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特表2022-521896ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤を含む打錠カンナビノイドチューインガム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-13
(54)【発明の名称】ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤を含む打錠カンナビノイドチューインガム
(51)【国際特許分類】
A61K 31/05 20060101AFI20220406BHJP
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A23G 4/12 20060101ALI20220406BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20220406BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20220406BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220406BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20220406BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220406BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220406BHJP
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A61P 21/00 20060101ALI20220406BHJP
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A61P 43/00 20060101ALI20220406BHJP
A61K 9/68 20060101ALI20220406BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220406BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20220406BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20220406BHJP
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A61K 47/34 20170101ALI20220406BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20220406BHJP
A61K 36/185 20060101ALI20220406BHJP
【ＦＩ】
A61K31/05
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A23G4/12
A61P25/04
A61P25/08
A61P35/00
A61P1/08
A61P29/00
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A61P1/02
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A61P25/18
A61P1/00
A61P1/04
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A61P3/10
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A61K31/352
A61P43/00 121
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A61K47/32
A61K47/36
A61K9/16
A61K47/44
A61K47/34
A61K47/69
A61K36/185
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547493
(86)(22)【出願日】2019-10-10
(85)【翻訳文提出日】2021-10-04
(86)【国際出願番号】 DK2019050307
(87)【国際公開番号】W WO2020177818
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】3,035,409
(32)【優先日】2019-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CA
(31)【優先権主張番号】16/289,714
(32)【優先日】2019-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521325709
【氏名又は名称】ノルディックカン・アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ハイジ・ツィーグラー・ブルーン
(72)【発明者】
【氏名】ドゥールト・シャキンガー・ボーセン
(72)【発明者】
【氏名】アン・エリクセン
【テーマコード（参考）】
4B014
4B018
4C076
4C086
4C088
4C206
【Ｆターム（参考）】
4B014GB17
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(57)【要約】
本発明は、カンナビノイドの経口投与のための打錠チューインガム組成物であって、第1の粒子集団が、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤を含む非水溶性ガムベースを含み、第2の粒子集団が水溶性チューインガム成分を含み、第2の粒子集団が非水溶性ガムベースを含まない複数種の粒子内に位置する水溶性チューインガム成分及び非水溶性ガムベースを含み、1種又は複数種のカンナビノイドを含む、打錠チューインガム組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カンナビノイドの経口投与のための打錠チューインガム組成物であって、i)第1の粒子集団が、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤を含む非水溶性ガムベースを含み、
ii)第2の粒子集団が水溶性チューインガム成分を含み、第2の粒子集団が非水溶性ガムベースを含まない
複数種の粒子内に位置する水溶性チューインガム成分及び非水溶性ガムベースを含み、
1種又は複数種のカンナビノイドを含む、打錠チューインガム組成物。
【請求項2】
1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤が、非水溶性ガムベースの8～50質量%の量で存在する、請求項1に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項3】
1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤が、非水溶性ガムベースの15～35質量%の量で存在する、請求項1又は2に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項4】
1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも10質量%が非結合型で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項5】
1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも90質量%が非結合型で存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項6】
第1の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の少なくとも15質量%の量で存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項7】
第1の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の15～95質量%の量で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項8】
第1の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の少なくとも20質量%の量で存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項9】
第1の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の20～60質量%の量で存在する、請求項1から8のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項10】
第2の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の少なくとも40質量%の量で存在する、請求項1から9のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項11】
第2の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の40～80質量%の量で存在する、請求項1から10のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項12】
第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量が、第1の粒子集団の30質量%超である、請求項1から11のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項13】
第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量が、第1の粒子集団の90質量%超である、請求項1から12のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項14】
第2の粒子集団の水溶性チューインガム成分の含有量が、第2の粒子集団の50質量%超である、請求項1から12のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項15】
第2の粒子集団の水溶性チューインガム成分の含有量が、第2の粒子集団の90質量%超である、請求項1から13のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項16】
第1の粒子集団が、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる、請求項1から15のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項17】
第2の粒子集団が、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる、請求項1から16のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項18】
第1の粒子集団及び第2の粒子集団が、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる、請求項1から17のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項19】
第1の粒子集団及び第2の粒子集団が、打錠チューインガム組成物中に実質的に均一に分布している、請求項1から18のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項20】
複数種の粒子が、1種又は複数種の更なる粒子集団を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項21】
1種又は複数種の更なる粒子集団を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項22】
複数種の粒子が、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる、請求項1から21のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項23】
複数種の粒子から実質的になる、請求項1から22のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項24】
粒子を含まない1つ又は複数のモジュールを含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項25】
第1の粒子集団及び第2の粒子集団が、打錠チューインガム組成物の第1の層内に実質的に均一に分布している、請求項1から24のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項26】
非水溶性ガムベースが、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に位置し、水溶性チューインガム成分が、チューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する、請求項1から25のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項27】
非水溶性ガムベースが、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に位置し、水溶性チューインガム成分が、1種又は複数種のカンナビノイドと共にチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する、請求項1から26のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項28】
非水溶性ガムベースが、チューインガム組成物の第1の層内に位置し、水溶性チューインガム成分が、チューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する、請求項1から27のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項29】
非水溶性ガムベースが、チューインガム組成物の第1の層内に位置し、水溶性チューインガム成分が、1種又は複数種のカンナビノイドと共にチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する、請求項1から28のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項30】
非水溶性ガムベースが、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に且つチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する、請求項1から29のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項31】
水溶性チューインガム成分が、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に且つチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する、請求項1から30のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項32】
第1の層の非水溶性ガムベースの含有量が、第1の層の30質量%超である、請求項1から31のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項33】
第1の層の非水溶性ガムベースの含有量が、第1の層の70質量%超である、請求項1から32のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項34】
第2の層の水溶性チューインガム成分の含有量が、第2の層の50質量%超である、請求項1から33のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項35】
第2の層の水溶性チューインガム成分の含有量が、第2の層の90質量%超である、請求項1から34のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項36】
第2の層の水溶性チューインガム成分の含有量が、第2の層の約100質量%である、請求項1から35のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項37】
第1の層が第2の層に密着及び隣接している2つの層からなる、請求項1から36のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項38】
1つの中層が2つの外層に密着及び隣接している3層からなる、請求項1から37のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項39】
水溶性チューインガム成分が、打錠チューインガム組成物の35～80質量%の量の1種若しくは複数種の糖アルコール又は1種若しくは複数種の糖を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項40】
水溶性チューインガム成分が、打錠チューインガム組成物の40～70質量%の量の1種若しくは複数種の糖アルコール又は1種若しくは複数種の糖を含む、請求項1から39のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項41】
水溶性チューインガム成分が、チューインガムの第1の層内に部分的に且つチューインガムの第2の層内に部分的に位置する1種又は複数種の糖アルコールを含み、同じタイプの糖アルコールが、両方の層内に存在する、請求項1から40のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項42】
水溶性チューインガム成分が、チューインガムの第1の層内に部分的に且つチューインガムの第2の層内に部分的に位置する1種又は複数種の糖アルコールを含み、異なるタイプの糖アルコールが、層内に存在する、請求項1から40のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項43】
1種又は複数種のカンナビノイドが、水溶性チューインガム成分の一部である、請求項1から42のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項44】
1種又は複数種のカンナビノイドが、非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団中に存在する、請求項1から43のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項45】
1種又は複数種のカンナビノイドが、水溶性チューインガム成分を含む第2の粒子集団中に存在する、請求項1から44のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項46】
1種又は複数種のカンナビノイドが、チューインガム組成物の第1の層内に位置する、請求項1から45のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項47】
1種又は複数種のカンナビノイドが、チューインガム組成物の第2の層内に位置する、請求項1から46のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項48】
1種又は複数種のカンナビノイドが、チューインガム組成物の第1の層及びチューインガム組成物の第2の層の両方に含まれる、請求項1から47のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項49】
ガムベースが、ガムベースの10～40質量%の量の1種又は複数種の天然樹脂と、ガムベースの3～30質量%の量の1種又は複数種のエラストマーと、ガムベースの8～50質量%の量の1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤とを含む、請求項1から48のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項50】
ガムベースが、50質量%未満のガムベースポリマーを含む、請求項1から49のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項51】
ガムベースがラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含まない、請求項1から50のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項52】
ガムベースが、ガムベースの15～35質量%の量の1種又は複数種の天然樹脂を含む、請求項1から51のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項53】
ガムベースが、ポリテルペン樹脂、ガムロジン、ウッドロジン又はトール油ロジンに基づく樹脂からなる群から選択された1種又は複数種の天然樹脂を含む、請求項1から52のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項54】
ガムベースが、スチレン-ブタジエンコポリマー、ポリイソブチレン、イソブチレン-イソプレンコポリマー、ポリエチレン、ポリウレタン又はこれらの任意の組合せからなる群から選択された1種又は複数種のエラストマーを含む、請求項1から53のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項55】
チューインガム組成物中のガムベースの量が、打錠チューインガム組成物の15～60質量%である、請求項1から54のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項56】
1種又は複数種のカンナビノイドの放出率が、経口投与から最初の5分以内で1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも20質量%である、請求項1から55のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項57】
1種又は複数種のカンナビノイドの放出率が、経口投与から最初の5分以内で1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも30質量%である、請求項1から56のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項58】
1種又は複数種のカンナビノイドが、微結晶セルロースとの予備混合物の一部ではない、請求項1から57のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項59】
1種又は複数種のカンナビノイドが、0.1～200mgの量で存在する、請求項1から58のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項60】
