特表 2022-522349 Ｐ３００／ＣＢＰ ＨＡＴ阻害剤及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-18

(54)【発明の名称】Ｐ３００／ＣＢＰ ＨＡＴ阻害剤及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20220411BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20220411BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20220411BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20220411BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20220411BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220411BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20220411BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20220411BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20220411BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20220411BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

C07D405/12

C07D413/12

A61K31/513

A61K31/4545

A61K31/4439

A61K31/4433

A61K31/443

A61K31/4427

A61P1/04

A61P3/00

A61P3/06

A61P3/10

A61P9/00

A61P9/12

A61P11/00

A61P11/06

A61P13/12

A61P17/06

A61P31/12

A61P35/00

A61P35/02

A61P29/00

A61P1/16

A61P17/00

A61P25/28

A61P33/02

A61P3/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021550155

(86)(22)【出願日】2020-02-26

(85)【翻訳文提出日】2021-09-28

(86)【国際出願番号】 US2020019786

(87)【国際公開番号】W WO2020176558

(87)【国際公開日】2020-09-03

(31)【優先権主張番号】62/811,143

(32)【優先日】2019-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/879,852

(32)【優先日】2019-07-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】513137422

【氏名又は名称】コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＴＥＬＬＡＴＩＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100157923

【弁理士】

【氏名又は名称】鶴喰 寿孝

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン，ジョナサン・イー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC12

4C063CC22

4C063CC29

4C063CC52

4C063CC72

4C063CC73

4C063CC78

4C063DD02

4C063DD04

4C063DD10

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC36

4C086BC42

4C086BC69

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA89

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZB37

4C086ZC21

4C086ZC33

4C086ZC35

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物

ならびにその医薬的に許容される塩及び組成物が提供される。これらは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）に関連する様々な状態の治療に有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉを有する化合物

【化1】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^４が各々独立的に、水素またはＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^２がフェニルまたは５～６員ヘテロアリール（これらの各々は、任意選択で、Ｒ^ｃから選択される１～３個の基で置換されている）であり、
Ｒ^５が、４～６員のヘテロシクリルもしくは５～６員のヘテロアリールで置換されたＣ_１～６アルキル（前記４～６員ヘテロシクリルもしくは５～６員ヘテロアリールの各々は、任意選択で、Ｒ^ｄから選択される１～３個の基で置換される）であるか、またはＲ^５が、４～６員のヘテロシクリルもしくは５～６員のヘテロアリール（前記４～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールの各々は、任意選択で、Ｒ^ｄから選択される１～３個の基で置換されている）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄが、各々独立的に、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～６アルコキシ）、ハロ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ_１～６アルキルＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ_１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＯＲ^ｅ、－ＯＣ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ_１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＯＲ^ｅ、－ＳＯＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＳＯＮ（Ｒ^ｅ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルアリール、－Ｃ_１～６アルキル（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキルアリール、－Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキルヘテロシクリル、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、このとき、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、単独で、ならびに－Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキルアリール、－Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、及び－Ｃ_１～６アルキルヘテロシクリルと共に、任意選択で、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、及び－Ｃ_１～６アルキルＯＲ^ｅから選択される１～３個の基で置換されており、
各Ｒ^ｅが独立的に、水素、ハロ（Ｃ_１～４アルキル）、またはＣ_１～４アルキルであり、
各Ｒ^ｆが独立的に、水素、ハロ（Ｃ_１～４アルキル）、Ｃ_１～４アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキルであり、
ｑが０、１、または２であり、
ｐが０、１、２、または３である、化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

前記化合物が式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物

【化2】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

前記化合物が式ＩＩＩの化合物である、請求項１または２に記載の化合物

【化3】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

前記化合物が式ＩＶの化合物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物

【化4】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

ｑが０または１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^ａが、存在する場合、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～３アルキル）、ハロＣ_１～３アルコキシ、またはハロである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

前記化合物が式Ｖの化合物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物

【化5】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

前記化合物が式ＶＩまたはＶＩＩの化合物である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物

【化6】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

前記化合物が式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物

【化7】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

前記化合物が式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物

【化8】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

前記化合物が式ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物

【化9】

またはその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^２がフェニルまたはピラゾリルであり、それぞれが任意選択で、Ｒ^ｃから選択される１～３個の基で置換されている、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^ｃがハロ、Ｃ_１～６アルキル、ハロ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルコキシ、またはハロ（Ｃ_１～６アルコキシ）である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^２がフェニルまたはピラゾリルであり、それぞれが任意選択で、ハロまたはＣ_１～４アルキルで置換されている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^２がフェニルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

ｐが１である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^ｂがハロ、シアノ、または－ＳＯ_２ＮＨ_２である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^ｂがシアノである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^５が、ピラゾリルもしくはオキサゾリジニルで置換されたＣ_１～４アルキル（それぞれが任意選択で、Ｒ^ｄから選択される１～３個の基で置換されている）であるか、またはＲ^５が、ピペリジニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピラゾリル、ピロリジニル、もしくはピリミジニル（それぞれが任意選択で、Ｒ^ｄから選択される１～３個の基で置換されている）である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^ｄが、ハロ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ_１～４アルキルＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ_１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅから選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^ｄがＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、及びオキソから選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^ｅが水素またはＣ_１～３アルキルである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^ｆがシクロプロピルまたはＣ_１～４アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^５が、

【化10】

である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項26】

ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害の治療で使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

治療を必要とする対象におけるＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害を治療する方法であって、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項２５に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項28】

対象におけるＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害を治療するための医薬の製造における、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項２５に記載の組成物の使用。

【請求項29】

ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害の治療で使用するための、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項２５に記載の組成物。

【請求項30】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が、癌、心疾患、代謝性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、及びウイルス感染から選択される、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項31】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が癌である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項32】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞性白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性肺癌、バーキットリンパ腫、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成、形成異常、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛疾患、膠芽腫、頭頚部癌、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン不感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌、固形癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ならびにウィルムス腫瘍から選択される癌である、請求項２６～３１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項33】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が心疾患である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項34】

前記心疾患が心肥大または心不全である、請求項３３に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項35】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が代謝性疾患である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項36】

前記代謝性疾患が、肥満、肝脂肪症、脂質異常症、高血圧、冠動脈性心疾患、肝炎症、及び２型糖尿病から選択される、請求項３５に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項37】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が線維性疾患である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項38】

前記線維性疾患が、放射線誘発性肺炎、放射線線維症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺疾患、心筋梗塞、虚血性脳卒中、虚血性腎疾患、移植拒絶反応、リーシュマニア症、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、慢性肝炎、肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、強皮症、ケロイド、術後線維症、化学療法誘発性線維症（例えば、化学療法誘発性肺線維症または卵巣皮質線維症）、腎原性全身性線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、縦隔線維症、嚢胞性線維症、石綿肺、喘息、及び肺高血圧から選択される、請求項３７に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項39】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が炎症性疾患である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項40】

前記炎症性疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、粥状硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項３９に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項41】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害がウイルス感染である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項42】

前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びヒトパピローマウイルスから選択される、請求項４１に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項43】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が神経性障害である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【請求項44】

前記ＣＢＰ及び／またはＥＰ３００媒介性障害が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、タウオパチー、血管性認知症、パーキンソン病、及びレビー小体型認知症から選択される神経性障害である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は２０１９年０７月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７９，８５２号及び２０１９年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８１１，１４３号の優先権を主張し、これらの各出願の内容全体は参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡ及びタンパク質の複雑な組合せである。クロマチンは真核細胞の核内に存在し、ヘテロクロマチン（凝縮）形態及びユークロマチン（伸長）形態に分類される。クロマチンの主要な構成成分はＤＮＡ及びタンパク質である。ヒストンはクロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻きついているスプールとして働く。クロマチンの機能は、ＤＮＡをより小さな体積に詰め込んで細胞に適合させること、ＤＮＡを強化して有糸分裂及び減数分裂を可能にすること、ならびに発現及びＤＮＡ複製を制御する機構として働くことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３及びＨ４に対する、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸長する「ヒストンテール」内での一連の翻訳後修飾によって制御されている。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用に対し自由である傾向があり、また、翻訳後修飾を最も受けやすいヒストン部分でもある（Ｇｏｌｌ ａｎｄ Ｂｅｓｔｏｒ，２００２，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１６：１７３９－１７４２；Ｇｒａｎｔ，２００１，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．２：）。このような修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークが、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを配置する特定の酵素によって書き込まれたり消去されたりすることによってエピジェネティックコードが形成され、次に細胞がこれを解釈してクロマチン構造の遺伝子特異的な調節が可能になり、よって転写が可能になる。

