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特表2022-520572免疫グロブリン軽鎖に対するモノクローナル抗体と、抗体産生細胞および他の免疫細胞上のＣＤ３８細胞膜分子に対するモノクローナル抗体の組み合わせによるＡＬアミロイドーシスの処置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-31
(54)【発明の名称】免疫グロブリン軽鎖に対するモノクローナル抗体と、抗体産生細胞および他の免疫細胞上のＣＤ３８細胞膜分子に対するモノクローナル抗体の組み合わせによるＡＬアミロイドーシスの処置
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220324BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20220324BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220324BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20220324BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20220324BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20220324BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P7/00
A61P35/02
C12N15/13 ZNA
C07K16/28
C07K16/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547075
(86)(22)【出願日】2019-12-16
(85)【翻訳文提出日】2021-10-05
(86)【国際出願番号】 US2019066648
(87)【国際公開番号】W WO2020167376
(87)【国際公開日】2020-08-20
(31)【優先権主張番号】62/804,721
(32)【優先日】2019-02-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】318003021
【氏名又は名称】プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】504311419
【氏名又は名称】タフツ メディカル センター インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】コメンゾ， レイモンド
(72)【発明者】
【氏名】ザーゴ， ワグナー
(72)【発明者】
【氏名】アシュトン， ニーナ メルセデス
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB41
4C085BB43
4C085EE03
4C085GG02
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA42
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリン軽鎖の凝集体に対するモノクローナル抗体と、抗体産生細胞および他の免疫細胞上のＣＤ３８細胞膜分子に対するモノクローナル抗体との組み合わせによるＡＬアミロイドーシスの処置。前記複数の抗体の有効投薬量は、典型的には、血液学的機能または心臓もしくは他の臓器の機能の改善を実現するために有効である。前記投薬量は、血液学的機能と臓器機能（例えば、心臓機能）の両方の改善を実現するために有効であり得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、有効投薬量のアミロイド軽鎖抗体を、ＣＤ３８抗体と組み合わせて患者に投与することを含む方法。
【請求項2】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号９６６２）もしくは７Ｄ８（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合するか、またはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、１１－１Ｆ４と同じエピトープに結合するかもしくは競合する、請求項２に記載の方法。
【請求項3】
前記アミロイド軽鎖抗体が、２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号３、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域が、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含み、前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域が、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、前記配列番号１１、１２、または１３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ビルタミマブである、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号１４または１５に規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号１７または１８に規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記ＣＤ３８抗体が、（ａ）配列番号１４と１７にそれぞれ規定されている；（ｂ）配列番号１５と１８にそれぞれ規定されている；（ｃ）配列番号１６と１９にそれぞれ規定されている；（ｄ）配列番号４３と４４にそれぞれ規定されている；（ｅ）配列番号５３と５４にそれぞれ規定されている；（ｆ）配列番号５７と５８にそれぞれ規定されている；（ｇ）配列番号５９と６０にそれぞれ規定されている；（ｈ）配列番号６１と６２にそれぞれ規定されている；または（ｉ）配列番号６３と６４にそれぞれ規定されている、重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号４７、４８、および４９にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５０、５１、および５２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号２０、２１、および２２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３、２４、および２５にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号２６、２７、および２８にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９、３０、および３１にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項21】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号４３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記ＣＤ３８抗体が、イサツキシマブである、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号５３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記患者が、以前に、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ダラツムマブ、自家移植片、またはそれらの組み合わせによる処置を受けた、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記患者が、ボルテゾミブによる治療に対して応答を示したことがない、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記アミロイド軽鎖抗体と前記ＣＤ３８抗体が、２日間あけて静脈内注入によって患者に投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記アミロイド軽鎖抗体が最初に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記ＣＤ３８抗体が最初に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記患者が、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後に、より高いＶＧＰＲを達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
前記患者が、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後より短時間で血液学的奏効を達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項32】
前記患者が、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後より短時間で心臓奏効を達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項33】
前記患者が、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後に、Ｎ末端プロＢＮＰのより大きな減少を達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項34】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記投薬量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇであり、前記アミロイド軽鎖抗体が、静脈内または皮下に、約１週に１回～約四半期に１回の頻度で投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
アミロイド軽鎖抗体の前記有効投薬量が、ａ）前記アミロイド軽鎖抗体を約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で；
ｂ）前記ヒスチジンバッファーを約２５ｍＭの濃度で；
ｃ）前記トレハロースを約２３０ｍＭの濃度で；
ｄ）前記ポリソルベート２０を約０．２ｇ／Ｌの濃度で含み；
ｐＨが約６．５
である製剤として投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
前記アミロイド軽鎖抗体または前記ＣＤ３８抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、またはＦｖである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項37】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記投薬量が、該投薬量に必要な量の前記製剤をバイアルから液体が入っている静脈注入用バッグに移した後、静脈内に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項38】
前記アミロイド軽鎖の前記投薬量が、約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が、静脈内に、２８日に１回投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項39】
前記処置の継続期間が、少なくとも９か月である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記処置の継続期間が、少なくとも１２か月である、請求項３６に記載の方法。
【請求項41】
前記患者が、処置後に、８５％よりも高いＶＧＰＲの改善を示す、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記改善が、少なくとも８８％である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記患者が、処置後６０日未満で血液学的奏効の改善を示す、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記患者が、４５日未満で改善を示す、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記患者が、３３日またはそれ未満で改善を示す、請求項４３に記載の方法。
【請求項46】
前記患者のＮ末端プロＢＮＰレベルが、処置後に、少なくとも５５％減少する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項47】
前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルが、少なくとも６５％減少する、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルの減少が、７４％またはそれを超える、請求項４６に記載の方法。
【請求項49】
前記アミロイド軽鎖抗体およびＣＤ３８抗体のいずれかによる処置を受ける前は、前記患者が、処置ナイーブであった、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項50】
患者における形質細胞疾患を処置するための方法であって、前記患者が、形質細胞療法を受ける前に、まずアミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の併用療法によって処置される方法。
【請求項51】
前記形質細胞疾患が、意義未確定の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性骨髄腫、多発性骨髄腫、ＰＣ白血病、形質細胞腫からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記形質細胞疾患が、前記患者において、ＡＬアミロイドーシスを引き起こしている、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記形質細胞療法が、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、およびドキシサイクリンからなる群から選択される、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。
【請求項54】
前記併用療法が、患者の健康を安定化または改善し、前記患者の健康における前記安定化または改善が、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）および／またはＮ末端プロＢＮＰレベルによって測定される、請求項５０～５３のいずれかに記載の方法。
【請求項55】
前記患者の健康における前記安定化または改善が、前記形質細胞療法を受ける前の前記患者の心臓機能の安定化または改善を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記患者が、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の前記併用療法を受ける前の患者のＮ末端プロＢＮＰレベルと比較して、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの減少を達成した後に、前記形質細胞療法を受ける、請求項５０～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項57】
前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルが、少なくとも５５％減少する、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルが、少なくとも６５％減少する、請求項５６に記載の方法。
【請求項59】
前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルの減少が、７４％またはそれを超える、請求項５６に記載の方法。
【請求項60】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号９６６２）もしくは７Ｄ８（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合するか、またはヒトカッパ（κ）もしくはヒトラムダ（λ）軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、１１－１Ｆ４と同じエピトープに結合するか、もしくは競合する、請求項５０～５９のいずれかに記載の方法。
【請求項61】
前記アミロイド軽鎖抗体が、２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号３、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項５０～６１のいずれかに記載の方法。
【請求項63】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域が、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項６２～６３のいずれかに記載の方法。
【請求項65】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含み、前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域が、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項６２～６４のいずれかに記載の方法。
【請求項66】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１、１２、または１３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項６２～６５のいずれかに記載の方法。
【請求項67】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ビルタミマブである、請求項５０～６７のいずれかに記載の方法。
【請求項69】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号１４または１５に規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項70】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号１７または１８に規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項71】
前記ＣＤ３８抗体が、（ａ）配列番号１４と１７にそれぞれ規定されている；（ｂ）配列番号１５と１８にそれぞれ規定されている；（ｃ）配列番号１６と１９にそれぞれ規定されている；（ｄ）配列番号４３と４４にそれぞれ規定されている；（ｅ）配列番号５３と５４にそれぞれ規定されている；（ｆ）配列番号５７と５８にそれぞれ規定されている；（ｇ）配列番号５９と６０にそれぞれ規定されている；（ｈ）配列番号６１と６２にそれぞれ規定されている；または（ｉ）配列番号６３と６４にそれぞれ規定されている重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項72】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号４７、４８、および４９にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５０、５１、および５２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項73】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号２０、２１、および２２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３、２４、および２５にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項74】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号２６、２７、および２８にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９、３０、および３１にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項75】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項76】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６５６８のいずれかに記載の方法。