1種又は複数種のカンナビノイドが、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジバリン(CBDV)、その塩及び誘導体を含む、請求項1から59のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項61】
1種又は複数種のカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、その塩及び誘導体を含む、請求項1から60のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項62】
1種又は複数種のカンナビノイドが、カンナビゲロール(CBG)、その塩及び誘導体を含む、請求項1から61のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項63】
1種又は複数種のカンナビノイドが、少なくとも2種のカンナビノイドを含む、請求項1から62のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項64】
1種又は複数種のカンナビノイドが、固体状で存在する、請求項1から63のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項65】
1種又は複数種のカンナビノイドが、液体状又は半液体状で存在する、請求項1から64のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項66】
1種又は複数種のカンナビノイドが、顆粒中に存在する、請求項1から65のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項67】
1種又は複数種のカンナビノイドが、1種若しくは複数種の糖アルコール又は1種若しくは複数種の糖との予備混合物中に存在する、請求項1から66のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項68】
1種又は複数種のカンナビノイドが、シクロデキストリンとの複合体の一部を形成する、請求項1から67のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項69】
1種又は複数種のカンナビノイドが、抽出物の一部を形成する少なくとも1種のフィトカンナビノイドを含む、請求項1から68のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項70】
チューインガムが、抽出物の一部を形成する少なくとも1種のテルペン等のテルペンを更に含む、請求項1から69のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項71】
1種又は複数種のカンナビノイドが、少なくとも1種の単離カンナビノイドを含む、請求項1から70のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項72】
1種又は複数種のカンナビノイドが、少なくとも1種の水溶性カンナビノイドを含む、請求項1から71のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項73】
チューインガムが、1種又は複数種の乳化剤を含む、請求項1から72のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項74】
チューインガムが、1種又は複数種の可溶化剤を含む、請求項1から73のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項75】
チューインガムが自己乳化剤を含む、請求項1から74のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項76】
チューインガムが、1種又は複数種のカンナビノイドのためのポリマー担体を含む、請求項1から75のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項77】
チューインガムが、1種又は複数種のカンナビノイドのための脂質担体を含む、請求項1から76のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項78】
チューインガムが酵素阻害剤を含む、請求項1から77のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項79】
チューインガムが、1種又は複数種の酸化防止剤を含む、請求項1から78のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項80】
1種又は複数種のカンナビノイドが全身作用を有する、請求項1から79のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項81】
1種又は複数種のカンナビノイドが局所作用を有する、請求項1から80のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項82】
1種又は複数種のカンナビノイドが、チューインガムの外部コーティングに含まれる、請求項1から81のいずれか一項に記載の打錠チューインガム組成物。
【請求項83】
請求項1から82のいずれか一項に記載のチューインガム組成物を含む、カンナビノイドの経口投与のための中間チューインガム製品。
【請求項84】
病状の治療又は緩和のための、請求項1から83のいずれか一項に記載のチューインガム組成物。
【請求項85】
疼痛、てんかん、がん、悪心、炎症、先天性障害、神経障害、経口感染、歯痛、睡眠時無呼吸、精神障害、胃腸障害、炎症性腸疾患、食欲喪失、糖尿病及び線維筋痛症からなる群から選択された病状の治療又は緩和のための、請求項84に記載のチューインガム組成物。
【請求項86】
1種又は複数種のカンナビノイド及び酸素のバリアとして働く材料、好ましくはアクリロニトリル及びアクリル酸メチルのコポリマーを含む、請求項1から83のいずれか一項に記載のチューインガム組成物を含むパッケージ。
【請求項87】
その中に予防環境を提供するための液体又は半固体を含む、請求項86に記載の、チューインガム組成物を含むパッケージ。
【請求項88】
ブリスターパッケージである、請求項86又は87に記載の、チューインガム組成物を含むパッケージ。
【請求項89】
請求項1から83のいずれか一項に記載のチューインガム組成物を投与する工程を含む、病状を緩和又は治療する方法。
【請求項90】
病状が、疼痛、てんかん、がん、悪心、炎症、先天性障害、神経障害、経口感染、歯痛、睡眠時無呼吸、精神障害、胃腸障害、炎症性腸疾患、食欲喪失、糖尿病及び線維筋痛症からなる群から選択された病状である、請求項89に記載の、病状を緩和又は治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カンナビノイド、及び1種又は複数種のカンナビノイドによる状態の緩和又は治療の分野に関する。特に、本発明は、1種又は複数種のカンナビノイドの経口投与のためのビヒクルとしての、打錠チューインガムに関する。
【背景技術】
【0002】
カンナビノイドは、その健康改善特性で知られており、過去において様々な医学的目的に対して使用されてきた。これらの医学的目的のうち、カンナビノイドは、異なる種類の疼痛を緩和又は治療するために且つがん処置に関連する悪心等の副作用を抑制するために特に使用されてきた。
【0003】
カンナビノイドを投与する1つの方法は吸入又は喫煙による。このような投与に関係する問題は、肺を介した急速な血液吸収が望ましくない場合があることである。喫煙は、ある種の副作用を有する場合があるだけでなく、カンナビノイドの投与は、安全性に関して管理するのが困難である場合もある。
【0004】
WO2009/120080には、カンナビノイドの医学的担体及び放出ビヒクルとしてのチューインガムの使用が開示されている。この中で開示されたチューインガムは、他のタイプの投与方法と比べてカンナビノイドの長時間の放出を容易にすることができる。しかし、様々な問題及び課題が、開示されたチューインガムに関連する。このような課題のうちの1つは、チューインガム組成物がカンナビノイドの高放出を可能にしないことである。チューインガム組成物及び使用されたガムベースの両方がカンナビノイドとの併用に関して欠点を有するように見受けられる。
【0005】
一般に、先行技術では、カンナビノイドの放出特性に関するチューインガムプラットホーム及びガムベースの選択の影響にあまり注目が向けられていない。また、カンナビノイドを含むチューインガムの官能特性に関するチューインガムプラットホーム及びガムベースの選択の影響に対してあまり注目が払われていない。ここで、重要な官能特性には、初期咀嚼、食感、香味知覚、甘味知覚、及びカンナビノイドに関連するオフノートが含まれる。これらの特性は、チューインガムにおける便宜の観点からだけでなく、確かに、チューインガムからのカンナビノイドの適切な送達を支持し且つカンナビノイドの有害な副作用を回避するためにも、重要な関連性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第2009/120080号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】European Pharmacopoeia、第5版のDissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25
【非特許文献2】H.P.Fiedler、Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete、63～64頁(1981)
【非特許文献3】Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance、2000年8月、US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
【非特許文献4】A. Douglas Kinghornら、Phytocannabinoids、第103巻、第1章、1～30頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、先行技術の上記の課題及び問題を解決する改善されたチューインガム製剤が先行技術において必要とされている。特に、有益な官能特性と組み合わせたカンナビノイドの適切な送達を支持する、チューインガムにおける使用のための新しいチューインガムプラットホーム及びガムベース製剤が先行技術において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0009】
したがって、カンナビノイドの経口投与のための打錠チューインガム組成物であって、第1の粒子集団が、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤を含む非水溶性ガムベースを含み、第2の粒子集団が水溶性チューインガム成分を含み、第2の粒子集団が非水溶性ガムベースを含まない複数種の粒子内に位置する水溶性チューインガム成分及び非水溶性ガムベースを含み、1種又は複数種のカンナビノイドを含む、打錠チューインガム組成物が提供される。
【0010】
一般に、本発明において適用されるチューインガムプラットホームは、密着した錠剤に打錠される粒子状チューインガム製剤である。本発明の特定のプラットホームは、ローリング及びスコアリングにより作製されたチューインガム、いわゆる押出チューインガムと比べて、いくつかの有益な特性をもたらす。
【0011】
本発明による特定のプラットホームは、先行技術の様々な問題を解決することができ、有利な官能特性と組み合わせたカンナビノイドの有益な送達特性を組み合わせるチューインガムを確立することを目的とする。
【0012】
放出特性に関して、本発明は、従来のチューインガムプラットホームと比べてカンナビノイドの改善された放出プロファイルを提供することができる。特に、本発明の特定のチューインガムプラットホームは、カンナビノイドと組み合わせて適用された従来のチューインガムプラットホームと比べてカンナビノイドの改善された放出特性をもたらすのに役立ち得る。
【0013】
具体的には、少なくとも2種の粒子集団の提供は、第1の粒子集団が非水溶性ガムベースを含み、第2の粒子集団が水溶性チューインガム成分を含み、第2の粒子集団が非水溶性ガムベースを含まない、カンナビノイドの送達の点で有益である。カンナビノイドを送達するこの特殊な構成は、従来の押出チューインガムにおいて想定されないいくつかの利益を提供する。
【0014】
加えて、本発明に従って適用された特定のガムベースは、本発明による利点に更に寄与する。放出特性に関して、本発明は、従来のガムベースと比べてカンナビノイドの改善された放出プロファイルを提供することができる。特に、本発明の特定のガムベース製剤は、カンナビノイドと組み合わせて適用された従来のガムベースと比べてカンナビノイドの改善された放出特性をもたらすのに役立ち得る。
【0015】
本文脈において、改善された放出プロファイルは、従来、チューインガムからのカンナビノイドの放出の課題であったので、利点として特に見られる、カンナビノイドのより高い放出を指す。カンナビノイドの全身送達並びにカンナビノイドの局所送達の両方の点で有益な健康効果を得るために、ある一定量のカンナビノイドが経時的に放出されることが必要とされる。したがって、カンナビノイドの急速な放出は本発明の利点であり得る。
【0016】
加えて、本発明は、有効量のカンナビノイドを経時的に送達し、同時にオフノート等のカンナビノイドの有害作用を回避するようにチューインガムが調整されるようにカンナビノイドの制御放出を実現するのに役立ち得る。
【0017】
本発明によるガムベースの成分を見ると、1種又は複数種のエラストマー可塑剤の提供が、カンナビノイドの放出特性に特に有利である。1種又は複数種のエラストマー可塑剤との本発明による特定のチューインガムプラットホームの組合せがカンナビノイドの改善された放出特性に寄与するであろうことは本発明者らにとって予想外であった。
【0018】
重要なことに、本文脈におけるエラストマー可塑剤は、ガムベース中に存在するエラストマーを可塑化するのに役立つ。エラストマー可塑剤は、本文脈においてそれ自体でエラストマーと見なされるべきではない。エラストマー特性は本発明のエラストマーによりもたらされ、本発明の有益な放出特性を得る目的でエラストマーを可塑化するためにエラストマー可塑剤は存在する。
【0019】
1種又は複数種のエラストマー可塑剤が1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤を含むとき、本発明の著しい利益が得られる。驚くべきことに、これらのエラストマー可塑剤によりカンナビノイドの放出特性が特に改善されることが見られた。ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、本文脈においてそれ自体でエラストマーと見なされるべきではない。したがって、ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤が可塑剤として働くために、分子量及び他のポリマー特性が調整される。エラストマー特性は本発明のエラストマーによりもたらされ、本発明の有益な放出特性を得る目的でエラストマーを可塑化するためにポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は存在する。ポリ酢酸ビニルエラストマーはポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤と見なされるべきではない。
【0020】
本発明の非常に重要な態様は、有益な官能特性の提供である。ここで、重要な官能特性には、初期咀嚼、食感、香味知覚、甘味知覚、及びカンナビノイドに関連するオフノートが含まれる。これらの特性は、チューインガムにおける便宜の観点からだけでなく、確かに、改善された放出プロファイル等、チューインガムからのカンナビノイドの適切な送達を支持し且つカンナビノイドの有害な副作用を回避するためにも、重要な関連性があるする。
【0021】
本発明者らは、本発明の特徴の特定の組合せに対して、これらの官能特性の点で非常に驚くべき結果を示した。本発明がカンナビノイドの急速な放出等の改善された放出プロファイルに寄与することができ、同時に明確にチューインガムからのカンナビノイドの適切な送達を支持し且つカンナビノイドの有害な副作用を回避することもできる非常に有益な官能特性をもたらすことができることは予想外の結果であった。
【0022】
特に有利である官能特性のうちの1つは初期咀嚼である。カンナビノイドの所望の放出を確実にし且つ消費者による感覚を改善するために、初期咀嚼が改善されることが決定的である。また、咀嚼中のチューインガムの食感が、咀嚼中の便宜と同様にカンナビノイドの放出及び体験にとって決定的である。これらの特性を本発明により改善することができ、これは本発明者らには予想されなかったことである。
【0023】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、非水溶性ガムベースの8～50質量%の量で存在する。
【0024】
従来、非水溶性ガムベースは、カンナビノイドの高度な放出をもたらさないマトリックスとして見られている。特に、カンナビノイドに関して、ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤がガムベース中に適用されたとき、改善された放出が見られ得ることは驚きである。
【0025】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベースの15～35質量%の量で存在する。
【0026】
ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の特に好ましい範囲は、ガムベースの15～35質量%である。ここで、カンナビノイドの放出並びに初期咀嚼、食感、香味知覚、甘味及びオフノート等の官能特性に関して非常に有利な結果が達成された。好ましい範囲がこのような高いレベルになることは本発明者らにとって驚きであった。また、このような多量のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤が、改善された官能特性の複合効果を有することになることは予想されなかった。
【0027】
本発明の他の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベースの17～33質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベースの20～35質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベースの20～30質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベースの15～40質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベースの20～40質量%の量で存在する。
【0028】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも10質量%は非結合型で存在する。
【0029】
カンナビノイドが非結合型で存在するとき、ある特定の利点が見られる。一般に、カンナビノイドは非結合型で存在する。「非結合型」により、チューインガム製剤中のカンナビノイドの自由移動及び放出を制限するいかなる担体材料ともカンナビノイドが結合されていないことを意味する。「結合型」の一例は、カンナビノイドが植物材料の一部であり、且つカンナビノイドがこの植物材料から抽出及び分離されない場合である。他の例は微結晶セルロースのプレブレンドであり得、これはチューインガム製剤中のカンナビノイドの自由移動を制限することが本発明者らによって見られた。また、一部の実施形態において、非水溶性担体との他のプレブレンドは、感覚の出現及びカンナビノイドの放出の両方の問題のために回避されるべきである。
【0030】
遊離型のカンナビノイドを有する利点は、改善された官能特性でもあり得る。例えば、植物材料は、チューインガムマトリックスを損なう場合があり、例えば微結晶セルロースは、一般にチューインガム及びチューインガムの複合マトリックスの食感に影響する場合がある。
【0031】
本発明の範囲内で、ある一定量が非結合型でも存在することになる限り、ある一定量のカンナビノイドが結合型で存在してよい。
【0032】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも90質量%は非結合型で存在する。
【0033】
遊離型のカンナビノイドを有する利点は、改善された官能特性でもあり得る。例えば、植物材料は、チューインガムマトリックスを損なう場合があり、例えば微結晶セルロースは、一般にチューインガム及びチューインガムの複合マトリックスの食感に影響する場合がある。
【0034】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも15質量%の量で存在する。
【0035】
一般に、第1の粒子集団はガムベースを含むため、これらのタイプの粒子の量は、打錠チューインガム中のガムベースの含有量に影響する。例えば、ガムベースの含有量が第1の粒子集団の約100質量%であるとき、打錠チューインガムのガムベース含有量は、打錠チューインガム組成物の15質量%もの低さになり得る。一方、ガムベースの含有量が第1の粒子集団の約40質量%であるとき、打錠チューインガムのガムベース含有量は、同じく打錠チューインガム組成物の15質量%もの低さになり得る。この場合、第1の粒子集団の量は、打錠チューインガム組成物の15質量%超である。
【0036】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の15～95質量%の量で存在する。
【0037】
典型的には、打錠チューインガム組成物のガムベース含有量は、打錠チューインガム組成物の約40質量%等、打錠チューインガム組成物の15質量%超である。この場合、第1の粒子集団中のガムベース含有量が、第1の粒子集団の約100質量%であるとき、第1の粒子集団の量は、打錠チューインガム組成物の40質量%でよい。別の場合、第1の粒子集団中のガムベース含有量が、第1の粒子集団の約50質量%であるとき、第1の粒子集団の量は、打錠チューインガム組成物の80質量%でよい。これは、打錠チューインガム組成物の約40質量%の打錠チューインガム組成物のガムベースの量を与える。
【0038】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の15～90質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の20～95質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の20～90質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の20～80質量%の量で存在する。
【0039】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも20質量%の量で存在する。
【0040】
好ましくは、打錠チューインガム組成物のガムベース含有量は、打錠チューインガム組成物の約40質量%である。本発明の一部の実施形態において、第1の粒子集団の量は、打錠チューインガム組成物の40質量%でよく、第1の粒子集団中のガムベース含有量は、第1の粒子集団の約100質量%である。
【0041】
本発明の一部の他の実施形態において、第1の粒子集団の量は、打錠チューインガム組成物の約90質量%でよく、第1の粒子集団中のガムベース含有量は、第1の粒子集団の約40質量%である。これは、打錠チューインガム組成物の約36質量%の打錠チューインガム組成物のガムベースの量を与える。この場合、第1の粒子集団は、組成物の優勢な粒子であり得、好ましくは本発明の水溶性成分の大部分を含む。本発明の一部の実施形態において、第2の粒子集団が香料及び補助成分を主に含み、一方、水溶性チューインガム成分は、ガムベースと共に第1の粒子集団に主として含まれる。
