特表 2022-521897 ホスフェート官能基を含むモノマーベースの外科用グルー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-13

(54)【発明の名称】ホスフェート官能基を含むモノマーベースの外科用グルー

(51)【国際特許分類】

   A61L 24/06 20060101AFI20220406BHJP

【ＦＩ】

A61L24/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2021547811

(86)(22)【出願日】2020-02-19

(85)【翻訳文提出日】2021-10-01

(86)【国際出願番号】 EP2020054387

(87)【国際公開番号】W WO2020169681

(87)【国際公開日】2020-08-27

(31)【優先権主張番号】1901771

(32)【優先日】2019-02-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521358899

【氏名又は名称】コヒーシブズ

(71)【出願人】

【識別番号】521358903

【氏名又は名称】センター ナショナル ド ラ ルシェルシェ サイエンティフィック

(71)【出願人】

【識別番号】521358914

【氏名又は名称】ユニバーシテ ド オート アルザス

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】ペリン，バートランド

(72)【発明者】

【氏名】オーバン，アリアン

(72)【発明者】

【氏名】ラレヴィー，ジャック

(72)【発明者】

【氏名】シュウェベレン，ジャン－フィリップ

【テーマコード（参考）】

4C081

【Ｆターム（参考）】

4C081AC04

4C081BA11

4C081BC02

4C081CA081

4C081CB031

4C081CC05

4C081DA15

(57)【要約】

本発明は、生体組織へ材料を接着させるため、生体組織を相互接着させるため、グルーまたは物質を生体組織の表面へ接着させるための外科用接着剤として、縫合糸もしくはステープル糸によって、または組織の切除によって作られた開口部を閉塞するまたは塞栓するため、生体組織内の開口部、切開または裂傷を閉塞させるための外科用封止材として、出血を止めるための止血剤として、創傷を被覆し、保護するため、生体組織を強化するため、生体組織を固定し、安定化するための生体組織への包帯として使用するための組成物に関し、本組成物が、ホスフェート官能基またはホスホネート官能基及びメタクリレート官能基を含む重合性モノマーを含むことを特徴とする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

材料を生体組織へ接着させるため、生体組織を相互接着させるため、グルーまたは物質を生体組織の表面へ接着させるための外科用接着剤として、糸縫合またはステープルによって、または組織の切除によって作られた開口部を閉塞させるまたは塞栓するため、生体組織内の開口部、切開または裂傷を閉塞させるための外科用封止材として、出血を止めるための止血剤として、創傷を被覆し、保護するため、生体組織を強化するため、生体組織を固定し、安定化するための生体組織への包帯として、使用するための組成物であって、ホスフェート官能基またはホスホネート官能基及びメタクリレート官能基を含む重合性モノマーを含むことを特徴とする、組成物。

【請求項2】

以下の式Ｉ（化１）の重合性モノマーを含む組成物であって、

【化1】

-式中、Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’は、互いに独立して、直鎖ポリエーテルラジカル、Ｃ１～Ｃ５０の直鎖または分枝鎖脂肪族ラジカル、Ｃ６～Ｃ１８の芳香族ラジカルであり、これらのラジカルの炭素鎖は、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯＮＨによって中断され得る、かつ／または１つ以上のアルコール官能基を含む；
Ｒ１’は、ｃ＝０であれば、Ｈであり；
Ｒ１’’は、ａ＝０；
ｂは１；
ａまたはｃは、１または０であればＨである、ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

ａ＝０、Ｒ２＝ＨまたはＣＨ_３、ならびにＲ’１及びＲ１がＣ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖であることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

ａ＝０、ｃ＝０、Ｒ２＝ＣＨ_３、及びＲ１がＣ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

式Ｉの前記重合性モノマーが１０－ＭＤＰ（Ｃ_１４Ｈ_２７Ｏ_６Ｐ）またはＭＥＰ（Ｃ_１２Ｈ_１９Ｏ_８Ｐ）であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記重合性モノマーが、前記組成物の総質量に対して、１０～６０質量％の濃度を有することを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物の総質量に対して、４～３０質量％の第１の架橋剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物の総質量に対して、３０～９０質量％の第２の架橋剤をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

