。結果を以下の表１７及び表１８に提供する。
【0118】
【表17】
【0119】
【表18-1】
【0120】
【表18-2】
【0121】
ＤＬＢＣＬにおいて２４か月間を超えて継続しているＰＦＳ対そうではないＰＦＳ－ＤＬＢＣＬでは、最も高頻度の遺伝子突然変異は、＞２４か月間のＰＦＳを有している患者ではＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、及びＢＣＬ２であり（各３／７［４２．９％］）、≦２４か月間のＰＦＳを有している患者ではＫＭＴ２Ｄ（８／２０［４０．０％］）及びＣＳＭＤ３（８／２０［４０．０％］）であった。体細胞突然変異量は、応答者が非応答者に対して、特に、胚中心Ｂ細胞－ＤＬＢＣＬにおいて、及びＰＦＳ＞２４か月間のＤＬＢＣＬ患者がＰＦＳ≦２４か月間のＤＬＢＣＬ患者に対して低かった。
【0122】
上記の解析によって、イブルチニブとニボルマブとの組み合わせを用いた応答又は持続可能なＰＦＳと関係するＤＬＢＣＬ、ＦＬ、及びＲＴの患者の間の遺伝子変異体が特定された。イブルチニブが、Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ依存性経路を阻害する一方で、処置の転帰に影響を及ぼす可能性のある代替的な遺伝子経路変異体が同定された。微小環境への免疫細胞浸潤は、この免疫の組み合わせによる差分処置応答に関しており、組織学的性質に依存性である。
【0123】
ベースラインＴＰ５３突然変異及び分子寛解は再発性／難治性ＤＬＢＣＬにおけるイブルチニブ処置からの利益の予後バイオマーカーである
ベースラインＴＰ５３突然変異及び２つのコースの化学免疫療法（分子寛解（molecular remission)、ＭＲ）の後のｃｔＤＮＡ量の２ｌｏｇ１０の低下はいずれも、未処置のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における予後バイオマーカーである。標的指向薬を用いて処置された再発性ＤＬＢＣＬの設定における予後バイオマーカーの予後値は、依然としてほとんど理解されていない。ＬＹＭ１００２試験は、再発性／難治性Ｂ細胞悪性腫瘍におけるイブルチニブ＋ニボルマブの組み合わせの安全性及び活性を試験することを目的とした前向き第１／２ａ相試験である。ここで、ＬＹＭ１００２試験内でイブルチニブ＋ニボルマブで処置したＤＬＢＣＬにおけるベースライン突然変異及びＭＲの予後の影響を、ｃｔＤＮＡを使用することによって試験した。
ベースラインＴＰ５３突然変異及び２つのコースの化学免疫療法（分子寛解（molecular remission)、ＭＲ）の後のｃｔＤＮＡ量の２ｌｏｇ１０の低下はいずれも、未処置のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における予後バイオマーカーである。標的指向薬を用いて処置された再発性ＤＬＢＣＬの設定における予後バイオマーカーの予後値は、依然としてほとんど理解されていない。ＬＹＭ１００２試験は、再発性／難治性Ｂ細胞悪性腫瘍におけるイブルチニブ＋ニボルマブの組み合わせの安全性及び活性を試験することを目的とした前向き第１／２ａ相試験である。ここで、ＬＹＭ１００２試験内でイブルチニブ＋ニボルマブで処置したＤＬＢＣＬにおけるベースライン突然変異及びＭＲの予後の影響を、ｃｔＤＮＡを使用することによって試験した。
【0124】
方法
この補助生物学的試験のための組み入れ基準は、ベースライン及びＣ３Ｄ１で収集された血液の利用可能性とした。利用可能な場合、疾患進行時／療法終了時に収集された血液もまた、分析に含めた。ＣＡＰＰ配列をｃｔＤＮＡ遺伝子型分類及びｃｔＤＮＡ定量に使用した。アッセイ感度は０．３％であった。
この補助生物学的試験のための組み入れ基準は、ベースライン及びＣ３Ｄ１で収集された血液の利用可能性とした。利用可能な場合、疾患進行時／療法終了時に収集された血液もまた、分析に含めた。ＣＡＰＰ配列をｃｔＤＮＡ遺伝子型分類及びｃｔＤＮＡ定量に使用した。アッセイ感度は０．３％であった。
【0125】
結果
ＬＹＭ１００２試験に動員された３７人の再発性／難治性ＤＬＢＣＬ患者のうち、２７人は組み入れ基準を満たした。試験コホートにおいてＧＣＢ ＤＬＢＣＬが相対的に多いこと（ＧＣＢ７８％対ＡＢＣ５％対中間１７％）と一致して、患者の１０％超における非同義的体細胞突然変異によって再発性の影響をもたらされる遺伝子には、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＥＦ２Ｂ ＴＰ５３、ＢＣＬ２、ＢＴＧ１、ＥＰ３００、ＺＮＦ２９２、ＭＧＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＸＰＯ１、ＢＴＧ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２、ＰＩＭ１、ＣＩＩＴＡ、ＤＤＸ３Ｘ、ＭＹＣ、ＴＮＦＲＳＦ１４が含まれた。症例の１０％超において突然変異した遺伝子を考慮した後、ＴＰ５３突然変異状態のみが、劣悪な無増悪生存期間と有意に関係していた（ＴＰ５３突然変異症例における１２か月間のＰＦＳ０％対ＴＰ５３野生型症例における１２か月間のＰＦＳ５３．６％；ｐ＝０．００２）（図４Ａ）。２コースのイブルチニブ＋ニボルマブ後のｃｔＤＮＡにおける２ｌｏｇ１０の低下（ＭＲ）は、より長いＰＦＳと関係していた（６６．７％対２１．４％％の１２か月間のＰＦＳ；ｐ＝０．０５）（図４Ｂ）。ベースライン及び２コースのイブルチニブ＋ニボルマブの後のＭＲにおける、野生型ＴＰ５３を特徴とする再発性／難治性ＤＬＢＣＬの部分群（症例の１９％）は、有望な長く続く寛解を示した（１２か月間のＰＦＳ：８０％；ｐ＝０．０６）（図４Ｃ）。進行時にｃｔＤＮＡが収集された１０人の患者のうち、限られた割合（２つの症例、２０％）は、１人の患者におけるＢＴＫ及びＰＬＣＧ２並びに第２の患者におけるＦＯＸＯ１を含む、Ｂ細胞受容体シグナル伝達遺伝子において突然変異を獲得した。ＤＬＢＣＬに罹患している被験者からのｃｔＤＮＡ試料において観察されたＴＰ５３突然変異を表１９に記載する。
