特表 2022-522312 ピロール化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-15

(54)【発明の名称】ピロール化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/34 20060101AFI20220408BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/7072 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20220408BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20220408BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20220408BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220408BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20220408BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20220408BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20220408BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20220408BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20220408BHJP

【ＦＩ】

C07D207/34

A61P1/16

A61K45/00

A61K38/21

A61K31/7088

A61K31/513

A61K31/675

A61K31/7072

A61K31/522

C07D405/12 CSP

A61K31/4025

A61K31/40

C07D405/14

A61K31/4439

C07D401/12

C07D413/12

C07D417/12

C07D409/12

A61P31/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2021559054

(86)(22)【出願日】2020-04-01

(85)【翻訳文提出日】2021-10-20

(86)【国際出願番号】 US2020026116

(87)【国際公開番号】W WO2020205934

(87)【国際公開日】2020-10-08

(31)【優先権主張番号】62/828,919

(32)【優先日】2019-04-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/932,686

(32)【優先日】2019-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521195607

【氏名又は名称】アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】504391260

【氏名又は名称】エモリー ユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100183379

【弁理士】

【氏名又は名称】藤代 昌彦

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンドヴィル サンドリーヌ

(72)【発明者】

【氏名】スミス デヴィッド バーナード

(72)【発明者】

【氏名】ベイゲルマン レオニド

(72)【発明者】

【氏名】セレブリヤニー ウラジミール

(72)【発明者】

【氏名】シナジー レイモンド エフ

(72)【発明者】

【氏名】アンブラード フランク

(72)【発明者】

【氏名】バシット レダ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C069

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC12

4C063CC22

4C063CC25

4C063CC58

4C063CC62

4C063CC72

4C063CC78

4C063CC94

4C063CC95

4C063DD04

4C063EE01

4C069AC06

4C069BD06

4C069CC05

4C084AA19

4C084DA21

4C084DA22

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC05

4C086BC17

4C086BC42

4C086CB07

4C086DA38

4C086EA16

4C086EA17

4C086GA02

4C086GA05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物を含む（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）医薬組成物、及びその合成方法が本明細書に提供される。また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ¹は、非置換若しくは置換Ｃ₂アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ₂アルキニル、非置換若しくは置換単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換二環式ヘテロアリール、又は、非置換若しくは置換単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ₂アルケニル、前記Ｃ₂アルキニル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び前記単環式ヘテロアリールが置換されているとき、前記Ｃ₂アルケニル、前記Ｃ₂アルキニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、非置換若しくは置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルからなる群から選択され、前記単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び前記単環式３～６ヘテロシクリルが置換されているとき、前記単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び前記単環式３～６ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ_1～4アルキルが置換されているとき、前記Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、及びＯ－カルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ただし、Ｒ²及びＲ³のうち少なくとも１つは水素ではないか、又は、
Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルが置換されているとき、前記Ｃ_3～6シクロアルキル及び前記３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであり、
Ｒ⁶は、水素、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_3～4アルケニルであり、
ただし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうちの少なくとも１つは水素ではないか、又は、
Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであり、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成しており、
Ｘ¹は、ＣＲ^A又はＮであり、
Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^7c及びＲ^7dは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、シアノ、又は非置換Ｃ_1～4アルコキシであり、
Ｒ⁸は、水素、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）又は－ＣＨ₂－リン酸であり、
Ｒ^Aは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又はシアノである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルからなる群から選択され、前記単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び前記単環式３～６ヘテロシクリルが置換されているとき、前記単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び前記単環式３～６ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ²及びＲ³は、それぞれ、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、及びＯ－カルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、置換Ｃ_1～4アルキルであり、前記Ｃ_1～4アルキルが置換されているとき、前記Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸及びＯ－カルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換単環式３～６員ヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、置換単環式３～６員ヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルが置換されているとき、前記Ｃ_3～6シクロアルキル及び前記３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルを形成する、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルを形成する、請求項１５に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項５５に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１５に記載の化合物。

【請求項20】

前記単環式３～６員ヘテロシクリルは、非置換若しくは置換オキセタン、非置換若しくは置換チエタン、非置換若しくは置換

【化2】

、非置換若しくは置換

【化3】

、非置換若しくは置換

【化4】

、非置換若しくは置換

【化5】

、非置換若しくは置換

【化6】

、及び非置換若しくは置換

【化7】

からなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ⁴は水素である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ⁴はハロゲンである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ⁴は非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ⁴は重水素化Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ⁵は水素である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ⁵はハロゲンである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ⁵は非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ⁶は非置換Ｃ_3～4アルケニルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ⁵は水素であり、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ⁵はハロゲンであり、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ⁵は非置換Ｃ_1～4アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ⁵は非置換Ｃ_2～4アルケニルであり、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｘ¹はＮである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｘ¹はＣＲ^Aである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^Aは水素である、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^Aはハロゲンである、請求項３５に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^Aは非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項３５に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^Aはシアノである、請求項３５に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^Aは非置換Ｃ_1～4アルコキシである、請求項３５に記載の化合物。

【請求項41】

Ｒ^7aは水素である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｒ^7aはハロゲンである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｒ^7aは非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^7aはシアノである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^7aは非置換Ｃ_1～4アルコキシである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｒ^7bは水素である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^7bはハロゲンである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項48】

Ｒ^7bは非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項49】

Ｒ^7bはシアノである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項50】

Ｒ^7bは非置換Ｃ_1～4アルコキシである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項51】

Ｒ^7cは水素である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項52】

Ｒ^7cはハロゲンである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項53】

Ｒ^7cは非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項54】

Ｒ^7cはシアノである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項55】

Ｒ^7cは非置換Ｃ_1～4アルコキシである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^7dは水素である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項57】

Ｒ^7dはハロゲンである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項58】

Ｒ^7dは非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項59】

Ｒ^7dはシアノである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項60】

Ｒ^7dは非置換Ｃ_1～4アルコキシである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項61】

Ｒ¹は非置換Ｃ₂アルケニルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項62】

Ｒ¹は置換Ｃ₂アルケニルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項63】

Ｒ¹は非置換Ｃ₂アルキニルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項64】

Ｒ¹は置換Ｃ₂アルキニルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項65】

Ｒ¹は非置換Ｃ_1～4ハロアルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項66】

Ｒ¹は非置換単環式ヘテロアリールである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項67】

Ｒ¹は置換単環式ヘテロアリールである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項68】

Ｒ¹は非置換二環式ヘテロアリールである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項69】

Ｒ¹は置換二環式ヘテロアリールである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項70】

Ｒ¹は非置換単環式ヘテロシクリルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項71】

Ｒ¹は置換単環式ヘテロシクリルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項72】

Ｒ⁸は水素である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項73】

Ｒ⁸は－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項74】

Ｒ⁸は－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項75】

Ｒ⁸は－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項76】

Ｒ⁸は－ＣＨ₂－ホスフェートである、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項77】

前記化合物が、

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項78】

前記化合物が、

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項79】

前記化合物が、

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

からなる群から選択される、請求項７８又は７９に記載の化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項80】

【化23】

【化24】

からなる群から選択される、化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項81】

有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項82】

Ｂ型肝炎の治療のための薬剤の調製における、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項83】

Ｄ型肝炎の治療のための薬剤の調製における、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項84】

前記使用が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される、１つ以上の追加の薬剤の使用を含む、請求項８２～８３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項85】

前記１つ以上の追加の薬剤が、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項８４に記載の使用。

【請求項86】

Ｂ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項87】

Ｄ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項88】

前記化合物が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用される、請求項８６～８７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項89】

前記１つ以上の追加の薬剤が、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項８８に記載の化合物。

【請求項90】

対象におけるＢ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物を、Ｂ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項91】

対象におけるＤ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物を、Ｄ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項92】

インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項９０～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記追加の薬剤が、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、２０１９年４月３日に出願された米国特許仮出願第６２／８２８９１９号、及び２０１９年１１月８日に出願された同第６２／９３２６８６号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
背景

