特表 2022-521568 抗うつ薬ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型及びその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-11

(54)【発明の名称】抗うつ薬ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07J 43/00 20060101AFI20220404BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20220404BHJP

【ＦＩ】

C07J43/00 CSP

A61P25/24

A61K31/58

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021541735

(86)(22)【出願日】2020-01-19

(85)【翻訳文提出日】2021-08-12

(86)【国際出願番号】 CN2020072924

(87)【国際公開番号】W WO2020147852

(87)【国際公開日】2020-07-23

(31)【優先権主張番号】201910050777.1

(32)【優先日】2019-01-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521318985

【氏名又は名称】スーチョウ ペンスー ファーマテック カンパニー，リミティッド

(71)【出願人】

【識別番号】521318996

【氏名又は名称】ゼァージァン イージー ファームケム カンパニー，リミティッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ペン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ピシュ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シピン

【テーマコード（参考）】

4C086

4C091

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086DA12

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZA12

4C091AA01

4C091BB01

4C091CC01

4C091DD01

4C091EE04

4C091FF01

4C091GG01

4C091HH01

4C091JJ01

4C091KK01

4C091LL01

4C091MM03

4C091NN01

4C091PA02

4C091PA07

4C091PB02

4C091QQ01

4C091RR12

(57)【要約】

本願は、抗うつ薬ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２及びそれらの調製方法、それらを含む、医薬組成物に関する。結晶型０４のＸＲＰＤにおいて、２ｔｈｅｔａ値が１１．６±０．２°、 １３．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．５±０．２°及び２３．２±０．２°に特徴的なピークを有し、結晶型０６のＸＲＰＤにおいて、２ｔｈｅｔａ値が８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１３．２±０．２°、１５．０±０．２°、１５．８±０．２°及び１７．３±０．２°に特徴的なピークを有し、結晶型Ｄ‐１のＸＲＰＤにおいて、２ｔｈｅｔａ値が７．２±０．２°，８．６±０．２°，１３．３±０．２°，１９．６±０．２°及び２３．０±０．２°に特徴的なピークを有し、結晶型Ｄ‐２のＸＲＰＤにおいて、２ｔｈｅｔａ値が７．３±０．２°、８．６±０．２°、１３．４±０．２°、１９．７±０．２°及び２３．３±０．２°に特徴的なピークを有する。本願が提供する新型結晶型は、非常に良い安定性を有し、薬剤開発のためのより多くのオプションを提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学名は１‐（２‐（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐３‐ヒドロキシル‐３，１３‐ジメチルヘキサデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ニトリルである化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４であって、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が１１．６±０．２°、１３．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．５±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする。

【請求項2】

そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が６．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶型０４。

【請求項3】

そのＸ線粉末回折パターンは図１とほぼ一致している、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶型０４。

【請求項4】

前記結晶型０４は、化合物ＳＡＧＥ‐２１７のギ酸溶媒和化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶型０４。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４の調製方法であって、ＳＡＧＥ‐２１７をギ酸エステルやギ酸と有機溶剤の混合系において結晶させて結晶型０４を得ることを含む、ことを特徴とする。

【請求項6】

前記ギ酸塩のエステル基は、含有炭素数Ｃ１～Ｃ１０の基から選択され、前記 有機溶剤は、含有炭素数Ｃ１～Ｃ１０のアルコール溶剤、ジクロロメタン、アセトニトリルから選択される、ことを特徴とする請求項５に記載の調製方法。

【請求項7】

化学名は１‐（２‐（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐３‐ヒドロキシル‐３，１３‐ジメチルヘキサデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ニトリルである化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０６であって、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１３．２±０．２°、１５．０±０．２°、１５．８±０．２°及び１７．３±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする。

【請求項8】

そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が５．０±０．２°、５．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、及び２１．９±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項７に記載の結晶型０６。

【請求項9】

そのＸ線粉末回折パターンは図４とほぼ一致している、ことを特徴とする請求項７に記載の結晶型０６。

【請求項10】

請求項７～９のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０６の調製方法であって、ＳＡＧＥ‐２１７をニトロメタン系において結晶させて結晶型０６を得ることを含む、ことを特徴とする。

【請求項11】

化学名は１‐（２‐（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐３‐ヒドロキシル‐３，１３‐ジメチルヘキサデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ニトリルである化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐１であって、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．２±０．２°、８．６±０．２°、１３．３±０．２°、１９．６±０．２°及び２３．０±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする。

【請求項12】

そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．９±０．２°、１０．６±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２１．３±０．２°及び２１．６±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１１に記載の結晶型Ｄ‐１。

【請求項13】

そのＸ線粉末回折パターンは図７とほぼ一致している、ことを特徴とする請求項１１に記載の結晶型Ｄ‐１。

【請求項14】

１４．前記結晶型Ｄ‐１は、化合物ＳＡＧＥ‐２１７の４‐メチル‐２‐ペンタノン溶媒和化合物である、ことを特徴とする請求項１１に記載の結晶型Ｄ‐１。

【請求項15】

請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐１の調製方法であって、ＳＡＧＥ‐２１７を４‐メチル‐２‐ペンタノン系において結晶させて結晶型‐１を得ることを含む、ことを特徴とする。