ＬＹＭ１００２試験に動員された３７人の再発性／難治性ＤＬＢＣＬ患者のうち、２７人は組み入れ基準を満たした。試験コホートにおいてＧＣＢ ＤＬＢＣＬが相対的に多いこと（ＧＣＢ７８％対ＡＢＣ５％対中間１７％）と一致して、患者の１０％超における非同義的体細胞突然変異によって再発性の影響をもたらされる遺伝子には、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＥＦ２Ｂ ＴＰ５３、ＢＣＬ２、ＢＴＧ１、ＥＰ３００、ＺＮＦ２９２、ＭＧＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＸＰＯ１、ＢＴＧ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２、ＰＩＭ１、ＣＩＩＴＡ、ＤＤＸ３Ｘ、ＭＹＣ、ＴＮＦＲＳＦ１４が含まれた。症例の１０％超において突然変異した遺伝子を考慮した後、ＴＰ５３突然変異状態のみが、劣悪な無増悪生存期間と有意に関係していた（ＴＰ５３突然変異症例における１２か月間のＰＦＳ０％対ＴＰ５３野生型症例における１２か月間のＰＦＳ５３．６％；ｐ＝０．００２）（図４Ａ）。２コースのイブルチニブ＋ニボルマブ後のｃｔＤＮＡにおける２ｌｏｇ１０の低下（ＭＲ）は、より長いＰＦＳと関係していた（６６．７％対２１．４％％の１２か月間のＰＦＳ；ｐ＝０．０５）（図４Ｂ）。ベースライン及び２コースのイブルチニブ＋ニボルマブの後のＭＲにおける、野生型ＴＰ５３を特徴とする再発性／難治性ＤＬＢＣＬの部分群（症例の１９％）は、有望な長く続く寛解を示した（１２か月間のＰＦＳ：８０％；ｐ＝０．０６）（図４Ｃ）。進行時にｃｔＤＮＡが収集された１０人の患者のうち、限られた割合（２つの症例、２０％）は、１人の患者におけるＢＴＫ及びＰＬＣＧ２並びに第２の患者におけるＦＯＸＯ１を含む、Ｂ細胞受容体シグナル伝達遺伝子において突然変異を獲得した。ＤＬＢＣＬに罹患している被験者からのｃｔＤＮＡ試料において観察されたＴＰ５３突然変異を表１９に記載する。
【0126】
ＬＹＭ１００２試験において動員された慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（Ｒｉｃｈｔｅｒ症候群としても公知）から形質転換した２０人のＤＬＢＣＬのうち、１４人が組み入れ基準を満たした。患者の１０％超における非同義的体細胞突然変異によって再発性の影響をもたらされる遺伝子は、ＴＰ５３、ＮＯＴＣＨ１、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＥＧＲ２、ＳＦ３Ｂ１、ＡＴＭ、ＡＳＸＬ１、ＣＨＥＫ２、ＭＧＡ、ＮＲＡＳであった。デノボＤＬＢＣＬとは異なり、ベースラインＴＰ５３突然変異は、イブルチニブ＋ニボルマブを用いて処置されたＲｉｃｈｔｅｒ症候群では、ＰＦＳに有意に影響を及ぼさなかった（図４Ｄ）が、このことは、イブルチニブがＣＬＬにおけるＴＰ５３異常性の負の影響を少なくとも一部克服するという考えと一致している。加えて、イブルチニブがＣＬＬにおける最少残存病変を根絶しないという考えと一致して、１人のＲｉｃｈｔｅｒ症候群患者のみが２コースの療法の後にＭＲを達成した（図４Ｅ）。
【0127】
結論
ベースラインＴＰ５３突然変異状態及び２つのコース後のＭＲは、再発性／難治性ＤＬＢＣＬにおけるイブルチニブ処置からの利益の予後バイオマーカーであるが、Ｒｉｃｈｔｅｒ症候群ではそうではない。
ベースラインＴＰ５３突然変異状態及び２つのコース後のＭＲは、再発性／難治性ＤＬＢＣＬにおけるイブルチニブ処置からの利益の予後バイオマーカーであるが、Ｒｉｃｈｔｅｒ症候群ではそうではない。
【0128】
【表19】
【0129】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、このような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に収まる、このような同等の変化を全て網羅することが意図されている。
【0130】
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【0131】
実施形態
以下の実施形態のリストは、前述の説明に置き換え又は取って代わるものではなく、補完することを意図している。
以下の実施形態のリストは、前述の説明に置き換え又は取って代わるものではなく、補完することを意図している。
【0132】
実施形態１．被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、
被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
【0133】
実施形態２．Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、実施形態１に記載の方法。
【0134】
実施形態３．被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせにおいて１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、実施形態２に記載の方法。
【0135】
実施形態４．Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されている、実施形態１に記載の方法。
【0136】
実施形態５．Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、実施形態１に記載の方法。
【0137】
実施形態６．被験者がＢＣＬ２における１つ以上の変異を有し、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、実施形態５に記載の方法。
【0138】
実施形態７．Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、実施形態１に記載の方法。
【0139】
実施形態８．被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、
被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによってＢ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
【0140】
実施形態９．Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、実施形態８に記載の方法。
【0141】
実施形態１０．Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されている、実施形態８に記載の方法。
【0142】
実施形態１１．Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、実施形態８に記載の方法。
【0143】
実施形態１２．Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、実施形態８に記載の方法。
【0144】
実施形態１３．被験者が、ＲＯＳ１において１つ以上の突然変異を有しておらず、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４．に列挙されている、実施形態１２に記載の方法。
【0145】
