特表 2022-520667 隔室化された薬物送達デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-31

(54)【発明の名称】隔室化された薬物送達デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/48 20060101AFI20220324BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20220324BHJP

【ＦＩ】

A61K9/48

A61K47/34

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021548254

(86)(22)【出願日】2020-02-14

(85)【翻訳文提出日】2021-09-06

(86)【国際出願番号】 US2020018326

(87)【国際公開番号】W WO2020172065

(87)【国際公開日】2020-08-27

(31)【優先権主張番号】62/807,336

(32)【優先日】2019-02-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519067493

【氏名又は名称】パーティクル サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マコーネル， ジェイソン エル．

(72)【発明者】

【氏名】ミッチニック， マーク エー．

(72)【発明者】

【氏名】フランク， ブルース エル．

(72)【発明者】

【氏名】オコー， オナジテ

【テーマコード（参考）】

4C076

【Ｆターム（参考）】

4C076AA53

4C076AA64

4C076AA71

4C076AA94

4C076AA95

4C076BB30

4C076BB32

4C076EE22

4C076EE22H

4C076FF27

4C076FF31

(57)【要約】

少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を形成し、かつ、中空ポリマー外装形状に対して実質的に離れた１つ以上の活性医薬剤および１つ以上の賦形剤の固形コアを含む、中空ポリマー外装形状から構成された活性医薬剤のための送達デバイスが、提供される。また、このデバイスの製造および使用のための方法も提供される。本発明のさらに別の態様は、１つ以上の活性医薬剤を、本発明の薬物送達デバイスを介してそれを必要とする個体に送達するための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１つ以上の活性医薬剤のための送達デバイスであって、前記デバイスが、
少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を形成し、内側表面および外側表面を有する中空ポリマー外装外殻と、
前記閉塞された内部空洞または隔室の内側に１つ以上の活性医薬剤および１つ以上の賦形剤を含み、前記デバイスの前記中空ポリマー外装外殻の前記内側表面から実質的に離れた少なくとも１つの固形コアとを含む、送達デバイス。

【請求項2】

少なくとも１つの固形コアが、１つ以上の活性医薬剤およびポリマーを含む、請求項１に記載の送達デバイス。

【請求項3】

空間間ギャップ内に１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の送達デバイス。

【請求項4】

前記中空ポリマー外装外殻が、ポリウレタンを含む、請求項１に記載の送達デバイス。

【請求項5】

少なくとも１つの固形コアが、ポリウレタンを含む、請求項２に記載の送達デバイス。

【請求項6】

請求項１に記載の薬物送達デバイスを製造するための方法であって、前記方法が、
少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を有する中空ポリマー外装外殻を形成することと、
前記薬物送達デバイスの前記中空ポリマー外装外殻と前記固形コアとの間の空間間ギャップを維持しながら、１つ以上の活性医薬剤および１つ以上の賦形剤を含む少なくとも１つの固形コアを前記閉塞された内部空洞または隔室の中に挿入することと、
充填されたポリマー外殻および固形コアから前記薬物送達デバイスを形成することとを含む、方法。

【請求項7】

前記中空ポリマー外装外殻が、ホットメルト押出、鋳造または他の成型プロセスによって形成されている、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記固形コアが、ホットメルト押出、鋳造または他の成型プロセスによって形成されている、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記充填されたポリマー外殻および固形コアから、膣リング、ロッド、フィルムまたはパッチを形成する、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記１つの固形コアを挿入する前または後に、前記中空ポリマー外装外殻に薬剤を添加することをさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項11】

１つ以上の活性医薬剤をそれを必要とする個体に送達するための方法であって、前記方法が、前記個体に請求項１、２、３、４、または５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１９年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８０７，３３６号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、活性医薬剤の送達デバイス、ならびにそれらの製造および使用のための方法に関する。本送達デバイスは、１つ以上の活性医薬剤を含む１つ以上の固形コアを含む１つ以上の閉塞された内部空洞または隔室を形成する中空ポリマー外装外殻から構成され、１つ以上の固形コアは中空ポリマー外装形状から実質的に離れたており、したがって、中空ポリマー外装外殻と薬物送達デバイスの固形コアとの間に空間間ギャップを形成する。

【背景技術】

【0003】

ポリマーは、薬物送達技術において重要な役割を果たしており、長期間にわたる一定用量での活性医薬剤の制御放出、周期的投薬、および親水性薬物および疎水性薬物の両方の調整可能な放出を可能にする（Ｌｉｅｃｈｔｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．２０１０ １：１４９－１７３）。

