特表 2022-521227 有効成分の溶出を改善するための薬デリバリーシリコーン組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-06

(54)【発明の名称】有効成分の溶出を改善するための薬デリバリーシリコーン組成物

(51)【国際特許分類】

   C08L 83/07 20060101AFI20220330BHJP

   C08K 9/06 20060101ALI20220330BHJP

   C08K 3/013 20180101ALI20220330BHJP

   C08K 5/10 20060101ALI20220330BHJP

   C08K 5/3475 20060101ALI20220330BHJP

   C08L 83/05 20060101ALI20220330BHJP

   C08K 5/5415 20060101ALI20220330BHJP

   A61K 31/565 20060101ALI20220330BHJP

   A61K 31/567 20060101ALI20220330BHJP

   A61K 31/57 20060101ALI20220330BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20220330BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20220330BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220330BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20220330BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20220330BHJP

【ＦＩ】

C08L83/07

C08K9/06

C08K3/013

C08K5/10

C08K5/3475

C08L83/05

C08K5/5415

A61K31/565

A61K31/567

A61K31/57

A61K47/34

A61K47/14

A61K47/02

A61K47/22

A61P15/18

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021548618

(86)(22)【出願日】2020-02-20

(85)【翻訳文提出日】2021-08-18

(86)【国際出願番号】 US2020019055

(87)【国際公開番号】W WO2020172418

(87)【国際公開日】2020-08-27

(31)【優先権主張番号】62/809,311

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519289224

【氏名又は名称】エルケム・シリコーンズ・ユーエスエイ・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＥＬＫＥＭ ＳＩＬＩＣＯＮＥＳ ＵＳＡ ＣＯＲＰ．

【住所又は居所原語表記】Ｔｗｏ Ｔｏｗｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｓｕｉｔｅ １６０１，Ｅａｓｔ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ ０８８１６ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(71)【出願人】

【識別番号】521138844

【氏名又は名称】エルケム・シリコーンズ・ジャーマニー・ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＥＬＫＥＭ ＳＩＬＩＣＯＮＥＳ ＧＥＲＭＡＮＹ ＧＭＢＨ

【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ－Ｓａｃｈｓ－Ｓｔｒａｓｓｅ ４ａ，２３５６６ Ｌｕｂｅｃｋ，ＧＥＲＭＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】フランソワ・マーティン

(72)【発明者】

【氏名】リーアン・ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・キハラ

(72)【発明者】

【氏名】ニコル・マクマレン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4J002

【Ｆターム（参考）】

4C076AA94

4C076BB30

4C076CC17

4C076DD29

4C076DD45

4C076DD60

4C076EE27

4C076FF31

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA09

4C086DA10

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA56

4C086NA12

4C086ZA86

4J002CP031

4J002CP042

4J002DE097

4J002DJ018

4J002EC029

4J002EE039

4J002EH029

4J002EH079

4J002EU179

4J002EX036

4J002FB148

4J002FD018

4J002FD209

4J002GB04

(57)【要約】

本発明は、硬化後に薬デリバリーデバイスとして有用なシリコーンエラストマーを提供する、新しい硬化性液体シリコーンゴム組成物に関する。組成物は、医薬品有効成分の回収率の向上を示す末端アルケン、アルキン、又はカルボニル官能基を有する医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下を含む硬化性液体シリコーンゴム組成物：
（Ａ）分子あたり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有する少なくとも１つのオルガノポリシロキサンＡ；前記アルケニル基がそれぞれ２～１４個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルケニル基は、ビニル、アリル、ヘキセニル、デセニル及びテトラデセニルからなる群から選択され、最も好ましくは、前記アルケニル基はビニル基である；
（Ｂ）分子あたり少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つのケイ素結合水素原子を有する少なくとも１つの有機ケイ素化合物Ｂ；
（Ｃ）少なくとも１つのヒドロシリル化触媒Ｃ、好ましくは少なくとも１つの白金族金属触媒Ｃ；さらにより好ましくは、ヒドロシリル化触媒Ｃは、成分（Ａ）及び（Ｂ）の合計重量に基づいて、百万部（ｐｐｍ）あたり、濃度が白金族金属として０．１～５００重量部である量で存在する；
（Ｄ）最終的に、少なくとも１つの充填剤Ｄ；好ましくは、前記充填剤Ｄは表面処理シリカであり、さらにより好ましくは、前記充填剤Ｄは、ヘキサメチルジシラザン及び／又はテトラメチルジビニルジシラザンで現場で処理されたヒュームドシリカである；
（Ｅ）少なくとも１つの脂肪酸エステルＧ及び少なくとも１つのトリアゾール化合物Ｅを含む混合物Ｍであって、前記硬化性液体シリコーンゴム組成物の総重量に基づいて、０．０１～１０重量％である、混合物Ｍ；
（Ｆ）化学構造中に少なくとも１つの末端アルケン、少なくとも１つの末端アルキン又は少なくとも１つの末端カルボニルを含む治療有効量の少なくとも１つの医薬品有効成分Ｆ；ここで、成分（Ａ）及び（Ｂ）は、成分（Ａ）に含まれるケイ素結合アルケニル基に対する成分（Ｂ）に含まれるケイ素結合水素原子のモル比が０．１～２０、好ましくは０．２５～５．０、最も好ましくは０．２５～２．０の範囲になるような量で存在する；
（Ｇ）少なくとも１つの硬化速度コントローラーＧ。