コモノマーをさらに含むことを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記コモノマーが、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート、ｎ－ブチルアクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレート、メチルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、２－エトキシエチルメタクリレート、２－エチルヘキシルアクリレートモノマー、２－エチルヘキシルメタクリレート、２－フェニルオキシエチルメタクリレート、１－（アクリロイルオキシ）－３－（メタクリロイルオキシ）－２－プロパノール、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート、メチルアクリレート、３－（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、メチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート（Ｍｎ ２００～１００００ｇ／ｍｏｌ）、トリエチレングリコールジメタクリレート、ｔｅｒｔ－ブチルメタクリレート、トリエチレングリコールモノエチルエーテルメタクリレート、３－（トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル）プロピルメタクリレートなど、ポリブタジエンジアクリレート及び単官能性または二官能性モノマーを含む群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記コモノマーが、前記組成物の総質量に対して、１～５０質量％の濃度を有することを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

光開始剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記光開始剤が、ビアシルホスフィンオキシド（ＢＡＰＯ）、ビス（η５－２，４－シクロペンタジエン－ｌ－イル）－ビス（２，６－ジフルオロ－３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－フェニル）チタン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ７８４）、ｌ’１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、２，４，６－トリメチルベンゾイル－フェニルホスフィネートオキシド（ＴＰＯ－Ｌ）、２，４，６－トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＯ）、２，２－ジメトキシフェニル－２－アセトフェノン（ＤＭＰＡ）、カンファーキノンまたは４，４’－ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、（Ｎ－フェニルグリシン（ＮＰＧ）に関連している）、エチル－４－（ジメチルアミノ）ベンゾエート（ＥＤＢ）、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡＮ）または４－（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル（ＤＭＡＢＮ）を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記光開始剤が０．２～１０質量％の濃度にあることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組成物。

【請求項15】

０．１～５質量％の光開始剤、３０～９０質量％の第２の架橋剤、１～５０質量％のホスフェート官能基及びメタクリレート官能基を含む重合性モノマー、ならびに１～５０質量％のコモノマーを含むことを特徴とする、請求項７に記載の組成物。

【請求項16】

材料を生体組織へ接着させるため、生体組織を相互接着させるため、グルーまたは物質を生体組織の表面へ接着させるための非侵襲的方法、または糸縫合もしくはステープルによって、もしくは組織の切除（例えば、止血、エアロスタシス（ａｅｒｏｓｔａｓｉｓ）、リンパ恒常性）によって作られた開口部を閉塞させるもしくは塞栓するため、生体組織内の開口部、切開もしくは裂傷を閉塞させるため、出血を止めるため、創傷を被覆して保護するため、生体組織を補強するため、または生体組織を固定し、安定化するための外科用封止材であって、
－（ｉ）処理される組織を請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物でコーティングするステップと、
－（ｉｉ）前記組成物を前記組織に浸透させるステップと、
－（ｉｉｉ）前記組成物の重合を誘導するステップと、を含むという点で注目に値する、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特に、外科用接着剤、外科用封止製品、止血包帯及び皮膚包帯として使用される組成物に関する。より具体的には、本発明は、方法において、
－材料を生体組織へ接着させるため、
－生体組織を相互接着させるため、
－グルーまたは物質を生体組織の表面へ接着させるための外科用接着剤として、
－糸縫合もしくはステープルによって、または組織の切除（例えば、止血、エアロスタシス（ａｅｒｏｓｔａｓｉｓ）、リンパ恒常性）によって作られた開口部を閉塞させるまたは塞栓するため、
－生体組織内の開口部、切開または裂傷を閉塞させるための外科用封止材として、
－単独で、または縫合、圧迫、もしくは電気凝固などの従来の止血技術に加えて、出血を止めるための止血剤として、
－創傷を被覆し、保護するための生体組織の包帯として、使用することを意図した組成物に関する。

【0002】

これらの組成物も、
－生体組織を強化するために、
－生体組織を固定し、安定化させるために使用され得る。

【背景技術】

【0003】

複数の外科的技術は、外科用グルーの使用を伴う。外科用グルーは主に外科的止血が得られるように補助するために使用される。しかし、この適応症における外科用グルーの有効性については議論の余地があり、エアロスタシスなどの他の用途ではより良好な結果は示されていない。