【0042】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも30質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも40質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも50質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも70質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも90質量%の量で存在する。
【0043】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の20～60質量%の量で存在する。
【0044】
打錠チューインガム組成物中のガムベースの好ましい量は、打錠チューインガム組成物の約40質量%であるが、ガムベースの量は、本発明に従って様々であってよい。
【0045】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の30～60質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の30～50質量%の量で存在する。
【0046】
本発明のある実施形態において、第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の少なくとも40質量%の量で存在する。
【0047】
第1の粒子集団はガムベースを含むが、第2の粒子集団はガムベースを含まない。第2の粒子集団は水溶性成分から本質的になってよく、これは本発明に好ましい。しかし、第2の粒子集団は、タルク、セルロース又は他の非水溶性打錠材料等の非水溶性成分を含んでもよい。
【0048】
本発明の一部の他の実施形態において、第2の粒子集団の量は、打錠チューインガム組成物の約60質量%でよく、第2の粒子集団中の水溶性成分の含有量は、第2の粒子集団の約100質量%でよい。これは、打錠チューインガム組成物の約60質量%の打錠チューインガム組成物の水溶性成分の量を与える。この場合、第2の粒子集団は、組成物の優勢な粒子であり得、好ましくは本発明の水溶性成分の大部分を好ましくは含む。
【0049】
本発明のある実施形態において、第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の40～80質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の40～70質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の50～80質量%の量で存在する。本発明のある実施形態において、第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の50～70質量%の量で存在する。
【0050】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の粒子集団の30質量%超である。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の粒子集団の40質量%超である。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の粒子集団の50質量%超である。本発明のある実施形態において、第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の粒子集団の70質量%超である。
【0051】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の粒子集団の約100質量%等、第1の粒子集団の90質量%超である。
【0052】
本発明のある実施形態において、第2の粒子集団の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の粒子集団の50質量%超である。
【0053】
好ましくは、水溶性チューインガム成分は、1種又は複数種の糖アルコールを含む。代わりに、水溶性チューインガム成分は、1種又は複数種の糖を含む。
【0054】
本発明のある実施形態において、第2の粒子集団の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の粒子集団の60質量%超である。本発明のある実施形態において、第2の粒子集団の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の粒子集団の70質量%超である。
【0055】
本発明のある実施形態において、第2の粒子集団の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の粒子集団の90質量%超である。
【0056】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団は、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる。
【0057】
本発明によれば、打錠は、粒子集団が、打錠装置内で加えられた圧力の結果、体積において減少することを意味する。したがって、粒子集団は、打錠前は自由流動性でよいが、粒子が粒子集団の一部として、任意選択で追加の粒子集団としてプレスされると、粒子の体積は減少し、粒子は互いに密着して連続的なマトリックスとなり、これは、本文脈において「層」と表される。
【0058】
本文脈において、個々の粒子は、打錠後に一体化されているのではなく、打錠後は、個々の粒子を構成する個々の「離散」領域のままであると理解されるべきである。例えば、第1の粒子集団の粒子が、約1mmのサイズを有する場合、このような粒子のサイズは、打錠後は0.9mmであることがあり、粒子の外縁において粒子とランダムに互いに密着された、第2の粒子集団の粒子を含む離散領域の外観を有してよい。粒子の一体化がいくらか存在してよいが、一般に粒子は、錠剤の離散領域のままである。
【0059】
本発明のある実施形態において、第2の粒子集団は、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる。
【0060】
本文脈において、個々の粒子は、打錠後に一体化されているのではなく、打錠後は、個々の粒子を構成する個々の「離散」領域のままであると理解されるべきである。例えば、第2の粒子集団の粒子が、約0.1mmのサイズを有する場合、このような粒子のサイズは、打錠後は0.09mmであることがあり、粒子の外縁において粒子とランダムに互いに密着された、第1の粒子集団の粒子を含む離散領域の外観を有してよい。
【0061】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団及び第2の粒子集団は、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる。
【0062】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団及び第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物中に実質的に均一に分布している。
【0063】
好ましくは、第1の粒子集団及び第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物中に均一に分布している。これは、十分な混合コンテナを使用することにより確実にすることができ、粒子を打錠装置に適用する前の粒子の分離を回避することができる。第1の粒子集団と第2の粒子集団の間の潜在的なサイズの違いのために、2つのタイプの粒子は、打錠が適用される直前に混合コンテナ内で混合することができる。
【0064】
本発明のある実施形態において、複数種の粒子は、1種又は複数種の更なる粒子集団を含む。
【0065】
2種の粒子集団が適用されることが好ましいが、1種又は複数種の更なる粒子集団が本発明において適用されてよい。例えば、タルク等の非水溶性打錠助剤からなる粒子集団が本発明に従って適用されてよい。他の実施形態において、水溶性成分を含む1種又は複数種の追加の粒子集団が、ある含有量のガムベースを含む1種又は複数種の更なる粒子集団と共に適用されてよい。「第1の粒子集団」及び「第2の粒子集団」という注釈の目的は、ガムベースを含む粒子とガムベースを含まない粒子の間の区別を付けることである。
【0066】
本発明のある実施形態において、打錠チューインガム組成物は、1種又は複数種の更なる粒子集団を含む。
【0067】
本発明のある実施形態において、複数種の粒子は、体積において減少し、互いに密着し、結果として錠剤の離散領域のマトリックスとなる。
【0068】
本発明のある実施形態において、打錠チューインガム組成物は、複数種の粒子から実質的になる。
【0069】
好ましくは、打錠チューインガム組成物は、複数種の粒子から実質的になる。本質的に、これは、錠剤全体が、好ましくは、打錠粒子と、錠剤の周りの任意選択のコーティングとでできていることを意味する。これは、放出特性、送達特性及び官能特性に関するいくつかの明らかな利益を提供することが見られた。
【0070】
本発明のある実施形態において、打錠チューインガム組成物は、粒子を含まない1つ又は複数のモジュールを含む。
【0071】
本文脈において、「モジュール」は、本発明の打錠粒子と互いに密着された、非粒子状物質のマトリックスと理解されるべきである。「モジュール」は、例えば、既にプレスされた錠剤の上にシートが適用され、任意選択でプレスされる打錠装置内の第1のプレス工程の後等、打錠プロセスの間に適用される従来の押出チューインガムのシートでよい。他の実施形態において、押出シートは、本発明の打錠粒子を含む他の構成で適用されてよい。
【0072】
別の選択肢は、ゲルカプセル等の非粒子状カプセルを適用し、このカプセルを本発明の粒子と共にプレスすることである。これは、粒子の第1の部分をプレスし、続いて、プレスされた材料の空洞内の中心にゲルカプセルを置くことにより行われてよく、この後、粒子の別の部分がカプセルの上にプレスされ、第2のプレス工程の後にカプセルを完全に囲む。別の選択肢は、本発明の粒子と混合された比較的小さいゲルカプセルを有し、1つ又は複数の工程で混合物全体と共にカプセルをプレスすることである。しかし、本発明の重要な態様は、打錠チューインガム組成物の主要部分が粒子状材料に由来することである。
【0073】
本発明のある実施形態において、第1の粒子集団及び第2の粒子集団は、打錠チューインガム組成物の第1の層内に実質的に均一に分布している。
【0074】
本文脈において、「層」は、本発明による粒子の一部分をプレスした結果生じるマトリックスと理解されるべきである。したがって、本発明による粒子の一部分のみが打錠装置に適用され、この部分が密着した錠剤にプレスされると、これは1つの「層」又は「第1の層」に対応することになる。この部分は、1種又は複数種の粒子集団を含んでよい。任意選択で、このような層は、2工程で様々な圧力でプレスされてよい。一方、既にプレスされた層の上に本発明による粒子の別の部分が打錠装置に適用されると、これは別の「層」又は「第2の層」に対応することになる。本発明の文脈において、第2の層がまず打錠装置に適用されてもよく、第1の層が第2の工程で打錠装置に適用されてよい。非粒子状物質のモジュールが本発明において適用されると、これは、本発明の意味での層にならないことになる。したがって、2つの「層」の間にゲルカプセルが適用される場合、打錠チューインガム組成物は2層状チューインガム組成物と注釈が付けられることになる。3層状打錠チューインガム組成物でも同様である。
【0075】
従来の錠剤プレスの固有の性質のために、2つ以上のその後の工程で層がプレスされると、打錠組成物の個々の層は、層間に明確な線を有することになる。これは、重なり合った別個の層として錠剤の側面から見られる。代替の実施形態において、2つ以上の部分がその後の工程で一続きで打錠装置に適用され、プレスされる。この場合、側面からの層間の明確な線は存在しなくなるが、これは、層間の線は不規則になるであろうが、依然として本発明による層状錠剤と見なされることになる。したがって、一部の実施形態において、層が別々の打錠工程で加工される必要はない。
【0076】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースは、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に位置し、水溶性チューインガム成分は、チューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する。
【0077】
好ましくは、多層状打錠チューインガム組成物が適用されるとき、1つの層内に非水溶性ガムベースを、別の層内に水溶性チューインガム成分の一部を部分的に置くことが有益であり得る。これは、組成物の1種又は複数種のカンナビノイドの放出率並びに打錠チューインガム組成物の官能特性の両方に影響し得る。
【0078】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースは、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に位置し、水溶性チューインガム成分は、1種又は複数種のカンナビノイドと共にチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する。
【0079】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースは、チューインガム組成物の第1の層内に位置し、水溶性チューインガム成分は、チューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する。
【0080】
1つの実施形態において、多層状打錠チューインガム組成物が適用されるとき、1つの層内に非水溶性ガムベースを、別の層内に水溶性チューインガム成分の一部を置くだけが有益であり得る。これは、組成物の1種又は複数種のカンナビノイドの放出率並びに打錠チューインガム組成物の官能特性の両方に影響し得る。
【0081】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースは、チューインガム組成物の第1の層内に位置し、水溶性チューインガム成分は、1種又は複数種のカンナビノイドと共にチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する。
【0082】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースは、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に且つチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する。
【0083】
本発明のある特定の実施形態において、2層状打錠チューインガム組成物は、ガムベースを含む2つの層が備えられている。この構成は、組成物の1種又は複数種のカンナビノイドの放出率並びに打錠チューインガム組成物の官能特性に関して有益であり得る。
【0084】
本発明のある実施形態において、水溶性チューインガム成分は、チューインガム組成物の第1の層内に部分的に且つチューインガム組成物の第2の層内に部分的に位置する。
【0085】
本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の30質量%超である。
【0086】
本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の35質量%超である。本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の40質量%超である。
【0087】
本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の70質量%超である。
【0088】
本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の30～90質量%である。本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の30～70質量%である。本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の30～60質量%である。本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の35～70質量%である。本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の35～60質量%である。本発明のある実施形態において、第1の層の非水溶性ガムベースの含有量は、第1の層の30～50質量%である。
【0089】
本発明のある実施形態において、第2の層の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の層の50質量%超である。
【0090】
本発明のある実施形態において、第2の層の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の層の90質量%超である。
【0091】
本発明のある実施形態において、第2の層の水溶性チューインガム成分の含有量は、第2の層の約100質量%である。
【0092】
本発明のある実施形態において、打錠チューインガム組成物は、第1の層が第2の層に密着及び隣接している2つの層からなる。
【0093】
本文脈において「に密着及び隣接する」は、1種又は複数種の粒子集団を含む粒子の2つの部分の1つの上側及び1つの下側の上に2つの層が一緒にプレスされていることを意味することが意図される。したがって、ある層の1つの表面は、別の層の1つの表面に付着しており、一方、これらの部分の別の表面は互いに曝されていない。側面から見ると、層は、錠剤スライスの外観を有する。
【0094】
本発明のある実施形態において、打錠チューインガム組成物は、1つの中層が2つの外層に密着及び隣接している3層からなる。
【0095】
本文脈において「に密着及び隣接する」は、2つの外層が中層の1つの上側及び1つの下側の上に位置し且つこれらに付着していることを意味することが意図される。側面から見ると、層は、錠剤スライスの外観を有する。
【0096】
本発明のある実施形態において、水溶性チューインガム成分は、打錠チューインガム組成物の35～80質量%の量の1種若しくは複数種の糖アルコール又は1種若しくは複数種の糖を含む。
【0097】
本発明のある実施形態において、水溶性チューインガム成分は、打錠チューインガム組成物の40～70質量%の量の1種若しくは複数種の糖アルコール又は1種若しくは複数種の糖を含む。
【0098】
水溶性チューインガム成分がチューインガムの40～70質量%の量で存在することが特に好ましい。この範囲の水溶性チューインガム成分は、特に有益な結果を示した。本発明者らは、改善された放出が水溶性チューインガム成分のこの範囲内で可能になることを予想しなかった。加えて、カンナビノイドの特定の特性のために、カンナビノイドの放出率が水溶性チューインガム成分により改善されることを発見したことは驚きであった。
【0099】
重要なことに、水溶性チューインガム成分がチューインガムの40～70質量%の量で存在すると官能特性が損なわれると考えられた。しかし、予想に反して、カンナビノイドの改善された放出と合わせて官能特性は改善された。特に、チューインガムの食感が改善された。チューインガム中のこの量の水溶性成分により、食感はより悪くなると予想された。
【0100】
本発明のある実施形態において、水溶性チューインガム成分は、少なくとも1種の糖アルコールを含む。
【0101】
水溶性チューインガム成分が少なくとも1種の糖アルコールを含んでいたとき、最良の結果が見られた。放出特性及び官能特性の両方に関して、少なくとも1種の糖アルコールが製剤中に存在するとき、チューインガムは改善された。
【0102】
本発明のある実施形態において、水溶性チューインガム成分は、チューインガムの第1の層内に部分的に且つチューインガムの第2の層内に部分的に位置する1種又は複数種の糖アルコールを含み、同じタイプの糖アルコールが、両方の層内に存在する。
【0103】
本発明のある実施形態において、水溶性チューインガム成分は、チューインガムの第1の層内に部分的に且つチューインガムの第2の層内に部分的に位置する1種又は複数種の糖アルコールを含み、異なるタイプの糖アルコールが、層内に存在する。
【0104】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、水溶性チューインガム成分の一部である。
【0105】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団中に存在する。
【0106】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、水溶性チューインガム成分を含む第2の粒子集団中に存在する。
【0107】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、チューインガム組成物の第1の層内に位置する。
【0108】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、チューインガム組成物の第2の層内に位置する。
【0109】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、チューインガム組成物の第1の層及びチューインガム組成物の第2の層の両方に含まれる。
【0110】
本発明のある実施形態において、ガムベースは、ガムベースの10～40質量%の量の1種又は複数種の天然樹脂と、ガムベースの3～30質量%の量の1種又は複数種のエラストマーと、ガムベースの8～50質量%の量の1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤とを含む。
【0111】
ある一定量の1種又は複数種のエラストマー可塑剤と組み合わせたある一定量の1種又は複数種の天然樹脂による本発明の特別な組合せがカンナビノイドの送達に特に有利である。本発明による組合せがカンナビノイドの改善された送達に寄与するであろうことは本発明者らにとって予想外であった。重要なことに、本文脈におけるエラストマー可塑剤は、ガムベース中に存在するエラストマーを可塑化するのに役立つ。エラストマー可塑剤は、本文脈においてそれ自体でエラストマーと見なされるべきではない。エラストマー特性は本発明のエラストマーによりもたらされ、本発明の有益な送達を得る目的でエラストマーを可塑化するためにエラストマー可塑剤は存在する。
【0112】
本発明のある実施形態において、ガムベースは、50質量%未満のガムベースポリマーを含む。
【0113】
本発明の効果を達成するために、ポリマーの含有量が比較的低いことが一部の実施形態において好ましい場合がある。これにより、例えば、カンナビノイドの放出を改善することが確実にできるようになり、且つチューインガムの官能特性を改善することが確実にできるようになる。特に、ラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーが適用されるとき、ガムベースポリマーの含有量がガムベースの50質量%未満であるべきであることが重要であるようである。このポリマーは、本文脈におけるチューインガム製剤を損なう場合があるようである。
【0114】
本発明のある実施形態において、ガムベースはラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含まない。
【0115】