【請求項16】

化学名は１‐（２‐（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐３‐ヒドロキシル‐３，１３‐ジメチルヘキサデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ニトリルである化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐２であって、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．３±０．２°、８．６±０．２°、１３．４±０．２°、１９．７±０．２°及び２３．３±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする。

【請求項17】

１７．そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．８±０．２°，１０．６±０．２°，１５．５±０．２°，１６．４±０．２°，１９．０±０．２°及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１６に記載の結晶型Ｄ‐２。

【請求項18】

そのＸ線粉末回折パターンは図１０とほぼ一致している、ことを特徴とする請求項１６に記載の結晶型Ｄ‐２。

【請求項19】

請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐２の調製方法であって、ＳＡＧＥ‐２１７を酢酸イソブチルと有機溶剤の混合系において結晶させて結晶型Ｄ‐２を得ることを含む、ことを特徴とする。

【請求項20】

前記有機溶剤は、含有炭素数Ｃ３～Ｃ６のケトン溶剤から選択される、ことを特徴とする請求項１９に記載の調製方法。

【請求項21】

活性成分を含む医薬組成物であって、前記活性成分は、請求項１～４、７～９、１１～１４、１６～１８のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型を含むことを特徴とする。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化学医薬分野に関し、特に、抗うつ薬ＳＡＧＥ‐２１７に係る結晶型及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ＳＡＧＥ‐２１７は、産後うつ病や大うつ病性障害などの症状を治療する薬物候補である。従来の抗うつ薬は、単一手段で治療を行うものとして限界がある。ＳＡＧＥ‐２１７は、次世代のＧＡＢＡ受容体調節薬物として、シナプスとシナプス外におけるＧＡＢＡ受容体の選択性及び経日の経口投与の薬物動態学特徴について最適化したものである。ＧＡＢＡシステムは、大脳と中枢神経系の主要な抑制シグナル経路であり、中枢神経システム機能の調節にとって大切なものである。ＧＡＢＡ受容体の調節は比較的に顕著な治療効果がある。

【0003】

ＳＡＧＥ‐２１７化合物の構造式は、式Ｉに示すように、化学名は１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルである。

【0004】

【化1】

【0005】

国際特許出願ＷＯ２０１８０３９３７８Ａ１には、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐが記載され、さらに多結晶型の調製方法が記載される。

【0006】

この特許文献に記載の多結晶型Ａ、Ｃ、Ｋは無水結晶型、結晶型Ｂ、Ｆ、Ｎ、Ｏ、Ｐは溶媒和化合物、結晶型Ｌ、Ｍ、Ｈ、Ｉ、Ｊは準安定状態にあり、結晶型Ｄ、Ｅについては具体的に記載されていない。

【0007】

化合物の多結晶型とは、化合物中に２種類以上の異なる結晶型が存在する物質の状態をいう。多結晶型現象は有機化合物に広く存在する。溶媒和化合物は、多結晶型現象における重要な物質の状態の一種である。同一化合物の異なる結晶型は、溶解度、融点、密度、安定性等に大きな差があるため、化合物の安定性、均一性を、異なる程度で左右する。異なる結晶型は、化合物の精製過程において、結晶による化合物の精製能力が大きく異なる。そこで、薬品開発プロセスにおいて、全般的かつ体系的な多結晶型スクリーニングを行い、開発に最も適切な結晶型を選択するのは、無視できない重要な研究内容の一つである。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、ＳＡＧＥ‐２１７の新規結晶型及びその調製方法を提供することを目的とする。

【0009】

特定の実施形態において、本願は、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１及び結晶型Ｄ‐２に関し、これらの結晶型は、主にＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）データによって表されるとともに、示差走査熱量法（「ＤＳＣ」）、熱重量分析（「ＴＧＡ」）、発生ガス分析（「ＥＧＡ」）等の相関データによって表される。

【0010】

また、本発明は、結晶化法により結晶ＳＡＧＥ‐２１７を調製する方法を提供する。その中に使用されたＳＡＧＥ‐２１７原料は、本分野で知られている合成方法を含む任意の適切な方法により調製することができる。

【0011】

本願が採用する態様の一つは、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が１１．６±０．２°、１３．５±０．２°、１６．２±０．２°、及び１６．５±０．２°に特徴的なピークを有する、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４である。

【0012】

さらに、そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が６．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0013】

本願に係る一部の具体的な実施形態では、前記結晶型０４のＸ線粉末回折パターン（ピーク位置）は、図１とほぼ一致している。

【0014】

本発明は、図１のＣ、Ｄにおける例示的なＸＲＰＤスペクトルのような、優先配向現象から影響を受ける可能性がある高結晶のＳＡＧＥ‐２１７結晶型０４をさらに提供する。ＸＲＰＤスペクトルにおける一部のピークの相対的強度は、優先配向現象により明らかに変化することが知られているから、配向度の高い結晶型０４結晶粉末に対して、測定前に適切に処理していないと、ＸＲＰＤスペクトルにおける２ｔｈｅｔａ値が１９．４±０．２°、２０．３±０．２°で、２７．２±０．２°、及び３４．１±０．２°のピーク強度の著しい上昇が観察可能になる。