【0004】

さらに、外科用グルーは、非常に低い接着性を有するため、接着剤または外科用糸縫合として使用することはできない。外科用グルーの塗布は、ほとんどの場合、結合面を準備することなく、組織に直接行われる。組織への浸透が不十分であるかないため、結合の質が低くなる。出願者は、現在のグルーが付着せず、組織に浸透しないことを確認した。

【0005】

この問題に対処するために、低粘度の外科用グルーが提案されている。これらの外科用グルーは、より容易に組織に浸透し、このため、より良好な結合をもたらす。しかし、これらの外科用グルーには高濃度のモノマーを必要とする。さらに、それらの化学的性質により、塗布部位において火傷が生じ得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

結果として、本発明は、新規タイプの外科用グルーを提供することを提案する。本発明による組成物及び方法は、従来技術のグルーよりも少量のモノマーとの効果的かつ強力な結合を得ることが可能である。さらに、従来技術のグルーとは対照的に、本発明による外科用グルーでは、皮膚に火傷が生じることはない。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、特に、外科用接着剤、外科用封止製品、止血包帯及び皮膚包帯として使用するための組成物に関する。より具体的には、本発明は、材料を生体組織へ接着させるため、生体組織を相互接着させるため、グルーまたは物質を生体組織の表面へ接着させるための外科用接着剤として、糸縫合またはステープルによって、または組織の切除によって作られた開口部を閉塞させるまたは塞栓するため、生体組織内の開口部、切開または裂傷を閉塞させるための外科用封止材として、出血を止めるための止血剤として、創傷を被覆し、保護するため、生体組織を強化するため、生体組織を固定し、安定化するための生体組織への包帯として使用するための組成物に関し、本組成物が、ホスフェート官能基またはホスホネート官能基及びメタクリレート官能基を含む重合性モノマーを含むことで注目に値する。

【0008】

本発明の好ましい実施形態によれば、重合性モノマーは、ホスフェート官能基及びメタクリレート官能基を含む。

【0009】

出願者らは、モノマー中にホスフェート官能基またはホスホネートが存在することにより、接着能力を有し、メタクリレート官能基を含むがホスフェート官能基を含まない化学的に同等のモノマーを含む組成物よりも安全な組成物を得ることが可能であることを実証することができた。

【0010】

好ましくは、重合性モノマーは，式Ｉ（化１）のものであり、

【0011】

【化1】

式中、Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’は、互いに独立して、直鎖ポリエーテルラジカル、Ｃ１～Ｃ５０の直鎖または分枝鎖脂肪族ラジカル、Ｃ６～Ｃ１８の芳香族ラジカルであり、これらのラジカルの炭素鎖は、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯＮＨによって中断され得る、かつ／または１つ以上のアルコール官能基を含むことができる；
Ｒ１’’は、ａ＝０；
ｂは１；
ａまたはｃが１または０あればＨである。

【0012】

「官能基の炭素鎖が中断され得る」という用語は、官能基が炭素鎖に挿入される、すなわち、両側の炭素原子に連結されることを意味する。

【0013】

好ましくは、ａ＝０、Ｒ２＝ＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ’１及びＲ１は、Ｃ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖である。

【0014】

さらにより好ましくは、ａ＝０、ｃ＝０、Ｒ２＝ＣＨ_３であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖である。

【0015】

好ましくは、ａ＝０、ｃ＝０、Ｒ’’１＝Ｈ、Ｒ’１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｃ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖、ｂ＝１、Ｒ２＝ＣＨ_３である。

【0016】

好ましくは、ａ＝１、ｃ＝１、ｂ＝０、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ’１＝Ｒ’’１＝Ｃ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖、Ｒ２＝ＣＨ_３である。

【0017】

好ましくは、式Ｉの重合性モノマーは、１０－ＭＤＰ（Ｃ_１４Ｈ_２７Ｏ_６Ｐ）またはＭＥＰ（Ｃ_１２Ｈ_１９Ｏ_８Ｐ）である。

【0018】

別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの重合性モノマーは、グリセロールジメタクリレートホスフェート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ポリエチレングリコールメタクリレートホスフェート、メタクリロイルオキシデシルハイドロジェンホスフェート、メタクリロイルオキシエチルオキシハイドロジェンホスフェート、グリセロールモノメタクリレートホスフェート、トリエチレングリコールモノメタクリレートホスフェート、メタクリロイルオキシプロピルホスフェート、メタクリロイルオキシヘキシルホスフェート、メタクリレートアミノエチルリン酸、ビス（グリセリルジメタクリレート）ホスフェート及びそれらの混合物から選択される。