【0003】

ヒストンの共有結合的修飾は遺伝子の発現を制御する基本的な機構であり、真核細胞における主要なエピジェネティック機構の１つである（Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，Ｃｅｌｌ，１２８，６９３－７０５（２００７））。異なる転写状態は基本的な細胞プロセス（例えば、細胞タイプの特定、系列の関係付け、細胞活性化、及び細胞死）を規定するため、これが異常に調節されることが一連の疾患の核心となる（Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９，６９２－７０３（２００９）；Ｐｏｒｔｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２８，１０５７－１０６８（２０１０））。異なるクラスの酵素、すなわちヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９９８，１２，５，５９９－６０６）。

【0004】

ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、基質ヒストン内の標的リジン側鎖のε－アミノ基におけるアセチル化（アセチル基の移行）を触媒し、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、リジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。続いて、アセチル化されたコアヒストンが転写活性のクロマチンと優先的に結合することが示された。Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．５：１８６３－１８７６（１９７８）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７５：２２３９－２２４３（１９７８）；及びＥＭＢＯ Ｊ．７：１３９５－１４０２（１９８８）を参照。ＨＡＴは、一次配列の相同性、共有される構造的特徴、及び機能的役割に基づいて以下の４つの主要なファミリーに分類される：Ｇｃｎ５／ＰＣＡＦ（一般制御非抑制タンパク質５（Ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ５）、ｐ３００及びＣＢＰ関連因子）；ＭＹＳＴ（基礎となるメンバーのＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、及びＴｉｐ６０にちなんで命名）；ｐ３００／ＣＢＰ（３００ｋＤａのタンパク質及びＣＲＥＢ結タンパク質）；ならびにＲｔｔｌ０９（Ｔｙｌ転位遺伝子産生調節物質１０９）。

【0005】

パラログｐ３００及びＣＢＰ（ＣＲＥＢ結合タンパク質）は、当初はそれぞれアデノウイルス初期領域１Ａ（Ｅ１Ａ）タンパク質（Ｙｅｅ ａｎｄ Ｂｒａｎｔｏｎ，１９８５，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １４７：１４２－１５３；Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．６：１５７９－１５８９）及びｃＡＭＰ調節エンハンサー（ＣＲＥ）結合タンパク質（Ｃｈｒｉｖｉａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６５：８５５－８５９）の結合パートナーとして同定された。ｐ３００及びＣＢＰのＨＡＴドメインは９０％超の配列同一性を有し、多くの重複する機能を有する後生動物で保存されている。ｐ３００／ＣＢＰは、ＨＡＴドメインに加えて、３つのシステイン－ヒスチジンリッチドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）、ＫＩＸドメイン、ブロモドメイン、ならびにステロイド受容体コアクチベーター相互作用ドメイン（ＳＩＤ、またＳＲＣ－１相互作用ドメイン）を含む他のタンパク質相互作用ドメインを含む（Ａｒａｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９４ Ｊｕｎ１７；７７（６）：７９９－８００）。ｐ３００／ＣＢＰは、固有のＨＡＴ活性を有することが見出された（Ｏｇｒｙｚｋｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ ８７：９５３－９５９；Ｂａｎｎｉｓｔｅｒ ａｎｄ Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ ３８４：６４１－６４３）。ｐ３００／ＣＢＰは、４つ全てのコアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）上の複数のリジンをアセチル化することに加えて、７０超の基質に対するアセチルトランスフェラーゼ活性を有することが示されており（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１８：７４１－７４７）、例えば、ｐ５３（Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｅｌｌ ９０：５９５－６０６）、ＭｙｏＤ（Ｐｏｌｅｓｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３４３５９－６４）、ＳＴＡＴ３（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０７：２６９－７３）、及びＮｆκβ（Ｃｈｅｎら、２００２、ＥＭＢＯ Ｊ．２１：６５３９－４８）がこれに含まれる。これらの２つのアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンＨ３リジン１８のアセチル化（Ｈ３Ｋ１８ａｃ）及びＨ３Ｋ２７ａｃ（活性プロモーター及びエンハンサーに関連する修飾）の大部分に関与する（Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）。

【0006】

ｐ３００はアセチルトランスフェラーゼとして作用するだけでなく、転写因子のスキャフォールドとしても、及び転写を活性化するために転写因子を基礎転写機構に接続する橋としても作用する（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｔｈａｎｇｕｅ，２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１４：２３６３－２３７３；Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｌｉ，２０１１，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ６：９５７－９６１）。ｐ３００／ＣＢＰタンパク質は、細胞の成長、増殖、及び分化を含む多くの細胞プロセスに関与する（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｔｈａｎｇｕｅ，２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１４：２３６３－２３７３で概説）。ｐ３００／ＣＢＰの変異は、複数のヒト疾患、特に癌で最大３０％の頻度で観察されている。これらの変異の頻度はＨＡＴドメイン内でより高く、このことから、癌においてこの活性を改変する選択圧が存在することが示唆される。これらの変異はほとんどが単一アレルで、第２のアレルのヘテロ接合性が消失しており、これは古典的な腫瘍抑制遺伝子におけるＫｎｕｄｓｏｎの仮説と整合している。Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３４８－３５１，１９９５；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１２，１５６５－１５６９，１９９６；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４，８７３２－８７３７，１９９７を参照。ＣＢＰのヘテロ接合変異は、常染色体優性疾患であるＲＴＳで初めて報告され、この疾患は、精神遅滞、骨格異常、及び新生物の高い発生率を特徴とする（Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３４８－３５１，１９９５）。このことから、正常な発達にはＣＢＰ遺伝子量の完全な補完が必要であることが示唆される。また、ｐ３００／ＣＢＰ遺伝子は、様々な染色体転座、特に血液悪性腫瘍における染色体転座にも関与しており、機能獲得を介して異常成長に寄与している可能性がある（Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．２００１；Ｐａｎａｇｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．２００１）。

【0007】

ｐ３００の高発現は、生存期間不良及び攻撃的表現型に関連しており、前立腺癌（Ｄｅｂｅｓ ｅｔ ａｌ ２００３；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：７６３８－７６４０；Ｈｅｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．６１７：５３５－４０；Ｉｓｈａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６８：１０９７－１０４）、肝臓癌（Ｙｏｋｏｍｉｚｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．３１０：１４０７；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ． ９：５）、乳癌（Ｆｅｒｍｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．８８：２５６－６４）、食道癌（Ｌｉ ｅｔ ａｌ，２０１１，Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．９１：１５３１－１５３８）、及び皮膚扁平上皮癌（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７２：１１１－１１９）で観察されている。ｐ３００／ＣＢＰの阻害は、癌（Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：７３８６－７３９１；Ｓｔｉｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．４：１５２１－１５３２；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３７６：１８８－１９９）、心疾患（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．６：１６２－１７０）；糖尿病（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１０：６３３－６３７）、及びＨＩＶ（Ｖａｒｉｅｒ ａｎｄ Ｋｕｎｄｕ，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１２：１９７５－１９９３）における治療可能性を有する。Ｐ３００／ＣＢＰは炎症メディエーターの調節にも関与する（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ ＷＯ２０１６／０４４７７０ ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５１０２８ １０３：２１３５－４２；Ｔｕｍｅｒ－Ｂｒａｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：７１２７－７１３５）。また、Ｐ３００／ＣＢＰは他の疾患、例えば、線維症（Ｇｈｏｓｈ ａｎｄ Ｖａｒｇａ，２００７，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２１３：６６３－６７１）、代謝症候群（Ｂｒｉｃａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０：４３１６－４３３１）、及びハンチントン病（Ｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：１２－２３）、ケネディ病（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１：１９６７－７６）、及びアルツハイマー病（Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．４１３：１３７－１４０）にも関連付けられている。

