特表 2022-521483 ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製方法、およびその医薬への応用６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体物、その調製方法、およびその医薬への応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-08

(54)【発明の名称】６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製方法、およびその医薬への応用６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体物、その調製方法、およびその医薬への応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 237/22 20060101AFI20220401BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220401BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220401BHJP

   A61K 31/50 20060101ALI20220401BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220401BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220401BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20220401BHJP

【ＦＩ】

C07D237/22 CSP

A61P25/04

A61P25/00

A61K31/50

A61P29/00

A61P9/00

A61P13/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021547265

(86)(22)【出願日】2020-02-19

(85)【翻訳文提出日】2021-08-25

(86)【国際出願番号】 CN2020075790

(87)【国際公開番号】W WO2020169042

(87)【国際公開日】2020-08-27

(31)【優先権主張番号】201910125750.4

(32)【優先日】2019-02-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201910384992.5

(32)【優先日】2019-05-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201910567035.6

(32)【優先日】2019-06-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010020863.0

(32)【優先日】2020-01-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】510166892

【氏名又は名称】ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(71)【出願人】

【識別番号】508209602

【氏名又は名称】シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100175477

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 林太郎

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ファンロン

(72)【発明者】

【氏名】ユ ナン

(72)【発明者】

【氏名】チ ジアンタオ

(72)【発明者】

【氏名】リウ ツィウェイ

(72)【発明者】

【氏名】へ フォン

(72)【発明者】

【氏名】タオ ウェイカン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC41

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZA02

4C086ZA08

4C086ZA20

4C086ZA36

4C086ZA81

(57)【要約】

本発明は、具体的には、一般式（Ｉ）に示す６-オキソ-１，６-ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製方法、前記誘導体を含む医薬組成物、ＮａＶ阻害剤としてのその使用、ならびに疼痛および疼痛関連疾患の処置および／または予防のための薬物の調製におけるその使用に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

[化１]
式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩(式中、ＭはＯ原子、CR⁴R⁵、およびＳ原子からなる群から選択され、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれのＲ ¹は同一であるかまたは異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各Ｒ ²は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルと、それぞれのＲ ³は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ ⁴およびＲ ⁵は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ^wはハイドロアトム、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ Ｏ^- Ｑ⁺、－ＰＯ（ＯＨ）₂、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^- Ｑ⁺、－ＰＯ（Ｏ^-）₂ ２Ｑ⁺および－ＰＯ（Ｏ^-）₂ Ｗ²⁺からなる群から選択され、Ｑ⁺は薬学的に許容される一価陽イオンであり、Ｗ²⁺は薬学的に許容される二価陽イオンであり、Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、水酸基、アミノ、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｓは０、１、２、３または４であり、ｔは０、１または２である）。

【請求項2】

環Ａがフェニルまたはピリジルで請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉ）の化合物、または水素原子、-Ｃ（Ｏ）-アルキル、-Ｃ（Ｏ）-アルキレン-ＣＣ_1-6、-Ｃ（Ｏ）-アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、-Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）-アルキレン－ＮＨ₂からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルキレンおよびアルケニレンはそれぞれ任意選択で１つまたは複数のヒドロキシで置換されており、好ましくはＲ^wが水素原子、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルキル、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_2-6アルケニレンＲ^w、-Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルキレン－ＮＨ₂からなる群から選択される、請求項１または２に記載の薬学的に許容されるそれらの塩ＯＯＨアルキレンおよびＣ_2-6アルケニレンはそれぞれ１個以上のヒドロキシで置換されていてもよい。

【請求項4】

Ｒ^wが水素原子、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＨＯＯＭＣＨ₂ ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ，-Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＮＨ₂からなる群から選択され、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 －Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項5】

ＭがＯである請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩。
[化２]

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は式（ＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で請求項１～５のいずれか１項に記載の互変異性体記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^w、ｎ、ｓおよびｔは請求項１に定義されているとおりである。
[化３]

【請求項7】

式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩａａ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が式（ＩＩａａ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩で請求項１～６のいずれか１項に記載の互変異性体(式中、Ｒ^1aはハロゲンであり、好ましくは、Ｒ^1aはＣｌであり、Ｒ^1bはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^1bはＣＦ₃であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^w、ｓ、ｔは請求項１で定義されているとおりである）。

【請求項8】

式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、各Ｒ¹が同一または異なり、それぞれ独立して水素原子、ハロアルキルゲン、Ｃ_1-6アルキルおよびハロアルキルＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ¹が同一または異なり、それぞれ独立して水素原子、ハロアルキルゲン、Ｃ_1-6アルキルおよびハロアルキルＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または各Ｒ²が同一または異なり、独立して水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；好ましくは、各Ｒ²は同一または異なり、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルコキシ、重水素化Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_3-6シクロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ³が水素原子で請求項１～９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［化４］

【請求項11】

式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で請求項１～１０のいずれか１項に記載の互変異性体（式中、Ｒ^wは請求項１で定義されている）。
［化５］

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で請求項１～１０のいずれか１項に記載の互変異性体(式中、Ｒ⁷はアルキル、重水素化アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、好ましくはＲ⁷がＣ_1-6アルキル、重水素化Ｃ_1-6アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^wは請求項１で定義されている）。
［化６］

【請求項13】

式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であってからなる群より選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
［化７-1］

【請求項14】

式（ＩＡ）の化合物をＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、(式中、Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨであり、Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシであり、
［化７-1］
は単結合または二重結合であり、環Ａ、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｎ、ｓおよびｔは、請求項１に定義されているとおりである）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製法。
［化8］

【請求項15】

式（ＩＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて式（ＩＡ）の化合物を得る工程をさらに含む、（式中、環Ａ、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｓおよびｔは、請求項１に定義されているとおりである）請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項１～１３のいずれか１項に記載のその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

電位依存性ナトリウムチャネルがＮａ _V １．８であることが好ましい、被験体中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための薬剤の調製における、請求項１～１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項18】

疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ症候群、失禁または心不整脈を治療および／または緩和するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、または請求項１～１３のいずれか一項に記載のその医薬的に許容される塩、または請求項１６に記載の医薬組成物物の使用であって、疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格疼痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬品の分野に属し、６-オキソ-１，６-ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製法、および医薬品におけるその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の６-オキソ-１，６-ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、それを調製するための方法、それを含む医薬組成物物、Ｎａｖ阻害剤としてのその使用、および疼痛および疼痛関連疾患を治療および／または軽減するための薬剤の調製におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

疼痛は複雑な身体的および心理的活動であり、最も一般的な臨床症状の１つである。International Association for Study of Painは疼痛を「実際のまたは潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚的および情動的経験であり、これは主観的感覚である」と定義している。疼痛は身体に潜在的な危険に注意を払うように思い出させるための警告信号として作用することができ、身体の通常の生活活動に不可欠な保護効果を有する。さらに、疼痛も一般的な臨床症状である。疼痛を引き起こす外部刺激が消失した後はその強い疼痛や持続的な痛みが生理機能の障害につながり、生体のＱＯＬに重大な影響を及ぼす可能性がある。統計によると、世界の約５分の１の人が中等度から重度の慢性疼痛に悩まされている。

【0003】

疼痛は末梢神経系の侵害受容器に由来する。侵害受容器は遊離神経終末の一種であり、全身の表皮、筋肉、継手、内臓組織に広く分布している。侵害受容器は熱刺激、機械的刺激または化学刺激を神経インパルス（活動電位）に変換し、求心性神経線維を通って後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体に伝達し、最終的には進行した神経中枢に伝達し、それにより疼痛を引き起こすことができる。ニューロンにおける活動電位の生成および伝達は、細胞膜上に位置する電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａ_V）に依存する。細胞膜が脱分極すると、ナトリウムイオンチャネルが活性化される。チャネルが開いてナトリウムイオンの流入が起こり、さらに細胞膜が脱分極して活動電位が発生する。したがって、異常なナトリウムイオンチャネル活性の抑制は、疼痛の処置および緩和に寄与する。

【0004】

Ｎａ _Vは、一種の膜貫通イオンチャンネルタンパク質である。タンパク質は、２６０ ｋＤの分子量を有するアルファサブユニットおよび３０～４０ｋＤの分子量を有するβサブユニットからなる。異なったアルファサブユニットによれば、それは９亜型、すなわちＮａ _V １．１～Ｎａ _V１．９に分けることができる。異なる亜型は異なる組織分配および電気生理学的および薬理学的特性を示す(Rush A.M.ら、ＪＰｈｙｓｉｏｌ．２００７、５７９、１-１４）。ナノモルテトロドトキシン（ＴＴＸ）により効果的に阻害できるかどうかにより、ナトリウムイオンチャネルはＴＴＸ感受性型（ＴＴＸ‐Ｓ）とＴＴＸ耐性型（ＴＴＸ‐Ｒ）に分けられる。その中でも、Ｎａ_V １．１、Ｎａ_V １．２、Ｎａ_V １．３、Ｎａ_V １．７はＴＴＸ‐Ｓ型であり、そのコード配列は人間の分子２ｑ２３‐２４に位置し、ニューロンで大量に表現されている。Ｎａ_V １．５、Ｎａ_V １．８およびＮａ_V １．９はＴＴＸ-Ｒ型であり、そのコード遺伝子はヒト染色体３ｐ２１-２４に位置する。これらの中で、Ｎａ_V １．５は主に心筋細胞に存在し、Ｎａ_V １．８およびＮａ_V １．９は末梢神経系に存在する（ゴールジンＡ．Ｌ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１、６３、８７１－８９４）。Ｎａ _V １．４およびＮａ _V １．６はＴＴＸ-Ｓ型であり、骨格筋肉および中枢神経系にそれぞれ大量に存在する(Fozzard H.A.ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６、７６、８８７－９２６）。局所麻酔薬リドカインは、Ｎａ_Vを抑制することによって疼痛を軽減する。ラモトリギン、ラコサミドおよびメキシレチンなどの非選択的Ｎａ_Vインヒビターは、慢性疼痛の治療に首尾よく使用されている。

【0005】

Ｎａ_V １．８はＴＴＸ－Ｒ型であり、そのコード遺伝子はＳＣＮ１０Ａである。それは主に三叉神経節ニューロンおよびＤＲＧニューロンに存在し、遅い不活性化および迅速な回復の電気生理学的特性を有する（Ｄｉｂ Hajj S.D、et alAnnuRevNeurosci．２０１０、３３、３２５-３４７）。Ｎａ_V １．８を表現するニューロンでは、活動電位の上昇は主にＮａ_V １．８電流で構成される。神経障害性疼痛の研究のためのいくつかのモデルにおいて、神経障害は軸索およびニューロン細胞体におけるＮａ_V １．８の発現レベルを増大させ得る(Sleeper A.A.ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，７２７９-７２８９）。Ｎａ_V １．８アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用はＮａ_V １．８の発現を減少させながら疼痛を有意に軽減し得る(Yoshimura N.ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１、８６９０－８６９６）。カラギーナンをラットの足に注射した後、ＤＲＧニューロンにおけるＮａ_V １．８の発現が増加した（タナカＭら、ＧＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １９９８、９、９６７－９７２）。Ｎａ_V １．８ノックアウトマウスは正常な内臓炎症疼痛を示すことができない(Kerr B.J.ら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ２００１、１２、３０７７－３０８０）。ヒトＮａ _V １．８遺伝子が機能ゲイン突然変異を有した後、末梢神経痛を引き起こす(Faber C.G.ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１２、１０９、１９４４４－１９４４９）。一連の動物実験およびヒトの遺伝的エビデンスによれば、Ｎａ _V １．８の選択的抑制は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、およびがん性疼痛などの様々なタイプの疼痛を治療するために使用することができる、新しいタイプの鎮痛治療になる可能性がある。

【0006】

臨床的に使用されるＮａ _Vインヒビターは亜型選択性の欠乏により、心臓および中枢神経系において発現されるナトリウムチャネルを阻害することができる。したがって、治療方法窓が狭く、適用範囲が限定される。Ｎａ_V １．８は主に末梢神経系に分布し、従って、Ｎａ_V １．８の選択的抑制は、副作用を効果的に減少させることができる。したがって、より高い活性、より良好な選択性、より良好な薬物動態特性、およびより少ない副作用を有するＮａ_V １．８インヒビターを開発しなければならない。

【発明の概要】

【0007】

本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。

【0008】

[化１]
ＭはＯ原子、CR⁴R⁵ 、およびＳ原子からなる群から選択される。
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。

【0009】

それぞれのＲ ¹は同一であるかまたは異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0010】

各Ｒ ²は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルからなる群から選択される。

【0011】

それぞれのＲ ³は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0012】

Ｒ ⁴およびＲ ⁵は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0013】

Ｒ^wは原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ Ｏ^- Ｑ⁺、－ＰＯ（ＯＨ）₂、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^- Ｑ⁺、－ＰＯ（Ｏ^-）₂ ２Ｑ⁺からなる群から選択され、－ＰＯ（Ｏ^-）₂ Ｗ²⁺ ; Q⁺は薬学的に許容可能な等価カションであり、Ｗ²⁺は薬学的に許容可能な等価カションである。

【0014】

Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、水酸基、アミノ、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される。

【0015】

ｎは、０、１、２、３または４である。
ｓは０、１、２、３または４であり、ｔは０、１または２である。

【0016】

本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。

【0017】

[化２]
ＭはＯ原子、CR⁴R⁵、およびＳ原子からなる群から選択される。
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。

【0018】

それぞれのＲ ¹は同一であるかまたは異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0019】

各Ｒ ²は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキからなる群から選択される。

【0020】

それぞれのＲ ³は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0021】

Ｒ ⁴およびＲ ⁵は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0022】

Ｒ^wは、水素原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ Ｏ^- Ｑ⁺、－ＰＯ（ＯＨ）₂、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^- Ｑ⁺からなる群から選択され、－ＰＯ（Ｏ^-）₂ Ｗ²⁺ ; Q⁺は薬学的に許容される一価のカチオンであり; W²⁺は薬学的に許容される二価のカチオンである。

【0023】

Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、水酸基、アミノ、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される。

【0024】

ｎは、０、１、２、３または４である。
ｓは０、１、２、３または４であり、ｔは０、１または２である。

【0025】

いくつかの実施形態では、本発明が式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【0026】

[化３]
Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ⁴ Ｒ⁵およびＳ原子からなる群から選択される。

【0027】

環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。

【0028】

それぞれのＲ ¹は同一であるかまたは異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0029】

各Ｒ ²は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、置換基、置換基アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、シアノ、置換基、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換基アルコキシ、置換基アルキル、シクロアルキルからなる群から選択される。

【0030】

それぞれのＲ ³は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0031】

Ｒ ⁴およびＲ ⁵は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0032】

Ｒ^wは、水素原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ Ｏ^- Ｑ⁺、－ＰＯ（ＯＨ）₂、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^- Ｑ⁺からなる群から選択され、－ＰＯ（Ｏ^-）₂ Ｗ²⁺ ; Q⁺は薬学的に許容される一価のカチオンであり; W²⁺は薬学的に許容される二価のカチオンである。

【0033】

Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、水酸基、アミノ、カルボキシおよびカルボキシル化からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される。

【0034】

ｎは、０、１、２、３または４である。

【0035】

ｓは０、１、２、３または４であり、ｔは０、１または２である。

【0036】

いくつかの実施形態では、本発明が式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【0037】

[化４]

【0038】

Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ⁴ Ｒ⁵およびＳ原子からなる群から選択される。

【0039】

環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。

【0040】

それぞれのＲ ¹は同一であるかまたは異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0041】

各Ｒ ²は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、置換基、置換基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、シアノ、置換基、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換基アルコキシ、置換基アルキル、シクロアルキルからなる群から選択される。

【0042】

それぞれのＲ ³は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0043】

Ｒ ⁴およびＲ ⁵は同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

【0044】

Ｒ^wは、ハイドロアトム、アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶からなる群から選択される；

【0045】

Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびカルボキシからなる群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、水酸基、アミノおよびカルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている。