【0015】

一方、本願は、ギ酸エチルやギ酸とアルコール、ジクロロメタン又はアセトニトリルとを混合した溶液から、結晶を降温または蒸発させることにより、ＳＡＧＥ‐２１７結晶型０４を調製する方法を提供する。

【0016】

一つ具体的な実施形態において、結晶ＳＡＧＥ‐２１７結晶型０４は、実施例１～５で報告する方法により調製することができる。

【0017】

結晶型０４は、ギ酸エステルやギ酸とアルコール類の混合溶媒が完全に溶解した後、結晶を降温または蒸発させることで調製することができる。一般に、溶媒和化合物の化学的及び物理的安定性は比較的に劣る。発明者は、０‐８℃、９ヶ月の保存過程では、結晶型０４の化学的安定性が良好であり、純度が殆ど変化せず、結晶型が保持されたことを偶然に発見した。結晶型０４は、曝される粉末の状態で一日保持されたとしても、結晶型が安定しており、２５℃／４５％ＲＨで密閉されたバイアルに格納された状態では、７日を超えた結晶型安定性を有する。加速安定性試験条件２５℃／６０％湿度及び４０℃／７５％湿度下では、結晶型は、１ヶ月間、変化せず安定的に保存できる。結晶型０４のＤＶＳ曲線に示すように、結晶型０４に吸湿性がない。より重要なのは、従来報告された結晶型Ｋと比較して、結晶型０４は、より優れた機械的応力安定性を持ち、すなわち機械加工性がより良好である。これは、結晶型０４の製剤への応用に重要な意味がある。

【0018】

一つ具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶の結晶型０４の特徴は、図２のＡに示すＤＳＣ曲線と、図３のＡに示すＴＧＡ曲線とを有し、そのうち、ＤＳＣ曲線が、１２０℃～１６０℃（１１３．９℃からスタート）にブロードな吸熱ピークがあり、１７３．３℃より高い（１６７．５℃からスタート）とサンプルの溶融が始まることを表す。ＴＧＡ曲線は、８５～１９０℃の間に１２．４％の重量損失があることを表し、ＥＧＡスペクトルからギ酸とギ酸エチルの放出があると証明し、それが１：１のギ酸溶媒和化合物と推察され、結合したギ酸はギ酸エステル溶媒の分解から由来するべきである。

【0019】

一つ具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶の結晶型０４の特徴は、図２のＢに示すＤＳＣ曲線と、図３のＢに示すＴＧＡ曲線とを有し、そのうち、ＤＳＣ曲線が、１００℃～１８０℃にブロードな吸熱ピークがある。ＴＧＡ曲線は、６０～１９０℃の間に１３．５％の重量損失があることを表し、ＥＧＡスペクトルからギ酸とギ酸エチルの放出があると証明し、それが１：１のギ酸溶媒和化合物と推察され、結合したギ酸はギ酸エステル溶媒の分解から由来するべきである。

【0020】

一つ具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶の結晶型０４の特徴は、図２のＣに示すＤＳＣ曲線と、図３のＣに示すＴＧＡ曲線と、を有し、そのうち、ＤＳＣ曲線は、１１０．５℃（９８．５℃からスタート）におけるブロードな吸熱ピークと、１４７℃（１４４℃でからスタート）の緩やかな吸熱ピークと、１５５．５℃におけるシャープな吸熱ピーク（１５２．５℃からスタート）を表す。２０８．８℃より高い（２０５．７℃からスタート）と、サンプルの溶融が始まる。ＴＧＡ曲線は、７０～１８５℃の間の３種類の異なるかつ連続的な重量損失はぞれぞれ、１．９％、１．６％、６．３％であることを表し、ＥＧＡスペクトルからギ酸の放出があると証明した。ＥＧＡでは、放出したギ酸はサンプルの総重量に対して９．８％であると検出した。計算によりＳＡＧＥ‐２１７とギ酸とのモル比は１：０．９７であり、１：１のギ酸溶媒和化合物を形成したと表明する。

【0021】

本願が採用する第２の態様は、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が８．７±０．２°，１０．０±０．２°，１３．２±０．２°，１５．０±０．２°，１５．８±０．２°及び１７．３±０．２°に特徴的なピークを有するＳＡＧＥ‐２１７結晶型０６。

【0022】

さらに、そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が５．０±０．２°、５．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、及び２１．９±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0023】