【請求項2】

前記混合物Ｍが、０．１～１０重量％のトリアゾール化合物Ｅ及び９９．９～９０重量％の脂肪酸エステルＧを含む、請求項１に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項3】

前記脂肪酸エステルＧが、２～２０個の炭素原子を含む脂肪酸から形成される、請求項１に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項4】

前記脂肪酸が、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸及びラノリン酸からなる群から選択される、請求項３に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項5】

前記脂肪酸エステルＧが、２～２０個の炭素原子のアルコールから形成される、請求項１に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項6】

前記アルコールが２～４個の炭素原子のアルカノールである、請求項４に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項7】

前記脂肪酸エステルＧがミリスチン酸イソプロピルである、請求項１に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項8】

前記医薬品有効成分が、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、ノルエチステロン、エチノジオールジアセテート、デソゲストレル、リネストレノール、プロゲステロン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか１項に記載の硬化性液体シリコーンゴム組成物を、好ましくは６０～２２０℃の範囲の温度で加熱及び成形することにより、硬化及び成形することによって得られる成形シリコーンゴム。

【請求項10】

請求項９に記載の成形シリコーンゴムを含む薬デリバリーデバイス。

【請求項11】

射出成形装置又は圧縮成形装置を介して調製された、請求項９に記載の成形シリコーンゴムを含む薬デリバリーデバイス。

【請求項12】

膣内薬デリバリーデバイスであることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の薬デリバリーデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
この出願は、２０１９年２月２２日に出願された米国仮出願第６２／８０９，３１１号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する特許協力条約に基づく国際出願である。

【0002】

本発明は、硬化後に薬デリバリーデバイスとして有用なシリコーンエラストマーを提供する、新しい硬化性液体シリコーンゴム組成物に関する。組成物は、医薬品有効成分の回収率の向上を示す末端アルケン、アルキン、又はカルボニル官能基を有する医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）を含む。

【背景技術】

【0003】

硬化性液体シリコーンゴム組成物は、通常、硬化又は反応して、シリコーンエラストマーとも呼ばれる硬化シリコーンゴムを提供する。シリコーンゴムとシリコーンエラストマーという用語は同じ意味で使用され得る。硬化性ＬＳＲ組成物は、１９８０年頃から使用されており、医療、自動車、幼児ケア、一般産業市場、航空宇宙、電子機器、他の専門産業などの幅広い用途向けのシリコーンゴム部品及びシリコーン製品の製造に最適な原材料となっている。シリコーンゴムは、その生理学的不活性、高い血液適合性、低毒性、優れた熱及び酸化安定性、及び低弾性率特性により、幅広い生物医学的用途で使用されてきた。

【0004】

シリコーンエラストマーは、硬化可能な液体シリコーンゴム組成物に、硬化前に組成物内に水素結合を誘導するシリカ及び／又は樹脂を添加することによって強化される。しかし、水素結合を形成する能力にもかかわらず、硬化シリコーンゴムは本質的に疎水性であると考えられている。これは主にシロキサンポリマー骨格のメチル成分によるもので、アルコール又はケトン構造を持つほとんどの非極性構造を持つ医薬品を可溶化するための理想的な材料になる。さらに、ミクロポーラス構造により、多くの薬デリバリー用途に最適な材料となっている。

【0005】

高分子材料からの制御された薬放出の概念は１９６０年代に最初に確立され、循環するウサギの血液を含むシリコーンゴム動静脈シャントの外面への麻酔ガスの曝露がウサギを眠らせた。薬放出は、ポリマーマトリックスを介した拡散によって発生する。徐放性の最初の市販のシリコーンエラストマーデバイスは、１９９１年に米国で販売されたＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｃｉｌの皮下避妊インプラントＮｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）であった。これは６つのシリコーンエラストマーシリンダーで構成されており、それぞれが、多くの避妊薬で使用されている治療効果のある量のレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ、ＬＮＧ）で内部が満たされている。付加硬化シリコーンエラストマーは、その生体安定性と不活性な性質のために薬デリバリー用途に好ましいが、ＬＮＧなどの特定の有効成分は、付加硬化反応を阻害することが知られており、マトリックス内で不可逆的な薬結合の傾向を示している。微粉化ＬＮＧを重付加シリコーン硬化性組成物に混合して製造され、１６０℃で９０秒間硬化される避妊リングは、ＬＮＧ成分のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）放出がゼロであることは、次の参考文献で確立されている：Boyd, P. et al., (2016) International Journal of Pharmaceutics, 511(1), 619-629。この問題に対する既存の解決策のいくつかは、有効成分の粒子サイズを注意深く監視し、エラストマーの硬化温度と時間を制御するか、液浸／含浸によって医薬品有効成分（ＡＰＩ）を完全に加硫されたシリコーンに含浸させることである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、上記の問題を回避する新しい硬化性液体シリコーンゴム組成物を見つける必要が依然としてある。