本発明者らが驚いたことに、ラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーがカンナビノイドの放出及びチューインガムの官能特性を損なう場合があることが見られた。したがって、このコポリマーがガムベース中に存在しないことが好ましい。
【0116】
特定の他の実施形態において、ガムベースポリマーは、20質量%未満のラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含む。特定の他の実施形態において、ガムベースポリマーは、15質量%未満のラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含む。特定の他の実施形態において、ガムベースポリマーは、10質量%未満のラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含む。特定の他の実施形態において、ガムベースポリマーは、5質量%未満のラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含む。
【0117】
本発明の一部の実施形態において、ポリ酢酸ビニルエラストマーがガムベース製剤中に存在する場合、ガムベースポリマーは、10%未満等、5%未満等、20質量%未満のラウリン酸ビニル-酢酸ビニルコポリマーを含む。
【0118】
本文脈において、ポリ酢酸ビニルエラストマーはポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤と同じではない。基本的には、ポリ酢酸ビニルエラストマーは、チューインガムにエラストマー特性をもたらし、一方、ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、ガムベース中に存在するエラストマーを可塑化する働きをする。
【0119】
本発明のある実施形態において、ガムベースは、ガムベースの15～35質量%の量の1種又は複数種の天然樹脂を含む。
【0120】
天然樹脂は、本発明に有益な特性をもたらす。特に天然樹脂及びエラストマー可塑剤の組合せは、カンナビノイドの放出特性及び官能特性の両方の点で、一般にガムベースに、続いてチューインガム製剤に有益な特性をもたらす。
【0121】
天然樹脂の特に有利な範囲は、ガムベースの15～35質量%である。この範囲の天然樹脂は、改善された放出プロファイル及び最良の官能特性を与えることが見られた。ガムベースの10～40質量%の天然樹脂も本発明の範囲内であるが、ガムベースの15～35質量%で最良の結果が見られた。
【0122】
本発明の他の実施形態において、1種又は複数種の天然樹脂は、ガムベースの17～33質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種の天然樹脂は、ガムベースの20～35質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種の天然樹脂は、ガムベースの20～30質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種の天然樹脂は、ガムベースの15～40質量%の量で存在する。本発明の他の実施形態において、1種又は複数種の天然樹脂は、ガムベースの20～40質量%の量で存在する。
【0123】
本発明のある実施形態において、ガムベースは、ポリテルペン樹脂、ガムロジン、ウッドロジン又はトール油ロジンに基づく樹脂からなる群から選択された1種又は複数種の天然樹脂を含む。
【0124】
本発明のある実施形態において、ガムベースは、スチレン-ブタジエンコポリマー類、ポリイソブチレン、イソブチレン-イソプレンコポリマー類、ポリエチレン、ポリウレタン又はこれらの任意の組合せからなる群から選択された1種又は複数種のエラストマーを含む。
【0125】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のエラストマーは、3～15質量%の量等、5～10質量%の量等、3～20質量%の量で存在する。
【0126】
本発明のある実施形態において、チューインガム組成物中のガムベースの量は、打錠チューインガム組成物の15～60質量%である。
【0127】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドの放出率は、経口投与から最初の5分以内で1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも20質量%である。
【0128】
全身作用が比較的速やかに達成される製剤等、ある種の製品製剤では、放出プロファイルが高いことが有利である。本文脈において、20%超の放出率は、比較的高いと見なされる。カンナビノイドの特定の特性のために、20%超の放出率は、高いと見なされる。本発明者らは、このような放出率が本発明に従って得られ得ることを予想しなかった。ガムベースの特定の組成物がこのような高放出率を可能にすることはないと予想された。
【0129】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドの放出率は、経口投与から最初の5分以内で1種又は複数種のカンナビノイドの少なくとも30質量%である。
【0130】
本発明のある特定の実施形態において、放出率は、経口投与から最初の5分以内で30%超である。この文脈において、放出率は、チューインガムが口に挿入され、初期咀嚼が実施され、1咀嚼/秒等の好適なガム咀嚼速度で咀嚼が開始された時間から5分の咀嚼まで測定される。
【0131】
重要なことに、本発明のチューインガムの改善された官能特性は、カンナビノイドの放出率の改善ももたらす。理由は、初期咀嚼が改善され、チューインガムの食感も改善されると、これが、使用者が製品を効果的に咀嚼する引き金となることになるためである可能性がある。また、製品製剤が改善されると、唾液の産生を亢進させることができ、ひいてはカンナビノイドの放出の更なる増加をもたらすことができる。しかし、正確な機構はよく理解されていない。
【0132】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、微結晶セルロースとの予備混合物の一部ではない。
【0133】
本文脈において、製造プロセスに適切に1種又は複数種のカンナビノイドを配分するために、並びに均一性が損なわれないように且つカンナビノイドが混合物中に適切に分布するように予備混合物が主に使用される。好ましくは、カンナビノイドは、1種又は複数種の糖アルコールとの予備混合物で提供される。製造プロセスにおいてカンナビノイドを適切に分布させ、最終的に均一性が一貫している製品とするために予備混合物が重要であることは本発明者らにとって驚きであった。
【0134】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、0.1～200mgの量で存在する。本発明の一部の他の実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、0.1～100mgの量で存在する。本発明の一部の他の実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、0.1～50mgの量で存在する。本発明のある実施形態において、前記チューインガムは、1～20mg等、5～15mg等、0.1～30mgの量の前記カンナビノイドを含む。
【0135】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジバリン(CBDV)、その塩及び誘導体を含む。本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、CBD、その塩並びに類似体及び同族体を含む誘導体を含む。本発明のある実施形態において、前記1種又は複数種のカンナビノイドはCBDを含む。本発明のある実施形態において、前記1種又は複数種のカンナビノイドはCBDである。
【0136】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、その塩及び誘導体を含む。本発明のある実施形態において、前記1種又は複数種のカンナビノイドはテトラヒドロカンナビノール(THC)を含む。好ましくは、THCは、(-)-trans-Δ9-テトラヒドロカンナビノール、すなわち(6aR,10aR)-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール)を意味することが意図される。本発明のある実施形態において、前記1種又は複数種のカンナビノイドはTHCである。
【0137】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、カンナビゲロール(CBG)、その塩及び誘導体を含む。
【0138】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、少なくとも2種のカンナビノイドを含む。本発明のある実施形態において、前記1種又は複数種のカンナビノイドは、THC及びCBD等、いくつかのカンナビノイドの組合せを含む。本発明のある実施形態において、前記1種又は複数種のカンナビノイドは、THC及びCBDの組合せである。
【0139】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、何らかの任意選択で適用されるコーティングの前に、チューインガムの35～70質量%又はチューインガムの40～65質量%又はチューインガムの45～60質量%等、チューインガムの30～75質量%の量のガムベースを含む。
【0140】
本発明のある実施形態において、チューインガムはワックスを含む。本発明のある実施形態において、チューインガムは脂肪を含む。
【0141】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、チューインガムの0.01～5質量%の間の量等、チューインガムの0.01～10質量%の間の量の香料を含む。
【0142】
本発明の有利な実施形態によれば、チューインガムは、化学療法を受けている患者等の重症患者にとってより許容される可能性がある香料、例えば酸を含む香料と共に製剤化されてよい。
【0143】
本発明のある実施形態において、チューインガムは高甘味度甘味料を含む。
【0144】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、固体状で存在する。本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、液体状又は半液体状で存在する。本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、顆粒中に存在する。
【0145】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、1種若しくは複数種の糖アルコール又は1種若しくは複数種の糖との予備混合物中に存在する。
【0146】
本文脈において、製造プロセスに適切に1種又は複数種のカンナビノイドを配分するために、並びに均一性が損なわれないように且つカンナビノイドが混合物中に適切に分布するように予備混合物が主に使用される。好ましくは、カンナビノイドは、1種又は複数種の糖アルコールとの予備混合物で提供される。製造プロセスにおいてカンナビノイドを適切に分布させ、最終的に均一性が一貫している製品となるために予備混合物が重要であることは本発明者らにとって驚きであった。
【0147】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、シクロデキストリンとの複合体の一部を形成する。この複合体は、本発明によるカンナビノイドの放出を促進することができる。
【0148】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、抽出物の一部を形成する少なくとも1種のフィトカンナビノイドを含む。本発明の一部の実施形態において、抽出物の一部としてのカンナビノイドは、カンナビノイドの放出を促進することができることが見られた。抽出物中で適用される濃度が低いほど、より高放出であることも見られた。
【0149】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、抽出物の一部を形成する少なくとも1種のテルペン等のテルペンを更に含む。
【0150】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、少なくとも1種の単離カンナビノイドを含む。
【0151】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、少なくとも1種の水溶性カンナビノイドを含む。水溶性カンナビノイドは、本発明による放出を促進することができる。
【0152】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、1種又は複数種の乳化剤を含む。
【0153】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、前記チューインガムの1～10質量%等、前記チューインガムの2～8質量%等、前記チューインガムの0.1%～25質量%の量の乳化剤を含む。
【0154】
本発明のある実施形態において、乳化剤は、アセチル化モノグリセリド、グリセロールモノステアレート等の脂肪酸のモノ-及び/又はジ-グリセリド、acetem、レシチン並びにこれらの任意の組合せの群から選択される。
【0155】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、1種又は複数種の可溶化剤を含む。
【0156】
本発明のある実施形態において、チューインガムは自己乳化剤を含む。
【0157】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、1種又は複数種のカンナビノイドのためのポリマー担体を含む。
【0158】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、1種又は複数種のカンナビノイドのための脂質担体を含む。
【0159】
本発明のある実施形態において、チューインガムは酵素阻害剤を含む。
【0160】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、1種又は複数種の酸化防止剤を含む。
【0161】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは全身作用を有する。
【0162】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは局所作用を有する。
【0163】
本発明のある実施形態において、1種又は複数種のカンナビノイドは、チューインガムの外部コーティングに含まれる。
【0164】
本発明のある特定の実施形態において、カンナビノイドは、チューインガムのコーティング中に存在する。これは、カンナビノイドの促進放出が好ましいとき、特に好ましい。また、カンナビノイドの制御放出が好ましい場合、コーティング中にカンナビノイドを部分的に配分することが有利である。カンナビノイドを送達するためにコーティングを使用することが可能であることは本発明の発明者らにより予想されなかった。コーティング中及びチューインガム中のカンナビノイドを組み合わせることにより、カンナビノイドの制御放出を実現することができる。本文脈において、カンナビノイドは、コーティング中に、チューインガム中に、又は両方の場所に配分されてよい。
【0165】
本発明の別の態様において、先のページに記載されたような本発明の第1の態様のチューインガム組成物を含む、カンナビノイドの経口投与のための中間チューインガム製品が提供される。重要なことに、この製品は、打錠前に本発明による粒子状材料を含んでよい。また、この製品は、本発明による粒子状材料を構成してよい。
【0166】
本発明の別の態様において、本発明のチューインガムは、病状の治療又は緩和のために使用されてよい。
【0167】
本発明のある特定の実施形態において、本発明のチューインガムは、疼痛、てんかん、がん、悪心、炎症、先天性障害、神経障害、経口感染、歯痛、睡眠時無呼吸、精神障害、胃腸障害、炎症性腸疾患、食欲喪失、糖尿病及び線維筋痛症からなる群から選択された病状の治療又は緩和のために使用されてよい。
【0168】
本文脈において、本発明のチューインガムは、適応のリストからの単一適応として医学的適応に適用されてよい。本発明は、他の医学的適応及び医学的ではない適応、例えば、本発明の製剤により治療又は緩和することができる口内の局所状態に適用されてもよい。このリストは網羅的ではなく、他の適応は本発明の一部である。
【0169】
本発明の別の態様において、1種又は複数種のカンナビノイド及び酸素のバリアとして働く材料、好ましくはアクリロニトリル及びアクリル酸メチルのコポリマーを含む、本発明によるチューインガムを含むパッケージが提供される。
【0170】
本発明のある特定の実施形態において、パッケージは、その中に予防環境を提供するための液体又は半固体を含む。
【0171】
本発明のある特定の実施形態において、ブリスターパッケージである、本発明によるチューインガムを含むパッケージ。
【図面の簡単な説明】
【0172】
【図1a】1つの層を有する打錠チューインガム組成物を示す図である。
【図1b】1つの層を有する打錠チューインガム組成物を示す図である。
【図2a】2つの層を有する打錠チューインガム組成物を示す図である。
【図2b】2つの層を有する打錠チューインガム組成物を示す図である。
【図3a】3つの層を有する打錠チューインガム組成物を示す図である。
【図3b】3つの層を有する打錠チューインガム組成物を示す図である。
【図4】第1の粒子集団及び第2の粒子集団を示す図である。
【図5】第1の粒子集団及び第2の粒子集団を示す図である。
【図6】2つの層を有する打錠チューインガム組成物中の第1の粒子集団及び第2の粒子集団を示す図である。
【0173】
【0174】
図1a及び図1bは、第1の層11を有する打錠チューインガム組成物10のある実施形態を示す。図1aは、打錠チューインガム組成物の断面であり、図1bは、上から見た打錠チューインガム組成物を示す。錠剤は、上面及び下面並びに円形の側面を備える。
【0175】
図2a及び図2bは、2つの層21、22を有する打錠チューインガム組成物20のある実施形態を示す。図2aは、打錠チューインガム組成物の断面を示し、図2bは、上から見た打錠チューインガム組成物を示す。錠剤は、上面及び下面並びに円形の側面を備える。錠剤は、第1の層21及び第2の層22を備える。
【0176】
図3a及び図3bは、3つの層31、32、33を有する打錠チューインガム組成物30のある実施形態を示す。図3aは、打錠チューインガム組成物の断面を示し、図3bは、上から見た打錠チューインガム組成物を示す。錠剤は、上面及び下面並びに円形の側面を備える。錠剤は、第1の層33及び第2の層31及び第3の層32を備える。
【0177】
図4は、図1a～図3aによる打錠チューインガム組成物の第1の層11、21、33の断面の拡大図40を示す。この実施形態において、粒子41の第1の集団は、本発明に従って粒子42の第2の集団と共に均一に分布している。この例において、第1の粒子集団と第2の粒子集団はサイズが同等である。ガムベース分は、粒子41の第1の集団の陰影で示されている。
【0178】
図5は、図1a～図3aによる打錠チューインガム組成物の第1の層11、21、33の断面の拡大図50を示す。この実施形態において、粒子51の第1の集団は、本発明に従って粒子52の第2の集団と共に均一に分布している。この例において、第1の粒子集団の粒子は、第2の粒子集団の粒子よりもサイズが大きい。ガムベース分は、粒子51の第1の集団の陰影で示されている。
【0179】
図6は、図2a及び図3aによる打錠チューインガム組成物の個々の層21、22及び33、32の間の交差における断面の拡大図60を示す。この実施形態において、粒子61の第1の集団は、層21、33内の粒子62の第2の集団と共に均一に分布しており、一方、粒子63の第2の集団は、第1の粒子集団の存在なしに層22、32内に存在する。ガムベース分は、粒子61の第1の集団の陰影で示されている。
【発明を実施するための形態】
【0180】
ここで、本発明のある特定の態様及び実施形態に関して、本発明を更に詳細に説明する。これらの態様及び実施形態は、本発明の発明の概要、図面及び実施例を含む残りの説明と共に理解されることが意図される。
【0181】
本説明及び特許請求の範囲において使用される「を含む(to comprise)」という動詞及びその活用形は、その非限定的な意味で使用されて、この語に続く項目が含まれるが具体的に述べられない項目が除外されないことを意味する。加えて、要素のうちの1つ及びただ1つが存在することが文脈により明確に要求されていない限り、不定冠詞「a」又は「an」による要素への言及は、1つを超える要素が存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「a」又は「an」は「少なくとも1つの」を通常は意味する。加えて、「a」及び「an」という語は、「を含む(comprising)」又は「を含む(containing)」という語に関連して本文書において使用されるとき、「1つ又は複数」を意味する。「1つ又は複数」という表現は、1つ、2つ、3つ又はそれ以上を意味することが意図される。
【0182】
本文脈において、「第1の粒子集団」、「第2の粒子集団」又は「更なる粒子集団」という語句は、別個の粒子集団を指す。「第1」、「第2」又は「第3」という表現は、個々の集団が異なる組成物を有することを意味することが意図され、例えば、「第1」の集団は、ある含有量のガムベースを有する粒子のある部分でよく、一方、「第2」の集団は、ある含有量のガムベースを有さない粒子のある部分でよい。しかし、「第1」及び「第2」の集団が錠剤の1つの層内で適用された場合、錠剤の第2の層内の「第1」の集団は、第1の層内の「第1」の集団と比べて異なる組成物を有してもよい。これは、例えば、1つのタイプの糖アルコールが1つの層内の「第1の粒子集団」として適用され、別のタイプの糖アルコールが別の層内の「第1の粒子集団」として適用されたときの場合であり得る。この言い回しによる意図は、主に、(例えば均一混合物中で)一緒に適用された2種以上の集団を区別することである。「集団」中の個々の粒子は、例えば非水溶性ガムベース成分及び水溶性チューインガム成分の両方、又は他の成分等、1種を超える成分を含んでよい。
【0183】
「集団」という用語は、それ自体、いくつかの異なるパラメータ、例えば、例えば粒子の分布、平均粒径、粒径分布幅等の統計パラメータによって特徴付けられる粒子の統計母集団を意味することが意図される。したがって、「集団」は、平均(算術平均)粒径、平均粒径及び分布幅を有する粒子の正規分布を有することによって特徴付けられる粒子のある部分であり得る。しかし、「集団」は、必ずしも粒子の正規分布を与えない、粒径のある一定の下限又は上限が存在する篩分けを経た粒子のある部分でもあり得る。
【0184】
「粒径」という用語は、特定のサイズの篩目を通過する、又はそれにより保持される粒子の性能に関する。ある一定のサイズ範囲内の粒径を有する粒子の含有量は、当該粒子集団の全質量に対する質量パーセントとして記載される。例えば、ある含有量のガムベースを有する粒子集団は、例えば、500～800ミクロンの範囲内のサイズを有する粒子40%(w/w)と、800～1400ミクロンの範囲内のサイズを有する粒子60%(w/w)とを含んでよい。平均「粒径」は、統計平均を意味することが意図される。
【0185】
「複数種の粒子」という用語は、集団の合計が「複数」という用語により網羅されるという意味で「粒子集団」を網羅することが意図される。
【0186】