【0046】

ｎは、０、１、２、３または４である。

【0047】

ｓは０、１、２、３または４であり、ｔは０、１または２である。

【0048】

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、環Ａはフェニルまたはピリジルである。

【0049】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物において、Ｒ^wは水素原子、-Ｃ（Ｏ）-アルキル、-Ｃ（Ｏ）-アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）-アルキレン-ＣＣ_1-6、-Ｃ（Ｏ）-アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、-Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）-アルキレン－ＮＨ₂からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルキレン、およびアルケニレンはそれぞれ、任意選択で１つまたは複数のヒドロキシによって置換され、好ましくはＲ^wが水素原子、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルキル、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_2-6アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、-Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-6アルキレン－ＮＨ₂からなる群から選択される。ＯＯＨアルキレンおよびＣ_2-6アルケニレンはそれぞれ任意選択で１つまたは複数のヒドロキシで置換されていてもよい。

【0050】

本発明のつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩において、Ｒ ^wは水素原子、-Ｃ（Ｏ）-アルキル、-Ｃ（Ｏ）-アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）-アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）-アルキレン-ＣＯＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）-アルキレン－ＮＨ ₂からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルキレンおよびアルケニレンはそれぞれ任意選択で１つまたは複数の水酸基で置換されている。

【0051】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^wは水素原子、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＨＯＯＭＣＨ₂ ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、-Ｃ（Ｏ）₂ ＯＨおよび-Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＮＨ₂からなる群から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 －Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、 －Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、 －Ｃ（Ｏ）－ＣH=CH-COOH および－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨからなる群から選択される。

【0052】

本開示のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ^wは水素原子、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＨＯＯＫＣＨ₂ ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＮＨ₂からなる群から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ および－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨからなる群から選択される。

【0053】

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、ＭはＯである。

【0054】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は式（ＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0055】

[化５]

【0056】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^w、ｎ、ｓ、ｔは公式（Ｉ）で定義されている通りである。

【0057】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は式（ＩＩａａ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0058】

[化６]

【0059】

Ｒ^1aはハロゲンであり、好ましくはＲ^1aはＣｌである。

【0060】

Ｒ^1bはハロアルキルであり、好ましくはＲ^1bはＣＦ₃である。

【0061】

Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^w、ｓ、ｔは公式（Ｉ）で定義されている通りである。

【0062】

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａａ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩において、Ｒ ^1aは塩素であり、Ｒ ^1bはトリフルオロメチルである。

【0063】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩において、各Ｒ ¹は同一または異なり、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは各Ｒ ¹は同一または異なり、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ _1-6アルキルおよびハロＣ_1-6アルキルからなる群から選択される。

【0064】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物において、各Ｒ ²は同一または異なるものであり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択され；好ましくは各Ｒ ²が同一または異なるものであり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ _1-6アルキル、Ｃ _1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルコキシ、重水素化Ｃ _1-6アルコキシおよびＣ _3-6シクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0065】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物において、各Ｒ ²は同一または異なり、独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；好ましくは各Ｒ ²が同一または異なり、独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシおよびシクロアルコキシからなる群から選択され；より好ましくは各Ｒ ²が同一または異なり、独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよび重水素化アルコキシからなる群から選択される。

【0066】

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、ｎは０、１または２であり、好ましくは２である。

【0067】

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩において、Ｒ ³は水素原子である。

【0068】

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、ｓは０、１または２であり、好ましくは２である。

【0069】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は式（ＩＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0070】

[化７]

【0071】

Ｒ^wは公式（Ｉ）で定義されている。

【0072】

本発明のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0073】

[化８]

【0074】

Ｒ⁷はアルキル、重水素化アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＲ⁷がＣ_1-6アルキル、重水素化Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルからなる群から選択され；より好ましくはＲ⁷がメチル、重水素化メチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；Ｒ^wは式（Ｉ）で定義されるとおりである。

【0075】

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩において、Ｒ ⁷はアルキルまたはシクロアルキルであり、好ましくはメチルまたはシクロプロピルである。

【0076】

式（Ｉ）の典型的な化合物にはこれらに限定されないが、以下が含まれる。

【0077】

[表１]
または、互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0078】

別の局面において、本開示は式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、以下の工程を含む。

【0079】

[化９]

【0080】

式（ＩＡ）の化合物をＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。

【0081】

[化１０-１]

【0082】

Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。

【0083】

［化１０-２］
は単一結合または二重結合であり、環Ａ、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｎ、ｓ、ｔは公式（Ｉ）で定義されているとおりである。

【0084】

別の局面において、本開示は式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、以下の工程を含む。

【0085】

式（ＩＡ）の化合物をＲ^w-Ｘと反応させること、または式（Ｉ）の化合物を得ること；
[化１１]
ここで、Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶であり、Ｘはハロジェンであり、Ｒ⁶は、公式（Ｉ）で定義されるとおりである。

【0086】

本開示の好ましい実施形態では式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための前述の方法は以下の工程をさらに含む：
［化１２］
式（ＩＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて式（ＩＡ）の化合物を得る；
環Ａ、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｓ、ｔは公式（Ｉ）で定義されている通りである。

【0087】

別の局面において、本開示は式（ＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、以下の工程を含む。
［化１３］
式（ＩＩＡ）の化合物をＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る。
［化１４］
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである；
［化１５］
は単結合または二重結合である。

【0088】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｎ、ｓ、ｔは公式（II）で定義されている。

【0089】

本開示の好ましい実施形態において、式（II）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための前述の方法は、以下の工程をさらに含む。
［化１５］
式（ＩＩＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて式（ＩＩＡ）の化合物を得る。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｓ、ｔは公式（II）で定義されている。
別の局面において、本開示は式（ＩＩａａ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、以下の工程を含む。
［化１６］
式（ＩＩａａ-Ａ）の化合物をＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて式（ＩＩａａ）の化合物を得る。
［化１７-１］
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。
［化１７-２］
は単一結合または二重結合であり、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｓ、ｔは公式（ＩＩａａ）で定義されている。

【0090】

本開示の好ましい実施形態において、式（ＩＩａａ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための前述の方法は、以下の工程をさらに含む。

【0091】

［化１８］
式（ＩＩａａ-Ｂ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて式（ＩＩａａ-Ａ）の化合物を得る工程；
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、ｓ、ｔは公式（ＩＩａａ）で定義されている。

【0092】

別の局面において、本開示は式（ＩＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、以下の工程を含む。
[化１９]
化合物１をＲ^w －Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
[化２０-1]
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。

【0093】

［化２０-２］
は単一結合または二重結合であり、Ｒ⁶は公式（III）で定義されている。

【0094】

本開示の好ましい実施形態において、式（III）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための前述の方法は、以下の工程をさらに含む。
［化２１］
化合物１ｈをホルムアルデヒド溶液と反応させて化合物１を得る。

【0095】

別の局面において、本開示は式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、以下の工程を含む。
[化２２]
式（ＩＶＡ）の化合物をＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る。
［化２３-１］

【0096】

Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；

【0097】

Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。

【0098】

［化２３-２］
は単一結合または二重結合であり、Ｒ⁶とＲ⁷は公式（ＩＶ）で定義されている。

【0099】

本開示の好ましい実施形態において、式（ＩＶＡ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための前述の方法は、以下の工程をさらに含む。
［化２４］
式（ＩＶＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて式（ＩＶＡ）の化合物を得る。

【0100】

ここで、Ｒ⁷は公式（ＩＶ）で定義される。

【0101】

別の態様では、本発明が前述の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物物に関する。

【0102】

本発明はまた、前述の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、前述の医薬組成物を調製するための方法に関する。

【0103】

本発明はまた、被験体中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための薬剤の調製における、上記の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物の使用に関する。電位依存性ナトリウムチャネルは、Ｎａ_V １．８が好ましい。

【0104】

本発明はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー-マリー-歯症候群、失禁または心不整脈を治療および／または軽減するための医薬の調製における、式（Ｉ）の上記化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記医薬組成物の使用に関する。疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択されるのが好ましい。

【0105】

本発明はまた、被験体中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための方法であって、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）の上記化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。電位依存性ナトリウムチャネルは、Ｎａ_V １．８が好ましい。

【0106】

本発明はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー-マリー-歯症候群、失禁または心不整脈を治療および／または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の上記化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択されるのが好ましい。

【0107】

本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物に関する。

【0108】

本発明はまた、被験体における電位依存性ナトリウムチャネルの阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物に関する。電位依存性ナトリウムチャネルは、Ｎａ_V １．８が好ましい。

【0109】

本発明はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・歯症候群、失禁または心不整脈の治療および／または軽減における使用のための、式（Ｉ）の上記化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記医薬組成物に関する。疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択されるのが好ましい。

【0110】

本開示における神経障害性疼痛は、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連官能ニューロパチー、灼熱症候群、切断後疼痛、脊髄損傷後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モルトン神経腫、神経挫滅損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根管痛、坐骨神経痛、神経剥離、腕神経叢剥離損傷、錯体局所疼痛症候群、薬物治療による神経痛、がん化学療法による神経痛、抗レトロウイルス治療による神経痛、原発性小線維ニューロパチー、原発性官能神経痛及び三叉神経自律神経性頭痛からなる群から選択されることが好ましい。

【0111】

本開示における筋骨格痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷痛、灼熱痛および歯痛からなる群から選択されるのが好ましい。

【0112】

本開示における腸痛は、炎症性腸疾患痛、クローン病性疼痛および間質性膀胱炎性疼痛からなる群から選択されるのが好ましい。

【0113】

本開示における炎症性疼痛は、リウマチ性関節炎疼痛および外陰部痛からなる群から選択されるのが好ましい。

【0114】

本開示における特発性疼痛は、線維筋痛症が好ましい。

【0115】

本発明の処置法において使用される化合物または組成物の投与量は一般に、疾患の重症度、被験者の体重、および化合物の相対的な有効性によって変化する。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位用量は、０．１～１０００ｍｇであり得る。

【0116】

活性化合物に加えて、本発明の医薬組成物物はまた、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、賦形剤などを含む１つ以上の補助剤を含むことができる。投与様式に応じて、組成物物は、０．１～９９質量％の活性化合物を含むことができる。

【0117】

活性成分を含む医薬組成物物は経口投与に適した形態、例えば、タブレット端末、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の調製のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。このような組成物は満足のいく美味しい医薬剤型物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の食材を含有することができる。タブレット端末は、タブレット端末の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤および潤滑剤であり得る。タブレット端末は薬物の味覚を遮蔽するか、または胃腸管中の活性成分の崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる徐放性を提供するために、周知技術の手段によってコーティングされていなくてもよいし、またはコーティングされていてもよい。

【0118】

経口剤型物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体、油媒体またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。

【0119】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または濡れ剤である。水性懸濁液はまた、エチルパラベンまたはｎ-プロピルパラベンなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料、および１つ以上の甘味料を含むことができる。

【0120】

油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。油懸濁液は増粘剤を含有することができる。上記甘味料および香味料を添加して、美味しい剤型を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を添加することによって保存することができる。

【0121】

分散剤または湿潤剤、懸濁化剤または１つ以上の保存剤と混合された活性成分は、水を添加することによって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または濡れ剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。甘味料、香味料および着色剤などの追加の賦形剤も添加することができる。

【0122】

本発明の医薬組成物は、水中油型乳化の形成であってもよい。油相は、植物油、または鉱油（液体パラフィンなど）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質または部分エステルであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤および抗酸化剤を含有することができる。

【0123】

本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であり得る。使用できる許容できる溶媒または溶媒は、水、リンゲル液または生理食塩水である。滅菌注射用剤型は、活性成分が油相に溶解されている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。

【0124】

本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための滅菌注射用水性または油性懸濁液の形成であり得る。このような懸濁液は、周知技術に従って、上記のような適切な分散剤または濡れ剤および懸濁剤と共に製剤化することができる。滅菌注射剤型は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中に調製された滅菌注射液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として容易に使用され得る。

【0125】

本開示の化合物は、直腸投与のための坐剤の形成で投与することができる。これらの医薬組成物は薬物を、常温では固形であるが直腸内では液状である好適な非刺激性賦形剤と混合し、それによって直腸内で融解して薬物を放出することによって調製することができる。

【0126】

薬物の投与量は以下の因子：特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全般的な健康、患者の行動、患者の食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せなどを含むがこれらに限定されない種々の因子に依存することは当業者に周知である。さらに、処置モード、式（Ｉ）の化合物の１日量、またはその薬学的に許容される塩の型などの最適な処置は、従来の治療方法レジメンによって検証することができる。

【0127】

条件

【0128】

特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載される意味を有する。

【0129】

「アルキル」という用語は１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１～１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を有するアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，２－トリメチルプロピル、１，１，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルペンチル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－エチルペンチル、２，３－オクチル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、３－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル 、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル及びこれらの種々の分岐異性体が挙げられる。より好ましくはアルキル基が１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１，２－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基群は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、水酸基、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0130】

用語「アルキレン」は、同じ炭素原子または親アルカンの２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去から誘導される２つの残渣を有する飽和直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を指す。それは、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１２個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンである。アルキレンの非限定的な例としてはメチレン（－ＣＨ₂－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ₃）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ₂ ＣＨ₂）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ₂ ＣＨ₃）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンは置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基群は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、水酸基、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から任意に選択される１つ以上の基である。

【0131】

用語「アルケニル」は分子中に炭素-炭素二重結合を含有するアルキルを指し、アルキルの定義は上記の通りである。アルケニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0132】

用語「アルケニレン」は、親アルケニルの２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去から誘導される２つの残渣を有する上記のアルケニルを指す。アルケニレンは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0133】

「アルコキシ」という用語は-Ｏ-（アルキル）または-Ｏ-（非置換シクロアルキル）基を指し、ここでアルキルは上で定義したとおりである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ、プロポキシ基、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基群は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0134】

用語「シクロアルキル」は３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子（例えば、３、４、５または６個の炭素原子）、および最も好ましくは５～６個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルを含む。

【0135】

「スピロシクロアルキル」という用語は１つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された個々の環を有する５～２０員の多環式基を指し、環は１つ以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。スピロシクロアルキルは好ましくは６～１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員のスピロシクロアルキル（例えば、７、８、９または１０員のスピロシクロアルキル）である。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下が挙げられる：

【0136】

[化２５]

【0137】

用語「縮合シクロアルキル」は５～２０員の全炭素多環式基を指し、ここで、系中の各環は別の環と隣接する炭素原子対を共有し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も、完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、６～１４員の縮合シクロアルキルであることが好ましく、７～１０員の縮合シクロアルキルであることがより好ましい。環の数に応じて、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分割することができ、縮合シクロアルキルは好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、５員／５員、または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：

【0138】

[化２６]

【0139】

用語「架橋シクロアルキル」は５～２０員の全炭素多環式基を指し、ここで、系中の２つの環が２つの切断された炭素原子を共有し、環は１つ以上の二重結合を有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。架橋シクロアルキルは、６～１４員の架橋シクロアルキルであることが好ましく、７～１０員の架橋シクロアルキルであることがより好ましい。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分割することができ、架橋シクロアルキルは好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：

【0140】

[化２７]

【0141】

シクロアルキル（シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキルおよび架橋シクロアルキルを含む）環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられ、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルである。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基群は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0142】

「ヘテロシクリル」という語は３～２０員の飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を指し、ここで、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_m（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または-Ｓ-Ｓｉｎを除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルが１～４個の原子がヘテロ原子である３～１２個の環原子；最も好ましくは１～３個の原子がヘテロ原子である３～８個の環原子；および最も好ましくは１～２個または１～３個の原子がヘテロ原子である５～６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルを含む。

【0143】

「スピロヘテロシクリル」という語は１つの共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された個々の環を有する５～２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_m（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は１つ以上の二重結合を含有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。スピロヘテロシクリルは好ましくは６～１４員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員のスピロヘテロシクリルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分割され、スピロヘテロシクリルは好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が挙げられる：