【0008】

疾患病因にｐ３００／ＣＢＰ活性が関連することから、ｐ３００／ＣＢＰの治療標的としての潜在的有用性が示唆される。しかし、強力な特異的ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤の同定は困難であった（Ｃｏｌｅ，２００８，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４：５９０－９７）。天然の化合物由来のＰ３００ ＨＡＴ阻害剤は中程度の効力を有するが、特異性に欠ける（Ｄｅｋｋｅｒ ａｎｄ Ｈａｉｓｍａ，２００９，Ｄｍｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ １４：９４２－８）。Ｌｙｓ－ＣｏＡは、Ｔａｔペプチド結合を伴った細胞透過性形態に変換され、選択性がより高いが、その複雑さのため薬理学的研究での使用は限られている。最近、選択的ｐ３００阻害剤Ｃ６４６が、仮想リガンドスクリーニングアプローチでＬｙｓ－ＣｏＡ／ｐ３００ ＨＡＴ構造を用いて同定された（Ｂｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７：４７１－４８２）。この分野で進歩が見られるものの、依然としてＨＡＴ阻害剤の改良が求められている。

【発明の概要】

【0009】

本明細書では、式Ｉを有する化合物

【化1】

ならびにその医薬的に許容される塩及び組成物が提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、ｑ、及びｐは本明細書に記載されている通りである。本開示の化合物及び組成物は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼを調節し（例えば、表２参照）、様々な治療用途、例えば、癌の治療に有用である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

１．化合物の概略的説明
本明細書では、式Ｉの化合物

【化2】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^４が各々独立的に、水素またはＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^２がフェニルまたは５～６員ヘテロアリール（これらの各々は、任意選択で、Ｒ^ｃから選択される１～３個の基で置換されている）であり、
Ｒ^５が、４～６員のヘテロシクリルもしくは５～６員のヘテロアリールで置換されたＣ_１～６アルキル（前述の４～６員ヘテロシクリルもしくは５～６員ヘテロアリールの各々は、任意選択で、Ｒ^ｄから選択される１～３個の基で置換される）であるか、またはＲ^５が、４～６員のヘテロシクリルもしくは４～６員のヘテロアリール（前述の４～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールの各々は、任意選択で、Ｒ^ｄから選択される１～３個の基で置換されている）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄが、各々独立的に、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～６アルコキシル）、ハロ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ_１～６アルキルＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ_１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＯＲ^ｅ、－ＯＣ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ_１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＮ（Ｒ^ｅ）_２、－ＮＲ^ｅＣ_１～６アルキルＯＲ^ｅ、－ＳＯＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＳＯＮ（Ｒ^ｅ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、ＳＦ_５、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルアリール、－Ｃ_１～６アルキル（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキルアリール、－Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキルヘテロシクリル、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、このとき、前述の（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、単独で、ならびに－Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキルアリール、－Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、及び－Ｃ_１～６アルキルヘテロシクリルと共に、任意選択で、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、及び－Ｃ_１～６アルキルＯＲ^ｅから選択される１～３個の基で置換されており、
各Ｒ^ｅが独立的に、水素、ハロ（Ｃ_１～４アルキル）、またはＣ_１～４アルキルであり、
各Ｒ^ｆが独立的に、水素、ハロ（Ｃ_１～４アルキル）、Ｃ_１～４アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキルであり、
ｑが０、１、または２であり、
ｐが０、１、２、または３である、化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。

【0011】

２．定義
複数の結合点を有し得る化学基を説明するために関連して使用される場合、ハイフン（－）は、それが定義される変数に対するその基の結合点を示す。例えば、－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２及び－ＮＲ^ｄＣ_１～６アルキルＯＲ^ｄは、この基の結合点が窒素原子上にあることを意味する。

【0012】

「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。

【0013】

「アルキル」という用語は、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ハロアルキル」）の一部として使用される場合、飽和直鎖または分枝状一価炭化水素ラジカルを意味する。別段の明記がない限り、アルキル基は、典型的には１～６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルとなる。

【0014】

「アルコキシ」とは、酸素結合原子を介して結合したアルキルラジカルを意味し、－Ｏ－アルキルによって表される。例えば、「（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが含まれる。

【0015】

「ハロアルキル」という用語は、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、このときハロゲンは独立的に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される。

【0016】

「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基であり、例えば、限定されるものではないが－ＯＣＨＣＦ_２または－ＯＣＦ_３がある。

【0017】

「オキソ」という用語は＝Ｏを指す。

【0018】

「アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環式の１つの環または２つの縮合環系を指す。例としては、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレン、及びナフチルが挙げられる。

【0019】

「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和している４～１２員の単環式、二環式（例えば、架橋またはスピロ二環式環）、多環式（例えば、三環式）、または縮合した炭化水素環系を指す。単環シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。架橋二環式シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタンなどが挙げられる。スピロ二環式シクロアルキル基としては、例えば、スピロ［３．６］デカン、スピロ［４．５］デカンなどが挙げられる。縮合シクロアルキル環としては、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロペンタレンなどが挙げられる。明記される場合、シクロアルキル上の任意選択の置換基は任意の置換可能な位置に存在してよく、これには例えば、シクロアルキル基が結合している位置が含まれることが理解されよう。１つの態様において、シクロアルキルは、完全に飽和したＣ_３～Ｃ_６単環式炭化水素環系である。

【0020】

「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１２員（例えば、５～７員または５～６員）の芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、単環式の場合も二環式の場合もある。単環式ヘテロアリールとしては、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。二環式ヘテロアリールには、単環式ヘテロアリール環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している基が含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。明記される場合、ヘテロアリール基上の任意選択の置換基は任意の置換可能な位置に存在してよく、これには例えば、ヘテロアリールが結合している位置が含まれることが理解されよう。

【0021】

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員（例えば、４～７員または４～６員）の飽和複素環式環または部分不飽和複素環式環を意味し、これは、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合、またはスピロ二環式環）、または三環式であり得る。ヘテロシクリル環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。このような飽和複素環式ラジカルまたは部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環式の場合も二環式の場合もある。また、「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、別の不飽和複素環式ラジカルまたはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和複素環式ラジカル、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンも含む。また、明記される場合、ヘテロシクリル基上の任意選択の置換基は任意の置換可能な位置に存在してよく、これには例えば、ヘテロシクリルが結合している位置が含まれる（例えば、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルの場合）ことも理解されよう。

【0022】

「スピロ」という用語は、１個の環原子（例えば、炭素）を共有する２個の環を指す。

【0023】

「縮合」という用語は、２個の隣接する環原子を互いに共有する２個の環を指す。

【0024】

「架橋」という用語は、３個の環原子を互いに共有する２個の環を指す。

【0025】

本開示の化合物は、様々な立体異性形態で存在する。立体異性体は、空間的な配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは立体異性体の対であり、その鏡像は重ね合わせることができない。その最も一般的な理由は、エナンチオマーが、キラル中心として働く不斉炭素原子を含むからである。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像関係にあり、重ね合わせることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、２個以上の非対称に置換された炭素原子を含む立体異性体である。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の配置を表す。

【0026】

ハッシュ結合

【化3】

は、示された基が定義された変数に結合する点を表す。例えば、Ｒ^５が式Ｉを有する化合物内で

【化4】

として定義される場合、これは、得られる化合物が次式の化合物であることを意味する。

【化5】

【0027】

「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は光学活性を示さない、すなわち、これらは偏光面を回転させない。

【0028】

本明細書の化合物は、エナンチオ特異的合成によって個々のエナンチオマーとして調製するか、またはエナンチオマー濃縮混合物から分割することができる。従来的な分割技法としては、光学活性酸を用いてエナンチオマー対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生を行う）、光学活性アミンを用いてエナンチオマー対の各エナンチオマーの酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを用いてエナンチオマー対の各エナンチオマーのエステルもしくはアミドを形成すること（次に、クロマトグラフィー分離及びキラル補助物質の除去を行う）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて出発物質もしくは最終生成物いずれかのエナンチオマー混合物を分割することが挙げられる。加えて、化合物は、従来的なキラルクロマトグラフィー技法を用いてラセミ混合物を分離することにより、個々のエナンチオマーとして調製することができる。

【0029】

本開示の化合物の立体化学が構造により命名または示される場合、命名または示された立体異性体は、他の全ての立体異性体に対し少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。他の全ての立体異性体に対する純粋な重量％は、他の立体異性体の重量に対する１つの立体異性体の重量の比である。１つのエナンチオマーが構造によって命名または示される場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。重量パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量プラスその光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。