【請求項77】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項78】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項５０～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項79】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項５０～７８のいずれかに記載の方法。
【請求項80】
前記形質細胞療法が、ボルテゾミブである、請求項５０～７９のいずれかに記載の方法。
【請求項81】
前記アミロイド軽鎖抗体の投薬量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇであり、前記アミロイド軽鎖抗体が、静脈内または皮下に、約１週に１回～約四半期に１回の頻度で投与される、請求項５０～８０のいずれかに記載の方法。
【請求項82】
前記アミロイド軽鎖の前記投薬量が、約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が、静脈内に、２８日に１回投与される、請求項８１のいずれかに記載の方法。
【請求項83】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記投薬量が、ａ）前記アミロイド軽鎖抗体を約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で；
ｂ）ヒスチジンバッファーを約２５ｍＭの濃度で；
ｃ）トレハロースを約２３０ｍＭの濃度で；
ｄ）ポリソルベート２０を約０．２ｇ／Ｌの濃度で含み；
ｐＨが約６．５
である製剤として投与される、請求項８１～８２のいずれかに記載の方法。
【請求項84】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記投薬量が、該投薬量に必要な量の前記製剤をバイアルから液体が入っている静脈注入用バッグに移した後、静脈内に投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
前記併用療法が、前記形質細胞療法の前に、少なくとも９か月投与される、請求項５０～８４のいずれかに記載の方法。
【請求項86】
前記併用療法が、前記形質細胞療法の前に、少なくとも１２か月投与される、請求項５０～８４のいずれかに記載の方法。
【請求項87】
前記患者が、併用療法後に、８５％よりも高いＶＧＰＲの改善を示す、請求項５０～８６のいずれかに記載の方法。
【請求項88】
ＶＧＰＲの前記改善が、少なくとも８８％である、請求項８７に記載の方法。
【請求項89】
前記患者が、併用療法による処置後６０日未満で血液学的奏効の改善を示す、請求項５０～８８のいずれかに記載の方法。
【請求項90】
前記患者が、併用療法による処置後４５日未満で血液学的奏効の改善を示す、請求項８９に記載の方法。
【請求項91】
前記患者が、前記併用療法による処置後１日～２８日の間に血液学的奏効の改善を示す、請求項８９に記載の方法。
【請求項92】
前記形質細胞療法のための前記処置が、前記併用療法による処置の少なくとも２８日後に開始される、請求項９１に記載の方法。
【請求項93】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のための、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の組み合わせ。
【請求項94】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号９６６２）と競合するか、またはヒトカッパまたはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、１１－１Ｆ４と競合する、請求項９３に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項95】
前記アミロイド軽鎖抗体が、２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項９４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項96】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号３、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項９３に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項97】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項９６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項98】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域が、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項９６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項99】
前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含み、前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域が、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む、請求項９６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項100】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１、１２、または１３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項９３に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項101】
前記アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１００に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項102】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ビルタミマブである、請求項９３～１０１のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項103】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号１４および１５に規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項104】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号１７および１８に規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項105】
前記ＣＤ３８抗体が、（ａ）配列番号１４と１７にそれぞれ規定されている；（ｂ）配列番号１５と１８にそれぞれ規定されている；または（ｃ）配列番号１６と１９にそれぞれ規定されている；（ｄ）配列番号４３と４４にそれぞれ規定されている；（ｅ）配列番号５３と５４にそれぞれ規定されている；（ｆ）配列番号５７と５８にそれぞれ規定されている；（ｇ）配列番号５９と６０にそれぞれ規定されている；（ｈ）配列番号６１と６２にそれぞれ規定されている；または（ｉ）配列番号６３と６４にそれぞれ規定されている重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項106】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号４７、４８、および４９にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５０、５１、および５２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項107】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号２０、２１、および２２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３、２４、および２５にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項108】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号２６、２７、および２８にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９、３０、および３１にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項109】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項110】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項111】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項112】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項113】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項114】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号４３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項115】
前記ＣＤ３８抗体が、イサツキシマブである、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項116】
前記ＣＤ３８抗体が、配列番号５３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９３～１０２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項117】
前記アミロイド軽鎖抗体または前記ＣＤ３８抗体のいずれかによる処置を受ける前は、前記患者が、処置ナイーブであった、請求項９３～１１６のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項118】
ＮＥＯＤ００１による処置に対して非応答性のＡＬ患者における心臓機能を改善する方法であって、ＣＤ３８抗体の有効な投与レジメンを、ＮＥＯＤ０００１と組み合わせて患者の処置に追加することを含む方法。
【請求項119】
前記患者のＮＥＯＤ００１処置に対する前記非応答性が、ＮＥＯＤ００１処置後の期間内の前記患者におけるＮ末端プロＢＮＰレベルが、ＮＥＯＤ００１処置前の前記患者における前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルよりも高いか、またはそれと等しいことによって判定される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項120】
前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルが、ＮＥＯＤ００１処置前の前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルよりも高い、請求項１１９に記載の方法。
【請求項121】
ＮＥＯＤ００１処置後の前記期間が、少なくとも２か月である、請求項１１８～１２０のいずれかに記載の方法。
【請求項122】
前記患者が、前記ＣＤ３８抗体を受ける前に、ＮＥＯＤ００１の少なくとも２回の用量を受けている、請求項１１８～１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項123】
前記患者が、前記ＣＤ３８抗体を受ける前に、ＮＥＯＤ００１の少なくとも３回の用量を受けている、請求項１１８～１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項124】
前記ＣＤ３８抗体が、前記患者におけるＮ末端プロＢＮＰの増加が約６，０００ｐｇ／ｍＬを超えた後に投与される、請求項１１８～１２３のいずれかに記載の方法。
【請求項125】
前記ＣＤ３８抗体が、前記患者におけるＮ末端プロＢＮＰの増加が約１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えた後に投与される、請求項１１８～１２３のいずれかに記載の方法。
【請求項126】
前記ＣＤ３８抗体が、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの前記水準が少なくとも約１００％増加した後に投与される、請求項１１８～１２５のいずれかに記載の方法。
【請求項127】
前記ＣＤ３８抗体が、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの前記水準が少なくとも約２００％増加した後に投与される、請求項１１８～１２５のいずれかに記載の方法。
【請求項128】
前記ＣＤ３８抗体が、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの前記水準が少なくとも約３００％増加した後に投与される、請求項１１８～１２５のいずれかに記載の方法。
【請求項129】
前記ＡＬ患者が、以前に、ＮＥＯＤ００１およびＣｙＢｏｒＤを受けている、請求項１１８～１２８のいずれかに記載の方法。
【請求項130】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブまたはイサツキシマブである、請求項１１８～１２８のいずれかに記載の方法。
【請求項131】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項132】
ダラツムマブが、前記患者に対して、１６ｍｇ／ｋｇで、２８日に１回投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項133】
ＮＥＯＤ００１が、ＣＣＤ３８抗体と組み合わせて投与される場合、前記患者に対して、２４ｍｇ／ｋｇで、２８日に１回投与される、請求項１１８～１３２のいずれかに記載の方法。
【請求項134】
前記ＣＤ３８抗体による前記処置の継続期間が、前記患者のＮ末端プロＢＮＰレベルを、少なくともＮＥＯＤ００１処置を受ける前のレベルまで減少させるために有効である、請求項１１８～１３３のいずれかに記載の方法。
【請求項135】
前記継続期間が、前記患者のＮ末端プロＢＮＰレベルを、ＮＥＯＤ００１処置を受ける前のレベル未満に減少させるために有効である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項136】
前記処置が、前記ＣＤ３８抗体の少なくとも１回の用量を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項137】
前記処置が、前記ＣＤ３８抗体の少なくとも２回の用量を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項138】
前記処置が、前記ＣＤ３８抗体の少なくとも３回の用量を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項139】
前記継続期間が、少なくとも９か月である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項140】
前記継続期間が、少なくとも１２か月である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項141】
前記患者が、形質細胞療法を受ける前に、患者の健康を安定化または改善するために、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の組み合わせによって処置される、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項142】
前記形質細胞療法が、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、および／またはドキシサイクリンのうちの１つまたはそれを超える療法を含み、それによって前記形質細胞療法の副作用に耐える患者の能力を増強させる、請求項１４０に記載の方法。
【請求項143】
前記患者の健康における前記安定化または改善が、ＶＧＰＲおよび／またはＮ末端プロＢＮＰレベルによって測定される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項144】
前記患者の健康の安定化または改善が、患者の心臓機能の安定化または改善を含む、請求項１４１に記載の方法。
【請求項145】
前記患者が、前記アミロイド軽鎖抗体と前記ＣＤ３８抗体の前記組み合わせによる処置を受ける前の患者のＮ末端プロＢＮＰレベルと比較して、Ｎ末端プロＢＮＰの減少を達成した後に、前記形質細胞療法を受ける、請求項１４４に記載の方法。
【請求項146】
Ｎ末端プロＢＮＰの前記減少が、少なくとも５５％である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項147】
前記アミロイド軽鎖抗体が、ビルタミマブである、請求項１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項148】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項149】
前記形質細胞療法が、ボルテゾミブである、請求項１４１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
分野
本開示は、免疫学および医薬品の技術分野に関する。
本開示は、免疫学および医薬品の技術分野に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスは、ミスフォールドを起こし疾患の一因となり得る免疫グロブリン軽鎖を産生するクローン性形質細胞によって引き起こされる、血液学的障害を伴う。形質細胞によってミスフォールドした軽鎖が過剰に産生されると、ＡＬアミロイドーシスを有する個体の組織および臓器における異常ＡＬタンパク質（アミロイド）の沈着が生じる。ＡＬアミロイドーシスの臨床的特徴としては、心臓、腎臓、および肝臓機能不全、胃腸管合併症、ニューロパチー、ならびに巨舌症を含み得る一連の症状および臓器機能不全があげられる。アミロイド形成性免疫グロブリン軽鎖が臓器機能不全を引き起こすメカニズムの特徴は十分には解明されていないが、仮説として、アミロイド沈着物と前線維性凝集体の両方が、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において観察される臓器に対する細胞毒性効果に寄与している可能性があるとされている。ＡＬアミロイドーシスは、それ自体が疾患実体であるが、多発性骨髄腫を有する患者の一部（最大１５％）、または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症を有する患者の一部（ＭＧＵＳ；最大９％）において、併発的に起こり得る。心臓合併症を有する患者は、心臓合併症を有する患者のおよそ２５％が、今日の臨床的な進歩にもかかわらず、診断から６か月以内に死亡するという事実によって実証されているように、ハイリスクな疾患を有している。
アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスは、ミスフォールドを起こし疾患の一因となり得る免疫グロブリン軽鎖を産生するクローン性形質細胞によって引き起こされる、血液学的障害を伴う。形質細胞によってミスフォールドした軽鎖が過剰に産生されると、ＡＬアミロイドーシスを有する個体の組織および臓器における異常ＡＬタンパク質（アミロイド）の沈着が生じる。ＡＬアミロイドーシスの臨床的特徴としては、心臓、腎臓、および肝臓機能不全、胃腸管合併症、ニューロパチー、ならびに巨舌症を含み得る一連の症状および臓器機能不全があげられる。アミロイド形成性免疫グロブリン軽鎖が臓器機能不全を引き起こすメカニズムの特徴は十分には解明されていないが、仮説として、アミロイド沈着物と前線維性凝集体の両方が、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において観察される臓器に対する細胞毒性効果に寄与している可能性があるとされている。ＡＬアミロイドーシスは、それ自体が疾患実体であるが、多発性骨髄腫を有する患者の一部（最大１５％）、または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症を有する患者の一部（ＭＧＵＳ；最大９％）において、併発的に起こり得る。心臓合併症を有する患者は、心臓合併症を有する患者のおよそ２５％が、今日の臨床的な進歩にもかかわらず、診断から６か月以内に死亡するという事実によって実証されているように、ハイリスクな疾患を有している。
【0003】
ＡＬアミロイドーシスは、推定される罹患率が１，０００，０００人に８人という稀な障害である。米国において、年間に報告されるＡＬアミロイドーシスの新たな症例は、わずか１２００～３２００例である。ＡＬアミロイドーシスを有する患者の三分の二は男性であり、年齢４０歳未満の患者は５％未満である。ＡＬアミロイドーシスの原因と起源のいずれも、依然として十分に理解されないままである。
【0004】
ＡＬアミロイドーシスを有する患者の現在の処置は、骨髄障害（すなわち、軽鎖産生の原因となる形質細胞）を低減または除去し、それによってアミロイドの産生を抑制または停止させることを目標としている。最も積極的な処置上の選択肢は、幹細胞移植および高用量化学療法を、それらに耐えることができる患者に対して行うことを含む。他の処置レジメンとしては、軽鎖産生を低減させる試みにおける、血液学的悪性腫瘍の処置に頻用される薬物、例えばメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびプロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）の組み合わせがあげられる。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））およびイサツキシマブなどのＣＤ３８抗体が、多発性骨髄腫の処置のために開発されている。ダラツムマブは、骨髄腫細胞表面上に存在するＣＤ３８に結合する。ダラツムマブの作用は、直接的に腫瘍細胞を死滅させることによるもの、および癌細胞に対する免疫応答を刺激することによるものの両方であると考えられている。
【0005】
現在、ＡＬアミロイドーシスのための承認された処置は存在せず、また、潜在的に有毒な形態のアミロイド形成性タンパク質を直接的に標的とするものは存在しない。いくつかの処置上の選択肢によって、ＡＬアミロイドーシスに関連するいくつかの病的状態が改善され得るが、患者において血液学的奏効および心臓奏効を高率で達成することが実証されたものは、あるとしてもわずかである。
【0006】
よって、ＡＬアミロイドーシスを有する患者の転帰を改善する療法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
要旨
本開示は、ＡＬアミロイドーシスまたは形質細胞疾患（ｄｙｓｃｒａｓｉａ）に関連する異なるタンパク質を標的とする複数の抗体によって、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法に関し、また本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、アミロイド軽鎖に特異的に結合する抗体と、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体（例えば、ＣＤ３８に対するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体）の有効投薬量を投与することを含む方法を提供する。典型的には、前記投薬量は、血液学的機能または心臓もしくは他の臓器の機能の改善を実現するために有効である。前記投薬量は、血液学的機能と臓器機能（例えば、心臓機能）の両方の改善を実現するために有効であり得る。いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体またはＣＤ３８抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、またはＦｖである。
本開示は、ＡＬアミロイドーシスまたは形質細胞疾患（ｄｙｓｃｒａｓｉａ）に関連する異なるタンパク質を標的とする複数の抗体によって、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法に関し、また本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、アミロイド軽鎖に特異的に結合する抗体と、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体（例えば、ＣＤ３８に対するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体）の有効投薬量を投与することを含む方法を提供する。典型的には、前記投薬量は、血液学的機能または心臓もしくは他の臓器の機能の改善を実現するために有効である。前記投薬量は、血液学的機能と臓器機能（例えば、心臓機能）の両方の改善を実現するために有効であり得る。いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体またはＣＤ３８抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、またはＦｖである。
【0008】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体は、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号９６６２）もしくは７Ｄ８（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合するか、またはヒトカッパまたはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について１１－１Ｆ４と同じエピトープに結合するか、もしくは競合する。いくつかの方法において、前記アミロイド軽鎖抗体は、２Ａ４または７Ｄ８のヒト化バージョンである。いくつかの方法において、前記抗体は、１１－１Ｆ４、２Ａ４、および／または７Ｄ８の組み合わせを含有するヒト化二重特異性または多特異性バージョンである。
【0009】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体は、配列番号３、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む。
【0010】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域は、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含む。いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域は、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む。例えば、前記アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域は、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含み得、前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域は、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含み得る。
【0011】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体は、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、前記配列番号１１、１２、または１３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体は、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体は、ｂｉｒｔａｍｉｍａｂ（ビルタミマブ：ＮＥＯＤ００１としても知られる）である。
【0012】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体は、製剤中に約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、ヒスチジンバッファーは、製剤中に約２５ｍＭの濃度で存在し、トレハロースは、製剤中に約２３０ｍＭの濃度で存在し、ポリソルベート２０は、製剤中に約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在し、ｐＨは、約６．５である。
【0013】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号１４または１５に規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号１７または１８に規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、（ａ）配列番号１４と１７にそれぞれ規定されている；（ｂ）配列番号１５と１８にそれぞれ規定されている；または（ｃ）配列番号１６と１９にそれぞれ規定されている；（ｄ）配列番号４３と４４にそれぞれ規定されている；（ｅ）配列番号５３と５４にそれぞれ規定されている；（ｆ）配列番号５７と５８にそれぞれ規定されている；（ｇ）配列番号５９と６０にそれぞれ規定されている；（ｈ）配列番号６１と６２にそれぞれ規定されている；または（ｉ）配列番号６３と６４にそれぞれ規定されている、重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列とを含む。
【0014】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号４７、４８、および４９にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５０、５１、および５２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0015】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号２６、２７、および２８にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９、３０、および３１にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0016】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0017】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0018】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0019】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0020】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号４３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0021】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブまたはＷＯ２０１６／１８７５４６およびＵＳ２０１７／０００８９６６（これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される）に開示されている他のＣＤ３８抗体である。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。
【0022】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、少なくとも領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号４５）、および領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号５６）に結合する。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号４７、４８、および４９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号５０、５１、および５２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0023】
いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号５３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号５５として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５６として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【0024】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、（ａ）配列番号５７の可変重鎖領域と配列番号５８の可変軽鎖領域；（ｂ）配列番号５９の可変重鎖領域と配列番号６０の可変軽鎖領域；（ｃ）配列番号６１の可変重鎖領域と配列番号６２の可変軽鎖領域；または（ｄ）配列番号６３の可変重鎖領域と配列番号６４の可変軽鎖領域の、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３とを含む。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号５７の可変重鎖領域と配列番号５８の可変軽鎖領域とを含む。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号５９の可変重鎖領域と配列番号６０の可変軽鎖領域とを含む。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号６１の可変重鎖領域と配列番号６２の可変軽鎖領域とを含む。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号６３の可変重鎖領域と配列番号６４の可変軽鎖領域とを含む。
【0025】
いくつかの方法において、抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、または他のＣＤ３８抗体の組み合わせを含む、ヒト化二重特異性または多特異性バージョンである。いくつかの方法において、前記抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブまたは他のＣＤ３８抗体と、１１－１Ｆ４、２Ａ４、および／もしくは７Ｄ８または他のヒト軽鎖アミロイド抗体との組み合わせを含む、ヒト化二重特異性または多特異性バージョンである。
【0026】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、患者は、以前に、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ダラツムマブ、自家移植片、またはそれらの組み合わせによる処置を受けた。いくつかの方法において、患者は、ボルテゾミブによる治療に対して応答を示したことがない。
【0027】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体は、２日間あけて静脈内注入によって患者に投与される。いくつかの方法において、前記アミロイド軽鎖抗体が最初に投与される。あるいは、前記ＣＤ３８抗体が最初に投与されてもよい。
【0028】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、患者は、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後に、より高いＶＧＰＲ（非常に良好な部分奏効）を達成する。いくつかの方法において、患者は、処置後に、８５％よりも高いＶＧＰＲの改善を示す。いくつかの方法において、改善は、少なくとも８８％である。いくつかの方法において、患者は、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後より短時間で血液学的奏効を達成する。いくつかの方法において、患者は、処置後６０日未満で血液学的奏効の改善を示す。いくつかの方法において、患者は、４５日未満で改善を示す。いくつかの方法において、患者は、３３日以内に改善を示す。
【0029】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、患者は、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後より短時間で心臓奏効を達成する。いくつかの方法において、患者は、ＣＤ３８抗体単独を受けた患者と比較して、処置後に、Ｎ末端プロＢＮＰのより大きな減少を達成する。いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルは、処置後に、少なくとも５５％減少する。いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルは、少なくとも６５％減少する。いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの減少は、７４％またはそれを超える。
【0030】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体の投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇであり、前記アミロイド軽鎖抗体は、静脈内または皮下に、約１週に１回～約四半期に１回の頻度で投与される。いくつかの方法において、処置の継続期間は、少なくとも９か月である。いくつかの方法において、処置の継続期間は、少なくとも１２か月である。
【0031】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体の投薬量は、該投薬量に必要な量の製剤をバイアルから液体が入っている静脈注入用バッグに移した後、静脈内に投与される。
【0032】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体の投薬量は、約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体は、静脈内に、２８日に１回投与される。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体の投薬量は、１６ｍｇ／ｋｇである。
【0033】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体またはＣＤ３８抗体のいずれかによる処置を受ける前は、患者は処置ナイーブであった。
【0034】