【0019】

本発明の文脈において、「重合性モノマー」という用語は、その重合が物理的活性剤または化学的活性剤によって開始され得るモノマーを指定することを意味する。

【0020】

好ましい実施形態によれば、重合は、ＵＶ放射の効果によって開始される。好ましい方法において、ＵＶ放射は、２００ｎｍ～４００ｎｍ、さらにより好ましくは３００ｎｍ～４００ｎｍ、最も好ましくは３５０ｎｍ～４００ｎｍの波長を有する。

【0021】

別の好ましい実施形態によれば、重合は、４００ｎｍ～～５００ｎｍの波長の放射効果によって開始される。

【0022】

好ましい実施形態によれば、重合は、化学活性剤によって開始される。

【0023】

モノマーの重合後に得られるポリマーは、好ましくは生体適合性ポリマーである。

【0024】

好ましくは、本発明による組成物の粘度は、２０℃で２００ｍＰａ．ｓ未満である。

【0025】

組成物の粘度は、特に、標準ＤＩＮ５３０１５に従って落下球粘度計によって測定され得る。

【0026】

好ましい実施形態によれば、粘度は、２０℃で１２０ｍＰａ．ｓ未満である。

【0027】

さらにより好ましい実施形態によれば、粘度は、２０℃で５０ｍＰａ．ｓ未満である。

【0028】

より好ましい実施形態によれば、粘度は、２０℃で２０ｍＰａ．ｓ未満である。

【0029】

好ましい実施形態によれば、本発明による組成物はヒドロゲルではない。

【0030】

好ましい実施形態によれば、モノマーは、モル質量２５０～５００ｇ．ｍｏｌ－１を有する。

【0031】

好ましい実施形態によれば、モノマーは、組成物の総質量に対して、１０～６０質量％の濃度を有する。

【0032】

さらにより好ましい実施形態によれば、モノマーは、組成物の総質量に対して、４０～９０質量％の濃度を有する。

【0033】

好ましい実施形態によれば、組成物は、組成物の総質量に対して、４～３０質量％の第１の架橋剤をさらに含む。

【0034】

当業者は、使用される重合性モノマーに対応させて最も好適な架橋剤を選択することができる。

【0035】

好ましい実施形態によれば、第１の架橋剤は、アクリレート官能基またはメタクリレート官能基を含む。

【0036】

好ましい実施形態によれば、第１の架橋剤は、多官能性アクリレート及びタクリレート、特に１，６－ヘキサンジオールジアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、１，２－エチレングリコールジメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラクリレート、Ｉ ３－（アクリロイルオキシ）－２－ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＡＨＭ）、ウレタンジメタクリレート（ＵＤＭＡ）、ヘキサンジオールジメタクリレート（ＨＤＤＭＡ）、トリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）、及びそれらの混合物を含む群から選択される。

【0037】

別の好ましい実施形態によれば、第１の架橋剤は、特にヘキサンジオールジメチルアクリレート（ＨＤＤＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、ブタンジオールジアクリレート（ＢＤＤＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）及びそれらの混合物を含む多官能性アクリレートを含む群から選択される。

【0038】

好ましい実施形態によれば、第１の架橋剤はＵＤＭＡであり、組成物の総質量に対して、４．５～５質量％の濃度を有する。

【0039】

好ましい実施形態によれば、第１の架橋剤はＴＥＧＤＭＡであり、組成物の総質量に対して、２５～３０質量％の濃度を有する。

【0040】

別の好ましい実施形態によれば、組成物は、組成物の総質量に対して、３０～９０質量％の第２の架橋剤をさらに含む。

【0041】

別の好ましい実施形態によれば、第２の架橋剤は、特にＳＲ４１５、ＳＲ６１０及びエベクリル１１を含む多官能性ポリ（エチレングリコール）アクリレート（官能性２～４）、及びそれらの混合物を含む群から選択される。

【0042】

別の好ましい実施形態によれば、第２の架橋剤は、特にエベクリル４９９１、エベクリル２３０、エベクリル２７１、エベクリル２２２１及びＣＮ９００２を含む二官能性、アクリル、ウレタン脂肪族樹脂を含む群から選択される。