「粒子の部分」という用語又は同様の言い回しは、1種又は複数種の粒子集団をまとめて含んでよい複数種の粒子を意味することが意図される。例えば、「粒子の部分」が打錠装置に適用され、打錠チューインガム組成物の第1の層にプレスされてよい。この層は、1種の粒子集団又は「第1の粒子集団」を含んでよい。しかし、この部分は、2種の「粒子集団」等を含んでもよい。
【0187】
「粒子」という用語又は同様の言い回しは、かなり逸脱してよいある一定のサイズを有する、顆粒又は粉末の個々の要素等、固体物質の単一の離散した組成物を意味することが意図される。
【0188】
「非水溶性ガムベース」若しくは「ガムベース」若しくは「ガムベースマトリックス」という用語又は同様の言い回しにより、主に非水溶性成分及び疎水性ガムベース成分を意味する。「ガムベース」は、ガムベースポリマー並びに可塑剤、ワックス、乳化剤、脂肪及び/又は充填剤を含んでよい。
【0189】
「水溶性チューインガム成分」という用語は、主に水溶性及び親水性チューインガム成分を意味することを意図している。
【0190】
「打錠」という用語は、チューインガム組成物が打錠装置内でプレスされ、1種若しくは複数種の粒子集団又は複数種の粒子等の粒子状物質から主に構成されることを意味することが意図される。「打錠」という用語は、本文脈において方法工程を暗示するが、粒子のある部分の打錠において得られた生じた錠剤を意味することが意図される。最終的に粒子を含むと述べられた錠剤又は打錠組成物は、打錠工程において一緒にプレスされた粒子と理解されるべきであることに留意されたい。
【0191】
「チューインガムの質量」という用語又はそれを意味する同様の言い回しは、本文脈において、ハードコーティング、ソフトコーティング及び同種のもの等の外部コーティングの質量を含まないチューインガムの質量と定義される。
【0192】
「食感」という語句により、チューインガムの粘弾性特性の定性的尺度及び咀嚼過程の間に使用者により経験される全体的な口当たりの定性的尺度を意味する。したがって、「食感」という用語は、硬度及び弾性等の測定可能な量並びに使用者により経験される噛み心地に関係するより主観的なパラメータを包含する。
【0193】
「in vivo咀嚼」という用語は、訓練された試験者の実験セットアップにおいて統計的に原理に従ってヒト対象によりチューインガム系が咀嚼されること、及びヒト対象の唾液又は咀嚼されたチューインガムのいずれかが測定にかけられることを意味することを意図しており、実験セットアップは、60咀嚼/分の咀嚼頻度で実施される。
【0194】
「in vivo放出」若しくは「放出のin vivo試験」という用語又は同様の言い回しは、チューインガムが実施例24に従って試験されることを意味することを意図している。
【0195】
「in vitro放出」若しくは「放出のin vitro試験」という用語又は同様の言い回しは、実施例25に従って、特に欧州薬局方、第5版のDissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25に従ってチューインガムが試験されることを意味することを意図している。
【0196】
本文脈における「放出」という用語は、特に記載しない限り「in vitro」条件下を意味することが意図される。特に、ある一定の期間中の「放出率」は、60咀嚼/分の咀嚼頻度でこの期間中に放出されるカンナビノイドの百分率での量を意味することが意図される。
【0197】
「持続する放出」又は「延長された放出」という用語は、本明細書において、長時間の経時的な放出を意味することが意図される。「急速な放出」又は「急速な放出」又は「高放出」という用語は、本明細書において、所与の期間に放出されたより高い含有量を意味することが意図される。「制御放出」という用語は、対象の口腔内のガムの積極的な咀嚼の助けによるガムからの物質の放出を意味することが意図され、それによって、積極的な咀嚼は、放出される物質の量を制御している。
【0198】
「口腔粘膜への送達」という用語又は同様の言い回しは、チューインガムが実施例27に従って試験されることを意味することを意図している。
【0199】
「自己乳化剤」は、代わりの相が与えられると最小のエネルギー必要量でエマルションを形成する薬剤である。一方、乳化剤は、自己乳化剤とは対照的に、エマルションを形成するために追加のエネルギーを必要とする薬剤である。
【0200】
「天然樹脂」という用語は、本明細書において使用されるとき、天然起源のテルペンから誘導されたポリテルペンである樹脂性化合物又はガムロジン、ウッドロジン若しくはトール油ロジンから誘導された樹脂性化合物を意味する。
【0201】
ガムベースは、チューインガムの咀嚼物質であり、これは最終製品に咀嚼特性を与える。ガムベースは、典型的には、ガム製品において放出プロファイルを定義し、重要な役割を果たす。ガムベース部分は、咀嚼全体を通じて口内に保持される。水溶性部分は、咀嚼中のある期間にわたって消失する。
【0202】
本発明の実施形態によれば、最終チューインガム中のガムベースマトリックスの好ましい量は、何らかの任意選択で適用されるコーティング前に、チューインガムの35～70質量%又はチューインガムの40～65質量%又はチューインガムの45～60質量%等、チューインガムの30～75質量%である。
【0203】
エラストマーは、ゴムのような、エラストマー及び弾性の性質をガムに与え、これは、この成分の化学構造及びこの成分を他の成分とコンパウンドすることができる方法に応じて様々である。本発明のガムベース及びガムにおける使用に適したエラストマーは、天然型又は合成型を含んでよい。ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、本発明によるエラストマーと見なされない。
【0204】
エラストマーは、スチレン-ブタジエンコポリマー類、ポリイソブチレン、イソブチレン-イソプレンコポリマー類、ポリエチレン、ポリウレタン又はこれらの任意の組合せからなる群から選択されてよい。好ましいエラストマーは、スチレン-ブタジエンコポリマー類(SBR)、ポリイソブチレン及びイソブチレン-イソプレンコポリマー類(BR)である。
【0205】
スチレン-ブタジエン型エラストマー又はいわゆるSBRは、典型的には、スチレン類モノマー:ブタジエンモノマー約20:80～60:40のコポリマーである。これらのモノマーの比は、ムーニー粘度により評価されるようなSBRの弾性に影響する。スチレン:ブタジエン比が低下するにつれて、ムーニー粘度は低下する。
【0206】
SBRの構造は、典型的には、フェニルエチレン(スチレン)と共重合された直鎖1,3-ブタジエンからなる。SBRの平均分子量は600,000g/モル未満である。
【0207】
イソブチレン-イソプレン型エラストマー又はいわゆるブチルは、0.2～4.0の範囲のモルパーセントレベルのイソプレンを有する。SBRと同様、イソプレン:イソブチレン比が低下するにつれて、ムーニー粘度により測定される弾性は低下する。
【0208】
ブチルゴムの構造は、典型的には、分岐2-メチルプロペン(イソブチレン)と共重合された分岐2-メチル-1,3-ブタジエン(イソプレン)からなる。BRの平均分子量は、150,000g/モル～1,000,000g/モルの範囲内である。
【0209】
ポリイソブチレン又はいわゆるPIB型エラストマーは、2-メチルプロペンのポリマーである。低分子量エラストマーは、軟らかい咀嚼特性をガムベースに与え、依然として他のエラストマーのように弾性の品質を与える。平均分子量は、約30,000～120,000g/モルの範囲でよく、針入度は、約4ミリメートル～20ミリメートルの範囲でよい。針入度が大きいほど、PIBはより軟らかい。SBR及びブチルと同様、高分子量エラストマーは、弾性をガムに与える。平均分子量は、120,000～1,000,000g/モルの範囲でよい。
【0210】
ポリブテンは、平均分子量が約5.000g/モル～約30.000g/モルの範囲である。
【0211】
有用な天然エラストマーには、スモークラテックス又は液体ラテックス及びグアユール等の天然ゴム、ジェルトン、レッチェカスピ、ペリージョ、ソルバ、マッサランドババラタ、マッサランドバチョコレート、ニスペロ、ロシディンハ、チクル、グッタペルカ、グッタカチュウ、ニガーグッタ、ツヌー、チルテ、チクブル、グッタハンカン等の天然ガムが含まれる。天然エラストマーが本発明の態様において適用されてもよい。
【0212】
エラストマー可塑剤は、ガムベースの硬度を変える。エラストマー分子間鎖切断(可塑化)に対するその特異性並びにその様々な軟化点は、ベースにおいて使用されたときの様々な程度の完成ガム硬度及び適合性をもたらす。ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤は、本発明のエラストマー可塑剤の例である。
【0213】
本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の質量平均分子量(Mw)は5,000～40,000である。本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の質量平均分子量(Mw)は6,000～35,000である。本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の質量平均分子量(Mw)は7,000～30,000である。本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の質量平均分子量(Mw)は8,000～25,000である。本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の質量平均分子量(Mw)は10,000～20,000である。
【0214】
本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤の粘度は、ASTM D445-06(酢酸エチル中10wt.%)に従って測定された、1.0～2.5mPa*s等、1.0～3.0mPa*sである。
【0215】
本発明の一部の実施形態において、1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤のK値は、DIN 53726(アセトン中1wt.%)に従って測定された、18～30等、15～33である。
【0216】
一般に、「ポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤」という用語は、約40,000未満の質量平均分子量(Mw)を有するポリ酢酸ビニルを意味することが意図される。
【0217】
一般に、「ポリ酢酸ビニルエラストマー」という用語は、約40,000超の質量平均分子量(Mw)を有するポリ酢酸ビニルを意味することが意図される。
【0218】
本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、10質量%未満のポリ酢酸ビニルエラストマーを含む。本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、5質量%未満のポリ酢酸ビニルエラストマーを含む。本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、2～6質量%のポリ酢酸ビニルエラストマーを含む。本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、3～5質量%のポリ酢酸ビニルエラストマーを含む。本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、ポリ酢酸ビニルエラストマーを実質的に含まない。
【0219】
本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、15～35質量%の1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤と、10質量%未満のポリ酢酸ビニルエラストマーとを含む。本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、15～35質量%の1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤と、5質量%未満のポリ酢酸ビニルエラストマーとを含む。本発明のある特定の実施形態において、ガムベースは、15～35質量%の1種又は複数種のポリ酢酸ビニルエラストマー可塑剤と、2～6質量%のポリ酢酸ビニルエラストマーとを含む。
【0220】
天然樹脂は、部分水素化ロジンのグリセロールエステル、重合ロジンのグリセロールエステル、部分二量化ロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、部分水素化ロジンのペンタエリトリトールエステル、ロジンのメチルエステル、ロジンの部分水素化メチルエステル、ロジンのペンタエリトリトールエステルを例として含むエステルガム、アルファ-ピネン、ベータ-ピネン及び/又はd-リモネンから誘導されたテルペン樹脂等の合成樹脂、並びに天然テルペン樹脂から選択されてよい。
【0221】
本発明のある実施形態において、チューインガムは、香料、ドライバインダー、打錠助剤、アンチケーキング剤、乳化剤、酸化防止剤、エンハンサー、粘膜付着剤、吸収促進剤、高甘味度甘味料、軟化剤、染料、活性成分、水溶性難消化性多糖、非水溶性多糖又はこれらの任意の組合せからなる群から選択された更なるチューインガム成分を含む。
【0222】
本発明の実施形態によれば、乳化剤は、脂肪酸のスクロースエステル(スクロースモノステアレート等)、ポリエチレングリコールエステル又はエーテル(PEG)(カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリド類及びラウロイルマクロゴール-32-グリセリド類等)、脂肪酸のモノ-及びジグリセリド(グリセロールモノステアレート、グリセロールモノラウレート、グリセリルベヘネートエステル等)、脂肪酸のモノ-及びジグリセリドの酢酸エステル(Acetem)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、乳酸化モノグリセリド、グリセロリン脂質(レシチン等)、poloxamer(エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの非イオン性ブロックコポリマー)、シクロデキストリン、ソルビトールの脂肪酸エステル(ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリソルベート等)からなる群から選択されてよい。自己乳化性乳化剤は、リン脂質(レシチン)、ポリソルベート(ポリソルベート80)でよい。
【0223】
SEDDS(自己乳化性薬物送達システム)は、自己乳化剤、1種又は複数種のカンナビノイド、油(カンナビノイドを溶解するため)及び界面活性剤からなる液体又はゲルで充填されたハード又はソフトカプセルからなってよい。SEDDSは、自己乳化剤、1種又は複数種のカンナビノイド、油(カンナビノイドを溶解するため)及び界面活性剤のブレンド又は混合物を含んでよい。SEDDSは、自己乳化剤、1種又は複数種のカンナビノイド、油(カンナビノイドを溶解するため)及び界面活性剤を含む顆粒を含んでよい。胃液と接触すると、SEDDSは、界面活性剤の存在により自発的に乳化する。しかし、多くの界面活性剤は脂質ベースであり、GIT(消化管)内でリパーゼと相互作用する。これは、1種又は複数種のカンナビノイド並びに油担体を乳化する脂質ベースの界面活性剤の能力を低下させる可能性があり、いずれもバイオアベイラビリティを低下させる。
【0224】
本発明の実施形態によれば、香料は、ココナッツ、コーヒー、チョコレート、バニラ、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、メントール、カンゾウ、カラメルアロマ、ハニーアロマ、ピーナッツ、クルミ、カシュー、ヘーゼルナッツ、アーモンド類、パイナップル、ストロベリー、ラズベリー、トロピカルフルーツ、チェリー類、シナモン、ペパーミント、ウィンターグリーン、スペアミント、ユーカリ及びミント、アップルエッセンス、ペアエッセンス、ピーチエッセンス、ストロベリーエッセンス、アプリコットエッセンス、ラズベリーエッセンス、チェリーエッセンス、パイナップルエッセンス及びプラムエッセンスから等の果実エッセンスからなる群から選択されてよい。精油には、ペパーミント、スペアミント、メントール、ユーカリ、クローブ油、ベイ油、アニス、タイム、セダーリーフ油、ナツメグ、及び上述の果実の油が含まれる。
【0225】
石油ワックスは、ガムベースから作製された完成ガムのキュアリングを助けると共に、シェルフライフ及び食感を改善する。ワックス結晶サイズは、香料の放出に影響する。iso-アルカンが多いワックスは、ノルマル-アルカンが多いワックス、特に炭素数30未満のノルマル-アルカンを含むものよりも小さい結晶サイズを有する。より小さい結晶サイズは、香料のより遅い放出を可能にする。その理由は、このワックスからの香料の漏れには、より大きい結晶サイズを有するワックスに対して障害がより多く存在するからである。
【0226】
石油ワックス(精製パラフィン及びマイクロクリスタリンワックス)及びパラフィンワックスは、主に直鎖ノルマル-アルカン及び分岐iso-アルカンから構成される。ノルマル-アルカンのiso-アルカンに対する比は様々である。
【0227】
酸化防止剤は、ガムベース、完成ガム、又は脂肪及び香味油を含むこれらのそれぞれの成分のシェルフライフ及び貯蔵を延ばす。
【0228】
ガムベースにおける使用に適した酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ベータカロチン類、トコフェロール類、ビタミンC(アスコルビン酸又は対応する塩(アスコルビン酸塩))等の酸味料、没食子酸プロピル、カテキン類、これらの他の合成型及び天然型又は混合物が含まれる。
【0229】
本発明によるチューインガムに含まれてよい更なるチューインガム成分には、界面活性剤及び/又は可溶化剤が含まれる。本発明によるチューインガム組成物中の可溶化剤として使用される界面活性剤のタイプの例として、H.P.Fiedler、Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete、63～64頁(1981)及び各国の承認済み食品乳化剤のリストが参照される。アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性可溶化剤を使用することができる。適した可溶化剤には、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸塩、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル酒石酸エステル、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のサッカロースエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、エステル交換ヒマシ油酸のポリグリセロールエステル(E476)、ナトリウムステアロイルラチレート(stearoyllatylate)、ラウリル硫酸ナトリウム及び脂肪酸のソルビタンエステル及びポリオキシエチル化水素化ヒマシ油(例えば、商品名CREMOPHORで販売されている製品)、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー(例えば、商品名PLURONIC(登録商標)及びPOLOXAMERで販売されている製品)、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステル及びポリオキシエチレンステラリン酸(steraric acid)エステルが含まれる。
【0230】
特に適した可溶化剤は、ポリオキシエチレンステアレート、例えばポリオキシエチレン(8)ステアレート及びポリオキシエチレン(40)ステアレート、商品名TWEEN(登録商標)で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTWEEN(登録商標)20(モノラウレート)、TWEEN(登録商標)80(モノオレエート)、TWEEN(登録商標)40(モノパルミテート)、TWEEN(登録商標)60(モノステアレート)又はTWEEN(登録商標)65(トリステアレート)、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル酒石酸エステル、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、ナトリウムステアロイルラチレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー並びにポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル等である。可溶化剤は、単一化合物又はいくつかの化合物の組合せのいずれかでよい。含まれる1種又は複数種のカンナビノイド等の活性成分の存在下で、チューインガムは、好ましくは、チューインガム及び活性成分の技術分野において既知の担体も含んでよい。poloxamer F68が、更なる非常に適した可溶化剤である。
【0231】
高甘味度人工甘味料も本発明の好ましい実施形態に従って使用することができる。好ましい高甘味度甘味料には、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリターム、ネオテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリジン、ジヒドロカルコン類、タウマチン、モネリン、モンクフルーツ抽出物、アドバンテーム、ステビオシド並びに同種のものが単独又は組合せで含まれるが、これらに限定されない。
【0232】
より長く持続する甘味及び香味知覚をもたらすために、人工甘味料の少なくとも一部をカプセル化する、或いはその放出を制御することが望ましい場合がある。
【0233】
所望の放出特性を達成するために、湿式造粒、ワックス造粒、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動層コーティング、コンサベーション(conservation)、酵母細胞内のカプセル化及び繊維押出等の技法が使用されてよい。甘味料のカプセル化は、樹脂性化合物等の別のチューインガム成分を使用して実現することもできる。
【0234】
高甘味度甘味料の使用レベルはかなり変化し、甘味料の強さ、放出率、製品の所望の甘味、使用される香料のレベル及びタイプ並びにコスト考慮等の要因に依存することになる。したがって、人工甘味料の活性レベルは、約0.001～約8質量%(好ましくは約0.02～約8質量%)で変化し得る。カプセル化のために使用された担体が含まれるとき、カプセル化高甘味度甘味料の使用レベルは比例してより高くなる。
【0235】
チューインガム及び/又はガムベースは、希望するならば、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰石、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウム等のケイ酸塩化合物、カオリン及びクレイ、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、モノ-、ジ-及びトリ-カルシウムホスフェート、木材等のセルロース高分子並びにこれらの組合せを例として含む1種又は複数種の充填剤/テクスチャライザー(texturizer)を含んでよい。本発明のある実施形態によれば、1つの好ましい充填剤/テクスチャライザーは炭酸カルシウムである。
【0236】
当技術分野内で周知のいくつかのチューインガム成分が本発明の範囲内で適用されてよい。このような成分には、ワックス、脂肪、軟化剤、充填剤、バルク甘味料、香料、酸化防止剤、乳化剤、着色剤、結合剤及び酸味料が含まれるが、これらに限定されない。
【0237】