【0007】

本発明の１つの目的は、硬化後に薬デリバリーデバイスとして有用なシリコーンエラストマーを提供する、新しい硬化可能な液体シリコーンゴム組成物を提供することである。組成物は、医薬品有効成分の回収率の向上を示す末端アルケン、アルキン、又はカルボニル官能基を有する医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。

【0008】

本発明の別の目的は、本発明の硬化性液体シリコーンゴム組成物を硬化及び成形することによって得られる成形シリコーンゴムを提供することである。

【0009】

本発明の別の目的は、前記成形シリコーンゴムを含む薬デリバリーデバイスを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

これらすべての目的は、とりわけ、以下を含む硬化性液体シリコーンゴム組成物に関連する本発明によって達成される：
（Ａ）分子あたり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有する少なくとも１つのオルガノポリシロキサンＡ；前記アルケニル基がそれぞれ２～１４個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルケニル基は、ビニル、アリル、ヘキセニル、デセニル及びテトラデセニルからなる群から選択され、最も好ましくは、前記アルケニル基はビニル基である；
（Ｂ）分子あたり少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つのケイ素結合水素原子を有する少なくとも１つの有機ケイ素化合物Ｂ；
（Ｃ）少なくとも１つのヒドロシリル化触媒Ｃ、好ましくは少なくとも１つの白金族金属触媒Ｃ；さらにより好ましくは、ヒドロシリル化触媒Ｃは、成分（Ａ）及び（Ｂ）の合計重量に基づいて、百万部（ｐｐｍ）あたり、濃度が白金族金属として０．１～５００重量部である量で存在する；
（Ｄ）最終的に、少なくとも１つの充填剤Ｄ；好ましくは、前記充填剤Ｄは表面処理シリカであり、さらにより好ましくは、前記充填剤Ｄは、ヘキサメチルジシラザン及び／又はテトラメチルジビニルジシラザンで現場で処理されたヒュームドシリカである；
（Ｅ）少なくとも１つの脂肪酸エステルＧ及び少なくとも１つのトリアゾール化合物Ｅを含む混合物Ｍであって、前記硬化性液体シリコーンゴム組成物の総重量に基づいて、０．０１～１０重量％である、混合物Ｍ；
（Ｆ）化学構造中に少なくとも１つの末端アルケン、少なくとも１つの末端アルキン又は少なくとも１つの末端カルボニルを含む治療有効量の少なくとも１つの医薬品有効成分Ｆ；ここで、成分（Ａ）及び（Ｂ）は、成分（Ａ）に含まれるケイ素結合アルケニル基に対する成分（Ｂ）に含まれるケイ素結合水素原子のモル比が０．１～２０、好ましくは０．２５～５．０、最も好ましくは０．２５～２．０の範囲になるような量で存在する；
（Ｇ）少なくとも１つの硬化速度コントローラーＧ。

【0011】

この目的を達成するために、出願人は、その功績として、まったく驚くべき予想外のことに、脂肪酸エステルＧに溶解したトリアゾール化合物Ｅを含む特定の混合物を、末端アルケン、アルキン、又はカルボニル官能基を有する医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む硬化性液体シリコーンゴム組成物に使用することが、薬が白金と複合体を形成すること及び硬化したシリコーンゴム材料のエラストマーネットワークに結合することを制限することにより、医薬品有効成分の回収率の増加を示すシリコーンエラストマーを硬化させた後に調製することができることを実証した。

【0012】

好ましい一実施形態では、前記混合物Ｍが、０．１～１０重量％のトリアゾール化合物Ｅ及び９９．９～９０重量％の脂肪酸エステルＧを含む。

【0013】

別の好ましい実施形態では、前記脂肪酸エステルＧが、２～２０個の炭素原子を含む脂肪酸から形成される。好ましくは、前記脂肪酸が、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸及びラノリン酸からなる群から選択される。

【0014】

前記脂肪酸エステルＧが、２～２０個の炭素原子のアルコールから形成され得る。好ましくは、前記アルコールが２～４個の炭素原子のアルカノールである。

【0015】

別の好ましい実施形態では、脂肪酸エステルＧはミリスチン酸イソプロピルである。

【0016】

好ましい医薬品有効成分は、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、ノルエチステロン、エチノジオールジアセテート、デソゲストレル、リネストレノール、プロゲステロン及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0017】