一部の具体的な実施形態において、ＳＡＧＥ‐２１７結晶型０６のＸ線粉末回折図は、図４とほぼ一致している。

【0024】

一方、本願は、溶媒としてニトロメタンを用い、結晶を降温または蒸発させることによりＳＡＧＥ‐２１７結晶型０６を調製する方法を提供する。

【0025】

一つ具体的な実施形態では、結晶ＳＡＧＥ‐２１７結晶型０６は、実施例６～７で報告する方法により、結晶で調製することができる。

【0026】

結晶型０６は、曝される粉末の状態で１６時間保持しても安定しており、２５℃／４５％ＲＨで密閉されたバイアルに格納された状態では、７日を超えた安定性を有する。

【0027】

一つ具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶の結晶型０６の特徴は、図５に示すＤＳＣ曲線と、図６に示すＴＧＡ曲線と、を有する。結晶型０６のＤＳＣ曲線は、２つの温度が２４０℃未満の吸熱ピークが存在することを表明し、その一つは９３．２℃にあり、溶媒の放出吸熱により形成されたものであり、もう一つは、Ｔが２０９．４℃にあり、溶融吸熱により形成されたものである。ＴＧＡで表すように、１回目の重量損失が水の放出によるものであり、２５℃から９５℃までは０．６％であり、２回目の重量損失が２．１％であり、ＥＧＡに検出されたニトロメタン放出と一致している。計算によりＳＡＧＥ‐２１７とニトロメタンとのモル比は１：０．１４であり、トラップした溶媒は、非化学量論比の溶媒和化合物となる可能性があると表明する。化合物が２２０℃より高いと分解する。

【0028】

本願が採用する第３の態様は、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．２±０．２°，８．６±０．２°，１３．３±０．２°，１９．６±０．２°及び２３．０±０．２°に特徴的なピークを有する、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐１である。

【0029】

さらに、そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．９±０．２°、１０．６±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２１．３±０．２°及び２１．６±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0030】

一部の具体的な実施形態において、ＳＡＧＥ‐２１７結晶型Ｄ‐１のＸ線粉末回折図は、図７とほぼ一致している。

【0031】

一方、本願は、溶媒として４‐メチル‐２‐ペンタノンを用い、降温または蒸発より結晶ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐１を調製する方法を提供する。

【0032】

一つの実施形態では、結晶ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐１は、実施例８～１０で報告する方法により、結晶で調製することができる。

【0033】

結晶型Ｄ‐１は、４‐メチル‐２‐ペンタノン溶液で結晶を蒸発させることにより調製することができる。４‐メチル‐２‐ペンタノン溶液が室温から４０℃までに減圧することで結晶を蒸発させる。結晶型Ｄ‐１は、曝される粉末の状態で１８時間保持しても結晶型が安定しており、２５℃／４５％ＲＨで密閉されたバイアルに格納された状態では、７日を超えた結晶型定性を有する。０‐８℃、９ヶ月の保存過程では、化学的安定性が良好であり、結晶型が保持された。

【0034】

一つ具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶の結晶型Ｄ‐１の特徴は、図８に示すＤＳＣ曲線と、図９に示すＴＧＡ曲線とに基づく。結晶型Ｄ‐１のＤＳＣ曲線から、３つの吸熱ピークが存在すると表明し、そのうち、９３℃と９９．６℃にある２つの吸熱ピークが溶媒放出によるものである。２０９．２℃にある吸熱ピークは、溶融によるものである。ＴＧＡは、２つの連続的な重量損失を表し、その一つは８５℃～１１０℃の間で３．２％であり、もう一つは１１０℃～１４５℃の間で７．８％であり、ＥＧＡで検出された４‐メチル‐２‐ペンタノンの放出と一致している。合計重量損失は１１％であり、計算により、ＳＡＧＥ‐２１７と４‐メチル‐２‐ペンタノンとのモル比は１：０．５であり、半溶媒和物を形成したと表明する。化合物が３００℃以上で分解する。

【0035】

本願はさらに、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．３±０．２°，８．６±０．２°，１３．４±０．２°，１９．７±０．２°及び２３．３±０．２°に特徴的なピークを有する、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐２を提供する。

【0036】

さらに、そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が７．８±０．２°、１０．６±０．２°、１５．５±０．２°、１６．４±０．２°、１９．０±０．２°及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0037】

一部の具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７結晶型Ｄ‐２のＸ線粉末回折図は、図１０とほぼ一致している。

【0038】

一方、本願は、溶媒として酢酸イソブチルとケトンの混合物を用い、蒸発により結晶ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐２を調製する方法を提供する。

【0039】

一部の実施形態では、結晶ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐２は、実施例１１～１２で報告する方法により結晶により調製することができる。

【0040】

結晶型Ｄ‐２は、４‐メチル‐２‐ペンタノン／酢酸イソブチルの混合溶媒から結晶を降温または蒸発させることにより調製することができる。結晶型Ｄ‐２は、曝される粉末の状態で１８時間保持しても結晶型が安定しており、２５℃／４５％ＲＨで密閉されたバイアルに格納された状態では、７日を超えた結晶型定性を有する。０‐８℃、９ヶ月の保存過程では、化学的安定性が良好である。

【0041】

一つ具体的な実施形態では、ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐２の特徴は、図１１に示すＤＳＣ曲線と、図１２に示すＴＧＡ曲線と、を有する。結晶型Ｄ‐２のＤＳＣ曲線から、２つの吸熱ピークが存在すると表明し、それぞれが９２．４℃の溶媒放出によるものと、２０９．４℃の融解吸熱によるものである。ＴＧＡ曲線は、８５℃～１５０℃の間の重量損失が１１．５％であることを表し、ＥＧＡで検出された酢酸イソブチルの放出と一致している。計算によりＳＡＧＥ‐２１７と酢酸イソブチルとのモル比は１：０．５であり、半溶媒和化合物が形成したと表明する。化合物が２２０ ℃以上で分解する。