【0004】

米国特許第８，３４３，５２８号は、少なくとも１つの活性成分および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むリザーバーと、リザーバーを完全に囲むポリウレタン系ポリマーとを含む、１つ以上の薬物を制御された速度で長期間にわたり放出するための薬物送達デバイスを開示する。
公開された米国特許出願第２０１４／０２０９１００号は、少なくとも１つの膣内投与可能な薬物のリザーバーを含む膣内薬物送達デバイスを開示しており、このリザーバーは少なくとも部分的に親水性エラストマーによって囲まれている。
一部の実施例において、目標放出速度を達成するために、ポリマー中の薬物の飽和溶解度よりも高い薬物濃度が望ましいことがある。ただし、ポリマー薬物送達デバイス中に高薬物濃度が含まれていると、薬物が固溶体から沈殿するため、薬物がデバイスの表面に移動することがある。かかる移動は、望ましくない薬物バーストおよび／または薬物が実際にデバイスからブルーミングして、デバイス表面に遊離薬物コーティングを形成することを引き起こすことがある。さらに、この飽和点未満であっても、投与後の早期の時点で薬物放出のバーストが多く見られる。場合によっては、このバーストは望ましくないと見なされる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第８，３４３，５２８号明細書

【特許文献2】米国特許出願第２０１４／０２０９１００号明細書

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｌｉｅｃｈｔｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．２０１０ １：１４９－１７３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の態様は、１つ以上の活性医薬剤のための送達デバイスに関する。本デバイスは、少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を形成する中空ポリマー外装外殻を備える。本デバイスは、閉塞された内部空洞または隔室の内側に１つ以上の活性医薬剤および１つ以上の賦形剤を含む少なくとも１つの固形コアをさらに含み、中空ポリマー外装形状から実質的に離れたており、したがって中空ポリマー外装外殻と薬物送達デバイスの固形コアとの間に空間間ギャップを形成する。

【0008】

本発明の別の態様は、薬物送達デバイスの製造の方法に関する。本方法は、少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を有する中空ポリマー外装外殻を形成することを含む。本方法はさらに、中空ポリマー外装外殻と薬物送達デバイスの固形コアとの間の空間間ギャップを維持しながら、１つ以上の活性医薬剤および１つ以上の賦形剤を含む少なくとも１つの固形コアを閉塞された内部空洞または隔室に挿入することを含み、充填された中空ポリマー外装外殻および少なくとも１つの固形コアから薬物送達デバイスを形成する。

【0009】

本発明のさらに別の態様は、１つ以上の活性医薬剤を、本発明の薬物送達デバイスを介してそれを必要とする個体に送達するための方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1A】本発明の薬物送達デバイスの非限定的な実施形態の図であり、中空ポリマー外殻が膣リングとして成形され、単一の隔室を有する。リングに結合する前のデバイス（図１Ａ）、リングの断面（図１Ｂ）、およびリング全体の内部図（図１Ｃ）が示されている。

【図1B】同上。

【図1C】同上。

【図2A】本発明の薬物送達デバイスの非限定的な実施形態の図であり、中空ポリマー外殻が膣リングとして成形され、複数の隔室を有する。リングに結合する前のデバイス（図２Ａ）、リングの断面（図２Ｂ）、および完全なリングの内部図（図１Ｃ）が示されている。

【図2B】同上。

【図2C】同上。

【図3】膣リングの形状をした本発明の薬物送達デバイスの様々な非限定的な実施形態に基づく日次プロゲステロン放出を示すグラフである。

【図4】膣リングの形状をした本発明の薬物送達デバイスの様々な非限定的な実施形態に基づく累積プロゲステロン放出を示すグラフである。

【図5】本発明の製剤化された隔室化デバイスからの薬物放出に関する固形薬物含有コアの表面積の変化を比較した実験の結果を示す。

【図6】本発明の製剤化された隔室化デバイスからのプロゲステロンの日次放出に関する中空ポリマー外殻の表面積の変化を比較する実験の結果を示す。

【図7】本発明にしたがって調製された、モノリシック（マトリックス）膣リングおよび隔室化膣リングからの薬物プロゲステロンの放出を示す。両方のリングは同一のポリマーおよび薬物で作製された。

【図8】常温で光および湿気から保護されて１４ヶ月間エージングされた、本発明の隔室化デバイス（左）と、同一のポリマーおよび薬物で作製された従来のコア被覆デバイス（右）とを比較する写真である。この比較において、本発明の隔室化デバイスは、ＭＰＤ－４４７ｉ５中空ポリマー外殻内部のＴＰＵ２８ロッドインサート内において６０％プロゲステロンで作製されている（左）。コア被覆デバイスは、ＴＰＵ２８コアおよびＭＰＤ－４４７ｉ５被覆内において２５％プロゲステロンで作製されている（右）。両方のデバイスは、常温で１４ヶ月間保管された。