成分（Ａ）は分子あたり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有する少なくとも１つのオルガノポリシロキサンＡであって、前記アルケニル基がそれぞれ２～１４個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルケニル基は、ビニル、アリル、ヘキセニル、デセニル及びテトラデセニルからなる群から選択され、最も好ましくは、前記アルケニル基はビニル基である。

【0018】

このような成分は、アルケニルラジカル以外のケイ素結合有機基をさらに含む。このようなケイ素結合有機基は、典型的に、以下から選択される：１価の飽和炭化水素ラジカル（典型的には１～１０個の炭素原子を含む）、及び１価の芳香族炭化水素ラジカル（典型的には６～１２個の炭素原子を含み、非置換であるか、ハロゲン原子などの硬化反応を妨げない基で置換されている）。ケイ素結合有機基の好ましい種は、例えば、メチル、エチル、及びプロピルなどのアルキル基；３，３，３－トリフルオロプロピルなどのハロゲン化アルキル基；及びフェニルなどのアリール基である。

【0019】

成分（Ａ）の分子構造は通常線状であるが、分子内に３価又は４価のシロキサン単位が存在するため、分岐があり得る。好ましくは、オルガノポリシロキサンＡは、２５℃で５０～３００，０００ｍＰａ・ｓの間の動粘度を有する。本開示におけるすべての粘度は、いわゆる「ニュートン」、２５℃での動粘度の量に対応すると想定、すなわち、測定された速度勾配の粘度は、それ自体が測定された既知の方法で、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度動粘度計を使用して、低せん断で、速度勾配から十分に独立している。シリコーンの動粘度は、ＡＳＴＭ Ｄ４４５規格に従って２５℃で測定される。

【0020】

本発明による適切なオルガノポリシロキサンＡの例は、以下の式（１）のポリマーである。

【化1】

【0021】

式中：Ｒ及びＲ”は、互いに独立して選択され、１価の飽和炭化水素ラジカル（典型的には１～１０個の炭素原子を含む）、又は１価の芳香族炭化水素ラジカル（典型的には６～１２個の炭素原子を含み、非置換であるか、ハロゲン原子などの硬化反応を妨げない基で置換されている）である。ケイ素結合有機基の好ましい種は、例えば、メチル、エチル、及びプロピルなどのアルキル基；３，３，３－トリフルオロプロピルなどのハロゲン化アルキル基；及びフェニルなどのアリール基である。Ｒ’は、それぞれ２～１４個の炭素原子を含むアルケニル基であり、好ましくは、前記アルケニル基は、ビニル、アリル、ヘキセニル、デセニル及びテトラデセニルからなる群から選択され、最も好ましくは、前記アルケニル基はビニル基である。最も好ましくは、Ｒ’はビニルラジカルであり、ｎは、２５℃で５０から３００，０００ｍＰａ・ｓの間の動粘度を有するように成分（Ａ）に適した重合度を表す。

【0022】

使用されるオルガノポリシロキサンＡの他の例として、ジメチルビニルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン、ジメチルビニルシロキシ末端ポリメチル－３，３，３－トリフルオロプロピルシロキサン、ジメチルビニルシロキシ末端ジメチルシロキサン－３，３，３－トリフルオロプロピルメチルシロキサン共重合体、及びジメチルビニルシロキシ末端ジメチルシロキサン／メチルフェニルシロキサン共重合体を挙げることができる。