【0002】

（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物を含む（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）医薬組成物、及びその合成方法が本明細書に開示される。また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に開示される。

【背景技術】

【0003】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）はＤＮＡウイルスであり、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのメンバーである。ＨＢＶは、世界中で３億を超える人に感染し、慢性肝炎、硬変、及び肝細胞癌などの肝癌及び肝疾患の原因病原体である。免疫系を増強するか、又はＨＢＶウイルスの複製を遅らせるかのいずれかによってＨＢＶを治療するための承認された薬物が存在するが、ＨＢＶは、承認された薬物のそれぞれに関連する欠点により問題となっている。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0005】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る医薬組成物に関する。

【0006】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0007】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0008】

これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。

【発明を実施するための形態】

【0009】

ＨＢＶは、約３．２キロベース（ｋｂ）対の部分二本鎖の円形ＤＮＡであり、Ａ～Ｈの８つの遺伝子型に分類される。ＨＢＶ複製経路は、非常に詳細に研究されている。Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｎｇ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００９）４９（５ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３－Ｓ２１。複製の部分は、共有結合性閉環状（ｃｃｃＤＮＡ）形態の形成を含む。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の寿命にわたってウイルスの再出現のリスクを引き起こす。ＨＢＶ保有者は、数年にわたって疾患を伝播させることができる。推定３億人の人々がＢ型肝炎ウイルス感染と共に生きており、世界的に７５０，０００人を超える人々が毎年肝炎Ｂ型で死亡すると推定される。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にＨＢＶ感染の再活性化のリスクがある。ＨＢＶは、急性及び／又は慢性であり得る。急性ＨＢＶ感染は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。

【0010】

ＨＢＶは、血液、精液、及び／又は別の体液によって伝播され得る。これは、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により、及び出産過程中に感染した母親から乳児に生じ得る。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治癒しない。むしろ、薬剤は、ウイルスの複製を抑制する。

【0011】

Ｄ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）は、ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスにおいてもＤＮＡウイルスである。ＨＤＶは、ＨＢＶの存在下でのみ伝播することができる。ＨＤＶの伝播経路は、ＨＢＶの経路と同様である。ＨＤＶの伝播は、ＨＢＶによる同時感染（共感染）を介して、又は慢性肝炎Ｂ若しくはＢ型肝炎保有状態に加えて（重感染）のいずれかで生じ得る。ＨＤＶによる重感染及び共感染の両方は、ＨＢＶ単独による感染と比較して、より深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症における肝臓障害を経験する可能性が高く、肝硬変への急速な進行が挙げられ、慢性感染においては肝癌を発症するリスクが増加する。Ｂ型肝炎との組み合わせにおいて、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染の中で２０％の最も高い致死率を有する。現在、Ｄ型肝炎のための治癒又はワクチンは存在しない。
定義

【0012】

別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0013】

ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。

【0014】

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_a～Ｃ_b」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ₃－、ＣＨ₃ＣＨ₂－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂－、（ＣＨ₃）₂ＣＨ－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）－、及び（ＣＨ₃）₃Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。

【0015】

本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。

【0016】

本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ_2～4アルケニル、Ｃ_2～6アルケニル、又はＣ_2～8アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0017】

本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ_2～4アルキニル、Ｃ_2～6アルキニル、又はＣ_2～8アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0018】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子を含有することができる。環中に３～８個の原子又は環中に３～６個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。

【0019】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0020】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ₆～Ｃ₁₄アリール基、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール基、又はＣ₆アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子と共に炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロシクリル基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロルジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ₂－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ₂－）、エチレン（－ＣＨ₂ＣＨ₂－）、プロピレン（－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－）、及びブチレン（－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基で置き換えることによって置換され得る。

【0027】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換又は非置換であってもよい。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0031】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、Ｏ－アルキル基を指し、式中、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0032】

「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0033】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0034】

「スルホニル」基は、「ＳＯ₂Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0035】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0038】

「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ₃ＣＳＯ₂－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。

【0039】

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ₃ＣＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ_Aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。

【0040】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ₂基を指す。

【0041】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0042】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ₃基を指す。

【0044】

「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。

【0045】

「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。

【0046】

「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。

【0047】

「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。

【0048】

「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。

【0049】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0050】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ₂Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0051】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0052】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0053】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0054】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0055】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指し、式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0056】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_A）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0057】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0058】

本明細書で使用するとき、用語「α－アミノ酸」は、任意のアミノ酸（標準アミノ酸及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なα－アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0059】

本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、

【化1】

を、そのプロトン化形態（例えば、

【化2】

）と共に含む。

【0060】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0061】

本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）参照）と一致する。

【0062】

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ₁～Ｃ₇アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。

【0063】

本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。

【0064】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。

【0065】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0066】

本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。

【0067】

本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0068】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物

【0069】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、

【化3】

式中、Ｒ¹は、非置換若しくは置換Ｃ₂アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ₂アルキニル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換二環式ヘテロアリール、又は、非置換若しくは置換単環式ヘテロシクリルであってもよく、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、及び単環式ヘテロアリールが置換されているとき、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、及び単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、非置換若しくは置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルから選択されてよく、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルが置換されているとき、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ_1～4アルキルが置換されているとき、Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、及びＯ－カルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、又は、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成してもよく、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルが置換されているとき、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁶は、水素、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよく、ただし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうち少なくとも１つは水素ではなく、又は、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよく、Ｘ¹は、ＣＲ^A又はＮ（窒素）であってもよく、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^7c及びＲ^7dは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、シアノ、又は非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよく、Ｒ⁸は、水素、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）、又は－ＣＨ₂－ホスフェートであってもよく、Ｒ^Aは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又はシアノであってもよい。

【0070】

様々な基を、式（Ｉ）のピロール環に結合することができる。本明細書で提供されるように、ピロール環は、結合した、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、及び／又は非置換Ｃ_2～4アルケニルを有してよく、ただし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうち少なくとも１つは水素ではない。Ｃ_1～4アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの１つは、ハロゲン若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、かつ／又は、Ｒ⁶は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁴及び／又はＲ⁵は、それぞれ独立して、ハロゲン若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、かつ／又は、Ｒ⁶は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、ハロゲン若しくは非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、かつ、Ｒ⁶は、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうちの１つは、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、かつ、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうちの１つは、非置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよい。Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうち１つが、重水素化Ｃ_1～4アルキルであるとき、Ｃ_1～4アルキルのうち１つ以上の水素は重水素で置換され得る。例えば、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうち１つは、ＣＨ₂Ｄ、ＣＨＤ₂、ＣＤ₃、ＣＨ₂ＣＤ₃、ＣＤ₂ＣＤ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＤ₃、ＣＨ（ＣＤ₃）₂であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうちの１つは、重水素化Ｃ_1～4アルキルであってもよく、かつ、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうちの別の２つは、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵は水素であってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁴はハロゲンであってもよく、Ｒ⁵は水素であってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵はハロゲンであってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよい。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵はハロゲンあってよく、Ｒ⁶は水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵はハロゲンあってよく、Ｒ⁶は水素であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴はハロゲンであってもよく、Ｒ⁵はハロゲンあってよく、Ｒ⁶は水素であってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ⁴は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁵は水素であってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁵はハロゲンであってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁴は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁵は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴、Ｒ⁵及び／又はＲ⁶が非置換Ｃ_1～4アルキルであるとき、非置換Ｃ_1～4アルキルはメチルであってもよい。例えば、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれメチルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴はハロゲンであってもよく、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁵はハロゲンであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は、それぞれ非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ水素であってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ⁴は水素であってもよく、Ｒ⁵はハロゲンであってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれハロゲンであってもよく、Ｒ⁶は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁶は、重水素化Ｃ_1～4アルキル、例えばＣＤ₃であってもよい。

【0073】

本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよい。例えば、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換