【発明を実施するための形態】

【0011】

提供される薬物送達デバイスは、薬物送達デバイス内の活性医薬品成分のバースト放出および表面移動の両方を解除または大幅に低減するようにデザインされている。

【0012】

本発明の薬物送達デバイスは、少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を有する中空ポリマー外装外殻を備える。ポリマー外装外殻は、とりわけ、管状または円筒状であり得、顕著な特徴は、デバイスの外装外殻が連続的であり、１つ以上の閉塞された内部空洞を形成していることである。外装外殻の形状の非限定的な実施例は、膣リング、皮下インプラント用のロッド、および薬物溶出フィルムまたはパッチを含む。ポリマー外装外殻は、内側表面および外側表面を有し、壁厚は約１５０ｕｍ～約７５０ｕｍの範囲であり、外径は約１ｍｍ～約９ｍｍの範囲である。ただし、本開示を読めば当業者には理解されるように、活性医薬成分（ＡＰＩ）放出を操作するために、壁厚および外径に変更が加えられ得る。

【0013】

任意の生体適合性ポリマーを使用して、中空ポリマー外装外殻を生成することができる。一非限定的実施形態では、ポリマーは、押出可能である。一非限定的実施形態では、ポリマーは親水性である。好ましくは、約３０％～約１００％、より好ましくは、３５％～１００％の水または媒体の吸収率を有するポリマーであり、約６０％の水／媒体吸収率を有するポリマーを含む。一非限定的実施形態では、ポリマーは、約７０Ａ～１００Ａの範囲の硬度を示す。一非限定的実施形態では、ポリマーは、約７２Ａ～９５Ａの範囲の硬度を示す。ポリマーの非限定的な実施例は、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、およびそれらのコポリマーを含む。一非限定的実施形態では、ポリマーは、エチレン酢酸ビニルおよびポリ（乳酸－コグリコール酸）を含むコポリマーである。

【0014】

いくつかの非限定的な実施形態では、ポリマー外装外殻は、非ブルーミング濃度の１つ以上の活性医薬成分をさらに含む。

【0015】

本発明の薬物送達デバイスは、１つ以上の活性医薬剤および１つ以上の賦形剤を含む１つ以上の固形コアをさらに含む。一非限定的実施形態では、固形コアは、高濃度の１つ以上の活性医薬成分を含む。

【0016】

本発明の目的のために、「高濃度の１つ以上の活性医薬品成分」とは、２０％を超える濃度を意味する。一非限定的実施形態では、濃度は、約２０～約８０％の範囲である。一非限定的実施形態では、濃度は、約４０％～約６０％の範囲である。

【0017】

賦形剤の非限定的な実施例は、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ステビア抽出物、またはスクラロースを含む糖などの充填剤、そして、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のもの、などの固形コアを形成することができるポリマーまたは他の賦形剤を含む。

【0018】

任意の生体適合性ポリマーを賦形剤として使用して、固形コアを生成することができる。一非限定的実施形態では、ポリマーは、押出可能である。一非限定的実施形態では、ポリマーは親水性である。好ましくは、約３０％～約１００％、より好ましくは、３５％～１００％の水または媒体の吸収率を有するポリマーであり、約６０％の水／媒体吸収率を有するポリマーを含む。一非限定的実施形態では、ポリマーは、約７０Ａ～１００Ａの範囲の硬度を示す。一非限定的実施形態では、ポリマーは、約７２Ａ～９５Ａの範囲の硬度を示す。ポリマーの非限定的な実施例には、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、およびそれらのコポリマーが含まれる。一非限定的実施形態では、ポリマーは、エチレン酢酸ビニルおよびポリ（乳酸－コグリコール酸）を含むコポリマーである。

【0019】

固形コアは、中空ポリマー外装外殻の閉塞された内部空洞または隔室の内側に嵌合するようにサイズ決めされ、中空ポリマー外装外殻から実質的に離れているために、中空ポリマー外装外殻と薬物送達デバイスとの間に空間間キャップが形成される。

【0020】

中空外殻と固形コアとの間の空間間キャップは、空虚であってもよく、または、これに限定されないが、ギャップ内への生体液の移転を促進するための塩化ナトリウムなどの浸透圧剤などの薬剤を含んでもよい。

【0021】

ポリマー中空外殻の隔室内に含まれるコアは、１つ以上の活性医薬品成分を含んでもよい。２つ以上の活性医薬品成分が使用される場合、この活性医薬品成分は、同一外殻内において、同一固形コアまたは異なるコアであってもよい。外殻は、単一の隔室、２つの隔室、またはそれぞれが１つ以上の固形コアを保持する複数の隔室を有してもよい。

