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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-20
(54)【発明の名称】ニューロフィードバックおよび免疫反応の誘導
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20220413BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20220413BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220413BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220413BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20220413BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220413BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220413BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20220413BHJP
A61K 39/00 20060101ALI20220413BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20220413BHJP
A61B 5/00 20060101ALI20220413BHJP
A61K 49/00 20060101ALN20220413BHJP
A61K 49/06 20060101ALN20220413BHJP
A61K 39/395 20060101ALN20220413BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P37/04
A61P43/00 107
A61P37/02
A61P31/00
A61P35/00
A61P35/02
A61P31/12
A61K39/00 H
A61K41/00
A61B5/00 G
A61K49/00
A61K49/06
A61K39/395 Y
A61K39/395 D
A61K39/395 N
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021552498
(86)(22)【出願日】2020-03-03
(85)【翻訳文提出日】2021-10-29
(86)【国際出願番号】 IL2020050240
(87)【国際公開番号】W WO2020178820
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】62/813,059
(32)【優先日】2019-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504127647
【氏名又は名称】テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】521394004
【氏名又は名称】イチロブ テック エルティディ．
【氏名又は名称原語表記】ＩＣＨＩＲＯＶ ＴＥＣＨ ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】６ Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｓｔｒｅｅｔ，６４２３９０６ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ（ＩＬ）
(71)【出願人】
【識別番号】501177609
【氏名又は名称】ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＡＭＯＴ ＡＴ ＴＥＬ ＡＶＩＶ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】特許業務法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヘンドラー，タルマ
(72)【発明者】
【氏名】ロールス，アシャ
(72)【発明者】
【氏名】ルビアニカー，ニツァン
(72)【発明者】
【氏名】コレン，タマール
(72)【発明者】
【氏名】シンガー，ネオミ
(72)【発明者】
【氏名】ベン，シャナン，タマール
(72)【発明者】
【氏名】シェン，オー，シャイ
(72)【発明者】
【氏名】ハキム，ファフェド
(72)【発明者】
【氏名】アズレー－デビー，ヒーラ
(72)【発明者】
【氏名】コーエン，ラニ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C117
【Ｆターム（参考）】
4C084AA11
4C084AA17
4C084NA10
4C084NA14
4C084ZB071
4C084ZB072
4C084ZB091
4C084ZB092
4C084ZB221
4C084ZB222
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZB311
4C084ZB312
4C084ZB331
4C084ZB332
4C085AA03
4C085AA13
4C085AA14
4C085BA01
4C085BB01
4C085BB11
4C085BB33
4C085BB34
4C085BB35
4C085BB36
4C085BB37
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE01
4C085HH07
4C085LL13
4C085LL18
4C117XB01
4C117XE18
4C117XE35
4C117XE45
4C117XR08
(57)【要約】
本発明は、ニューロフィードバックを適用することによって、対象の中脳辺縁系ネットワーク内のニューロンを活性化する工程を含む、対象における免疫反応を誘導するための方法に関する。
【選択図】図８
【選択図】図８
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象において免疫反応を誘導するための方法であって、ニューロフィードバックを適用することによって前記対象において中脳辺縁系ニューロンを活性化し、それによって前記対象において免疫反応を誘導する工程を含む、方法。
【請求項2】
前記中脳辺縁系ニューロンが、腹側被蓋野（ＶＴＡ）、両側腹側線条体（ＶＳ）、またはそれらの組合せに位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記中脳辺縁系ニューロンを活性化することが、前記ＶＴＡ内に位置するニューロンと、前記ＶＳ内に位置するニューロンとを共活性化することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記免疫反応を誘導することが、前記免疫反応を活性化または増加させることを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記免疫反応が、ワクチン接種応答、体液性応答、細胞傷害性応答、先天性免疫反応、および獲得免疫反応からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ワクチン接種応答が、コントロールと比較して、血漿中の抗体濃度、血漿中の抗体生物学的半減期、またはそれらの組合せに基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ニューロフィードバックが、脳波検査、機能的磁気共鳴画像法、機能的近赤外分光法、拡散強調磁気共鳴画像法、機能的磁気共鳴分光法、またはそれらの組合せを