(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-20
(54)【発明の名称】フルベストラント誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07J 31/00 20060101AFI20220413BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20220413BHJP
A61K 31/565 20060101ALN20220413BHJP
【ＦＩ】
C07J31/00 CSP
A61P35/00
A61K31/565
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021549727
(86)(22)【出願日】2020-03-11
(85)【翻訳文提出日】2021-08-23
(86)【国際出願番号】 EP2020056463
(87)【国際公開番号】W WO2020187658
(87)【国際公開日】2020-09-24
(31)【優先権主張番号】102019000004041
(32)【優先日】2019-03-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521372998
【氏名又は名称】ファーマバイオス エス．ピー．エー．
(74)【代理人】
【識別番号】100145241
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康裕
(72)【発明者】
【氏名】ガボアルディ、マウロ
(72)【発明者】
【氏名】マンフロット、クリスティーナ
(72)【発明者】
【氏名】ディ ジャコモ、マリオ
【テーマコード（参考）】
4C086
4C091
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086DA09
4C086ZB26
4C091AA02
4C091CC01
4C091EE02
4C091GG02
4C091GG05
4C091HH01
4C091JJ01
4C091KK01
4C091LL01
4C091MM03
4C091PA02
4C091PA09
4C091QQ01
4C091RR08
(57)【要約】
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換することを含むフルベストラント３－ボロン酸の調製方法及び当該方法によるフルベストラント３－ボロン酸の調製に有用な中間体を記載する。フルベストラント３－ボロン酸を高純度で得る。
【化１】
（ＩＶ）
【化２】
（ＩＩＩ）
【化１】
【化２】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＶ）【化1】
の化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化2】
の化合物に変換することを含む、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）の調製方法。
【請求項2】
前記変換が、好適な反応溶媒における、前記式（ＩＶ）の化合物と二フッ化水素カリウムとの反応によって起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記溶媒が、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトン、水及びそれらの混合物の間で選択される、水混和性の溶媒である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記溶媒が、水及びアセトンの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
以下の工程、－前記式（ＩＩＩ）の化合物の酸化反応により、式（ＩＩａ）
【化3】
の化合物を得ることと、
－前記式（ＩＩａ）の化合物の加水分解反応により、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）を得ることと、と
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
以下の工程、－前記式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解反応により、式（ＩＩｂ）
【化4】
の化合物を得ることと、
－前記式（ＩＩｂ）の化合物の酸化反応により、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）を得ることと、と
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項8】
ＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて、以下の特徴的なピーク：５．０９、８．０３、８．６１、１０．２０、１５．３７、１７．７２±０．２度２θのうちの少なくとも３つを有する、請求項７に記載の化合物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フルベストラント誘導体、具体的にはフルベストラント－３ボロン酸の調製方法、及びその調製に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ）であり、競合的かつ可逆的に当該受容体に結合して、その抑制及び分解をもたらすことができる。
フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）の商品名で、薬物として２００２年に米国で最初に承認され、次いで２００４年に欧州で承認された。フルベストラントは、以前に内分泌療法で治療されていない、又は抗エストロゲン療法で疾患再発した閉経後の女性における、エストロゲン受容体陽性、局所進行又は転移性乳癌の治療のための単剤療法として、及び以前に内分泌療法を受けたことがある女性における、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の局所進行又は転移性乳癌の治療のためのパルボシクリブとの組合せとして示される。
フルベストラントは、経口投与された場合、急速なＯ－グルクロン酸化及びＯ－硫酸化を受けて、不活性かつ水溶性である第ＩＩ相極性代謝産物をもたらすことが知られている。代謝不活性化及び高いクリアランスにより、フルベストラントを標的組織にとって不十分にするか、又は利用できなくする。
したがって、その経口バイオアベイラビリティが低いため、フルベストラントは筋肉内注射によって投与しなければならない。