【0043】

別の好ましい実施形態によれば、第２の架橋剤は、二官能性アクリル、ウレタン、特にエベクリル２１０を含む芳香族樹脂、及びそれらの混合物を含む群から選択される。

【0044】

別の好ましい実施形態によれば、第２の架橋剤は、特にＥＢ３６３９を含む二官能性エポキシアクリレート樹脂を含む群から選択される。

【0045】

別の好ましい実施形態によれば、第２の架橋剤は、特にエベクリル８２９６、エベクリル８２３２、エベクリルＯＤＡ、Ｕｃｅｃｏａｔ６５６９、及びそれらの混合物を含むアクリル樹脂を含む群から選択される。

【0046】

明確にするために、本発明による重合性モノマーのいくつかは、架橋剤として作用し得、架橋剤の場合には、上記の好ましい濃度は関係がないと記載されている。

【0047】

好ましい実施形態によれば、組成物は、コモノマーをさらに含む。

【0048】

さらにより好ましい実施形態によれば、コモノマーは、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート、ｎ－ブチルアクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレート、メチルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、２－エトキシエチルメタクリレート、２－エチルヘキシルアクリレートモノマー、２－エチルヘキシルメタクリレート、２－フェニルオキシエチルメタクリレート、１－（アクリロイルオキシ）－３－（メタクリロイルオキシ）－２－プロパノール、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート、メチルアクリレート、３－（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、メチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート（Ｍｎ２００～１００００ｇ／ｍｏｌ）、トリエチレングリコールジメタクリレート、ｔｅｒｔ－ブチルメタクリレート、トリエチレングリコールモノエチルエーテルメタクリレート、３－（トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル）プロピルメタクリレートなど、ポリブタジエンジアクリレート及び単官能性または二官能性モノマーを含む群から選択される。

【0049】

好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中に存在するコモノマーは、組成物の総質量に対して、１～５０質量％の濃度を有する。

【0050】

好ましい実施形態によれば、本発明による組成物は、光開始剤を含む。当業者であれば、使用される光の発光スペクトルに対応させて最も好適な光開始剤を選択するであろう。

【0051】

光開始剤は、特に、ビアシルホスフィンオキシド（ＢＡＰＯ）、ビス（η５－２，４－シクロペンタジエン－ｌ－イル）－ビス（２，６－ジフルオロ－３－（１Ｈ－ピロール－ｌ－イル）－フェニル）チタン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ７８４）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－ｌ－プロパン－１－オン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、２，４，６－トリメチルベンゾイル－フェニルホスフィネートオキシド（ＴＰＯ－Ｌ）、２，４，６－トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＯ）、２，２－ジメトキシフェニル－２－アセトフェノン（ＤＭＰＡ）、カンファーキノンまたは４，４’－ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、（Ｎ－フェニルグリシン（ＮＰＧ）に関連している）、エチル－４－（ジメチルアミノ）ベンゾエート（ＥＤＢ）、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡＮ）または４－（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル（ＤＭＡＢＮ）から選択され得る。

【0052】

有利には、光開始剤は、０．２～１０質量％の濃度で使用される。

【0053】

好ましい実施形態によれば、光開始剤はＴＰＯ－Ｌである。

【0054】

別の好ましい実施形態によれば、重合は、化学活性剤によって、より具体的には、Ｎ－フェニルグリシン（ＮＰＧ）、エチル－４－（ジメチルアミノ）ベンゾエート（ＥＤＢ）、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡＮ）または４－（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル（ＤＭＡＢＮ）に関連する過酸化ベンゾイルによって開始される。

【0055】

有利には、化学活性剤は、０．５～３質量％の濃度で使用される。

【0056】

好ましい実施形態によれば、組成物は、モノマー及び光開始剤のみ、またはモノマーのみ、第１もしくは第２の架橋剤及び光開始剤を含む。

【0057】

本発明の一実施形態によれば、組成物は溶媒を含み、さらにより好ましくは、溶媒は水である。別の好ましい実施形態によれば、溶媒はアルコールであり、より好ましくはエタノールまたはイソプロパノールである。

