(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-31
(54)【発明の名称】ピロクトンオラミン再結晶化
(51)【国際特許分類】
C07D 213/64 20060101AFI20220324BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20220324BHJP
A61K 31/4412 20060101ALI20220324BHJP
【ＦＩ】
C07D213/64
A61P31/10
A61K31/4412
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547698
(86)(22)【出願日】2020-02-17
(85)【翻訳文提出日】2021-08-19
(86)【国際出願番号】 EP2020054131
(87)【国際公開番号】W WO2020169544
(87)【国際公開日】2020-08-27
(31)【優先権主張番号】201911006542
(32)【優先日】2019-02-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】19218774.8
(32)【優先日】2019-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】596081005
【氏名又は名称】クラリアント・インターナシヨナル・リミテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100069556
【弁理士】
【氏名又は名称】江崎 光史
(74)【代理人】
【識別番号】100111486
【弁理士】
【氏名又は名称】鍛冶澤 實
(74)【代理人】
【識別番号】100139527
【弁理士】
【氏名又は名称】上西 克礼
(74)【代理人】
【識別番号】100164781
【弁理士】
【氏名又は名称】虎山 一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100221981
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 大成
(72)【発明者】
【氏名】エンドレス・アンドレアス
(72)【発明者】
【氏名】メータ・ヒテン
(72)【発明者】
【氏名】ムレ・ティエリー
【テーマコード（参考）】
4C055
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C055AA17
4C055BA03
4C055BA06
4C055BA42
4C055CA01
4C055DA06
4C055FA41
4C086AA01
4C086AA04
4C086BC17
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、ピロクトンオラミンの再結晶化方法、ピロクトンオラミン結晶の製造方法、及びこの方法によって得ることができるピロクトンオラミン結晶に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ピロクトンオラミンの再結晶化のための方法であって、ａ）ピロクトンオラミンを、アルコールを含む溶剤中に溶解し、但し、溶解は、５０℃より高くかつ前記アルコールの沸点より低い温度である溶解温度で行われ；
ｂ）溶液を、最大で１０時間で、好ましくは１０分間～１０時間で、前記溶解温度から１℃と１５℃との間の温度まで冷却し；
ｃ）ピロクトンオラミンの結晶を回収する；
ことを含む、前記方法。
【請求項2】
ａ）において、ピロクトンオラミン１キログラムあたり、１．５～４ｋｇ、好ましくは２ｋｇの溶剤が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ピロクトンオラミンの結晶が、シーディング用に加えられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
冷却が次の二つのステップで行われる、請求項１～３のいずれか一つに記載の方法：ｉ．第一の冷却ステップでは、溶液を、最大５時間続く第一の冷却期間の間に、前記溶解温度から２０℃と４０℃との間の温度に冷却する；
ｉｉ．第二の冷却ステップでは、溶液を、最大で５時間続く第二の冷却期間の間に、２０℃と４０℃との間の温度から、１℃と１５℃との間の温度に冷却する。
【請求項5】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項6】
前記アルコールがイソプロパノールを含む、請求項１～５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項7】
前記溶剤がアルコールからなり、好ましくはイソプロパノールからなる、請求項１～６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項8】
前記溶解温度が６０～８２．５℃、好ましくは７０～７５℃である、請求項１～７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項9】