実施形態１４．治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせが、５６０ｍｇのイブルチニブと３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体とを含む、先行の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0146】
実施形態１５．抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与され、イブルチニブが経口投与される、先行の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0147】
実施形態１６．抗ＰＤ－１抗体が１４日間周期で投与され、イブルチニブが１日１回投与される、実施形態１５に記載の方法。
【0148】
実施形態１７．抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、先行の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0149】
実施形態１８．処置することが、被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、先行の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0150】
実施形態１９．被験者が、
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、先行の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、先行の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0151】
実施形態２０．Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、方法。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、方法。
【0152】
実施形態２１．Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２０に記載の方法。
【0153】
実施形態２２．ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２１に記載の方法。
【0154】
実施形態２３．Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２０に記載の方法。
【0155】
実施形態２４．Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２０に記載の方法。
【0156】
実施形態２５．方法が、ＢＣＬ２における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２４に記載の方法。
【0157】
実施形態２６．Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２０に記載の方法。
【0158】
実施形態２７．Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する非応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、方法。
ａ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、方法。
【0159】
実施形態２８．Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する応答性を示す、実施形態２７に記載の方法。
【0160】
実施形態２９．Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、実施形態２７に記載の方法。
【0161】
実施形態３０．Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、実施形態２７に記載の方法。
【0162】
実施形態３１．Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、遺伝子における１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、実施形態２７に記載の方法。
【0163】
実施形態３２．ＲＯＳ１における１つ以上の突然変異について被験者からの試料を分析することを含み、１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、１つ以上の突然変異が、組み合わせに対する非応答性を示す、実施形態３１に記載の方法。
【0164】
実施形態３３．被験者が、
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、実施形態２０～３２のいずれか１つに記載の方法。
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、実施形態２０～３２のいずれか１つに記載の方法。
【0165】
実施形態３４．治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを被験者に投与し、それによって、被験者が、組み合わせに対する応答性を示す遺伝子における１つ以上の突然変異及び／又は組み合わせに対する非応答性を示す遺伝子における１つ以上の突然変異の欠失を有する場合、Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを更に含む、実施形態２０から３３のいずれか１つに記載の方法。
【0166】
実施形態３５．治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせが、５６０ｍｇのイブルチニブと３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体とを含む、実施形態３４に記載の方法。
【0167】
実施形態３６．抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与され、イブルチニブが経口投与される、実施形態３４又は３５に記載の方法。
【0168】
実施形態３７．抗ＰＤ－１抗体が１４日間周期で投与され、イブルチニブが１日１回投与される、実施形態３６に記載の方法。
【0169】
実施形態３８．抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の方法。
【0170】
実施形態３９．処置することが、被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【国際調査報告】