【0144】

[化２８]

【0145】

「縮合ヘテロシクリル」という語は５～２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の各環は原子の隣り合う一対を別の環と共有し、ここで、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さず、そしてここで、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_m（ここで、ｍは０～２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、６～１４員の縮合ヘテロシクリルであることが好ましく、７～１０員の縮合ヘテロシクリルであることがより好ましい。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分割することができ、縮合ヘテロシクリルは好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは、５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：

【0146】

[化２９]

【0147】

「架橋ヘテロシクリル」という語は５～１４員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の２つの環はそれぞれ２つの切断原子を共有し、環は１つ以上の二重結合を有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さず、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_m（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、６～１４員の架橋ヘテロシクリルであることが好ましく、７～１０員の架橋ヘテロシクリルであることがより好ましい。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分割することができ、架橋ヘテロシクリルは好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が挙げられる：

【0148】

［化３０］

【0149】

ヘテロシクリル（ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルおよび架橋ヘテロシクリルを含む）環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、親構造に結合した環はヘテロシクリルであり、それらの非限定的な例としては、以下が挙げられる。
［化３１］

【0150】

ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基群は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0151】

「アリール」という語は共役π電子系、好ましくは６～１０員アリール、例えばフェニル基およびナフチルを有する６～１４員全炭素単環または多環縮合環（すなわち、系中のそれぞれの環は、系中の別の環と隣り合う炭素原子対を共有する）を指す。アリール環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はアリール環であり、それらの非限定的な例としては、以下が挙げられる。
［化３２］

【0152】

アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基群は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0153】

「ヘテロアリール」という用語はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロ芳香族系を指し、ヘテロアリールは好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール；好ましくは例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルなど、好ましくはピリダジニルおよびピリジニル、より好ましくはピリダジニルである。ヘテロアリール環はアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロアリール環であり、それらの非限定的な例としては、以下が挙げられる。
［化３３］

【0154】

ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基群は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基であり、それらの非限定的な例としては、以下が挙げられる。
［化３４］

【0155】

用語「水酸基アルキル」は水酸基（複数可）で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。

【0156】

用語「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。

【0157】

用語「ハロアルコキシ」は１つ以上のハロゲンによって置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは、上記で定義されるとおりである。

【0158】

用語「重水素化アルキル」は１個以上の重水素原子で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。

【0159】

用語「重水素化アルコキシ」は１個以上の重水素原子で置換されたアルコキシ基を指し、ここでアルコキシは上記で定義した通りである。

【0160】

用語「シクロアルキルオキシ」は-Ｏ-シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは、上記で定義されるとおりである。

【0161】

用語「水酸基」は-ＯＨ基を指す。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
用語「アミノ」は－ＮＨ₂ 基を指す。
用語「シアノ」は-ＣＮ基を指す。
用語「ニトロ」は－ＮＯ₂ 群を意味する。
用語「カルボキシ」は-Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は-Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基または-Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）基を指し、アルキルおよびシクロアルキルは上で定義した通りであり、用語「カルボキシレート」は-Ｃ（Ｏ）Ｏ^- Ｑ⁺基を指し、ここで、Ｑ⁺は薬学的に許容される一価の陽イオン（例えば、金属イオンまたはアンモニウムイオンなど）である。

【0162】

用語「ハロゲン化アシル」は-Ｃ（Ｏ）-ハロゲン基を含有する化合物を指す。

【0163】

用語「薬学的に許容される一価カチオン」（Ｑ⁺）は例えば、Ｎ（Ｒ^y）₄（Ｒ^yがＨまたはＣ₁ －Ｃ₄アルキルである）、アルカリ金属イオン（例えば、カリウム、ナトリウムおよびリチウムイオン）、ジシクロヘキシルアミンイオン、およびＮ－メチルＤ－還元グルコサミンイオンを含む。

【0164】

用語「薬学的に許容される二価陽イオン」（Ｗ²⁺）は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに二価アルミニウムイオンを含む。それはまた、アルギニン、リジン、オルニチンなどの一価または二価イオンなどのアミノ酸カチオンを含む。薬学的に許容される二価陽イオン（Ｗ²⁺）は、２つの薬学的に許容される一価陽イオン（Ｑ⁺）で置き換えることができる。

【0165】

本発明の化合物は、その同位体誘導体を含むこともできる。用語「同位体誘導体」は１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ構造が異なる化合物を指し、例えば、水素を「重水素」または「トリチウム」に置き換えること、またはフッ素を¹⁸ Ｆ-フッ素標識（¹⁸ Ｆ同位体）に置き換えること、または炭素を¹¹ Ｃ-、¹³ Ｃ-、または¹⁴ Ｃ-濃縮炭素（¹¹ Ｃ-、¹³ Ｃ-、または¹⁴ Ｃ-炭素標識； ¹¹ Ｃ-、¹³ Ｃ-、または¹⁴ Ｃ-同位体）に置き換えることを除いて、本開示の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または疾患のインビボ診断画像化のためのトレーサーとして、または薬力学、薬物動態学もしくは受容体研究のためのトレーサーとして使用され得る。

【0166】

本開示はまた、種々の重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を含む。炭素原子に結合した利用可能な水素原子の各々は、重水素原子によって独立して置換され得る。当業者は、関連文献を参照して、重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化された形態の式（Ｉ）の化合物は市販の重水素化された原料を使用することによって調製することができ、または重水素化されたボラン、テトラヒドロフラン中の重水素化されたボラン、重水素化された水素化リチウムアルミニウムヒドリド、重水素化されたヨードエタン、重水素化されたヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない、重水素化された試薬を用いる従来の技術によって合成することができる。

【0167】

「任意の」または「任意に」は後に記載される事象または状況が起こり得るが、必ずしも起こる必要はないことを意味し、上記載は事象または状況が起こるまたは起こらない状況を含む。例えば、「アルキル基によって任意に置換されたヘテロシクリル」はアルキル基が存在することができるが、存在する必要はないことを意味し、上記はヘテロシクリルがアルキルによって置換され、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されていない状況を含む。

【0168】

「置換された」とは、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の１個以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１～３個の水素原子をいう。置換基がそれらの可能な化学位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過度の努力なしに、実験または理論によって、置換が可能であるか、または不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたは水酸基と、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）との組み合わせは、不安定であり得る。

【0169】

用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの１つ以上と、他の化学成分、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を指す。本医薬組成物の目的は、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助ける化合物の生物への投与を容易にすることである。

【0170】

「薬学的に許容可能な塩」とは、安全であり、哺乳動物に効果的であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。

【0171】

本開示の化合物の合成方法

【0172】

本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術的解決策を適用する。

【0173】

スキームＩ

【0174】

本開示による式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：

【0175】

［化３５］

【0176】

工程１において、式（ＩＢ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を、適当な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＡ）の化合物を得る；

【0177】

工程２において、式（ＩＡ）の化合物を、場合によりアルカリ性条件下でＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
［化３６-1］
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。
［化３６-２］
は単一結合または二重結合であり、環Ａ、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｎ、ｓ、ｔは公式（Ｉ）で定義されているとおりである。

【0178】

アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としてはピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ性条件を提供する試薬は、好ましくは４-ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである。

【0179】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
スキームＩＩ

【0180】

本開示による式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法。
[化３７]
工程１において、式（ＩＩＢ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を、適当な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＩＡ）の化合物を得る。

【0181】

工程２において、式（ＩＩＡ）の化合物を、場合によりアルカリ性条件下でＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
［化３８-1］
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。
［化３８-２］
は単一結合または二重結合であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｎ、ｓ、ｔは公式（II）で定義されている。

【0182】

アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としてはピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ性条件を提供する試薬は、好ましくは４-ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである。

【0183】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
スキームＩＩＩ

【0184】

本開示による式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法。
［化３９］

【0185】

工程１において、式（ＩＩａａ-Ｂ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を、適当な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＩａａ-Ａ）の化合物を得る。

【0186】

工程２において、式（ＩＩａａ-Ａ）の化合物を、Ｒ^w-Ｘ、または三酸化イオウピリジンと、場合によりアルカリ条件下で反応させて、式（ＩＩａａ）の化合物を得る。
［化４０］

【0187】

Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。

【0188】

［化４１］
は単一結合または二重結合であり、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｓ、ｔは公式（ＩＩａａ）で定義されている。

【0189】

アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としてはピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ性条件を提供する試薬は、好ましくは４-ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである。

【0190】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0191】

スキームＩＶ

【0192】

本開示による式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法。
［化４２］

【0193】

工程１において、化合物１ｈおよびホルムアルデヒド溶液を適当な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して化合物１を得る。

【0194】

工程２において、化合物１をＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと任意にアルカリ性条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
［化４３-１］
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである。
［化４３-２]
は単一結合または二重結合であり、Ｒ⁶は公式（III）で定義されている。

【0195】

アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としてはピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ性条件を提供する試薬は、好ましくは４-ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである。

【0196】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
スキームＶ
以下の工程を含む、本開示による式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
［化４４］

【0197】

工程１において、式（ＩＶＢ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を、適当な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＶＡ）の化合物を得る。
工程２において、式（ＩＶＡ）の化合物を、任意にアルカリ性条件下でＲ^w-Ｘまたは三酸化イオウピリジンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。
［化４５-1］
Ｒ^wは－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶ または－Ｓ（Ｏ）₂ ＯＨ；
Ｘ はハロゲンまたはヒドロキシである；
［化４５-2］
は単一結合または二重結合であり、Ｒ⁶とＲ⁷は公式（ＩＶ）で定義されている。

【0198】

アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としてはピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ性条件を提供する試薬は、好ましくは４-ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである。

【0199】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0200】

本開示は以下の実施例を参照してさらに記載されるが、実施例は本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

【実施例】

【0201】

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）を１０^-6 （ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲは、Bruker AVANCE-４００装置によって測定する。判定用溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）及び重水素化メタノール（ＣＤ₃ ＯＤ）であり、内標準物質はテトラメチルシランである。

【0202】

ＭＳは、アジレント １２００／１２９０ ＤＡＤ６１１０／６１２０Quadrupole MS液体クロマトグラフ／質量分析計（製造業者: アジレント、ＭＳモデル： ６１１０／６１２０ Quadrupole MS)、水ACQuity UPLC-ＱＤ/ＳＱＤ(製造業者：水、ＭＳモデル：水ACQuity Qda検出部／水ＳＱ検出部）、THERMO Ultimate ３０００-Q Exactive(製造業者: THERMO、ＭＳモデル: THERMO Q Exactive)によって決定した。

【0203】

高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をAgilent HPLC １２００ＤＡＤ、Agilent HPLC １２００ＶＷＤおよびWaters HPLC e２６９５－２４８９高圧液体クロマトグラフィーで決定した。

【0204】

キラルＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィーで測定した。

【0205】

分取クロマトグラフィーを、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５-２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７-SQ Detecor２、Shimadzu LC-２０ＡＰおよびGilson GX-２８１分取クロマトグラフィーで行った。

【0206】

キラル調製をShimadzu LC-２０ＡＰ分取クロマトグラフで行った。

【0207】

使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、Combiflash Rf２００(TELEDYNE ISCO)であった。

【0208】

Yantai Huanghai HSGF２５４またはQingdao GF２５４シリカゲルプレートをさらさら層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用した。ＴＬＣに用いたシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、生成物精製に用いたシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。

【0209】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体としては、Yantai Huanghai ２００～３００メッシュのシリカゲルが一般的に用いられた。

【0210】

ノボスターマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社、ドイツ）により、キナーゼ阻害率およびＩＣ₅₀ 値を測定した。

【0211】

本開示の公知の出発物質は、当該分野で公知の方法によって調製され得るか、またはABCR GmbH & CoKG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela Chemical Bio Inc、Dari Chemical Companyなどから購入され得る。

【0212】

特に断らない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。

【0213】

「アルゴン雰囲気」又は「窒素雰囲気」は、アルゴン又は窒素風船（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

【0214】

「水素雰囲気」とは、水素風船（約１Ｌ）を備えていることを意味する

【0215】

加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ水素化装置およびQinglan QL-５００水素生成部またはＨＣ２-ＳＳ水素化装置で行った。

【0216】

水素化反応では、通常、反応系を真空にして水素を充填し、上記操作を３回繰り返した。

【0217】

CEM Discover-Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器をマイクロ波反応に使用した。

【0218】

特に明記しない限り、溶液は水溶液を指す。

【0219】

特に明記しない限り、反応温度は２０℃～３０℃の室温である。

【0220】

実施例中の反応過程をさらにレイヤークロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニターした。反応に用いた展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液システム、及び化合物の精製のためのさらさら層クロマトグラフィーの展開溶媒システムには、Ａ：ジクロロメタン／メタノールシステム、B：n-ヘキサン／酢酸エチルシステム、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチルシステム、Ｄ：アセトン、Ｅ：ジクロロメタン／アセトンシステム、Ｆ：酢酸エチル／ジクロロメタンシステム、Ｇ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン、及びＨ：酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトンが含まれた。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ試薬や酢酸などの酸性試薬も少量添加して調整することができた。

【0221】

（実施例１）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１
［化４６］
ステップ１

【0222】

５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸１ｂ

【0223】

２，２，６，６-テトラメチルピペリジン（１９．２ｇ、１３５．９３ｍｍｏｌ、Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いでｎ-ブチルリチウム（１．６Ｍ、８５．１ｍＬ）を３℃未満の制御温度で約４５分以内に滴下した。反応溶液を０℃で１時間反応させ、次いで-７８℃に冷却した。化合物１-クロロ-４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンゼン１ａ（１８ｇ、９０．６６ｍｍｏｌ、Shanghai Titan Scientific Co、Ｌｔｄ．）を滴下し、反応溶液を３時間反応させた。余剰ドライアイスを添加し、反応溶液を０℃まで自然に温め、続いて氷水１５０ｍＬを添加した。反応溶液を２相に分離した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ-ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで溶離剤系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｂ（１５ｇ、収率６８％）を得た。

【0224】

MS M/z(ESI):２４１．１［Ｍ-１］。

【0225】

ステップ２

【0226】

メチル５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸塩１ｃ

【0227】

化合物１ｂ（５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４９．２ｇ、４１３．５５ｍｍｏｌ）に添加し、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をメタノール（１００ｍＬ）に滴下し、反応溶液を室温で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｃ（２．７８ｇ、収率５２％）を得た。

【0228】

ステップ３

【0229】

メチル５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート１ｄ

【0230】

化合物１ｃ（２．７８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）、４-フルオロ-２-メチル-フェノール（１．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)および炭酸セシウム（６ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に添加し、反応溶液を１００℃で１時間反応させた。反応溶液を冷却し、濾過した。ろ液を濃縮して目的化合物１ｄ（３．９２ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0231】

MS m/z (ESI):３６３．１［Ｍ＋１］。

【0232】

ステップ４

【0233】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸１ｅ

【0234】

粗化合物１ｄ（３．９２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した後、水（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１６時間反応させた。反応液を濃縮した後、水１０ｍＬを加え、濃塩酸でｐＨを１に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｅ（３．６７ｇ、収率９７％）を得た。

【0235】

MS M/z(ESI):３４６．８［Ｍ-１］。

【0236】

ステップ５

【0237】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル１ｆ

【0238】

化合物１ｅ（３．６７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗表題化合物１ｆ（３．８６ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0239】

ステップ６

【0240】

５－クロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１ｇ

【0241】

４-ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６-クロロピリダジン-４-アミン（１．５１ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、Pharmablock Sciences(Nanjing)、Ｉｎｃ．）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をモレキュラーシーブで乾燥した。粗化合物１ｆ（３．８６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｇ（１．３ｇ、収率３９％）を得た。

【0242】

MS m/z (ESI):４６０．０［Ｍ＋１］。

【0243】

ステップ７

【0244】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１ｈ

【0245】

化合物１ｇ（１．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５５５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を１３０℃で３時間反応させた。反応液を濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｈ（８００ｍｇ、収率６４％）を得た。