ピロクトンオラミン結晶の製造方法であって、ａ）ピロクトンオラミンを、アルコールを含む溶剤中に分散し、但し、分散は、５０℃より高くかつ前記アルコールの沸点より低い温度である分散温度で行われ、
ｂ）分散液を、前記分散温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大１５時間で、好ましくは１０分間～１５時間で、より好ましくは１～１２時間で冷却し、
ｃ）ピロクトンオラミンの結晶を回収する、
ことを含む、前記方法。
【請求項10】
ａ）において、ピロクトンオラミン１キログラムあたり、１～３ｋｇ、好ましくは１．０～１．５ｋｇ、より好ましくは１．２～１．４ｋｇ、特に好ましくは１．３３ｋｇの溶剤が使用される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
冷却が次の二つのステップで行われる、請求項９または１０に記載の方法：ｉ．第一の冷却ステップでは、分散液を、最大で１０時間続く第一の冷却期間の間で、前記分散温度から２０℃と４０℃との間の温度に冷却する；
ｉｉ．第二の冷却ステップでは、分散液を、最大で５時間続く第二の冷却期間の間に、２０℃と４０℃との間の温度から１℃と１５℃との間の温度に冷却する。
【請求項12】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９～１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項13】
前記アルコールがイソプロパノールを含む、請求項９～１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項14】
前記溶剤がアルコールからなり、好ましくはイソプロパノールからなる、請求項９～１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項15】
前記分散温度が６０～８２．５℃、好ましくは７０～７５℃である、請求項９～１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項16】
平均幅：長さ比が１：４超であるピロクトンオラミン結晶。
【請求項17】
ｄ５０が１１０マイクロメータ超、好ましくは１４０マイクロメータ超である、請求項１６に記載のピロクトンオラミン結晶。
【請求項18】
ｄ１０が３０マイクロメータ超、好ましくは５０マイクロメータ超である、請求項１６または１７に記載のピロクトンオラミン結晶。
【請求項19】
請求項１～１５のいずれか一つに定義される方法によって得ることができる、請求項１６～１８のいずれか一つに記載のピロクトンオラミン結晶。
【請求項20】
請求項１～１５のいずれか一つに定義される方法によって得ることができる、ピロクトンオラミン結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピロクトンオラミンを再結晶化するための方法、及びそれによって得ることができるピロクトンオラミン結晶に関する。本発明は、更に、ピロクトンオラミン結晶を製造するための方法、及びそれによって得ることができるピロクトンオラミン結晶に関する。
【背景技術】
【0002】
ＤＥ２２３４００９Ａ１（特許文献１）及びＤＥ１７９５２７０Ａ１（特許文献２）を参照して、ピロクトンエタノールアミンまたはピロクトンオラミンとも知られる１－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２，４，４－トリメチル）－ペンチル－２（１Ｈ）－ピリドンは、フケの原因に対して効果的な抗真菌剤である。シャンプーなどのパーソナルケア用品中にピロクトンオラミンを含めることが知られている。ＤＥ１７９５２７０Ａ１（特許文献２）は、ピロクトンオラミンを製造する方法も記載している。
【0003】
ピロクトンオラミンは結晶の形で存在し、これをパーソナルケア用品に加えることができる。上述したものなどの方法によって製造された商業的に入手可能なピロクトンオラミンは、典型的には、約１：７の幅／長さ比及び約１００マイクロメータの中央径（ｄ５０）を有する一次結晶を有する。一次結晶は、結晶化プロセス中に、但し、更なる二次加工及びバルクハンドリングステップの前に形成される。このような二次加工や、バルク量でのハンドリングの後に、これらの結晶は寸法を変える場合がある。ピロクトンオラミン結晶のこのようなバルク量は、一緒に集まって集塊物を形成する虞がある。集塊現象は、バルク結晶をハンドリング及び加工する時に困難さを招く虞がある。
【0004】
ＣＮ１９０７９７１Ａ（特許文献３）は、抗真菌材料としてのシクロピロックスオラミンの製造方法に関する。この文献は結晶化について記載はあるものの、集塊の問題については触れられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＤＥ２２３４００９Ａ１
【特許文献2】ＤＥ１７９５２７０Ａ１
【特許文献3】ＣＮ１９０７９７１Ａ
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｄ（２００９）“Ｐｕｌｖｅｒ ｕｎｄ Ｓｃｈｕｅｔｇｕｅｔｅｒ”，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ