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象が免疫不全疾患に罹患している、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記対象が感染症に罹患している、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象ががんに罹患している、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記感染症がウイルス性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記対象がワクチン接種を必要とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月３日に出願された「免疫反応のニューロフィードバックおよび誘導」と題する米国仮特許出願第６２／８１３，０５９号の優先権の利益を主張し、内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年３月３日に出願された「免疫反応のニューロフィードバックおよび誘導」と題する米国仮特許出願第６２／８１３，０５９号の優先権の利益を主張し、内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、いくつかの実施形態において、神経免疫学および神経調節の分野にある。
【背景技術】
【0003】
ニューロン報酬系と関連するプラセボ反応は、現代医学において最も魅力的な現象の１つであり、精神状態が自分の臨床状態や全般的な幸福感に影響を及ぼす可能性の一例である。プラセボ反応で明らかになったように、脳と身体の相互作用を媒介するニューロン機構を解読することは、脳の治癒能力を利用する可能性を秘めている。最近、報酬系の活性化と免疫機能との因果関係がマウスで報告された。この発見は、個人の健康管理を改善し、免疫機能を増強するための報酬関連脳活性化の使用を合理化する大きな可能性を有する。
【0004】
１９６０年代に開発された技術であるバイオフィードバックは、意識的制御の領域外と通常考えられている自律神経の身体機能をどのように調節するかを個々に教示している。バイオフィードバックは、情報の即時かつ継続的なフィードバックが、自発的な制御が達成されるように条件付き応答を増幅するという概念に基づいている。バイオフィードバックは、心拍数、皮膚コンダクタンス、腸や膀胱の機能などの自律神経機能を意識的に調節するように人々を訓練することができ、疼痛、運動能力、不安などのより高次の無意識の生物学的過程を調節することさえ可能になっている。バイオフィードバックによる脳の活動または結合性、すなわち脳の機能性の訓練は、ニューロフィードバック（ＮＦ）と呼ばれる。一般に、ニューロフィードバックは、脳－コンピュータ間期アプローチ、すなわち、コンピュータ化されたインターフェースを介して脳とのループを閉じることに関する。ニューロフィードバックによる学習には、自発的および非自発的技術の両方を含めることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
第１の態様によれば、対象において免疫反応を誘導するための方法が提供され、該方法は、ニューロフィードバックを適用することによって、対象において中脳辺縁系ニューロンを活性化し、それによって、対象において免疫反応を誘導する工程を含む。
【課題を解決するための手段】
【0006】
いくつかの実施形態において、中脳辺縁系ニューロンは、腹側被蓋野（ＶＴＡ）、両側腹側線条体（ＶＳ）、またはその組合せに位置する。
【0007】
いくつかの実施形態において、免疫反応を誘導することは、免疫反応を活性化または増加させることを含む。
【0008】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、ワクチン接種応答、体液性応答、細胞傷害性応答、先天性免疫反応、および獲得免疫反応からなる群より選択される。
【0009】
いくつかの実施形態において、増加したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して、血漿中の抗体濃度、血漿中の抗体生物学的半減期、またはそれらの組合せに基づいて決定される。
【0010】
いくつかの実施形態において、ニューロフィードバックは、脳波検査（ＥＥＧ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、またはそれらの組合せを含む。
【0011】
いくつかの実施形態において、対象は、免疫不全疾患に罹患している。
【0012】
いくつかの実施形態において、対象は、感染症に罹患している。
【0013】
いくつかの実施形態において、感染症はウイルス性疾患である。
【0014】
いくつかの実施形態において、対象は、がんに罹患している。
【0015】
いくつかの実施形態において、対象は、ワクチン接種を必要とする。
【0016】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および／または科学的用語は、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施形態の実施または試験において、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、例示的な方法および／または材料を以下に記載する。競合する場合は、定義を含む特許明細書が支配する。加えて、材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。
【0017】
本発明のさらなる実施形態および全適用範囲は、以下に示す詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者には明らかになるであろうから、本発明の好ましい実施形態を示しながら、本発明の詳細な説明および具体的な実施例は、例示としてのみ与えられることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1A】図１Ａ～図１Ｄは、（１Ａ、矢印）腹側被蓋野（ＶＴＡ）へのオープンニューロフィードバックトレーニング（ＮＦＴ）オンラインニューロフィードバックセッションの画像とグラフであり、機能局在化タスクに基づく調節のための個別に選択された領域と、文献に基づく解剖学的制限マスクを示している。３つのタイムコースは、頭部の動き（１Ｂ）、ＶＴＡからの原料血液酸素化量依存性（ＢＯＬＤ）レベル（１Ｃ）、および異なるアーチファクト（１Ｄ）を調整した後に対象に提示される計算データを表す。
【図1B】同上。
【図1C】同上。
【図1D】同上。
【図2】図２は、リアルタイム計算を検証し、他の中脳辺縁系活性化（左、両側腹側線条体、および両側前部インスラ）と共に、対象のＶＴＡ活性をアップレギュレートする能力を実証した、ニューロフィードバックセッションオフライン分析を示す画像およびグラフである。
【図3A】図３Ａ～図３Ｄは、４つの機能的磁気共鳴画像ニューロフィードバック（ｆＭＲＩ－ＮＦ）トレーニングセッションに参加した対象３名（男性２名、女性１名；平均年齢－２４．３歳）：１０２１（３Ａ）、１０２２（３Ｂ）、１０２３（３Ｃ）の画像とグラフである。すべての対象は海外渡航前または臨床試験の一環としてワクチン接種を受けることとされた。個々の関心ＶＴＡ領域は、解剖学的制限マスクおよび機能的ローカライザータスク（財政的インセンティブ遅延タスク、矢印）における性能に基づいて選択した。各ＮＦトレーニングセッションは、約３０分間続き、各５つのＮＦサイクルの３つのランを含み、３つの代替的な条件：「静止」、「調節」および「フィードバック」を含むものであって、対象１０２２（３Ｂ）および１０２３（３Ｃ）については、一般的なシグナルアーチファクトを考慮し、より良い統計的推論を可能にするために、タスク「ベースライン」条件が追加された。データは、前処理され（スライススキャン時間補正、３Ｄモーション補正、時間的フィルタリングおよび空間平滑化）、各条件のＶＴＡにおける平均ＢＯＬＤ値が抽出された。各対象の「静止」条件と「調節」条件の間のコントラストに対する平均ＶＴＡパーセントシグナル変化が、別々に提示され、３つの対象すべてのスコアを示すグラフが提示された。（３Ｄ）は、対象のＶＴＡＢＯＬＤシグナルをアップレギュレートするための精神的方策を適用するための最初と最後の試みを示す比較結果を示す縦棒グラフである。