【化4】

、又は非置換若しくは置換

【化5】

を形成することができ、式中、Ｎ＊は、式（Ｉ）のピロリルの窒素を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は水素であってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、本明細書に記載されるものなどの非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよい。他の実施形態では、Ｒ⁵はハロゲンであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、本明細書に記載されるものなどの非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁵は非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、本明細書に記載されるものなどの非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ⁵は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、本明細書に記載されるものなどの非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよい。

【0074】

Ｘ¹を含む６員芳香環は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたピリジンであってもよい。Ｘ¹がＣＲ^Aであるとき、６員環は、任意に置換されたフェニルであってもよい。Ｘ¹がＮ（窒素）であるとき、６員芳香環は、任意に置換されたピリジンであってもよい。本明細書で提供されるように、Ｘ¹を含む６員芳香環を置換することができる。置換されるとき、フェニル及び／又はピリジンは、１、２又は３回以上置換されてよい。置換フェニル環は、パラ位で置換されてよい。追加的に又は代替的に、フェニル環は、メタ位で置換されてよい。いくつかの実施形態では、フェニル環は、オルト位で置換されてよい。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｘ¹はＣＨであってもよい。他の実施形態では、Ｘ¹はＣＲ^Aであってもよい。Ｘ¹がＣＲ^Aであるとき、Ｒ^Aは非水素基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^Aはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^Aは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキルであってもよい。好適なＣ_1～4ハロアルキルとしては、－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＣｌＦ及びＣＣｌ₃が挙げられるが、これらに限定されない。更に他の実施形態では、Ｒ^Aはシアノであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ^Aは非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよい。例示的なＣ_1～4アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。

【0076】

本明細書に記載されるように、Ｒ^7b及び／Ｒ^7cは水素であってもよい。Ｒ^Aと同様に、Ｒ^7b及び／Ｒ^7cは、非水素基、例えば、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、シアノ、及び非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7bは水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^7bはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ^7bは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、例えば、本明細書に記載される、－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、及び－ＣＨ₂Ｆを含むものであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ^7bはシアノであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7bは、本明細書に記載されているものなどの、非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7cは水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ^7cは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒなどのハロゲンであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ^7cは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＨＣｌＦ、及び－ＣＣｌ₃であってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ^7cはシアノであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7cは、非置換Ｃ_1～4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシであってもよい。

【0077】

Ｘ¹を含む６員芳香環上の他の位置と同様に、Ｒ^7a及び／又はＲ^7dは、水素又は非水素基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7aは水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^7aは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒなどのハロゲンであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ^7aは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＨＣｌＦ、及び－ＣＣｌ₃であってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ^7aはシアノであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7aは、本明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7dは水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^7dはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ^7dは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル（－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＨＣｌＦ、及び－ＣＣｌ₃を非限定的に含む）であってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ^7dはシアノであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^7dは、非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよい。例えば、Ｒ^7dは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、又はｔｅｒｔ－ブトキシであってもよい。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Aは、本明細書に記載されるような非水素基であってもよく、Ｒ^7b又はＲ^7cは、本明細書に記載されるような非水素基であってもよい。他の実施形態では、Ｒ^Aは、本明細書に記載されるような非水素基であってもよい。Ｒ^7b又はＲ^7cは、本明細書に記載されるような非水素基であってもよく、Ｒ^7a及びＲ^7dはそれぞれ水素である。更に他の実施形態では、Ｒ^Aは、本明細書に記載されるような非水素基であってもよい。Ｒ^7b及びＲ^7cのうちの１つは、本明細書に記載されるような非水素基であってもよく、Ｒ^7b及びＲ^7cの他方は水素であってもよく、Ｒ^7a及びＲ^7dはそれぞれ水素である。以下は、Ｘ¹を含む６員芳香環である、

【化6】

の例である。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、非置換若しくは置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルから選択されてよく、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルが置換されているとき、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ_1～4アルキルが置換されているとき、Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、及びＯ－カルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成しており、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルが置換されているとき、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。

【0080】

Ｒ²及びＲ³の置換基は、同一であっても異なっていてもよく、又は、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ、非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。好適な非置換Ｃ_1～4アルキルの例は、本明細書に記載される。例えば、Ｒ²及びＲ³は、それぞれメチルであってもよい。

【0081】

本明細書に記載されるように、Ｒ²及びＲ³は異なっていてもよい。例として、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³の他方は、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどの非置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は非置換Ｃ_1～4ハロアルキルであってもよい。例示的なＣ_1～4ハロアルキルは本明細書に記載されており、－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＣｌＦ及びＣＣｌ₃が挙げられるが、これらに限定されない。更に他の実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルであってもよい。例えば、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、非置換シクロプロイル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換シクロヘキシルであってもよく、又は、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、置換シクロプロイル、置換シクロブチル、置換シクロペンチル、及び置換シクロヘキシルであってもよい。置換されているとき、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）及びヒドロキシから独立して選択される置換基で、１、２又は３回置換されてもよい。いくつかの実施形態では、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルは、１つ又は２つのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は

【化7】

であってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルであってもよい。様々な単環式３～６員ヘテロシクリルは、Ｒ²／Ｒ³に好適である。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキルであってもよい。例として、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は－ＣＨ₂ＯＨであってもよい。他の実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルであってもよい。非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルの例として、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ_3、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、及び－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂が挙げられる。

【0082】

プロドラッグ部分は、Ｒ²及びＲ³のうちの１つに存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは、非置換Ｃ_1～4アルキル（例えば、メチル）であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、置換Ｃ_1～4アルキルであってもよく、このときＣ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸及びＯ－カルボキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている。好適なα－アミノ酸は本明細書に記載されており、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「－Ｏ－結合型α－アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して、示される部位に結合しているα－アミノ酸を指す。α－アミノ酸が－Ｏ－結合型α－アミノ酸に結合している場合、その主鎖カルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素は存在せず、α－アミノ酸は酸素を介して結合する。いくつかの実施形態では、Ｒ²又はＲ³のＣ_1～4アルキル上で置換された－Ｏ－結合型α－アミノ酸は、－Ｏ－結合型－Ｌ－α－アミノ酸であってもよい。他の実施形態では、Ｒ²又はＲ³のＣ_1～4アルキル上で置換された－Ｏ－結合型α－アミノ酸は、－Ｏ－結合型－Ｄ－α－アミノ酸であってもよい。－Ｏ－結合型α－アミノ酸の例は、ここではＲ⁸に関して示される。Ｒ²又はＲ³の置換Ｃ_1～4アルキル上に存在し得るプロドラッグ部分の別の例は、Ｏ－カルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³のうちの１つは、非置換Ｃ_1～4アルキル（例えば、メチル）であってもよく、Ｒ²及びＲ³のうちの他方は、Ｏ－カルボキシ置換Ｃ_1～4アルキルであってもよい。例えば、Ｏ－カルボキシ置換Ｃ_1～4アルキルは、構造－（ＣＨ₂）₄－ＯＣ（＝Ｏ）（非置換Ｃ_1～4アルキル）を有し得る。本明細書に記載されるように、Ｒ²又はＲ³のＣ_1～4アルキルは、ホスフェートで置換され得る。例えば、Ｒ²又はＲ³がホスフェートを有する置換Ｃ_1～4アルキルであるとき、Ｒ²又はＲ³は、－ＣＨ₂－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ^-）₂又は－ＣＨ₂－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂であってもよい。

【0083】

本明細書で提供されるように、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成してもよく、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルを形成することができる。Ｃ_3～6シクロアルキルは、非置換若しくは置換シクロプロピル、非置換若しくは置換シクロブチル、非置換若しくは置換シクロペンチル、又は、非置換若しくは置換シクロヘキシルであってもよい。Ｃ_3～6シクロアルキルが置換されるとき、Ｃ_3～6シクロアルキルは、１、２又は３回以上置換されてもよい。２つ以上の置換基が存在するとき、置換基は全て同一であってもよく、又は少なくとも異なる置換基が存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ_3～6シクロアルキルは、１つ又は２つのハロゲン（例えば、１つ又は２つのフルオロ置換基）で置換され得る。他の実施形態では、Ｃ_3～6シクロアルキルは、ヒドロキシで置換され得る。例示的なＣ_3～6シクロアルキルとしては、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、フルオロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロブチル、フルオロ置換シクロペンチル、フルオロ置換シクロヘキシル、ヒドロキシ置換シクロプロピル、ヒドロキシ置換シクロブチル、ヒドロキシ置換シクロペンチル、ヒドロキシ置換シクロヘキシル、