【発明の概要】
【0007】
本発明は、このような背景技術の下に発明されたものである。
【0008】
本発明の全ての観点の全ての態様も含めて、本明細書では、特段他に記載がなければ、以下の定義が適用される。
【0009】
ここで使用する粒度分布の測定値に関して、ｄ５０、ｄ（５０）またはＤ５０、中央値は、総数の半分がその値以下にある直径として定義される。同様に、総数の１０パーセントは、ｄ１０、ｄ（１０）またはＤ１０径以下にある。
【0010】
全てのパーセンテージは、全組成物の重量％（ｗ／ｗ）である。全ての比率は重量比である。“ｗｔ．％”は重量％を意味する。「部」という時、例えば１部のＸと３部のＹとの混合物という時は、それは重量比である。「ＱＳ」または「ＱＳＰ」とは、１００％または１００ｇとするために十分な量を意味する。±は、標準偏差を示す。全ての範囲は、包括的であり、また組み合わせ可能である。有効桁数は、示した量についての制限、または測定値の精度のいずれも伝えるものではない。全ての数値は、「約」という言葉によって修飾されると理解される。全ての測定値は、２３℃及び周囲条件で測定されたものと理解され、ここで、「周囲条件」とは、１気圧（ａｔｍ）の圧力及び５０％相対湿度を意味する。「相対湿度」とは、空気の湿度と、同じ温度及び圧力での飽和水分量との（パーセントとして表示される）比率を指す。相対湿度は、湿度計、特にＶＷＲ（登録商標）インターナショナル社製のプローブ湿度計を用いて測定できる。ここで、「ｍｉｎ」は「分」を意味する。ここで、「ｍｏｌ」はモルを意味する。ここで、数値の後に記載される「ｇ」は「グラム」を意味し、そして「ｋｇ」は「キログラム」を意味する。ここで、「含む」とは、他のステップまたは他の成分も追加的に存在し得ることを意味する。ここに記載の態様及び観点は、不適合性が記載されていない限り、明確に組み合わせとして例示されてなければ、他の態様及び／または観点の要素、特徴または成分を含み得るかまたはこれらと組み合わせ可能である。「少なくとも一つの態様において」とは、本発明の一つまたはそれ超の態様、任意選択的に全ての態様または態様の大きなサブセットは、その後に記載の特徴を有することを意味する。「分子量」または「Ｍ．Ｍｔ」もしくは「ＭＷ」及び文法的に等価の記載は、数平均分子量を意味する。
【0011】
本発明の第一の観点によれば、ピロクトンオラミンの再結晶化の方法が提供され、該方法は：
ａ）ピロクトンオラミンを、アルコールを含む溶剤中に溶解し、但し、溶解は、５０℃より高くかつ前記アルコールの沸点より低い温度である溶解温度で行われ、
ｂ）溶液を、前記溶解温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大１０時間で、好ましくは１０分間～１０時間、より好ましくは１～７時間、更により好ましくは１～５時間で冷却し、
ｃ）ピロクトンオラミンの結晶を回収する、
ことを含む。
ａ）ピロクトンオラミンを、アルコールを含む溶剤中に溶解し、但し、溶解は、５０℃より高くかつ前記アルコールの沸点より低い温度である溶解温度で行われ、
ｂ）溶液を、前記溶解温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大１０時間で、好ましくは１０分間～１０時間、より好ましくは１～７時間、更により好ましくは１～５時間で冷却し、
ｃ）ピロクトンオラミンの結晶を回収する、
ことを含む。
【0012】
本発明の第二の観点によれば、ピロクトンオラミン結晶の製造方法が提供され、該方法は：
ａ）ピロクトンオラミンを、アルコールを含む溶剤中に分散し、但し、分散は、５０℃より高くかつ前記アルコールの沸点より低い温度である分散温度で行われ、
ｂ）分散液を、前記分散温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大１５時間で、好ましくは１０分間～１５時間、より好ましくは１～１２時間で冷却し、
ｃ）ピロクトンオラミンの結晶を回収する、
ことを含む。
ａ）ピロクトンオラミンを、アルコールを含む溶剤中に分散し、但し、分散は、５０℃より高くかつ前記アルコールの沸点より低い温度である分散温度で行われ、
ｂ）分散液を、前記分散温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大１５時間で、好ましくは１０分間～１５時間、より好ましくは１～１２時間で冷却し、
ｃ）ピロクトンオラミンの結晶を回収する、
ことを含む。
【0013】
本発明の第一の観点の再結晶化方法及び本発明の第二の観点の製造方法は、原料の結晶とは異なる寸法を有する結晶を与える。これらの異なる寸法を有する結晶のバルク量は、驚くべきことに、集塊し難いことが観察される。これらの結晶は、本発明の第三の観点の対象である。
【0014】
本発明の第一の観点によれば、ピロクトンオラミン１ｋｇあたり、１．５～４ｋｇ、好ましくは２ｋｇの溶剤が使用される。
【0015】