むしろ最近では、初期の代謝不活性化を防ぐために、３位のヒドロキシ基がボロン酸基で置換されたフルベストラント誘導体、フルベストラント－３ボロン酸が開発されている。そのような変化は、そのＳＥＲＤ特性を付与するステロイド部分を変化させずに維持しながら、フルベストラントの代謝不活性化を減少させ、それによって経口投与後にもバイオアベイラビリティを得る（Ｊｉａｗａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，’’Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ－３Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＺＢ７１６）：Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＳＥＲＤ）’’Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，８１３４－８１４０）。
フルベストラント－３ボロン酸、ＣＡＳ化学名（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸は、式（Ｉ）
（Ｉ）
の化合物であり、国際特許出願第２０１６００４１６６号明細書に最初に記載されている。
当技術分野で既知のフルベストラント－３ボロン酸の調製のための全ての方法は、取扱い及び精製が困難であり、いくつかの欠点をもたらす中間体の使用を提供する。
特に、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，８１３４－８１４０）では、１７－アセチルＳ－デオキソフルベストラントとトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのエステル化により、対応するトリフラート（２）を得、次いでこれを酢酸パラジウム（ＩＩ）及びトリシクロヘキシルホスフィンの存在下でビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、３－ピナコリルボロン酸エステル（３）を得ることを含む、フルベストラント－３－ボロン酸の調製方法（スキームＩ）が知られている。塩基性条件下で１７－アセチル基を除去した後、脱アセチルボロン酸エステル（４）をメタ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化して、最終生成物を無色結晶として得る。
スキームＩ
しかし、ボロン酸エステル（３及び４）は油であるため、単離が困難であり、複雑な精製工程を必要とし、これが最終生成物の全体的な収率及び純度を低下させる。更に、エステル４はクロマトグラフィ条件下で不安定であり、可変量の他の望ましくない生成物の形成が生じ、その結果、収率が低下する。
したがって、既知の方法の欠点を克服するフルベストラント－３ボロン酸の合成のための改善された方法が依然として必要とされている。
フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）の商品名で、薬物として２００２年に米国で最初に承認され、次いで２００４年に欧州で承認された。フルベストラントは、以前に内分泌療法で治療されていない、又は抗エストロゲン療法で疾患再発した閉経後の女性における、エストロゲン受容体陽性、局所進行又は転移性乳癌の治療のための単剤療法として、及び以前に内分泌療法を受けたことがある女性における、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の局所進行又は転移性乳癌の治療のためのパルボシクリブとの組合せとして示される。
フルベストラントは、経口投与された場合、急速なＯ－グルクロン酸化及びＯ－硫酸化を受けて、不活性かつ水溶性である第ＩＩ相極性代謝産物をもたらすことが知られている。代謝不活性化及び高いクリアランスにより、フルベストラントを標的組織にとって不十分にするか、又は利用できなくする。
したがって、その経口バイオアベイラビリティが低いため、フルベストラントは筋肉内注射によって投与しなければならない。
むしろ最近では、初期の代謝不活性化を防ぐために、３位のヒドロキシ基がボロン酸基で置換されたフルベストラント誘導体、フルベストラント－３ボロン酸が開発されている。そのような変化は、そのＳＥＲＤ特性を付与するステロイド部分を変化させずに維持しながら、フルベストラントの代謝不活性化を減少させ、それによって経口投与後にもバイオアベイラビリティを得る（Ｊｉａｗａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，’’Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ－３Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＺＢ７１６）：Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＳＥＲＤ）’’Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，８１３４－８１４０）。
フルベストラント－３ボロン酸、ＣＡＳ化学名（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸は、式（Ｉ）
【化1】
の化合物であり、国際特許出願第２０１６００４１６６号明細書に最初に記載されている。
当技術分野で既知のフルベストラント－３ボロン酸の調製のための全ての方法は、取扱い及び精製が困難であり、いくつかの欠点をもたらす中間体の使用を提供する。
特に、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，８１３４－８１４０）では、１７－アセチルＳ－デオキソフルベストラントとトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのエステル化により、対応するトリフラート（２）を得、次いでこれを酢酸パラジウム（ＩＩ）及びトリシクロヘキシルホスフィンの存在下でビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、３－ピナコリルボロン酸エステル（３）を得ることを含む、フルベストラント－３－ボロン酸の調製方法（スキームＩ）が知られている。塩基性条件下で１７－アセチル基を除去した後、脱アセチルボロン酸エステル（４）をメタ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化して、最終生成物を無色結晶として得る。
スキームＩ
【化2】
したがって、既知の方法の欠点を克服するフルベストラント－３ボロン酸の合成のための改善された方法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際特許出願第２０１６００４１６６号明細書
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｊｉａｗａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，’’Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ－３Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＺＢ７１６）：Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＳＥＲＤ）’’Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，８１３４－８１４０