【化8】

が挙げられる。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。例えば、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式３員ヘテロシクリル、非置換若しくは置換単環式４員ヘテロシクリル、非置換若しくは置換単環式５員ヘテロシクリル、又は、非置換若しくは置換単環式６員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換単環式酸素含有３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。他の実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換単環式窒素含有３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。好適な単環式３～６員ヘテロシクリルとしては、非置換若しくは置換オキセタン、非置換若しくは置換チエタン、非置換若しくは置換

【化9】

、非置換若しくは置換

【化10】

、非置換若しくは置換

【化11】

、非置換若しくは置換

【化12】

、非置換若しくは置換

【化13】

、及び非置換若しくは置換

【化14】

が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、

【化15】

を形成することができる。

【0085】

様々な不飽和置換基が、Ｒ¹に存在し得る。本明細書に記載されるように、Ｒ¹は置換又は非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換Ｃ₂アルケニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹は、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る、置換Ｃ₂アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換Ｃ₂アルキニルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹は、置換Ｃ₂アルキニルであってもよい。Ｃ₂アルキニルは、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルから独立して選択される置換基で、１回以上置換され得る。例えば、Ｃ₂アルキニルは、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルで１回置換されてもよく、又はＣ₂アルキニルは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキルで１回置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、例えばＣＦ₃であってもよい。

【0086】

本明細書に記載されるように、いくつかの環状部分は、Ｒ¹に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換単環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹は、置換単環式ヘテロアリールであってもよい。いくつかの好適な単環式ヘテロアリールが、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換若しくは置換窒素含有単環式ヘテロアリールであってもよく、例えば、Ｒ¹は、非置換若しくは置換１，２，３－トリアゾール（例えば、

【化16】

）、非置換若しくは置換チアゾール（例えば、

【化17】

）、非置換若しくは置換ピリジニル（例えば、

【化18】

）、非置換若しくは置換ピリミジン（例えば、

【化19】

）、非置換若しくは置換ピラゾール（例えば、

【化20】

）、非置換若しくは置換イミダゾール（例えば、

【化21】

）、又は、非置換若しくは置換オキサジアゾール（例えば、

【化22】

）であってもよく、このとき、示される構造のそれぞれは非置換又は置換されていてよい（窒素上の水素が非水素置換基で置換され得ることを含む）。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換二環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹は、置換二環式ヘテロアリールであってもよい。例示的な二環式ヘテロアリールは本明細書に提供されており、ベンゾイミダゾールを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換単環式ヘテロシクリルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ¹は、置換単環式ヘテロシクリルであってもよい。好適な単環式ヘテロシクリルいくつかの例が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換又は置換２－オキソ－１Ｈ－ピリジニルであってもよい。Ｒ¹の環状部分が置換されるとき、様々な置換基が存在し得る。Ｒ¹の単環式ヘテロアリール上に存在し得る置換基の例としては、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換シクロプロピル、及び非置換シクロブチルが挙げられる。

【0087】

様々な置換基が、Ｒ⁸に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁸は水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁸は、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）であってもよい。例えば、Ｒ⁸は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ⁸は、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）、例えば、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ⁸は、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）であってもよい。好適なα－アミノ酸としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ⁸がα－アミノ酸を含むとき、カルボン酸部分は、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）の－ＣＨ₂に連結した部分であり、カルボン酸の水素は存在しない。いくつかの例として、Ｒ⁸は、

【化23】

であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁸の－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）のα－アミノ酸は、Ｌ－α－アミノ酸であってもよい。他の実施形態では、Ｒ⁸の－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）のα－アミノ酸は、Ｄ－α－アミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁸は－ＣＨ₂－ホスフェート（

【化24】

）であってもよい。

【0088】

式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、様々な構造を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換若しくは置換Ｃ₂アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ₂アルキニル、非置換若しくは置換単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換二環式ヘテロアリール、又は、非置換若しくは置換単環式ヘテロシクリルであってもよく、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び単環式ヘテロアリールが置換されているとき、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、及び単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、非置換若しくは置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルから選択されてよく、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルが置換されているとき、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｃ_1～4アルキルが置換されているとき、Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、及びＯ－カルボキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており、ただし、Ｒ²及びＲ³のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁶は、水素、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよく、ただし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｘ¹は、ＣＲ^A又はＮであってもよく、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^7c及びＲ^7dは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、シアノ、又は非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよく、Ｒ⁸は、水素、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）又は－ＣＨ₂－リン酸であってもよく、Ｒ^Aは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又はシアノであってもよい。この段落では、Ｒ²及びＲ³のうち少なくとも１つが水素ではないとき、Ｒ²及びＲ³については、（１）Ｒ²及びＲ³は、それぞれ非置換Ｃ_1～4アルキル、例えばメチル、（２）ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、又はＯ－カルボキシで置換されたＣ_1～4アルキル（例えば、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（非置換Ｃ_1～4アルキル）、（３）非置換Ｃ_1～4ハロアルキル（例えば、ＣＦ₃）、（４）非置換シクロプロピル、及び（５）非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ₂ＯＨ）、であり得ることが条件である。

【0089】

他の実施形態では、Ｒ¹は、非置換若しくは置換Ｃ₂アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ₂アルキニル、非置換若しくは置換単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換二環式ヘテロアリール、又は、非置換若しくは置換単環式ヘテロシクリルであってもよく、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、及び単環式ヘテロアリールが置換されているとき、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、及び単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成してもよく、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルが置換されているとき、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁶は、水素、非置換Ｃ_1～4アルキル、重水素化Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_3～4アルケニルであってもよく、ただし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｘ¹は、ＣＲ^A又はＮであってもよく、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^7c及びＲ^7dは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、シアノ、又は非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよく、Ｒ⁸は、水素、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）又は－ＣＨ₂－リン酸であってもよく、Ｒ^Aは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又はシアノであってもよい。本明細書で提供されるように、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換シクロブチル、フッ素置換シクロブチル、ヒドロキシ置換シクロブチル、又は非置換オキセタンを形成することができる。

【0090】

更に他の実施形態では、Ｒ¹は、非置換若しくは置換Ｃ₂アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ₂アルキニル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換二環式ヘテロアリール、又は、非置換若しくは置換単環式ヘテロシクリルであってもよく、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、及び単環式ヘテロアリールが置換されているとき、Ｃ₂アルケニル、Ｃ₂アルキニル、及び単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、非置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、及びヒドロキシ置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²及びＲ³は、独立して、水素、非置換若しくは置換Ｃ_1～4アルキル、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリル、非置換Ｃ_1～4ヒドロキシアルキル、及び非置換Ｃ_1～5アルコキシアルキルから選択されてよく、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルが置換されているとき、単環式Ｃ_3～6シクロアルキル及び単環式３～６ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ_1～4アルキルが置換されているとき、Ｃ_1～4アルキルは、ホスフェート、Ｏ－結合型α－アミノ酸、及びＯ－カルボキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、又は、Ｒ²及びＲ³は、Ｒ²及びＲ³が結合している炭素と一緒になって、非置換若しくは置換単環式Ｃ_3～6シクロアルキル、又は非置換若しくは置換単環式３～６員ヘテロシクリルを形成してもよく、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルが置換されているとき、Ｃ_3～6シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4アルキル、又は非置換Ｃ_2～4アルケニルであってもよく、Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になって、非置換若しくは置換５～６員複素環式環を形成してもよく、Ｘ¹は、ＣＲ^A又はＮ（窒素）であってもよく、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^7c及びＲ^7dは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、シアノ、又は非置換Ｃ_1～4アルコキシであってもよく、Ｒ⁸は、水素、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）－Ｏ（非置換Ｃ_1～4アルキル）、－ＣＨ₂－（α－アミノ酸）又は－ＣＨ₂－リン酸であってもよく、Ｒ^Aは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、又はシアノであってもよい。