【0030】

本開示の化合物の立体化学が構造によって命名または示され、命名または示された構造が（例えば、ジアステレオマー対におけるような）２つ以上の立体異性体を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。さらに、命名または示された立体異性体の立体異性体純度は、他の全ての立体異性体に対し少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋であることを理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造によって包含される立体異性体の混合物における全重量を、全ての立体異性体の混合物における全重量で割ることによって定量される。別段の明記がない限り、本開示の化合物中の一部の立体化学中心のみが構造によって示されるまたは命名される場合、命名または示された配置は、残りの配置に対し、例えば少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％また、は９９．９％のモル過剰によってエンリッチされる。例えば、構造

【化6】

は、立体化学が示されているキラル炭素の周りの配置が（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％のモル過剰によって）Ｓとして立体化学的にエンリッチされていることと、立体化学が同定されていない他方のキラル中心における立体化学がＲもしくはＳ、またはこれらの混合物であり得ることとを意味する。

【0031】

開示化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または記述され、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つのエナンチオマー、その化合物のラセミ混合物、またはその対応する光学異性体に比べて１つのエナンチオマーが濃縮された混合物を包含するものと理解されたい。

【0032】

開示化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または記述され、例えば、その化合物が２つ以上のキラル中心（例えば、少なくとも２つのキラル中心）を有する場合、その名称または構造は、他の立体異性体を含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、または１つ以上の立体異性体が他の立体異性体に比べて濃縮された立体異性体の混合物を包含するものと理解されたい。例えば、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに比べて濃縮された立体異性体の混合物を包含し得る。

【0033】

「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳類、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は治療を必要とするヒトである。

【0034】

「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の減少を含む。

【0035】

本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状を反転、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、治療は、１つ以上の症状が発生した後に投与することができ、すなわち療法的治療であり得る。他の態様において、治療は、症状の不在下で投与することができる。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状歴の管点から、及び／または特定の臓器への曝露、もしくは他の感受性要因の観点から）感受性を有する対象に投与することができる。また、治療は症状が解消した後も、例えば症状の再発を遅延させるために、継続される場合がある。

【0036】

「医薬的に許容される担体」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物で使用することができる医薬的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。

【0037】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発する本明細書に記載の化合物の量（例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日という薬用量）を指す。

【0038】

３．化合物
第１の実施形態において、本明細書では、式Ｉの化合物

【化7】

またはその医薬的に許容される塩が提供され、変数は上記の通りである。

【0039】

第２の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物

【化8】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0040】

第３の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物

【化9】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0041】

第４の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物

【化10】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0042】

第５の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物におけるｑは０または１であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0043】

第６の実施形態において、Ｒ^ａは、存在する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物において、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～３アルキル）、ハロＣ_１～３アルコキシ、またはハロであり、残りの変数は、式Ｉまたは第５の実施形態について記載されている通りである。

【0044】

第７の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物

【化11】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0045】

第８の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩもしくはＶＩＩの化合物

【化12】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0046】

第９の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ、ＩＸが、Ｘ、もしくはＸＩの化合物

【化13】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0047】

第１０の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物

【化14】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0048】

第１１の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＶＩもしくはＸＶＩＩの化合物

【化15】

またはその医薬的に許容される塩であり、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0049】

第１２の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^２はフェニルまたはピラゾリルであり、その各々は任意選択でＲ^ｃから選択される１～３個の基で置換され、残りの変数は式Ｉについて記載されている通りである。

【0050】

第１３の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｃは、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、ハロ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルコキシ、またはハロ（Ｃ_１～６アルコキシ）であり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２の実施形態について記載されている通りである。

【0051】

第１４の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^２はフェニルまたはピラゾリルであり、その各々は任意選択でハロまたはＣ_１～４アルキルで置換され、残りの変数は、式Ｉまたは第１２もしくは第１３の実施形態について記載されている通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^２はフェニルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２もしくは第１３の実施形態について記載されている通りである。

【0052】

第１５の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるｐは１であり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、もしくは第１４の実施形態について記載されている通りである。

【0053】

第１６の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｂは、ハロ、シアノ、または－ＳＯ_２ＮＨ_２であり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、もしくは第１５の実施形態について記載されている通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｂはシアノであり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、もしくは第１５の実施形態について記載されている通りである。

【0054】

第１７の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^５は、ピラゾリルもしくはオキサゾリジニルで置換されたＣ_１～４アルキルであり、その各々は任意選択でＲ^ｄから選択される１～３個の基で置換され、またはＲ^５は、ピペリジニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピラゾリル、ピロリジニル、もしくはピリミジニルであり、その各々は任意選択でＲ^ｄから選択される１～３個の基で置換され、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、第１５、もしくは第１６の実施形態について記載されている通りである。

【0055】

第１８の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｄは、ハロ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ_１～４アルキルＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－Ｃ_１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅから選択され、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、もしくは第１７の実施形態について記載されている通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｄは、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、及びオキソから選択され、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、もしくは第１７の実施形態について記載されている通りである。

【0056】

第１９の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｅは、水素またはＣ_１～３アルキルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、もしくは第１８の実施形態について記載されている通りである。

【0057】

第２０の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^ｆは、シクロプロピルまたはＣ_１～４アルキルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、もしくは第１９の実施形態について記載されている通りである。

【0058】

第２１の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物におけるＲ^５は

【化16】

残りの変数は、式Ｉまたは第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、もしくは第２０の実施形態について記載されている通りである。

【0059】

第２２の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式：

【化17-1】

【化17-2】

【化17-3】

または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩から選択される。

【0060】

化合物の具体例は実施例セクションで示され、これらは本明細書の第２３の実施形態の一部として含まれる。これらの化合物の医薬的に許容される塩及び中性形態も含まれる。

【0061】

また、本明細書では、本明細書に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供される。

【0062】

４．使用、製剤化、及び投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概して、ｐ３００及び／またはＣＢＰ ＨＡＴの活性を調節するのに有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／またはＣＢＰ ＨＡＴの活性を阻害する。

【0063】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／またはＣＢＰ ＨＡＴ機能に関連する障害を治療するのに有用である。したがって、本明細書では、ｐ３００及び／またはＣＢＰ ＨＡＴ機能に関連する障害を治療する方法であって、必要としている対象に、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。また、ｐ３００及び／またはＣＢＰ ＨＡＴ機能に関連する障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用も提供される。また、ｐ３００及び／またはＣＢＰ ＨＡＴに関連する障害の治療で使用するための、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物も提供される。

【0064】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／またはＣＢＰ酵素によって作用を受けるクロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位におけるクロマチンアセチル化に関連する障害を治療するのに有用である。したがって、本明細書では、ｐ３００及び／またはＣＢＰ酵素によって作用を受けるクロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位におけるクロマチンアセチル化に関連する障害を治療する方法であって、必要としている対象に、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。また、ｐ３００及び／またはＣＢＰ酵素によって作用を受けるクロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位におけるクロマチンアセチル化に関連する障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用も提供される。また、ｐ３００及び／またはＣＢＰ酵素によって作用を受けるクロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位におけるクロマチンアセチル化に関連する障害の治療で使用するための、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物も提供される。

【0065】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／またはＣＢＰによってアセチル化されることが知られているクロマチンの過剰アセチル化及び／またはタンパク質の過剰アセチル化に関連する障害を治療するのに有用である。したがって、本明細書では、ｐ３００及び／またはＣＢＰによってアセチル化されることが知られているクロマチンの過剰アセチル化及び／またはタンパク質の過剰アセチル化に関連する障害を治療する方法であって、必要としている対象に、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。また、ｐ３００及び／またはＣＢＰによってアセチル化されることが知られているクロマチンの過剰アセチル化及び／またはタンパク質の過剰アセチル化に関連する障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用も提供される。また、ｐ３００及び／またはＣＢＰによってアセチル化されることが知られているクロマチンの過剰アセチル化及び／またはタンパク質の過剰アセチル化に関連する障害の治療で使用するための、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物も提供される。

【0066】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、癌、心疾患、代謝性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、またはウイルス感染を治療するのに有用である。