特定の態様の一つでは、ピロクトンオラミンの結晶が、シーディングのために使用される。当業者には、シーディングのコンセプト及びシード結晶の使用のコンセプトは既知である。好ましくは、シーディングのためのピロクトンオラミンの結晶は、ステップａ）の後に加えられる。同様に好ましくは、シーディングのためのピロクトンオラミンの結晶は、ステップｂ）の前にまたはその間に加えられる。好ましくは、シーディングのためのピロクトンオラミンの結晶は、ステップａ）で使用されるピロクトンオラミンの量を基準にして、０．１～３．０重量％、より好ましくは０．３～１．０重量％、特に好ましくは０．５重量％の量で加えられる。
【0016】
本発明の第一の観点によれば、冷却は二つのステップで行い得る：
ｉ．第一の冷却ステップでは、溶液を、溶解温度から、２０℃と４０℃との間の温度に、最大で５時間続く第一の冷却期間で冷却し；
ｉｉ．第二の冷却ステップでは、溶液を、２０℃と４０℃との間の温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大で５時間続く第二の冷却期間で冷却する。好ましくは、第二の冷却期間は３時間以下続ける。
ｉ．第一の冷却ステップでは、溶液を、溶解温度から、２０℃と４０℃との間の温度に、最大で５時間続く第一の冷却期間で冷却し；
ｉｉ．第二の冷却ステップでは、溶液を、２０℃と４０℃との間の温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大で５時間続く第二の冷却期間で冷却する。好ましくは、第二の冷却期間は３時間以下続ける。
【0017】
溶剤中に含まれるアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記アルコールはイソプロパノールを含む。
【0018】
溶剤は、追加的に、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタノン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物から選択される材料を含んでよい。
【0019】
有利には、溶剤は、５０重量％以上、好ましくは９０重量％以上のアルコールを含む。より好ましくは、溶剤はアルコールからなる。より更に好ましくは、溶剤はイソプロパノールからなる。
【0020】
本発明の第一の観点では、ａ）において、溶解温度は６０～８２．５℃、好ましくは７０～７５℃である。更に、ピロクトンオラミンと溶剤との混合物は、ピロクトンオラミンが溶剤中に完全に溶解するまで、溶解温度に維持される。透明な溶液が、完全な溶解を示す。
【0021】
本発明の第二の観点によれば、ピロクトンオラミン１ｋｇあたり、１～３ｋｇ、好ましくは１．０～１．５ｋｇ、より好ましくは１．２～１．４ｋｇ、特に好ましくは１．３３ｋｇの溶剤が使用される。
【0022】
特定の態様の一つでは、ピロクトンオラミンの結晶が、シーディングのために使用される。好ましくは、シーディングのためのピロクトンオラミンの結晶は、ステップａ）の後に加えられる。同様に好ましくは、シーディングのためのピロクトンオラミンの結晶は、ステップｂ）の前にまたはその間に加えられる。好ましくは、シーディングのためのピロクトンオラミンの結晶は、ステップａ）で使用されるピロクトンオラミンの量を基準にして、０．１～３．０重量％、より好ましくは０．３～１．０重量％、特に好ましくは０．５重量％の量で加えられる。
【0023】
本発明の第二の観点によれば、冷却は二つのステップで行い得る：
ｉ．第一の冷却ステップでは、分散液を、分散温度から、２０℃と４０℃との間の温度に、最大で１０時間続く第一の冷却期間で冷却し；
ｉｉ．第二の冷却ステップでは、分散液を、２０℃と４０℃との間の温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大で５時間続く第二の冷却期間で冷却する。好ましくは、第二の冷却期間は３時間以下続ける。
ｉ．第一の冷却ステップでは、分散液を、分散温度から、２０℃と４０℃との間の温度に、最大で１０時間続く第一の冷却期間で冷却し；
ｉｉ．第二の冷却ステップでは、分散液を、２０℃と４０℃との間の温度から、１℃と１５℃との間の温度に、最大で５時間続く第二の冷却期間で冷却する。好ましくは、第二の冷却期間は３時間以下続ける。
【0024】
溶剤中に含まれるアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記アルコールはイソプロパノールを含む。
【0025】
溶剤は、追加的に、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタノン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物から選択される材料を含んでよい。
【0026】
有利には、溶剤は、５０重量％以上、好ましくは９０重量％以上のアルコールを含む。より好ましくは、溶剤はアルコールからなる。より更に好ましくは、溶剤はイソプロパノールからなる。
【0027】
本発明の第二の観点では、ａ）において、分散温度は６０～８２．５℃、好ましくは７０～７５℃である。
【0028】
本発明の第三の観点によれば、１：４超の幅：長さ平均比を有するピロクトンオラミン結晶が提供される。
【0029】