【図3B】同上。
【図3C】同上。
【図3D】同上。
【図4A】図４Ａ～図４Ｂは、（図３）の対象から得られた血液試料の免疫学的分析を示すグラフである。血漿中のＢ型肝炎表面抗体を異なるサンプリング時点で測定した。ＶＴＡＮＦセッション後、対象にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢ）のワクチンを接種した。５つの異なる時間（ＴＰ）（４Ａ）：ＴＰ１、ＮＦセッション前；ＴＰ４、ワクチン接種当日のＮＦ後；ＴＰ５、ワクチン接種５日後；ＴＰ６、ワクチン接種１４日後；ＴＰ７、ワクチン接種２８日後に、ＨＢ抗体（抗ＨＢ）測定（酵素結合免疫吸着アッセイを用いる）のために血液サンプルを採取した。（４Ｂ）は、接種前後における対象の血漿中抗ＨＢ濃度の対数目盛による倍数変化を示すグラフである。
【図4B】同上。
【図5A】図５Ａ～図５Ｂは、１対象パイロットトレーニングセッションの画像およびグラフである。（５Ａ）は、右腹側線条体（矢印番号１）、左腹側線条体（矢印番号２）、ＶＴＡ（矢印番号３）の選択領域を示す画像である。（５Ｂ）は、（５Ａ）のパイロットトレーニングセッションからの２回のＮＦランのＢＯＬＤレベルを示すグラフである。３つの領域は実質的に相関することが分かった。
【図5B】同上。
【図6】図６は、中脳辺縁系（ＭＬ）ＮＦ訓練を示すボックスプロットグラフである。「ウオッチ」および「調節」条件中のＭＬ報酬ネットワーク内のすべてのＮＦプラクティスセッションにわたる平均ＢＯＬＤ活性化。Ｔ試験比較の結果、条件間に有意な差が認められ（＊ｐ＝０．０２７、Ｎ＝１０）、対象は様々な精神戦略を用いてそれらの中脳辺縁系活性を上方制御できることが示された。
【図7】図７は、セッションあたりのＮＦ成功（調節ｖｓウオッチ）を示す縦棒グラフである。各プラクティスセッションのタスク条件間の相違を別々に視察すると、第１セッションでは対象は中脳辺縁系活性を実質的な態様で誘導する能力を獲得していないが、次セッションの間、対象はこの態様で改善したが、条件間の相違は第４セッションでそれらのピークに達したことが明らかになった。Ｎ＝１０。
【図8】図８は、転送タスク中の中脳辺縁系活性（フィードバックなし）を示す縦棒グラフである。ＭＬ‐ネットワークＢＯＬＤ活性化において、第２のセッションと第１のセッション（＊＊ｐ＝０．０１８、ｎ＝１０）との間、第３のセッションと第１のセッション（＊ｐ＝０．０２６、ｎ＝８）との間で有意な差が見られた。結果は、対象がフィードバックなしでもそれらのＭＬシステムをアップレギュレートすることを徐々に学習することを示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象における免疫反応を誘導するための方法であって、ニューロフィードバック（ＮＦ）を適用することによって、対象における中脳辺縁系ニューロンを活性化し、それによって、対象における免疫反応を誘導する工程を含む方法に方向づけられる。
【0020】
いくつかの実施形態において、中脳辺縁系ニューロンは、腹側被蓋野（ＶＴＡ）、両側腹側線条体（ＶＳ）、またはその組合せに位置する。
【0021】
いくつかの実施形態において、中脳辺縁系ニューロンを活性化することは、ＶＴＡ内に位置するニューロンとＶＳ内に位置するニューロンとを共活性化することを含む。
【0022】
いくつかの実施形態において、免疫反応を誘導することは、免疫反応、またはそれらの任意の組合せを増加、上昇、活性化、または差次的に活性化する。
【0023】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、病原体または異常からそれ自体を防御するために身体によって取られる任意の応答を含む。１つの実施形態において、免疫反応は、免疫細胞を介するかまたは関与する応答を含む。
【0024】
１つの実施形態において、免疫反応は、免疫系または免疫系のメディエーターを活性化または阻害する任意の応答を含む。別の実施形態では、免疫反応の活性化は、免疫細胞の活性化を含む。別の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞のサブセットの増殖をもたらす。別の実施形態では、免疫細胞の活性化は、活性化された細胞による免疫メディエーターの分泌増加をもたらす。別の実施形態では、免疫細胞の活性化は、病原体、外来細胞、罹患細胞、そこから誘導もしくは分泌された分子、またはそれらの任意の組合せの貪食および／または破壊をもたらす。別の実施形態では、免疫細胞の活性化は、限定されないが、ウイルスに感染した細胞のような隣接細胞の貪食および破壊をもたらす。別の実施形態では、免疫細胞の活性化は、特定の分子、エピトープ、病原体、またはそれらの任意の組合せに向けられた抗体の分泌を活性化することをもたらす。
【0025】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、細胞傷害性応答である。本明細書で使用される場合、細胞傷害性応答は、補体系の活性化を含み、細胞溶解および／または他の損傷をもたらす応答を指す。
【0026】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、体液性応答であり、すなわち、抗体の産生および分泌を含む。
【0027】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、先天性応答であり、すなわち、先天性免疫系を含む。
【0028】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、獲得免疫反応であり、すなわち、獲得免疫反応を含む。
【0029】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、胸腺細胞、またはそれらの任意の組合せを活性化する任意の応答である。別の実施形態では、本明細書に記載されるような細胞を活性化する応答は、細胞または別の免疫細胞の増殖、サイトカインなどの免疫メディエーターの分泌、免疫細胞のマイグレーション、免疫カスケードの活性化、外来分子もしくは細胞の除去、またはそれらの任意の組合せをもたらす。
【0030】
別の実施形態において、免疫反応は疾患に関連し、本明細書に記載の方法は、正確な状態に応じて免疫反応を最適化するために使用される。
【0031】
いくつかの実施形態において、本発明の方法を適用すると、１つ以上のサイトカインの製造、分泌、またはその両方の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、１つ以上のサイトカインは、ＴＮＦα、ＩＮＦγ、ＩＬ－６、ＩＬ－４、および／またはそれらの任意の組合せから選択される。
【0032】
別の実施形態おいて、免疫反応は、免疫反応が腫瘍／がん細胞またはがん／腫瘍抗原に対してトリガーされるがん治療に関連する。別の実施形態では、免疫反応を誘導するための本発明の方法は、がん治療に対して直接的な肯定的な影響を有する。
【0033】
いくつかの実施形態において、免疫反応は、ワクチン接種応答である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ワクチン接種を最適化することを目的とする。いくつかの実施形態では、最適化されたワクチン接種は、増大したワクチン接種効果をもたらす。
【0034】