【非特許文献2】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，８１３４－８１４０
【発明の概要】
【0005】
本発明の目的は、カリウム１７－アセチルＳ－デオキソフルベストラント３－トリフルオロボレート（略して、カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレート）の形成を通じて生じるフルベストラント－３ボロン酸の調製方法である。化合物カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートは、本発明の更なる目的である。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートのＸＲＰＤスペクトルである。
【図2】カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
【図3】カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図4】カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートのＬＣ－ＭＳスペクトルである。
【図5】再結晶化前のカリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートのクロマトグラムである。
【図6】再結晶化後のカリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートのクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【0007】
広範な実験の後、本発明の発明者等は、現在、驚くべきことに、例えば国際公開第２０１６／００４１６６号に記載されている方法に従って得られたフルベストラント３－ピナコリルボロネートから出発して、新たな中間体、カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートを得ることができ、フルベストラント－３ボロン酸の合成において有利に使用することができることを見出した。
したがって、本発明の目的は、フルベストラント－３ボロン酸の合成方法であって、
式（ＩＶ）
（ＩＶ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）
の化合物に変換することを含む。
一実施形態では、当該変換により、好適な反応溶媒中で、１７－アセチルＳ－デオキソフルベストラント３－ピナコリルボロネート（ＩＶ）と二フッ化水素カリウム（ＫＨＦ２）との反応を提供して、カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレート（ＩＩＩ）が得られる。
式（ＩＶ）の化合物と二フッ化水素カリウムとのモル比は、約３～約８、好ましくは７であり得る。
二フッ化水素カリウムは、２Ｍ～５Ｍ、好ましくは４．５Ｍの濃度を有する水溶液として使用することができる。
本発明によれば、好適な反応溶媒は、任意の水混和性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、アセトン、水及びそれらの混合物の中から選択することができる。本発明の特に好ましい実施形態では、溶媒は水及びアセトンの混合物である。
当該変換は、反応混合物を撹拌下、１５～３０゜Ｃの温度、好ましくは室温で、約６０～１２０分間、好ましくは９０分間維持することによって行うことができる。いずれにせよ、温度及びより長い反応時間は、本変換の重要なパラメータではない。
上記の変換から得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明の更なる目的である。驚くべきことに、当技術分野で既知のフルベストラント３－ボロン酸の合成のための中間体とは異なり、式（ＩＩＩ）の化合物は結晶性固体である。当該結晶性固体は、好適な炭化水素及び水の混合物（結晶化混合物）を反応終了混合物に添加して、式（ＩＩＩ）の化合物の沈殿を得ることによって得ることができる。
結晶化混合物中の炭化水素と水との体積比は、約５：１～約５：２、好ましくは１６：５であり得る。
好適な炭化水素は、例えば、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン及びメチル－シクロヘキサンの中から選択することができる。好ましい実施形態では、混合物はヘプタン及び水の混合物である。
したがって、本発明の目的は、フルベストラント－３ボロン酸の合成方法であって、
式（ＩＶ）
【化3】
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化4】
の化合物に変換することを含む。
一実施形態では、当該変換により、好適な反応溶媒中で、１７－アセチルＳ－デオキソフルベストラント３－ピナコリルボロネート（ＩＶ）と二フッ化水素カリウム（ＫＨＦ２）との反応を提供して、カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレート（ＩＩＩ）が得られる。
式（ＩＶ）の化合物と二フッ化水素カリウムとのモル比は、約３～約８、好ましくは７であり得る。
二フッ化水素カリウムは、２Ｍ～５Ｍ、好ましくは４．５Ｍの濃度を有する水溶液として使用することができる。
本発明によれば、好適な反応溶媒は、任意の水混和性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、アセトン、水及びそれらの混合物の中から選択することができる。本発明の特に好ましい実施形態では、溶媒は水及びアセトンの混合物である。
当該変換は、反応混合物を撹拌下、１５～３０゜Ｃの温度、好ましくは室温で、約６０～１２０分間、好ましくは９０分間維持することによって行うことができる。いずれにせよ、温度及びより長い反応時間は、本変換の重要なパラメータではない。
上記の変換から得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明の更なる目的である。驚くべきことに、当技術分野で既知のフルベストラント３－ボロン酸の合成のための中間体とは異なり、式（ＩＩＩ）の化合物は結晶性固体である。当該結晶性固体は、好適な炭化水素及び水の混合物（結晶化混合物）を反応終了混合物に添加して、式（ＩＩＩ）の化合物の沈殿を得ることによって得ることができる。
結晶化混合物中の炭化水素と水との体積比は、約５：１～約５：２、好ましくは１６：５であり得る。
好適な炭化水素は、例えば、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン及びメチル－シクロヘキサンの中から選択することができる。好ましい実施形態では、混合物はヘプタン及び水の混合物である。
【0008】