比率について言及しているため完全を期すために、比率が或る値よりを「超える」ことを述べることは、二番目の値（コロンの後の値）が、規定の値よりも小さいこと、すなわちこの場合には「４」未満であることを意味する。
【0030】
上述したとおり、先に言及したものなどの方法によって製造された商業的に入手可能なピロクトンオラミンは、典型的には、約１：７の幅／長さ比を有する一次結晶を有する。一次結晶は、結晶化プロセス中に、但し、二次加工及びバルクハンドリングステップの前に形成されるものである。このような加工及びバルクハンドリングステップの間に、脆い一次結晶はその形状を変え得るが、１：４よりもかなり小さい平均幅／長さを有することが確認される。先に説明した通り、このような寸法を有する結晶は、バルク量では、集塊現象を被る虞がある。
【0031】
好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、１：４超でかつ１：２未満の幅：長さ平均比を有する。
【0032】
本発明の第三の観点の好ましい態様の一つでは、ピロクトンオラミン結晶は、１１０マイクロメータ超、好ましくは１４０マイクロメータ超のｄ５０を有する。より好ましい態様の一つでは、ピロクトンオラミン結晶は、３０マイクロメータ超、好ましくは５０マイクロメータ超のｄ１０を有する。
【0033】
好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、１１０マイクロメータ超でかつ４００マイクロメータ未満のｄ５０を有する。より好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、１４０マイクロメータ超でかつ３５０マイクロメータ未満のｄ５０を有する。更により好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、１４０マイクロメータ超でかつ３００マイクロメータ未満のｄ５０を有する。
【0034】
好ましい態様の一つでは、ピロクトンオラミン結晶は、１７０マイクロメータ超でかつ３５０マイクロメータ未満のｄ５０を有する。特に好ましい態様の一つでは、ピロクトンオラミン結晶は、２５０マイクロメータ超でかつ３００マイクロメータ未満のｄ５０を有する。
【0035】
好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、３０マイクロメータ超でかつ１２０マイクロメータ未満のｄ１０を有する。より好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、５０マイクロメータ超でかつ１００マイクロメータ未満のｄ１０を有する。特に好ましい態様の一つでは、ピロクトンオラミン結晶は、７０マイクロメータ超でかつ１００マイクロメータ未満のｄ１０を有する。
【0036】
好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、ここに定義されるピロクトンオラミンの再結晶化のための方法によって得ることができる。
【0037】
好ましくは、ピロクトンオラミン結晶は、ここに定義されるピロクトンオラミン結晶の製造方法によって得ることができる。
【0038】
本発明は更に、ここに定義されるピロクトンオラミンの再結晶化のための方法によって得ることができる、ピロクトンオラミン結晶に関する。
【0039】
本発明は更に、ここに定義されるピロクトンオラミン結晶の製造方法によって得ることができる、ピロクトンオラミン結晶に関する。
【0040】
本発明を、添付の図面に基づいて更に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【0042】
粒度分布測定法
生成物の直径、体積分布密度及び体積累積分布を測定するためには、堀場製作所製のＬＡ－９５０粒度分布分析器を使用した。この分析器は、分布を測定するためにレーザー回折法（ＩＳＯ１３３２０：２００９、フラウンホーファー回折法）を使用し、そして直径に対し、粒子によって散乱した光の強度が正比例することをベースとする。更に、散乱角は直径に反比例し、そして逆の場合も同じである。
生成物の直径、体積分布密度及び体積累積分布を測定するためには、堀場製作所製のＬＡ－９５０粒度分布分析器を使用した。この分析器は、分布を測定するためにレーザー回折法（ＩＳＯ１３３２０：２００９、フラウンホーファー回折法）を使用し、そして直径に対し、粒子によって散乱した光の強度が正比例することをベースとする。更に、散乱角は直径に反比例し、そして逆の場合も同じである。
【0043】
分析のための準備として、必要量の生成物を、メッシュサイズが１ｍｍの篩上に置く。この生成物を、１．５ｍｍの振幅で３分間、篩にかける。
【0044】
必要量の篩にかけた生成物を、ドライ分散ユニットのガータに加える。
【0045】
以下のパラメータを用いて、堀場製作所製のＬＡ－９５０粒度分析器で三回の測定を行った：
・ガータ初期値８５～１１０（無単位）、自動制御
・分散圧 ０．３ＭＰａ
三回の測定値を、平均測定値を形成するためにソフトウェアを用いて組み合わせた。分析のために、ｄ１０及びｄ５０体積分率に焦点を当てる。
・ガータ初期値８５～１１０（無単位）、自動制御
・分散圧 ０．３ＭＰａ