【0022】

ポリマー薬物送達デバイスを介して送達可能な任意の活性医薬成分が、本発明のデバイスを介して必要とする個体に組み込まれ、送達され得る。非限定的実施例は、ワクチン、栄養剤、薬用化粧品および診断剤を含む薬物を含む。本発明で使用するための活性医薬成分の実施例は、これらに限定されないが、鎮痛剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗血管新生剤、抗菌剤、抗良性前立腺変力剤、抗凝固剤、抗凝固剤、抑制剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍性薬剤、抗肥満剤、抗骨粗鬆症剤、抗パーキンソン病剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗尿失禁剤、抗ウイルス剤、不安緩解剤、ベータ遮断薬、心臓変力剤、認知エンハンサー、コルチコステロイド、ＣＯＸ－２阻害剤、利尿薬、勃起不全改善剤、必須脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ホルモン、免疫抑制薬、角質溶解薬、ロイコトリエン拮抗薬、脂質調節剤、マクロライド系抗生物質、筋弛緩剤、非必須脂肪酸、栄養剤、栄養油、プロテアーゼ阻害剤および刺激剤を含む。

【0023】

本発明のデバイスを個体に送達するための様々な方法を使用することができ、当業者に公知である。送達方法の選択は、送達される活性医薬品成分およびデバイスの形状に依存する。例えば、膣リング状の送達デバイスは、送達デバイスを膣内腔に挿入することによって投与され得、ロッド状の送達デバイスは、皮下挿入によって投与され、フィルム状の送達デバイスは、対象の口腔、直腸または鼻腔への配置を介して、例えば、経口的に、直腸的に、または経鼻的に投与される。

【0024】

ポリマー外装外殻およびＡＰＩ負荷された固形コアは、これらに限定されないが、ホットメルト押出、鋳造、または射出成型などの他の成型プロセスを含む様々な手段によって製作され得る。

【0025】

したがって、本発明はまた、これらの薬物送達デバイスを製造するための方法に関する。本方法は、少なくとも１つの閉塞された内部空洞または隔室を有する中空ポリマー外装外殻を形成することを含む。本方法は、中空ポリマー外装外殻と薬物送達の固形コアとの間の空間間キャップを維持しながら、１つ以上の活性中空活性医薬剤および１つ以上の賦形剤を含む少なくとも１つの固形コアを閉塞された内部空洞または隔室に挿入することと、デバイスおよび充填された中空ポリマー外装外殻および少なくとも１つの固形コアから薬物送達デバイスを形成することとをさらに含む。一非限定的実施形態では、中空ポリマー外装外殻および／または固形コアは、ホットメルト押出によって調製される。一非限定的実施形態では、薬剤は、少なくとも１つの固形コアを挿入する前または後に、中空ポリマー外装外殻に添加される。一非限定的実施形態では、薬剤は、ギャップへの生体液の移転を促進する塩化ナトリウムなどの浸透圧剤である。

【0026】

単一の隔室化膣リングを含む本発明の薬物送達デバイスの非限定的な実施形態が、図１Ａ～１Ｃに示されている。多重隔室化膣リングを含む本発明の薬物送達デバイスの非限定的な実施形態が、図２Ａ～２Ｃに示されている。これらの図は、リングに結合する前のデバイス（図１Ａ、図２Ａ）、リングの断面（図１Ｂ、図２Ｂ）、およびリング全体の内部図（図１Ｃ、図２Ｃ）は、空間間キャップ４を間に挟んだ中空ポリマー外装外殻２と固形コア３を示している。

【0027】

隔室化膣内リングを含む本発明のデバイスの非限定的な実施形態は、モデルＡＰＩとしてのプロゲステロン（ＰＲＧ）の送達について評価された。これらのデバイスでは、デバイスの中空ポリマー外装外殻はポリウレタン（ＰＵ）から成り、固形コアはＰＵとＡＰＩの組み合わせから構成されていた。

【0028】

実験は、本発明のデバイスを使用して薬物送達を検証した。ポリウレタン外殻内に６０％のＰＲＧ負荷された固形コアを含む隔室化膣リングからの日次放出が図３に示され、これらのデバイスからの累積ＰＲＧ放出が図４に示されている。

【0029】

さらに、ポリマー特性および添加された薬剤に基づいて放出が変更され得ることが実証された。

【0030】

図５に示されるように、製剤化された隔室化膣リングからのプロゲステロンの日次放出は、固形薬物含有コアの表面積の増加とともにより高く、したがって、本発明のデバイスからの薬物の放出が固形コアの表面積に依存することを実証した。かかる制御は、例えば、トロカールが適切なインプラントのために一定のインプラント直径を必要とする皮下インプラントを用いた患者特定の投薬において有用である。このような場合に、固形コアのサイズを調整して、インプラント全体のサイズを変更することなく、目標とする日次薬物投与量を提供することが可能である。