特に好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶化は、本明細書において報告されるように、ヘプタン：水が１６：５の結晶化混合物を反応混合物に添加し、粗固体沈殿物を濾過し、ヘプタン：水が１：１の混合物で洗浄し、次いで、３０゜Ｃ～５０゜Ｃ、好ましくは約４０゜Ｃの温度で、好適な期間、例えば２～１０時間、好ましくは約５時間乾燥させた後に発生する。乾燥は、真空オーブン、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）、風乾チャンバ、静止層乾燥機、流動床乾燥機、噴霧乾燥機等を含むがこれらに限定されない当技術分野で既知の方法に従って行うことができる。好ましくは、乾燥は、４０゜±５゜Ｃの真空下のオーブン中における乾燥によって行われる。
この中間体（ＩＩＩ）は、既に非常に良好な品質、すなわち＞９７．０％の純度及び１．０％以下の単一不純物で得られる（図５）。更に、任意の再結晶化により、高収率（回収率＞９０％）で純度＞９９．８％の生成物が生じる（図６）。
当該再結晶化は、当技術分野で既知の方法に従って、具体的には、最初に、カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートを温状態で、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒に溶解し、次いで得られた溶液を冷却して生成物の沈殿を得、最後に沈殿を濾過によって分離し、乾燥させる、熱－冷結晶化（ｈｏｔ－ｃｏｌｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって行うことができる。
油性中間体の欠点を回避することに加えて、式（ＩＩＩ）の化合物が結晶形態で得られ、全ての精製工程を通して安定であることは注目に値する。
本発明により得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によっても特性決定されており、ＸＲＰＤディフラクトグラム（図１）において、以下の特徴的なピーク、５．０９、８．０３、８．６１、１０．２０、１５．３７、１７．７２±０．２度２θのうちの少なくとも３つを示す。
フルベストラント－３ボロン酸は、従来の方法に従って式（ＩＩＩ）の化合物から得ることができる。
しかし、本発明者等はまた、式（ＩＩＩ）の中間体化合物の形成を通して生じるフルベストラント－３ボロン酸の調製方法を開発した。
本発明によれば、式（ＩＩＩ）の化合物、カリウム１７－アセチルＳ－デオキソフルボレート３－トリフルオロボレートは、硫黄原子の酸化反応、並びに１７位のアセチル基及び３位のカリウムトリフルオロボレート基の加水分解反応、又はその逆を経て、フルベストラント３－ボロン酸を得ることができる。
したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、フルベストラント－３ボロン酸の調製方法であって、以下の工程、
－式（ＩＩＩ）の化合物の酸化反応により、式（ＩＩａ）
（ＩＩａ）
の化合物を得ることと、
－式（ＩＩａ）の化合物の加水分解反応により、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）を得ることと、と
を更に含む。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、フルベストラント－３ボロン酸の調製方法であって、以下の工程、
－式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解反応により、式（ＩＩｂ）
（ＩＩｂ）
の化合物を得ることと、
－式（ＩＩｂ）の化合物の酸化反応により、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）を得ることと、と
を更に含む。
この中間体（ＩＩＩ）は、既に非常に良好な品質、すなわち＞９７．０％の純度及び１．０％以下の単一不純物で得られる（図５）。更に、任意の再結晶化により、高収率（回収率＞９０％）で純度＞９９．８％の生成物が生じる（図６）。
当該再結晶化は、当技術分野で既知の方法に従って、具体的には、最初に、カリウムフルベストラント３－トリフルオロボレートを温状態で、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒に溶解し、次いで得られた溶液を冷却して生成物の沈殿を得、最後に沈殿を濾過によって分離し、乾燥させる、熱－冷結晶化（ｈｏｔ－ｃｏｌｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって行うことができる。
油性中間体の欠点を回避することに加えて、式（ＩＩＩ）の化合物が結晶形態で得られ、全ての精製工程を通して安定であることは注目に値する。
本発明により得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によっても特性決定されており、ＸＲＰＤディフラクトグラム（図１）において、以下の特徴的なピーク、５．０９、８．０３、８．６１、１０．２０、１５．３７、１７．７２±０．２度２θのうちの少なくとも３つを示す。
フルベストラント－３ボロン酸は、従来の方法に従って式（ＩＩＩ）の化合物から得ることができる。
しかし、本発明者等はまた、式（ＩＩＩ）の中間体化合物の形成を通して生じるフルベストラント－３ボロン酸の調製方法を開発した。
本発明によれば、式（ＩＩＩ）の化合物、カリウム１７－アセチルＳ－デオキソフルボレート３－トリフルオロボレートは、硫黄原子の酸化反応、並びに１７位のアセチル基及び３位のカリウムトリフルオロボレート基の加水分解反応、又はその逆を経て、フルベストラント３－ボロン酸を得ることができる。
したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、フルベストラント－３ボロン酸の調製方法であって、以下の工程、
－式（ＩＩＩ）の化合物の酸化反応により、式（ＩＩａ）
【化5】
の化合物を得ることと、
－式（ＩＩａ）の化合物の加水分解反応により、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）を得ることと、と
を更に含む。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、フルベストラント－３ボロン酸の調製方法であって、以下の工程、
－式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解反応により、式（ＩＩｂ）
【化6】
の化合物を得ることと、
－式（ＩＩｂ）の化合物の酸化反応により、フルベストラント３－ボロン酸（Ｉ）を得ることと、と
を更に含む。
【0009】
より具体的には、加水分解反応は、それぞれ式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、好適な反応溶媒中で塩基と反応させることによって行うことができる。
好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの中から選択されるアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウムであり得る。