「有効性」という用語は、ワクチン接種と併せて本明細書で使用されるような、化合物、物質、薬物、組成物、ワクチン、またはそれらの同等物を利用する任意の治療が、実際に（すなわち、対象を治療すること）、臨床試験（例えば、調査研究）において、またはその両方において、どの程度うまく機能するか（例えば、量または程度）を指す。
【0035】
「有効性」および「効能」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0036】
ワクチン接種の有効性または効能を決定する方法は一般的であり、当業者には明らかであろう。
【0037】
いくつかの実施形態において、増加したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して、対象の血漿中の抗体の増加した濃度、力価、生物学的半減期、量、またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態において、増大したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して、対象における抗体の産生を増大させることを含む。いくつかの実施形態において、増大したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して増大した抗体多様性を含む。いくつかの実施形態において、増大したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して増大した抗体アルセナールを含む。いくつかの実施形態において、増大したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して、より広い範囲の抗原を標的化または反応させることができる増大した抗体レパートリーを含む。
【0038】
本明細書で使用する場合、「抗体レパートリー」という用語は、対象によって産生された、または産生され得る抗体の特定種類のすべてを指す。
【0039】
いくつかの実施形態において、増大したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して、対象の血漿中の特異的タイプの抗体の増加した濃度、力価、生物学的半減期、量、またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態において、増大したワクチン接種有効性は、コントロールと比較して、対象における特異的タイプの抗体の増加した産生を含む。本明細書中で使用される場合、抗体の特定種類は、抗体が属するクラス（すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ）、またはそのサブクラス（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２など）、特異的分子、抗原、または抗体が反応するそれらのエピトープ、またはそれらの任意の組合せに基づいて定義される。
【0040】
本明細書中で使用される場合、「増加した生産」という用語は、増加した生産収率、増加した生成速度、増加した生産能力、またはそれらの任意の組合せを包含する。
【0041】
いくつかの実施形態において、増加は、コントロールと比較して、少なくとも５％以上、少なくとも２０％以上、少なくとも５０％以上、少なくとも７５％以上、少なくとも１００％以上、少なくとも２５０％以上、少なくとも５００％、少なくとも７５０％以上、または少なくとも１０００％以上、およびそれらの間の任意の値および範囲である。いくつかの実施形態において、増加は、コントロールと比較して、５～２５％より多く、２０～７５％より多く、５０～１２０％より多く、７５～１５０％より多く、１００～２５０％より多く、２００～５５０％より多く、５００～７５０％より多く、または７００～１０００％より多い。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【0042】
いくつかの実施形態において、有効性増加ワクチン（例えば、本発明の方法の実施から生じる）は、コントロールと比較して、対象においてより多くの抗体の産生を誘導または促進する。いくつかの実施形態において、有効性増加ワクチンは、コントロールと比較して、対象の血漿中により多くの抗体をもたらす。いくつかの実施形態において、有効性増加ワクチンは、コントロールと比較して血漿中の生物学的半減期が増加した抗体の産生を誘導または促進する。いくつかの実施形態において、有効性増加ワクチンは、特異的抗体、抗体レパートリー、またはそれらの任意の組合せの記憶応答、産生または分泌の増加をもたらす。
【0043】
１つの実施形態において、本発明は、中脳辺縁系ニューロンを誘導する工程を含む、がんを治療するための方法を対象とする。別の実施形態において、本発明の方法によって治療可能ながんは、固形腫瘍を含む。別の実施形態において、本発明の方法は、腫瘍の増殖阻害をもたらす。別の実施形態において、本発明の方法は、転移を阻害する結果となる。
【0044】
別の実施態様において、本明細書に記載される方法により治療可能ながんは、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性、松果体腫瘍、視床下部神経膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、カルシノーマ、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングの腫瘍ファミリー（ＰＮＥＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、小細胞、リンパ腫、エイズ関連、リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞新生物、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小腸癌、軟部肉腫、軟部肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児期の異常な癌、膣癌、外陰癌、またはウィルムス腫瘍である。
【0045】
本明細書で使用される場合、疾患は免疫系障害である。いくつかの実施形態において、免疫系障害は、免疫系の異常に低い活性と関連する。別の実施形態において、免疫系障害は、免疫不全疾患である。免疫不全疾患の非限定的な例は、ＡＩＤＳである。別の実施形態において、疾患は炎症性疾患である。別の実施形態において、疾患は細胞増殖関連疾患である。別の実施形態において、疾患はがんである。いくつかの実施形態において、疾患は感染症である。いくつかの実施形態において、疾患はウイルス性疾患である。ウイルス性疾患のタイプは、当業者には明らかであろう。一実施形態では、ウイルス性疾患はインフルエンザである。一実施形態では、ウイルス性疾患はＢ型肝炎である。
【0046】
本明細書で使用する場合、「コントロール」という用語は、対象、またはそれに由来する試料を包含し、ここで、対象は、中脳辺縁系ネットワークのニューロンにニューロフィードバックを適用されなかった。いくつかの実施形態において、コントロール対象は、経頭蓋刺激されなかった。いくつかの実施形態において、コントロールは、ワクチン接種された対象、またはそれから誘導された試料であり、ここで、コントロール対象は、中脳辺縁系ネットワークのニューロンにニューロフィードバックを適用されたか、または適用されない。いくつかの実施形態において、コントロールは、ワクチン接種を必要とする対象、またはそれに由来する試料であり、ここで、コントロール対象は、中脳辺縁系ネットワークのニューロンにニューロフィードバックを適用されたか、または適用されない。
【0047】
いくつかの実施形態において、コントロールは、ニューロフィードバック適用の有無にかかわらず、応答（すなわち、免疫反応）である。