【0031】

図６は、本発明の製剤化された隔室化デバイスからのプロゲステロンの日次放出に関する中空ポリマー外殻の表面積の変化を比較する実験による結果を示している。薬物放出は、中空ポリマー外殻の表面積が増加するに伴ってより高くなることが観察され、したがって、本発明のデバイスからの薬物の放出もまた、中空外装外殻の表面積に依存することが観察された。

【0032】

本発明の隔室化デザインは、一般に「バースト」と呼ばれる初期の時点での薬物の放出を制御または抑制するのに有用であることも実証されている。このバーストは通常、従来のデバイスデザイン（マトリックスおよびコア被覆）で観察されるが、特に、薬物濃度が高い場合、表面の薬物が周囲の液体にすばやく溶解する。図７は、モノリシック（マトリックス）膣リングからの薬物プロゲステロンが初期に予想されたバーストを伴って放出されること、および本発明に従って調製された隔室化膣リングが初期の時点で薬物の放出を制御または抑制されることを示している。両方のリングは同一のポリマーおよび薬物で作製された。

【0033】

さらに、十分に研究されてきた従来のマトリックスまたはリザーバー（コア被覆）デバイスとは異なり、使用中にリングの内腔に浸透する液体中の薬物濃度は、コアからの薬物の継続的な溶解が溶出したＡＰＩを置き換えることによって一定に保たれるため、隔室化デバイスデザインは、薬物の大部分が枯渇した後でも、比較的安定した状態で薬物を放出すると予想される。この濃度が安定状態にあることにより、過剰な薬物溶解を最小化する薬物デバイスの開発を可能にし、そのため、デバイスの安全性およびコストが改善する。

【0034】

さらに、固形コア中に異なる量の薬物を含む隔室化デバイスは、同様の速度で薬物を放出する。したがって、本発明のデバイスに留まる残存する薬物の量が多い場合、より長い放出期間が生じることになる。したがって、より高い薬物負荷を有する本発明のデバイスは、薬物が枯渇するまでに、より長い期間にわたって、同一速度で薬物を放出することになる。

【0035】

本発明のデバイスはまた、格納中のＡＰＩの表面ブルーミングを防止する。図８は、同一のポリマーおよび薬物で作製され、常温で光および湿気から保護されて１４ヶ月間エージングされた、本発明の隔室化デバイス（左）と、従来のコア被覆デバイス（右）とを比較する写真である。コア被覆デバイスの表面上の粉末状物質は、薬物プロゲステロンがリングの表面に移動（ブルーミング）していることを示しているが、隔室化デバイスでは、薬物負荷がはるかに高い（６０％対２５％）にもかかわらず、ブルーミングは確認されなかった。これは、格納時の薬物デバイスの安定性を確保するのに有用であり、デバイスと接触している人への意図しない薬物の曝露または移転のリスクを低減する。

【0036】

以下の非限定的な実施例が、本発明をさらに説明するために提供される。

【実施例】

【0037】

実施例１：ポリマーの選択
表１に列挙されているポリマーを選択し、親水性および硬度に基づいて評価した。

【表1】

【0038】

実施例２：ポリマーの粉砕
活性医薬品成分とポリマーおよび他の賦形剤との配合を容易にするために、中空ポリマー外殻および／またはコアの製造前に、ポリマーは、１８，０００ｒｐｍの速度で７５０μｍの間隔のふるいを備えたＲｅｔｓｃｈ ＺＭ２００ Ｕｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌを使用して粉末に粉砕した。粉砕プロセス中のミル内での発熱を防止するために、液体窒素またはドライアイスの使用が必要であった。ポリマーと液体窒素またはドライアイスを同時にミルにフィードし、必要に応じて収集容器を空にした。

【0039】

実施例３：ポリマーの乾燥
使用前に、ポリウレタンは、メーカーの推奨にしたがって、Ｄｒｉ－Ａｉｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＮＡＦＭ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｒｙｅｒで乾燥させた。通常の乾燥時間は４時間超であるため、多くの場合、ポリウレタンは翌日使用するために一晩乾燥させた。乾燥修了時に、約－４５°Ｆの露点が観察された。