三回の測定値を、平均測定値を形成するためにソフトウェアを用いて組み合わせた。分析のために、ｄ１０及びｄ５０体積分率に焦点を当てる。
【0046】
ピロクトンオラミン結晶の幅／長さ比の測定
少量の篩分けした生成物（上記参照）を、スパチュラを用いてペトリ皿上に塗りつける。
少量の篩分けした生成物（上記参照）を、スパチュラを用いてペトリ皿上に塗りつける。
【0047】
顕微鏡下に、孤立した粒子が明確に見える位置を探す。使用した顕微鏡は、ＶＨＸ－Ｓ９０ＢＥ自由角度観察システムを用いた、ＶＨ－Ｚ２０Ｗズームレンズを備えたキーエンス社製ＶＨＸ２０００シリーズデジタル顕微鏡であった。この顕微鏡は、本発明の一部を構成するものではなく、当業者は、適した代替的な顕微鏡を選択し得る。
【0048】
被写界深度について限度を定め、そして適切な倍率での画像を、顕微鏡の被写界深度機能を用いて得る。
【0049】
バルク結晶の全体的な印象を得るために、×５０、×１００、１５０、×２００の倍率で写真を撮影する。
【0050】
ペトリ皿上で、３×３の画像の領域を、できるだけ多数の個々の粒子をもって作ることができる位置が必要である。
【0051】
３×３の画像は、×２００の倍率で撮影する。
【0052】
画像は、レチクルスケールを用いて４つの部分に分割する。各々の四半分において、５個の代表的な粒子を選択する（合計で２０個の粒子）。これらの２０個の粒子の各々について、幅（ｗ）及び長さ（Ｌ）及びｗ／Ｌ比率を決定する。次いで、これらの全ての粒子について、測定されたｗ／Ｌの合計を粒子の数で除した値である平均ｗ／Ｌ比率（Σｗ／Ｌ）／２０）を計算する。
【0053】
流動性測定
結晶の集塊は、低いレベルの流動性として見なすことができる。それ故、集塊の客観的な測定値を得るために、結晶の流動性を測定することができる。当業者には、集塊を特徴付けするための他の方法は既知であろう。
結晶の集塊は、低いレベルの流動性として見なすことができる。それ故、集塊の客観的な測定値を得るために、結晶の流動性を測定することができる。当業者には、集塊を特徴付けするための他の方法は既知であろう。
【0054】
バルク固体の流動性は、圧密応力σ１及び貯蔵期間ｔに依存して、それの一軸降伏強度σｃによって特徴付けすることができる。通常は、一軸降伏強度σｃに対する圧密応力σ１の比率ｆｆｃが、流動性を数値的に特徴付けするために使用される：
ｆｆｃ＝σ１／σｃ
ｆｆｃ＝σ１／σｃ
【0055】
より大きなｆｆｃほど、すなわち圧密応力σ１に対する一軸降伏強度σｃの比率が小さいほど、バルク固体はより良好に流動する。流動挙動は次のように定義される：
１未満のｆｆｃ、非流動性。
１～２未満のｆｆｃ、非常に強い凝集性。
２～４未満のｆｆｃ、凝集性。
４～１０未満のｆｆｃ、易流動性。
１０超えるｆｆｃ、自由流動性。
１未満のｆｆｃ、非流動性。
１～２未満のｆｆｃ、非常に強い凝集性。
２～４未満のｆｆｃ、凝集性。
４～１０未満のｆｆｃ、易流動性。
１０超えるｆｆｃ、自由流動性。
【0056】
パラメータｆｆｃは、Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｄ（２００９）“Ｐｕｌｖｅｒ ｕｎｄ Ｓｃｈｕｅｔｇｕｅｔｅｒ”，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ（非特許文献１）によって記載された方式でリングせん断試験を用いて生成することができる。この方法は、本発明の一部を構成するものではなく、単に、本発明に従う再結晶化された結晶のより流動性の高い性質の効果を実証するために、流動性の特徴付けのための一つの方法として言及したものである。当業者には、流動性を特徴付けするための他の方法は既知である。
【0057】
実験室規模の合成例
例１
例１
【0058】
【表1】
【0059】
手順：
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でエタノール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．３～４時間の期間で塊状材料を２５～３０℃に徐冷する。
９．２時間の期間で塊状材料を８～１０℃に冷却する。
１０．１分間、８～１０℃に維持する。
１１．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したエタノールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１２．３０分間、スピン乾燥する。
１３．湿分をポリバック中に抜き取り、材料を計量する。
１４．材料を熱風炉中で、４５℃未満で４時間乾燥する。
１５．０．３重量％液体まで、６０℃で材料を乾燥する。
１６．含湿生成物７９．１ｋｇ及び乾燥生成物７７．４ｋｇが得られた。
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でエタノール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．３～４時間の期間で塊状材料を２５～３０℃に徐冷する。
９．２時間の期間で塊状材料を８～１０℃に冷却する。
１０．１分間、８～１０℃に維持する。