【0023】

一般に、成分（Ａ）の粘度は２５℃で少なくとも０．０５Ｐａ・ｓ、通常は０．１～３００Ｐａ・ｓであり、より典型的には、２５℃で０．１～１１０Ｐａ・ｓである。

【0024】

成分（Ａ）はまた、Ｓｉ－アルケニル基を有するシリコーン樹脂を含み得る。Ｓｉ－アルケニル基を有する適切なシリコーン樹脂の例には、以下が含まれる：
－本質的に以下からなる式ＭＴ^ViＱのオルガノポリシロキサン樹脂：
（ａ）式Ｒ’ＳｉＯ_3/2の３価シロキサン単位Ｔ^Vi
（ｂ）式Ｒ₃ＳｉＯ_1/2の１価シロキサン単位Ｍ
（ｃ）式ＳｉＯ_4/2の４価シロキサン単位Ｑ
－本質的に以下からなる式ＭＤ^ViＱのオルガノポリシロキサン樹脂：
（ａ）式ＲＲ’ＳｉＯ_2/2の２価シロキサン単位Ｄ^Vi
（ｂ）式Ｒ₃ＳｉＯ_1/2の１価シロキサン単位Ｍ
（ｃ）式ＳｉＯ_4/2の４価シロキサン単位Ｑ
－本質的に以下からなる式ＭＤＤ^ViＱのオルガノポリシロキサン樹脂：
（ａ）式ＲＲ’ＳｉＯ_2/2の２価シロキサン単位Ｄ^Vi
（ｂ）式Ｒ₂ＳｉＯ_2/2の２価シロキサン単位Ｄ
（ｂ）式Ｒ₃ＳｉＯ_1/2の１価シロキサン単位Ｍ
（ｃ）式ＳｉＯ_4/2の４価シロキサン単位Ｑ
－本質的に以下からなる式Ｍ^ViＱのオルガノポリシロキサン樹脂：
（ａ）式Ｒ’Ｒ₂ＳｉＯ_1/2の１価シロキサン単位Ｍ^Vi
（ｃ）式ＳｉＯ_4/2の４価シロキサン単位Ｑ
－本質的に以下からなる式Ｍ^ViＴ^ViＱのオルガノポリシロキサン樹脂：
（ａ）式Ｒ’Ｒ₂ＳｉＯ_1/2の１価シロキサン単位Ｍ^Vi
（ｂ）式Ｒ’ＳｉＯ_3/2の３価シロキサン単位Ｔ^Vi
（ｃ）式ＳｉＯ_4/2の４価シロキサン単位Ｑ
ここで、Ｒはメチル基を示し、Ｒ’はビニル基を示す。
Ｓｉ－アルケニル基を有する最も好ましいシリコーン樹脂は、式ＭＤ^ViＱのオルガノポリシロキサン樹脂である。

【0025】

成分（Ａ）は、アルケニル基を有する線状オルガノポリシロキサンとＳｉ－アルケニル基を有するシリコーン樹脂（両方とも上記のとおりである）との混合物として存在し得る。

【0026】

成分（Ｂ）は、分子あたり少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つのケイ素結合水素原子を有する有機ケイ素化合物Ｂである。有機ケイ素化合物Ｂの分子形態は特に制限されず、直鎖、分岐含有直鎖、又は環状であり得る。

【0027】

好ましい実施形態では、前記有機ケイ素化合物Ｂは、以下を含むオルガノポリシロキサンである：
・式（ＸＬ－１）の少なくとも３つのシロキシ単位：
（Ｈ）（Ｌ）_eＳｉＯ_(3-e)/2 （ＸＬ－１）
式中、記号Ｈは水素原子を表し、記号Ｌは１～８個の炭素原子を含むアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀のアリールを表し、記号ｅは０、１、又は２に等しい；
・任意選択で、式（ＸＬ－２）の他のシロキシ単位：
（Ｌ）_gＳｉＯ_(4-g)/2 （ＸＬ－２）
式中、記号Ｌは１～８個の炭素原子を含むアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀のアリールを表し、記号ｇは０、１、２、又は３に等しい。

【0028】

有機ケイ素化合物Ｂは、式（ＸＬ－１）のシロキシル単位のみから形成され得るか、又は式（ＸＬ－２）の単位を含み得る。それは、線状、分岐状、又は環状構造を有し得る。重合度は好ましくは２以上である。より一般的には、それは１，０００未満である。その動粘度は通常、２５℃で約１～２，０００ｍＰａ・ｓ、一般に２５℃で約５～２，０００ｍＰａ・ｓ、又は好ましくは２５℃で５～５００ｍＰａ・ｓの範囲である。

【0029】

適切な有機ケイ素化合物Ｂの例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
（ｉ）トリメチルシロキシ末端メチルヒドロゲンポリシロキサン
（ｉｉ）トリメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン－メチルヒドロゲンシロキサン
（ｉｉｉ）ジメチルヒドロゲンシロキシ末端ジメチルシロキサン－メチルヒドロゲンシロキサン共重合体
（ｉｖ）ジメチルシロキサン－メチルヒドロゲンシロキサン環状共重合体
（ｖ）以下を含むシリコーン樹脂Ｍ’Ｑ：（Ｈ）（ＣＨ₃）₂ＳｉＯ_1/2単位（Ｍ’単位）及びＳｉＯ_4/2単位（Ｑ単位）
（ｖｉ）以下を含むシリコーン樹脂ＭＭ’Ｑ：（ＣＨ₃）₃ＳｉＯ_1/2単位（Ｍ単位）、（ＣＨ₃）₂ＨＳｉＯ_1/2単位、及びＳｉＯ_4/2単位。