【0040】

実施例４：粉末の配合
より均質な製品を達成し、ＨＭＥ中のフィードプロセスを簡素化するために、押出前の粉末配合をＧｌｅｎｎ Ｍｉｌｌｓ Ｔ２Ｆ Ｔｕｒｂｕｌａ Ｍｉｘｅｒで実施した。粉砕したＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）ポリマー（４０％ｗ／ｗ）およびＰＲＧ（６０％ｗ／ｗ）は、約１：１の比率のＰＵとＡＰＩを手動で混合し、続いてＡＰＩを逐次追加し、目標バッチサイズが達成されるまで配合を繰り返した。Ｔｕｒｂｕｌａ Ｍｉｘｅｒの中で、全バッチを４６ｒｐｍで１０分間混合した。必要に応じて、２リットルのガラス瓶を使用して、約４００～６００グラムのバッチを混合した。

【0041】

実施例５：調合物押出
調合物の作製には、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８二軸スクリュー押出機を使用するホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスを使用した。事前に混合したポリマーとＡＰＩの配合物は、Ｖ字型シューターが取り付けられたＲｅｔｓｃｈ ＤＲ－１００振動フィーダーを使用して押出機にフィードした。押出された材料は、一続きのＥｘａｉｒ Ｓｕｐｅｒ Ａｉｒ Ｋｎｉｖｅｓで冷却しながら、コンベヤーベルトで所望の直径まで引き出し、次いでＢａｙ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ＢＴ－２５ペレタイザーを用いて押出物をペレット化した。調合パラメータを表２に示す。

【表2】

【0042】

実施例６：インサート押出
押出されペレット化されたＰＵ／ＰＲＧ調合物は、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ ＡＴＲに取り付けられた３／４インチ単軸スクリュー押出機を通じたフラッドフィードによって再押出して、管インサートとして使用されるＰＵ／ＰＲＧの固形ロッドを形成した。ＰＵ／ＰＲＧロッドは、Ｃｏｎａｉｒ Ｍｅｄｌｉｎｅ引上機／切断機を用いて所望の外径（ＯＤ）まで引き出し、手動で目的の長さに切断した。インサート押出パラメータを表３に示す。

【表3】

【0043】

実施例７：外殻押出
管の形状をしたポリウレタン外殻は、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ ＡＴＲに取り付けられた３／４インチ単軸スクリュー押出機を通してポリマーペレットをフラッドフィードし、溶融材料をＧｕｉｌｌ ８１２管クロスヘッドに通すことによって作製した。チップおよびダイを選択肢して、０．７０ｍｍの壁厚および５．５ｍｍのＯＤを有する管を生成した。押出された管はＲａｎｄｃａｓｔｌｅ水トラフに通して冷却し、Ｃｏｎａｉｒ Ｍｅｄｌｉｎｅ引上機／切断機を用いて所望のＯＤまで引き出した。０．１５ｍｍおよび０．３５ｍｍの両方の壁厚を有する５．５ｍｍのＯＤの寸法の管も作製した。管の製作において使用されるプロセスパラメータにつぃて、表４～表８に詳述する。管の壁厚測定につぃて、表９に詳述する。

【表4】

【0044】

製作後、管の長さが約２ｍｍ収縮することが観察された。したがって、後続の管は、所望の長さより長く切断して収縮させ、次いで、必要に応じて所望の長さに切断した。

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【0045】

０．１５ｍｍの壁厚の管は、管のＯＤおよび極薄の壁であることに起因する可能性が高いが、管自体を崩壊させずに一貫して製作することができなかった。このため、所望した以上に平坦な輪郭が得られたが、引上機／切断機の切断機ブッシングを通過させることができなかった。したがって、管を長いスプールに集め、手動で所望の長さに切断した。

【0046】

試験に使用した様々な管の平均壁厚について、表９に示す。

【表9】

【0047】

実施例８：リング製作
押出されたポリウレタン管の開放端は、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨＰＳ－ＥＭティッピングマシンを用いて熱溶封した。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む製剤については、ＮａＣｌを最初に管の内部空洞（内腔）に追加した後に、ＰＵ／ＰＲＧロッドインサートを配置した。管の反対側の端は、熱溶封した。次いで、ＰＵ／ＰＲＧインサートを含む密封管を、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨＰＳ－２０ボンダーを用いてリングの形状に熱接着した。リングをマイラーホイルポーチにパッケージし、ポーチは連続バンドヒートシーラーで密封した。

【0048】

おおよそのティッピングパラメータおよび結合パラメータを、表１０および表１１に詳述する。パラメータはすべての製剤につぃて類似しており、先端および結合の観察に基づいてわずかに変更した。

【表10】

【表11】

【0049】

実施例９：評価された製剤
評価された製剤の説明を表１２に示す。

【表12】

【0050】

実施例１０：インビトロ溶出（ＩＶＥ）
リングプロトタイプでインビトロ溶出試験を実施して、ＰＲＧ放出を評価した。リングを、界面活性剤として１％ＳＬＳを含有する１００～２００ｍｌの０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）に沈め、３７℃、６０ｒｐｍに設定したオービタルシェーカーでインキュベートした。溶出媒体は、週末および休日を除いて、約２１日間毎日交換した。