【0067】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される癌は、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；肺の気管支原性肺癌；骨髄性；黒色腫；肝細胞腫；神経芽腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；癌腫（例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平上皮、ブラウン・ピアース、腺管、エールリッヒ、クレブス２、メルケル細胞、粘液性、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭、硬性、細気管支、気管支原性、扁平細胞、及び移行細胞）；組織球性障害；白血病；悪性組織球症；ホジキン病；免疫増殖性小腸疾患（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；卵巣精上皮腫；過誤腫；間葉細胞腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍；腺腫；胆管種；真珠腫；円柱腫（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；肉芽腫細胞腫瘍；男女性胚細胞腫；肝細胞腫；汗腺腫；膵島腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；子宮筋腫（ｍｙｏｍｍａ）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫；角化血管腫；好酸球増多を伴う血管リンパ組織過形成；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫（ｎｅｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）；ならびに子宮頚部異形成から選択される。

【0068】

他の態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される癌は、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞性白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖不全性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｈａｎｇｅ）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上皮腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頚部癌、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン不感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌、固形癌（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ならびにウィルムス腫瘍から選択される。

【0069】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、黒色腫、多発性黒色腫、脳癌、ＣＮＳ癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌、白血病、及び乳癌から選択される。

【0070】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、及び黒色腫から選択される。

【0071】

いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される癌は、前立腺癌、エンハンサー駆動癌、多発性骨髄腫、及びリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）から選択される。例えば、Ｓａｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１１，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１０：１６４４－１６５５；Ｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎａｔｕｒｅ．Ｏｃｔ ５；５５０（７６７４）：１２８－１３２；Ｔｉｅ Ｆ，ｅｔ ａｌ．２００９ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３６：３１３１－３１４１；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ ＰＬ，Ｋｕｅｈｌ ＷＭ ２００１，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０（４０）：５６１１－２２；Ｃｈｅｓｉ ａｎｄ Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ ２０１３，Ｉｎｔ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．９７（３）：３１３－３２３；及びＪａｒｅｓ Ｐ ｅｔ ａｌ ２００７，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．７（１０）：７５０－７６２を参照。

【0072】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される心疾患は、心肥大及び心不全から選択される。

【0073】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される代謝性疾患は、肥満、肝脂肪症、脂質異常症、高血圧、冠動脈性心疾患、肝炎症、及び２型糖尿病から選択される。

【0074】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される線維性疾患は、放射線誘発性肺炎、放射線線維症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺疾患、心筋梗塞、虚血性脳卒中、虚血性腎疾患、移植拒絶反応、リーシュマニア症、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、慢性肝炎、肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、強皮症、ケロイド、術後線維症、化学療法誘発性線維症（例えば、化学療法誘発性肺線維症または卵巣皮質線維症）、腎原性全身性線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、縦隔線維症、嚢胞性線維症、石綿肺、喘息、及び肺高血圧から選択される。

【0075】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎）、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、及び乾癬から選択される。別の態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される炎症性疾患は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、粥状硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される。

【0076】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びヒトパピローマウイルスから選択される。

【0077】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、神経性障害の治療に有用である。

【0078】

神経性障害の例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）慢性神経変性疾患、例えば、前頭側頭型脳葉変性（前頭側頭型認知症（ＦＴＤ））、ＦＴＤ－ＧＲＮ、家族性及び散発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳ、ＡＬＳ）、家族性及び散発性パーキンソン病、パーキンソン病認知症、ハンチントン病、家族性及び散発性アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、ウィルソン病、進行性核上性麻痺、びまん性レビー小体病、大脳皮質歯状核黒質変性（ｃｏｒｔｉｃｏｄｅｎｔａｔｏｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、進行性家族性ミオクローヌス性てんかん、線条体黒質変性症、捻転ジストニー、家族性振戦、ダウン症候群、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、末端神経障害、糖尿病性末端神経障害、ボクサー認知症、ＡＩＤＳ認知症、加齢性認知症、年齢関連性記憶障害、ならびにアミロイドーシス関連性神経変性疾患、例えば、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）を原因とするもの（伝達性海綿状脳症（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、スクレイピー、及びクールー）ならびにシスタチンＣの過剰蓄積を原因とするもの（遺伝性シスタチンＣ血管障害）；ならびに（ｉｉ）急性神経変性障害、例えば、外傷性脳傷害（例えば、手術関連性脳傷害）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄傷害、リー病、ギラン・バレー症候群、リソソーム性蓄積症、例えば、リポフスチン沈着症、アルパース病；慢性的なアルコールまたは薬物の濫用により生じる病態（例えば、青斑核及び小脳の神経細胞の変性、薬物誘導性運動障害）；加齢により生じる病態（認知及び運動障害につながる小脳神経細胞及び皮質神経細胞の変性を含む）；ならびに慢性的なアンフェタミンの濫用によって生じる病態（運動障害につながる大脳基底核ニューロンの変性を含む）；局所的外傷から生じる病態変化、例えば、脳卒中、局所的虚血、血行不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖、低血糖、または直接的外傷；治療薬及び治療の負の副作用として生じる病態（例えば、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡクラスのアンタゴニストの抗痙攣用量に応答した帯状皮質及び嗅内皮質ニューロンの変性）およびウェルニッケ・コルサコフ関連の認知症。

【0079】

他の神経性障害としては、脊髄損傷に関連する神経損傷または外傷が挙げられる。大脳辺縁系及び皮質系の神経性障害としては、例えば、脳アミロイドーシス、ピック萎縮、及びレット症候群が挙げられる。別の態様において、神経性障害には、気分障害（例えば、情動障害及び不安）、社会行動の障害（例えば、人格欠陥及び人格障害）、学習、記憶、及び知能の障害（例えば、精神遅滞及び認知症）が含まれる。したがって、１つの態様において、本開示の化合物及び組成物は、統合失調症、せん妄、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調感情障害、アルツハイマー病、血管性認知症、ルビンステイン・テイビ症候群、うつ病、躁病、注意欠陥障害、薬物嗜癖、痴呆症、及びＢＰＳＤ所見を含む認知症を治療するのに有用であり得る。

【0080】

さらなる神経学的状態としては、例えば、タウオパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症３型、疼痛（例えば、急性及び慢性の疼痛、体性痛、内臓痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛症候群、筋肉痛または関節痛を含む）、及び神経炎症が挙げられる。

【0081】

１つの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、タウオパチー、血管性認知症、パーキンソン病、及びレビー小体型認知症から選択される神経性障害を治療するのに有用である。

【0082】

ある特定の態様において、本明細書に記載の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣により、または植込み型リザーバー経由で投与することができる。本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射、または点滴技法を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。本明細書に記載の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。このような懸濁液は、当技術分野で知られている技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。

【0083】

いくつかの態様において、組成物は経口投与される。

【0084】

任意の特定の患者向けの特定の薬用量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断及び処置が行われている特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に依存することになる。組成物中の本明細書に記載の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に依存することになる。

【0085】

本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在することができる。医薬で使用する場合、本明細書に記載の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。医薬的に許容される塩形態には、医薬的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。本明細書に記載の化合物における好適な医薬的に許容される酸付加塩には、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸）の塩ならびに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）の塩が含まれる。酸性基（例えば、カルボン酸）を有する本教示の化合物は、医薬的に許容される塩基を有する医薬的に許容される塩を形成することができる。好適な医薬的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、ならびにアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）が挙げられる。４級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、過塩素酸などの対アニオンも含む。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸（例えば、グルタミン酸）を有する塩が挙げられる。