【0030】

成分（Ｂ）は、ＳｉＨ基を有する線状オルガノポリシロキサンとＳｉ－Ｈを有するシリコーン樹脂（両方とも上記のとおりである）との混合物として存在し得る。

【0031】

適切なヒドロシリル化触媒Ｃの例には、米国特許第３，７１５，３３４号に示されているカルステット（Ｋａｒｓｔｅｄｔ）触媒又は当技術分野で知られている他の白金若しくはロジウム触媒などのヒドロシリル化触媒が含まれ、マイクロカプセル化されたヒドロシリル化触媒、例えば、米国特許第５，００９，９５７号に見られるような当技術分野で知られているものも含まれる。ただし、本発明に関連するヒドロシリル化触媒は、以下の元素のうちの少なくとも１つを含むことができる：Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｎｉ（例えばラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ））、及びそれらの組み合わせ。触媒は、任意選択で、不活性又は活性支持体に結合される。使用できる好ましい触媒の例には、クロロ白金酸、クロロ白金酸のアルコール溶液、白金とオレフィンの錯体、白金と１，３－ジビニル－１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンの錯体（カルステット触媒として知られている）及び白金が担持されている粉末などの白金型触媒が含まれる。白金触媒は、文献に詳しく記載されている。特に、米国特許第３，１５９，６０１号、第３，１５９，６０２号及び第３，２２０，９７２号ならびに欧州特許ＥＰ－Ａ－０５７，４５９、ＥＰ－１８８，９７８及びＥＰ－Ａ－１９０，５３０に記載されている白金と有機生成物の錯体、及び米国特許第３，４１９，５９３号、第３，７１５，３３４号、第３，３７７，４３２号、第３，８１４，７３０号、及び第３，７７５，４５２号に記載されている白金とビニル化オルガノポリシロキサンの錯体を挙げることができる。特に、白金系触媒が特に望ましい。白金触媒は、室温で十分に迅速な架橋を可能にするために、触媒的に十分な量で使用されるべきことが好ましい。

【0032】

本発明の硬化性ＬＳＲ組成物を使用して調製することができるいくつかのタイプの硬化エラストマーを特徴付ける最適な物理的特性を達成するために、細かく分割されたシリカなどの充填剤を含むことが望ましい場合がある。シリカ及び他の強化充填剤は、硬化性組成物の処理中の「クレープ」又は「クレープ硬化」と呼ばれる現象を防ぐために、１つ又は複数の既知の充填剤処理剤で処理されることが多い。充填剤を疎水性にし、したがって取り扱いを容易にし、他の成分との均一な混合物を得るために、典型的には、充填剤は、例えば、脂肪酸若しくはステアリン酸などの脂肪酸エステル、又はオルガノシラン、ポリジオルガノシロキサン、又はオルガノシラザンヘキサアルキルジシラザン又は短鎖シロキサンジオールを使用して表面処理される。

【0033】

コロイダルシリカは、表面積が比較的大きく、通常は１グラムあたり少なくとも５０ｍ²であるため、特に好ましい。コロイダルシリカは、ヒュームドシリカとして、又は沈降シリカとして提供され得、表面処理され得る。表面処理の１つの方法において、ヒュームドシリカ又は沈降シリカは、熱及び圧力下で環状オルガノポリシロキサンに曝露される。充填剤を処理する別の方法は、アミン化合物の存在下でシリカをシロキサン又はシランに曝露する方法である。

【0034】

シリカ充填剤を表面処理する別の方法は、メチルシラン又はシラザン表面処理剤を使用する。メチルシラン又はシラザンで表面処理されたヒュームド又は沈降シリカ充填剤は、ポンプ輸送可能なシリコーン化合物を生成する特性を示し、未硬化の液体前駆体シリコーン組成物の低粘度を過度に増加させない。硬化後、シラザン処理されたシリカは、硬化したエラストマーに改善された引裂強度を与える。米国特許第３，３６５，７４３号及び第３，８４７，８４８号はそのような方法を開示している。

【0035】

より好ましいシリカ充填剤は、ＢＥＴ法に従って測定された表面積がグラムあたり約５０～約６００ｍ²、最も好ましくはグラムあたり約１００～約４００ｍ²で、現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成されたヒュームドシリカである。現場で処理されたヒュームドシリカは、ヒュームドシリカの表面のシラノールが、ミキサーでポリマーと配合されている間に、アルキル、アリール、又はアルケニルペンダント基を含むケイ素原子でキャップされている場合に発生する。このプロセスは、ヘキサメチルジシラザン、テトラメチルジビニルジシラザン、又はトリメチルシラノール及びジメチルビニルシラノールなどの当技術分野で知られている適切なシラノールキャッピング剤を利用して、充填剤を処理することができる。

【0036】

本発明の硬化性ＬＳＲ組成物に使用される細かく分割されたシリカ又は他の強化充填剤の量は、少なくとも部分的に、硬化されたエラストマーに望まれる物理的特性によって決定される。本発明の硬化性ＬＳＲ組成物は、成分（Ａ）の１００重量部あたり、典型的には５～１００重量部、典型的には１０～６０重量部の強化充填剤を含む。

【0037】

適切な充填剤の別の例は、比表面積が高く、多孔性が高く、密度が低く、誘電率が低く、優れた断熱特性を有するナノ構造材料である疎水性シリカエアロゲルである。シリカエアロゲルは、多孔質構造を得るために、超臨界乾燥プロセス又は大気圧乾燥技術のいずれかを介して合成される。現在、広く市販されている。