酸化反応は、それぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、好適な反応溶媒中で好適な酸化剤と反応させることによって行うことができる。
好適な酸化剤には、例えば過ヨウ素酸ナトリウムとメタクロロ過安息香酸のどちらか、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムが選択され得る。
好適な反応溶媒は、例えば、メタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物の中から選択される、プロトン性又は非プロトン性の極性溶媒であり得る。好ましくは、酸化反応において、好適な溶媒は、水、テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物である。
上記の酸化及び加水分解反応は、厳密に必要でなくても、不活性下、例えば窒素存在下で行うことが好ましい。
更に、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の両方の中間体化合物が固体であることは注目に値する。
有利には、本発明により得られたフルベストラント－３ボロン酸は、クロマトグラフィカラムを必要とせずに９５％までもを超える純度を有し、１つのクロマトグラフィを使用することによって、９９％を超える純度を達成することができる。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本発明の発明者等は、これは単に、クロマトグラフィを含まない従来の方法によって精製するのが困難な油性中間体の使用を回避することを可能にする、式（ＩＩＩ）の中間体化合物の使用によるものであり得ると考えている。
したがって、本発明を詳細に説明したにもかかわらず、フルベストラント－３ボロン酸の調製のための本方法の唯一の本質的な特徴は、式（ＩＩＩ）の中間体化合物であるフルベストラント－３カリウムトリフルオロボレートの形成を介して起こることである。
本開示で使用される全ての用語は、別段の指示がない限り、当技術分野で知られているそれらの一般的な意味で理解されるべきである。
用語「約」は、測定において起こり得る実験誤差の範囲を含む。具体的には、値に言及する場合、それは所与の値のプラス又はマイナス５％を意味し、範囲に言及する場合、それは外側の値のプラス又はマイナス５％を意味する。
本発明をその特性を決定する特徴において説明してきたとしても、当業者に明らかな改変及び等価物は、添付の特許請求の範囲に包含される。以下、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、これらは例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの中から選択されるアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウムであり得る。
酸化反応は、それぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、好適な反応溶媒中で好適な酸化剤と反応させることによって行うことができる。
好適な酸化剤には、例えば過ヨウ素酸ナトリウムとメタクロロ過安息香酸のどちらか、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムが選択され得る。
好適な反応溶媒は、例えば、メタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物の中から選択される、プロトン性又は非プロトン性の極性溶媒であり得る。好ましくは、酸化反応において、好適な溶媒は、水、テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物である。
上記の酸化及び加水分解反応は、厳密に必要でなくても、不活性下、例えば窒素存在下で行うことが好ましい。
更に、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の両方の中間体化合物が固体であることは注目に値する。
有利には、本発明により得られたフルベストラント－３ボロン酸は、クロマトグラフィカラムを必要とせずに９５％までもを超える純度を有し、１つのクロマトグラフィを使用することによって、９９％を超える純度を達成することができる。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本発明の発明者等は、これは単に、クロマトグラフィを含まない従来の方法によって精製するのが困難な油性中間体の使用を回避することを可能にする、式（ＩＩＩ）の中間体化合物の使用によるものであり得ると考えている。
したがって、本発明を詳細に説明したにもかかわらず、フルベストラント－３ボロン酸の調製のための本方法の唯一の本質的な特徴は、式（ＩＩＩ）の中間体化合物であるフルベストラント－３カリウムトリフルオロボレートの形成を介して起こることである。
本開示で使用される全ての用語は、別段の指示がない限り、当技術分野で知られているそれらの一般的な意味で理解されるべきである。
用語「約」は、測定において起こり得る実験誤差の範囲を含む。具体的には、値に言及する場合、それは所与の値のプラス又はマイナス５％を意味し、範囲に言及する場合、それは外側の値のプラス又はマイナス５％を意味する。
本発明をその特性を決定する特徴において説明してきたとしても、当業者に明らかな改変及び等価物は、添付の特許請求の範囲に包含される。以下、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、これらは例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【0010】
式（ＩＩＩ）の化合物のＸ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、ＣｕＫα線、シンチレーション検出器及び湾曲グラファイトモノクロメータを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５回折計を用いて回折ビームに対して行った。アセトニトリルからの結晶化後の式（ＩＩＩ）の化合物の試料を、めのう乳鉢で穏やかに粉砕して微粉末を得て、粒子凝集体を崩壊させた。データは、シリコン単結晶低バックグラウンド試料ホルダにおいて室温で収集されている。検出：２θ度、３゜～３５゜（２θ）の範囲の角度の測定、０．０３゜のステップ及び４ｓ／ステップのカウント時間。
ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズの装置を使用して、ＲＰ１８カラム、１５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍに１０μＬの溶液を注入することによって行った。リン酸を添加したアセトニトリル及び水の混合物からなる移動相を用いて試料を勾配溶出した。次いで、２２５ｎｍの波長を適用することによって化合物を分析した。