【0246】

MS m/z (ESI):４４２．０［Ｍ＋１］。

【0247】

ステップ８

【0248】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１

【0249】

化合物１ｈ（９７５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に添加し、続いてホルムアルデヒド溶液（１２ｇ、１４７．８７ｍｍｏｌ、３７重量％、Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）を添加した。反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、濾過した。得られたフィルタケークを水洗し、乾燥して表題化合物１（１．０ｇ、収率９６％）を得た。

【0250】

MS m/z (ESI):４７２．０［Ｍ＋１］。

【0251】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１１．１１ （ｓ、１Ｈ）、８．０８ （ｓ、１Ｈ）、７．９１ （ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．２２ （ｍ、２Ｈ）、７．０４－７．１０ （ｍ、３Ｈ）、６．６６ （ｔ、１Ｈ）、５．２３ （ｄ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）。

【0252】

（実施例２）
４－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸２

【0253】

[化４７]

【0254】

化合物１（９９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加し、続いて無水コハク酸（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）、４-ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃で５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７-SQ Detecor２、溶離液系：酢酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製し、標題化合物２を得た（収率６８％）。

【0255】

MS m/z (ESI):５７２．０［Ｍ＋１］。

【0256】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１２．２３ （ｓ、１Ｈ）、１１．２１ （ｓ、１Ｈ）、８．０８ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、１Ｈ）、７．２８ （ｄ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、１Ｈ）、７．０５－７．０９ （ｍ、３Ｈ）、５．８６ （ｓ、２Ｈ）、２．４０－２．５３ （ｍ、４Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）。

【0257】

（実施例３）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチルイソ酪酸３

【0258】

[化４８]

【0259】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物無水コハク酸を塩化イソブチリル(Sun Chemical Technology(Shanghai)Co、Ｌｔｄ．）で置換し、表題化合物３（６０ｍｇ、収率５２％）を調製した。

【0260】

MS m/z (ESI):５４２．１［Ｍ＋１］。

【0261】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１１．２１ （ｓ、１Ｈ）、８．０８ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｓ、１Ｈ）、７．２７ （ｓ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、１Ｈ）、７．０５－７．０９ （ｍ、３Ｈ）、５．８７ （ｓ、２Ｈ）、２．５０－２．６０ （ｍ、１Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、１．０３ （ｄ、６Ｈ）。

【0262】

（実施例４）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル４

【0263】

[化４９]

【0264】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物無水コハク酸を塩化アセチル(Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）で置換し、表題化合物４（６０ｍｇ、収率５５％）を調製した。

【0265】

MS m/z (ESI):５１４．１［Ｍ＋１］。

【0266】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１１．２１ （ｓ、１Ｈ）、８．０８ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｓ、１Ｈ）、７．２８ （ｄ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、１Ｈ）、７．０５－７．０９ （ｍ、３Ｈ）、５．８５ （ｓ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、２．０１ （ｓ、３Ｈ）。

【0267】

（実施例５）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチルエチルカーボネート５

【0268】

[化５０]

【0269】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物無水コハク酸をクロロ酢酸エチル(Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）で置換し、表題化合物５（１５ｍｇ、収率１３％）を調製した。

【0270】

MS m/z (ESI):５４４．１［Ｍ＋１］。

【0271】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１１．２２ （ｓ、１Ｈ）、８．０９ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、１Ｈ）、７．２８ （ｄ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、１Ｈ）、７．０５－７．０９ （ｍ、３Ｈ）、５．８９ （ｓ、２Ｈ）、４．１２ （ｑ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、１．１８ （ｔ、３Ｈ）。

【0272】

（実施例６）
４－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸６

【0273】

［化５１］

【0274】

ステップ１

【0275】

５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル６ａ

【0276】

化合物１ｂ（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１５ｍＬに加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して粗表題化合物６ａ（５．３８ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0277】

ステップ２

【0278】

５－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６ｂ

【0279】

５-アミノピリダジン-３-オン（３．０６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６００４４１７」の１００頁の実施例３８６に開示される方法に従って調製）を、４０ｍＬのＮ-Ｎ-メチルピロリドンに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．０６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチでゆっくりと添加した。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。化合物６ａ（５．３８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＮ-メチルピロリドン３ｍＬに溶解し、得られた溶液を上記反応溶液にゆっくり滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。標記化合物６ｂを含む反応溶液を精製せずに次の工程に直接使用した。

【0280】

ステップ３

【0281】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６ｃ

【0282】

化合物６ｂを含有する反応溶液に、４-フルオロ-２-メトキシフェノール（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、東京化学工業（上海）社）および炭酸セシウム（６．７１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、Accela Chem Bio(上海）社）を直接添加した。反応液を６０℃で一晩反応させた後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６ｃ（３．０ｇ、収率３２％）を得た。

【0283】

MS m/z (ESI):４５８．１［Ｍ＋１］。

【0284】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ １２．８７ （ｓ、１Ｈ）、１１．０３ （ｓ、１Ｈ）、８．０５ （ｓ、１Ｈ）、７．９２ （ｓ、１Ｈ）、７．２７ （ｄｄ、１Ｈ）、７．２２ （ｓ、１Ｈ）、７．１５ （ｄｄ、１Ｈ）、７．００ （ｓ、１Ｈ）、６．８７－６．８２ （ｍ、１Ｈ）、３．７１ （ｓ、３Ｈ）。

【0285】

ステップ４

【0286】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６ｄ

【0287】

化合物６ｃ（３．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに添加し、続いてホルムアルデヒド溶液（３０ｍＬ、３７重量％、Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）を添加した。反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、濾過した。得られたフィルタケークを乾燥し、表題化合物６ｄ（２．９０ｇ、収率９１％）を得た。

【0288】

MS m/z (ESI):４８８．２［Ｍ＋１］。

【0289】

ステップ５

【0290】

４－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸６

【0291】

化合物６ｄ（２．９０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに添加し、続いて無水コハク酸（８９３ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）、４-ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７-SQ Detecor２、溶離液系：酢酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製し、標題化合物６（２．８ｇ、収率８０％）を得た。

【0292】

MS m/z (ESI):５８８．１［Ｍ＋１］。

【0293】

１H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１２．２２ （ｓ、１Ｈ）、１１．１６ （ｓ、１Ｈ）、８．０３ （ｓ、１Ｈ）、７．９７ （ｄ、１Ｈ）、７．３１ （ｓ、１Ｈ）、７．２４ （ｄｄ、１Ｈ）、７．１１ （ｄｄ、１Ｈ）、６．９７ （ｓ、１Ｈ）、６．８４－７．７９ （ｍ，１Ｈ）、５．８７ （ｓ、２Ｈ）、２．５２－２．４１ （ｍ，４Ｈ）、２．０３ （ｓ、３Ｈ）。

【0294】

（実施例７）
４－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ基－ｄ₃）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ基）－４－オキソブタン酸７

【0295】

［化５２］

【0296】

ステップ１

【0297】

１－ブロモ－４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ₃）ベンゼン７ｂ

【0298】

２-ブロモ-５-フルオロフェノール７ａ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)、重水素化沃化メチル（９１１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、Sun Chemical Technology(Shanghai)Co、Ｌｔｄ．）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加した。反応溶液を撹拌し、６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７ｂ（８４０ｍｇ、収率７１％）を得た。

【0299】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）： δ ７．４９－７．４５ （ｍ、１Ｈ）、６．６６－６．５７ （ｍ、２Ｈ）。

【0300】

ステップ２

【0301】

４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ₃）フェノール７ｃ

【0302】

化合物７ｂ（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（９８７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、Shanghai Titan Scientific Co、Ｌｔｄ．）を、テトラヒドロフラン／トルエンの混合溶液（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）に添加した。反応フラスコ中の空気をアルゴンで置換した。反応溶液を-７８℃に冷却し、次いでｎ-ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を２０分以内にゆっくりと滴下した。反応溶液を室温まで自然に温め、一晩撹拌した。反応溶液を氷浴中で０℃に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、過酸化水素（３０重量％、１０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物７ｃ（５７０ｍｇ、収率９７％）を得た。

【0303】

MS M/z(ESI):１４４．０［Ｍ-１］。

【0304】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ ８．８９ （ｓ、１Ｈ）、６．８５－６．８２ （ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．７２ （ｍ、１Ｈ）、６．５９－６．５４ （ｍ、１Ｈ）。

【0305】

ステップ３

【0306】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ₃）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７ｄ

【0307】

化合物６ｂ（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、化合物７ｃ（４３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)をＮ-メチルピロリドン（１０ｍＬ）に添加した。反応溶液を８０℃で３時間反応させ、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７ｄ（２８０ｍｇ、収率２０％）を得た。

【0308】

MS M/z(ESI):４６１．０［Ｍ-１］。

【0309】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ １２．８７ （ｓ、１Ｈ）、１１．０３ （ｓ、１Ｈ）、８．０６ （ｓ、１Ｈ）、７．９３ （ｄ、１Ｈ）、７．２９－７．２３ （ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．１３ （ｍ、１Ｈ）、７．０１ （ｓ、１Ｈ）、６．８８－６．８３ （ｍ、１Ｈ）。

【0310】

ステップ４

【0311】

５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ₃）フェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７ｅ

【0312】

化合物７ｄ（６．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールに添加し、続いてホルムアルデヒド溶液（６０ｍＬ、３７重量％、Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）を添加した。反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、濾過した。得られたフィルタケークを乾燥し、表題化合物７ｅ（５．６ｇ、収率８６％）を得た。

【0313】

MS m/z (ESI):４９１．２［Ｍ＋１］。

【0314】

ステップ５

【0315】

４－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ基－ｄ₃）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ基）－４－オキソブタン酸７

【0316】

化合物７ｅ（３．４３ｇ、７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに添加し、続いて無水コハク酸（１．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、Sinopharm Chemical Reagent Co、Ｌｔｄ．）、４-ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７-SQ Detecor２、溶離液系：酢酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製し、表題化合物７（２．７ｇ、収率６５％）を得た。

【0317】

MS M/z(ESI):５８９．０［Ｍ-１］、５９１．０［Ｍ＋１］。

【0318】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１２．２１ （ｓ、１Ｈ）、１１．９３ （ｓ、１Ｈ）、８．０７ （ｓ、１Ｈ）、８．０２ （ｄ、１Ｈ）、７．３４ （ｄ、１Ｈ）、７．３０－７．２６ （ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．１３ （ｍ、１Ｈ）、７．０１ （ｓ、１Ｈ）、６．８８－６．８３ （ｍ、１Ｈ）、５．９１ （ｓ、２Ｈ）、２．６７－２．４６ （ｍ、４Ｈ）。

【0319】

（実施例８）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル硫酸水素塩８

【0320】

[化５３]

【0321】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物無水コハク酸を三酸化硫黄ピリジン(Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)で置き換え、これにより表題化合物８（３０ｍｇ）を調製した。

【0322】

MS M/z(ESI):５５０．０［Ｍ-１］。

【0323】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＣＤ₃ ＯＤ）、７．９８－７．９７ （ｍ、２Ｈ）、７．５２－７．５１ （ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０９ （ｍ、１Ｈ），７．０６－６．９７ （ｍ、３Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。

【0324】

（実施例９）
(Ｅ)(４－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸９

【0325】

[化５４］

【0326】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物無水コハク酸をトランス-ブテン二酸(Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)で置換し、これにより表題化合物９（１０ｍｇ）を調製した。

【0327】

MS m/z (ESI):５７０．１［Ｍ＋１］。

【0328】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１２．２２ （ｓ、１Ｈ）、８．０８ （ｓ、１Ｈ），７．９６ （ｓ、１Ｈ）、７．２９ （ｓ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、１Ｈ）、７．００－７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６０－６．７５ （ｍ、２Ｈ）、６．０１ （ｓ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）。

【0329】

（実施例１０）
３－（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－３－オキソプロパン酸１０

【0330】

[化５５］

【0331】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物無水コハク酸をプロパンジ酸(Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)で置き換え、これにより表題化合物１０（１３ｍｇ）を調製した。

【0332】

MS m/z (ESI):５５８．０［Ｍ＋１］。

【0333】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）、１２．２２ （ｓ、１Ｈ）、８．０９ （ｓ、１Ｈ），７．９５ （ｓ、１Ｈ）、７．２９ （ｓ、１Ｈ）、７．２０ （ｄ、１Ｈ）、７．００－７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．９１ （ｓ、２Ｈ）、３．４１ （ｓ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）。

【0334】

（実施例１１）
４－（４－（５－クロロ－２－（２－エチル－４－フルオロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸１１

【0335】

[化５６]

【0336】

実施例６の合成経路に従って、工程３の出発化合物４-フルオロ-２-メトキシフェノールを、２-エチル-４-フルオロフェノール(Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)で置換し、これにより、表題化合物１１（２．３ｇ）を調製した。

【0337】

MS M/z(ESI):５８４．０［Ｍ-１］。

【0338】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆） 、１２．２３ （ｂｒ、１Ｈ）、１１．２５ （ｓ、１Ｈ）、８．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．９８－７．９８ （ｄｄ、１Ｈ）、７．３２－７．３２ （ｄ、１Ｈ）、７．２５－７．２３ （ｄ、１Ｈ）、７．１３－７．１１ （ｍ、２Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、５．９０ （ｓ、２Ｈ）、２．５８－２．５３ （ｍ、４Ｈ）、２．４９－２．４６ （ｍ、２Ｈ）、１．１０－１．０６ （ｔ、３Ｈ）。

【0339】

（実施例１２）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ₃）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル硫酸水素塩１２

【0340】

[化５７]

【0341】

実施例７の合成経路に従って、工程５の出発化合物無水コハク酸を三酸化硫黄ピリジン(Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)で置き換え、したがって表題化合物１２（８５ｍｇ）を調製した。

【0342】

MS M/z(ESI):５６８．９［Ｍ-１］。

【0343】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆） 、８．０２ （ｓ、１Ｈ）、７．８９ （ｄ、１Ｈ）、７．２３－７．１９ （ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．０５ （ｍ、２Ｈ）、６．９４ （ｓ、１Ｈ）、６．８０－６．７６ （ｍ、１Ｈ）、５．４８ （ｓ、２Ｈ）。

【0344】

（実施例１３）
(Ｅ)(４－（５－（４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ₃）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸１３

【0345】

[化５８］

【0346】

実施例７の合成経路に従って、工程５の出発化合物無水コハク酸をトランス-ブテン二酸(Accela Chem Bio(Shanghai)Inc.)で置換し、これにより表題化合物１３（１１ｍｇ）を調製した。

【0347】

MS M/z(ESI):５８７．０［Ｍ-１］。

【0348】

¹ H NMR (４００ ＭＨｚ、ＣＤ₃ ＯＤ）、７．９５ （ｄ、１Ｈ）、７．８８ （ｓ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、１Ｈ）、７．１８－７．１４ （ｍ、１Ｈ）、６．９５ （ｓ、１Ｈ）、６．９２－６．８９ （ｍ、１Ｈ）、６．７９ （ｄ、１Ｈ）、６．７１－６．６６ （ｍ、１Ｈ）、６．５６ （ｄ、１Ｈ）、６．０２ （ｓ、２Ｈ）。

【0349】

物理的及び化学的性質

【0350】

本開示は以下の試験例を参照してさらに説明されるが、試験例は本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

【0351】

試験例１.本開示の化合物のＰＢＳ溶液（ｐＨ ７．４）への室温での溶解度

【0352】

1. 実験材料

【0353】

試薬：ジメチルスルホキシド（分析級）、エタノール（分析級）、アセトニトリル（クロマトグラフィー級）、ＮａＨ₂ ＰＯ₄・２Ｈ₂ Ｏ（分析級）、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄・１２ＯＯＣＨＯ（分析級）、酢酸アンモニウム（分析級）、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム（分析級）。