【0042】

ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型Ｄ‐１と、結晶型Ｄ‐２と、特許ＷＯ２０１８０３９３７８Ａ１における溶媒系（テトラヒドロフラン／水）を分離して得た結晶型ＤとのサンプルのＸＲＰＤスペクトルをプロットし対比を行ったところ、三者は異なる結晶型であると考えられる。図１３に報告されたＸＲＰＤスペクトルの比較に示すように、本発明に記載された結晶型Ｄ‐１とＤ‐２は、回折図において結晶型Ｄに対して明らかに異なるシフト信号があり、それらは異なる結晶型であることが証明された。また、ＥＧＡデータによれば、結晶型Ｄ‐１及び結晶型Ｄ‐２は、それぞれ、４‐メチル‐２‐ペンタノン及び酢酸イソブチルの半溶媒和化合物結晶型であるが、結晶型Ｄの獲得に用いる溶媒系には、４‐メチル‐２‐ペンタノンまたは酢酸イソブチルが存在しない。

【0043】

もう一つの具体的な実施形態では、本発明により提供される結晶型Ｄ‐１及び結晶型Ｄ‐２のＳＡＧＥ‐２１７結晶相は、ＷＯ２０１８０３９３７８Ａ１に報告された溶媒系から分離した結晶型Ｄに対して、より良好な安定性を示す。

【0044】

また、本願は、ＳＡＧＥ‐２１７結晶型０１、結晶型０２、結晶型０３、結晶型０５、結晶型０７、結晶型０８及び結晶型０９に関する。これらは、それぞれ実施例１８‐２４で報告する方法により、結晶で調製することができる。本願が提供するＳＡＧＥ‐２１７結晶型０１、結晶型０２、結晶型０３、結晶型０５、結晶型０７、結晶型０８、及び結晶型０９の、ＳＡＧＥ‐２１７結晶の結晶型の特徴は、図１４～２０に報告されたＸＲＰＤスペクトルである。そのうち、前記結晶型の安定性は比較的低く、より安定な無水結晶型に転化する傾向がある。

【0045】

本願は、従来技術と比べると、より多くのＳＡＧＥ‐２１７の新規結晶型を提供し、薬剤開発のためのより多くのオプションを提供する。新規結晶型では、結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２は、さらに、非常に良好な安定性を有し、そのうち、結晶型０４は従来の結晶型に比べて著しく向上した機械的安定性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】化合物Ｉの結晶型０４のＸＲＰＤ図であり、Ａは、実施例１で得られた結晶型０４のＸＲＰＤ図、Ｂは、実施例２で得られた結晶型０４のＸＰＲＤ図、ＣおよびＤは、実施例４、５で得られた結晶型０４のＸＲＰＤ図である。

【図2】化合物Ｉの結晶型０４のＤＳＣ図であり、Ａは、実施例１で得られた結晶型０４のＤＳＣ図、Ｂは、実施例２で得られた結晶型０４のＤＳＣ図、ＣおよびＤは、実施例４、４で得られた結晶型０４のＤＳＣ図である。

【図3】化合物Ｉの結晶型０４のＴＧＡ図と熱流曲線であり、Ａは、実施例１で得られた結晶型０４のＴＧＡ図（上）と熱流曲線（下）、Ｂは、実施例２で得られた結晶型０４のＴＧＡ図（上）と熱流曲線（下）、Ｃは、実施例４で得られた結晶型０４のＴＧＡ図（上）と熱流曲線（下）である。

【図4】化合物Ｉの結晶型０６のＸＲＰＤ図である。

【図5】化合物Ｉの結晶型０６のＤＳＣ図である。

【図6】化合物Ｉの結晶型０６のＴＧＡ図（上）と熱流曲線（下）である。

【図7】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐１のＸＲＰＤ図である。

【図8】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐１のＤＳＣ図である。

【図9】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐１のＴＧＡ図（上）と熱流曲線（下）である。

【図10】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐２のＸＲＰＤ図である。

【図11】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐２のＤＳＣ図である。

【図12】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐２のＴＧＡ図（上）と熱流曲線（下）である。

【図13】化合物Ｉの結晶型Ｄ‐１、Ｄ‐２とＷＯ２０１８０３９３７８Ａ１にに報告された結晶型ＤののＸＲＰＤ対比図である。

【図14】化合物Ｉの結晶型０１のＸＲＰＤ図である。

【図15】化合物Ｉの結晶型０２のＸＲＰＤ図である。

【図16】化合物Ｉの結晶型０３のＸＲＰＤ図である。

【図17】化合物Ｉの結晶型０５のＸＲＰＤ図である。

【図18】化合物Ｉの結晶型０７のＸＲＰＤ図である。

【図19】化合物Ｉの結晶型０８のＸＲＰＤ図である。

【図20】化合物Ｉの結晶型０９のＸＲＰＤ図である。

【図21】化合物Ｉの結晶型０４のＤＶＳ図である。

【図22】化合物Ｉの結晶型０４に２トンの機械的圧力を加える前後のＸＲＰＤ図である。

【図23】ＷＯ２０１８／０３９３７８Ａ１の特許結晶型Ｋに２トンの機械的圧力を加える前後のＸＲＰＤ図である。

【発明を実施するための形態】

【0047】

以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明の保護範囲を制限するものではない。また、当業者は、特許請求の範囲において、調製方法及び使用機器を改良することができ、これらの改良も、本発明の保護範囲と見なされるべきである。従って、本発明の特許請求の範囲は、請求項の範囲に準ずる。