【0086】

式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量と、１つ以上の追加の医薬的に活性の薬剤の有効量とを用いた組合せ療法も、本明細書に含まれる。式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせることができる追加の活性薬剤としては、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）を標的とするものが挙げられる。このような活性薬剤としては、限定されるものではないが、選択的エストロゲン受容体分解物質（ＳＥＲＤ）、ＥＲアンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及びアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）が挙げられる。ＳＥＲＤ及びＥＲアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、フルベストラント、ＲＡＤ－１９０１（エラセストラント）、ＧＤＣ－０９２７（（２Ｓ）－２－（４－｛２－［３－（フルオロメチル）－１－アゼチジニル］エトキシ｝フェニル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－６－オール）、ＧＤＣ－０８１０（ブリラネストラント）、ＡＺＤ－９４９６（（２Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］－２－プロペン酸）、ＯＰ－１２５０（ＵＳ９，０１８，２４４（その内容は参照により本明細書に援用される）で見出された（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－２－（４－（２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－クロメン－７－オールのプロドラッグ、同じくＵＳ９，０１８，２４４（その内容は参照により本明細書に援用される）で見出された（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－２－（４－（２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－クロメン－７－オール）、ＬＳＺ１０２（（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸）、及びＨ３Ｂ－６５４５（（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド）が挙げられる。ＳＥＲＭの例としては、限定されるものではないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、及びナフォキシジンが挙げられる。ＡＩの例としては、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、及びファドロゾールが挙げられる。１つの態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、フルベストラント、ＲＡＤ－１９０１、ＧＤＣ－０９２７、ＧＤＣ－０８１０、ＡＺＤ－９４９６、ＯＰ－１２５０、ＬＳＺ１０２、Ｈ３Ｂ－６５４５、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、ナフォキシジン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、及びファドロゾールから選択される追加の治療薬剤とが提供される。１つの態様において、追加の治療薬剤はフルベストラントである。本明細書で列挙された状態を治療するための上記で論じた併用療法のうちの１つ以上の使用も、本開示の範囲内に含まれる。例えば、１つの態様において、上記の併用治療は、癌、例えば、乳癌の治療で有用である。

【実施例】

【0087】

本開示の化合物の代表的な例を、以下の非限定的な方法、スキーム、及び実施例で示す。

【0088】

以下の略語は、示された意味を有する：Ａｃ＝アセチル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯアセテート；ＢＯＣ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；ＣＢＺ＝カルボベンズオキシ；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン；ＤＣＣ＝１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン；ＤＩ＝脱イオン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン；ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン（別名ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ＝デス・マーチンペルヨージナン；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＤＰＰＰ＝１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；Ｄｔｂｂｐｙ＝４，４’－ジ－／ｅ／７－ブチル－２，２’－ジピリジル；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＦＡＢ＝高速原子衝撃；ＦＭＯＣ＝９－フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＦＩＰ＝ヘキサフルオロイソプロパノール；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＡＴＵ＝（９－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールまたは３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール；ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法；ＫＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンカリウム；ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物；Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル；ｍｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート；ＭＴＢＥ＝メチルｔ－ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＭＭ＝４－メチルモルホリン；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ－トルエンスルネート；ｐＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸；ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温；ｒａｃ．＝ラセミ体；Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。

【0089】

反応の進行は、多くの場合ＴＬＣまたはＬＣ－ＭＳでモニタリングした。ＬＣ－ＭＳは、以下の方法のうちの１つを用いて記録した。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【0090】

ＮＭＲはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００もしくは５００ＭＨｚ分光光度計で溶媒ピークを参照として、またはＢｒｕｋｅｒ ３００または４００ＭＨｚ分光光度計でＴＭＳピークを内部参照として使用して、別段の記載がない限り室温で記録した。

【0091】

別段の明記がない限り、以下の実施例におけるそれぞれの溶出立体異性体の絶対立体配置は同定しなかった。

【0092】

本明細書に記載の化合物は、以下の方法及びスキームを用いて調製することができる。別段の指定がない限り、使用した全ての出発物質は市販されている。
方法１

【化18】

【0093】

方法１は、１，３－ジアミノプロパン－２－オールから５－ヒドロキシ－１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための４ステップのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
方法２

【化19】

【0094】

方法２は、ハロニトロピリジンとアルコールとの反応からアルコキシ－ニトロピリジンを調製するためのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
方法３

【化20】

【0095】

方法３は、１－（３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ヘテロシクロ－１－イル）エタン－１－オン誘導体を調製するための２ステップのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
方法４

【化21】

【0096】

方法４は、パラジウム触媒水素化反応を介し２－ニトロピリジンから置換２－アミノピリジンを調製するためのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
方法５

【化22】

【0097】

方法５は、クロロピリミジンからピリミジニルオキシピリジン－２－アミンを調製するための３ステップのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
方法６

【化23】

【0098】

方法６は、置換ベンズアルデヒドまたはケトンを用いて置換２－アリールエチルアミン及び２－ヘテロアリールエチルアミンを調製するための５ステップのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
方法７

【化24】

【0099】

方法７は、アリールエチルアミン及び置換ボロネート（またはボロン酸）ピラゾールから出発する置換エチル２－（アリールエチルアミノ）－２－（１－置換－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテートを調製するために使用される２ステップのプロトコルであり、本明細書に記載の化合物に至る途中での中間体の合成に有用である。
スキーム１

【化25】

【0100】

スキーム１は、α－ブロモエステルをＮ－アリール－２－（アルキルアミノ）アセトアミドに変換するための２ステップの合成順序を示している。この方法は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１は置換フェニルであり、Ｂ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は本明細書に記載されている通りである）のサブセットの合成に有用である。
方法１

【化26】

５－ヒドロキシ－１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【0101】

方法１、ステップ１。２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－１，３－ジアミン：

【0102】

乾燥ＤＣＭ（２６ｍｌ）中の１，３－ジアミノプロパン－２－オール（２．０ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．７４ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＩＰＳ－塩化物（４．７１ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（５．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７．４６［Ｍ＋１］．

【0103】

方法１、ステップ２。５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン：

【0104】

メタノール（８１ｍｌ）中の２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－１，３－ジアミン（５．０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｓ，Ｓ’－ジメチルジチオカーボネート（３．７２ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を６０℃に２０時間加熱した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２５ｇ、２１％、２ステップ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．４８［Ｍ＋１］．

【0105】

方法１、ステップ３。１，３－ジメチル－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン：

【0106】

ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．２５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．５５１ｇ、油中６０％；１３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．９６ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温に温め、２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．２３［Ｍ＋１］．

【0107】

方法１、ステップ４。５－ヒドロキシ－１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン：

【0108】

無水エタノール（１０ｍｌ）中の１，３－ジメチル－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（８．３２ｍｌ、３３．２８ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で加えた。次いで反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。固体を水（５ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（１．５ｇ、さらに精製せずに次のステップでそのまま使用）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１４５．１７［Ｍ＋１］．
方法２

【化27】

５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－２－ニトロピリジン

【0109】

方法２。５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－２－ニトロピリジン：

【0110】

乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の１－メチルピペリジン－４－オール（１．４４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．３ｇ、９５％、１２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（０．５４ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．３［Ｍ＋１］．

【化28】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート

【0111】

方法２。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート：

【0112】

乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３８ｇ、油中６０％、３４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（２．０４ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応完了後、反応混合物を氷冷水（７５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．００ｇ、４７．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．６３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
方法３

【化29】

１－（３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン

【0113】

方法３、ステップ１。５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－ニトロピリジンＨＣｌ：

【0114】

ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ－ペンタン（１５ｍｌ）で粉砕し、濾過して表題化合物（２．５０ｇ、９１．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．０４［Ｍ＋１］．

【0115】

方法３、ステップ２。１－（３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン：

【0116】

ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－ニトロピリジン塩酸塩（２．５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．３ｇ、４３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで塩化アセチル（１．２ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しした。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．０ｇ、７８．１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．５１［Ｍ＋１］．

【化30】

（Ｓ）－１－（３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン

【0117】

方法３、ステップ１。（Ｓ）－２－ニトロ－５－（ピペリジン－３－イルオキシ）ピリジン：

【0118】

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍｌ、５Ｖ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（５体積）で粉砕して、表題化合物（０．４ｇ、７０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３１－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．３［Ｍ＋１］．

【0119】

方法３、ステップ２。（Ｓ）－１－（３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：

【0120】

ＤＣＭ（８ｍｌ、２０体積）中の（Ｓ）－２－ニトロ－５－（ピペリジン－３－イルオキシ）ピリジン（０．４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の塩化アセチル（０．１６８ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．４［Ｍ＋１］．
方法４

【化31】

５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン

【0121】

方法４。５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン：

【0122】

１：１メタノール：酢酸エチル（１２ｍｌ）の混合物中の５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－２－ニトロピリジン（０．５４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５４ｇ、５０％水分）を加えた。次いで、反応物をＨ_２ガス雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２２ｇ、４４％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．５０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．６８（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ，－ＮＨ_２），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【化32】

【0123】

方法４。１－（３－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン：

【0124】

１：１エタノール：酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物中の１－（３－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｔ_２Ｏ（０．２ｇ、１０％ｗ／ｗ．）を加えた。反応物を１５ＫｇのＨ_２ガス圧下で、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、８０．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．０５［Ｍ＋１］．
方法５