１１．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したエタノールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１２．３０分間、スピン乾燥する。
１３．湿分をポリバック中に抜き取り、材料を計量する。
１４．材料を熱風炉中で、４５℃未満で４時間乾燥する。
１５．０．３重量％液体まで、６０℃で材料を乾燥する。
１６．含湿生成物７９．１ｋｇ及び乾燥生成物７７．４ｋｇが得られた。
【0060】
例２
【0061】
【表2】
【0062】
手順：
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．４～５時間の期間で、塊状材料を８～１０℃に除冷する。
９．１時間、８～１０℃に維持する。
１０．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１１．３０分間、スピン乾燥する。
１２．湿分をポリバック中に抜き取り、材料を計量する。
１３．材料を熱風炉中で、４５℃未満で４時間乾燥する。
１４．０．３重量％液体まで、６０℃で材料を乾燥する。
１５．含湿生成物９２．５ｋｇ／乾燥生成物９０．５ｋｇが得られた。
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．４～５時間の期間で、塊状材料を８～１０℃に除冷する。
９．１時間、８～１０℃に維持する。
１０．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１１．３０分間、スピン乾燥する。
１２．湿分をポリバック中に抜き取り、材料を計量する。
１３．材料を熱風炉中で、４５℃未満で４時間乾燥する。
１４．０．３重量％液体まで、６０℃で材料を乾燥する。
１５．含湿生成物９２．５ｋｇ／乾燥生成物９０．５ｋｇが得られた。
【0063】
例３
【0064】
【表3】
【0065】
手順：
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．６５～７０℃で、シーディングのために５００ｇのピロクトンオラミン結晶を加える。
９．３～４時間の期間で塊状材料を２５～３０℃に徐冷する。
１０．２時間の期間で塊状材料を８～１０℃に冷却する。
１１．１時間、８～１０℃に維持する。
１２．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１３．３０分間、スピン乾燥する。
１４．湿分をポリバック中に抜き取り、材料を計量する。
１５．材料を熱風炉中で、４５℃未満で４時間乾燥する。
１６．０．３重量％液体まで、６０℃で材料を乾燥する。
１７．含湿生成物９３．０ｋｇ／乾燥生成物９１．０ｋｇが得られた。
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．６５～７０℃で、シーディングのために５００ｇのピロクトンオラミン結晶を加える。
９．３～４時間の期間で塊状材料を２５～３０℃に徐冷する。
１０．２時間の期間で塊状材料を８～１０℃に冷却する。
１１．１時間、８～１０℃に維持する。
１２．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１３．３０分間、スピン乾燥する。
１４．湿分をポリバック中に抜き取り、材料を計量する。
１５．材料を熱風炉中で、４５℃未満で４時間乾燥する。
１６．０．３重量％液体まで、６０℃で材料を乾燥する。
１７．含湿生成物９３．０ｋｇ／乾燥生成物９１．０ｋｇが得られた。
【0066】
結果
図１は、例３に従い製造されたピロクトンオラミンの再結晶化された結晶を×２００の倍率で示す。この画像は、先に記載したような測定の目的のために四つに分割されており、そしてその寸法が測定された粒子を示している。総計では、２０個の粒子のそれぞれのｗ／Ｌを測定し、そして平均ｗ／Ｌ値を決定した。個々の粒子から得られた測定値を示されている。本発明に従う再結晶化に付していないピロクトンオラミンの原料に対して、同じ手順を事前に行った。
図１は、例３に従い製造されたピロクトンオラミンの再結晶化された結晶を×２００の倍率で示す。この画像は、先に記載したような測定の目的のために四つに分割されており、そしてその寸法が測定された粒子を示している。総計では、２０個の粒子のそれぞれのｗ／Ｌを測定し、そして平均ｗ／Ｌ値を決定した。個々の粒子から得られた測定値を示されている。本発明に従う再結晶化に付していないピロクトンオラミンの原料に対して、同じ手順を事前に行った。
【0067】
更に、原料及び最終生成物の両方の直径に対して、粒子の体積分布密度及び体積累積分布を上述のように測定し、そして各々の場合において、ｄ５０及びｄ１０を決定した。先に記載したように、図２は、本発明に従う再結晶化をしていないピロクトンオラミンの粒子の直径（ｘ軸）に対する、粒子の体積分布密度ｑ（左側のｙ軸）及び体積累積分布Ｑ（ｒ）（右側のｙ軸）を示し、他方で、図３は、本発明による再結晶化に付した例３に従い製造されたピロクトンオラミンの粒子の直径（ｘ軸）に対する、粒子の体積分布密度ｑ（左側のｙ軸）及び体積累積分布Ｑ（ｒ）（右側のｙ軸）を示す。