【0091】

式（Ｉ）の化合物の例、又はそれらの薬学的に許容される塩としては、以下が挙げられる。

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【0092】

式（Ｉ）の化合物の更なる例、又はそれらの薬学的に許容される塩としては、以下が挙げられる。

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【0093】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物のうち１つ以上ではあり得ない。

【化41】

、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１７／１５６２５５号に提供される化合物ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はジフルオロ置換フェニルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、非置換若しくは置換テトラゾール、非置換若しくは置換１，２，３トリアゾール、及び／又は非置換若しくは置換イミダゾールではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｘ¹はＣＲ^Aではあり得ず、Ｒ^Aはハロゲン（Ｆなど）であり、Ｒ^7Bはハロゲン（Ｆ又はＣｌなど）ではあり得ない。いくつかの実施形態では、少なくともＲ^A、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^7c及びＲ^7dは、非置換Ｃ_1～4ハロアルキル、例えばＣＦ₃である。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵の少なくとも１つはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶の少なくとも１つはハロゲンである。
合成

【0094】

本明細書に記載の化合物と共に式（Ｉ）の化合物は、様々な方法で調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路は、本明細書に記載の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例と共に、本明細書に示され、記載される。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。

【化42】

【0095】

式（Ｉ）の化合物の合成を、スキーム１に概説するように実施することができる。一般式（Ｉａ）のエステルを、一般式（Ｉｂ）のアミンと、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中で塩基、例えばＬｉＨＭＤＳの存在下でカップリングさせ、一般式（Ｉｃ）のアミドを得ることができる。一般式（Ｉｃ）の、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の塩化アルミニウムの存在下でのエチル２－クロロ－２－オキソアセテートとの反応により、一般式（Ｉｄ）のケトエステルを得ることができる。続いて、一般式（Ｉｄ）を、例えば、メタノールと水との混合物中の水酸化リチウムを使用して塩基性条件下で鹸化し、一般式（Ｉｅ）のケト酸誘導体を得ることができる。一般式（Ｉｅ）の一般式（Ｉｆ）の置換アミンとのカップリングは、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中で、ペプチドカップリング剤、例えばＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＡＴの存在下、有機アミン塩基（例えばＥｔ₃Ｎ又はＤＩＰＥＡ）の存在下で行われ、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を得ることができる。
医薬組成物

【0096】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。

【0097】

本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0098】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。

【0099】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0100】

適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。

【0101】

また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれ得る。

【0102】

本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
使用方法

【0103】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0104】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0105】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用の使用に関する。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、急性ＨＢＶ感染であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、慢性ＨＢＶ感染であり得る。

【0107】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝硬変に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝硬変に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝硬変を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩で肝硬変を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。

【0108】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝癌に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝癌に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝癌（肝細胞癌など）を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。

【0109】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝臓障害に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝臓障害に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝臓障害を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝臓障害を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝臓障害を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。

【0110】

ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染の治療方法の有効性を判定するための様々な指標も、当業者に既知である。好適な指標の例としては、ＨＢＶ ＤＮＡの低減によって示されるウイルス負荷（又は負荷）（例えば、血清中＜１０⁵コピー／ｍＬの低減）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶ ｅ－抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減、血漿ウイルス負荷の低減、ウイルス複製の低減、血清変換に対する時間の短縮（患者血清中で検出不能なウイルス）、療法に対する持続的なウイルス応答の速度の増加、肝機能の改善、及び／又は臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の減少が挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。

【0112】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0113】

「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。

【0114】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答、例えば、治療の完了１２ヶ月後の持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。

【0115】

ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染と臨床的に診断された対象には、「ナイーブ」対象（例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前治療されていない対象）、及びＨＢＶ及び／又はＨＤＶの前治療に失敗した対象（「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には、”非応答者”（ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルの十分な低減を達成しなかった対象、例えば、抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ療法を開始した６ヶ月以内にベースラインから１ ｌｏｇ１０を超える減少を達成できなかった対象）、及び「再発者」（ＡＬＴレベルが増加した、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前に治療された対象、例えば、ＡＬＴ＞上正常限界の２倍、及びハイブリダイゼーションアッセイによる検出可能な血清ＨＢＶ ＤＮＡ）が含まれる。対象の更なる例としては、無症候性であるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を有する対象が挙げられる。

【0116】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している治療不成功対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している非応答者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している再発者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陽性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陰性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性があるが、ウイルス感染のいずれの症状も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、免疫不全であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法を受けていてもよい。

【0117】

ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療するために使用されている薬剤の例としては、免疫調節剤、及びヌクレオシド／ヌクレオチドが挙げられる。免疫調節剤の例としては、インターフェロン（ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａを含む、ＩＦＮ－α及びＰＥＧ化インターフェロン）が挙げられ、ヌクレオシド／ヌクレオチドの例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。しかしながら、インターフェロン治療に関連する欠点のいくつかは、有害な副作用、皮下投与の必要性、及び高コストである。式（Ｉ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の潜在的な利点は、有害な副作用が少なく、有害な副作用の発生の遅延、及び／又は有害な副作用の重症度の低減であってもよい。ヌクレオシド／ヌクレオチド治療による欠点は、交差耐性を含む耐性の発達であり得る。

【0118】

耐性は、治療不成功の原因となり得る。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、抗ウイルス剤に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ剤に対して耐性のあるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した対象に提供することができる。耐性が発達し得る抗ウイルス剤の例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象が本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されたときの、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発達は、記載されものなどの、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗ウイルス剤に対するＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株耐性の発達と比較して遅延される。

【0119】

国際公開第２０１７／１５６２５５号に提供されるものなどの既知の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてグルタチオンと付加体を形成することが示された。グルタチオン付加体の形成は、化合物が肝傷害を誘発する可能性があることの指標となり得る。したがって、グルタチオン付加体の形成は、安全性の予測のためのするための指標として使用することができる。予想外にも、式（Ｉ）の多くの化合物、及びその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてグルタチオンと付加体を形成しないことが示されている。更に、既知の化合物（例えば、国際公開第２０１７／１５６２５５号に記載されているもの）は、ＥＣ₅₀が＞１０００ｐＭである、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞系アッセイにおける効力を示した。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載される多くの化合物は、予想外にも、ＥＣ₅₀が＜１０００ｐＭの範囲である、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞系アッセイにおける改善された効力を示す。したがって、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載の化合物は、既知の化合物よりも少なくとも１６倍高い効力を有し得る。いくつかの実施形態では、改善された効力により用量要件が顕著に低下し、したがって、１日用量の負担が改善され、安全マージンを改善することができる。
組み合わせ療法

【0120】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、複製ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療及び／又は阻害するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤としては、インターフェロン、ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡなど）、核酸ポリマー（ＮＡＰ、例えば、ＨＢｓＡｇレベルを低減する核酸ポリマー）、エントリー阻害剤及び／又は小分子免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤の例としては、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。ＮＡＰの例としては、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、及び２０１８年１１月８日出願の米国特許出願第６２／７５７６３２号（本明細書に記載されるＮＡＰの目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物において１つ以上の追加の薬剤と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１つ以上の追加の薬剤と共に投与することができる。更に、１つ以上の追加の薬剤を伴う本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与順序は、異なり得る。

【実施例】

【0122】

特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
実施例１
化合物Ａ

【化43】

【0123】

Ｎ₂の不活性雰囲気がパージされ、維持された２５０ｍＬ容の三つ口丸底フラスコに、３－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３，４－ジカルボキシレート（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（５０ｍＬ）を投入した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（３８．６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ、２．００当量、トルエン中１Ｍ）を－７８℃でゆっくりと添加した。添加速度は、内部温度を－６５℃未満に維持するように調整した。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌し、ゆっくりと冷ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍＬ）添加することにより反応をクエンチした。混合物を氷冷１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．２０ｇ、粗）を無色油として得た。