本開示はまた、ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のための、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の組み合わせを提供する。
【0035】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体は、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号９６６２）と競合するか、またはヒトカッパまたはラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する結合について、１１－１Ｆ４と競合する。いくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体は、２Ａ４のヒト化バージョンである。
【0036】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体が、配列番号３、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含。
【0037】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体の前記軽鎖可変領域が、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含む。いくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域は、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む。いくつかの組み合わせにおいて、前記軽鎖可変領域は、アミロイド軽鎖抗体のうち、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含み、前記アミロイド軽鎖抗体の前記重鎖可変領域は、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む。
【0038】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体は、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１、１２、または１３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体が、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの組み合わせにおいて、アミロイド軽鎖抗体は、ビルタミマブである。
【0039】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号１４、１５，１６、４３、５３、５７、５９，６１または６３に規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号１７、１８、１９、４４，５４、５８、６０、６２または６４に規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、（ａ）配列番号１４と１７にそれぞれ規定されている；（ｂ）配列番号１５と１８にそれぞれ規定されている；または（ｃ）配列番号１６と１９にそれぞれ規定されている；（ｄ）配列番号４３と４４にそれぞれ規定されている；（ｅ）配列番号５３と５４にそれぞれ規定されている；（ｆ）配列番号５７と５８にそれぞれ規定されている；（ｇ）配列番号５９と６０にそれぞれ規定されている；（ｈ）配列番号６１と６２にそれぞれ規定されている；または（ｉ）配列番号６３と６４にそれぞれ規定されている重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
【0040】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号４７、４８、および４９にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５０、５１、および５２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0041】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号２０、２１、および２２にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３、２４、および２５にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0042】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号２６、２７、および２８にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９、３０、および３１にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0043】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0044】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0045】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0046】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0047】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。いくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体が、配列番号４３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0048】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体が、イサツキシマブである。いくつかの組み合わせにおいて、ＣＤ３８抗体は、配列番号５３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0049】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＮＥＯＤ００１またはダラツムマブのいずれかによる処置を受ける前は、患者は処置ナイーブであった。
【0050】
本開示は、また、患者における形質細胞疾患の処置方法であって、前記患者が、形質細胞療法を受ける前に、まずアミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の併用療法によって処置される方法に関する。いくつかの方法において、形質細胞ｓｓｉａ（ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｓｓｉａ）は、意義未確定の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性骨髄腫、多発性骨髄腫、ＰＣ白血病、形質細胞腫からなる群から選択される。いくつかの方法において、前記形質細胞疾患は、ＡＬアミロイドーシスの発現を引き起こし得る。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体とアミロイド軽鎖抗体による前記共処置は、ＡＬアミロイドーシスの発現前に、予防的に実施される。いくつかの方法において、前記形質細胞療法は、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、およびＣＤ３８抗体から選択される。いくつかの方法において、前記形質細胞療法は、ボルテゾミブである。
【0051】
いくつかの方法において、併用療法は、患者の健康を安定化または改善し、形質細胞療法不耐容のリスク、および処置関連合併症のリスクのレベルを低下させ、ここで、患者の健康における安定化または改善は、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）および／またはＮ末端プロＢＮＰレベルによって測定される。いくつかの方法において、患者の健康における安定化または改善は、形質細胞療法を受ける前の患者の心臓機能の安定化または改善を含む。いくつかの方法において、患者の健康における安定化または改善は、カルノフスキーパフォーマンスステータスもしくはＥＣＯＧパフォーマンスステータス、または同等の機能アセスメントツールによって測定される、患者の機能ステータスの安定化または改善を含む。いくつかの方法において、患者の健康における安定化または改善は、患者の意図しない体重減少、持久力低下、虚弱、低歩行速度、および低身体活動性を含む。いくつかの方法において、患者の健康における安定化または改善は、患者の手段的日常生活動作の安定化または改善を含む。いくつかの方法において、患者は、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の併用療法を受ける前の患者のＮ末端プロＢＮＰレベルと比較して、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの減少を達成した後に、形質細胞療法を受ける。いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルは、少なくとも５５％減少する。いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルは、少なくとも６５％減少する。いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの減少は、７４％またはそれを超える。
【0052】
いくつかの方法において、併用療法は、形質細胞療法の前に、少なくとも９か月投与される。いくつかの方法において、併用療法は、形質細胞療法の前に、少なくとも１２か月投与される。いくつかの方法において、患者は、併用療法後に、８５％を超えるＶＧＰＲの改善を示す。いくつかの方法において、ＶＧＰＲの改善は、少なくとも８８％である。いくつかの方法において、患者は、形質細胞療法による処置の前に、併用療法による処置後６０日未満で血液学的奏効の改善を示す。いくつかの方法において、患者は、形質細胞療法による処置の前に、併用療法による処置後４５日未満で血液学的奏効の改善を示す。いくつかの方法において、患者は、形質細胞療法による処置の前に、併用療法による処置後１日～２８日の間３３（３３ ｂｅｔｗｅｅｎ）（例えば、併用療法による処置後７日、１４日、２１日、または２８日など）に、血液学的奏効の改善を示す。
【0053】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、前記方法は、ＣＤ３８抗体の有効な投与レジメンを患者の処置に追加することを含む、ＮＥＯＤ００１による処置に対して非応答性のＡＬ患者における心臓機能の改善方法を含む。
【0054】
いくつかの方法において、患者のＮＥＯＤ００１処置に対する前記非応答性は、ＮＥＯＤ００１処置後の期間内の前記患者におけるＮ末端プロＢＮＰレベルが、ＮＥＯＤ００１処置前の前記患者における前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルよりも高いか、またはそれと等しいことによって判定される。
【0055】
いくつかの方法において、Ｎ末端プロＢＮＰレベルは、ＮＥＯＤ００１処置前の前記Ｎ末端プロＢＮＰレベルよりも高い。
【0056】
いくつかの方法において、ＮＥＯＤ００１処置後の前記期間は、少なくとも２か月である。
【0057】
いくつかの方法において、患者は、前記ＣＤ３８抗体を受ける前に、ＮＥＯＤ００１の少なくとも２回の用量を受けている。
【0058】
いくつかの方法において、患者は、前記ＣＤ３８抗体を受ける前に、ＮＥＯＤ００１の少なくとも３回の用量を受けている。
【0059】
いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、前記患者におけるＮ末端プロＢＮＰの増加が約６，０００ｐｇ／ｍＬを超えた後に投与される。
【0060】
いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、前記患者におけるＮ末端プロＢＮＰの増加が約１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えた後に投与される。
【0061】
いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの前記水準が少なくとも約１００％増加した後に投与される。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの前記水準が少なくとも約２００％増加した後に投与される。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの前記水準が少なくとも約３００％増加した後に投与される。
【0062】
いくつかの方法において、ＡＬ患者は、以前に、ＮＥＯＤ００１およびＣｙＢｏｒＤを受けている。
【0063】
いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブまたはイサツキシマブである。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
【0064】
いくつかの方法において、ダラツムマブは、前記患者に対して、１６ｍｇ／ｋｇで、２８日に１回投与される。
【0065】
いくつかの方法において、ＮＥＯＤ００１は、前記患者に対して、２４ｍｇ／ｋｇで、２８日に１回投与される。
【0066】
いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体による前記処置の継続期間は、前記患者のＮ末端プロＢＮＰレベルを、少なくともＮＥＯＤ００１処置を受ける前のレベルまで減少させるために有効である。いくつかの方法において、継続期間は、前記患者のＮ末端プロＢＮＰレベルを、ＮＥＯＤ００１処置を受ける前のレベル未満に減少させるために有効である。
【0067】
いくつかの方法において、処置は、前記ＣＤ３８抗体の少なくとも１回の用量を含む。いくつかの方法において、処置は、前記ＣＤ３８抗体の少なくとも２回の用量を含む。いくつかの方法において、処置は、前記ＣＤ３８抗体の少なくとも３回の用量を含む。いくつかの方法において、継続期間は、少なくとも９か月である。いくつかの方法において、処置の継続期間は、少なくとも１２か月である。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【0069】
【発明を実施するための形態】
【0070】
説明
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、アミロイド軽鎖に特異的に結合する抗体を、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、アミロイド軽鎖に特異的に結合する抗体を、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【0071】
Ｉ．定義
用語「抗体」は、インタクトな抗体、およびその抗原結合フラグメントを含む。典型的には、フラグメントは、そのフラグメントの起源となったインタクトな抗体と、標的に対する特異的な結合について競合し、重鎖、軽鎖Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、およびＦｖを含む。フラグメントは、組換えＤＮＡ技術、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素的または化学的切断によって作成することができる。用語「抗体」は、また、二重特異性抗体および／またはヒト化抗体も含む。用語「アミロイド軽鎖抗体」は、ミスフォールドした軽鎖において曝露されるネオエピトープに対して特異的に結合する抗体を含み、これについては以下により詳細に論じる。用語「ＣＤ３８抗体」は、形質細胞および他のリンパ系免疫細胞上に発現されるＣＤ３８抗原に結合する抗体を含み、これについては以下にさらに詳細に論じる。
用語「抗体」は、インタクトな抗体、およびその抗原結合フラグメントを含む。典型的には、フラグメントは、そのフラグメントの起源となったインタクトな抗体と、標的に対する特異的な結合について競合し、重鎖、軽鎖Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、およびＦｖを含む。フラグメントは、組換えＤＮＡ技術、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素的または化学的切断によって作成することができる。用語「抗体」は、また、二重特異性抗体および／またはヒト化抗体も含む。用語「アミロイド軽鎖抗体」は、ミスフォールドした軽鎖において曝露されるネオエピトープに対して特異的に結合する抗体を含み、これについては以下により詳細に論じる。用語「ＣＤ３８抗体」は、形質細胞および他のリンパ系免疫細胞上に発現されるＣＤ３８抗原に結合する抗体を含み、これについては以下にさらに詳細に論じる。
【0072】
用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、少なくとも１つのヒト化免疫グロブリンまたは抗体鎖（すなわち、少なくとも１つのヒト化軽鎖または重鎖）を含む免疫グロブリンまたは抗体を指す。用語「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト化抗体鎖」（すなわち、「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリン重鎖」）は、実質的にヒト免疫グロブリンまたは抗体由来の可変フレームワーク領域と、実質的に非ヒト免疫グロブリンまたは抗体由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、少なくとも１つＣＤＲ、好ましくは２つのＣＤＲ、さらに好ましくは３つのＣＤＲ）とを含む可変領域を有する免疫グロブリンまたは抗体鎖（すなわち、それぞれ軽鎖または重鎖）を指し、かつ、「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト化抗体鎖」は、さらに定常領域（例えば、軽鎖のケースでは、少なくとも１つ定常領域またはその部分、および重鎖のケースでは、好ましくは３つの定常領域）を含む。用語「ヒト化可変領域」（例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」または「ヒト化重鎖可変領域」）は、実質的にヒト免疫グロブリンまたは抗体由来の可変フレームワーク領域と、実質的に非ヒト免疫グロブリンまたは抗体由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む可変領域を指す。
【0073】
語句「実質的にヒト免疫グロブリンまたは抗体由来の」は、比較する目的でヒト免疫グロブリンまたは抗体アミノ酸配列とアラインさせた場合に、その領域が、ヒトフレームワークまたは定常領域配列と、例えば、保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖細胞系置換、復帰変異などを許容する、少なくとも８０～９０％、好ましくは９０～９５％、より好ましくは９５～９９％の同一性（すなわち、局所的配列同一性）を共有することを指す。保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖細胞系置換、復帰変異などの導入は、しばしばヒト化抗体または鎖の「最適化」と呼ばれる。語句「実質的に非ヒト免疫グロブリンまたは抗体由来の」または「実質的に非ヒト」は、非ヒト生物（例えば非ヒト哺乳動物）の免疫グロブリンまたは抗体配列に対して、少なくとも８０～９５％、好ましくは９０～９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％、または９９％同一な免疫グロブリンまたは抗体配列を有することを意味する。
【0074】