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、２５゜ＣでＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ分光計（５００ＭＨｚ）によって、それぞれ５００ＭＨｚ及び１２５．８ＭＨｚで１Ｈ及び１３Ｃを観察することにより得た。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表され、スペクトルは、試料をアセトンに溶解することによって得られた。
ＬＣ－質量分析は、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＳ装置を用いてＥＳＩ（－）で行った。
ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズの装置を使用して、ＲＰ１８カラム、１５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍに１０μＬの溶液を注入することによって行った。リン酸を添加したアセトニトリル及び水の混合物からなる移動相を用いて試料を勾配溶出した。次いで、２２５ｎｍの波長を適用することによって化合物を分析した。
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、２５゜ＣでＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ分光計（５００ＭＨｚ）によって、それぞれ５００ＭＨｚ及び１２５．８ＭＨｚで１Ｈ及び１３Ｃを観察することにより得た。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表され、スペクトルは、試料をアセトンに溶解することによって得られた。
ＬＣ－質量分析は、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＳ装置を用いてＥＳＩ（－）で行った。
【0011】
実施例１：カリウム（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセトキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）チオ）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）トリフルオロボレート（ＩＩＩ）の合成。
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）チオ）ノニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテートを含む文献（国際公開第２０１６００４１６６号－実施例２、工程２）に記載されているように得られた粗残渣３２ｇを、アセトン（８５．５ｍｌ）に溶解し、撹拌下、脱塩水（３８、５ｍｌ）及び４．５Ｍ二フッ化水素カリウム水溶液（５７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間維持した。反応の終わりに、水（１６０ｍｌ）及びヘプタン（５１２ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、ヘプタン（７０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）の混合物で洗浄した。固体を真空下４０゜Ｃのオーブンで５時間乾燥させた。２４ｇのカリウム（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセトキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－チオ）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）トリフルオロボレート（ＩＩＩ）をＨＰＬＣ純度９７．２％で得た。
更に、式（ＩＩＩ）の化合物を再結晶化することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物２４ｇを還流温度でアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、続いて０～１０゜Ｃに冷却した。生成物を濾過し、０～１０゜Ｃでアセトニトリル２４ｍｌで洗浄した。生成物を４０゜Ｃ、真空下で５時間乾燥させた。ＨＰＬＣ純度＞９９．８％の式（ＩＩＩ）の化合物２２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｈ－１）、７．１８（１Ｈ，ｓ，Ｈ－４）、７．０４（３Ｈ，ｄ，Ｈ－４）、４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｈ－１７）、２．６５（２Ｈ，ｔ，－ＣＨ２－Ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，－ＣＨ２－Ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）、０．８６（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）。
１３Ｃ ＮＭＲ：１２．５（ＣＨ３）、２１．０（ＣＨ３）、２１．４（ｔＣＨ２）、２９．９（ｔＣＨ２）、３２．２－２３．５（ｎＣＨ２）、３４．５（ＣＨ）、３５．５（ＣＨ２）、３８．１（ＣＨ２）、３９．６（ＣＨ）、４３．０（ＣＨ）、４３．９（Ｃ）、４７．２、８３．３、１２４．５、１３０．２（ＣＨ）、１３３．０（Ｃ）、１３４．４（ＣＨ）、１３６．５、１７１．０、２０６．３（Ｃ）。
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）チオ）ノニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテートを含む文献（国際公開第２０１６００４１６６号－実施例２、工程２）に記載されているように得られた粗残渣３２ｇを、アセトン（８５．５ｍｌ）に溶解し、撹拌下、脱塩水（３８、５ｍｌ）及び４．５Ｍ二フッ化水素カリウム水溶液（５７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間維持した。反応の終わりに、水（１６０ｍｌ）及びヘプタン（５１２ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、ヘプタン（７０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）の混合物で洗浄した。固体を真空下４０゜Ｃのオーブンで５時間乾燥させた。２４ｇのカリウム（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセトキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－チオ）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）トリフルオロボレート（ＩＩＩ）をＨＰＬＣ純度９７．２％で得た。