【0038】

疎水性シリカエアロゲルは、５００～１，５００ｍ²／ｇ、あるいは５００～１，２００ｍ²／ｇの範囲の表面積を特徴とし、いずれの場合もＢＥＴ法で測定される。疎水性シリカエアロゲルは、その多孔度が８０％を超えるか、あるいは９０％を超えることによってさらに特徴付けられ得る。疎水性シリカエアロゲルは、レーザー光散乱によって測定される場合、５～１，０００μｍ、あるいは５～１００μｍ、あるいは５～２５μｍの範囲の平均粒子サイズを有し得る。疎水性シリカエアロゲルの例は、トリメチルシリル化エアロゲルである。疎水性シリカエアロゲルは、硬化性液体シリコーンゴム組成物中に、硬化性液体シリコーンゴムの総重量に対して１～３０重量％の量で存在し得る。

【0039】

触媒抑制剤としても知られている硬化速度コントローラーＧは、硬化反応を遅くするように設計されている。硬化速度コントローラーは当技術分野で周知であり、そのような材料の例は米国特許に見出すことができる。米国特許第３，９２３，７０５号は、ビニル含有環状シロキサンの使用に言及している。米国特許第３，４４５，４２０号は、アセチレンアルコールの使用を記載している。米国特許第３，１８８，２９９号は、複素環式アミンの有効性を示している。米国特許第４，２５６，８７０号は、硬化を制御するために使用されるマレイン酸アルキルについて記載している。米国特許第３，９８９，６６７号に記載されているように、オレフィンシロキサンを使用することもできる。ビニルラジカルを含むポリジオルガノシロキサンも使用されており、この技術は、米国特許第３．４９８，９４５号、第４，２５６，８７０号、及び第４，３４７，３４６号に見ることができる。この組成物の好ましい抑制剤は、メチルビニルシクロシロキサン、３－メチル－１－ブチン－３－オール、及び１－エチニル－１－シクロヘキサノールであり、最も好ましいのは、１，３，５，７－テトラメチル－１，３，５，７－テトラビニル－シクロテトラシロキサンであり、所望の硬化速度に応じて、シリコーン化合物の０．００２～１．００％の量である。好ましい硬化速度コントローラーＧは、以下の中から選択される：１，３，５，７－テトラメチル－１，３，５，７－テトラビニル－シクロテトラシロキサン、３－メチル－１－ブチン－３－オール、及び１－エチニル－１－シクロヘキサノール（ＥＣＨ）。

【0040】

より長い作業時間又は「ポットライフ」を得るために、硬化速度コントローラーＧ１の量は、所望の「ポットライフ」に到達するように調整される。本シリコーン組成物中の触媒阻害剤の濃度は、高温での硬化を防止又は過度に延長することなく、室温での組成物の硬化を遅らせるのに十分である。この濃度は、使用する特定の抑制剤、ヒドロシリル化触媒の性質と濃度、及びオルガノヒドロゲノポリシロキサンの性質によって大きく異なる。白金族金属１モルあたり１モルの抑制剤という低い抑制剤濃度は、場合によっては、満足のいく貯蔵安定性と硬化速度をもたらす。他の例では、白金族金属１モルあたり最大５００モル以上の抑制剤の抑制剤濃度が必要とされ得る。所与のシリコーン組成物中の特定の抑制剤の最適濃度は、ルーティン実験によって容易に決定することができる。

【0041】

本発明による硬化性ＬＳＲ組成物は、鎖延長剤をさらに含み得、鎖延長剤は、ジオルガノヒドロゲンシロキシ末端ポリオルガノシロキサンであり得る。適切なジオルガノヒドロゲンシロキシ末端ポリオルガノシロキサンの例として、２５℃で１～５００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５～２００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは１～３０ｍＰａ・ｓの動粘度を有する、ジメチルヒドロゲンシロキシ末端基を含むポリジメチルシロキサンを挙げることができる。

【0042】

特に有利な鎖延長剤は、式Ｍ^HＤ_XＭ^Hのポリ（ジメチルシロキシ）－α、ω－（ジメチルヒドロゲンシロキシ）であり、式中：
－Ｍ^H＝式（Ｈ）（ＣＨ₃）₂ＳｉＯ_1/2のシロキシ単位
－Ｄ＝式（ＣＨ₃）₂ＳｉＯ_2/2のシロキシ単位
－ｘは、値が１～２００、好ましくは１～１５０、さらにより好ましくは３～１２０の整数である。

【0043】

鎖延長剤は、架橋時にネットワークのメッシュサイズを大きくする効果があると推定されるため、「鎖延長剤」と呼ばれる。ＳｉＨ反応性官能基が鎖末端にある場合、「テレケリック」ポリマーという用語が使用されることがある。