【0051】

実施例１１：日次薬物放出による、ＡＰＩ負荷された固形コア表面積の影響
隔室化デバイスからの日次薬物放出による、薬物負荷された固形コア表面積の影響を調べる実験を行った。

【0052】

ステロイドホルモンであるプロゲステロン（ＰＲＧ）および熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）で構成された固形コアを含む隔室化膣リングを製作し、インビトロでの日次薬物放出について評価した。膣リングはトロイドのフォームファクタで作製し、その中空外装形状は壁厚０．３５ｍｍ、短径５．５ｍｍ、長径５４ｍｍであった。固形コアは、ロッドの外形サイズで作製し、表面積は約１７８４ｍｍ^２または約１４５２ｍｍ^２のいずれかであった。

【0053】

評価したポリマーを表１３に示す。

【表13】

【0054】

管の形状をした中空外装外殻は、ＭＰＤ－４４７ｉ５を使用して作製した。ポリマーは、Ｄｒｉ－Ａｉｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ＮＡＦＭドライヤーで最低４時間乾燥させた。乾燥修了時に、約－４５°Ｆの露点が観察された。乾燥したポリマーは、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ ＡＴＲに取り付けられた３／４インチ単軸スクリュー押出機にフラッドフィードし、溶融材料はＧｕｉｌｌ ８１２管クロスヘッドに通した。チップおよびダイを選択して、壁厚が０．３５ｍｍ、外径が５．５ｍｍの管を生成した。押出された管はＲａｎｄｃａｓｔｌｅ水トラフに通して冷却し、Ｃｏｎａｉｒ Ｍｅｄｌｉｎｅ引上機／切断機を用いて所望のＯＤまで引き出した。管の壁厚測定につぃて、表１４に詳述する。

【0055】

円筒形ロッドの形状をした固形コアは、ＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）を使用して作製した。ＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）ポリマーは、液体窒素およびＲｅｔｓｃｈ ＺＭ２００超遠心ミルを使用して粉砕した。粉砕したポリマーは、Ｄｒｉ－Ａｉｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ＮＡＦＭドライヤーで最低４時間乾燥させた。乾燥修了時に、約－４５°Ｆの露点が観察された。乾燥したＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）ポリマー（４０％ｗ／ｗ）およびＰＲＧ（６０％ｗ／ｗ）は、Ｇｌｅｎｎ Ｍｉｌｌｓ Ｔ２Ｆ Ｔｕｒｂｕｌａ Ｍｉｘｅｒを使用して配合した。事前に混合したポリマーとＡＰＩの配合物は、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８二軸スクリュー押出機を使用して調合し、Ｅｘａｉｒ Ｓｕｐｅｒ Ａｉｒ Ｋｎｉｖｅｓを用いてコンベヤーベルト上に引き出し、冷却し、Ｂａｙ Ｐｌａｓｔｉｃ ＢＴ－２５ペレタイザーを用いてペレット化した。ペレット化したＰＵ／ＰＲＧ調合物を、ＡＢ－２００ベンチトップ射出成型機を使用して、短径４ｍｍ、長径５４ｍｍのリング形状に射出成型した。リングは、短径に沿って切断し、真っ直ぐにして、長さ１４０ｍｍの固形円柱状ロッドを形成した。円筒形ロッドのアリコートは、縦方向に半分に切断し、表面積が減少した切頭円筒の形状の固形コアを生成した。ロッド長測定値およびそれぞれの表面積の詳細を表１４に詳述する。

【0056】

押出された管の開放端は、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨＰＳ－ＥＭティッピングマシンを使用して熱溶封した。最初に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を管の中空隔室に追加した後に、ＰＵ／ＰＲＧ固形コアを配置した。管の反対側の端は、熱溶封した。次いで、ＰＵ／ＰＲＧ固形コアを含む密封管は、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨＰＳ－２０ボンダーを使用してリングの形状に熱接着した。リングはマイラーホイルポーチにパッケージし、ポーチは連続バンドヒートシーラーで密封した。

【0057】

評価した製剤の説明を表１４に示す。

【表14】

【0058】

リングプロトタイプでインビトロ溶出試験を実施して、ＰＲＧ放出を評価した。リングを、界面活性剤として１％ＳＬＳを含有する１００～２００ｍｌの０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）に沈め、３７℃、６０ｒｐｍに設定したオービタルシェーカーでインキュベートした。溶出媒体は、週末および休日を除いて、約１４日間毎日交換した。