【0048】

下記実施例において、記載された試験方法は、通常の条件やメーカーが提案した条件に従って実施され、前記化合物Ｉは特許ＷＯ２０１４１６９８３３の方法により調製される。

【0049】

本発明で使用される略語についての説明は下記通りである。
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ：示差走査熱量分析
ＴＧＡ：熱重量分析

【0050】

本発明に記載されたＸ線粉末回折図は、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６００Ｘ線粉末回折装置に採集された。
ＸＲＰＤ走査パラメータ初期位置［°２Ｔｈ．］：３；終了位置［°２Ｔｈ．］：４０；走査ステップ幅：０．０１°走査速度：１０°／ｍｉｎ；銅陽極（λ＝１．５４）；電圧：１５ｍＡ；電流：４０ｋＶ。

【0051】

本発明に記載された示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、メトラー・トレドＤＳＣ１に採集された。示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の方法パラメータは下記通りである。
走査範囲：２５～２５０℃；走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス

【0052】

本発明に記載された熱重量分析（ＴＧＡ）図は、メトラー・トレドＴＧＡ／ＤＳＣ１Ｍｅｔｔｌｅｒ‐Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１）に採集された。
熱重量分析（ＴＧＡ）の方法パラメータは下記通りである。
走査範囲：２５～３２０ ℃；走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス

【0053】

以下、実施例により本願の実施形態を説明するが、当業者にとって、これらの実施例は、発明の技術案を限定するものではなく本願の目的を達成するために選択した実施案であるのは明らかなことである。本願の示唆に従って従来技術と組み合わせて本願の技術案を改良して得られたものは明らかなものであり、いずれも本願の保護範囲に属する。

【0054】

実施例１ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０４の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ギ酸エチル溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を１０℃で静置し、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図１のスペクトル線Ａに示し、対応するＸＲＰＤデータを以下の表に示す。

【0055】

【表1】

【0056】

実施例２（実施例１の操作を繰り返す）
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ギ酸エチル溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を１０℃で静置し、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図１のスペクトル線Ｂに示す。

【0057】

実施例３ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０４の調製
２５ ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ギ酸エチル溶液を調製し、この溶液を２５℃で６ｈ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を２５ ℃で静置し、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルは図１Ａと一致している。

【0058】

実施例４ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０４の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ギ酸／イソブタノール（１／１，ｖ／ｖ）溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を２５ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図１のスペクトル線Ｃに示す。

【0059】

実施例５ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０４の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ギ酸／イソブタノール（１／１，ｖ／ｖ）溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を４０ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図１のスペクトル線Ｄに示す。

【0060】

実施例６ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０６の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ニトロメタン溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を２５ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図４に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。

【0061】

【表2】

【0062】

実施例７ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０６の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ニトロメタン溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を４０ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルは図４と一致している。

【0063】

実施例８ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型Ｄ‐１の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ ４‐メチル‐２‐ペンタノン溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を２５ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図７に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。

【0064】

【表3】

【0065】

実施例９ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型Ｄ‐１の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ ４‐メチル‐２‐ペンタノン溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を４０ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルは図７と一致している。

【0066】

実施例１０ 実施例９の操作を繰り返す
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ ４‐メチル‐２‐ペンタノン溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を４０ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルは図７と一致している。

【0067】

実施例１１ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型Ｄ‐２の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ ４‐メチル‐２‐ペンタノン／酢酸イソブチル（１／１、ｖ ／ ｖ）溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を２５ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルを図１０に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。

【0068】

【表4】

【0069】

実施例１２ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型Ｄ‐２の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ ４‐メチル‐２‐ペンタノン／酢酸イソブチル（１／１、ｖ ／ ｖ）溶液を調製し、この溶液を２５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、完全に溶解させ、有機フィルター（２５ｍｍ／０．４５μｍ）で溶液を濾過して得られたろ液を４０ ℃で減圧させて結晶を析出させ、ろ過して白色固体が得られ、そのＸＲＰＤスペクトルは図１０と一致している。

【0070】

実施例１３ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０４のＤＶＳ試験
実施例１で調製された結晶型０４のサンプルを、密閉試料室にあるマイクロバランスパン上に置き、その後、異なる相対湿度で、相対湿度の変動範囲を０％または４０％～９０％とし、相対湿度を１０％増分で変化させる。各湿度レベルにおいて、１０分以内にｄｍ ／ ｄｔが０．００２％未満になると、サンプルのバランスがとれる。乾燥サンプルの質量と各湿度レベルにおいてのバランス質量を記録し、重量変化を相対湿度に対応付けてプロットし、すなわちサンプルの水分吸着等温線をプロットする。結果を図１５に示す。