【化33】

５－（（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン

【0125】

方法５、ステップ１。２－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルピリミジン：ＮＭＰ（５ｍｌ）中の６－クロロピリジン－３－オール（１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。２－クロロ－５－メチルピリミジン（０．９９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．３５［Ｍ＋１］．

【0126】

方法５、ステップ２。Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン：

【0127】

１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の２－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルピリミジン（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（０．３７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、１００℃に４時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１５ｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．４３［Ｍ＋１］．

【0128】

方法５、ステップ３。５－（（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン：

【0129】

Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．３ｍｌ、１０Ｖ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（５体積）で粉砕して粗製化合物を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した（０．２ｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．５１［Ｍ＋１］．
方法６

【化34】

（Ｓ）－４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリル塩酸塩

【0130】

方法６、ステップ１。エチル（Ｅ，Ｚ）－３－（４－シアノフェニル）ブタ－２－エノエート：

【0131】

乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．０９ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルホスホノアセテート（２０．０８ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、４－アセチルベンゾニトリル（１０．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液として加え、反応物を７０℃に３時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（５０ｍｌ）をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．５ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（Ｓ，０．５Ｈ），６．１９（Ｓ，１Ｈ），７．３０－７．７１（ｍ，６Ｈ）．

【0132】

方法６、ステップ２。エチル３－（４－シアノフェニル）ブタノエート：

【0133】

メタノール：酢酸エチル（１：４、１４０ｍｌ）中のエチル（Ｅ，Ｚ）３－（４－シアノフェニル）ブタ－２－エノエート（８．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０％ｗ／ｗ、５０％水分）を加えた。反応物を水素ガス雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．５ｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0134】

方法６、ステップ３。３－（４－シアノフェニル）ブタン酸：

【0135】

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（４：２：１、１００ｍｌ）の混合物中のエチル３－（４－シアノフェニル）ブタノエート（４．５ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３．４８ｇ、８２．９５ｍｍｏｌ）を５℃～１０℃で加え、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを濃ＨＣｌで３～４に調整した。形成された沈殿物を濾去して表題化合物（３．８ｇ、９７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．

【0136】

方法６、ステップ４。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－シアノフェニル）プロピル）カルバメート：

【0137】

ｔｅｒｔ－ブタノール（６５ｍｌ）中の３－（４－シアノフェニル）ブタン酸（５．０ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１．０ｍｌ、７９．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応混合物を５～１０℃に冷却し、ＤＰＰＡ（１２．３０ｇ、４４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。アシルアジドが形成された後、反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（２５ｍｌ）をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．５ｇ、６６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，－ＮＨ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【0138】

方法６、ステップ５。４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリル塩酸塩：

【0139】

メタノール（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（２－（４－シアノフェニル）プロピル）カルバメート（４．５ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１０．８ｍｌ、２．４体積）中４ＭのＨＣｌ溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．８１ｇ、８３％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１．６［Ｍ＋１］．

【0140】

方法６、ステップ６。４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリル：

【0141】

４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出して粗製化合物を液体として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によってさらに精製して、ラセミ型の表題化合物を濃厚な油状物（２．２９ｇ、８３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１．５［Ｍ ＋１］．ラセミアミンは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム（２５０ｍｍ、５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：７５％ＣＯ_２中２５％アセトニトリル：メタノール：ジメチルアミン（８０：２０：０．１））を用いた分取キラルＳＦＣによって、エナンチオピュアな表題化合物に分解することができる。初期溶出異性体は、ｐ３００の切断形態を有する構造的に関連した阻害剤のＸ線共結晶構造を得ることにより、明確に（Ｓ）－４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリルとして割り当てた。
方法７

【化35】

エチル２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート

【0142】

方法７、ステップ１。２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸：

【0143】

ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．１２ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）、２－オキソ酢酸（２．２８ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）、及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（３．８０ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その後、ＨＦＩＰ（１３．４８ｇ、８０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ：ペンタン（３：７；１５０ｍｌ）と共に３０分間撹拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗で濾過し、ｎ－ペンタンで洗浄して表題化合物（５．５ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋１］．

【0144】

方法１８、ステップ２。エチル２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート：

【0145】

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸（５ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱し、反応混合物が透明な溶液になるまで続けた。Ｋ_２ＣＯ_３（５．７９ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．６１ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷冷水（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、４５％）を濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．７［Ｍ＋１］．
スキーム１

【0146】

スキーム１を用いて調製した実施例の合成に必要な出発物質は、市販されているものか、または方法１～７を用いて調製したものである。
実施例１

【化36】

（Ｒ）－及び（Ｓ）－２－（（４－シアノフェネチル）アミノ）－Ｎ－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド

【0147】

スキーム１、ステップ１。エチル２－（（４－シアノフェネチル）アミノ）－２－フェニルアセテート：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエチル２－ブロモ－２－フェニルアセテート（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、４－（２－アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２．２５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．５０ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（２５ｍｌ）をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．２ｇ、８６％）を濃厚な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２－２．８２（ｍ，４Ｈ），４．０２－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．２８［Ｍ＋１］．

【0148】

スキーム１、ステップ２、手順２。（Ｒ）－及び（Ｓ）－２－（（４－シアノフェネチル）アミノ）－Ｎ－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド：乾燥トルエン（２ｍｌ）中の５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（（４－シアノフェネチル）アミノ）－２－フェニル酢酸エチル（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（０．５ｍｌ、トルエン中２Ｍ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１０ｇ、４５％）をラセミ混合物として得た。

【0149】

ラセミ型の表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ；液体ＣＯ_２中２５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ）によって分解して、エナンチオピュアな化合物を得た。溶出が速い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．６０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｓ，２Ｈ），２．１２－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．７４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．５１［Ｍ＋１］．

【0150】

溶出が遅い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｓ，２Ｈ），２．１２－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．７５（ｂｓ，２Ｈ），２．８５－２．８８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．５１［Ｍ＋１］．
実施例２

【化37】

【0151】

スキーム１、ステップ１。（Ｒ，Ｓ）－及び（Ｓ，Ｓ）－エチル２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセテート：

【0152】

ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のエチル２－ブロモ－２－フェニルアセテート（９．１１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（１－アミノプロパン－２－イル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１３．１ｍｌ、９３．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（１５０ｍｌ）をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（７．０ｇ、７０％）を濃厚な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４２（ｍ，７Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．６［Ｍ＋１］．

【0153】

スキーム１、ステップ２、手順１。（Ｒ）－及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセトアミド：

【0154】

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１－（３－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、エチル２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセテート（３．７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２４．２ｍｌ、２４．１２ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを０℃で加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を氷冷水（１５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．０ｇ、６１％）を混合物として得た。

【0155】

表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ；液体ＣＯ_２中１５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ）によって分解して、エナンチオピュアな化合物を得た。溶出が速い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４５（ｍ，８Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－８．００（ｍ，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．５［Ｍ＋１］．溶出が遅い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４６（ｍ，８Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．９８（ｍ，２Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．４７［Ｍ＋１］．

【0156】

以下の化合物を、適切な出発物質を使用し実施例１及び２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。

【0157】

以下の化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１及び２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。各化合物において分離した異性体は、溶出の順に列挙する。例えば、２つの異性体が存在する場合、異性体１は溶出が速い方の異性体であり、異性体２は溶出が遅い方の異性体である。４つの異性体が存在する場合、異性体１が溶出が最も速い異性体であり、次に異性体２、異性体３、異性体４と続く。加えて、２つ以上のキラルカラムが列挙されている場合、列挙の順にカラムを使用する。例えば、２つの立体中心を有する化合物の精製で２つのカラムが列挙されている場合、最初のカラムを使用して混合物を純粋な立体異性体１、純粋な立体異性体２、ならびに立体異性体３及び４の混合物に分解し、２番目のカラムを使用して立体異性体３及び４の混合物を分解したということである。場合によっては、１つのキラルカラムで４つの立体異性体全てを分解することもある。

【0158】

化合物の各異性体の立体化学表示（すなわち、ＲまたはＳ）は表中に示されていないが、両方の支持が意図されていることを明確にするために命名されている。キラル炭素原子はアスタリスク（＊）で示される。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【表6-5】