【0048】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ニューロフィードバックを適用することによって、対象におけるＶＴＡおよびＶＳにおける中脳辺縁系ニューロンを共活性化することによって、対象における免疫反応を誘導することを含む。
【0049】
いくつかの実施形態において、中脳辺縁系ニューロンを活性化することは、ＶＴＡ内に位置するニューロンとＶＳ内に位置するニューロンとを共活性化することを含む。
【0050】
いくつかの実施形態において、中脳辺縁系共活性化（ＶＴＡおよびＶＳ）は、単一の活性化（すなわち、ＶＴＡ、またはＶＳ）と比較して増強された免疫反応をもたらす。いくつかの実施形態において、中脳辺縁系共活性化（ＶＴＡおよびＶＳ）は、単一の活性化（すなわち、ＶＴＡ、またはＶＳ）と比較して、免疫反応の同等の向上をもたらす。いくつかの実施形態において、中脳辺縁系共活性化（ＶＴＡおよびＶＳ）は、単一の活性化（すなわち、ＶＴＡまたはＶＳ）と比較して、相乗的に増強された免疫反応をもたらす。
【0051】
ニューロフィードバック
一般に、本発明は、リアルタイムの脳イメージングまたはレコーディングを利用するニューロフィードバックセッション中に、彼または彼女のニューロン活動を修正するために、個々の対象をトレーニングする方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は、対象が選択された脳領域、領域、または回路内で彼または彼女のニューロン活動を改変することを可能にするために、対象にフィードバックを提供する工程を含む。いくつかの実施形態において、画像化されている選択された脳標的は、特定の疾患または障害に関連する。
一般に、本発明は、リアルタイムの脳イメージングまたはレコーディングを利用するニューロフィードバックセッション中に、彼または彼女のニューロン活動を修正するために、個々の対象をトレーニングする方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は、対象が選択された脳領域、領域、または回路内で彼または彼女のニューロン活動を改変することを可能にするために、対象にフィードバックを提供する工程を含む。いくつかの実施形態において、画像化されている選択された脳標的は、特定の疾患または障害に関連する。
【0052】
対象は、例えば、以下のような方法を用いて治療することができる。場合によっては、患者の状態に応じて、対象は複数回、診療所または研究施設を訪問する必要がある。ｒｔ－ｆＭＲＩニューロフィードバックは、脳の特定の領域または回路からの画像に基づいて、対象に提供される。場合によっては、最初のｒｔ－ｆＭＲＩニューロフィードバック訓練を使用して、対象がシステムの使用方法を学習し、その後、実際のセッションが完了し、その間に対象が特定の認知タスクを完了するように求められる。その後の訪問において、対象は最初の訪問に関して記載されたのと実質的に同じ手順を受ける。
【0053】
本明細書で使用される場合、「ニューロフィードバック」は、対象が通常、直接の意識的アクセスを持たない、対象の神経学的活性の１つ以上の記録を対象に利用可能にする。
【0054】
一実施形態において、本発明の方法は、ｆＭＲＩに基づくニューロフィードバックに向けられる。ｆＭＲＩは、局所脳領域におけるニューロン活動を可視化する間接的な方法として、血中酸素濃度依存性（ＢＯＬＤ）Ｔ２＊強調シグナル変化を測定する。用語「ｆＭＲＩフィードバック」、「ｆＭＲＩニューロフィードバック」などは、交換可能であり、本明細書では、リアルタイムまたは実質的に同時の方法で、対象の脳活性の表示を対象にディスプレイまたは提供するためのｆＭＲＩ装置の使用を指す。本明細書で使用される場合、ｆＭＲＩは、（ＢＯＬＤ）コントラストに関連する変化を検出することによって脳活動を測定するために使用される。
【0055】
一実施形態では、高いＢＯＬＤ値は、高度にアクティブな神経領域を示す。一実施形態では、アクティブニューロンは、阻害、抑制、または不活性化ニューロンと比較して、より大きなＢＯＬＤレベルを有する。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＩニューロフィードバックの使用は、ファーストパーソン経験と特定の脳活性化パターン間の対応関係を、経験そのものに最小限の影響しか与えない態様で改善することができる。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＩの使用は、メディテーターに、彼ら自身の脳活性に対する彼らコントロールを強化する能力を提供する。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＩニューロフィードバックの使用は、主観的経験と神経活性化とを直接的に相関させる。いくつかの実施形態では、当業者に理解されるように、ｆＭＲＩニューロフィードバックデータを統合し、任意の種類の視覚、音声または他の感覚機構を介して測定対象に提示することができる。非限定的な例としては、視覚ディスプレイ、対話型視覚ディスプレイ（例えば、ビデオゲーム）、聴覚シグナル、または触覚シグナルが挙げられる。必要に応じて、情報をさらに対象にストリーミングすることができる。いくつかの実施形態において、本方法は、ｆＭＲＩによって対象の中脳辺縁系ネットワーク活動を測定する工程と、測定と同時に対象に対象の中脳辺縁系活動の表示を提示する工程と、対象にその瞑想状態を変更するように指示する工程とを含み、その結果、その瞑想状態に対する変更は、その中脳辺縁系活動を増大させる。いくつかの実施形態において、本発明は、ｆＭＲＩによって対象の中脳辺縁系の活性を測定する工程と、測定と同時に対象に対象の中脳辺縁系の活性の表示を提示する工程と、対象に瞑想状態に入るように指示する工程と、彼らの現在の瞑想状態を最適化することによって表示される中脳辺縁系の活性を増大させるように指示する工程とを含む、免疫反応を誘導するための方法に方向づけられる。
【0056】
一実施形態では、ニューロフィードバックは、機能的近赤外分光法（ｆＮＩＲＳ）である。いくつかの実施形態において、ｆＮＩＲＳを利用する方法は、ニューロン挙動に関連する血液動態応答を介して脳活動を測定する。
【0057】
一実施形態では、ニューロフィードバックは拡散強調磁気共鳴イメージング（ＤＷＩまたはＤＷ－ＭＲＩ）である。ＤＷＩは一般的であり、ＭＲ画像においてコントラストを生成するために水分子の拡散を利用するＭＲＩモジュラスとして、当業者には明らかであろう。一実施形態では、ＤＷＩは、拡散テンソル画像（ＤＴＩ）を含む。一実施形態では、ＤＷＩは、血管潅流および白質拡散ＭＲＩを含む。
【0058】
一実施形態では、ニューロフィードバックは、機能的ＭＲ分光法（ｆＭＲＳ）である。ｆＭＲＳは共鳴スペクトルを生成し、スペクトルのピーク下の面積は代謝物の相対濃度を表す。一実施形態において、ｆＭＲＳを利用する方法は、複数のスペクトルを提供し、脳機能中の代謝産物濃度動態を研究する。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＳは、動的ＭＲＳである。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＳは、イベント関連ＭＲＳである。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＳは、時間分解ＭＲＳである。いくつかの実施形態において、ｆＭＲＳは、機能拡散強調分光法（ｆＤＷＳ）である。いくつかの実施形態において、ｆＤＷＳは、脳の活性化後の脳代謝産物の拡散特性を決定する。
【0059】