本発明のある実施形態において、水溶性成分は、少なくとも1種の糖アルコールを含む。少なくとも1種の糖アルコールは、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルチトール、イソマルト、エリトリトール、ラクチトール、マルトデキストリン、水素化デンプン加水分解物及びこれらの組合せからなる群から選択されてよい。
【0238】
ポリオール甘味料の1つのカテゴリーの特定の例には、糖、特に、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、ラクトース及びこれらの組合せからなる群から選択された糖が含まれる。
【0239】
本発明による打錠チューインガムを製造する方法は以下の通りでよい。
【0240】
ガムベースは、典型的には、ある量のエラストマー、エラストマー可塑剤及び充填剤を、約1.2:1～約2:1の比のフロント対リア速度を有する加熱(100℃～120℃)されたシグマブレードミキサーに加えることにより調製され、そのエラストマーのより厳しいコンパウンディングを必要とするガムベースには、より高い比が典型的に使用される。
【0241】
初期塊を含む成分の初期量は、適切な一貫性を達成するための混合釜の稼働能力と、エラストマーを分解し、鎖の分岐を増やすのに望ましいコンパウンディングの程度とにより決定することができる。開始時の充填剤のレベル、又はある一定の粒径分布を有する充填剤の選択のレベルが高いほど、コンパウンディングの程度が高くなり、したがって、より多くのエラストマー鎖の架橋が切断され、エラストマーのより多くの分岐、したがって、より低粘度のガムベースをもたらし、したがって、最終ガムベース及びこのようなガムベースから作製されたガムがより軟らかくなる。コンパウンディングの時間が長いほど、より低い分子量又は軟化点のガムベース成分の使用、最終ガムベースの粘度及び硬度は低くなる。
【0242】
成分が互いに集まると、コンパウンディングが典型的に効果的になり始める。15分～90分のどこかがコンパウンディング時間の長さになり得る。
【0243】
好ましくは、コンパウンディングの時間は20分～約60分である。加えられるエラストマー可塑剤の量は、存在するエラストマー及び充填剤のレベルに依存する。過剰なエラストマー可塑剤が加えられると、初期塊は過可塑化され、均一でなくなる。
【0244】
初期成分が均一に集まり、所望の時間混合した後、完全に均一な溶融塊が得られるまでガムベース成分の残りが順次加えられる。典型的には、残りのエラストマー、エラストマー可塑剤及び充填剤が初期コンパウンディング時間後60分以内に加えられる。充填剤及びエラストマー可塑剤は、典型的には、個々に秤量され、この時間の間に分けて加えられる。任意選択のワックス、軟化剤及び酸化防止剤は、典型的には、エラストマー及びエラストマー可塑剤の後、次の60分の間に加えられる。次いで、塊を均一にさせてから放出する。
【0245】
典型的なガムベース加工時間は、製剤に応じて約1～約3時間、好ましくは約1.5～2.5時間で変化し得る。放出されるときの最終塊温度は、70℃～130℃の間、好ましくは100℃～120℃の間であり得る。完成溶融塊は、混合釜からコーティング又はライニングされたパンの中に出され、押し出され、又は任意の望ましい形状に鋳造され、徐冷され、固化する。上記の手順の多くの変形に従ってよいことを当業者は認識されよう。
【0246】
ガムベース(又はガム組成物)は、押出機内で更に加工されてよく、ここで、ガム組成物は、ダイプレートを通じて液体充填チャンバー内に押し出され、結果として、打錠に直接適用可能な粒子となる。或いは、ガムベースは、所望の粒子範囲にミル粉砕されてよい。
【0247】
打錠チューインガムの水溶性チューインガム成分は、軟化剤、甘味料、高甘味度甘味料、香味剤、酸味料、充填剤、酸化防止剤、及び所望の属性をもたらす他の成分を含んでよい。軟化剤は、典型的には、チューインガムの約0.5%～約25.0質量%を構成する。増量剤は、一般に、チューインガムの約5%～約90%、好ましくは約20%～約80%を含む。ガム中の高甘味度甘味料は、典型的には、約0.01～0.50質量パーセントの範囲でよい。香味剤は、ガムの約0.1～約15.0質量パーセントの範囲内の量でチューインガム中に存在してよい。
【0248】
本発明による打錠チューインガム組成物の水溶性チューインガム成分は、第1の粒子集団の一部でよく、続いて、押出機内で更なる加工にかけられてよく、ここで、ガム組成物は、打錠前に、ダイプレートを通じて液体充填チャンバー内に押し出される。しかし、水溶性チューインガム成分は、液体充填チャンバーに曝されないが、第1の粒子集団と一緒に打錠装置に適用される第2の粒子集団又は更なる粒子集団の一部でもよい。更に別の実施形態において、水溶性チューインガム成分は、非水溶性ガムベースを含み、且つ液体充填チャンバーに曝されないが、追加の別々の成分と任意選択で一緒に、打錠装置内で直接使用される粒子の一部でよい。
【0249】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団は、0.1～2.5mmの範囲内の平均直径を有する。
【0250】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団は、0.3～2.1mmの範囲内の平均直径を有する。
【0251】
本発明のある実施形態において、非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団は、0.8～1.4mmの範囲内の平均直径を有する。
【0252】
本発明による打錠チューインガム組成物は、適した加圧手段により、ある含有量の粒子に圧力を加えることにより製造される。次いで、粒子又は粉末は、コンパクトな密着した錠剤にプレスされる。粒子は、例えば、いわゆる一次粒子又は凝集一次粒子を含んでよい。これらがプレスされると、粒子間又は顆粒間で結合が確立され、それによって、プレスされた錠剤にある一定の機械的強度を与える。
【0253】
上記で導入した用語:粉末、一次粒子及び凝集一次粒子は、一次粒子と凝集一次粒子の間の違いが使用者のバックグラウンドに応じて様々に見なされる場合が非常に多いという意味で幾分誤解を招く恐れがあることに留意すべきである。例えば、ソルビトールはむしろ、顧客に届けられたときソルビトールに対して実施される典型的に前加工のために、ある種の凝集一次粒子と見なされるべきであるにも関わらず、一部の使用者は、ソルビトール等の甘味料を一次粒子と見なす場合がある。本発明の説明において採用された定義は、凝集一次粒子は、多かれ少なかれ前加工された一次粒子を含むマクロ粒子を指すというものである。
【0254】
粒子に圧力が加えられると、かさ容積は減少し、空気の量は減少する。このプロセスの間、エネルギーが消費される。容積減少プロセスの間に粒子が互いにより近接するにつれて、粒子間又は顆粒間で結合が確立され得る。結合の形成は、エネルギーが放出されるときの系のエネルギーの減少に関連する。加えられた圧力及び粒子又は顆粒の特性に応じて、容積減少は様々な機構により起こり、粒子間又は顆粒間で異なるタイプの結合が確立され得る。粉末がプレスされたとき最初に起こることは、粒子が低圧密圧力下で再配列されて、より密な充填構造を形成することである。規則的な形状を有する粒子は、不規則な形状の粒子よりも容易に再配列されるように見受けられる。圧力が上昇するにつれて、更なる再配列は妨げられ、その後の容積減少は、錠剤粒子の塑性変形及び弾性変形並びに/又は細分化により達成される。脆い粒子は、細分化、すなわち当初の粒子のより小さい単位への破壊を経る可能性がある。塑性変形は、粒子形状の恒久的変化を生じる不可逆過程であり、一方、弾性変形の後、粒子は、その当初の形状を回復する。明らかに、チューインガム錠剤を加圧すると、塑性変形及び弾性変形のいずれも起こり得る。
【0255】
プレスされた錠剤における結合タイプのいくつかの研究が、典型的には医薬品の文脈において、長年にわたり行われてきており、利用可能な粉末に基づいてプレスされた錠剤を得るいくつかの技法が提供されてきた。このような研究は、容積減少が実施されたとき起こることと、最終製品を所与の目的に最適化することができる方法とにかなり集中してきた。例えば、プレスされた錠剤に関するいくつかの改良が、例えば、(例えば放出に関する)許容される特性を維持しながら、十分な強度を得る目的のための、最終的なプレスされた錠剤への錠剤原材料中のバインダーの添加において、行われてきた。
【0256】
本発明による打錠チューインガム組成物に反して、従来のチューインガム(これは参考のためにここで言及される)は、完成ガムベースが既に存在する、当技術分野において既知の市販のミキサーに様々なチューインガム成分を順次加えることにより製造することができる。初期成分が完全に混合された後、ガム塊はミキサーから排出され、シートにローリングし、スティックに切断する、チャンクに押し出される、又はペレットに鋳造する等により、所望の形態に成形される。一般に、従来のチューインガムの成分は、ガムベースをまず溶融し、運転しているミキサーにこれを加えることにより混合することができる。染料、活性剤及び/又は乳化剤もこの時点で加えることができる。グリセリン等の軟化剤もシロップ及び増量剤/甘味料の一部と共にこの時点で加えることができる。次いで、増量剤/甘味料の更なる部分をミキサーに加えることができる。香味剤は、典型的には、増量剤/甘味料の最終部分と共に加えられる。高甘味度甘味料は、好ましくは、増量剤の最終部分及び香料が加えられた後に加えられる。混合手順全体は、典型的には30～40分かかるが、より長い混合時間が時には必要になることがある。上記の手順の多くの変形に従ってよいことを当業者は認識されよう。
【0257】
本発明によれば、本発明による打錠チューインガムは、チューインガム中心の上に適用された約0.1～約75質量%の外部コーティングを含んでよい。したがって、適したコーティングタイプには、打錠チューインガムのコーティングにおいて現在使用されるものを含む任意の組成物のハードコーティング、フィルムコーティング及びソフトコーティングが含まれる。
【0258】
1つの本発明に好ましい外部コーティングタイプはハードコーティングであり、この用語は、糖コーティング及び糖を含まない(又は無糖の)コーティング並びにこれらの組合せを含むその用語の従来の意味で使用される。ハードコーティングの目的は、消費者により理解される甘いクランチー(crunchy)層を得ることであり、ハードコーティングは、様々な理由でガム中心を更に保護することができる。チューインガム中心に保護糖コーティングを施す典型的なプロセスにおいて、ガム中心は、適したコーティング装置内で、スクロース又はデキストロース等の結晶性糖の水性溶液で連続的に処理され、これは、到達したコーティングの段階に応じて、他の機能性成分、例えば充填剤、結合剤、染料等を含んでよい。本文脈において、糖コーティングは、香料化合物及び/若しくは活性化合物を含む更なる機能性又は活性化合物を含んでよい。
【0259】
以下に詳細に説明するように典型的なハードコーティングプロセスにおいて、結晶性糖及び/又はポリオールを含む懸濁液は、ガム中心の上に適用され、含まれる水は、空気でブローすることにより蒸発させる。このサイクルは、必要な膨張に達するために、数回、典型的には3～80回繰り返されなければならない。「膨張」という用語は、コーティング操作の最後に最初と比較して考慮される、コーティングされた製品の最終質量又は厚さに対する、製品の質量又は厚さの増加を指す。本発明によれば、コーティング層は、約15～約50質量%を含む約10～約60質量%等、完成チューインガム要素の約0.1～約75質量%を構成する。
【0260】
更なる有用な実施形態において、本発明のチューインガム要素の外部コーティングは、フィルムコーティングプロセスが施される要素であり、したがって、1種又は複数種のフィルム形成ポリマー剤及び任意選択で1種又は複数種の補助化合物、例えば可塑剤、顔料及び乳白剤を含む要素である。フィルムコーティングは、上記の形態のいずれかのチューインガム中心に適用された薄いポリマーベースのコーティングである。このようなコーティングの厚さは、通常20～100μmの間である。一般に、フィルムコーティングは、適した水性又は有機溶媒ビヒクル中のコーティング材料の霧化された液滴を含む噴霧ゾーンにチューインガム中心を通すことによって得られ、この後、ガム中心に接着している材料は、コーティングの次の部分が受け入れられる前に乾燥される。このサイクルは、コーティングが完了するまで繰り返される。
【0261】
本文脈において、適したフィルムコーティングポリマーには、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むセルロースエーテル類等の食用セルロース誘導体が含まれる。他の有用なフィルムコーティング剤は、アクリルポリマー及びコポリマー、例えば、メチルアクリレートアミノエステルコポリマー又はセルロース誘導体及びアクリルポリマーの混合物である。官能性ポリマーとも呼ばれる特定の群のフィルムコーティングポリマーは、そのフィルム形成特性に加えて、チューインガム製剤の活性成分に関して修飾された放出性能を与えるポリマーである。このような放出修飾ポリマーには、メチルアクリレートエステルコポリマー、エチルセルロース(EC)、及び酸性の胃環境に耐えるよう設計された腸溶性ポリマーが含まれる。ポリマーの後者の群には、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、シェラック、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)及びHPMCが含まれる。本発明による外部フィルムコーティングは、上記のフィルムコーティングポリマーの任意の組合せを含んでよいことを理解されたい。
【0262】
本発明によれば、1種又は複数種のカンナビノイドは、様々なカンナビノイドから選択されてよい。
【0263】
「カンナビノイド」は、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド、及びエンドカンナビノイドでもフィトカンナビノイドでもないもの(以下「シントカンナビノイド」)を含む化合物の群である。
【0264】
「エンドカンナビノイド」は内因性カンナビノイドであり、CB1及びCB2受容体の高親和性リガンドを有し得る。
【0265】
「フィトカンナビノイド」は、天然に由来し、大麻植物に見出すことができるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、植物性薬物物質を含む抽出物中に存在することができ、単離することができ、又は合成的に再現することができる。
【0266】
「シントカンナビノイド」は、カンナビノイド受容体(CB1及び/又はCB2)と相互作用することができる化合物であるが、内因的に、又は大麻植物中に見出されない。例には、WIN 55212及びリモナバンが含まれる。
【0267】
「単離フィトカンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、二次的で少量のカンナビノイド及び非カンナビノイド画分等の余分な成分が実質的に除去される程度まで精製されたものである。
【0268】
「合成カンナビノイド」は、化学合成により生成されたものである。この用語は、単離フィトカンナビノイドを、例えばその薬学的に許容される塩を形成することにより改変することを含む。
【0269】
「実質的に純粋な」カンナビノイドは、純度95%(w/w)超、より好ましくは96%(w/w)超～97%(w/w)～98%(w/w)～99%(w/w)以上で存在するカンナビノイドと定義される。
【0270】
「高度に精製された」カンナビノイドは、大麻植物から抽出され、高度に精製されたカンナビノイドが純度95%(w/w)以上になるようにカンナビノイドと共抽出される他のカンナビノイド及び非カンナビノイド成分が実質的に除去される程度まで精製されたカンナビノイドと定義される。
【0271】
「植物材料」は、植物又は植物部分(例えば樹皮、木材、葉、茎、根、花、果実、種、液果又はこれらの部分)並びに滲出物と定義され、Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance、2000年8月、US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research中の「植物性原材料」の定義内に入る材料を含む。
【0272】
本出願の文脈において、同義で使用される「カンナビノイド抽出物」又は「カンナビノイドの抽出物」という用語は、大麻植物材料に由来する「植物性薬物物質」を包含する。植物性薬物物質は、Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance、2000年8月、US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Researchに、「1種又は複数種の植物、藻類、又は巨視的な菌類に由来する薬物物質。これは、以下のプロセスのうちの1つ又は複数により植物性原材料から調製される:粉砕、煎出、圧搾、水性抽出、エタノール性抽出、又は他の同様のプロセス」と定義されている。植物性薬物物質は、天然源に由来する高度に精製又は化学修飾された物質を含まない。したがって、大麻の場合、大麻植物に由来する「植物性薬物物質」は、高度に精製された薬局方グレードのカンナビノイドを含まない。
【0273】
「大麻植物」という用語は、野生型カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)並びに異なる量の個々のカンナビノイドを天然に含む大麻化学変種を含む野生型カンナビス・サティバの変種、変種インディカ(var. indica)及び変種カフィリスタニカ(var. kafiristanica)の変種を含むカンナビス・サティバ亜種インディカ、カンナビス・インディカ(Cannabis indica)、カンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)並びに遺伝的交雑、自己交雑又はこれらのハイブリッドの結果である植物も包含する。したがって、「大麻植物材料」という用語は、1種又は複数種の大麻植物に由来する植物材料を包含すると解釈されるべきである。誤解を避けるために、「大麻植物材料」は乾燥大麻バイオマスを含むことがここに記載される。
【0274】
好ましくは、1種又は複数種のカンナビノイドは、カンナビクロメン(CBC)、カンナビクロメン酸(CBCV)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロールプロピル変種(CBGV)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビノール(CBN)、カンナビノールプロピル変種(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCV A)から選択される。より好ましくは、1種又は複数種のカンナビノイドは、CBD又はTHCである。このリストは網羅的ではなく、参考のために本出願に示されたカンナビノイドを単に詳述するものである。
【0275】
これまで、120種を超える様々なフィトカンナビノイドが同定されており、これらは本発明の範囲内である。
【0276】
カンナビノイドは、以下の異なる群:フィトカンナビノイド、エンドカンナビノイド及び合成カンナビノイドに分けることができる。
【0277】
カンナビノイド受容体は、本発明において、本明細書においてそのように明示的に表されているか否かに関わらず、エンドカンナビノイド(哺乳類細胞により内因的に産生される)、フィトカンナビノイド(大麻植物により産生される、カンナビジオール等)及び合成カンナビノイド(HU-210等)とそれぞれ分類される、本質的に親油性である3つの主な群のアゴニストリガンドにより活性化することができる。
【0278】
フィトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用される方法に応じて、中性カルボン酸の形態又は脱カルボキシル化された形態のいずれかとして見出すことができる。例えば、カルボン酸の形態を加熱すると、カルボン酸の形態の大部分を脱カルボキシル化させることになることが既知である。
【0279】
フィトカンナビノイドは、ペンチル(5個の炭素原子)又はプロピル(3個の炭素原子)変種のいずれかとしても存在し得る。例えば、フィトカンナビノイドTHCはCB1受容体アゴニストであることが既知であり、一方、プロピル変種THCVはCB1受容体アンタゴニストであることが発見されており、これがほぼ反対の作用を有することを意味する。
【0280】
本発明によれば、フィトカンナビノイドの例は、カンナビクロメン(CBC)、カンナビクロメン酸(CBCV)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロールプロピル変種(CBGV)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビノール(CBN)、カンナビノールプロピル変種(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCV A)であり得る。より好ましくは、1種又は複数種のカンナビノイドは、CBD又はTHCである。
【0281】
本発明による製剤は、A. Douglas Kinghornら、Phytocannabinoids、第103巻、第1章、1～30頁に開示されたものから選択された少なくとも1種のカンナビノイドを含んでもよい。
【0282】
エンドカンナビノイドの例は、体内でカンナビノイド受容体を活性化する分子である。例には、2-アラキドニルグリセロール(2AG)、2-アラキドニルグリセリルエーテル(2AGE)、アラキドニルドーパミン及びアラキドニルエタノールアミド(アナンダミド)が含まれる。同様の構造的特徴を共有し、しかし、カンナビノイド受容体に対して弱い活性を示すか、又は活性を示さないが、同じくエンドカンナビノイドと呼ばれる構造的に関連する内因性分子が同定されている。これらのエンドカンナビノイド脂質の例には、2-アシルグリセロール類、アルキル又はアルケニルグリセリルエーテル、アシルドーパミン類、及び代替の脂肪酸又はアルコール部分を含むN-アシルエタノールアミド類、並びに様々な頭部基を含む他の脂肪酸アミドが含まれる。これらには、N-アシルセリン類並びに多くの他のN-アシル化アミノ酸が含まれる。カンナビノイド受容体アゴニストの例は神経調節性であり、短期記憶、食欲、ストレス応答、不安、免疫機能及び無痛覚に影響する。
【0283】
1つの実施形態において、カンナビノイドは、核因子アゴニストのクラスに属する内因性脂肪酸アミドであるパルミトイルエタノールアミド(PEA)である。
【0284】
合成カンナビノイドは、様々な別個の化学的分類:THCに構造的に関連するカンナビノイド、アミノアルキルインドール、1,5-ジアリールピラゾール、キノリン類及びアリールスルホンアミドを含む(カンナビミメティクス(cannabimimetics))等のTHCに関連しないカンナビノイド、並びにエンドカンナビノイドに関連するエイコサノイドを包含する。これらのカンナビノイドのすべて又はいずれかを本発明において使用することができる。
【0285】
製剤が1種又は2種の主要なカンナビノイドを含むことが好ましく、これらは、カンナビジオール(CBD)又はカンナビジバリン(CBDV)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、カンナビゲロール(CBG)及びカンナビジオール酸(CBDA)又はこれらの組合せからなる群から好ましくは選択される。製剤がカンナビジオール及び/又はテトラヒドロカンナビノールを含むことが好ましい。
【0286】
好ましくは、本発明のチューインガムは、疼痛、てんかん、がん、悪心、炎症、先天性障害、神経障害、経口感染、歯痛、睡眠時無呼吸、精神障害、胃腸障害、炎症性腸疾患、食欲喪失、糖尿病及び線維筋痛症の治療又は緩和のために使用されてよい。
【0287】
本発明の更なる態様において、経口カンナビノイド製剤は、神経保護薬又は抗痙攣薬の投与を必要とする状態の処置における使用に適している。
【0288】
経口カンナビノイド製剤は、発作の処置における使用のためのものでよい。
【0289】