【0044】

本発明による硬化性液体ゴム組成物は、使用前に２つの部分からなる構成要素システム（パーツＡ及びパーツＢ）として保管することができる。第１の成分（パーツＡ）は、ビニルシロキサンポリマー（成分（Ａ））、充填剤Ｄ及びヒドロシリル化触媒Ｃを含み得る。一方、第２の成分（パーツＢ）は、ビニルシロキサンポリマー（成分（Ａ））、充填剤Ｄ、有機ケイ素化合物Ｂ、硬化速度コントローラーＧ、及び少なくとも１つの脂肪酸エステルＧと少なくとも１つのトリアゾール化合物Ｅを含む混合物Ｍを含み得る。前記治療有効量の医薬品有効成分Ｆは、異なる部分に貯蔵され得、本発明による上記の硬化性液体シリコーンゴム組成物を調製するため、硬化直前に、パーツＡ及びパーツＢの成分を混合することによって調製された混合物に添加され得る（１：１の重量比）。

【0045】

硬化性液体シリコーンゴム組成物の硬化は、利用される液体シリコーンゴムのタイプに応じて実施することができる。典型的な硬化温度は、６０～２２０℃、あるいは８０～１９０℃の範囲であり得る。

【0046】

一実施形態では、本発明は、上記で定義された本発明による前記硬化性液体シリコーンゴム組成物を、好ましくは６０～２２０℃の範囲の温度で加熱及び成形することにより、硬化及び成形することによって得られる成形シリコーンゴムに関する。

【0047】

硬化は、例えば、モールド内で行われて、成形されたシリコーン物品を形成することができる。本発明による硬化性液体シリコーンゴム組成物は、例えば、薬デリバリーデバイスを調製するために、好ましくは射出成形装置又は圧縮成形装置を介して、硬化及び成形することができる。

【0048】

別の実施形態において、本発明は、膣内薬デリバリーデバイスであることを特徴とする上記のような薬デリバリーデバイスに関する。

【0049】

ここで、本発明は、以下の非限定的な例によって開示される。

【実施例】

【0050】

Ｉ）原材料
－オルガノポリシロキサンＡ－１＝２５℃で約４，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ジメチルビニルシリル末端単位を持つポリジメチルシロキサン；
－オルガノポリシロキサンＡ－２＝２５℃で約１００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ジメチルビニルシリル末端単位を持つポリジメチルシロキサン；
－以下からなるオルガノポリシロキサン樹脂混合物１：
６０重量％のオルガノポリシロキサンＡ－３＝２５℃で約６０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ジメチルビニルシリル末端単位を持つポリジメチルシロキサンＡ－３、及び
４０重量％の本質的に以下からなる式ＭＤ^ViＱのシリコーン樹脂：
（ａ）式ＲＲ’ＳｉＯ_2/2の２価シロキサン単位Ｄ^Vi
（ｂ）式Ｒ₃ＳｉＯ_1/2の１価シロキサン単位Ｍ
（ｃ）式ＳｉＯ_4/2の４価シロキサン単位Ｑ
ここで、Ｒはメチル基を示し、Ｒ’はビニル基を示す。
－ＬＳＲベース１は、次の混合物を含む：
オルガノポリシロキサンＡ－４＝２５℃で約１００，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ジメチルビニルシリル末端単位を持つポリジメチルシロキサン、
オルガノポリシロキサンＡ－３＝２５℃で約６０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ジメチルビニルシリル末端単位を持つポリジメチルシロキサン、及び
約３００ｍ²／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、ヘキサメチルジシラザンとテトラメチルジビニルシラザンで現場で処理されたシリカの約３０重量％。
－ＬＳＲベース２は、次の混合物を含む：
オルガノポリシロキサンＡ－５＝２５℃で約２０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ジメチルビニルシリル末端単位を持つポリジメチルシロキサン、
約３００ｍ²／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、ヘキサメチルジシラザンとテトラメチルジビニルシラザンで現場で表面処理されたシリカの約３０重量％。
－有機ケイ素化合物Ｂ－１：（Ｈ）（ＣＨ₃）₂ＳｉＯ_1/2単位及びＳｉＯ_4/2単位を含むシリコーン樹脂（Ｍ’Ｑ）。
－混合物Ｍ１＝１重量％のベンゾトリアゾールと９９重量％のミリスチン酸イソプロピル。
－触媒Ｃ１－＝１０重量％の白金金属。ジメチルビニルダイマー（３５０ｍＰａ・ｓ）で希釈され、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙから販売されているカルステットの触媒として知られている。
－硬化速度コントローラーＧ－１：１－エチニル－１－シクロヘキサノール（ＥＣＨ）

【0051】

【表1】

【0052】

硬化性液体シリコーンゴム組成物１～８は、１：１の重量比のパーツＡ及びパーツＢで混合することによって調製された。次に、射出成形（約１８０℃の温度で硬化）の前に、医薬品有効成分（レボノルゲストレル）をさまざまな量で添加して、薬デリバリーデバイスとして適した成形シリコーンゴムを生成した。

【国際調査報告】