更に、式（ＩＩＩ）の化合物を再結晶化することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物２４ｇを還流温度でアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、続いて０～１０゜Ｃに冷却した。生成物を濾過し、０～１０゜Ｃでアセトニトリル２４ｍｌで洗浄した。生成物を４０゜Ｃ、真空下で５時間乾燥させた。ＨＰＬＣ純度＞９９．８％の式（ＩＩＩ）の化合物２２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｈ－１）、７．１８（１Ｈ，ｓ，Ｈ－４）、７．０４（３Ｈ，ｄ，Ｈ－４）、４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｈ－１７）、２．６５（２Ｈ，ｔ，－ＣＨ２－Ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，－ＣＨ２－Ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）、０．８６（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）。
１３Ｃ ＮＭＲ：１２．５（ＣＨ３）、２１．０（ＣＨ３）、２１．４（ｔＣＨ２）、２９．９（ｔＣＨ２）、３２．２－２３．５（ｎＣＨ２）、３４．５（ＣＨ）、３５．５（ＣＨ２）、３８．１（ＣＨ２）、３９．６（ＣＨ）、４３．０（ＣＨ）、４３．９（Ｃ）、４７．２、８３．３、１２４．５、１３０．２（ＣＨ）、１３３．０（Ｃ）、１３４．４（ＣＨ）、１３６．５、１７１．０、２０６．３（Ｃ）。
【0012】
実施例２：カリウム（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセトキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）トリフルオロボレート（ＩＩａ）の合成。
丸底フラスコ内、及び窒素下で、式（ＩＩＩ）の化合物（５．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に撹拌下で溶解し、溶液を０～５゜Ｃにした。別の丸底フラスコ内で、過ヨウ素酸ナトリウム（２．９５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の水（１２ｍｌ）中の溶液を３０～３５゜Ｃで調製した。過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を０～５゜Ｃで反応混合物に添加した。その後、温度を２０～２５゜Ｃにし、反応混合物を反応が完了するまで２４～４８時間撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、１０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で酸化強度を消失させた。有機溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（２５ｍｌ）で一回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で一回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、４．５カリウム（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセトキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）トリフルオロボレート（ＩＩａ）をＨＰＬＣ純度９６．５％で得た。
丸底フラスコ内、及び窒素下で、式（ＩＩＩ）の化合物（５．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に撹拌下で溶解し、溶液を０～５゜Ｃにした。別の丸底フラスコ内で、過ヨウ素酸ナトリウム（２．９５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の水（１２ｍｌ）中の溶液を３０～３５゜Ｃで調製した。過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を０～５゜Ｃで反応混合物に添加した。その後、温度を２０～２５゜Ｃにし、反応混合物を反応が完了するまで２４～４８時間撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、１０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で酸化強度を消失させた。有機溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（２５ｍｌ）で一回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で一回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、４．５カリウム（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセトキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）トリフルオロボレート（ＩＩａ）をＨＰＬＣ純度９６．５％で得た。
【0013】
実施例３：（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（Ｉ）の合成。
丸底フラスコ内、窒素下で、式（ＩＩａ）の化合物（３．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解した。別に、水酸化リチウム（１．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を調製し、０～５゜Ｃで反応混合物に撹拌下で添加した。温度を２０～２５゜Ｃにし、混合物を２４～４８時間反応させた。反応が完了したら、最大ｐＨ５～６の塩化アンモニウム及び塩酸の溶液並びに酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（１５ｍｌ）で一回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で一回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、２．０ｇの（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（Ｉ）をＨＰＬＣ純度９５．０％で得た。