したがって、ヒト化免疫グロブリンまたは抗体の全ての領域もしくは残基、またはヒト化免疫グロブリンまたは抗体鎖の全ての領域もしくは残基は、おそらくＣＤＲを除けば、１つまたはそれを超える天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する領域または残基と実質的に同一である。用語「対応する領域」または「対応する残基」は、下記第１の配列と下記第２の配列が比較する目的で最適にアラインされた場合に、第１のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ（すなわち、等価な）位置を占める、第２のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基を指す。
【0075】
ＩＩ．処置方法および適する対象
本明細書において、心機能不全を有するＡＬアミロイドーシスの症状を示すヒト患者、または心機能不全を有するＡＬアミロイドーシスと診断されたヒト患者の処置方法であって、前記患者におけるポジティブな血液学的および／または心臓奏効を達成するために有効な、本明細書に記載されているアミロイド軽鎖抗体のいずれかのレジーム（ｒｅｇｉｍｅ）を、本明細書に記載されているＣＤ３８抗体のいずれかと組み合わせて患者に投与することを含む方法が提供される。このような患者の何人かは、ＡＬアミロイドーシスに起因する、他の全身性臓器機能不全（腎臓、肝臓、末梢神経系、胃腸管系、自律神経系、肺、および／または軟組織もしくはリンパ系の機能不全を含む）を有し得る。
本明細書において、心機能不全を有するＡＬアミロイドーシスの症状を示すヒト患者、または心機能不全を有するＡＬアミロイドーシスと診断されたヒト患者の処置方法であって、前記患者におけるポジティブな血液学的および／または心臓奏効を達成するために有効な、本明細書に記載されているアミロイド軽鎖抗体のいずれかのレジーム（ｒｅｇｉｍｅ）を、本明細書に記載されているＣＤ３８抗体のいずれかと組み合わせて患者に投与することを含む方法が提供される。このような患者の何人かは、ＡＬアミロイドーシスに起因する、他の全身性臓器機能不全（腎臓、肝臓、末梢神経系、胃腸管系、自律神経系、肺、および／または軟組織もしくはリンパ系の機能不全を含む）を有し得る。
【0076】
処置に適する患者は、また、ＡＬアミロイドーシスまたは関連する状態（例えば、炎症性疾患、慢性微生物感染症、悪性新生物、遺伝性炎症性疾患、およびリンパ球増殖性障害など）の処置ための代替療法を受けたことがあるか、現在受けているか、または後に受けるであろうＡＬアミロイドーシス患者も含む。例えば、患者は、また、併用療法に関して本明細書において特定された１つまたはそれを超える治療剤も受けてもよく、または受けたことがあってもよい。例として、ＡＬアミロイドーシスに罹患している患者は、また、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、サリドマイド、レナリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、自家移植片、またはそれらの組み合わせも受けてもよく、受けたことがあってもよく、または後に受けてもよい。アミロイド疾患の処置のための代替療法を以前に受けたことのある患者について、そのような療法は、適切な臨床的測定によって、奏効していてもよく、奏効していなくてもよく、また健康状態を改善しなかった可能性がある。そのような先行する療法の追加の例としては、（１）ダラツムマブ単独、（２）ＣｙＢｏｒＤ（これは、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンを含む併用療法である）、（３）ＢＭＤｅｘ（これは、ボルテゾミブ、メルファラン、およびデキサメタゾンの組み合わせである）、（４）ＭＤｅｘ（これは、メルファランおよびデキサメタゾンの組み合わせである）、（５）ＬＤｅｘ（これは、レナリドミドおよびデキサメタゾンの組み合わせである）、（６）ＣＬＤ（これは、シクロホスファミド、レナリドミド、およびデキサメタゾンの組み合わせである）、（７）ＰｏｍＤｅｘ（これは、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの組み合わせである）、（８）ＣＲｄ（これは、レナリドミド、シクロホスファミド、およびデキサメタゾンの組み合わせである）、および（９）イサツキシマブがあげられる。このような患者は、このような処置の結果として、心臓および／または腎臓の改善を経験していてもよく、経験していなくてもよい。
【0077】
血液学的奏効の改善は、ＶＧＰＲ（非常に良好な部分奏効）を上回ることを観察することによって確立することができる。ＶＧＰＲと結論づけるには、以下のうち１つまたはそれを超えるものがなければならない：（ｉ）血清および／または尿Ｍタンパク質が、免疫固定法によって検出可能であるが、電気泳動法によっては検出不能であること；および（ｉｉ）血清Ｍタンパク質および／または尿Ｍタンパク質レベルの減少が、≧９０％であり、＜１００ｍｇ／２４時間であること。もしこれらのものが測定不能であれば、無血清軽鎖アッセイによって示される関連遊離軽鎖レベルが＞１０ｍｇ／ｄＬであり、かつ無血清軽鎖比が異常であることを条件として、関連遊離軽鎖レベルと非関連遊離軽鎖レベルの間の差異における減少が≧９０％であること。本明細書に開示されている併用療法によって処置された患者は、８０％を超えるＶＧＰＲの改善、例えば、少なくとも８５％、８８％、または８８％を超える改善を示し得る。患者は、血液学的奏効における最大の改善を、７５日未満で、例えば、６０日未満で、４５日未満で、３３日で、または３３日未満で達成し得る。
【0078】
心臓奏効の改善は、Ｎ末端プロＢＮＰ（Ｎ末端プロｂタイプナトリウム利尿ペプチド）レベルの減少（Ｂａｙら、２００３，ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：ａ ｎｅｗ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｔｏｏｌ ｔｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｈｅａｒｔ，ｖ．８９（２）：ｐ１５０－１５４）、および／またはＮＹＨＡ（ニューヨーク心臓協会）による心不全の機能分類における減少（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｇｒｅａｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ．９ｔｈ ｅｄ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ＆Ｃｏ；１９９４：２５３－２５６）によって確立され得る。本明細書に開示されている併用療法によって処置された患者は、ベースラインに対して、５０％を超えるＮ末端プロＢＮＰの減少、例えば、５５％を超える、６５％を超える、７４％の、または７４％を超える減少を示し得る。
【0079】
本明細書に開示されている方法および使用のための適切な抗体、製剤、および処置レジメンを、以下にさらに詳細に論じる。
【0080】
ＩＩＩ．抗体
本開示の方法は、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体を、ＡＬアミロイドーシス患者に投与することを含む。
本開示の方法は、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体を、ＡＬアミロイドーシス患者に投与することを含む。
【0081】
アミロイド軽鎖抗体は、免疫グロブリン軽鎖に特異的に結合する抗体である。例としては、免疫グロブリン軽鎖との結合について、１１－１Ｆ４（ＣＡＥＬ－１０１としても知られる）と競合する抗体、およびヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンとの結合について、２Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号９６６２）もしくは７Ｄ８（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合するか、またはヒトカッパもしくはヒトラムダ軽鎖免疫グロブリンに対する１１－１Ｆ４（米国特許第８，１０５，５９４号）、２Ａ４、もしくは７Ｄ８（米国特許第７，９２８，２０３号）の結合と同じエピトープに特異的に結合するか、または競合する抗体があげられる。いくつかの方法において、抗体は、２Ａ４のヒト化バージョンである。いくつかの方法において、抗体は、配列番号３、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの方法において、軽鎖可変領域は、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含む。いくつかの方法において、重鎖可変領域は、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む。いくつかの方法において、軽鎖可変領域は、配列番号１として規定されているアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号２として規定されているアミノ酸配列を含む。いくつかの方法において、抗体は、配列番号９、４、および５として規定されている３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号６、７、および８として規定されている３つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む。
【0082】
他の方法において、抗体は、米国特許第７，９２８，２０３号および国際公開番号ＷＯ２００９／０８６５３９（これらは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されているように、マウス、キメラ、もしくはヒト化２Ａ４抗体の軽鎖および重鎖可変領域、またはマウス、キメラ、もしくはヒト化７Ｄ８抗体の軽鎖および重鎖可変領域を含む（参照したこれらの特許および公開に記載されている軽鎖および重鎖可変領域配列は、参照により具体的に本明細書に援用される）。本明細書に開示されている方法のためのいくつかの製剤は、米国特許第９，０８９，５２９号および国際公開番号ＷＯ２０１３／０６３２８４に記載されている。
【0083】
いくつかの方法において、抗体は、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１～１３のいずれか１つとして規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。例えば、抗体は、配列番号１０として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖とを含んでいてもよい。抗体は、上記した軽鎖および重鎖アミノ酸配列のリーダー配列を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。いくつかの方法において、抗体は、ビルタミマブ（ＣＡＳ登録番号１６０８１０８－９１－３）（ＮＥＯＤ００１としても知られる）である。
【0084】
他の方法において、抗体は、２Ａ４または７Ｄ８抗体（そのキメラおよびヒト化バージョンを含む）のフラグメント、例えばＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、またはＦｖである。
【0085】
ＣＤ３８抗体は、抗体産生形質細胞およびＢ細胞上、ならびに他のリンパ系免疫細胞上のＣＤ３８（配列番号４０）のエピトープに特異的に結合する抗体である。このような抗体のいくつかは、ＣＤ３８（配列番号４０）のアミノ酸４４～２０６の範囲内に、例えばアミノ酸４４～６６、８２～９４、１４２～１５４、１４８～１６４、１５８～１７０、または１９２～２０６の範囲内に結合する。いくつかのＣＤ３８抗体は、領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号４１）および領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号４２）に結合する このようなＣＤ３８抗体のいくつかは、ＣＤ３８＋標的細胞の補体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞傷害、抗体依存性貪食作用、およびトロゴサイトーシスを媒介する。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ（ＣＡＳ登録番号９４５７２１－２８－８）である。いくつかの例示的なＣＤ３８抗体が、米国特許第７，８２９，６７３号（’６７３号特許）、米国特許第８，２６３，７４６号（’７４６号特許）、および米国特許第９，２４９，２２６号（これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される）に開示されている。
【0086】
いくつかのＣＤ３８抗体は、配列番号２０、２１、および２２（それぞれ、’６７３号特許の配列番号８、９、および１０）にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３、２４、および２５（それぞれ、’６７３号特許の配列番号３、４、および５）にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかのＣＤ３８抗体は、配列番号２６、２７、および２８（それぞれ、’６７３号特許の配列番号１８、１９、および２０）にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９、３０、および３１（それぞれ、’６７３号特許の配列番号１３、１４、および１５）にそれぞれ規定されているアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0087】
いくつかのＣＤ３８抗体は、配列番号３２（’７４６号特許の配列番号５）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３（’７４６号特許の配列番号１３）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかのＣＤ３８抗体は、配列番号３４（’７４６号特許の配列番号６）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５（’７４６号特許の配列番号１４）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかのＣＤ３８抗体は、配列番号３６（’７４６号特許の配列番号７）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７（’７４６号特許の配列番号１５）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかのＣＤ３８抗体は、配列番号３８（’７４６号特許の配列番号８）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９（’７４６号特許の配列番号１６）に規定されているアミノ酸配列を含む抗体由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0088】
例えば、ＣＤ３８抗体は、配列番号１４、１５、または１６（それぞれ、’６７３号特許の配列番号７、１７、２７）に規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。ＣＤ３８抗体は、配列番号１７、１８、または１９（それぞれ、’６７３号特許の配列番号２、１２、または２２）に規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含んでいてもよい。適切なＣＤ３８抗体は、本明細書に開示されている重鎖可変領域と軽鎖可変領域の組み合わせを含んでいてもよい。例えば、そのようなＣＤ３８抗体のいくつかは、（ａ）配列番号１４と１７にそれぞれ規定されている；（ｂ）配列番号１５と１８にそれぞれ規定されている；または配列番号１６と１９にそれぞれ規定されている、重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する。
【0089】
あるいは、ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブ、またはＷＯ２０１６／１８７５４６もしくはＵＳ２０１７／０００８９６６（米国特許出願番号第１５／１６０，４７６号（’４７６号出願）の公開である）に開示されているＣＤ３８抗体であってもよい。いくつかのＣＤ３８抗体は、少なくとも、領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号４５）、および領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号５６）に結合する。例えば、ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号４７、４８、および４９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号５０、５１、および５２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含んでいてもよい。いくつかの適切なＣＤ３８抗体は、配列番号５３として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５４として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、配列番号５５として規定されているアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５６として規定されているアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【0090】
いくつかのＣＤ３８抗体は、（ａ）配列番号５７の重鎖可変領域と配列番号５８の軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号５９の重鎖可変領域と配列番号６０の軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号６１の重鎖可変領域と配列番号６２の軽鎖可変領域；または（ｄ）配列番号６３の重鎖可変領域と配列番号６４の軽鎖可変領域の、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３とを含む。例えば、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号５７の重鎖可変領域と配列番号５８の軽鎖可変領域とを含んでいてもよい。いくつかの方法において、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号５９の可変重鎖領域と配列番号６０の可変軽鎖領域とを含む。別の例として、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号６１の重鎖可変領域と配列番号６２の軽鎖可変領域とを含んでいてもよい。さらに別の例として、前記ＣＤ３８抗体は、配列番号６３の重鎖可変領域と配列番号６４の軽鎖可変領域とを含んでいてもよい。
【0091】
いくつかの方法において、患者は、ビルタミマブとダラツムマブを投与される。他の方法において、患者は、ビルタミマブとイサツキシマブを投与される。以下にさらに詳細に論じるように、抗体は，医薬製剤として投与することができる。
【0092】
ＩＶ．医薬製剤および製品
本明細書に開示されているいくつかの方法において、抗体は、例えば、抗体に加えて、ヒスチジンバッファー、トレハロース、およびポリソルベート２０を含む医薬製剤（例えば、米国特許第９，８８４，０２０号（参照により歩本明細書に援用される）に開示されている製剤）としてＡＬアミロイドーシス患者に投与することができる。
本明細書に開示されているいくつかの方法において、抗体は、例えば、抗体に加えて、ヒスチジンバッファー、トレハロース、およびポリソルベート２０を含む医薬製剤（例えば、米国特許第９，８８４，０２０号（参照により歩本明細書に援用される）に開示されている製剤）としてＡＬアミロイドーシス患者に投与することができる。
【0093】
いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体は、一緒に製剤化される。他の方法において、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体は、別々の医薬製剤に調製される。そのような方法のいくつかにおいて、アミロイド軽鎖抗体は、前記製剤のいずれかに調製され、ＣＤ３８抗体は、例えば、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１７／０１２１４１４号または米国特許第９，３６４，５４２号（これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される）に開示されている製剤のいずれかなどの、別の製剤に調製される。