実施例２６

【化38】

（Ｒ，Ｓ）－及び（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセトアミド

【0159】

ステップ１。（Ｒ，Ｓ）－及び（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセトアミド：ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（５０ｍｌ）で粉砕し、得られた固体を逆相クロマトグラフィーによって精製してラセミ型の表題化合物（０．２７５ｇ、６８％）を得た。

【0160】

ラセミ型の表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－Ｈ；液体ＣＯ_２中３０％（５０：５０のＭｅＯＨ：ＡＣＮ）＋０．１％ ＤＥＡ）によって分解して、エナンチオピュアな化合物を得た。溶出が速い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４５（ｍ，８Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．９３（ｍ，２Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．４６［Ｍ＋１］．溶出が遅い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４４（ｍ，８Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１－７．９６（ｍ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．３５［Ｍ＋１］．
実施例２７

【化39】

（Ｒ，Ｓ）－及び（Ｓ，Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－Ｎ－（５－（（１－（２－ヒドロキシアセチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド

【0161】

ステップ１。（Ｒ，Ｓ）－及び（Ｓ，Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－Ｎ－（５－（（１－（２－ヒドロキシアセチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド：

【0162】

乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のグリコール酸（０．０５８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。上記の反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＮ－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（２－（４－シアノフェニル）プロピル）アミノ）－２－フェニルアセトアミド（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩、続いてＤＩＰＥＡ（０．２１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨでのコンビフラッシュクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ型の表題化合物（０．１０５ｇ、３９％）を得た。

【0163】

ラセミ型の表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ；液体ＣＯ_２中２０％（５０：５０のＩＰＡ：ＡＣＮ）＋０．１％ ＤＥＡ）によって分解して、エナンチオピュアな化合物を得た。溶出が速い方の表題化合物のエナンチオマーを固体として得た（異性体１）：異性体－１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．４７（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．５［Ｍ＋１］．異性体２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．８［Ｍ＋１］．
生化学アッセイ及び細胞アッセイ

【0164】

ｐ３００／ＣＢＰ ＨＡＴ阻害剤として本明細書に記載される化合物の活性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）方法論を用いて容易に定量することができる（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．；Ｇｅｒｂｅｒ，Ｌ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ：Ａ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｌｉｇａｎｄ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ／Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７，１６１，４９４－５００）。詳細には、以下の実施例の化合物は、ｐ３００酵素（ｐ３００ ＨＡＴ）の切断形態によってヒストンペプチドのアセチル化阻害能力を示すことにより、参照アッセイで活性が認められた。約１００μＭ以下のＩＣ_５０を示す任意の化合物は、本明細書で定義されるｐ３００／ＣＢＰ－ＨＡＴ阻害剤と考えられる。

【0165】

典型的な実験において、本明細書に記載の化合物のｐ３００ ＨＡＴ阻害活性を以下の実験法に従って定量した。

【0166】

大腸菌細胞からＮ末端Ｈｉｓタグを用いてＰ３００ ＨＡＴドメイン（残基１２８７～１６６６）を発現させ精製した。発現したタンパク質をＮｉ２＋アフィニティー、次いでアニオン交換クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分をプールし、緩衝液を２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び１ｍＭ ＴＣＥＰに交換した。

【0167】

ＤＭＳＯに溶解した目的化合物を、Ｅｃｈｏ ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いてＧｒｅｉｎｅｒ黒色３８４ウェルプレートに１０ポイントの重複用量応答でスタンプした。社内で精製したｐ３００－ＨＡＴドメイン（ａａ１２８７－１６６６）を、４．１４μＭ ＡｃＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．４６μＭ ^３Ｈ－ＡｃＣｏＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と合わせた反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０６９ｍＭ Ｂｒｉｊ－３５、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中で６ｎＭに希釈し、各ウェルに１２．５μＬを加え、室温で３０分間インキュベートした。１２．５μＬの２μＭビオチン化Ｈ３（１－２１）ペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ）を用いて反応を開始し、室温で１時間行い、次いで２０μＬの停止溶液（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００ｍＭ ＥＤＴＡ、２Ｍ ＮａＣｌ、１６０μＭアナカルジン酸）でクエンチした。Ｂｒａｖｏリキッドハンドラー（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ １１）を用いて反応体積の３５μＬを３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、室温で１．５時間インキュベートした。プレートを吸引し、９５μＬ洗浄緩衝液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５、０．０６９μＭ Ｂｒｉｊ－３５）で洗浄し、吸引し、密封し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でシンチレーションカウントを読み取った。データをＧｅｎｅｄａｔａで分析して、阻害剤ＩＣ_５０値を定量した。

【0168】

全長ｐ３００ ＳＰＡアッセイをｐ３００ ＨＡＴ ＳＰＡアッセイと同じプロトコルに従って実施し、ただし精製ｐ３００－ＨＡＴドメインの代わりに６ｎＭ精製全長ｐ３００（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆから購入）を使用した。

【0169】

選択化合物は、Ｈ３Ｋ１８Ａｃ ＭＳＤ細胞アッセイでも評価した。このアッセイは、化合物のＨ３Ｋ１８におけるクロマチンのアセチル化（ｐ３００及びＣＢＰによって触媒されるプロセス）を阻害する能力を測定する。典型的な実験において、本明細書に記載の化合物の細胞内におけるｐ３００ ＨＡＴ阻害活性を以下の実験法に従って定量した。ウェル当たり２０ｋのＨＣＴ－１１６細胞を、処置の前夜に７５μＬ ＲＰＭＩ＋１０％ ＦＢＳ培地で平板培養する。ＤＭＳＯ中で４×最終濃度で平板培養した化合物を３０μＬ ＲＰＭＩ＋１０％ ＦＢＳに再懸濁させ、次いで２５μＬを、細胞を含む対応ウェルと合わせる。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートし、次いで５００μＬ最終体積で溶解し、－８０℃で凍結させる。ＭＳＤプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）をＰＢＳ中６０μＬの１：５００α－全ヒストン抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＢ３４２２）で、４℃で一晩コーティングする。次いで、ＴＢＳＴ中５％ ＢＳＡを用いて、プレートを室温で１時間振とうしてブロックし、洗浄し、３０μＬのライセートを各ウェルに加え、室温で２時間振とうする。プレートを洗浄し、ＰＢＳ中２５μＬの１：２１６ α－Ｈ３Ｋ１８ａｃ抗体（ＣＳＴ ９６７５）を加え、次いで室温で１時間振とうしながらインキュベートする。プレートを再び洗浄し、次いで、ＰＢＳ中２５μＬの１：１０００スルホタグヤギα－ウサギ抗体（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒ３２Ａｂ－１）を室温で１時間振とうしながら加える。プレートをもう１回洗浄し、次いで１５０μＬの１×読取り緩衝液（ＭＳＤ ＃Ｒ９２ＴＤ－３）を全てのウェルに加え、従来の読取りセットアップを用いてＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ２４００上で読み取る。

【0170】

以下の実施例の化合物は、前述のアッセイでｐ３００酵素のＨＡＴドメインを約１００μＭ未満のＩＣ_５０で阻害する活性を有した。本明細書に記載の化合物の多くが、上記アッセイでｐ３００酵素のＨＡＴドメインを約１０μＭ未満、好ましくは約０．１μＭ以下のＩＣ_５０で阻害する活性を有した。次の実施例で追加のデータを示す。このような結果は、ｐ３００酵素のヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインの阻害剤として使用される化合物の内在的活性を示すものである。概して、当業者であれば、ある物質が約１μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以下のＩＣ_５０を有する場合、その物質はｐ３００ ＨＡＴ活性を有効に阻害するとみなされるものと理解するであろう。また、本開示は、他のヒストンアセチルトランスフェラーゼ酵素（例えば、ＣＢＰ－ＨＡＴ）の阻害剤としての活性を有する化合物も含む。ｐ３００ ＨＡＴのＩＣ_５０は、試験化合物がｐ３００酵素の作用を阻害する能力の尺度である。

【0171】

Ｐ３００ ＨＡＴ ＳＰＡアッセイから推定した本明細書に記載の化合物のＰ３００阻害活性を表２に示す。全ての活性は、少なくとも２回の反復滴定の平均である。

【表7-1】

【表7-2】

【0172】

複数の実施形態について説明してきたが、本発明の基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることは明らかである。そのため、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。

【0173】

本出願全体で引用される全ての参考文献（参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致する。

【国際調査報告】