【0058】

別の好ましい実施形態によれば、組成物は溶媒を含まない。

【0059】

本発明の好ましい実施形態によれば、組成物はプラグを含む。さらにより好ましい実施形態によれば、プラグは塩基性プラグであり、非常に好ましい方法では、塩基性プラグは、ＫＯＨ、炭酸グアニジン、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｋ_２ＣＯ_３、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）、Ｎａ_２ＣＯ_３、レゾルシノール、及びＮａＯＨを含む群から選択される。

【0060】

当業者はまた、この使用に最も好適であるプラグ濃度を選択する必要がある。本発明の非常に好ましい実施形態によれば、組成物は、０～８質量％のＫＯＨ濃度を含む。

【0061】

本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は、０．１～５質量％の光開始剤、３０～９０質量％の第２の架橋剤、本発明によるリン酸官能基及びメタクリレート官能基を含む１～５０質量％の重合性モノマー、ならびに１～５０質量％のコモノマーを含む。

【0062】

以下の表に記載している組成物がより特に好ましい（量は、組成物の総質量のパーセンテージとする）。

【0063】

【表1】

【0064】

【表2】

【0065】

本発明の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、本発明による組成物が引用された要素を含むことを意味する。好ましい方法では、本発明は、引用された要素のみを含み、他の要素を除外した組成物に関する。

【0066】

本発明は、材料を生体組織へ接着させるため、生体組織を相互接着させるため、接着剤または物質を生体組織の表面へ接着させるための非侵襲的方法、糸縫合またはステープルによって、または組織の切除（例えば、止血、エアロスタシス、リンパ恒常性）によって作られた開口部を閉塞させるまたは塞栓するため、生体組織内の開口部、切開もしくは裂傷を閉塞させるため、出血を止めるため、創傷を被覆して保護するため、生体組織を補強するため、または生体組織を固定し、安定化するための外科的封止材にも関し、これは、以下のステップ：
－（ｉ）処理される組織を本発明による組成物でコーティングするステップと、
－（ｉｉ）組成物が組織に浸透できるようになるステップと、
－（ｉｉｉ）組成物の重合を誘導するステップを含むという点で注目に値する。

【0067】

本発明の文脈において、「生体組織」という用語は、好ましくは、石灰化されていない生体組織を意味する。

【0068】

明確にするために、本発明の文脈において、「生体組織」という用語は、骨及び歯を指さないことが記載されている。

【0069】

本発明による方法は、有利には非侵襲的である。「非侵襲的」という用語は、本発明による方法が、処理される組織へのアクセスからなるいかなる外科的ステップも含まないことを意味する。したがって、本発明による方法は、直接アクセス可能であるか（例えば、皮膚）、または以前に他の方法によってアクセス可能になった生体組織に対して実行される。

【0070】

好ましい実施形態によれば、ステップ（ｉｉｉ）は、ＵＶ放射を用いて実施される。使用されるＵＶ放射の特性、特にその照度及び波長は、組成物の構成要素、特に重合性モノマーの性質及び組成物中のその濃度に適合している。

【0071】

別の好ましい実施形態によれば、ステップ（ｉｉｉ）は、可視光放射によって実行される。

【0072】

好ましい実施形態によれば、ＵＶ放射は、３５０～４００ｎｍの波長を有する。

【0073】

好ましい実施形態によれば、ＵＶ放射は、２０ｍＷ／ｃｍ２～５００ｍＷ／ｃｍ２の放射照度を有する。

【0074】

本発明はまた、本発明による組成物及びＵＶ放射源を含む部品の集合体に関する。好ましくは、部品の集合体であるＵＶ放射源は、組成物の重合性モノマーを重合する及び／または重合を支援する及び／または重合を加速するのに好適であるＵＶ放射を放出することができる。

【0075】

別の実施形態によれば、本発明はまた、本発明による組成物及び化学重合の開始剤を含む部品の集合体に関する。

【0076】

本発明の文脈において、「ＵＶ放射源」という用語は、ＵＶ放射、より具体的には、２００～４００ｎｍ、さらにより好ましくは３００ｎｍ～４００ｎｍ、及び非常に好ましくは３５０ｎｍ～４００ｎｍの波長の放射を生成することができる任意の人工手段を指す。好ましい方法では、ＵＶ放射は、２０ｍＷ／ｃｍ２～５００ｍＷ／ｃｍ２、さらにより好ましくは５０ｍＷ／ｃｍ２～１５０ｍＷ／ｃｍ２の放射照度である。