【0094】
Ｖ．処置レジーム（ｒｅｇｉｍｅ）
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に記載されているように、疾患に関連する１つもしくはそれを超える症状または効果の軽減もしくは回復、疾患の１つもしくはそれを超える症状または効果の発生の予防、抑制、もしくは遅延、疾患の１つもしくはそれを超える症状または効果の重症度もしくは頻度の低減、および／または所望の転帰に向かう向上もしくは傾向を指す。
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に記載されているように、疾患に関連する１つもしくはそれを超える症状または効果の軽減もしくは回復、疾患の１つもしくはそれを超える症状または効果の発生の予防、抑制、もしくは遅延、疾患の１つもしくはそれを超える症状または効果の重症度もしくは頻度の低減、および／または所望の転帰に向かう向上もしくは傾向を指す。
【0095】
本明細書に開示されている処置の所望の転帰は、アミロイド疾患および患者のプロファイルに応じて異なり、そして当業者が容易に決定することができる。所望の転帰は、患者の健康状態の改善を含む。一般に、所望の転帰は、病的アミロイド線維の低減またはクリアランス、アミロイド凝集および／またはアミロイド線維の沈着の減少または阻害、ならびに病的および／または凝集アミロイド線維に対する免疫応答の増強などの、測定可能な指標を含む。所望の転帰は、また、アミロイド疾患に特異的な症状の軽減も含む。例えば、ＡＬアミロイドーシスの処置についての所望の転帰は、臓器機能不全、末梢性および自律神経ニューロパチー、手根管症候群、巨舌症、拘束型心筋症、大関節の関節症、免疫疾患（ｄｙｓｃｒａｓｉａ）、骨髄腫、ならびに潜在性疾患（ｄｙｓｃｒａｓｉａ）を含む、知られている症状の発生率または重症度の減少を含む。本開示の療法の所望の転帰は、一般に、対照またはベースラインの測定値と比較して、数量化できる測定値である。本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加」、または「低減」などの相対的な用語は、本明細書に記載されている処置を開始する前の同一の個体における測定値、または対照個体もしくは対照群における測定値などの、対照と比較した場合の値を指す。対照個体は、処置を受けている個体と同一のアミロイド疾患に罹患している個体であって、（処置個体と対照個体における疾患のステージが同等であることを確実にするために）処置を受けている個体とほぼ同年齢であるが、本開示の抗体製剤を用いた処置を受けていない個体である。このケースにおいて、本開示の抗体製剤の有効性は、未処置対照における測定可能な指標から離れるシフトまたは傾向によって評価される。あるいは、対照個体は、健常個体であって、処置を受けている個体とほぼ同年齢の個体である。このケースにおいて、本開示の抗体製剤の有効性は、健常対照における測定可能な指標に向かうシフトまたは傾向によって評価される。療法に対する応答の変化または改善は、一般に、統計的に有意であり、ｐ値によって記述され、０．１以下、０．０５未満、０．０１未満、０．００５未満、または０．００１未満は、有意であるとみなされ得る。
【0096】
処置は、典型的には、ある期間にわたる多数回の投薬を必要とする。処置は、経時的に、抗体をアッセイすることによって、または放射性標識ＳＡＰシンチグラフィーを使用することによってモニターすることができる。奏効が低下した場合、ブースター投薬が指示され得る。加えて、ＡＬアミロイドーシスを有する患者の処置に対する応答は、Ｎ末端プロＢＮＰならびに／またはトロポニン、血清クレアチン、および／もしくはアルカリホスファターゼなどの心臓マーカーをアッセイすることによって、無血清軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ、定量的免疫グロブリンアッセイ、バイオプシー、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）、血清、尿免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）、および／または臓器イメージング技術を実施することによってモニターすることができる。例示的な完全奏功（ＣＲ）は、血清および尿のＩＦＥが陰性であること、カッパ／ラムダ（ｌａｍｄａ）（κ／λ）比が正常であること、および／または骨髄中の形質細胞が＜５％であることを含む奏効判定基準によって判定することができる。例示的な非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）は、ｄＦＬＣが＜４０ｍｇ／Ｌであることから判定することができる。例示的な部分奏効（ＰＲ）は、ｄＦＬＣの低下が≧５０％であることから判定することができる。腎臓において、処置に対する応答は、例えば、ｅＧＦＲの減少が≧２５％であるか、または血清クレアチンの増加が≧０．５ｍｇ／ｄＬであるかのどちらかにあてはまらず、２４時間内の尿タンパク排泄量の減少が≧５０％（例えば、＞０．５ｇ／２４時間）であることから判定することができる。肝臓において、処置に対する応答は、例えば、初期に上昇したアルカリホスファターゼの減少が≧５０％であるか、またはＣＴスキャンもしくはＭＲＩによる肝臓サイズの減少が≧２ｃｍであることから判定することができる。心臓において、処置に対する応答は、例えば、Ｎ末端プロＢＮＰのベースラインが＞６５０ｎｇ／Ｌである患者におけるＮ末端プロＢＮＰの減少が、＞３０％かつ＞３００ｎｇ／Ｌであることから判定することができる。腎臓において、処置に対する応答は、例えば、腎臓の増悪がなく、タンパク尿の減少が＞３０％であるか、またはタンパク尿の減少が＜０．５ｇ／２４時間であることから判定することができる。ニューロパチーのレスポンダーは、一般に、ベースラインからのＮＩＳ－ＬＬの増加が＜２ポイントであることによって特徴付けられる。ニューロパチーの改善（例えば、神経機能の改善）は、ベースラインからのＮＩＳ－ＬＬの減少から判定される。
【0097】
抗体製剤は、静脈内または皮下に、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲で投与できる。例えば、投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、約４．０ｍｇ／ｋｇ体重、約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、約８．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約１６ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２４ｍｇ／ｋｇ体重、約２５ｍｇ／ｋｇ体重、または約３０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。静脈内投薬について、個々の患者のための所望の投薬量を実現するために十分な量の抗体製剤が、１つまたはそれを超えるバイアルから液体（例えば、生理食塩水）が入っている１つまたはそれを超える静脈注入用バッグに移され、そして患者に投与される。いくつかの方法において、本明細書に開示されているアミロイド軽鎖抗体（例えば、ビルタミマブなど）のいずれかが、用量約２４ｍｇ／ｋｇで患者に投与される。いくつかの方法において、本明細書に開示されているＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブなど）のいずれかが、用量約１６ｍｇ／ｋｇで患者に投与される。
【0098】
抗体は、通常、多数の機会に投与される。例示的な処置レジーム（ｒｅｇｉｍｅ）は、２週に１回、１か月に１回、または３～６か月に１回の投与を必要とする。例えば、患者は、４週に１回を１サイクルとして（例えば、２８日に１回）、抗体製剤を受けてもよい。投薬頻度は、患者における抗体製剤の薬物動態プロファイルに応じて調節することができる。例えば、抗体の半減期を根拠として、投薬頻度を２週に１回としてもよい。
【0099】
いくつかの方法において、医薬製剤は、約２４ｍｇ／ｋｇのアミロイド軽鎖抗体投薬量で、静脈内に、２８日に１回投与される。例えば、何人かの患者は、本明細書に開示されているアミロイド軽鎖抗体のいずれか（例えば、ビルタミマブなど）の静脈内投薬を、約２４ｍｇ／ｋｇの用量で、２８日に１回受けてもよい。そのような患者の何人かは、本明細書に開示されているＣＤ３８抗体のいずれか（例えば、ダラツムマブなど）の静脈内投薬を、例えば１６ｍｇ／ｋｇの用量で、２８日に１回の頻度で受けてもよい。何人かの患者は、ＣＤ３８抗体を１週に１回受ける。何人かの患者は、ＣＤ３８抗体を２週に１回受ける。何人かの患者は、ＣＤ３８抗体を、最初はより高頻度で受け、経時的に受ける頻度を低下させる。例えば、患者は、ＣＤ３８抗体を、ある期間にわたって１週に１回、次いである期間にわたって２週に１回、その後、処置の継続期間にわたって１か月に１回または２８日に１回受けてもよい。そのような投与レジメンの１つは、ダラツムマブなどのＣＤ３８抗体の１週に１回の投薬を８週間、次いで２週に１回の投薬を４か月間、その後１か月に１回の投薬が処置の継続期間にわたる投与レジメンである。
【0100】
そのような患者の何人かについて、静脈注入用バッグに移されたアミロイド軽鎖抗体製剤は、まず、凍結乾燥製剤から、約５０ｍｇ／ｍＬのビルタミマブなどのアミロイド軽鎖抗体、約２５ｍＭのヒスチジンバッファー、約２３０ｍＭのトレハロース、および約０．２ｇ／Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨが約６．５の製剤に再構成された。
【0101】
何人かの患者について、所望の投薬量の１つまたはそれを超えるアミロイド軽鎖抗体および／またはＣＤ３８抗体は、本明細書に開示されている製剤のいずれかを含有するバイアルから、希釈せずに、皮下に投与することができる。
【0102】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、抗体は、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、またはより長い期間にわたって、患者に投与される。
【0103】
アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体による併用療法を行う場合、これら２つの抗体は、同時に投与してもよく、任意の順序で順次投与してもよく、すなわち、一方の抗体を、他方の抗体の投与前に投与してもよく、他方の抗体と同時に投与してもよく、または他方の抗体の投与後に投与してもよい。例えば、併用療法は、第１の抗体を、第２の抗体の投与前（例えば、１分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、第２の抗体の投与と同時、または第２の抗体の投与後（例えば、１分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与してもよい。いくつかの方法において、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体は、患者に対して同じ日に、例えば、同時に投与されるか、または１日の中で順次投与される。いくつかの方法において、前記２つの抗体は、少なくとも２４時間あけて、２日間あけて、３日間あけて、４日間あけて ５日間あけて、６日間あけて、または１週間あけて、別々に投与される。前記２つの抗体の同時投与ではない場合、いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体が最初に投与され、次いでアミロイド軽鎖抗体が投与される。別の方法において、アミロイド軽鎖抗体が最初に投与され、次いでＣＤ３８抗体が投与される。
【0104】
前記組み合わせの各コンポーネントの投薬量、頻度、および投与モードは、独立して制御することができる。例えば、１つの治療剤／療法を、１日３回経口投与してもよく、その一方で、第２の治療剤／療法を、１日１回筋肉内投与してもよい。併用療法は、休止期間を含むオンオフサイクルで施してもよい。これらの化合物は、また、１回の投与によって両方の化合物が送達されるように、混合してもよく、またはその他の方法で一緒に製剤化してもよい。このケースにおいて、各治療剤の存在量は、一般に、組成物の総重量の１～９５重量％である。あるいは、本明細書に開示されている抗体製剤と第２の治療剤を別々に製剤化し、個別の投薬量で投与してもよい。処置のための薬物の組み合わせは、１つの医薬パックのコンポーネントとして提供してもよい。
【0105】
ＡＬアミロイドーシスの処置における使用のためのいくつかの組み合わせにおいて、ＮＥＯＤ００１またはダラツムマブのいずれかによる処置を受ける前は、患者は処置ナイーブであった。例えば、患者は、以前に、ＡＬアミロイドーシスのための任意の処置を（標準治療処置でさえも）受けている。
【0106】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、患者は、形質細胞疾患のための処置の前に、アミロイド軽鎖抗体またはＣＤ３８抗体のいずれかによって処置される。形質細胞疾患（ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｄｙｓｃｒａｓｉａ）（ＰＣＤ；形質細胞障害または形質細胞異常増殖症とも呼ばれる）は、形質細胞のクローンまたは多数のクローンが免疫グロブリンまたはそのフラグメントを過剰産生して血流中に分泌する、より重篤な単クローン性ガンマグロブリン血症に進行するスペクトラムである。ＰＣＤは、それらに限定されないが、意義未確定の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性骨髄腫、多発性骨髄腫、ＰＣ白血病、形質細胞腫を含み得る。このような方法のいくつかにおいて、患者は、形質細胞療法（例えば、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、またはＣＤ３８抗体のうちの１つまたはそれを超える療法など）による処置の前に、患者の健康（例えば、患者の心臓機能）を安定化または改善するために、まずアミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体で処置される。形質細胞療法のための処置は、その形質細胞療法のための処置がアミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体による処置の後に行われると仮定して、ＣＤ３８抗体を含んでいてもよい。本開示のこのような方法の１つにおいて、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の組み合わせによる処置後に、形質細胞疾患のための処置が続き、ここで、前記疾患のための処置はＣＤ３８抗体であるか、または前記疾患のための処置はボルテゾミブである。
【0107】
アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体による前処置は、その後の形質細胞療法の副作用に耐える患者の能力を増強させ得る。この前処置は、また、形質細胞療法不耐容のリスク、および処置関連合併症のリスクのレベルを低下させ得る。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体とアミロイド軽鎖抗体による組み合わせ処置は、ＡＬアミロイドーシスの発現前に、予防的に実施される。
【0108】
このような方法において、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の投与の順序および投与レジメンは、本明細書に記載されているとおりであってもよい。例えば、患者は、本明細書に記載されているように、患者の健康の改善に向けて、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の組み合わせによって処置されてもよい。例えば、この改善は、形質細胞療法（例えば、ボルテゾミブ）の投与前のＮ末端プロＢＮＰの減少であってもよい。例えば、本明細書に開示されている併用療法によって処置された患者は、形質細胞療法による処置の前に、ベースラインに対して、５０％を超えるＮ末端プロＢＮＰの減少、例えば、５５％を超える、６５％を超える、７４％の、または７４％を超える減少を示し得る。患者の健康の改善に関する他の指標は、本明細書に記載されており、例えば、他の心臓マーカー（トロポニン、血清クレアチン、および／またはアルカリホスファターゼを測定することによるもの、および無血清軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ、定量的免疫グロブリンアッセイ、バイオプシー、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）、血清、尿免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）、および／または臓器イメージング技術を実施することによるものである。改善の他の指標としては、また、カルノフスキーパフォーマンスステータスもしくはＥＣＯＧパフォーマンスステータス、または同等の機能アセスメントツールによって測定される患者の機能ステータスの安定化もしくは改善、患者の意図しない体重減少、持久力低下、虚弱、低歩行速度、および低身体活動性の改善、ならびに／または患者の手段的日常生活動作の改善も含む。
【0109】
したがって、本明細書に開示されている方法のいくつかは、患者における形質細胞疾患の処置方法に関し、ここで、患者は、形質細胞療法を受ける前に、まずアミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の併用療法によって処置される。ＰＣＤの種々の徴候は、異なる処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を必要とし得る。ＰＣＤ療法は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、および／または化学療法剤の使用を包含してもよい。いくつかの方法において、形質細胞療法は、イキサゾミブ、ベネトクラクス、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ドキソルビシン、およびドキシサイクリンのうちの１つまたはそれを超える療法である。いくつかの方法において、前記形質細胞療法は、ボルテゾミブである。
【0110】
そのような方法のいくつかにおいて、患者は、形質細胞療法による処置の前に、患者の健康（例えば、患者の心臓機能）を安定化または改善するために、まずアミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の併用療法によって処置される。患者の健康の改善は、例えば、患者において、ベースラインに対して、Ｎ末端プロＢＮＰの減少が５０％を超えることを判定することによって判定することができる。特に、患者の健康における改善は、Ｎ末端プロＢＮＰの減少が、ベースラインに対して、５５％を超えること、６５％を超えること、７４％であること、または７４％を超えることによって示され得る。患者の健康における改善は、その後の形質細胞療法の副作用に耐える患者の能力を増強させ得る。このような方法において、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の併用療法の投与の順序および投与レジメンは、本明細書に記載されているとおりであってもよい。例えば、患者は、形質細胞療法（例えば、ボルテゾミブなど）の投与の前に、少なくとも５５％のＮ末端プロＢＮＰの減少を達成するために、アミロイド軽鎖抗体とＣＤ３８抗体の組み合わせによって処置されてもよい。
【0111】
本明細書に記載されている組み合わせ抗体療法は、形質細胞療法の前に得られた患者の健康における改善を維持するために、形質細胞療法と重複していてもよい。あるいは、組み合わせ抗体療法は、患者の健康が形質細胞療法の副作用により容易に耐えることができる程度に改善されている限り、形質細胞療法の直前に中止してもよく、数日前に中止してもよく、数週間または数か月前に中止してもよい。例えば、併用療法は、形質細胞療法の前に、本明細書に記載されている投与レジメンを用いて、少なくとも９か月間または少なくとも１２か月間投与し、抗体併用療法の前、または抗体併用療法の間に終了してもよい。