【0354】

装置：液体クロマトグラフ。

【0355】

2. 実験手順

【0356】

2.1 ＰＢＳ溶液の剤型（ｐＨ ７．４）： ０．５７ｇのＮａＨ ₂ ＰＯ ₄・２Ｈ ₂ Ｏ、５．５５ｇのＮａ ₂ ＨＰＯ ₄・１２Ｈ ₂ Ｏ、６．４８ｇのＮａＣｌを計量した後、超純水を追加した。１M NaOHまたは１M HClでｐＨを７．４±０．０５に調整し、容量が１Ｌに達するまで水を加えた。ＰＢＳ溶液を４℃の冷蔵庫に保存した（保存寿命は６ヶ月であった）。

【0357】

2.2 化合物のＰＢＳ ７．４溶液の剤型：適量の試験化合物を秤量し、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ：アセトニトリル：エタノール（１：１：１）の混合溶液に溶解し、試験化合物の１０ｍＭ原液を得た。１０ 本試験化合物の原液μＬおよびＰＢＳ溶液（ｐＨ ７．４）９９０μＬを精密に測定し、２ｍＬのサンプル瓶に入れてよく混合し、最終溶液のＤＭＳＯ濃度は１%(ｖ/ｖ)であった。この溶液を２連に調製し、板床上で室温で２４時間振盪し、５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を液体クロマトグラフで分析した。

【0358】

2.3 標準溶液の剤型：試験サンプルの原液（濃度１０ｍＭ、ＤＭＳＯに溶かしたもの）１０μＬ及び有機混合溶媒（通常、ＤＭＳＯ：アセトニトリル：エタノール＝１：１：１）９９０μＬを精密に測定し、２ｍＬのサンプルバイアルに入れ、よく混合し、透明な１００μＭのサンプル溶液を得た。０．４５μｍ有機相微多孔質フィルタ膜でろ過し、ろ液を液クロマトグラフィーで分析した。

【0359】

3. データ処理

【0360】

溶解度（μＭ）＝サンプルのピーク面積／標準物質のピーク面積×標準物質の濃度（μＭ）×サンプル溶液希釈係数

【0361】

２つの測定値の平均を最終溶解度として使用した。

【0362】

[表２]
ＰＢＳ溶液（ｐＨ ７．４）における本開示の化合物の溶解度
結論：室温ではＰＢＳ溶液（ｐＨ ７．４）発明化合物１ｈ、６ｃおよび７ｄの溶解度は低いが、ＰＢＳ溶液（ｐＨ ７．４）発明本開示のプロドラッグ化合物の溶解度は大幅に改善される。

【0363】

生物アッセイ

【0364】

試験例２.ラットにおける本開示の化合物の薬物動態アッセイ

【0365】

1. 概要

【0366】

ＳＤラットを試験動物として用いた。実施例２、実施例６および実施例７の化合物をＳＤラットに経口投与した後、種々の時点での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって測定した。本開示の化合物の薬物動態学的挙動を、ＳＤラットにおいて研究し、評価した。

【0367】

2. 試験プロトコル

【0368】

2.1 試験化合物

【0369】

実施例２、実施例６および実施例７の化合物。

【0370】

2.2 試験動物

【0371】

４０匹のＳＤラット（半雄および半雌、等しく１０群に分けた）を、Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co、ＬＴＤ（証明書番号: SCXK(Shanghai)２０１３-０００６）から購入した。

【0372】

2.3 試験化合物の調製

【0373】

適量の実施例２の化合物を秤量し、次いで５％のＤＭＳＯ、５％のツイーン８０および９０％の通常の生理食塩水を連続的に添加して、無色透明な溶液を得た。

【0374】

適量の実施例２の化合物を秤量し、続いて０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（０．５％ツイーン８０を含有する）を添加して、白色の均一な懸濁液を得た。

【0375】

実施例６の化合物の適量を秤量し、２００ｍＭ(５% PVPK３０＋５% TPGS)Na₂ ＨＰＯ₄液（ｐＨ＝９）に添加して、均一な懸濁液を得た。

【0376】

実施例７の化合物の適量を秤量し、２００ｍＭ(５% PVPK３０＋５% TPGS)Na₂ ＨＰＯ₄液（ｐＨ＝９）に添加して、均一な懸濁液を得た。

【0377】

2.4 投与

【0378】

一晩絶食させた後、ＳＤラットに試験化合物を胃内投与した。実施例２の化合物（剤型：ＤＭＳＯ５％、生理食塩水８０～９０％の５％）は、投与量２ｍｇ／ｋｇ、投与量１０ｍＬ／ｋｇ、投与量０．２ｍｇ／ｍＬであった。実施例２の化合物（剤型： ０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（０．５% tween ８０を含む））は、投与量を１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ、投与量を１０ｍＬ／ｋｇ、投与量を１、３、１０ｍｇ／ｍＬとした。実施例６の化合物は、投与量を１００、３００、９００ｍｇ／ｋｇ、投与量を１０ｍＬ／ｋｇ、投与濃度を１０、３０、９０ｍｇ／ｍＬとした。実施例７の化合物は、投与量を１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ、投与量を１０ｍＬ／ｋｇ、投与濃度を１、３、１０ｍｇ／ｍＬとした。

【0379】

3. 処理

【0380】

一晩絶食させた後、ＳＤラットに試験化合物を胃内投与した。投与前および投与０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０および２４．０時間後に眼窩から０．２ｍｌの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血中血漿を分離した。血漿サンプルを-２０℃で保存した。ＳＤラットには、投与の２時間後に給餌した。

【0381】

試験化合物を種々の濃度で投与した後のＳＤラットの血漿中の試験化合物の含有量を測定した。投与後の各時点で２５μＬのＳＤラット血漿を採取し、続いて５０μＬの内部標準カンプトテシン溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）および２００μＬのアセトニトリルを加えた。得られた溶液を５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離した（３７００ｒｐｍ）。３．０ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例２の化合物（用量２ｍｇ／ｋｇの群）の血漿サンプルからμＬの上澄みを採取した。２．０ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例２の化合物（投与量１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇの群）の血漿サンプルから２．０μＬの上澄みを採取した。０．２ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例６の化合物の血漿サンプルから０．２μＬの上澄みを採取した。１ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例７の化合物の血漿サンプルから１μＬの上澄みを採取した。

【0382】

4. ＳＤラットにおける薬物動態パラメータの結果

【0383】

胃内投与後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて血漿サンプルを分析し、化合物２および化合物１ｈの濃度、化合物６および化合物６ｃの濃度、ならびに化合物７および化合物７ｄの濃度を決定した。実施例２、実施例６および実施例７の化合物はラットでは検出されなかった。以下のデータは、代謝産物化合物１ｈ、６ｃおよび７ｄの薬物動態データである。

【0384】

[表３]
ラットにおける本開示の化合物の薬物動態パラメーター

【0385】

結論：上記の研究結果は、ラットにおいて、実施例２の化合物がin vivoで化合物１ｈに変換され、実施例６の化合物がin vivoで化合物６ｃに変換され、実施例７の化合物がin vivoで化合物７ｄに変換されたことを確認する。さらに、本開示の化合物は十分に吸収され、有意な薬物動態学的利点を有する。

【0386】

試験例３.１．８Ｎａ_V目の本発明の化合物の阻害活性の判定

【0387】

実験の目的は、Ｎａ_V １．８イオンチャネルがＨＥＫ２９３細胞上で安定に発現されるインビトロ実験において、Ｎａ_V １．８イオンチャネルに対する化合物の影響を調べることである。Ｎａ_V １．８電流が安定した後、Ｎａ_V １．８電波チャンネルへの影響を得るために、化合物の投与の前後のＮａ_V １．８電流を比較した。

【0388】

1. 実験用材料・器具

【0389】

1) パッチクランプアンプ：パッチクランプＰＣ－５０５Ｂ(ＷＡＲＮＥＲ 装置）／ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ａ(Ａｘｏｎ 装置）。
2) Ｄｉｇｉｔａｌ－ｔｏ－類似体変換部: Digidata １４４０A(Axon CNS)/Digidata １５５０A(Axon instruments)。
3) マイクロマニピュレータ: MP－２２５（ＳＵＴＴＥＲ機器）。
4) 反転顕微鏡: TL４（オリンパス）。
5) ガラス微小電極プラー: PC-１０（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ）。
6) 微小電極ガラス毛細管: B１２０２４Ｆ（武漢Weitan Scientific Instrument Co、Ｌｔｄ．）。
7) ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)Ｄ２６５０（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）。
8) TTX AF３０１４(Affix Scientific)。

【0390】

2. 実験手順

【0391】

2.1 化合物の剤型

【0392】

酸滴定および塩基滴定に使用したＮａＯＨおよびＫＯＨを除いて、細胞外液および細胞内液を処方するために使用したすべての化合物は、シグマ(ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した：細胞外液(mM): NaCl、１３７; KCl、４; CaCl₂、１．８; MgCl₂、１; HEPES、１０；グルコース、１０; pH ７．４（ＮａＯＨ滴定）。細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸、１４０; MgCl₂、２; EGTA、１１; HEPES、１０; pH ７．２（ＣｓＯＨ滴定）。試験化合物および対照化合物のすべての溶液は、１μＭのＴＴＸを含んでいた。

【0393】

試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に９ｍＭのストック濃度で溶解した。試験当日、試験化合物の原液を細胞外液に溶解し、必要な濃度に調合した。

【0394】

2.2 手動パッチクランプのテスト工程

【0395】

1) 化合物を特定濃度の溶液に配合し、溶液を低濃度から高濃度の順にそれぞれパイプラインに添加し、パイプラインに印を付けた。
2) 電池を潅流槽に移した。電極に陽圧を印加した。電極の先端はセルに触れた。空気抽出装置の三方弁を三方状態に調整した。電極に負圧をかけ、電極とセルの間に高抵抗シールを形成した。負圧を連続的に印加し、それによって細胞膜を破裂させ、電流経路を形成した。
3) 細胞膜を破壊するための電流が安定になった後、異なる濃度の潅流を順次行った。電流が少なくとも１分間安定したら、次の濃度の潅流を行った。各濃度の潅流の持続時間は５分を超えなかった。
4) 潅流槽を洗浄した。潅流槽を高濃度から低濃度の順に薬物溶液でリンスし、薬物溶液の濃度毎のリンス時間は２０秒であった。最後に、潅流槽を細胞外液で１分間洗浄した。

【0396】

2.3 試験電圧式（休止）と結果

【0397】

電池を-８０ ｍＶにクランプした。電池を１０ミリ秒間続く矩形波で１０ ｍＶに減極し、Ｎａ_V １．８電流を得た。この手順を５秒毎に繰り返した。矩形波によって生じる最大電流を測定した。電流が安定になった後、試験化合物を潅流した。応答が安定になった後、ブロッキング強度を計算した。

【0398】

3. データ解析

【0399】

データを分析のためにコンピュータシステムに保存した。ｐＣＬＡＭＰ １０(Molecular Devices、Union City、ＣＡ）によりデータ収集および分析を行い、分析結果を管理者がレビューした。電流が経時的に限られた温度範囲内で変化する安定した電流を意味する。安定な電流の大きさを用いて、濃度における化合物の効果を計算した。

【0400】

Ｎａ_V １．８に対する本発明の化合物の阻害活性を、上記の試験によって決定し、得られたＩＣ₅₀値を表３に示す。

【0401】

[表４]
Ｎａ_V １．８チャンネル活性の抑制に対する本発明のプロドラッグ化合物およびその代謝産物のＩＣ₅₀
結論：本発明のプロドラッグ化合物およびその代謝産物は、Ｎａ_V １．８チャンネル活性に対して有意な阻害作用を有する。

【誤訳訂正書】

【提出日】2022-01-17

【誤訳訂正1】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】全文

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は医薬の分野に属し、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製方法、および医薬におけるその使用に関する。特に、本開示は、式（Ｉ）の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、Ｎａｖ阻害剤としてのその使用、ならびに疼痛および疼痛関連疾患を処置および／または軽減するための薬剤の調製におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

疼痛は、複雑な身体的および心理的活動であり、最も一般的な臨床症状の１つである。国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）は、疼痛を「実際のまたは潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚的および感情的経験であり、主観的な感覚である」と定義している。疼痛は、潜在的な危険に注意を払うよう身体に思い出させる警告信号として機能することができ、身体の通常の生活活動に不可欠な保護効果を有する。さらに、疼痛は一般的な臨床症状でもある。疼痛を引き起こす外部刺激が消失した後、強いまたは持続的な痛みが生理学的機能の障害につながり、生体のクオリティオブライフに深刻な影響を与える可能性がある。統計によると、世界の約５分の１の人が中等度から重度の慢性的な疼痛に悩まされている。

【0003】

疼痛は、末梢神経系の侵害受容器に起因する。侵害受容器は一種の自由神経終末であり、全身の皮膚、筋肉、関節および内臓組織に広く分布している。侵害受容器は、熱刺激、機械的刺激または化学的刺激を神経インパルス（活動電位）に変換し、求心性神経線維を介して後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体に伝達し、最終的には進行した神経中枢に伝達し、それにより疼痛を引き起こすことができる。ニューロンにおける活動電位の生成および伝導は、細胞膜上に位置する電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａ_Ｖ）に依存する。細胞膜が脱分極すると、ナトリウムイオンチャネルが活性化される。チャネルが開かれ、ナトリウムイオンの流入が引き起こされ、細胞膜がさらに脱分極し、活動電位が発生する。したがって、異常なナトリウムイオンチャネル活性の阻害は、疼痛の処置および軽減に寄与する。

【0004】

Ｎａ_Ｖは膜貫通型イオンチャネルタンパク質の一種である。該タンパク質は、２６０ｋＤの分子量を有するアルファサブユニットと、３０～４０ｋＤの分子量を有するベータサブユニットとからなる。異なるアルファサブユニットに応じて、それは９つのサブタイプ、すなわちＮａ_Ｖ１．１～Ｎａ_Ｖ１．９に分けることができる。異なるサブタイプは、異なる組織分布ならびに電気生理学的および薬理学的特性を示す（Ｒｕｓｈ Ａ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２００７年， ５７９， １－１４頁）。ナノモルのテトロドトキシン（ＴＴＸ）により効果的に阻害できるかどうかによって、ナトリウムイオンチャネルはＴＴＸ感受性タイプ（ＴＴＸ－Ｓ）とＴＴＸ耐性タイプ（ＴＴＸ－Ｒ）に分けられる。このうち、Ｎａ_Ｖ１．１、Ｎａ_Ｖ１．２、Ｎａ_Ｖ１．３およびＮａ_Ｖ１．７はＴＴＸ－Ｓタイプであり、それらのコード遺伝子はヒト染色体２ｑ２３－２４に位置し、ニューロンで大量に発現している。Ｎａ_Ｖ１．５、Ｎａ_Ｖ１．８およびＮａ_Ｖ１．９はＴＴＸ－Ｒタイプであり、それらのコード遺伝子はヒト染色体３ｐ２１－２４に位置する。これらの中で、Ｎａ_Ｖ１．５は主に心筋細胞に存在し、Ｎａ_Ｖ１．８およびＮａ_Ｖ１．９は末梢神経系に存在する（Ｇｏｌｄｉｎ Ａ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２００１年， ６３， ８７１－８９４頁）。Ｎａ_Ｖ１．４およびＮａ_Ｖ１．６はＴＴＸ－Ｓタイプであり、それぞれ骨格筋および中枢神経系に大量に存在する（Ｆｏｚｚａｒｄ Ｈ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ． １９９６年， ７６， ８８７－９２６頁）。局所麻酔薬リドカインは、Ｎａ_Ｖを阻害することによって疼痛を軽減する。ラモトリギン、ラコサミドおよびメキシレチンなどの非選択的Ｎａ_Ｖ阻害剤は、慢性疼痛の処置に成功裏に使用されている。