【0077】

より好ましい方法では、ＵＶ放射は、３５０～４００ｎｍの波長及び５０～２００ｍＷ／ｃｍ２の照度を有する。

【発明を実施するための形態】

【0078】

材料及び方法
皮膚反応試験
動物
本発明による組成物及び対照組成物は、事前に剃毛され消毒されたウサギ及びラットの背中及び腹部に堆積させた。

【0079】

組成物は、皮膚の表面に堆積させ、次いで、光照射源を使用して重合される。

【0080】

皮膚反応の有無は、塗布中及び翌日に観察する。

【0081】

ヒト
本発明による組成物及び対照組成物は、前腕の前面に堆積させた。

【0082】

組成物は、皮膚の表面に堆積させ、次いで、重合源によって重合される。

【0083】

皮膚反応の有無は、塗布中及び翌日に観察する。

【0084】

ヒト及び動物では、次の組成物の試験を行った。

【0085】

【表3】

【0086】

剥離試験
本発明による組成物及び対照組成物は、ウシ心膜サンプル上に堆積させた。このステップは２０℃で実行した。心膜サンプルは、モノマーの重合を誘発するために、４５秒間、３９５ｎｍのＵＶ放射にさらさした。放射線源は心膜から１０ｃｍのところに置いた。

【0087】

次に、心膜サンプルを１７スレッドの織パッドで被覆し、次にこれを前のステップで使用したものと同一のモノマー溶液で処理した。

【0088】

心膜サンプルは、前のステップと同じ条件下でＵＶ放射にさらした。

【0089】

牽引機のジョーの間に取り付けられたパッドの休止時間は１分であり、試験開始時のサンプル内部の温度は３０℃±４℃である。

【0090】

結果
皮膚反応試験
アクリル酸またはメタクリル酸ベースの組成物を使用してヒト及び動物に対して実施した試験はすべて、皮膚の刺激及び／または皮膚の火傷を引き起こす。

【0091】

むしろ、ＭＤＰ及びＭＥＰ（アクリレート官能基及びホスフェート官能基を有するモノマー）を含む本発明による組成物で実施した試験は、明らかな皮膚反応がないことを示した。

【0092】

これらの結果は、同等のモノマー濃度で、本発明による組成物が、処理された組織に対して攻撃性が低いことを明確に示している。

【0093】

剥離試験
実施されたすべての試験の中で、ホスフェート官能基を有さないモノマーを含む組成物は、良好な質の接着を達成しない、すなわち、皮膚とコーティングされた繊維ウェブとの間の界面で剥離が生じることが観察された。

【0094】

むしろ、ホスフェート官能基及びアクリル官能基を含む本発明による組成物では、モノマー濃度に関係なく、処理された組織での完全な剥離によって証明されるとおり、良好な質の接着を得ることが可能である。

【0095】

したがって、同等の濃度で、同様の化学構造で、本発明による組成物に使用される重合性モノマーにホスフェート官能基が存在することにより、破裂に対する耐性を高めることが可能になり、かつ処理される組織の表層への浸透により確実に凝集する（すなわち、結合の強さ）ことが観察される。

【手続補正書】

【提出日】2021-03-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

材料を非ミネラル化生体組織へ接着させるため、非ミネラル化生体組織を相互接着させるため、グルーまたは物質を非ミネラル化生体組織の表面へ接着させるための外科用接着剤として、糸縫合またはステープルによって、または組織の切除によって作られた開口部を閉塞させるまたは塞栓するため、非ミネラル化生体組織内の開口部、切開または裂傷を閉塞させるための外科用封止材として、出血を止めるための止血剤として、創傷を被覆し、保護するため、非ミネラル化生体組織を強化するため、非ミネラル化生体組織を固定し、安定化するための非ミネラル化生体組織への包帯として、使用するための組成物であって、前記組成物の総質量に対して、１０～６０質量％の重合性モノマーを含み、前記重合性モノマーが、ホスフェート官能基またはホスホネート官能基およびメタクリレート官能基を含むことを特徴とする、組成物。ホスフェート官能基またはホスホネート官能基及びメタクリレート官能基を含む重合性モノマーを含むことを特徴とする、組成物。