【0112】
いくつかの方法において、患者は、併用療法後に、８５％を超えるＶＧＰＲの改善を示す。いくつかの方法において、ＶＧＰＲの改善は、少なくとも８８％である。いくつかの方法において、患者は、形質細胞療法による処置の前に、併用療法による処置後６０日未満で血液学的奏効の改善を示す。いくつかの方法において、患者は、形質細胞療法による処置の前に、併用療法による処置後４５日未満で血液学的奏効の改善を示す。いくつかの方法において、患者は、形質細胞療法による処置の前に、併用療法による処置後１日～２８日の間（例えば、併用療法による処置後７日、１４日、２１日、または２８日後など）に、血液学的な改善を示す。
【0113】
アミロイド軽鎖抗体は、本明細書に記載されているとおりであってもよく、アミロイド軽鎖抗体に関する配列で提供されているとおりであってもよい。同様に、ＣＤ３８抗体は、本明細書に記載されているとおりであり、例えば、ダラツムマブであってもよい。同様に、本明細書に記載されているように、アミロイド軽鎖抗体の投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇであってもよく、それが静脈内または皮下に、約１週に１回～約四半期に１回の頻度で投与されてもよい。本明細書の１つの方法において、アミロイド軽鎖の投薬量は、約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体は、静脈内に２８日に１回投与され、本明細書に記載されている製剤を含んでいてもよい。
【0114】
本明細書に開示されているいくつかの方法において、前記方法は、ＣＤ３８抗体の有効な投与レジメンを患者の処置に追加することを含む、ＮＥＯＤ００１による処置に対して非応答性のＡＬ患者における心臓機能の改善方法を含む。ＮＥＯＤ００１に対して非応答性の患者は、ＣｙＢｏｒＤ（シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）によって処置された患者を含む。患者の応答は、Ｎ末端プロＢＮＰなどの心臓奏効として測定してもよい。非応答性患者は、ＮＥＯＤ００１に対する改善がない患者（ＣｙＢｏｒＤの有無を問わない）、または状態が図１に示すように悪化し続けている患者を含む。例えば、患者のＮＥＯＤ００１処置に対する非応答性は、ＮＥＯＤ００１処置後の期間内の患者におけるＮ末端プロＢＮＰレベルが、ＮＥＯＤ００１処置前の患者におけるＮ末端プロＢＮＰレベルよりも高いか、またはそれと等しいことによって判定してもよい。例えば、Ｎ末端プロＢＮＰレベルは、ＮＥＯＤ００１処置前のＮ末端プロＢＮＰレベルよりも高い。
【0115】
投与レジメンは、様々であり得、ＣＤ３８抗体の投与の少なくとも２か月前のＮＥＯＤ００１処置に続く期間を含んでいてもよい。いくつかの例において、患者は、ＣＤ３８抗体を受ける前に、ＮＥＯＤ００１の少なくとも２回の用量または３回の用量を受けていてもよい。ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰの増加が約２，０００ｐｇ／ｍＬを超えた後（約１５，０００ｐｇ／ｍＬ）に投与される。例えば、Ｎ末端プロＢＮＰの増加は、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、または１５，０００ｐｇ／ｍＬの患者におけるＮ末端プロＢＮＰであってもよい。本方法のいくつかにおいて、ＣＤ３８抗体は、患者におけるＮ末端プロＢＮＰの増加が約１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えた後に投与される。
【0116】
本開示の方法のいくつかにおいて、ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの水準が少なくとも約１００％増加した後に投与される。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの水準が少なくとも約２００％増加した後に投与される。いくつかの方法において、ＣＤ３８抗体は、Ｎ末端プロＢＮＰレベルの水準が少なくとも約３００％増加した後に投与される。本明細書においてさらに記載されているように、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブまたはイサツキシマブであってもよい。
【0117】
本開示の方法のいくつかにおいて、ダラツムマブは、患者に対して、１６ｍｇ／ｋｇで、２８日に１回投与される。いくつかの方法において、ＮＥＯＤ００１は、患者に対して、２４ｍｇ／ｋｇで、２８日に１回投与される。
【0118】
本開示の方法のいくつかにおいて、ＣＤ３８抗体による、アミロイド軽鎖抗体と組み合わせた処置の継続期間は、患者のＮ末端プロＢＮＰレベルを、少なくともアミロイド軽鎖抗体処置を受ける前のレベルまで減少させるために有効である。方法のいくつかにおいて、前記期間は、患者のＮ末端プロＢＮＰレベルを、アミロイド軽鎖抗体処置を受ける前のレベル未満に減少させるために有効である。
【0119】
本開示の方法のいくつかにおいて、患者は、ＣＤ３８抗体の少なくとも１回の用量、少なくとも２回の用量、少なくとも３回の用量、少なくとも４回の用量、少なくとも５～１２回の用量、または１２回を超える回数の用量を受けている。また、前記処置の継続期間は、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月であってもよく、ＣＤ３８抗体の多数回のドース（ｄｏｅｓ）を含んでいてもよい。
【実施例】
【0120】
以下の実施例は、本明細書に開示されているモードを実証するために含められている。以下の実施例のある特定の態様は、本共同発明者らによって、本明細書に開示されている実施において良好に機能することが見出されたか、または予期された技術および手順によって説明されている。本開示および当該技術分野における一般的な水準を考慮すれば、以下の実施例は例示のみを意図しており、本開示の範囲を逸脱することなく多数の変化、改変、および変更が可能であることが、当業者によって理解される。
【0121】
実施例１．ＮＥＯＤ００１のフェーズ３臨床評価
プラセボを対照とした、ＮＥＯＤ００１のフェーズ３世界的多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を、ＡＬアミロイドーシスおよび心機能不全を有し、試験の群が共に標準治療（ＶＩＴＡＬ試験）を受けている、新たに診断を受けた処置ナイーブな患者において実施した。患者を、静脈内注入で、２８日に１回、２４ｍｇ／ｋｇのＮＥＯＤ００１を受ける群と、プラセボを受ける群に、１：１の基準でランダム化した。全ての患者は、ＮＥＯＤ００１またはプラセボと同時に、ボルテゾミブに基づく化学療法を受けた。プラセボは、通常の生理食塩水の２５０ｍＬバッグとして、２８日に１回投与された。臨床試験のデザインに関するさらなる情報は、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．で入手することができる。
プラセボを対照とした、ＮＥＯＤ００１のフェーズ３世界的多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を、ＡＬアミロイドーシスおよび心機能不全を有し、試験の群が共に標準治療（ＶＩＴＡＬ試験）を受けている、新たに診断を受けた処置ナイーブな患者において実施した。患者を、静脈内注入で、２８日に１回、２４ｍｇ／ｋｇのＮＥＯＤ００１を受ける群と、プラセボを受ける群に、１：１の基準でランダム化した。全ての患者は、ＮＥＯＤ００１またはプラセボと同時に、ボルテゾミブに基づく化学療法を受けた。プラセボは、通常の生理食塩水の２５０ｍＬバッグとして、２８日に１回投与された。臨床試験のデザインに関するさらなる情報は、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．で入手することができる。
【0122】
実施例２．ＮＥＯＤ００１とダラツムマブを受けた患者の評価
治験モノクローナル抗体ＮＥＯＤ００１の処置を受けたＶＩＴＡＬ試験からのＡＬアミロイドーシスを有する９人の患者は、さらに、１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブによる処置を、２日にわたって分割した第１の用量で受けた。患者は、ダラツムマブによって、１週に１回の処置を８週間、次いで２週に１回の処置を４か月間、次いで２８日に１回の処置を受けた。これら９人の患者のうち、男性は４人、女性は５人であり、中央値で、年齢が６８歳（５２～７５歳の範囲）であり、診断から２６１日（５１～２０３７日の範囲）であった。Ｎ末端プロＢＮＰの中央値は、３８０７ｐｇ／ｍｌ（１３２６～１３１９３ｐｇ／ｍｌ）であった。ＮＥＯＤ００１とダラツムマブは、２日間あけて注入され、いかなる予期せぬ毒性もなく、耐容性は良好であった。心臓合併症を有するこれら９人の患者は、ボルテゾミブに基づくレジメンによる最初の療法に対して応答を示さなかった。図１を参照のこと。
治験モノクローナル抗体ＮＥＯＤ００１の処置を受けたＶＩＴＡＬ試験からのＡＬアミロイドーシスを有する９人の患者は、さらに、１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブによる処置を、２日にわたって分割した第１の用量で受けた。患者は、ダラツムマブによって、１週に１回の処置を８週間、次いで２週に１回の処置を４か月間、次いで２８日に１回の処置を受けた。これら９人の患者のうち、男性は４人、女性は５人であり、中央値で、年齢が６８歳（５２～７５歳の範囲）であり、診断から２６１日（５１～２０３７日の範囲）であった。Ｎ末端プロＢＮＰの中央値は、３８０７ｐｇ／ｍｌ（１３２６～１３１９３ｐｇ／ｍｌ）であった。ＮＥＯＤ００１とダラツムマブは、２日間あけて注入され、いかなる予期せぬ毒性もなく、耐容性は良好であった。心臓合併症を有するこれら９人の患者は、ボルテゾミブに基づくレジメンによる最初の療法に対して応答を示さなかった。図１を参照のこと。
【0123】
患者の８８％は、ダラツムマブ＋ＮＥＯＤ００１によって、３３日間（中央値）で、＞ＶＧＰＲを達成し、心臓奏効は、＜９０日間で達成された。対照的に、ＶＩＴＡＬ試験の一部ではない、ダラツムマブ単独を受けた患者（ｎ＝１０）は、より後になって血液学的および心臓奏効を達成した（表１）。この試験において、別々のアミロイド軽鎖とＣＤ３８を標的とするモノクローナル抗体は、心臓合併症を有する全身性ＡＬアミロイドーシスを有する患者において、安全に組み合わせることができた。表１に示すように、ダラツムマブとＮＥＯＤ００１の組み合わせによって、ダラツムマブ単独を受けた患者と比較して、高率で血液学的および心臓奏効が達成された。
【0124】
【表1】
【0125】
図１は、ＮＥＯＤ００１とＣｙＢｏｒＤ（シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）による処置にも関わらず進行し悪化するＡＬ心臓合併症を有する患者に、続けてダラツムマブを前記療法に追加し、Ｎ末端プロＢＮＰによって測定した、患者の典型的な応答を示す。この２剤抗体併用療法は、心臓奏効の悪化を反転させることができた。
【0126】
図２Ａ～Ｂは、２剤抗体療法に続く、Ｎ末端プロＢＮＰ応答に基づく急速な心臓の改善を示すカーブ（図２Ａ）と、ラムダ軽鎖の緩やかな改善を示すカーブ（図２Ｂ）のオーバーラップを示す。このパターンは、臓器応答を経験したＡＬ患者について典型的なものではない。通常、臓器応答は、短鎖応答と、数か月位相がずれている。
【0127】
本明細書で引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全てが本明細書に援用される。本開示は、特定の実施形態を参照して開示されてきたが、他の実施形態および本開示の変形が、本開示の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、他の当業者によって案出され得る。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態および同等の変形を全て含む。
【0128】
配列
配列番号０１ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４軽鎖可変領域バージョン３）
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSTGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPFTFGGGTKVEIK
配列番号０２ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４重鎖可変領域バージョン３）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSS
配列番号０３ ２Ａ４ ＶＬ ＣＤＲ１
RSSQSLVHSTGNTYLH
配列番号０４ ２Ａ４ ＶＬ ＣＤＲ２
KVSNRFS
配列番号０５ ２Ａ４ ＶＬ ＣＤＲ３
SQSTHVPFT
配列番号０６ ２Ａ４ ＶＨ ＣＤＲ１
GFTFNTYAMY
配列番号０７ ２Ａ４ ＶＨ ＣＤＲ２
RIRSKSNNYAIYYADSVKD
配列番号０８ ２Ａ４ ＶＨ ＣＤＲ３
PYSDSFAY
配列番号０９ ７Ｄ８ ＶＬ ＣＤＲ１
RSSLSLVHSTGNTYLH
配列番号１０ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４カッパ軽鎖）
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSTGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１１ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４ＩｇＧ１重鎖バリアント１（Ｇ１ｍ１アロタイプ））
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１２ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４ＩｇＧ１重鎖バリアント２（Ｇ１ｍ３アロタイプ））
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１３ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４ ＩｇＧ２重鎖）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１４ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号７
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
配列番号１５ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１７
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSAS
配列番号１６ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２７
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
配列番号１７ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１２
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
配列番号１９ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２２
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
配列番号２０ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号８
SYAFS
配列番号２１ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号９
RVIPFLGIANSAQKFQ
配列番号２２ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１０
DDIAALGPFDY
配列番号２３ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号３
RASQGISSWLA
配列番号２４ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号４
AASSLQS
配列番号２５ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号５
QQYNSYPRT
配列番号２６ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１８
SFAMS
配列番号２７ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１９
AISGSGGGTYYADSVKG
配列番号２８ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２０
DKILWFGEPVFDY
配列番号２９ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１３
RASQSVSSYLA
配列番号３０ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１４
DASNRAT
配列番号３１ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号15
QQRSNWPPTF
配列番号３２ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号５
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYSINWVRQAPGQGLEWMGYIDPNRGNTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREYIYFIHGMLDFWGQGTLVTVSS
配列番号３３ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１３
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLFIDGNNYLNWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYSSKSATFGQGTKVEIKRT
配列番号３４ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号６
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVSNIRSDGSWTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRYWSKSHASVTDYWGQGTLVTVSS*
配列番号３５ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１４
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISAFLNWYQQKPGKAPKLLIYKVSNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSGSITFGQGTKVEIKRT
配列番号３６ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号７
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVSNIYSDGSNTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNMYRWPFHYFFDYWGQGTLVTVSS
配列番号３７ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１５
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGNKYVSWYQQKPGQAPVVVIYGDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSSYDSSYFVFGGGTKLTVLGQ