丸底フラスコ内、窒素下で、式（ＩＩａ）の化合物（３．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解した。別に、水酸化リチウム（１．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を調製し、０～５゜Ｃで反応混合物に撹拌下で添加した。温度を２０～２５゜Ｃにし、混合物を２４～４８時間反応させた。反応が完了したら、最大ｐＨ５～６の塩化アンモニウム及び塩酸の溶液並びに酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（１５ｍｌ）で一回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で一回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、２．０ｇの（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（Ｉ）をＨＰＬＣ純度９５．０％で得た。
【0014】
実施例４：（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）チオ）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（ＩＩｂ）の合成。
丸底フラスコ内、窒素下で、式（ＩＩＩ）の化合物（１．０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。別に、水酸化カリウム（０．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液を調製し、０～５゜Ｃで反応混合物に撹拌下で添加した。温度を２０～２５゜Ｃにし、混合物を１８時間反応させた。反応が完了したら、酢酸をｐＨ５～６まで添加した。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（５ｍｌ）で１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で１回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、０．８５ｇの（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－チオ）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（ＩＩｂ）をＨＰＬＣ純度９４．２％で得た。
丸底フラスコ内、窒素下で、式（ＩＩＩ）の化合物（１．０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。別に、水酸化カリウム（０．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液を調製し、０～５゜Ｃで反応混合物に撹拌下で添加した。温度を２０～２５゜Ｃにし、混合物を１８時間反応させた。反応が完了したら、酢酸をｐＨ５～６まで添加した。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（５ｍｌ）で１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で１回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、０．８５ｇの（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－チオ）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（ＩＩｂ）をＨＰＬＣ純度９４．２％で得た。
【0015】
実施例５：（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（Ｉ）の合成。
丸底フラスコ内、窒素下で、式（ＩＩｂ）の化合物（０．６６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＴＨＦ（７ｍｌ）及びメタノール（１．２ｍｌ）に溶解した。別の丸底フラスコ中で、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中の溶液を３０～３５゜Ｃで調製した。過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を０～５゜Ｃで反応混合物に添加した。その後、温度を２０～２５゜Ｃにし、反応混合物を反応が完了するまで２４～４８時間撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、１０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で酸化強度を消失させた。有機溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（５ｍｌ）で１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で１回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、０．６ｇの（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（Ｉ）を得た。ＨＰＬＣ純度９２％。
丸底フラスコ内、窒素下で、式（ＩＩｂ）の化合物（０．６６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＴＨＦ（７ｍｌ）及びメタノール（１．２ｍｌ）に溶解した。別の丸底フラスコ中で、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中の溶液を３０～３５゜Ｃで調製した。過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を０～５゜Ｃで反応混合物に添加した。その後、温度を２０～２５゜Ｃにし、反応混合物を反応が完了するまで２４～４８時間撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、１０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で酸化強度を消失させた。有機溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で再度抽出した。回収した有機相を水（５ｍｌ）で１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で１回洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、０．６ｇの（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７－（９－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－スルフィニル）ノニル）－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）ボロン酸（Ｉ）を得た。ＨＰＬＣ純度９２％。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】