【0005】

Ｎａ_Ｖ１．８はＴＴＸ－Ｒタイプであり、そのコード遺伝子はＳＣＮ１０Ａである。それは主に三叉神経節ニューロンおよびＤＲＧニューロンに存在し、遅い不活性化および急速な回復という電気生理学的特性を有する（Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ Ｓ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１０年， ３３， ３２５－３４７頁）。Ｎａ_Ｖ１．８を発現するニューロンでは、活動電位の上昇は主にＮａ_Ｖ１．８電流で構成される。神経因性疼痛の研究のためのいくつかのモデルでは、神経損傷は軸索およびニューロン細胞体におけるＮａ_Ｖ１．８の発現レベルを増加させ得る（Sｌｅｅｐｅｒ Ａ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０００年， ２０， ７２７９－７２８９頁）。Ｎａ_Ｖ１．８アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、Ｎａ_Ｖ１．８の発現を減少させながら疼痛を大幅に軽減することができる（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｎ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００１年， ２１， ８６９０－８６９６頁）。カラギーナンをラットの足に注射した後、ＤＲＧニューロンにおけるＮａ_Ｖ１．８の発現が増加した（Ｔａｎａｋａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ｇ． ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １９９８年， ９， ９６７－９７２頁）。Ｎａ_Ｖ１．８ノックアウトマウスは正常な内臓炎症の疼痛を示すことができない（Ｋｅｒｒ Ｂ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ２００１年， １２， ３０７７－３０８０頁）。ヒトＮａ_Ｖ１．８遺伝子が機能獲得型変異（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を有した後、それは末梢神経痛を引き起こす（Ｆａｂｅｒ Ｃ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２０１２年， １０９， １９４４４－１９４４９頁）。一連の動物実験およびヒトの遺伝学的エビデンスによれば、Ｎａ_Ｖ１．８の選択的阻害は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛などのさまざまなタイプの疼痛の処置に使用できる新しいタイプの鎮痛療法になる可能性がある。

【0006】

臨床的に使用されるＮａ_Ｖ阻害剤はサブタイプの選択性がないため、心臓および中枢神経系で発現されるナトリウムチャネルを阻害する可能性がある。したがって、治療ウィンドウが狭く、適用範囲は限られている。Ｎａ_Ｖ１．８は主に末梢神経系に分布しているため、Ｎａ_Ｖ１．８の選択的阻害は副作用を効果的に軽減することができる。したがって、より高い活性、より優れた選択性、より優れた薬物動態特性、およびより少ない副作用を有するＮａ_Ｖ１．８阻害剤を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0007】

本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。

【化1】

（式中、
Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳ原子からなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^３は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｗは、水素原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ^－Ｑ^＋、－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^－Ｑ^＋、－ＰＯ（Ｏ^－）_２２Ｑ^＋および－ＰＯ（Ｏ^－）_２Ｗ^２＋からなる群から選択され、Ｑ^＋は薬学的に許容される一価の陽イオンであり、Ｗ^２＋は薬学的に許容される二価の陽イオンであり、
Ｒ^６は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

【0008】

本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。

【化2】

（式中、
Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳ原子からなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^３は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｗは、水素原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ^－Ｑ^＋、－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^－Ｑ^＋および－ＰＯ（Ｏ^－）_２Ｗ^２＋からなる群から選択され、Ｑ^＋は薬学的に許容される一価の陽イオンであり、Ｗ^２＋は薬学的に許容される二価の陽イオンであり、
Ｒ^６は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

【0009】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【化3】

（式中、
Ｍは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳからなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^３は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｗは、水素原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ^－Ｑ^＋、－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^－Ｑ^＋および－ＰＯ（Ｏ^－）_２Ｗ^２＋からなる群から選択され、Ｑ^＋は薬学的に許容される一価の陽イオンであり、Ｗ^２＋は薬学的に許容される二価の陽イオンであり、
Ｒ^６は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

【0010】

いくつかの実施形態では、本開示は、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【化4】

（式中、
Ｍは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳからなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^３は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｗは、水素原子、アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６からなる群から選択され、
Ｒ^６は、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびカルボキシからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

【0011】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、環Ａはフェニルまたはピリジルである。

【0012】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、アルキレンおよびアルケニレンはそれぞれ、１つ以上のヒドロキシで任意に置換される；好ましくは、Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－６アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキレンおよびＣ_２－６アルケニレンはそれぞれ、１つ以上のヒドロキシで任意に置換される。

【0013】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、アルキレンおよびアルケニレンはそれぞれ、１つ以上のヒドロキシで任意に置換される。

【0014】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨからなる群から選択される。

【0015】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨからなる群から選択される。

【0016】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、ＭはＯである。

【0017】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｗ、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0018】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【化6】

（式中、
Ｒ^１ａはハロゲンであり、好ましくは、Ｒ^１ａはＣｌであり、
Ｒ^１ｂはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１ｂはＣＦ_３であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｗ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0019】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^１ａは塩素であり、Ｒ^１ｂはトリフルオロメチルである。

【0020】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよびハロＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される。

【0021】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、重水素化Ｃ_１－６アルコキシおよびＣ_３－６シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される。

【0022】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；より好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよび重水素化アルコキシからなる群から独立して選択される。

【0023】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、ｎは０、１または２であり、好ましくは２である。

【0024】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^３は水素原子である。

【0025】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、ｓは０、１または２であり、好ましくは２である。

【0026】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【化7】

（式中、Ｒ^ｗは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0027】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

【化8】

（式中、
Ｒ^７はアルキル、重水素化アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^７はＣ_１－６アルキル、重水素化Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ^７はメチル、重水素化メチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^ｗは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0028】

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^７は、アルキルまたはシクロアルキルであり、好ましくはメチルまたはシクロプロピルである。

【0029】

式（Ｉ）の典型的な化合物には、限定されるものではないが、次の表中のものまたはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

【0030】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【0031】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式（ＩＡ）の化合物をＲ^ｗ－Ｘ、

【化9】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：

【化10】

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨであり、
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシであり、

【化11】

は、単結合または二重結合であり、
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0032】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式（ＩＡ）の化合物をＲ^ｗ－Ｘまたは

【化12】

と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む、方法に関する。
（式中、Ｒ^ｗは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ^６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0033】

本開示の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための上記の方法は、
式（ＩＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて、前記式（ＩＡ）の化合物を得るステップ：

【化13】

をさらに含む。
（式中、環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0034】

別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＡ）の化合物をＲ^ｗ－Ｘ、

【化14】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップ：

【化15】

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨであり、
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシであり、

【化16】

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）で定義されるとおりである。）

【0035】

本開示の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための上記の方法は、
式（ＩＩＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて、前記式（ＩＩＡ）の化合物を得るステップ：

【化17】

をさらに含む。
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）で定義されるとおりである。）

【0036】

別の態様では、本開示は、式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩａａ－Ａ）の化合物をＲ^ｗ－Ｘ、

【化18】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、前記式（ＩＩａａ）の化合物を得るステップ：

【化19】

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨであり、
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシであり、

【化20】

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｓおよびｔは、式（ＩＩａａ）で定義されるとおりである。）

【0037】

本開示の好ましい実施形態では、式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための上記の方法は、
式（ＩＩａａ－Ｂ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて、前記式（ＩＩａａ－Ａ）の化合物を得るステップ：

【化21】

をさらに含む。
（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＩａａ）で定義されるとおりである。）

【0038】

別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
化合物１をＲ^ｗ－Ｘ、

【化22】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ：

【化23】

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨであり、
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシであり、

【化24】

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^６は、式（ＩＩＩ）で定義されるとおりである。）

【0039】

本開示の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための上記の方法は、
化合物１ｈをホルムアルデヒド溶液と反応させて、前記化合物１を得るステップ：

【化25】

をさらに含む。

【0040】

別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式（ＩＶＡ）の化合物をＲ^ｗ－Ｘ、

【化26】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を得るステップ：

【化27】

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨであり、
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシであり、

【化28】

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^６およびＲ^７は、式（ＩＶ）で定義されるとおりである。）

【0041】

本開示の好ましい実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための上記の方法は、
式（ＩＶＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて、前記式（ＩＶＡ）の化合物を得るステップ：

【化29】

をさらに含む。
（式中、Ｒ^７は、式（ＩＶ）で定義されるとおりである。）

【0042】

別の態様では、本開示は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0043】

本開示はまた、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合するステップを含む、上記の医薬組成物を調製するための方法に関する。

【0044】

本開示はまた、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための薬剤の調製における、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物の使用に関する。前記電位依存性ナトリウムチャネルは、好ましくはＮａ_Ｖ１．８である。

【0045】

本開示はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置および／または軽減するための薬剤の調製における、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物の使用に関する。前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される。

【0046】

本開示はまた、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。前記電位依存性ナトリウムチャネルは、好ましくはＮａ_Ｖ１．８である。

【0047】

本開示はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置および／または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される。

【0048】

本開示はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物に関する。

【0049】

本開示はまた、対象における電位依存性ナトリウムチャネルの阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物に関する。前記電位依存性ナトリウムチャネルは、好ましくはＮａ_Ｖ１．８である。

【0050】

本開示はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈の処置および／または軽減に使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物に関する。前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される。

【0051】

本開示における神経因性疼痛は、好ましくは、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚神経障害（ｐａｉｎｆｕｌ ＨＩＶ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、灼熱症候群、切断後疼痛、脊髄損傷後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫瘍（ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｍａ）、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経挫滅傷害（ｎｅｒｖｅ ｃｒｕｓｈ ｉｎｊｕｒｙ）、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経剥離、腕神経叢剥離損傷、複合性局所疼痛症候群、薬物療法によって引き起こされる神経痛、癌化学療法によって引き起こされる神経痛、抗レトロウイルス療法によって引き起こされる神経痛、原発性小線維ニューロパチー、一次感覚神経痛（ｐｒｉｍａｒｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）および三叉神経自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｈｅａｄａｃｈｅ）からなる群から選択される。

【0052】

本開示における筋骨格痛は、好ましくは、変形性関節症の疼痛、背部痛、冷痛、灼熱痛および歯痛からなる群から選択される。

【0053】

本開示における腸痛は、好ましくは、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛および間質性膀胱炎の疼痛からなる群から選択される。

【0054】

本開示における炎症性疼痛は、好ましくは、関節リウマチの疼痛および外陰部の疼痛からなる群から選択される。

【0055】

本開示における特発性疼痛は、好ましくは線維筋痛症である。

【0056】

本開示の処置方法で使用される化合物または組成物の投与量は、一般に、疾患の重症度、患者の体重、および化合物の相対的な有効性に応じて変化する。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位用量は０．１～１０００ｍｇであり得る。

【0057】

活性化合物に加えて、本開示の医薬組成物はまた、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、賦形剤などを含む１つ以上の助剤を含むことができる。投与様式に応じて、組成物は、０．１～９９重量％の活性化合物を含むことができる。

【0058】

活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物を調製するための当技術分野における任意の既知の方法に従って調製することができる。そのような組成物は、心地よくて口当たりの良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性で薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤および潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または薬物の味をマスクするため、もしくは胃腸管における活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続放出を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。

【0059】

経口製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体、油性媒体もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【0060】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、エチルパラベンまたはｎ－プロピルパラベンなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含むことができる。

【0061】

油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱油中に懸濁させることによって処方することができる。油懸濁液は増粘剤を含むことができる。上述の甘味料および香味料を添加して、口当たりの良い製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を加えることによって保存することができる。

【0062】

分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤または１つ以上の防腐剤と混合された活性成分は、水を添加することによって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。甘味料、香味料および着色剤などの追加の賦形剤を添加することもできる。

【0063】

本開示の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、または鉱油（液体パラフィンなど）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質または部分エステルであり得る。エマルジョンは、甘味料、香味料、防腐剤および酸化防止剤も含むことができる。

【0064】

本開示の医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であり得る。使用され得る許容可能なビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液または等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射可能な製剤は、活性成分が油相に溶解している無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンであり得る。注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入され得る。

【0065】

本開示の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、既知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を配合され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒で調製された無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒体として容易に使用することができる。

【0066】

本開示の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸内では液体であり、それにより直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。

【0067】

薬物の投与量が、限定されるものではないが、以下の因子：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせなど、を含むさまざまな因子に依存することは当業者によく知られている。さらに、最適な処置、例えば、処置モード、式（Ｉ）の化合物の１日用量またはその薬学的に許容される塩のタイプは、従来の治療レジメンに従って検証することができる。

【0068】

用語の定義
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載される意味を有する。

【0069】

「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１～１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を有するアルキルを指す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、およびそれらのさまざまな分岐異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。アルキルは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0070】

「アルキレン」という用語は、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２個の残基を有する、飽和直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンは、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１２個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンである。アルキレンの非限定的な例には、限定されるものではないが、メチレン（－ＣＨ_２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などが含まれる。アルキレンは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。

【0071】

「アルケニル」という用語は、分子内に炭素－炭素二重結合を含むアルキルを指し、ここでアルキルの定義は上記のとおりである。アルケニルは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0072】

「アルケニレン」という用語は、親アルケニルの２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２個の残基を有する上記のアルケニルを指す。アルケニレンは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0073】

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）または－Ｏ－（無置換シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0074】

「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子（例えば、３、４、５または６個の炭素原子）、最も好ましくは５～６個の炭素原子を有する飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。

【0075】

「スピロシクロアルキル」という用語は、１つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された個々の環を有する５～２０員の多環式基であって、環は１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは６～１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員のスピロシクロアルキル（例えば、７、８、９または１０員のスピロシクロアルキル）である。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：

【化30】

【0076】

「縮合シクロアルキル」という用語は、５～２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環は隣り合う炭素原子対を別の環と共有しており、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは６～１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員の縮合シクロアルキルである。員環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキルに分けることができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは二環式または三環式の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：

【化31】

【0077】

「架橋シクロアルキル」という用語は、５～２０員の全炭素多環式基であって、系内の２つの環ごとに２つの連結していない炭素原子を共有しており、環は１つ以上の二重結合を有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。架橋シクロアルキルは、好ましくは６～１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員の架橋シクロアルキルである。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分けることができ、架橋シクロアルキルは、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：

【化32】

【0078】

シクロアルキル（シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキルおよび架橋シクロアルキルを含む）環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環がシクロアルキルである。非限定的な例には、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなど、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。シクロアルキルは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0079】

「ヘテロシクリル」という用語は、３～２０員の飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式炭化水素置換基であって、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環内の－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－を除外し、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。好ましくは、ヘテロシクリルは、３～１２個の環原子を有し、ここで１～４個の原子がヘテロ原子である；最も好ましくは、３～８個の環原子を有し、ここで１～３個の原子がヘテロ原子である；最も好ましくは、５～６個の環原子を有し、ここで１～２個または１～３個の原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなど、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルが含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。

【0080】

「スピロヘテロシクリル」という用語は、１つの共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された個々の環を有する５～２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員のスピロヘテロシクリルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けられ、スピロヘテロシクリルは、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が含まれる：

【化33】

【0081】

「縮合ヘテロシクリル」という用語は、５～２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環は隣り合う原子対を別の環と共有しており、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環はなく、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分けることができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは二環式または三環式の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が含まれる：

【化34】

【0082】

「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５～１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の２つの環ごとに２つの連結していない原子を共有しており、環は１つ以上の二重結合を有し得るが、完全に共役したπ電子系は有する環はなく、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは、０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分けることができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が含まれる：

【化35】

【0083】

ヘテロシクリル（ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルおよび架橋ヘテロシクリルを含む）環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルであり、その非限定的な例には以下が含まれる：

【化36】

【0084】

ヘテロシクリルは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0085】

「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６～１４員の全炭素単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の別の環と共有する）、好ましくは６～１０員のアリール、例えばフェニルおよびナフチルを指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はアリール環であり、その非限定的な例には以下が含まれる：

【化37】

【0086】

アリールは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0087】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールである；好ましくは例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルなど、好ましくはピリダジニルおよびピリジニル、より好ましくはピリダジニルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロアリール環であり、その非限定的な例には以下が含まれる：

【化38】

【0088】

ヘテロアリールは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基であり、その非限定的な例には

【化39】

が含まれる。

【0089】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ（複数可）で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されるとおりである。