【0124】

４０ｍＬ容のバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．２０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（４．２２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（５．０６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びメタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温（ｒｔ）で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（ＥＡ）：石油エーテル（ＰＥ）（１：１０）を用いてシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、３．２０ｇ（収率７０％）のｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレートを黄色油として得た。

【0125】

ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ塩酸、及びエタノール（１０ｍＬ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２－アミノブタ－３－イン－１－オール塩酸塩（５３８ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ₄）δ４．１４（ｂｒ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝８６（Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ）⁺。
実施例２
化合物Ｂ

【化44】

【0126】

３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、チタンイソプロピレート（８．８０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（３．７０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．０８当量）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ：ＰＥ（１：１０）で溶出させると、Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．５０ｇ、収率５７％）が淡黄色油として得られた。

【0127】

ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中トリメチルシリルアセチレン（４．７０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、２．９７当量）撹拌混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（１３．０ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ、２．０２当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を、－７８℃、Ｎ₂雰囲気下で滴下して加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で精製して、Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）－１－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９５０ｍｇ、収率１６％）を無色油として得た。

【0128】

クロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）－１－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＢＢｒ₃（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、３．７０当量、ＤＣＭ中１Ｍ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を混合物に添加し、０．５時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、３－アミノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタン－１－オールヒドロブロミド塩（１３０ｍｇ、収率６２％）を淡黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ₄）δ４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１，７．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．２２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋Ｈ－ＨＢｒ］⁺。
実施例３
化合物Ｃ

【化45】

【0129】

３－オキセタノン（５．００ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（９．２０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、チタンイソプロピレート（２１．６ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びジクロロメタン（５０．００ｍＬ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ：ＰＥ（１：１０）で溶出させると、２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（５．００ｇ、収率３９％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0130】

ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中トリメチルシリルアセチレン（８．４０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（３０．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７５．０ｍｍｏｌ、２．６３当量）を、雰囲気下－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を－７８℃で滴下して加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ：ＰＥ（１：１０）で溶出させると、２－メチル－Ｎ－［３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］オキセタン－３－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（７．００ｇ、収率８８％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0131】

塩酸（７．５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、２．０５当量、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を、２－メチル－Ｎ－［３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］オキセタン－３－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（４．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＰＥで洗浄し、乾燥させて、３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］オキセタン－３－アミン塩酸塩（２．７０ｇ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］⁺。
実施例４
化合物Ｄ

【化46】

【0132】

２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を入れた。ＫＯＨ（５．０３ｇ、８９．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１０．２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、室温で滴下して加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（２００ｍＬ）及び水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０．１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0133】

１００ｍＬ容の三つ口丸底フラスコに、エチル１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキシレート（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（３．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、Ｎ₂下で加えた。リチウムヘキサメチルジシラジド（３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で上記混合物に滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥＡ：ヘキサン（１：１）でトリチュレートすることによって精製し、濾過によって固体を回収して乾燥させ、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（２．５０ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0134】

５０ｍＬ容の三つ口丸底フラスコに、エチル１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中エチルオキサロクロリデート（２．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で混合物に滴下して加えた。塩化アルミニウム（４．２３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、０℃で少しずつ添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、反応物を水／氷でクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥＡ：ヘキサン（１：１）でトリチュレートすることによって精製し、濾過によって固体を回収して乾燥させ、エチル４－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．００ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0135】

５０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル４－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（２１．６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物である２－（５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（１．５０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例５
化合物Ｅ

【化47】

【0136】

２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を入れた。ＫＯＨ（５．０３ｇ、８９．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１０．２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、上記の混合物に室温で滴下して加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ５００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（２００ｍＬ）及び水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０．１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0137】

Ｎ₂の不活性雰囲気がパージされ、維持された２５０ｍＬ容の丸底フラスコ内に、エチル１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキシレート（５．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（７．４０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）を入れた。ＬｉＨＭＤＳ（８０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、２．９０当量、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で混合物に滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチした。溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ヘキサン（１：１）でトリチュレートすることによって精製した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（９．００ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0138】

Ｎ₂の不活性雰囲気がパージされ、維持された２５０ｍＬ容の三つ口丸底フラスコ内に、Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（３．００ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中エチルクロログリオキシレート（１．５６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、０℃で混合物に滴下して加えた。塩化アルミニウム（１．９０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃で上記混合物に少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、氷／水（１００ｍＬ）により反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ：ＰＥ（１：２）で溶出させると、エチル２－（５－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］－１，２，４－トリメチルピロール－３－イル）－２－オキソアセテート（２．００ｇ、収率４８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0139】

１００ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル２－（５－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］－１，２，４－トリメチルピロール－３－イル）－２－オキソアセテート（２．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（０．２３１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（５０．００ｍＬ）、及び水（１０．００ｍＬ）を投入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］－１，２，４－トリメチルピロール－３－イル）（オキソ）酢酸（１．８５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例６
化合物２６

【化48】

【0140】

化合物Ｄ（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３．３０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、２．９８当量）、１，２－ジクロロメタン（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ、２．９６当量）、及び化合物Ｃ（０．９００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）でトリチュレートすることによって精製し、濾過によって固体を回収して乾燥させ、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－［（［３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］オキセタン－３－イル］カルバモイル）カルボニル］ピロール－２－カルボキサミド（１．３０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0141】

Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－［（［３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］オキセタン－３－イル］カルバモイル）カルボニル］ピロール－２－カルボキサミド（１．３０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過によって固体を回収して乾燥させ、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－［［（３－エチニルオキセタン－３－イル）カルバモイル］カルボニル］－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（化合物２６）（７８４．８ｍｇ、収率６８％）を灰白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例７
化合物３１ａ及び３１ｂ

【化49】

【0142】

４０ｍＬ容のバイアル瓶に、化合物Ａ（２４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）、化合物Ｄ（６７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（７５１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６６ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）により反応をクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物（３６０ｍｇ）を、プレキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ₃．ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：２２分で５０Ｂ～５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１２．４９１；ＲＴ２：１７．１６２）によって分離した。ＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）によって適切な画分を同定し、純粋な最初に溶出するエナンチオマーであるＮ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－（［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタ－３－イン－２－イル］カルバモイル］カルボニル）－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（１２５．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８－４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。

【0143】

２番目に溶出するエナンチオマーであるＮ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－（［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－イン－２－イル］カルバモイル］カルボニル）－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（１３３．５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、白色固体とて得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８－８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９２－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，５Ｈ）、３．２１－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８
化合物３２

【化50】

【0144】

化合物Ｂ（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物Ｄ（２５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、０．６７当量）、エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（２２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５６当量）、及び１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製して、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－［（［３－ヒドロキシ－１－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロブチル］カルバモイル）カルボニル］－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ）、０．１４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0145】

Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－［（［３－ヒドロキシ－１－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロブチル］カルバモイル）カルボニル］－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３．２２当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。以下の勾配条件を使用して、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ₁₈ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＴＨＦ－－ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％～５５％；２２０ｎｍ。精製によって、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－［［（１－エチニル－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル］カルボニル］－１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキサミド（２６．１ｍｇ、収率１８％）が黄色固体として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）、２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例９
化合物５４

【化51】

【0146】

炭酸セシウム（９．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を、化合物２６（４．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（３．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（７３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）の無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、希釈ブラインで洗浄した（２×）。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色－ベージュ色の発泡体を得た（９ｇ）。残渣を、４０～１００％酢酸エチル－ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ビス－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート中間体（１．７２ｇ、２７％）を得た。