一実施形態において、ニューロフィードバックは、ＥＥＧ（脳波）ニューロフィードバックである。本明細書で使用する場合、「ＥＥＧニューロフィードバック」は、ニューロフィードバックのために使用される生理学的システムとしての対象のＥＥＧ活動を指す。別の実施形態では、ＥＥＧ波形は、０．０１～１００Ｈｚの周波数で変化する。別の実施形態では、脳上または脳内に配置された電極センサからＥＥＧが記録される。別の実施形態では、ＥＥＧは、頭皮表面上に配置された電極センサから記録される。別の実施形態では、ＥＥＧニューロフィードバックにおいて、脳波プロファイルは、対象に提示され、対象は、プロファイルを変更するために報酬を受ける。別の実施形態では、報酬には、快感音、連続音、二分音、視覚ディスプレイ、またはその他が含まれるが、これらに限定されない。
【0060】
一実施形態では、本発明の方法によるニューロフィードバックは、ｆＭＲＩ、ｆＮＩＲＳ、ＤＷＩまたはＤＷ－ＭＲＩ、ｆＭＲＳおよびＥＥＧニューロフィードバックの任意の組合せを含む。
【0061】
中脳辺縁系ネットワークのニューロンの活性化を維持／達成する限り、いかなるニューロフィードバックモダリティも適用可能である。
【0062】
当業者であれば、メディケーションまたはその向上の一部として、上述のようなニューロフィードバックを適用することを理解するであろう。
【0063】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、任意の対象、特に哺乳動物対象を指し、治療が望まれる、例えばヒトを指す。
【0064】
本願の明細書および特許請求の範囲において、動詞の「備える」、「含む」および「有する」並びにそれらの活用形の各々は、動詞の主語または目的語が、動詞の主語または目的語の成分、要素または部分の完全なリストであるとは限らないことを示すために使用される。
【0065】
本出願全体を通して、本発明の様々な実施形態を範囲形式で提示することができる。範囲形式の説明は、単に便宜上のものであり、本発明の範囲に対する非柔軟な限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、すべての可能な部分範囲を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などのような部分範囲、並びにその範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５、および６を具体的に開示したものとみなすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
【0066】
明細書において、別段の記載がない限り、本発明の実施形態の特徴または特徴の条件または関係特性を修正する「実質的に」および「約」のような形容詞は、その条件または特性が、それが意図される用途のための実施形態の動作のために許容される許容範囲内に定義されることを意味すると理解される。特に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲における「または」という語は、排他的ではなく包括的「または」であると見なされ、それが結合する項目のうちの少なくとも１つ、または任意の組合せを示す。
【0067】
本願の明細書および特許請求の範囲において、動詞の「備える」、「含む」および「有する」並びにそれらの共役の各々は、動詞の主語または目的語が、動詞の主語または目的語の成分、要素または部分の完全なリストであるとは限らないことを示すために使用される。
【0068】
本明細書で使用される他の用語は、当該技術分野で既知の意味によって定義されることを意味する。
【0069】
本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、限定を意図するものではない以下の実施例を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。加えて、本明細書中に記載され、以下の特許請求の範囲の項に記載される本発明の様々な実施形態および態様の各々は、以下の実施例において実験的裏付けを見出す。
【0070】
明確にするために、別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴も、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、単一の実施形態の文脈で簡潔に説明される本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の適切なサブコンビネーションで、または本発明の任意の他の記載された実施形態において適切なように、提供することもできる。様々な実施形態の文脈で説明される特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしに作動不能でない限り、それらの実施形態の必須の特徴と見なされるべきではない。
【実施例】
【0071】
材料および方法
ｆＭＲＩ－ＮＦトレーニングセッション
５つのＮＦサイクルで構成される各ＮＦランでは、断続的なフィードバックプロトコルが適用される。各ＮＦプラクティスセッションには３つのＮＦランが含まれ、セッションごとに１５サイクル（約２５分）になる。ＥＥＧ－ＮＦプラクティスでは、複数のセッションが採用される。ｆＭＲＩ－ＮＦでは、おそらくスキャンコストのために、またおそらくｆＭＲＩが特定の機能に対してより正確な測定値を提供するために、通常、より少ないセッション（１セッションと４セッションの間）が適用される。中脳辺縁系報酬ネットワーク変調のパイロット研究によれば、最大の中脳辺縁系報酬ネットワーク変調が第４セッション中に観察されることが分かった。したがって、４つのＮＦプラクティスセッションが適用され、結果として６０ＮＦサイクルになる。最も強い神経変調を誘発すると予想される４回目のセッション直後に、対象はＢ型肝炎ワクチン接種を受ける。
ｆＭＲＩ－ＮＦトレーニングセッション
５つのＮＦサイクルで構成される各ＮＦランでは、断続的なフィードバックプロトコルが適用される。各ＮＦプラクティスセッションには３つのＮＦランが含まれ、セッションごとに１５サイクル（約２５分）になる。ＥＥＧ－ＮＦプラクティスでは、複数のセッションが採用される。ｆＭＲＩ－ＮＦでは、おそらくスキャンコストのために、またおそらくｆＭＲＩが特定の機能に対してより正確な測定値を提供するために、通常、より少ないセッション（１セッションと４セッションの間）が適用される。中脳辺縁系報酬ネットワーク変調のパイロット研究によれば、最大の中脳辺縁系報酬ネットワーク変調が第４セッション中に観察されることが分かった。したがって、４つのＮＦプラクティスセッションが適用され、結果として６０ＮＦサイクルになる。最も強い神経変調を誘発すると予想される４回目のセッション直後に、対象はＢ型肝炎ワクチン接種を受ける。
【0072】
ＮＦ転送タスク
各ＮＦプラクティスセッションの最後にトランスファータスクが適用され、その間、対象はＮＦタスク中に受けたものと同様の命令を受け、調節フェーズの最後のフィードバックスクリーン提示なしでのみ、すなわち、対象はフィードバックガイダンスなしでそれらのメンタルストラテジーを適用する。したがって、このタスクにおけるＢＯＬＤ活性化は、我々の操作の適用可能性を指摘する。
各ＮＦプラクティスセッションの最後にトランスファータスクが適用され、その間、対象はＮＦタスク中に受けたものと同様の命令を受け、調節フェーズの最後のフィードバックスクリーン提示なしでのみ、すなわち、対象はフィードバックガイダンスなしでそれらのメンタルストラテジーを適用する。したがって、このタスクにおけるＢＯＬＤ活性化は、我々の操作の適用可能性を指摘する。
【0073】
機能的ＭＲＩレストスキャン
ＮＦ実施前、ＮＦ実施後およびワクチン接種前、およびワクチン接種３日後（サイトカイン濃度がピークに達すると予想される場合）のサイトカイン濃度の神経相関を評価するために、これらのセッション中に機能的レストスキャンを適用する。レストスキャン中は、黒い画面を中心とした十字に視線を固定し、できるだけ少なく動かすように対象に指示する。
ＮＦ実施前、ＮＦ実施後およびワクチン接種前、およびワクチン接種３日後（サイトカイン濃度がピークに達すると予想される場合）のサイトカイン濃度の神経相関を評価するために、これらのセッション中に機能的レストスキャンを適用する。レストスキャン中は、黒い画面を中心とした十字に視線を固定し、できるだけ少なく動かすように対象に指示する。