【0071】

図２１によれば、結晶型０４は、２５℃の条件において、相対湿度が４０％から９０％まで変化すると、結晶型０４の吸収水量が０．０６％であり、結晶型０４がほとんど吸湿性がないと表明する。

【0072】

吸湿性の特徴の説明と、吸湿性による重量増加の規定（中国薬局方（「Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ」）２０１０年版附録ＸＩＸＪ薬物吸湿性試験指導原則、実験条件：２５±１℃、８０％相対湿度）
潮解：十分な量の水分を吸収して液体を形成する
吸湿性が非常に高い：吸湿性による重量増加が１５％以上
吸湿性がある：吸湿性による重量増加が１５％未満２％以上
吸湿性が少しある：吸湿性による重量増加が２％未満０ ．２％以上
吸湿性がない又はほとんどない：吸湿性による重量増加が０．２％未満

【0073】

実施例１４異なる温度と湿度条件での結晶型０４の安定性
実施例１で調製された結晶型０４のサンプルを取って、それぞれ、２５℃／６０％湿度と、４０℃／７５％湿度で一ヶ月放置、２～８ ℃で９ヶ月放置し、放置終了後、上記サンプルを取り出してその結晶型を測定し、結果を下記表に示す。

【0074】

【表5】

【0075】

本発明の結晶型０４のサンプルを取って２～８ ℃で９ヶ月放置し、放置前後に高速液体クロマトグラフィーにより純度測定を行いその化学安定性を評価し、高速液体クロマトグラフィーによる純度結果を下記表に示す。結果から結果型０４の化学安定が良好であると表明する。

【0076】

【表6】

【0077】

実施例１５ 結晶型Ｄ‐１の安定性実験
実施例８で調製された結晶型Ｄ‐１を２‐８℃９ヶ月放置し、取り出して結晶型を評価した結果から結晶型が変化しないと表明する。本発明で調製された結晶型Ｄ‐１を２～８ ℃で９ヶ月放置し、放置前後に高速液体クロマトグラフィーにより純度測定を行いその化学安定性を評価し、高速液体クロマトグラフィーによる純度結果を下記表に示す。結果から結果型０６の化学安定が良好であると表明する。

【0078】

【表7】

【0079】

実施例１６ 結晶型Ｄ‐２の安定性実験
本発明で調製された結晶型Ｄ‐２を２～８ ℃で９ヶ月放置し、放置前後に高速液体クロマトグラフィーにより純度測定を行いその化学安定性を評価し、高速液体クロマトグラフィーによる純度結果を下記表に示す。０‐８℃、９ヶ月の保存過程では、化学的安定性が良好である。

【0080】

【表8】

【0081】

実施例１７ 結晶型０４の熱力学的溶解度及び機械的耐圧安定性試験
熱力学的溶解度試験：固体粉末を水に加えて飽和溶液にし、次にその懸濁液をマグネチックスターラーで２５℃で２４時間撹拌した。完成後にそれを０．２０μｍフィルターでろ過してＨＰＬＣにより分析を行った。試験は並行して実行され、各グループに対して２回試験を行って平均値を取った。

【0082】

【表9】

【0083】

上記表に熱力学溶解結果を示す。これらのサンプルの計算結果から熱力学溶解度を求めたところ、結晶型０４の値は４３７．５ｎｇ／ｍＬであり、結晶型Ｋの値は３９８．０ｎｇ／ｍＬであり、両者の熱力学溶解度は誤差範囲内にあり、その結果はほぼ一致している。

【0084】

さらに、本願の結晶型０４及びＷＯ２０１８／０３９３７８Ａ１に報告する結晶型Ｋの機械的安定性を評価し、試料１００ｍｇに２トンの機械的圧力を加え、回収した錠剤を軽く粉砕し、ＸＲＰＤにより試験を行った。

【0085】

結晶型０４のＸＲＰＤ試験は、それが明らかに変化しないこと（図２２）を表し、一方、ＷＯ２０１８／０３９３７８Ａ１に報告された晶型Ｋに対しては、その結晶化度がやや低下した（図２３）ことが観察された。これは、本願の結晶型０４の物理的安定性は、結晶型Ｋよりも優れることを示している。

【0086】

実施例１８ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０１の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ｐ－キシレン溶液を調製し、この溶液を７５℃から２５℃まで冷却し、攪拌させて結晶を析出させ、濾過して固体が得られ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図１４に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。実際には、この結晶型の安定性は、前述の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２より劣っていることが見出されている。

【0087】

【表10】

【0088】

実施例１９ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０２の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７エチレンジアミン溶液を調製し、攪拌下でこの溶液を５０ ℃から２５℃まで冷却し、攪拌させて結晶を析出させ、濾過して固体が得られ、乾燥させ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図１５に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。実際には、この結晶型の安定性は、前述の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２より劣っていることが見出されている。