【0090】

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されるとおりである。

【0091】

「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは上記で定義されるとおりである。

【0092】

「重水素化アルキル」という用語は、１つ以上の重水素原子で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されるとおりである。

【0093】

「重水素化アルコキシ」という用語は、１つ以上の重水素原子で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは上記で定義されるとおりである。

【0094】

「シクロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは上記で定義されるとおりである。

【0095】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0096】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0097】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0098】

「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。

【0099】

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２基を指す。

【0100】

「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。

【0101】

「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。「カルボキシレート」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ^－Ｑ^＋基を指し、ここで、Ｑ^＋は薬学的に許容される一価の陽イオン（例えば、金属イオンまたはアンモニウムイオンなど）である。

【0102】

「ハロゲン化アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ハロゲン基を含む化合物を指す。

【0103】

「薬学的に許容される一価の陽イオン」（Ｑ^＋）という用語は、例えば、Ｎ（Ｒ^ｙ）_４（Ｒ^ｙはＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである）、アルカリ金属イオン（カリウムイオン、ナトリウムイオンおよびリチウムイオンなど）、ジシクロヘキシルアミンイオン、およびＮ－メチルＤ－還元型グルコサミンイオンを含む。

【0104】

「薬学的に許容される二価の陽イオン」（Ｗ^２＋）という用語は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに二価アルミニウムイオンを含む。また、アミノ酸陽イオン、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどの一価または二価イオンも含まれる。薬学的に許容される二価の陽イオン（Ｗ^２＋）は、２つの薬学的に許容される一価の陽イオン（Ｑ^＋）で置き換えることができる。

【0105】

本開示の化合物はまた、その同位体誘導体も含み得る。「同位体誘導体」という用語は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ構造が異なる化合物を指す。例えば、水素を「重水素」もしくは「トリチウム」に置き換えること、またはフッ素を^１８Ｆ－フッ素標識（^１８Ｆ同位体）に置き換えること、または炭素を^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素（^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、もしくは^１４Ｃ－炭素標識；^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、もしくは^１４Ｃ－同位体）に置き換えることを除いて、本開示の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または疾患のｉｎ ｖｉｖｏ診断イメージングのためのトレーサーとして、または薬力学、薬物動態学もしくは受容体研究のためのトレーサーとして使用され得る。

【0106】

本開示はまた、さまざまな重水素化形態の式（Ｉ）の化合物も含む。炭素原子に結合した利用可能な水素原子の各々は、重水素原子によって独立して置換され得る。当業者は、関連文献を参照して、重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、市販の重水素化原料を使用することによって調製され得るか、または限定されるものではないが重水素化ボラン、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボラン（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｂｏｒａｎｅ ｉｎ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、重水素化された水素化アルミニウムリチウム（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）、重水素化ヨードエタン、重水素化ヨードメタンなどを含む重水素化試薬を用いた従来の技術によって合成され得る。

【0107】

「任意の」または「任意に」とは、それに続いて記載される出来事または状況が発生し得るが、発生する必要はないことを意味し、そのような記載は、出来事または状況が発生する状態と、出来事または状況が発生しない状態とを含む。例えば、「任意にアルキルで置換されたヘテロシクリル」とは、アルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換される状態と、ヘテロシクリルがアルキルで置換されない状態とを含む。

【0108】

「置換された」とは、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の１個以上の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子を指す。置換基がそれらの可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過度の努力なしに、実験または理論によって、置換が可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）との組み合わせは、不安定である可能性がある。

【0109】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと他の化学成分、および生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、これは、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助長する。

【0110】

「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全かつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。

【0111】

本開示の化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術的解決策を適用する：

【0112】

スキームＩ
本開示による式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む、方法：

【化40】

ステップ１において、式（ＩＢ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を適切な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＡ）の化合物を得る；
ステップ２において、式（ＩＡ）の化合物を、任意にアルカリ性条件下で、Ｒ^ｗ－Ｘ、

【化41】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る；
式中：
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨである；
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシである；

【化42】

は、単結合または二重結合である；および
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。

【0113】

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。アルカリ性条件をもたらす試薬は、好ましくは、４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0114】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられる。

【0115】

スキームＩＩ
本開示による式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む、方法：

【化43】

ステップ１において、式（ＩＩＢ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を適切な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＩＡ）の化合物を得る；
ステップ２において、式（ＩＩＡ）の化合物を、任意にアルカリ性条件下で、Ｒ^ｗ－Ｘ、

【化44】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る；
式中：
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨである；
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシである；

【化45】

は、単結合または二重結合である；および
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）で定義されるとおりである。

【0116】

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。アルカリ性条件をもたらす試薬は、好ましくは、４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0117】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられる。

【0118】

スキームＩＩＩ
本開示による式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む、方法：

【化46】

ステップ１において、式（ＩＩａａ－Ｂ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を適切な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＩａａ－Ａ）の化合物を得る；
ステップ２において、式（ＩＩａａ－Ａ）の化合物を、任意にアルカリ条件下で、Ｒ^ｗ－Ｘ、

【化47】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、式（ＩＩａａ）の化合物を得る；
式中：
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨである；
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシである；

【化48】

は、単結合または二重結合である；および
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｓおよびｔは、式（ＩＩａａ）で定義されるとおりである。

【0119】

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。アルカリ性条件をもたらす試薬は、好ましくは、４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0120】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられる。

【0121】

スキームＩＶ
本開示による式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む、方法：

【化49】

ステップ１において、化合物１ｈおよびホルムアルデヒド溶液を適切な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、化合物１を得る；
ステップ２において、化合物１を、任意にアルカリ性条件下で、Ｒ^ｗ－Ｘ、

【化50】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中：
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨである；
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシである；

【化51】

は、単結合または二重結合である；および
Ｒ^６は、式（ＩＩＩ）で定義されるとおりである。

【0122】

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。アルカリ性条件をもたらす試薬は、好ましくは、４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0123】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられる。

【0124】

スキームＶ
本開示による式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む、方法：

【化52】

ステップ１において、式（ＩＶＢ）の化合物およびホルムアルデヒド溶液を適切な溶媒（好ましくはメタノール）中で加熱還流して、式（ＩＶＡ）の化合物を得る；
ステップ２において、式（ＩＶＡ）の化合物を、任意にアルカリ性条件下で、Ｒ^ｗ－Ｘ、

【化53】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る；
式中：
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨである；
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシである；

【化54】

は、単結合または二重結合である；および
Ｒ^６およびＲ^７は、式（ＩＶ）で定義されるとおりである。

【0125】

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。アルカリ性条件をもたらす試薬は、好ましくは、４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0126】

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0127】

本開示は以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

【実施例】

【0128】

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定された。ＮＭＲシフト（δ）は１０^－６（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００装置によって測定される。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）および重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0129】

ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ／１２９０ ＤＡＤ－ ６１１０／６１２０四重極ＭＳ液体クロマトグラフ／質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（製造業者：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（製造業者：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）によって測定された。

【0130】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤおよびＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９高圧液体クロマトグラフで測定された。

【0131】

キラルＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ高速液体クロマトグラフで測定された。

【0132】

分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１分取クロマトグラフで行われた。

【0133】

キラル調製は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ分取クロマトグラフで行われた。

【0134】

使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）であった。

【0135】

薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用された。ＴＬＣで使用されるシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、生成物の精製に使用されるシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。

【0136】

Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉの２００～３００メッシュのシリカゲルが、一般的にシリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体として使用された。

【0137】

平均キナーゼ阻害率およびＩＣ_５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社、ドイツ）によって決定された。

【0138】

本開示の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法によって調製され得るか、またはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ．、Ｄａｒｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどから購入され得る。

【0139】

特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行われた。

【0140】

「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコがアルゴンまたは窒素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

【0141】

「水素雰囲気」とは、反応フラスコが水素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

【0142】

加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎ ＱＬ－５００水素発生器またはＨＣ２－ＳＳ水素化装置で行われた。

【0143】

水素化反応では、反応系は一般的に真空にされて水素で満たされ、上記の操作が３回繰り返された。

【0144】

ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が、マイクロ波反応に使用された。

【0145】

特に明記しない限り、溶液は水溶液を指す。

【0146】

特に明記しない限り、反応温度は２０℃～３０℃の室温である。

【0147】

実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。反応に用いた展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：アセトン、Ｅ：ジクロロメタン／アセトン系、Ｆ：酢酸エチル／ジクロロメタン系、Ｇ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン、およびＨ：酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトンが含まれた。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整され、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酢酸などの酸性試薬も調整のために添加することができた。

【0148】

（実施例１）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド １

【化55】

【0149】

＜ステップ１＞
５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸 １ｂ
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１９．２ｇ、１３５．９３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ（上海）株式会社）を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、次にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、８５．１ｍＬ）を３℃未満の制御温度で約４５分以内に滴下した。反応溶液を０℃で１時間反応させた後、－７８℃に冷却した。化合物１－クロロ－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン １ａ（１８ｇ、９０．６６ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を滴下し、反応溶液を３時間反応させた。過剰ドライアイスを加え、反応溶液を自然に０℃まで温めた後、氷水１５０ｍＬを加えた。反応溶液を２相に分離した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧濃縮した。粗生成物をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｂ（１５ｇ、収率６８％）を得た。
MS m/z (ESI): 241.1 [M-1]。

【0150】

＜ステップ２＞
５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル １ｃ
化合物１ｂ（５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４９．２ｇ、４１３．５５ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をメタノール（１００ｍＬ）に滴下し、反応溶液を室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｃ（２．７８ｇ、収率５２％）を得た。

【0151】

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル １ｄ
化合物１ｃ（２．７８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチル－フェノール（１．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ株式会社）および炭酸セシウム（６ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を１００℃で１時間反応させた。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮して目標化合物１ｄ（３．９２ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1]。

【0152】

＜ステップ４＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸 １ｅ
粗化合物１ｄ（３．９２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した後、水（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、水１０ｍＬを加え、濃塩酸でｐＨを１に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｅ（３．６７ｇ、収率９７％）を得た。
MS m/z (ESI): 346.8 [M-1]。

【0153】

＜ステップ５＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド １ｆ
化合物１ｅ（３．６７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗表題化合物１ｆ（３．８６ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

【0154】

＜ステップ６＞
５－クロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド １ｇ
４－ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６－クロロピリダジン－４－アミン（１．５１ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（南京）株式会社）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をモレキュラーシーブで乾燥させた。粗化合物１ｆ（３．８６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｇ（１．３ｇ、収率３９％）を得た。
MS m/z (ESI): 460.0 [M+1]。

【0155】

＜ステップ７＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド １ｈ
化合物１ｇ（１．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５５５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を１３０℃で３時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｈ（８００ｍｇ、収率６４％）を得た。
MS m/z (ESI): 442.0 [M+1]。

【0156】

＜ステップ８＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド １
化合物１ｈ（９７５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に加え、続いてホルムアルデヒド溶液（１２ｇ、１４７．８７ｍｍｏｌ、３７重量％、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）を加えた。反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、濾過した。得られた濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物１（１．０ｇ、収率９６％）を得た。
MS m/z (ESI): 472.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 3H), 6.66 (t, 1H), 5.23 (d, 2H), 2.13 (s, 3H)。

【0157】

（実施例２）
４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸 ２

【化56】

【0158】

化合物１（９９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、続いて無水コハク酸（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）、４－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３０℃で５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：酢酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物２（収率６８％）を得た。
MS m/z (ESI): 572.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.23 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 2.40-2.53 (m, 4H), 2.13 (s, 3H)。

【0159】

（実施例３）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチルイソ酪酸 ３

【化57】

【0160】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物である無水コハク酸を塩化イソブチリル（Ｓｕｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（上海）株式会社）で置き換え、これにより表題化合物３（６０ｍｇ、収率５２％）を調製した。
MS m/z (ESI): 542.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.03 (d, 6H)。

【0161】

（実施例４）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル ４

【化58】

【0162】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物である無水コハク酸を塩化アセチル（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）で置き換え、これにより表題化合物４（６０ｍｇ、収率５５％）を調製した。
MS m/z (ESI): 514.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。

【0163】

（実施例５）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチルエチルカーボネート ５

【化59】

【0164】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物である無水コハク酸をクロロ酢酸エチル（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）で置き換え、これにより表題化合物５（１５ｍｇ、収率１３％）を調製した。
MS m/z (ESI): 544.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。

【0165】

（実施例６）
４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸 ６

【化60】

【0166】

＜ステップ１＞
５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド ６ａ
化合物１ｂ（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１５ｍＬに加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗表題化合物６ａ（５．３８ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

【0167】

＜ステップ２＞
５－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド ６ｂ
５－アミノピリダジン－３－オン（３．０６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６００４４１７」の１００頁の実施例３８６に開示される方法に従って調製）を４０ｍＬのＮ－メチルピロリドンに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．０６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、純度６０％）をゆっくりとバッチで加えた。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。化合物６ａ（５．３８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン３ｍＬに溶解し、得られた溶液を上記の反応溶液にゆっくり滴下し、次にこれを室温で一晩撹拌した。表題化合物６ｂを含む反応溶液を、精製せずに次のステップで直接使用した。

【0168】

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド ６ｃ
４－フルオロ－２－メトキシフェノール（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、東京化学工業（上海）株式会社）および炭酸セシウム（６．７１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ（上海）株式会社）を、化合物６ｂを含む反応溶液に直接加えた。反応液を６０℃で一晩反応させた後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６ｃ（３．０ｇ、収率３２％）を得た。
MS m/z (ESI):458.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)。

【0169】

＜ステップ４＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド ６ｄ
化合物６ｃ（３．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに加え、続いてホルムアルデヒド溶液（３０ｍＬ、３７重量％、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）を加えた。反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、濾過した。得られた濾過ケークを乾燥させて、表題化合物６ｄ（２．９０ｇ、収率９１％）を得た。
MS m/z (ESI): 488.2 [M+1]。

【0170】

＜ステップ５＞
４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸 ６
化合物６ｄ（２．９０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに加え、続いて無水コハク酸（８９３ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）、４－ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３０℃で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：酢酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物６（２．８ｇ、収率８０％）を得た。
MS m/z (ESI): 588.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.22 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84-7.79 (m,1H), 5.87 (s, 2H), 2.52-2.41 (m,4H), 2.03 (s, 3H)。

【0171】

（実施例７）
４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸 ７

【化61】

【0172】

＜ステップ１＞
１－ブロモ－４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）ベンゼン ７ｂ
２－ブロモ－５－フルオロフェノール ７ａ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）、重水素化ヨウ化メチル（９１１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、Ｓｕｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（上海）株式会社）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を撹拌し、６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｂ（８４０ｍｇ、収率７１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.49-7.45 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H)。

【0173】

＜ステップ２＞
４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノール ７ｃ
化合物７ｂ（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（９８７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を、テトラヒドロフラン／トルエン（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応フラスコ内の空気をアルゴンで置換した。反応溶液を－７８℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を２０分以内にゆっくりと滴下した。反応溶液を自然に室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶液を氷浴中で０℃に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、過酸化水素（３０重量％、１０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｃ（５７０ｍｇ、収率９７％）を得た。
MS m/z (ESI): 144.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H)。

【0174】

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド ７ｄ
化合物６ｂ（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、化合物７ｃ（４３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を、Ｎ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃で３時間反応させ、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｄ（２８０ｍｇ、収率２０％）を得た。
MS m/z (ESI):461.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H)。

【0175】

＜ステップ４＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド ７ｅ
化合物７ｄ（６．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールに加え、続いてホルムアルデヒド溶液（６０ｍＬ、３７重量％、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）を加えた。反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、濾過した。得られた濾過ケークを乾燥させて、表題化合物７ｅ（５．６ｇ、収率８６％）を得た。
MS m/z (ESI): 491.2 [M+1]。

【0176】

＜ステップ５＞
４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸 ７
化合物７ｅ（３．４３ｇ、７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに加え、続いて無水コハク酸（１．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）、４－ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３０℃で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：酢酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物７（２．７ｇ、収率６５％）を得た。
MS m/z (ESI): 589.0 [M-1], 591.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.21 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.67-2.46 (m, 4H)。