【0074】
免疫学的データ
血液は、Ｔｅｌ－ＡｖｉｖのＩｃｈｉｌｏｖ医療センターの全参加者から採取される。血漿は、遠心分離を用いて血清から分離し、その後－８０℃で保存し、さらに、後の分析のために全血試料を保存する。全血試料を効果的に保存するために、プロテオミクスの安定化を確実にするために、Ｓｍａｒｔ Ｔｕｂｅプロテオミクス安定化緩衝液（ＰＲＯＴ１）を－８０℃で保存する前に全血試料に添加する。試料は、免疫学的分析のために、ハイファのテクニオンに神経免疫学研究所に移される。
血液は、Ｔｅｌ－ＡｖｉｖのＩｃｈｉｌｏｖ医療センターの全参加者から採取される。血漿は、遠心分離を用いて血清から分離し、その後－８０℃で保存し、さらに、後の分析のために全血試料を保存する。全血試料を効果的に保存するために、プロテオミクスの安定化を確実にするために、Ｓｍａｒｔ Ｔｕｂｅプロテオミクス安定化緩衝液（ＰＲＯＴ１）を－８０℃で保存する前に全血試料に添加する。試料は、免疫学的分析のために、ハイファのテクニオンに神経免疫学研究所に移される。
【0075】
ワクチン接種に対する先天性免疫反応および適応免疫反応の特性評価の一環として、血漿中のＨＢＶに対する抗体（ＩｇＭおよびＩｇＧ）を、化学発光微粒子イムノアッセイ（ＣＭＩＡ）を用いて定量し、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、インターロイキン（ＩＬ）－６およびＩＬ－４、血漿中のサイトカイン濃度を、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて定量する。
【0076】
実施例１
神経調節は免疫反応を誘導する
発明者らは、ｆＭＲＩ－ＮＦ用の新しいソフトウェアを実装し、これにより、ｆＭＲＩ－ＮＦを特定のニーズに合わせてカスタマイズすることが可能になり、６人の参加者の中脳辺縁領域（中脳におけるＶＴＡ）を標的とするｆＭＲＩ－ＮＦセッションが実施された。結果は、中脳辺縁系試験領域のｆＭＲＩ変調（ＮＦ対ベースライン）の発明者らの分析を反映している。ニューロフィードバックパイロットに基づいて、発明者らは、タスク長、調節のための脳領域を個々に選択する手段、実施中の対象とのコミュニケーションのルーチンなどのいくつかの重要な研究パラメータを設定した。重要なことに、ニューロフィードバックパラダイムを利用する以外に、発明者らは、対象が異なる精神的ストラテジー（オフライン分析で明らかであったように）を適用することにより、対象が単一セッション内でそれを調節することができるように、中脳辺縁系活動動態がかなりの方法で変化することを確認した。
神経調節は免疫反応を誘導する
発明者らは、ｆＭＲＩ－ＮＦ用の新しいソフトウェアを実装し、これにより、ｆＭＲＩ－ＮＦを特定のニーズに合わせてカスタマイズすることが可能になり、６人の参加者の中脳辺縁領域（中脳におけるＶＴＡ）を標的とするｆＭＲＩ－ＮＦセッションが実施された。結果は、中脳辺縁系試験領域のｆＭＲＩ変調（ＮＦ対ベースライン）の発明者らの分析を反映している。ニューロフィードバックパイロットに基づいて、発明者らは、タスク長、調節のための脳領域を個々に選択する手段、実施中の対象とのコミュニケーションのルーチンなどのいくつかの重要な研究パラメータを設定した。重要なことに、ニューロフィードバックパラダイムを利用する以外に、発明者らは、対象が異なる精神的ストラテジー（オフライン分析で明らかであったように）を適用することにより、対象が単一セッション内でそれを調節することができるように、中脳辺縁系活動動態がかなりの方法で変化することを確認した。
【0077】
さらに、対象にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢ）に対するワクチン接種を行い、血液サンプルを採取してＨＢ抗体（抗ＨＢ）測定を行った。免疫学的結果は神経調節効果と正の相関を示した（図４）。したがって、ニューロフィードバック調節は免疫反応を誘導することができる。
【0078】
実施例２
ＶＴＡとＶＳの共活性化による中脳辺縁系経路のアップレギュレーション
発明者らは、より正確で効果的な中脳辺縁系変調パラダイムを追求した。この点において、報酬回路の機能的活性化のｎｅｕｒｏｓｙｎｔｈ．ｏｒｇメタアナリシス結果に基づいて解剖学的に定義および制限された、３つの主要な中脳辺縁系ノードの同時活性化をアップレギュレートする中脳辺縁系ネットワークＮＦを含む３つの追加パイロット研究が実施された。このネットワークはＶＴＡと両側腹側線条体を含むことが知られている。結果から明らかなように、３つの領域は実質的に相関しており（図５）、これらの間の機能的関係を示している。したがって、ニューロフィードバックによるＶＴＡとＶＳの共活性化は、中脳辺縁系経路をアップレギュレートし、続いて誘導された免疫反応をアップレギュレートすることができる。
ＶＴＡとＶＳの共活性化による中脳辺縁系経路のアップレギュレーション
発明者らは、より正確で効果的な中脳辺縁系変調パラダイムを追求した。この点において、報酬回路の機能的活性化のｎｅｕｒｏｓｙｎｔｈ．ｏｒｇメタアナリシス結果に基づいて解剖学的に定義および制限された、３つの主要な中脳辺縁系ノードの同時活性化をアップレギュレートする中脳辺縁系ネットワークＮＦを含む３つの追加パイロット研究が実施された。このネットワークはＶＴＡと両側腹側線条体を含むことが知られている。結果から明らかなように、３つの領域は実質的に相関しており（図５）、これらの間の機能的関係を示している。したがって、ニューロフィードバックによるＶＴＡとＶＳの共活性化は、中脳辺縁系経路をアップレギュレートし、続いて誘導された免疫反応をアップレギュレートすることができる。
【0079】
実施例３
ＮＦによる中脳辺縁系経路の活性化はワクチン接種の有効性を向上させる
１５名の参加者を中脳辺縁系ネットワークＮＦ群、コントロール関心領域（ＲＯＩ）ＮＦ群、無治療群（血液検査とワクチン接種のみ）の３群に無作為に割り付ける。２つの活ＮＦ試験群を用いて、中脳辺縁系の随意調節と免疫学的影響との相関関係および因果関係を評価する。「無治療」群は、Ｂ型肝炎ワクチン接種に対する正常な免疫学的応答の一貫性を評価するために用いられ、したがって、免疫学的効果の大きさの評価のための比較群を構成する。中脳辺縁系の活性化と免疫学的効果との相関、またはＢ型肝炎ワクチン接種に対する一貫した測定可能な免疫学的反応のいずれかは、満足のいく結果と考えられ、したがって、ワクチン接種の有効性の改善を示す。
ＮＦによる中脳辺縁系経路の活性化はワクチン接種の有効性を向上させる
１５名の参加者を中脳辺縁系ネットワークＮＦ群、コントロール関心領域（ＲＯＩ）ＮＦ群、無治療群（血液検査とワクチン接種のみ）の３群に無作為に割り付ける。２つの活ＮＦ試験群を用いて、中脳辺縁系の随意調節と免疫学的影響との相関関係および因果関係を評価する。「無治療」群は、Ｂ型肝炎ワクチン接種に対する正常な免疫学的応答の一貫性を評価するために用いられ、したがって、免疫学的効果の大きさの評価のための比較群を構成する。中脳辺縁系の活性化と免疫学的効果との相関、またはＢ型肝炎ワクチン接種に対する一貫した測定可能な免疫学的反応のいずれかは、満足のいく結果と考えられ、したがって、ワクチン接種の有効性の改善を示す。
【0080】
実施例４
ｆＭＲＩ－ＮＦを介して中脳辺縁系報酬ネットワークの深部に位置するノードを自己調節する対象の能力