【0089】

【表11】

【0090】

実施例２０ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０３の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７炭酸ジエチル溶液を調製し、この溶液を７５℃から２５℃まで冷却し、攪拌させて結晶を析出させ、濾過して固体が得られ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図１６に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。実際には、この結晶型の安定性は、前述の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２より劣っていることが見出されている。

【0091】

【表12】

【0092】

実施例２１ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０５の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７エチレングリコールジメチルエーテル
のスラリーを調製し、このスラリーを２５℃で１５日攪拌し、濾過して固体が得られ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図１７に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。実際には、この結晶型の安定性は、前述の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２より劣っていることが見出されている。

【0093】

【表13】

【0094】

実施例２２ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０７の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７ トルエン溶液を調製し、この溶液を７５ ℃から１０ ℃まで冷却し、攪拌させて結晶を析出させ、濾過して固体が得られ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図１８に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。実際には、この結晶型の安定性は、前述の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２より劣っていることが見出されている。

【0095】

【表14】

【0096】

実施例２３ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０８の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７トルエン溶液を調製し、この溶液を７５℃から１０℃まで急冷し、攪拌させて結晶を析出させ、濾過して固体が得られ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図１９に示す。対応するデータは下記である。

【0097】

【表15】

【0098】

実施例２４ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０９の調製
１０ｍｇ／ｍＬのＳａｇｅ‐２１７アセトニトリル溶液を調製し、この溶液を５０ ℃から２５ ℃まで冷却し、攪拌させて結晶を析出させ、濾過して固体が得られ、ＸＲＰＤ測定の結果、そのＸＲＰＤスペクトルを図２０に示し、対応するＸＲＰＤデータは以下の通りである。実際には、この結晶型の安定性は、前述の結晶型０４、結晶型０６、結晶型Ｄ‐１、結晶型Ｄ‐２より劣っていることが見出されている。

【0099】

【表16】

【0100】

本願には上記の実施形態が含まれるが、これらに限定されず、本願の旨に従って行ったあらゆる同等の置換または部分的な改良は、本願の保護範囲内にあると見なされる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【手続補正書】

【提出日】2021-09-24

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学名は１‐（２‐（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐３‐ヒドロキシル‐３，１３‐ジメチルヘキサデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ニトリルである化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４であって、Ｘ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が１１．６±０．２°、１３．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．５±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする。

【請求項2】

そのＸ線粉末回折パターンは、２ｔｈｅｔａ値が６．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶型０４。

【請求項3】

そのＸ線粉末回折パターンは図１とほぼ一致していることを特徴とする請求項１に記載の結晶型０４。

【請求項4】

前記結晶型０４は、化合物ＳＡＧＥ‐２１７のギ酸溶媒和化合物であることを特徴とする請求項１に記載の結晶型０４。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型０４の調製方法であって、ＳＡＧＥ‐２１７をギ酸エステルやギ酸と有機溶剤の混合系において結晶させて結晶型０４を得ることを含むことを特徴とする。

【請求項6】

前記ギ酸塩のエステル基は、含有炭素数Ｃ１～Ｃ１０の基から選択され、前記有機溶剤は、含有炭素数Ｃ１～Ｃ１０のアルコール溶剤、ジクロロメタン、アセトニトリルから選択されることを特徴とする請求項５に記載の調製方法。

【請求項7】

活性成分を含む医薬組成物であって、前記活性成分は、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物ＳＡＧＥ‐２１７の結晶型を含むことを特徴とする。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0070】

実施例１３ Ｓａｇｅ‐２１７結晶型０４のＤＶＳ試験
実施例１で調製された結晶型０４のサンプルを、密閉試料室にあるマイクロバランスパン上に置き、その後、異なる相対湿度で、相対湿度の変動範囲を０％または４０％～９０％とし、相対湿度を１０％増分で変化させる。各湿度レベルにおいて、１０分以内にｄｍ ／ ｄｔが０．００２％未満になると、サンプルのバランスがとれる。乾燥サンプルの質量と各湿度レベルにおいてのバランス質量を記録し、重量変化を相対湿度に対応付けてプロットし、すなわちサンプルの水分吸着等温線をプロットする。結果を図２１に示す。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0077】

実施例１５ 結晶型Ｄ‐１の安定性実験
実施例８で調製された結晶型Ｄ‐１を２‐８℃９ヶ月放置し、取り出して結晶型を評価した結果から結晶型が変化しないと表明する。本発明で調製された結晶型Ｄ‐１を２～８ ℃で９ヶ月放置し、放置前後に高速液体クロマトグラフィーにより純度測定を行いその化学安定性を評価し、高速液体クロマトグラフィーによる純度結果を下記表に示す。結果から結果型Ｄ‐１の化学安定が良好であると表明する。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0079】

実施例１６ 結晶型Ｄ‐２の安定性実験
本発明で調製された結晶型Ｄ‐２を２～８ ℃で９ヶ月放置し、放置前後に高速液体クロマトグラフィーにより純度測定を行いその化学安定性を評価し、高速液体クロマトグラフィーによる純度結果を下記表に示す。２‐８℃、９ヶ月の保存過程では、化学的安定性が良好である。

【国際調査報告】