【0147】

前工程のビス－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート中間体（１．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、０．２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、０．４６当量）及び０．２Ｍ酢酸水溶液（２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物を５５～６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を用いて塩基性（ｐＨ８．５）にした。得られた溶液を減圧下で～８ｍＬまで濃縮した。一部の沈殿物を濾別し、破棄した。濾液をアセトン（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を４℃で一晩維持した。微細な結晶性固体が形成され、それを濾過によって回収してアセトンでリンスし、真空下で乾燥して、ナトリウム（２－（５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（３－エチニルオキセタン－３－イル）－２－オキソアセタミド）メチルホスフェート（１．１５ｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ－Ｈ］^-。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）、δ７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，２Ｈ）、５．０（ｄ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
化合物７３

【化52】

【0148】

化合物２６（８４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルイソブチレート（０．３７９ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中、０℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体として１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウムの半飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。［［２－［５－［（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバモイル］－１，２，４－トリメチル－ピロール－３－イル］－２－オキソ－アセチル］－（３－エチニルオキセタン－３－イル）アミノ］メチル２－メチルプロパノエート（化合物７３、５３０ｍｇ、５０．８％）を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５～２５％酢酸エチル）によって単離し、続いてイソプロピルアセテートから晶析させた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ）］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆），δ１０．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，６Ｈ）。
実施例１１
化合物７７

【化53】

【0149】

［［２－［５－［（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバモイル］－１，２，４－トリメチル－ピロール－３－イル］－２－オキソ－アセチル］－（３－エチニルオキセタン－３－イル）アミノ］メチル２，２－ジメチルプロパノエートを、クロロメチルイソブチレートの代わりに塩化ピバロイルを用いて、実施例１０に記載されるように合成した。化合物７７（８００ｍｇ、７４．６％）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５～２５％酢酸エチル）によって単離し、続いて酢酸エチル：ヘキサンから晶析させた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ）］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆），δ１０．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。
実施例１２
化合物７８

【化54】

【0150】

［［２－［５－［（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバモイル］－１，２，４－トリメチル－ピロール－３－イル］－２－オキソ－アセチル］－（３－エチニルオキセタン－３－イル）アミノ］メチルイソプロピルカルボネートを、クロロメチルイソブチレートの代わりにクロロメチルイソプロピルカルボネートを用いて、実施例１０に記載されるように合成した。化合物７８（７７０ｍｇ、７１．６％）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５～３０％酢酸エチル）によって単離し、続いて酢酸エチル：ヘキサンから晶析させた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ）］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆），δ１０．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。
実施例１３
化合物６６Ｂ

【化55】

【0151】

９０％ヒドロキシアセトン（１６．５９ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．３７ｇ、０．０５当量）を反応器内で合わせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（６３．４０ｇ、１．０３当量）を添加し、次いでジクロロメタン（２３０ｍＬ）でリンスした。溶液を室温の水浴によって冷却し、トリエチルアミン（３６ｍＬ、１．１５当量）を１分かけて添加しながら撹拌した。３分後、固体は沈殿し始めた。１８時間後、混合物を濃縮し、ヘキサン（３５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。水相を分液漏斗によって除去した。有機相を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン－２－オン（７２．６２ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．７０（４Ｈ，ｄ）、７．４７（６Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．１３（９Ｈ，ｓ）。

【0152】

（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１８．４７ｇ、１．０当量）、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン－２－オン（４７．６２ｇ、１．０当量）、及びトルエン（５００ｍＬ）をＡｒ下の反応器内で混合した。チタンテトライソプロパノアート（７５．８ｇ、１．７５当量）を加え、次いで混合物をトルエン（４００ｍＬ）でリンスした。溶液を１００℃で２３時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２分間撹拌した。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を褐色液体まで濃縮し、これを酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるスルフィンイミンを赤色油として得た（１３．８ｇ）。生成物をトルエン（９０ｍＬ）に溶解させた後、反応フラスコの上の添加漏斗に乗せた。反応フラスコにトリメチルシリルアセチレン（９．７８ｇ、３．０当量）及びトルエン（２３０ｍＬ）を入れた。Ａｒ雰囲気を確立し、混合物を撹拌し、ドライアイス－アセトン浴で冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（３３．１ｍＬ、２．５当量）を、－６１℃の内部温度未満で添加した。１時間１０分撹拌した後、スルフィンイミン溶液を１時間かけて添加し、この間内部温度を－６７℃未満に維持した。混合物を１．５時間撹拌した後、冷却浴から外した。室温水浴への浸漬により反応物が０℃に加温されたときに、混合物は、周囲の空気の作用により－２０℃までゆっくりと加温される。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２分間撹拌した。続いて、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、褐色油（１６．８ｇ）が得られ、これを、ジクロロメタン－酢酸エチル勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．００ｇ）を橙色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．４５（６Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｓ）、３．８０（１Ｈ，ｄ）、３．６０（１Ｈ，ｄ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）、１．１０（９Ｈ，ｓ）、０．２０（９Ｈ，ｓ）。

【0153】

（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．００ｇ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）、続いて１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ）（４．１当量）に溶解した。この溶液を１時間撹拌した後、濃縮した。トルエン（７５ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。濃縮物に、２－（５－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（４．５０ｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６．４７ｇ、１．４６当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．８ｍＬ、９．０当量）を加えた。この溶液を２１時間撹拌した後、濃縮した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）と混合した。スラリーを濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．５８ｇ）を黄色発泡体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７７（５Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｄ）、３．８５（１Ｈ，ｄ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４１（６Ｈ，ｓ）、１．７１（３Ｈ，ｓ）、１．１２（９Ｈ，ｓ）、０．２０（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７７８［Ｍ＋１］。

【0154】

出発物質（７．５８ｇ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２４ｍＬ、２．５当量）を添加した。この溶液を２時間撹拌した後、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油を得た（７．３ｇ）。この油を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色発泡体（４．１１ｇ）を得て、これをＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ゆっくりと水（３０ｍＬ）を添加しながら混合物を撹拌した。白色固体の結晶化は３分後に開始した。現れたスラリーの撹拌を１時間継続した後、氷浴中で０．５時間冷却した。スラリーを濾過し、２：１の水：ＤＭＦ（１０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを６５℃の真空下で乾燥させ、（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３．４６ｇ）を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１０．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ）、５．２０（１Ｈ，ｔ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋１］。α_D ²⁰ ２０．６℃（ｃ＝１．０３、ＭｅＯＨ）。
実施例１４
化合物６６Ａ

【化56】

【0155】

（Ｓ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（４．８２ｇ、１．０当量）、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン－２－オン（１２．４３ｇ、１．０当量）、及びトルエン（３１０ｍＬ）をＡｒ下の反応器内で混合した。チタンテトライソプロパノアート（１３．５７ｇ、１．２０当量）を加え、次いで残渣をトルエン（４００ｍＬ）でリンスした。得られた溶液を１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して褐色液体（１６．５ｇ）を得、これを酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるスルフィンイミン（６．０７ｇ）を橙色油として得た。この油をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応フラスコの上の添加漏斗に乗せた。反応フラスコにトリメチルシリルアセチレン（４．３０ｇ、３．０当量）及びトルエン（１９５ｍＬ）を入れ、アルゴン雰囲気を確立した。混合物を撹拌し、ドライアイス－アセトン浴で冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１４．６ｍＬ、２．５当量）を、－６３℃の内部温度未満で添加した。１時間１０分撹拌した後、溶液を－２０℃に２分間温めた。混合物を－６７℃未満に冷却しながら、スルフィンイミン溶液を１４分かけて添加した。混合物を、－７３～（－６７）℃で１時間撹拌した後、冷却浴から外した。室温水浴への浸漬を用いて反応物が０℃に加温されたときに、内容物が周囲の空気の作用により－４０℃までゆっくりと加温される。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色油（７．５５ｇ）を得て、これを順相シリカゲルクロマトグラフィー及び酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いて部分的に精製し、橙色油（４．１０ｇ）を得た。この油を、順相シリカゲルクロマトグラフィー及び酢酸エチル－ジクロロメタン勾配を用いて更に精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．９３ｇ）を黄色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．４５（６Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｓ）、３．８０（１Ｈ，ｄ）、３．６０（１Ｈ，ｄ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）、１．１０（９Ｈ，ｓ）、０．２０（９Ｈ，ｓ）。