【0068】
結果は次の通りであった：
【0069】
【表4】
【0070】
図４は、再結晶化されたピロクトンオラミンの時間圧密（左側のグラフ）及び再結晶化していないピロクトンオラミンの時間圧密（右側のグラフ）の比較を示す。両セットのグラフは、二つのセットの三つの測定を含み、すなわち第一のセットの測定は、２０℃、０％相対湿度（ｒＨ）での貯蔵の結果であり、そして第二のセットの測定は、５０℃、０％相対湿度での貯蔵の結果である。各々のセットは、それぞれ２ｋＰａ、４ｋＰａ及び１２ｋＰａの垂直圧力をかけた後の圧密の結果得られた三回の測定を含む。先に記載したフローファクターｆｆｃを測定し、そしてこれらのグラフに示している。これらの結果は、同じ貯蔵及び圧密条件下に、再結晶化されたピロクトンオラミンは、再結晶化していない生成物と比べて、かなりより流動性が高く、それ故、集塊しづらいことを実証している。
【0071】
例４
【0072】
【表5】
【0073】
手順：
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．６５～７０℃で、シーディングのために５００ｇのピロクトンオラミン結晶を加える。
９．３～４時間の期間、２５～３０℃に塊状材料を徐冷する。
１０．２時間の期間、８～１０℃に塊状材料を冷却する。
１１．１時間、８～１０℃に維持する。
１２．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１３．含湿フィルターケーキをコーンドライヤー中で４５℃未満の温度で、次いで１時間、６０℃で乾燥する。
１４．含湿生成物９２．０ｋｇ／乾燥生成物９０．０ｋｇが得られた。
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１００ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．３０分間、７０～７５℃に維持する。
６．溶解を検査する（透明な溶液が観察されるべきである）。
７．溶解が不完全な場合には、更に３０分間、７０～７５℃に維持し、そして透明性を検査する。
８．６５～７０℃で、シーディングのために５００ｇのピロクトンオラミン結晶を加える。
９．３～４時間の期間、２５～３０℃に塊状材料を徐冷する。
１０．２時間の期間、８～１０℃に塊状材料を冷却する。
１１．１時間、８～１０℃に維持する。
１２．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１３．含湿フィルターケーキをコーンドライヤー中で４５℃未満の温度で、次いで１時間、６０℃で乾燥する。
１４．含湿生成物９２．０ｋｇ／乾燥生成物９０．０ｋｇが得られた。
【0074】
平均ｗ／Ｌ、ｄ５０及びｄ１０は先に記載の通りに決定した。結果は次の通りであった：
【0075】
【表6】
【0076】
例５
【0077】
【表7】
【0078】
手順：
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１５０ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．１分間、７０～７５℃に維持する（白色の分散物が形成される）。
６．８時間の期間で塊状材料を２５～３０℃に徐冷する。
７．２時間の期間で塊状材料を８～１０℃に冷却する。
８．１時間、８～１０℃に維持する。
９．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１０．冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールを用いて（３７Ｌで二回洗浄）、懸濁物をフィルタードライヤーで８～１０℃で濾過する。
１１．含湿フィルターケーキをフィルタードライヤーで４５℃未満の温度で、次いで１時間、６０℃で乾燥する。
１２．含湿生成物１５４ｋｇ／乾燥生成物１４４ｋｇが得られた。
１．反応器を洗浄及び乾燥する。
２．２５～３０℃でイソプロピルアルコール（２００ｋｇ）を導入する。
３．２５～３０℃でピロクトンオラミン（１５０ｋｇ）を導入する。
４．塊状材料を７０℃に加熱する。
５．１分間、７０～７５℃に維持する（白色の分散物が形成される）。
６．８時間の期間で塊状材料を２５～３０℃に徐冷する。
７．２時間の期間で塊状材料を８～１０℃に冷却する。
８．１時間、８～１０℃に維持する。
９．８～１０℃で遠心分離、冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールで洗浄遠心分離する（３７Ｌで二回洗浄）。
１０．冷却（５～１０℃）したイソプロピルアルコールを用いて（３７Ｌで二回洗浄）、懸濁物をフィルタードライヤーで８～１０℃で濾過する。
１１．含湿フィルターケーキをフィルタードライヤーで４５℃未満の温度で、次いで１時間、６０℃で乾燥する。
１２．含湿生成物１５４ｋｇ／乾燥生成物１４４ｋｇが得られた。
【0079】
平均ｗ／Ｌ、ｄ５０及びｄ１０は先に記載の通りに決定した。結果は次の通りであった：
【0080】
【表8】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】