経口カンナビノイド製剤は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウエスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、結節性硬化症複合、脳腫瘍、神経障害性疼痛、大麻使用障害、外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、アルツハイマー病及び自閉症の処置における使用のためのものでよい。
【0290】
以下の非限定的な例は、本発明の様々な変形を示す。これらの例は本発明概念を示すためのものであり、したがって、述べられる例は、現在のところ網羅的なものと理解されるべきではない。特に、CBDが例示的な化合物として使用されるが、別のカンナビノイドでもよい。
【実施例】
【0291】
(実施例1)
A:非水溶性ガムベース粒子の調製
20種の異なる非水溶性ガムベース組成物を調製した。ガムベース組成物は、以下で説明するプロセスにおいて調製した。後に続く実施例では、ガムベース(GB10～GB29)の特定の組成物を概説する。すべてのガムベース実施例において、様々な成分の量は、ガムベースの質量%として示される。
A:非水溶性ガムベース粒子の調製
20種の異なる非水溶性ガムベース組成物を調製した。ガムベース組成物は、以下で説明するプロセスにおいて調製した。後に続く実施例では、ガムベース(GB10～GB29)の特定の組成物を概説する。すべてのガムベース実施例において、様々な成分の量は、ガムベースの質量%として示される。
【0292】
水平に設置された混合用Z字形アームを有するミキサー内で、エラストマー及びエラストマー可塑剤(PVA)を充填剤(炭酸カルシウム又はタルクのいずれか)と一緒に120℃で混合した。エラストマーの形態ではない、組成物中のエラストマーのためのエラストマー可塑剤としてPVAを適用したことに留意されたい。エラストマー可塑剤としてのPVAは、本文脈において特殊な特性を有する。比較例のいくつかについては、別の比較ポリマーをエラストマー及びエラストマー可塑剤と一緒に加え、エラストマー及びエラストマー可塑剤と一緒に混合した。ポリマーの混合の約30分後に天然樹脂を加えた。ポリマー及び天然樹脂が組成物中で軟化したら、トリアセチン、乳化剤、ワックス、酸化防止剤、炭酸カルシウム、タルク、二酸化チタン及び植物脂肪等の追加の成分を加えた。炭酸カルシウム又はタルクの一部が二酸化チタンで置換される場合がある。
【0293】
約90～105分の全混合時間の後、混合物をパンの中に排出し、室温で徐冷した。ブチルゴム(BR)をエラストマーとして加えた実施例のいくつかについては、任意選択の充填剤の量に応じて混合時間を合計で約110～115分まで任意選択で延長した。
【0294】
ガム組成物を押出機(Leistrits ZSE/BL 360 kw 104、GALA GmbH社(独国)から入手可能)内で更に加工した。ダイプレートを通じてガム組成物を液体充填チャンバー(造粒機A5 PAC 6、GALA GmbH社(独国)から入手可能)内に押し出した。
【0295】
押出機は、250kg/hの供給量で組成物をダイプレートに送り出した。押出機スクリュー速度は247rpmであった。押出機内の温度は約80℃であり、押出機に導入される前にわずかに徐冷しただけのガム組成物の温度によって主に調節した。押出機は、71barの圧力差を生じた。
【0296】
177℃の温度まで加熱した、直径0.36mmの穴を336個有するダイプレートを通じてガム組成物を押し出した。造粒機のチャンバー内で、8枚のブレード及び約2000rpmのカッター速度を有するカッターにより、押し出された組成物を粒子に切断した。粒子を冷却し、約10℃の温度及び流量22m3/hを有する水中のストレーナーユニット(遠心乾燥機TWS 20、GALA GmbH社(独国)から入手可能)まで輸送した。水中の平均の冷却及び輸送時間は約2秒であった。顆粒量は250kg/hであり、得られた粒子の平均直径は1.24mmであった。粒子は、非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団に対応する。これらの粒子を打錠のために使用した。
【0297】
(実施例2)
様々なガムベース製剤
様々なガムベース製剤
【0298】
【表1】
【0299】
(実施例3)
様々なガムベース製剤
様々なガムベース製剤
【0300】
【表2】
【0301】
(実施例4)
様々なガムベース製剤
様々なガムベース製剤
【0302】
【表3】
【0303】
(実施例5)
様々なガムベース製剤
様々なガムベース製剤
【0304】
【表4】
【0305】
(実施例6)
52% CBD抽出物
CBDepot社により供給された含有量52%のCBDを含むCBD抽出物(バッチ番号CSFF 2018/5)を、抽出物が液体状になるまで、およそ60℃までおよそ0.5～1時間予熱した。抽出物は、ある含有量の脂肪酸、グリセロール、ワックス、テルペン及びフラボノイドを有していた。予熱プロセスの後、1種又は複数種の糖アルコール粒子、ここではイソマルトの上に抽出物を薄層として適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
52% CBD抽出物
CBDepot社により供給された含有量52%のCBDを含むCBD抽出物(バッチ番号CSFF 2018/5)を、抽出物が液体状になるまで、およそ60℃までおよそ0.5～1時間予熱した。抽出物は、ある含有量の脂肪酸、グリセロール、ワックス、テルペン及びフラボノイドを有していた。予熱プロセスの後、1種又は複数種の糖アルコール粒子、ここではイソマルトの上に抽出物を薄層として適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
【0306】
(実施例7)
10% CBD抽出物
Medical Hemp社により供給された含有量10%のCBDを含むCBD抽出物(バッチ番号MH131B Gold)を、抽出物が液体状になるまで、およそ60℃までおよそ0.5～1時間予熱した。抽出物は、ある含有量の脂肪酸、グリセロール、ワックス、テルペン及びフラボノイドを有していた。予熱プロセスの後、1種又は複数種の糖アルコール粒子、ここではイソマルトの上に抽出物を薄層として適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
10% CBD抽出物
Medical Hemp社により供給された含有量10%のCBDを含むCBD抽出物(バッチ番号MH131B Gold)を、抽出物が液体状になるまで、およそ60℃までおよそ0.5～1時間予熱した。抽出物は、ある含有量の脂肪酸、グリセロール、ワックス、テルペン及びフラボノイドを有していた。予熱プロセスの後、1種又は複数種の糖アルコール粒子、ここではイソマルトの上に抽出物を薄層として適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
【0307】
(実施例8)
CBD単離物
Medical Hemp社により供給された含有量98.5%のCBDを含む大麻植物組織からのCBD単離物(フィトカンナビノイド)(バッチ番号MH18212)を96%エタノール溶液に溶解した。CBD単離物とエタノールの間の比は1:1であった。CBDをエタノールに溶解したら、CBD単離物を1種又は複数種の糖アルコール粒子、ここではイソマルトとの予備混合物で適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
CBD単離物
Medical Hemp社により供給された含有量98.5%のCBDを含む大麻植物組織からのCBD単離物(フィトカンナビノイド)(バッチ番号MH18212)を96%エタノール溶液に溶解した。CBD単離物とエタノールの間の比は1:1であった。CBDをエタノールに溶解したら、CBD単離物を1種又は複数種の糖アルコール粒子、ここではイソマルトとの予備混合物で適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
【0308】
(実施例9)
カンナビノイド糖アルコール予備混合物の調製
CBD及び糖アルコール粒子、ここではイソマルトを用いて予備混合物を作製した。実施例6～8で概説したCBDの形態のうちのいずれか1つを用いて、CBD及びイソマルトの約1:20の質量比で予備混合物を作製した。CBDを糖アルコール粒子に加え、粉末をブレンドした。
カンナビノイド糖アルコール予備混合物の調製
CBD及び糖アルコール粒子、ここではイソマルトを用いて予備混合物を作製した。実施例6～8で概説したCBDの形態のうちのいずれか1つを用いて、CBD及びイソマルトの約1:20の質量比で予備混合物を作製した。CBDを糖アルコール粒子に加え、粉末をブレンドした。
【0309】
(実施例10)
カンナビノイドシクロデキストリン予備混合物の調製
CBD(抽出物又は単離物)をポリソルベート80の5%溶液に加え、溶解して、CBDの10%溶液を得た。10% CBD溶液をゆっくり加え、10%シクロデキストリンを含む溶液中に混合して、CBD-シクロデキストリン複合体を形成した。水を除去し、次いで、複合体を水溶性チューインガム成分、ここではイソマルトとの予備混合物で適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
カンナビノイドシクロデキストリン予備混合物の調製
CBD(抽出物又は単離物)をポリソルベート80の5%溶液に加え、溶解して、CBDの10%溶液を得た。10% CBD溶液をゆっくり加え、10%シクロデキストリンを含む溶液中に混合して、CBD-シクロデキストリン複合体を形成した。水を除去し、次いで、複合体を水溶性チューインガム成分、ここではイソマルトとの予備混合物で適用した。CBDがイソマルト中に均一に分布するまで混合した後、混合物を1400ミクロンの篩に通して篩分けした。
【0310】
(実施例11)
カンナビノイド微結晶セルロース予備混合物の調製
遊離カンナビノイドをpoloxamer F68(PF)にまず加えることによりカンナビノイド-微結晶セルロース(MCC)予備混合物を作製して、poloxamer F68中のカンナビノイドの10%ブレンドを得た。ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を50グラムのカンナビノイド-poloxamer F68固体混合物に加え(0.5%)、FMC Biopolymer社からAvicel PH 102として供給された50グラムの微結晶セルロースに加えた。次いで、これを、約30RPM、室温で約30分間操作したKitchenaid社製ミキサー内で混合した。この混合物を密封コンテナ内で約30分間平衡化させた。これによって、5%でカンナビノイド-MCC予備混合物を得た。
カンナビノイド微結晶セルロース予備混合物の調製
遊離カンナビノイドをpoloxamer F68(PF)にまず加えることによりカンナビノイド-微結晶セルロース(MCC)予備混合物を作製して、poloxamer F68中のカンナビノイドの10%ブレンドを得た。ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を50グラムのカンナビノイド-poloxamer F68固体混合物に加え(0.5%)、FMC Biopolymer社からAvicel PH 102として供給された50グラムの微結晶セルロースに加えた。次いで、これを、約30RPM、室温で約30分間操作したKitchenaid社製ミキサー内で混合した。この混合物を密封コンテナ内で約30分間平衡化させた。これによって、5%でカンナビノイド-MCC予備混合物を得た。
【0311】
(実施例12)
A:1つのガム層を有する打錠チューインガムの調製
実施例1に従って調製され、実施例2～5(GB)に従って処方された非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団を、水溶性チューインガム成分を含む第2の粒子集団と混合した。任意選択で、更なる粒子集団を更なる任意選択の成分と共に加えた。
A:1つのガム層を有する打錠チューインガムの調製
実施例1に従って調製され、実施例2～5(GB)に従って処方された非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団を、水溶性チューインガム成分を含む第2の粒子集団と混合した。任意選択で、更なる粒子集団を更なる任意選択の成分と共に加えた。
【0312】
混合物を混合コンテナ内で7～12rpmでブレンドし、粒子の自由流動特性を改善するために加工助剤を任意選択で装填した。続いて、投与装置(P 3200 C、Fette GmbH社(独国)から入手可能)を備える標準的な錠剤プレス機(3090i、Fette GmbH社から入手可能)に混合物を導き、打錠チューインガム組成物にプレスした。装置内の充填深さは7.5mm、直径は15.0mmであった。錠剤を33.0～33.6kNのプレス圧を使用してプレスし、1～7kNのプレス圧で任意選択でプリプレスした。ローター上に75個のパンチがあり、使用されたローター速度は11rpmであった。個々の錠剤は、約1.35gの質量を有していた。
【0313】
B:1つのガム層を有する打錠チューインガムの調製
粒子の36質量%の量の非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団を実施例1に従って調製し、実施例2～5(GB)に従って処方した。この実施例では、約56%のイソマルトが第1の粒子集団に含まれており(特に記載のない限り)、すなわち、ガムベース及びイソマルトが同じ個々の粒子に含まれていた。任意選択で、更なる粒子集団を更なる任意選択の成分と共に加えた。
粒子の36質量%の量の非水溶性ガムベースを含む第1の粒子集団を実施例1に従って調製し、実施例2～5(GB)に従って処方した。この実施例では、約56%のイソマルトが第1の粒子集団に含まれており(特に記載のない限り)、すなわち、ガムベース及びイソマルトが同じ個々の粒子に含まれていた。任意選択で、更なる粒子集団を更なる任意選択の成分と共に加えた。
【0314】
混合物を混合コンテナ内で7～12rpmでブレンドし、粒子の自由流動特性を改善するために加工助剤を任意選択で装填した。続いて、投与装置(P 3200 C、Fette GmbH社(独国)から入手可能)を備える標準的な錠剤プレス機(3090i、Fette GmbH社から入手可能)に混合物を導き、打錠チューインガム組成物にプレスした。装置内の充填深さは7.5mm、直径は15.0mmであった。錠剤を33.0～33.6kNのプレス圧を使用してプレスし、1～7kNのプレス圧で任意選択でプリプレスした。ローター上に75個のパンチがあり、使用されたローター速度は11rpmであった。個々の錠剤は、約1.35gの質量を有していた。
【0315】
(実施例13)
A:ガムベースを含まない1つの層を有する打錠チューインガムの調製
水溶性チューインガム成分を含む粒子集団を用意した。任意選択で、更なる粒子集団を更なる任意選択の成分と共に加えた。しかし、ガムベース粒子は適用しなかった。
A:ガムベースを含まない1つの層を有する打錠チューインガムの調製
水溶性チューインガム成分を含む粒子集団を用意した。任意選択で、更なる粒子集団を更なる任意選択の成分と共に加えた。しかし、ガムベース粒子は適用しなかった。
【0316】
プレスする前に、混合物を混合コンテナ内で7～12rpmでブレンドし、粒子の自由流動特性を改善するために加工助剤を任意選択で装填した。続いて、投与装置(P 3200 C、Fette GmbH社(独国)から入手可能)を備える標準的な錠剤プレス機(3090i、Fette GmbH社から入手可能)に混合物を導き、打錠チューインガム組成物の層にプレスした。装置内の充填深さは7.5mm、直径は15.0mmであった。錠剤の層を33.0～33.6kNのプレス圧を使用してプレスした。ローター上に75個のパンチがあり、使用されたローター速度は11rpmであった。
【0317】
続いて、調製された層の上に実施例12Aによる層を打錠した(以下のB～Fには適用されない)。2つの層の質量比は55:45(ガムベースを含まない層対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
【0318】
B:ガムベースを含まない1つの層を有する打錠チューインガムの調製
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に実施例12Bによる別の層を打錠した。2つの層の質量比は50:50(ガムベースを含まない層対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に実施例12Bによる別の層を打錠した。2つの層の質量比は50:50(ガムベースを含まない層対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
【0319】
C:2つのガムベース層を有する打錠チューインガムの調製
1つの層を実施例12Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に実施例12Aによる別の層を打錠した。2つの層の質量比は50:50(ガムベース層対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
1つの層を実施例12Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に実施例12Aによる別の層を打錠した。2つの層の質量比は50:50(ガムベース層対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
【0320】
D:3つの層を有する打錠チューインガムの調製
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に実施例12Aによる別の層を打錠した。続いて、実施例12Aによる層の上に実施例13Aによる別の層を打錠した。3層の質量比は35:30:35(ガムベースを含まない層対ガムベース層対ガムベースを含まない層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に実施例12Aによる別の層を打錠した。続いて、実施例12Aによる層の上に実施例13Aによる別の層を打錠した。3層の質量比は35:30:35(ガムベースを含まない層対ガムベース層対ガムベースを含まない層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
【0321】
E:2つの層及びゲルカプセルモジュールを有する打錠チューインガムの調製
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上の中心に非粒子状材料のモジュールを置いた。この例において、非粒子状材料はゲルカプセルであった。続いて、非粒子状材料を完全に囲みながら非粒子状材料の上に実施例12Aによる別の層を打錠した。質量比は45:10:45(ガムベースを含まない層対非粒子状材料対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上の中心に非粒子状材料のモジュールを置いた。この例において、非粒子状材料はゲルカプセルであった。続いて、非粒子状材料を完全に囲みながら非粒子状材料の上に実施例12Aによる別の層を打錠した。質量比は45:10:45(ガムベースを含まない層対非粒子状材料対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
【0322】
F:2つの層及びガムモジュールを有する打錠チューインガムの調製
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に非粒子状材料のモジュールを置いた。この例において、非粒子状材料は、従来の押出チューインガムのシートであった。続いて、押出ガムのシートの上に実施例12Aによる別の層を打錠し、シートは、錠剤の側面から層として見えた。質量比は45:10:45(ガムベースを含まない層対非粒子状材料対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
1つの層を実施例13Aに従って調製した。続いて、調製された層の上に非粒子状材料のモジュールを置いた。この例において、非粒子状材料は、従来の押出チューインガムのシートであった。続いて、押出ガムのシートの上に実施例12Aによる別の層を打錠し、シートは、錠剤の側面から層として見えた。質量比は45:10:45(ガムベースを含まない層対非粒子状材料対ガムベース層)であった。個々の錠剤は、約1.6gの質量を有していた。
【0323】
(実施例14)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0324】
【表5】
【0325】
(実施例15)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0326】
【表6】
【0327】
(実施例16)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0328】
【表7】
【0329】
(実施例17)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0330】
【表8】
【0331】
(実施例18)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12A(CG120～121)及び実施例12B(CG122～123)の手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。従来の原理に従ってローリング及びスコアリングにより作製された押出チューインガムを用いて、1つの参考例を作製した(CG124)。チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12A(CG120～121)及び実施例12B(CG122～123)の手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。従来の原理に従ってローリング及びスコアリングにより作製された押出チューインガムを用いて、1つの参考例を作製した(CG124)。チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0332】
【表9】
【0333】
(実施例19)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0334】
【表10】
【0335】
(実施例20)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例13A(CG130～133)及び実施例13B(CG134)の手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.6gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。2つの層の質量比は、CG130～133については55:45(ガムベースを含まない層対ガムベース層)、CG134については50:50であった。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、打錠チューインガムの層の質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例13A(CG130～133)及び実施例13B(CG134)の手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.6gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。2つの層の質量比は、CG130～133については55:45(ガムベースを含まない層対ガムベース層)、CG134については50:50であった。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、打錠チューインガムの層の質量%として示される。