配列番号３８ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号８
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSNGMSWVRQAPGKGLEWVSNISYLSSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARFYGYFNYADVWGQGTLVTVSS
配列番号３９ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１６
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGHYYASWYQQKPGQAPVLVIYRDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQSYDYLHDFVFGGGTKLTVLGQ
配列番号４０ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号２２
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
配列番号４１ SKRNIQFSCKNIYR
配列番号４２ EKVQTLEAWVIHGG
配列番号４３ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｄｂｇｅｔ－ｂｉｎ／ｗｗｗ＿ｂｇｅｔ？ｄｒ：Ｄ１０７７７に示されているＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の重鎖配列
配列番号４４ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｄｂｇｅｔ－ｂｉｎ／ｗｗｗ＿ｂｇｅｔ？ｄｒ：Ｄ１０７７７に示されているＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の軽鎖配列
配列番号４５ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号２
SKRNIQFSCKNIYR
配列番号４６ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号３
EKVQTLEAWVIHGG
配列番号４７ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号６
SFAMS
配列番号４８ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号７
AISGSGGGTYYADSVK
配列番号４９ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号８
DKILWFGEPVFDY
配列番号５０ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号９
RASQSVSSYLA
配列番号５１ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１０
DASNRAT
配列番号５２ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１１
QQRSNWPPTF
配列番号５３ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号４
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
配列番号５４ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号５
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
配列番号５５ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１２
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号５６ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１３
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号５７ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１４
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
配列番号５８ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１５
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
配列番号５９ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１６
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
配列番号６０ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１７
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
配列番号６１ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１８
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
配列番号６２ ＵＳ ２０１７／０００８９６６配列番号１９
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
配列番号６３ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号２０
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
配列番号６４ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号２１
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
配列番号０１ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４軽鎖可変領域バージョン３）
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSTGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPFTFGGGTKVEIK
配列番号０２ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４重鎖可変領域バージョン３）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSS
配列番号０３ ２Ａ４ ＶＬ ＣＤＲ１
RSSQSLVHSTGNTYLH
配列番号０４ ２Ａ４ ＶＬ ＣＤＲ２
KVSNRFS
配列番号０５ ２Ａ４ ＶＬ ＣＤＲ３
SQSTHVPFT
配列番号０６ ２Ａ４ ＶＨ ＣＤＲ１
GFTFNTYAMY
配列番号０７ ２Ａ４ ＶＨ ＣＤＲ２
RIRSKSNNYAIYYADSVKD
配列番号０８ ２Ａ４ ＶＨ ＣＤＲ３
PYSDSFAY
配列番号０９ ７Ｄ８ ＶＬ ＣＤＲ１
RSSLSLVHSTGNTYLH
配列番号１０ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４カッパ軽鎖）
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSTGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１１ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４ＩｇＧ１重鎖バリアント１（Ｇ１ｍ１アロタイプ））
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１２ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４ＩｇＧ１重鎖バリアント２（Ｇ１ｍ３アロタイプ））
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１３ マウスおよびヒト残基を含むヒト化抗体配列（ヒト化２Ａ４ ＩｇＧ２重鎖）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARPYSDSFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１４ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号７
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
配列番号１５ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１７
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSAS
配列番号１６ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２７
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
配列番号１７ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１２
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
配列番号１９ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２２
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
配列番号２０ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号８
SYAFS
配列番号２１ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号９
RVIPFLGIANSAQKFQ
配列番号２２ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１０
DDIAALGPFDY
配列番号２３ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号３
RASQGISSWLA
配列番号２４ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号４
AASSLQS
配列番号２５ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号５
QQYNSYPRT
配列番号２６ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１８
SFAMS
配列番号２７ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１９
AISGSGGGTYYADSVKG
配列番号２８ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号２０
DKILWFGEPVFDY
配列番号２９ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１３
RASQSVSSYLA
配列番号３０ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号１４
DASNRAT
配列番号３１ 米国特許第７，８２９，６７３号からの配列番号15
QQRSNWPPTF
配列番号３２ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号５
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYSINWVRQAPGQGLEWMGYIDPNRGNTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREYIYFIHGMLDFWGQGTLVTVSS
配列番号３３ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１３
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLFIDGNNYLNWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYSSKSATFGQGTKVEIKRT
配列番号３４ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号６
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVSNIRSDGSWTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRYWSKSHASVTDYWGQGTLVTVSS*
配列番号３５ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１４
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISAFLNWYQQKPGKAPKLLIYKVSNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSGSITFGQGTKVEIKRT
配列番号３６ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号７
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVSNIYSDGSNTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNMYRWPFHYFFDYWGQGTLVTVSS
配列番号３７ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１５
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGNKYVSWYQQKPGQAPVVVIYGDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSSYDSSYFVFGGGTKLTVLGQ
配列番号３８ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号８
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSNGMSWVRQAPGKGLEWVSNISYLSSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARFYGYFNYADVWGQGTLVTVSS
配列番号３９ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号１６
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGHYYASWYQQKPGQAPVLVIYRDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQSYDYLHDFVFGGGTKLTVLGQ
配列番号４０ 米国特許第８，２６３，７４６号からの配列番号２２
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
配列番号４１ SKRNIQFSCKNIYR
配列番号４２ EKVQTLEAWVIHGG
配列番号４３ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｄｂｇｅｔ－ｂｉｎ／ｗｗｗ＿ｂｇｅｔ？ｄｒ：Ｄ１０７７７に示されているＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の重鎖配列
【化1】
【化2】
SKRNIQFSCKNIYR
配列番号４６ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号３
EKVQTLEAWVIHGG
配列番号４７ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号６
SFAMS
配列番号４８ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号７
AISGSGGGTYYADSVK
配列番号４９ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号８
DKILWFGEPVFDY
配列番号５０ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号９
RASQSVSSYLA
配列番号５１ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１０
DASNRAT
配列番号５２ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１１
QQRSNWPPTF
配列番号５３ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号４
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
配列番号５４ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号５
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
配列番号５５ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１２
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号５６ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１３
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号５７ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１４
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
配列番号５８ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１５
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
配列番号５９ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１６
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
配列番号６０ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１７
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
配列番号６１ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号１８
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
配列番号６２ ＵＳ ２０１７／０００８９６６配列番号１９
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
配列番号６３ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号２０
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
配列番号６４ ＵＳ ２０１７／０００８９６６の配列番号２１
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】