【0059】

これらの実験は、隔室化デバイスにおける薬物の日次放出が、固形のＡＰＩ負荷されたコアの表面積を調整することによって制御されることを示した。

【0060】

実施例１２：日次薬物放出に対する中空外装外殻表面積の影響
本発明の隔室化デバイスからの日次薬物放出に対する中空の外装外殻表面積の影響を調べる実験を実施した。

【0061】

ステロイドホルモンであるプロゲステロン（ＰＲＧ）およびＴＰＵで構成される固形コアを含む隔室化デバイスを製作し、日次薬物放出について評価した。デバイスはロッドのフォームファクタで作製し、中空外装形状は、全体直径が５．５ｍｍ、壁厚が０．７０ｍｍ、長さが１５１ｍｍまたは３２２ｍｍであった。固形コアは各デバイスに一致し、全体直径が４．０ｍｍ、長さが１４０ｍｍのロッドの外形サイズで作製した。

【0062】

評価したポリマーを表１５に示す。

【表15】

【0063】

管の形状をした中空外装外殻は、ＭＰＤ－４４７ｉ（ＴＰＵ２８）を使用して作製した。ポリマーは、Ｄｒｉ－Ａｉｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ＮＡＦＭドライヤーで最低４時間乾燥させた。乾燥修了時に、約－４５°Ｆの露点が観察された。乾燥したポリマーは、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ ＡＴＲに取り付けられた３／４インチ単軸スクリュー押出機にフラッドフィードし、溶融材料はＧｕｉｌｌ ８１２管クロスヘッドに通した。チップおよびダイを選択し、壁厚が０．７０ｍｍ、外径が５．５ｍｍの管を生成した。押出された管はＲａｎｄｃａｓｔｌｅ水トラフに通して冷却し、Ｃｏｎａｉｒ Ｍｅｄｌｉｎｅ引上機／切断機を用いて所望のＯＤまで引き出した。管の壁厚の測定値、長さ、およびそれぞれの表面積の詳細を表１６に詳述する。

【0064】

円筒形ロッドの形状をした固形コアは、ＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）を使用して作製した。ＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）ポリマーは、液体窒素およびＲｅｔｓｃｈ ＺＭ２００超遠心ミルを使用して粉砕した。粉砕したポリマーは、Ｄｒｉ－Ａｉｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ＮＡＦＭドライヤーで最低４時間乾燥させた。乾燥修了時に、約－４５°Ｆの露点が観察された。乾燥したＴＰＵ２８（Ｃｏｐａ）ポリマー（４０％ｗ／ｗ）およびＰＲＧ（６０％ｗ／ｗ）は、Ｇｌｅｎｎ Ｍｉｌｌｓ Ｔ２Ｆ Ｔｕｒｂｕｌａ Ｍｉｘｅｒを使用して配合した。事前に混合したポリマーとＡＰＩの配合物は、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８二軸スクリュー押出機を使用して調合し、Ｅｘａｉｒ Ｓｕｐｅｒ Ａｉｒ Ｋｎｉｖｅｓを用いてコンベヤーベルト上に引き出し、冷却し、Ｂａｙ Ｐｌａｓｔｉｃ ＢＴ－２５ペレタイザーを用いてペレット化した。ペレット化したＰＵ／ＰＲＧ調合物を、ＡＢ－２００ベンチトップ射出成型機を使用して、短径４ｍｍ、長径５４ｍｍのリング形状に射出成型した。リングは、短径に沿って切断し、真っ直ぐにして、長さ１４０ｍｍの固形円柱状ロッドを形成した。

【0065】

押出された管の開放端は、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨＰＳ－ＥＭティッピングマシンを使用して熱溶封した。最初に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を管の中空隔室に追加した後に、ＰＵ／ＰＲＧ固形コアロッドを配置した。管の反対側の端は、熱溶封した。

【0066】

評価した製剤の説明を表１６に示す。

【表16】

【0067】

デバイスのプロトタイプにおいてインビトロ溶出試験を実施し、ＰＲＧ放出を評価した。デバイスは、界面活性剤として１％ＳＬＳを含有する１００～２００ｍｌの０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）に沈め、３７℃、６０ｒｐｍに設定したオービタルシェーカーでインキュベートした。溶出媒体は、週末および休日を除いて、約１４日間毎日交換した。

【0068】

これらの実験は、隔室化デバイスにおける薬物の日次放出が、中空外装外殻の表面積を調整することによって制御されることを示した。

【0069】

実施例１３：表面移行（ブルーミング）評価
ブルーミング評価は、ＡＰＩの沈殿について、常温での保管中にリングの表面を視覚的に観察することによって実施した。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】