中脳辺縁系報酬ネットワーク活性と免疫学的効果との因果関係を明らかにするには、中脳辺縁系報酬ネットワークの実質的かつ正確な誘導が必要であり、これは困難であると思われる。その目的のために、発明者らは、フィードバック報酬キューを調節フェーズから解離し、したがって外部報酬キューによって汚染されない調節サクセスのよりクリーンな測定値を可能にする間欠的フィードバックプロトコルを使用することによって、我々の所望する中脳辺縁系報酬ネットワーク調節のための最先端のｆＭＲＩ‐ＮＦソフトウェア（ＯｐｅｎＮＦＴ）をカスタマイズした。さらに、発明者らは、我々の所望のドーパミン作動性、報酬関連活性を促進するために、中脳辺縁系報酬回路、すなわち、ＶＴＡをその上流のドーパミン作動性対応物、すなわち両側腹側線条体と共にアップレギュレートし、それによって所望の神経機構の興奮をさらに確実にするはずであると推測した。最後に、対象がｆＭＲＩ－ＮＦプロトコルを介して指定された領域において実質的な神経活性化を自己誘導できるかどうかという問題に答えるために、本発明者らはパイロット研究を実施した。十（１０）名の健常対象が中脳辺縁報酬ネットワークへの２～４回のｆＭＲＩ‐ＮＦ実践セッションに参加した。データは、上記のパイプラインを用いて分析した。結果を図６～図８に示す。
ｆＭＲＩ－ＮＦを介して中脳辺縁系報酬ネットワークの深部に位置するノードを自己調節する対象の能力
中脳辺縁系報酬ネットワーク活性と免疫学的効果との因果関係を明らかにするには、中脳辺縁系報酬ネットワークの実質的かつ正確な誘導が必要であり、これは困難であると思われる。その目的のために、発明者らは、フィードバック報酬キューを調節フェーズから解離し、したがって外部報酬キューによって汚染されない調節サクセスのよりクリーンな測定値を可能にする間欠的フィードバックプロトコルを使用することによって、我々の所望する中脳辺縁系報酬ネットワーク調節のための最先端のｆＭＲＩ‐ＮＦソフトウェア（ＯｐｅｎＮＦＴ）をカスタマイズした。さらに、発明者らは、我々の所望のドーパミン作動性、報酬関連活性を促進するために、中脳辺縁系報酬回路、すなわち、ＶＴＡをその上流のドーパミン作動性対応物、すなわち両側腹側線条体と共にアップレギュレートし、それによって所望の神経機構の興奮をさらに確実にするはずであると推測した。最後に、対象がｆＭＲＩ－ＮＦプロトコルを介して指定された領域において実質的な神経活性化を自己誘導できるかどうかという問題に答えるために、本発明者らはパイロット研究を実施した。十（１０）名の健常対象が中脳辺縁報酬ネットワークへの２～４回のｆＭＲＩ‐ＮＦ実践セッションに参加した。データは、上記のパイプラインを用いて分析した。結果を図６～図８に示す。
【0081】
発明者らは、ＮＦタスク条件間のＢＯＬＤ活性化において、所望の方向（調節＞ウオッチ；図６）で有意差を見出し、対象は中脳辺縁系活性をアップレギュレートすることができたことを示した。さらに、図７から、全体的な差異は、一般的なタスクの係合や努力の交絡の結果ではなく、プラクティスにより対象に与えられる調節スキルの漸進的な発展に由来することが示されている。結果として、これらの結果は、免疫学的転帰測定値との関連を検討するために、カスタマイズされたｆＭＲＩ‐ＮＦプロトコルが指定された中脳辺縁系報酬ネットワークにおける実質的な神経活性化を促進することを示唆する。
【0082】
対象がフィードバックなしで中脳辺縁系活性を調節することを学習し、したがって介入の適用可能性に関する証拠を集めることを学んだかどうかを調べるために、発明者らは、各ＮＦプラクティスセッションの終わりにトランスファータスクを適用し、その間に、対象はフィードバック表示なしで、ＮＦタスク中に受けたものと同様の命令を受けた。結果を図８に示す。
【0083】
実施例５
免疫学的アウトカム測定値の評価
本発明者らは、免疫系に対する神経調節の効果を試験するために、既知の動態を有する定義された免疫学的チャレンジとしてＨＢＶを選択し、転帰測定として、ワクチン接種の３日後、１４日後および２８日後に評価した、血中およびサイトカイン中の開発された抗体を選択した。しかし、Ｂ型肝炎ワクチン（ＨＢＶ）はかなり有効と考えられており、ほとんどの成人が乳児期にワクチン接種を受けており、後に２つの妥当な懸念が提起され、第一に、ベースラインのＨＢ抗体レベルがワクチン接種歴によって対象間で変動する可能性があり、このことが我々のデータにノイズを導入し、明確な結論を妨げる可能性があることである。第二に、ワクチンは、神経調節（すなわち、考えられる天井効果）を介してその大きさにさらに影響を及ぼすために、大きすぎて変動しない免疫学的応答を誘導し得る。これらの限界を評価し、ＨＢＶワクチン接種後の免疫学的効果に関する予備的エビデンスを得るために、７名の対象がパイロット研究に参加した。４名の対象が全試験プロトコルを完了し（図６）、さらに３名の対象がベースラインの免疫学的影響を評価するためのＮＦなし試験プロトコルを完了した。結果を図９～１０に示す。
免疫学的アウトカム測定値の評価
本発明者らは、免疫系に対する神経調節の効果を試験するために、既知の動態を有する定義された免疫学的チャレンジとしてＨＢＶを選択し、転帰測定として、ワクチン接種の３日後、１４日後および２８日後に評価した、血中およびサイトカイン中の開発された抗体を選択した。しかし、Ｂ型肝炎ワクチン（ＨＢＶ）はかなり有効と考えられており、ほとんどの成人が乳児期にワクチン接種を受けており、後に２つの妥当な懸念が提起され、第一に、ベースラインのＨＢ抗体レベルがワクチン接種歴によって対象間で変動する可能性があり、このことが我々のデータにノイズを導入し、明確な結論を妨げる可能性があることである。第二に、ワクチンは、神経調節（すなわち、考えられる天井効果）を介してその大きさにさらに影響を及ぼすために、大きすぎて変動しない免疫学的応答を誘導し得る。これらの限界を評価し、ＨＢＶワクチン接種後の免疫学的効果に関する予備的エビデンスを得るために、７名の対象がパイロット研究に参加した。４名の対象が全試験プロトコルを完了し（図６）、さらに３名の対象がベースラインの免疫学的影響を評価するためのＮＦなし試験プロトコルを完了した。結果を図９～１０に示す。
【0084】
図９に示すように、２人の対象はワクチン接種前にＨＢＶ抗体のベースラインレベルが高かった。重要なことに、これらの２人の対象は、実験の約１０年前に、３つのうちの１つ（ＮＦ＿ｓｕｂ－０２）または３つのすべて（ｎｏＮＦ＿ｓｕｂ－０１）のＨｅｐ．Ｂショットを受けていることを報告している。したがって、本発明者らは、ワクチン接種歴に関する除外基準を検証し、それによって、ベースラインレベルが変動する結果の汚染を最小限に抑えた。さらに、試験後の免疫学的応答（ＨＢＶおよびサイトカインの両方）は、大きさおよび時間的動態の両方において、対象によって様々であった。重要なことに、これは可能性のある天井効果の懸念に答えた：ワクチン接種後の抗体発現は全般的に強力であったにもかかわらず、対象はこのアウトカム測定動態に大幅にばらつきがあった。例えば、大部分の個体はワクチン接種後１４日目に抗体数の増加を示したが、１例の対象はワクチン接種後２８日目のＴＰ７でレベルの増加を示した。同様に、ほとんどの個体はこの最初の上昇後にプラトーに達したが、他の個体はさらなる増加または減少を示した。これらの結果を総合すると、臨界期を捉えるための免疫学的測定のタイミングの重要性が示された。
【0085】
本発明者らは、さらに、すべての時点にわたってサイトカインレベルを検討した。図１０は、ワクチン接種前にＮＦ訓練を受けた個人間で特に変化の明確なパターンを示している。
【0086】
ＮＦ対象は、ワクチン接種５日後（ＴＰ５）にレベルの増加を示し、ワクチン接種に対するより強い免疫学的応答を示した。これらの結果は慎重に解釈されるべきであるが、現在のデザインの可能なアウトカムに対する洞察力のあるエビデンスを提供する。
【0087】
本明細書では、本発明の特定の特徴について説明したが、当業者には、今や、多くの修正、置換、変化、および均等物が想起されるであろう。したがって、特許請求項の範囲は、そのような修正および変更すべてを本発明の真のスピリットの範囲内に属するものとして保護することを意図していることを理解されたい。
【図1A】
【図1B-D】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A-B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A-D】
【国際調査報告】