【0336】
【表11】
【0337】
【表12】
【0338】
(実施例21)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例13C(CG135～137)及び実施例13D(CG138～139)の手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.6gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。2つの層の質量比は、CG135～137については50:50、CG138～139については35:30:35であった。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、打錠チューインガムの層の質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例13C(CG135～137)及び実施例13D(CG138～139)の手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.6gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。2つの層の質量比は、CG135～137については50:50、CG138～139については35:30:35であった。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、打錠チューインガムの層の質量%として示される。
【0339】
【表13】
【0340】
【表14】
【0341】
(実施例22)
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
打錠カンナビノイドチューインガムの組成物
以下の実施例で概説される製剤を用いて、実施例12Aの手順に基づくカンナビノイドチューインガムを作製した。打錠チューインガムは、各片につき約1.35gの質量及び各片につき10mgのCBDの含有量を有していた。すべてのチューインガム実施例において、様々な成分の量は、チューインガムの質量%として示される。
【0342】
【表15】
【0343】
(実施例23)
打錠チューインガムのコーティング
以下の組成を有する選択された試料についてハードコーティングを調製した:
打錠チューインガムのコーティング
以下の組成を有する選択された試料についてハードコーティングを調製した:
【0344】
【表16】
【0345】
実施例15のCG100の製剤を用いて、1.35g打錠チューインガムに、上記で概説したように予熱された懸濁液としてコーティングを適用した。但し、52% CBD又はCBD単離物をCG100中のイソマルトで置換したことを除く。したがって、CBDは打錠チューインガム中に存在せず、コーティング中にのみ存在した。合計10mgのCBDが、コーティングされた錠剤中に存在した。従来のコーティング技法に従って、その後の3工程で1.35g打錠チューインガムに合計0.45gのコーティングまで懸濁液を適用した。これは、75:25の打錠チューインガムのコーティングに対する比に対応する。
【0346】
(実施例24)
放出のin vivo試験
試料を8名の試験者の試験パネルにおいて60咀嚼/分の咀嚼頻度で3分間又は5分間咀嚼した。試験者は、特定の要件に従って客観的に指名された健康人であった。3分後又は5分後、残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。8名の試験者のそれぞれについてチューインガムを三重測定にかけ、各試料につき合計24個の測定値を得た。24個の測定値の平均を計算し、試料中のCBDの当初の含有量に対して質量%放出を計算した。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCシステムに直接注入し、アッセイ法により分析した。
放出のin vivo試験
試料を8名の試験者の試験パネルにおいて60咀嚼/分の咀嚼頻度で3分間又は5分間咀嚼した。試験者は、特定の要件に従って客観的に指名された健康人であった。3分後又は5分後、残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。8名の試験者のそれぞれについてチューインガムを三重測定にかけ、各試料につき合計24個の測定値を得た。24個の測定値の平均を計算し、試料中のCBDの当初の含有量に対して質量%放出を計算した。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCシステムに直接注入し、アッセイ法により分析した。
【0347】
(実施例25)
放出のin vitro試験
CBDのin vitro放出を咀嚼機により確立した(European Pharmacopoeia、第5版のDissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25)。咀嚼チャンバーを緩衝液(リン酸緩衝液pH 7.4)20mlで充填した。チューインガム試料をチャンバー内に置き、咀嚼機を摂氏20度、1咀嚼/秒で起動した。3分又は5分の咀嚼後、咀嚼機を停止し、チューインガム試料(残滓)をバイアル内に置いた。更に多くの放出時点が必要な場合(放出プロファイル)、咀嚼緩衝液を5分毎に20mlの新鮮な緩衝液と交換しなければならない。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCシステムに直接注入し、アッセイ法により分析した。
放出のin vitro試験
CBDのin vitro放出を咀嚼機により確立した(European Pharmacopoeia、第5版のDissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25)。咀嚼チャンバーを緩衝液(リン酸緩衝液pH 7.4)20mlで充填した。チューインガム試料をチャンバー内に置き、咀嚼機を摂氏20度、1咀嚼/秒で起動した。3分又は5分の咀嚼後、咀嚼機を停止し、チューインガム試料(残滓)をバイアル内に置いた。更に多くの放出時点が必要な場合(放出プロファイル)、咀嚼緩衝液を5分毎に20mlの新鮮な緩衝液と交換しなければならない。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCシステムに直接注入し、アッセイ法により分析した。
【0348】
(実施例26)
安定性試験法
安定性試験については、ICHガイドラインが使用される;25℃/60%RH(2年)、30℃/65%RH(1年)、40℃/75%RH(3カ月)。これらの条件で保管される前に、すべての試料をdumaボトルに充填した。すべての試料を官能的及び分析的に評価した。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCセットアップに直接注入し、アッセイ法により分析した。以下の方法は、CBD、デルタ-9 THC、デルタ-8 THC及びCBNを分離及び定量化することができた。
安定性試験法
安定性試験については、ICHガイドラインが使用される;25℃/60%RH(2年)、30℃/65%RH(1年)、40℃/75%RH(3カ月)。これらの条件で保管される前に、すべての試料をdumaボトルに充填した。すべての試料を官能的及び分析的に評価した。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量を測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCセットアップに直接注入し、アッセイ法により分析した。以下の方法は、CBD、デルタ-9 THC、デルタ-8 THC及びCBNを分離及び定量化することができた。
【0349】
(実施例27)
口腔粘膜に送達されたCBD
試料を8名の試験者の試験パネルにおいてin vivoで60咀嚼/分の咀嚼頻度で5分間咀嚼した。試験者は、手順の間、嚥下することを許されなかった。1分後、唾液を試験者から得て、後で分析するために容器に採取した。5分の放出試験では、最後の試料を採取して総合分析のために同じ容器に加えた5分まで、同じ手順に従った。試験者は、特定の要件に従って客観的に指名された健康人であった。総合唾液試料を5分後に採取し、唾液中のCBDの含有量を測定した。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量も測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCシステムに直接注入し、アッセイ法により分析した。8名の試験者のそれぞれについてガム及び唾液を3回の三重測定にかけ、各試料につき合計24個の測定値を得た。24個の測定値の平均を計算し、質量%放出を計算した。残ったチューインガム残滓中のCBDの量と唾液中のCBDの量とを比較することにより、口腔粘膜に送達されたCBDの量を推定することができた。
口腔粘膜に送達されたCBD
試料を8名の試験者の試験パネルにおいてin vivoで60咀嚼/分の咀嚼頻度で5分間咀嚼した。試験者は、手順の間、嚥下することを許されなかった。1分後、唾液を試験者から得て、後で分析するために容器に採取した。5分の放出試験では、最後の試料を採取して総合分析のために同じ容器に加えた5分まで、同じ手順に従った。試験者は、特定の要件に従って客観的に指名された健康人であった。総合唾液試料を5分後に採取し、唾液中のCBDの含有量を測定した。残ったチューインガム残滓中のCBDの含有量も測定した。チューインガム残滓をフラスコ内に置き、秤量した。続いて、有機溶媒を溶解目的で加え、混合物を実験室用振盪機で一晩混合した。有機相を希釈し、遠心分離した。上澄みをHPLCシステムに直接注入し、アッセイ法により分析した。8名の試験者のそれぞれについてガム及び唾液を3回の三重測定にかけ、各試料につき合計24個の測定値を得た。24個の測定値の平均を計算し、質量%放出を計算した。残ったチューインガム残滓中のCBDの量と唾液中のCBDの量とを比較することにより、口腔粘膜に送達されたCBDの量を推定することができた。
【0350】
(実施例28)
官能評価試験セットアップ
in vivo又はin vitroのいずれかの放出測定並びに打錠チューインガムの安定性試験とは別に、打錠チューインガムの非常に重要な特徴及び特性を明らかにするために官能試験も実施した。この官能パラメータは、チューインガム組成物の構造及び咀嚼されたときのガムの挙動の指標として重要である。構造は、チューインガムが比較チューインガムの構造にどのように似ているかについての基礎的ガイダンスであり、比較チューインガムは、試験シリーズにおいて標準として設定され、すなわち、チューインガムは、好ましくは5個の試料の試験シリーズにおいて互いに比較される。試験セットアップは、試験パネルにおいて8名の試験者から構成した。試験者のそれぞれは、特定の要件に従って客観的に指名された健康人であった。ISO 8589による試験条件で、ISO 4121-2003に従って官能分析を実施した。結果は、8名の結果の平均である。
官能評価試験セットアップ
in vivo又はin vitroのいずれかの放出測定並びに打錠チューインガムの安定性試験とは別に、打錠チューインガムの非常に重要な特徴及び特性を明らかにするために官能試験も実施した。この官能パラメータは、チューインガム組成物の構造及び咀嚼されたときのガムの挙動の指標として重要である。構造は、チューインガムが比較チューインガムの構造にどのように似ているかについての基礎的ガイダンスであり、比較チューインガムは、試験シリーズにおいて標準として設定され、すなわち、チューインガムは、好ましくは5個の試料の試験シリーズにおいて互いに比較される。試験セットアップは、試験パネルにおいて8名の試験者から構成した。試験者のそれぞれは、特定の要件に従って客観的に指名された健康人であった。ISO 8589による試験条件で、ISO 4121-2003に従って官能分析を実施した。結果は、8名の結果の平均である。
【0351】
試験者は「+」から「+++++」まで格付けし、ここで、「+」は悪く、「+++++」は優れており、且つ標準と同等であり、すなわち、「+++++」は、ガムが標準と同等であったことを意味し、「+」は、ガムが標準と同等からは非常に遠いことを意味する。「0」は、ガムを試験しなかったことを示した。
【0352】
5つの異なるパラメータを試験パネルにおいて試験した:
【0353】
【表17】
【0354】
「初期咀嚼」-咀嚼されたときの最初の30秒以内のガムの第一印象。例えば、非常に硬い、粘性の構造は、非常に低い格付けを与え、非常に脆い構造も、非常に低い格付けを与えた。
【0355】
「食感」-30秒のガムの咀嚼後又はガムが定常状態の構造を得たときのガムの全体的な印象。例えば、非常に硬い構造は、非常に低い格付けを与え、非常に滑らかな構造も、非常に低い格付けを与えた。
【0356】
「香味」-咀嚼中の香味に関するガムの全体的な印象。例えば、非常に低い香味体験は、非常に低い格付けを与え、標準と同等ではない高すぎる香味体験も、非常に低い格付けを与えた。
【0357】
「甘味」-咀嚼中の甘味に関するガムの味の全体的な印象。例えば、甘味が急速に減少した場合、非常に低い格付けが与えられ、甘味が高すぎ、不快な感覚を与えた場合も非常に低い格付けが与えられた。
【0358】
「オフノート」-咀嚼中の組成物中の1種又は複数種のカンナビノイドからのオフノートの全体的な印象。例えば、オフノート(グラス(grass)、ビターノート、喉に刺激)が喉で経験された場合、低い格付けが与えられ、他の不快な感覚が経験された場合も、低い格付けが与えられた。
【0359】
(実施例29)
カンナビノイドチューインガムの官能評価
カンナビノイドチューインガムの官能評価
【0360】
【表18A】
【0361】
【表18B】
【0362】
(実施例30)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0363】
【表19】
【0364】
結果は、本発明による範囲の外端において、放出がより少なかったが、依然として許容されることを示す(CG103及びCG104)。しかし、エラストマー可塑剤及び天然樹脂のそれぞれの範囲がチューインガムの全体的な効果及び放出特性に組合せで寄与するように、範囲は組合せで見られるべきである。したがって、天然樹脂の範囲端の量が適用される場合、エラストマー可塑剤の量は、悪影響をある程度抑制することができる。
【0365】
(実施例31)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0366】
【表20】
【0367】
結果は、本発明による範囲の外端において、放出がより少なかったが、依然として許容されることを示す(CG108及びCG109)。しかし、エラストマー可塑剤及び天然樹脂のそれぞれの範囲がチューインガムの全体的な効果及び放出特性に組合せで寄与するように、範囲は組合せで見られるべきである。したがって、天然樹脂の範囲端の量が適用される場合、エラストマー可塑剤の量は、悪影響をある程度抑制することができる。
【0368】
CG110～114の放出は、CG105～109と同等であった。
【0369】
(実施例32)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0370】
【表21】
【0371】
VA-VLの組成物への添加が、本発明によるポリマー及び天然樹脂の使用によるよりもはるかに低放出をもたらす(CG117～119)という意味で結果は明らかである。加えて、VA-VLの使用による官能特性(上記参照)も、VA-VLが好ましくはないことを明らかにする。
【0372】
(実施例33)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0373】
【表22】
【0374】
タルクがより多孔質の構造を打錠チューインガムにもたらし、それによって、CBDのより良い放出を促進するであろうことが予想されたため、タルクの組成物への添加は、CBDのより高放出をもたらすと予想された。しかし、これは見られず(CG120及びCG122)、糖アルコールの量が、あらかじめ予想されたよりも放出特性にとってより重要であるように見受けられる。押出ガム参考例(CG124)に関して、放出特性が、本発明による実施例よりも著しく低かったことが見られる。
【0375】
(実施例34)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0376】
【表23】
【0377】
結果は、ガム中の少量の糖アルコール(CG125)がカンナビノイドの放出に対して効果を有すること、及びより多い量が望ましかったことを示す。しかし、多すぎる量の糖アルコール(CG129)は、官能結果に見られるようにチューインガムの他の特性に影響し、これは予想されなかった。放出特性は官能特性と組み合わせて見られるべきであることに留意されたい。
【0378】
(実施例35)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0379】
【表24】
【0380】
結果は、CG130及びCG134の製剤を用いて最良の放出率が得られたことを示す。これらの例において、ガムベース含有量は、CG131及びCG133中よりも低かった。CBDをガム層内に置いたとき、放出は幾分より少なかった(CG132)。
【0381】
(実施例36)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0382】
【表25】
【0383】
一般に、2層状打錠チューインガム中及び3層状打錠チューインガム中の両方で、ガムベースの含有量を増やしたとき、わずかにより少ない放出が得られた。
【0384】
(実施例37)
カンナビノイドの放出
カンナビノイドの放出
【0385】
【表26】
【0386】
全体的な結果は、CBDとのシクロデキストリン複合体(CG143)又は自己乳化剤系(CG144)等の放出促進系が、より高放出が望ましい場合、本発明による特定の利点になり得ることを示す。しかし、10% MCC系中の担体としての微結晶セルロースの使用(CG142)は、より低い全体的な放出をもたらし、これは、5% MCC系については更に低かった(CG141)。
【0387】
(実施例38)
CBDを含むコーティング
CBDを含むコーティング
【0388】
【表27】
【0389】
咀嚼するとコーティングからの多量のCBDがチューインガムに吸収されることが予想されたため、結果は非常に驚くべきことであった。しかし、結果は、ハードコーティング等のコーティング中への1種又は複数種のカンナビノイドの適用が、カンナビノイドを送達する有望な方法であり得ることを示す。また、コーティング中並びに打錠チューインガム中の1種又は複数種のカンナビノイドの適用を組み合わせることにより、カンナビノイドの制御放出を達成することができる。これは、初期の高放出がコーティングにより実現され、より持続する放出がカンナビノイドを打錠チューインガムに取り込むことにより実現されるようなカンナビノイドの二相性放出を実現するために使用することもできる。
【0390】
(実施例39)
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG100及びCG101について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG100及びCG101について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
【0391】
【表28】
【0392】
5分の咀嚼後に放出されたCBDの大部分が口腔粘膜に送達されたので、試験の結果は非常に驚くべきことであった。はるかに多くの量のCBDが5分の咀嚼後に唾液中に存在することが予想されたが、比較的少量のCBDのみが唾液中に見出された。したがって、本発明のチューインガム製剤は、予想されたであろうよりもはるかに良く、カンナビノイドの口腔粘膜への送達に非常に適している。
【0393】
(実施例40)
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG130及びCG131について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG130及びCG131について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
【0394】
【表29】
【0395】
5分の咀嚼後に放出されたCBDの大部分が口腔粘膜に送達されたので、試験の結果は非常に驚くべきことであった。はるかに多くの量のCBDが5分の咀嚼後に唾液中に存在することが予想されたが、比較的少量のCBDのみが唾液中に見出された。したがって、本発明のチューインガム製剤は、予想されたであろうよりもはるかに良く、カンナビノイドの口腔粘膜への送達に非常に適している。
【0396】
(実施例41)
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG135及びCG136について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG135及びCG136について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
【0397】
【表30】
【0398】
5分の咀嚼後に放出されたCBDの大部分が口腔粘膜に送達されたので、試験の結果は非常に驚くべきことであった。はるかに多くの量のCBDが5分の咀嚼後に唾液中に存在することが予想されたが、比較的少量のCBDのみが唾液中に見出された。したがって、本発明のチューインガム製剤は、予想されたであろうよりもはるかに良く、カンナビノイドの口腔粘膜への送達に非常に適している。
【0399】
(実施例42)
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG145及びCG146について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
口腔粘膜に送達されたCBD
実施例27の試験方法に従って試験を実施した。CG145及びCG146について試験を実施した。唾液中及びチューインガム残滓中のCBD分の値を5分の咀嚼後に測定した。この値から、口腔粘膜に送達されたCBD分を計算することができた。
【0400】
【表31】
【0401】
5分の咀嚼後に放出された非常に多量のCBDが口腔粘膜に送達されたので、試験の結果は驚くべきことであった。はるかに多くの量のCBDが5分の咀嚼後に唾液中に存在することが予想された。本チューインガム製剤を用いて、このような高CBD分を口腔粘膜に送達することができることは予想されなかった。実際、ポリソルベートは、CBDが更に高度に口腔粘膜に送達されるのを妨げる唾液の乳化特性を促進するため、ポリソルベートがコーティング懸濁液に適用されなかった場合、CBD分はより高くなるであろう。
【0402】
コーティング中のCBDの含有量及びチューインガム中のCBDの含有量を変化させることにより、制御送達システムを確立することができる。
【符号の説明】
【0403】
10 打錠チューインガム組成物
11 第1の層
20 打錠チューインガム組成物
21 第1の層
22 第2の層
30 打錠チューインガム組成物
31 第2の層
32 第3の層
33 第1の層
40 拡大図
41 粒子
42 粒子
50 拡大図
51 粒子
52 粒子
60 拡大図
61 粒子
62 粒子
63 粒子
11 第1の層
20 打錠チューインガム組成物
21 第1の層
22 第2の層
30 打錠チューインガム組成物
31 第2の層
32 第3の層
33 第1の層
40 拡大図
41 粒子
42 粒子
50 拡大図
51 粒子
52 粒子
60 拡大図
61 粒子
62 粒子
63 粒子
【図1a】
【図1b】
【図2a】
【図2b】
【図3a】
【図】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】