【0177】

（実施例８）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル水素サルフェート ８

【化62】

【0178】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物である無水コハク酸を三酸化硫黄ピリジン（Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ（上海）株式会社）で置き換え、これにより表題化合物８（３０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 550.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.98-7.97 (m, 2H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H),7.06-6.97 (m, 3H), 5.88(s, 2H), 2.21(s, 3H)。

【0179】

（実施例９）
（Ｅ）－４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸 ９

【化63】

【0180】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物である無水コハク酸をトランス－ブテン二酸（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）で置き換え、これにより表題化合物９（１０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 570.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00-7.13(m, 3H), 6.60-6.75 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。

【0181】

（実施例１０）
３－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－３－オキソプロパン酸 １０

【化64】

【0182】

実施例２の合成経路に従って、出発化合物である無水コハク酸をプロパン二酸（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）で置き換え、これにより表題化合物１０（１３ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 558.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00-7.13(m, 3H), 5.91 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。

【0183】

（実施例１１）
４－（（４－（５－クロロ－２－（２－エチル－４－フルオロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸 １１

【化65】

【0184】

実施例６の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物である４－フルオロ－２－メトキシフェノールを、２－エチル－４－フルオロフェノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ株式会社）で置き換え、これにより表題化合物１１（２．３ｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 584.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.23 (br, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98-7.98 (dd, 1H), 7.32-7.32 (d, 1H), 7.25-7.23 (d, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 2H), 1.10-1.06 (t, 3H)。

【0185】

（実施例１２）
（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル水素サルフェート １２

【化66】

【0186】

実施例７の合成経路に従って、ステップ５の出発化合物である無水コハク酸を三酸化硫黄ピリジン（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）で置き換え、これにより表題化合物１２（８５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 568.9 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.48 (s, 2H)。

【0187】

（実施例１３）
（Ｅ）－４－（（４－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸 １３

【化67】

【0188】

実施例７の合成経路に従って、ステップ５の出発化合物である無水コハク酸をトランス－ブテン二酸（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）で置き換え、これにより表題化合物１３（１１ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 587.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.95 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.02 (s, 2H)。

【0189】

物理的および化学的性質
本開示は以下の試験例を参照してさらに説明されるが、試験例は本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

【0190】

試験例１．本開示の化合物の室温でのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）への溶解度

【0191】

１．実験材料
試薬：ジメチルスルホキシド（分析グレード）、エタノール（分析グレード）、アセトニトリル（クロマトグラフィーグレード）、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（分析グレード）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ（分析グレード）、酢酸アンモニウム（分析グレード）、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム（分析グレード）。
機器：液体クロマトグラフ。

【0192】

２．実験手順
２．１ ＰＢＳ溶液の処方（ｐＨ７．４）：０．５７ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、５．５５ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび６．４８ｇのＮａＣｌを秤量した後、超純水を添加した。１Ｍ ＮａＯＨまたは１Ｍ ＨＣｌでｐＨを７．４±０．０５に調整した。容量が１Ｌに達するまで水を加えた。ＰＢＳ溶液は４℃の冷蔵庫で保存した（保存寿命は６ヶ月であった）。

【0193】

２．２ ＰＢＳ７．４中の化合物の溶液の処方：適量の試験化合物を秤量し、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ：アセトニトリル：エタノール（１：１：１）の混合溶液に溶解して、試験化合物の１０ｍＭストック溶液を得た。試験化合物のストック溶液１０μＬとＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）９９０μＬを正確に測定し、２ｍＬのサンプルバイアルに入れてよく混合し、最終溶液のＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）であった。この溶液を二連で調合し、プレートベッド上で室温で２４時間振盪し、５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を液体クロマトグラフで分析した。

【0194】

２．３ リファレンス溶液の処方：試験サンプルのストック溶液（濃度１０ｍＭ、ＤＭＳＯに溶解）１０μＬと有機混合溶媒（通常は、ＤＭＳＯ：アセトニトリル：エタノール＝１：１：１）９９０μＬを正確に測定して２ｍＬのサンプルバイアルに入れ、よく混合して透明な１００μＭのサンプル溶液を得た。溶液を０．４５μｍの有機相微小多孔性フィルター膜で濾過し、濾液を液体クロマトグラフで分析した。

【0195】

３．データ処理
溶解度（μＭ）＝サンプルのピーク面積／リファレンスのピーク面積×リファレンスの濃度（μＭ）×サンプル溶液希釈係数
２つの測定値の平均を最終的な溶解度として使用した。

【0196】

表１ ＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）における本開示の化合物の溶解度

【表2】

【0197】

結論：室温では、化合物１ｈ、６ｃおよび７ｄのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）への溶解度は低いが、本開示のプロドラッグ化合物のＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）への溶解度は大幅に改善される。

【0198】

生物学的アッセイ
試験例２．ラットにおける本開示の化合物の薬物動態アッセイ

【0199】

１．概要
ＳＤラットを試験動物として使用した。実施例２、実施例６および実施例７の化合物をＳＤラットに経口投与した後、異なる時点での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。本開示の化合物の薬物動態学的挙動を、ＳＤラットにおいて研究および評価した。

【0200】

２．試験プロトコル
２．１ 試験化合物
実施例２、実施例６および実施例７の化合物。

【0201】

２．２ 試験動物
ＳＤラット４０匹（半分が雄で半分が雌、１０群に均等に分けられた）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｅｓｉｊｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ株式会社（証明書番号：ＳＣＸＫ（上海）２０１３－０００６）から購入された。

【0202】

２．３ 試験化合物の調製
適量の実施例２の化合物を秤量し、続いて５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ８０および９０％の生理食塩水を連続して添加して、無色透明で透き通った溶液を得た。

【0203】

適量の実施例２の化合物を秤量し、続いて０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（０．５％のＴｗｅｅｎ８０を含有する）を添加して、白色の均一な懸濁液を得た。

【0204】

適量の実施例６の化合物を秤量し、２００ｍＭ（５％ＰＶＰＫ３０＋５％ＴＰＧＳ）Ｎａ_２ＨＰＯ_４溶液（ｐＨ＝９）に添加して、均一な懸濁液を得た。

【0205】

適量の実施例７の化合物を秤量し、２００ｍＭ（５％ＰＶＰＫ３０＋５％ＴＰＧＳ）Ｎａ_２ＨＰＯ_４溶液（ｐＨ＝９）に添加して、均一な懸濁液を得た。

【0206】

２．４ 投与
一晩絶食させた後、ＳＤラットに試験化合物を胃内投与した。実施例２の化合物（処方：５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ８０、および８０～９０％の生理食塩水）については、投与量は２ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ、投与濃度は０．２ｍｇ／ｍＬであった。実施例２の化合物（処方：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（０．５％ｔｗｅｅｎ８０を含む））については、投与量は１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ、投与濃度は１、３、１０ｍｇ／ｍＬであった。実施例６の化合物については、投与量は１００、３００、９００ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ、投与濃度は１０、３０、９０ｍｇ／ｍＬであった。実施例７の化合物については、投与量は１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ、投与濃度は１、３、１０ｍｇ／ｍＬであった。

【0207】

３．処理
一晩絶食させた後、ＳＤラットに試験化合物を胃内投与した。投与前ならびに投与後０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０および２４．０時間に、眼窩から０．２ｍｌの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿サンプルを－２０℃で保存した。ＳＤラットは、投与の２時間後に給餌された。

【0208】

異なる濃度の試験化合物の投与後のＳＤラットの血漿中の試験化合物の含有量を決定した：投与後の各時点で２５μＬのＳＤラット血漿を採取し、続いて５０μＬの内部標準カンプトテシン溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）および２００μＬのアセトニトリルを加えた。得られた溶液を５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離した（３７００ｒｐｍ）。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例２の化合物の血漿サンプル（投与量２ｍｇ／ｋｇの群）から３．０μＬの上清を採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例２の化合物の血漿サンプル（投与量１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇの群）から２．０μＬの上清を採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例６の化合物の血漿サンプルから０．２μＬの上清を採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、実施例７の化合物の血漿サンプルから１μＬの上清を採取した。

【0209】

４．ＳＤラットにおける薬物動態パラメータの結果
胃内投与後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して血漿サンプルを分析し、化合物２および化合物１ｈの濃度、化合物６および化合物６ｃの濃度、ならびに化合物７および化合物７ｄの濃度を決定した。実施例２、実施例６および実施例７の化合物はラットでは検出されなかった。以下のデータは、代謝産物化合物１ｈ、６ｃおよび７ｄの薬物動態データである。

【0210】

表２ ラットにおける本開示の化合物の薬物動態パラメータ

【表3】

【0211】

結論：上記の研究結果は、ラットにおいて、実施例２の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで化合物１ｈに変換され、実施例６の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで化合物６ｃに変換され、実施例７の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで化合物７ｄに変換されたことを確証する。さらに、本開示の化合物は十分に吸収され、有意な薬物動態学的利点を有する。

【0212】

試験例３．Ｎａ_Ｖ１．８に対する本開示の化合物の阻害活性の決定
本実験の目的は、Ｎａ_Ｖ１．８イオンチャネルがＨＥＫ２９３細胞で安定に発現されるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において、Ｎａ_Ｖ１．８イオンチャネルに対する化合物の効果を調べることである。Ｎａ_Ｖ１．８電流が安定した後、Ｎａ_Ｖ１．８イオンチャネルに対する効果を得るために、化合物の投与前後のＮａ_Ｖ１．８電流を比較する。

【0213】

１．実験用材料および機器
１）パッチクランプアンプ：ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ ＰＣ－５０５Ｂ（ＷＡＲＮＥＲ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）／ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ａ（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）。
２）デジタル－アナログコンバーター：Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａ（Ａｘｏｎ ＣＮＳ）／Ｄｉｇｉｄａｔａ １５５０Ａ（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。
３）マイクロマニピュレータ：ＭＰ－２２５（ＳＵＴＴＥＲ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）。
４）倒立顕微鏡：ＴＬ４（オリンパス）。
５）ガラス微小電極プラー：ＰＣ－１０（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ）。
６）微小電極ガラスキャピラリー：Ｂ１２０２４Ｆ（Ｗｕｈａｎ Ｗｅｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ株式会社）。
７）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）Ｄ２６５０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）。
８）ＴＴＸ ＡＦ３０１４（Ａｆｆｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。

【0214】

２．実験手順
２．１ 化合物の処方
酸滴定および塩基滴定に使用されるＮａＯＨおよびＫＯＨを除いて、細胞外液および細胞内液の処方に使用されるすべての化合物は、Ｓｉｇｍａ（セントルイス、ミズーリ州）から購入した：細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ_２、１．８；ＭｇＣｌ_２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨ７．４（ＮａＯＨ滴定）。細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸、１４０；ＭｇＣｌ_２、２；ＥＧＴＡ、１１；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．２（ＣｓＯＨ滴定）。試験化合物およびコントロール化合物のすべての溶液は、１μＭのＴＴＸを含んでいた。

【0215】

試験化合物を９ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。試験化合物のストック溶液を試験日に細胞外液に溶解し、必要な濃度に処方した。

【0216】

２．２ 手動パッチクランプの試験プロセス
１）化合物を指定された濃度の溶液に配合し、溶液を低濃度から高濃度の順にそれぞれパイプラインに添加し、パイプラインにマークを付けた。
２）細胞を潅流槽に移した。電極に陽圧をかけた。電極の先端が細胞に触れた。空気抽出装置の三方弁を三方状態に調整した。電極に負圧をかけ、電極と細胞の間に高抵抗シールを形成した。負圧を継続的にかけて、それによって細胞膜を破裂させ、電流経路を形成した。
３）細胞膜を破裂させるための電流が安定した後、異なる濃度の潅流を順番に行った。電流が少なくとも１分間安定したら、次の濃度の潅流を行った。各濃度の潅流時間は５分を超えなかった。
４）潅流槽を洗浄した。潅流槽を高濃度から低濃度の順に薬物溶液でリンスし、薬物溶液の各濃度のリンス時間は２０秒であった。最後に、潅流槽を細胞外液で１分間リンスした。

【0217】

２．３ 試験電圧式（静止）と結果
細胞は－８０ｍＶでクランプされた。Ｎａ_Ｖ１．８電流を得るために、細胞を１０ミリ秒間続く方形波で１０ｍＶに脱分極させた。この手順を５秒毎に繰り返した。方形波によって生じる最大電流を測定した。電流が安定した後、試験化合物を潅流した。応答が安定した後、ブロッキング強度を計算した。

【0218】

３．データ分析
データは分析のためにコンピュータシステムに保存された。データ収集および分析はｐＣＬＡＭＰ １０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ユニオンシティ、カリフォルニア州）によって実行され、分析結果は管理者によってレビューされた。安定した電流とは、電流が時間の経過とともに限られた範囲内で変化することを意味する。安定した電流の大きさを使用して、その濃度における化合物の効果を計算した。

【0219】

Ｎａ_Ｖ１．８に対する本開示の化合物の阻害活性を、上記の試験によって決定し、得られたＩＣ_５０値を表３に示す。

【0220】

表３ Ｎａ_Ｖ１．８チャネル活性の阻害に関する本開示のプロドラッグ化合物およびその代謝産物のＩＣ_５０

【表4】

【0221】

結論：本開示のプロドラッグ化合物およびその代謝産物は、Ｎａ_Ｖ１．８チャネル活性に対して有意な阻害効果を有する。

【誤訳訂正2】

【訂正対象書類名】特許請求の範囲

【訂正対象項目名】全文

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【化1】

（式中、
Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳ原子からなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^３は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｗは、水素原子、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ^－Ｑ^＋、－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^－Ｑ^＋、－ＰＯ（Ｏ^－）_２２Ｑ^＋および－ＰＯ（Ｏ^－）_２Ｗ^２＋からなる群から選択され、Ｑ^＋は薬学的に許容される一価の陽イオンであり、Ｗ^２＋は薬学的に許容される二価の陽イオンであり、
Ｒ^６は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシおよびアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびカルボキシレートからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

【請求項2】

環Ａはフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、アルキレンおよびアルケニレンはそれぞれ、１つ以上のヒドロキシで任意に置換される；好ましくは、Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－６アルケニレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキレンおよびＣ_２－６アルケニレンはそれぞれ、１つ以上のヒドロキシで任意に置換される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^ｗは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項5】

ＭはＯである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｗ、ｎ、ｓおよびｔは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項7】

式（ＩＩａａ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【化3】

（式中、
Ｒ^１ａはハロゲンであり、好ましくは、Ｒ^１ａはＣｌであり、
Ｒ^１ｂはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１ｂはＣＦ_３であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｗ、ｓおよびｔは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項8】

各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよびハロＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項9】

各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、重水素化Ｃ_１－６アルコキシおよびＣ_３－６シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^３は水素原子である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項11】

式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【化4】

（式中、Ｒ^ｗは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項12】

式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【化5】

（式中、
Ｒ^７はアルキル、重水素化アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^７はＣ_１－６アルキル、重水素化Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｗは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項13】

以下：

【化6-1】

【化6-2】

からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式（ＩＡ）の化合物をＲ^ｗ－Ｘ、

【化7】

または三酸化硫黄ピリジンと反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：

【化8】

を含む、方法。
（式中、
Ｒ^ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨであり、
Ｘは、ハロゲンまたはヒドロキシであり、

【化9】

は、単結合または二重結合であり、
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、ｓおよびｔは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項15】

式（ＩＢ）の化合物をホルムアルデヒド溶液と反応させて、前記式（ＩＡ）の化合物を得るステップ：

【化10】

をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
（式中、環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項16】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項17】

対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための薬剤の調製における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１６に記載の医薬組成物の使用であって、前記電位依存性ナトリウムチャネルは好ましくはＮａ_Ｖ１．８である、使用。

【請求項18】

疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置および／または軽減するための薬剤の調製における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１６に記載の医薬組成物の使用であって、前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される、使用。

【国際調査報告】