【0156】

（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．９３ｇ、１．０当量）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）で希釈した後、１，４－ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４ｍＬ、４．３当量）を加えた。この溶液を３時間撹拌した後、濃縮した。濃縮物に、２－（５－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（１．２１ｇ、０．８３当量）、ＨＡＴＵ（１．７９ｇ、１．２５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、６．４２当量）を加えた。この溶液を１６時間撹拌した後、濃縮した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加した。溶液を水（３０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、赤色固体（５．６ｇ）まで濃縮し、これを酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるアミドを黄色発泡体として得た（２．５７ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７７（５Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｄ）、３．８５（１Ｈ，ｄ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４１（６Ｈ，ｓ）、１．７１（３Ｈ，ｓ）、１．１２（９Ｈ，ｓ）、０．２０（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７７８［Ｍ＋１］。

【0157】

出発物質（２．５７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（８．２ｍＬ、２．５当量）を添加した。この溶液を１．５時間撹拌した後、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油（２．６ｇ）まで濃縮して、これをび酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色ワックス（１．４ｇ）を得た。このワックスをジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させた後、温めて全ての固体を溶解した。混合物を熱から外し、次いで溶液をゆっくりと冷却しながら撹拌した。１．５時間かけてスラリーが生じた。混合物を氷浴中で１時間冷却した後、濾過した。濾過ケークを氷冷ジクロロメタンで洗浄した後、６０℃の真空下で乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（０．９０ｇ）を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１０．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ）、５．２０（１Ｈ，ｔ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋１］。α_D ²⁰－２２．４℃（ｃ＝０．９８、ＭｅＯＨ）。
実施例１５
化合物１６５ａ及び１６５ｂ

【化57】

【0158】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２３３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．２ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化イソブチリル（０．１２６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃まで加温し、一晩撹拌した。反応をメタノールでクエンチした後、混合物を酢酸イソプロピルと１Ｍリン酸二水素ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０～５０％酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、１６５ａ（１９２ｍｇ、７１％）を淡黄色発泡体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ．，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）。

【0159】

（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドを用いて、（Ｒ）－エナンチオマーについて記載したように（Ｓ）－エナンチオマーを合成した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１６
化合物１６６ａ及び１６６ｂ

【化58】

【0160】

塩化イソブチリルの代わりに塩化ピバロイルを用いて、実施例１５に記載の手順に従って、親アルコール（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から化合物１６６ａ及び１６６ｂを合成した。１６６ａ（２３７ｍｇ、８６％）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５２．５［Ｍ＋Ｈ］。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。１６６ｂ ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５２．５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１７
化合物１６７ａ及び１６７ｂ

【化59】

【0161】

アセトニトリル（３ｍＬ）中Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（２１４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、イミダゾリドの溶液を、（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１時間進行させた後、水で反応をクエンチした。溶液を、酢酸イソプロピル及び１Ｍリン酸二水素ナトリウム中に取り出した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０～５０％酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、Ｂｏｃ保護中間体を黄色がかった発泡体として得て、これを酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解した。溶液をジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過により単離した。濾過ケークをＭＴＢＥでリンスし、生成物（３７０ｍｇ、９３％）を真空下で乾燥させた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６７．７［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ：１０．５８（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．０３－０．９３（ｍ，７Ｈ）。

【0162】

（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドを用いて、（Ｓ）－エナンチオマーについて記載したように（Ｒ）－エナンチオマーを得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６７．７［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］。
実施例１８
化合物１６８ａ及び１６８ｂ

【化60】

【0163】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びピリジン（２．４４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中、（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４．８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌した溶液に、オキシ塩化リン（２．８８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を水（３×）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させ、残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を、ｐＨ～８．５までゆっくり添加した（９．７ｍＬ）。ＮａＯＨの添加により沈殿物が形成され、それを濾過により単離した。濾過ケークをイソプロパノールでリンスし、真空下で乾燥させて、生成物（５．１９ｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ－２Ｎａ＋３Ｈ］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ：７．８３（ｍ，Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓｐｌｉｔ ｄｄ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）。³¹Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ：４．０８（ｓ）。

【0164】

（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドを用いて、（Ｓ）－エナンチオマーについて記載したように（Ｒ）－エナンチオマーを得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ－２Ｎａ＋３Ｈ］。
実施例１９

【0165】

上記の実施例に記載されるものと同様の手順及び出発物質に従って、以下の化合物を作製した。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

実施例２０
追加の化合物

【0166】

前述の合成は例示的なものであり、多数の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。本明細書に示され記載されるこれらの合成スキームを含む様々な方法で調製することができる式（Ｉ）の化合物の例を以下に提供する。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

実施例Ａ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を使用したＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ

【0167】

以下のアッセイ手順は、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。このアッセイは、ＨＢＶゲノムでトランスフェクトされたＨｅｐＧ２．２．１５細胞、及びエンドポイントとして細胞外ＨＢＶ ＤＮＡの定量化を使用する。細胞生存率は、ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。

【0168】

０日目に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートに、６．０ｘ１０⁴細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で播種した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂でインキュベートした。

【0169】

１日目に、試験品を希釈し、細胞培養ウェル（２つ組で、８つの濃度、４倍希釈）に添加した。ＧＬＳ４、テノホビル、及びソラフェニブを参照化合物として使用した。化合物を含有する１００μＬの培養培地をプレートに添加し、ウェルあたりの最終全体積を２００μＬとした。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。化合物処理のプレートマップを以下に示す。細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂で３日間培養した。

【化61】

【0170】

４日目に、化合物を含む培養培地でプレートをリフレッシュした。

【0171】

７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を使用して細胞生存率を評価し、細胞培養の上清を、ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの決定のために回収した。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化

【0172】

細胞外ＤＮＡを、製造業者のマニュアルによりＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔを用いて単離した。次いで、ＡＢＩ－７９００ＨＴで、ＲｏｃｈｅからのＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＭａｓｔｅｒＭｉｘを使用して、表１に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブを用いて、ｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化した。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で１０分間、続いて９５℃で１５秒間及び６０℃で１分間の４０サイクルからなった。

【表3】

【0173】

ＤＮＡ標準を、１０～１×１０７コピー／μＬの範囲の濃度でｐＡＡＶ２ ＨＢＶ１．３プラスミドを希釈することにより調製し、Ｃｔ値対ＨＢＶプラスミドＤＮＡ標準の濃度をプロットすることによって標準曲線を生成するために使用した。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から内挿することによって決定した。
細胞生存率

【0174】

上清を採取した後、細胞生存率を^、製造業者のマニュアルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により検出した。簡潔に述べると、５０μＬの新しい細胞培養培地を培養プレートに添加し、続いて各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。発光シグナルを、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダー上に収集した。
データ分析

【0175】

細胞生存率を以下のように計算した：％細胞生存率＝（試験試料の発光値－ブランクの平均発光値）／（０．５％ＤＭＳＯ対照の平均発光値－ブランクの平均発光）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数－ＥＴＶのＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／０．５％ＤＭＳＯ対照のＨＢＶ ＤＮＡコピー数－ＥＴＶのＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。ＣＣ₅₀、ＥＣ₅₀、及びＥＣ₉₀値は、「ｌｏｇ（アゴニスト）対応答－可変勾配」を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより適合された用量応答曲線によって決定された。

【0176】

式（Ｉ）の化合物は、表２に示すようにＨＢＶに対して活性であり、ここで、「Ａ」は、ＥＣ₅₀＜１ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ₅₀≧１ｎＭかつ＜１０ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ₅₀≧１０ｎＭかつ＜１００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ₅₀≧１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭを示し、「Ｅ」は、ＥＣ₅₀＞１０００ｎＭを示す。

【表4-1】

【表4-2】

【0177】

上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

【国際調査報告】