【請求項2】

以下の式Ｉ（化１）の重合性モノマーを含む組成物であって、

【化1】

－Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’は、互いに独立して、直鎖ポリエーテルラジカル、Ｃ１～Ｃ５０の直鎖または分枝鎖脂肪族ラジカル、Ｃ６～Ｃ１８の芳香族ラジカルであり、これらのラジカルの炭素鎖は、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯＮＨによって中断され得る、かつ／または１つ以上のアルコール官能基を含むことができ；
Ｒ１’は、ｃ＝０であれば、Ｈであり；
Ｒ１’’は、ａ＝０；
ｂは１；
ａまたはｃは、１または０あればＨである、ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

ａ＝０、Ｒ２＝ＨまたはＣＨ_３およびＲ’１およびＲ１がＣ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖であることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

ａ＝０、ｃ＝０、Ｒ２＝ＣＨ_３およびＲ１がＣ１～Ｃ１２の線状脂肪族鎖であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

式Ｉの前記重合性モノマーが１０－ＭＤＰ（Ｃ_１４Ｈ_２７Ｏ_６Ｐ）またはＭＥＰ（Ｃ_１２Ｈ_１９Ｏ_８Ｐ）であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物の総質量に対して、４質量％～３０質量％の第１の架橋剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物の総質量に対して、３０～９０質量％の第２の架橋剤をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。

【請求項8】

コモノマーをさらに含むことを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記コモノマーが、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート、ｎ－ブチルアクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレート、メチルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、２－エトキシエチルメタクリレート、２－エチルヘキシルアクリレートモノマー、２－エチルヘキシルメタクリレート、２－フェニルオキシエチルメタクリレート、１－（アクリロイルオキシ）－３－（メタクリロイルオキシ）－２－プロパノール、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート、メチルアクリレート、３－（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、メチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート（Ｍｎ ２００～１００００ｇ／ｍｏｌ）、トリエチレングリコールジメタクリレート、ｔｅｒｔ－ブチルメタクリレート、トリエチレングリコールモノエチルエーテルメタクリレート、３－（トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル）プロピルメタクリレートなど、ポリブタジエンジアクリレート及び単官能性または二官能性モノマーを含む群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記コモノマーが、前記組成物の総質量に対して１～５０質量％の濃度を有することを特徴とする、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

光開始剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記光開始剤が、ビアシルホスフィンオキシド（ＢＡＰＯ）、ビス（η５－２，４－シクロペンタジエン－１－イル）－ビス（２，６－ジフルオロ－３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－フェニル）チタン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ７８４）、ｌ’１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、２，４，６－トリメチルベンゾイル－フェニルホスフィネートオキシド（ＴＰＯ－Ｌ）、２，４，６－トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＯ）、２，２－ジメトキシフェニル－２－アセトフェノン（ＤＭＰＡ）、カンファーキノンまたは４，４’－ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、（Ｎ－フェニルグリシン（ＮＰＧ）に関連している）、エチル－４－（ジメチルアミノ）ベンゾエート（ＥＤＢ）、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡＮ）または４－（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル（ＤＭＡＢＮ）を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。

【請求項13】

前記光開始剤が０．２～１０質量％の濃度にあることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の組成物。

【請求項14】

０．１～５質量％の光開始剤、３０～９０質量％の第２の架橋剤、１０～５０質量％のホスフェート官能基およびメタクリレート官能基を含む重合性モノマー、ならびに１～５０質量％のコモノマーを含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。

【請求項15】

材料を非ミネラル化生体組織へ接着させるため、非ミネラル化生体組織を相互接着させるため、グルーまたは物質を非ミネラル化生体組織の表面へ接着させるための非侵襲的方法、または糸縫合もしくはステープルによって、もしくは組織の切除（例えば、止血、エアロスタシス（ａｅｒｏｓｔａｓｉｓ）、リンパ恒常性）によって作られた開口部を閉塞させるもしくは塞栓するため、非ミネラル化生体組織内の開口部、切開もしくは裂傷を閉塞させるため、出血を止めるため、創傷を被覆して保護するため、非ミネラル化生体組織を補強するため、または非ミネラル化生体組織を固定し、安定化するための外科用封止材であって、
－（ｉ）処理される組織を請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物でコーティングするステップと、
－（ｉｉ）前記組成物を前記組織に浸透させるステップと、
－（ｉｉｉ）組成物の重合を誘導するステップと、を含むという点で注目に値する、方法。

【国際調査報告】