特表 2022-522894 脳卒中モニタリング

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-20

(54)【発明の名称】脳卒中モニタリング

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/0507 20210101AFI20220413BHJP

   A61B 5/055 20060101ALI20220413BHJP

【ＦＩ】

A61B5/0507 100

A61B5/055 390

A61B5/055 380

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021552625

(86)(22)【出願日】2020-03-04

(85)【翻訳文提出日】2021-10-26

(86)【国際出願番号】 AU2020050201

(87)【国際公開番号】W WO2020176940

(87)【国際公開日】2020-09-10

(31)【優先権主張番号】2019900703

(32)【優先日】2019-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521091929

【氏名又は名称】エムビジョン・メディカル・デバイシーズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＥＭｖｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100132241

【弁理士】

【氏名又は名称】岡部 博史

(74)【代理人】

【識別番号】100113170

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 和久

(72)【発明者】

【氏名】アボッシュ，アミン

(72)【発明者】

【氏名】アフサリ，アーマン

【テーマコード（参考）】

4C096

4C127

【Ｆターム（参考）】

4C096AA18

4C096AD14

4C096DC33

4C096DC36

4C127AA10

4C127BB05

4C127HH13

(57)【要約】

クリティカルリハビリテーション期間中に脳卒中を継続的にモニタリングするためのコンピュータ実装プロセスに関する。当該プロセスには、脳卒中領域を含む被験者の脳の初期画像を表す初期画像データへアクセスするステップ１と、被験者の脳の周りに配置された複数のアンテナから発生するマイクロ波及び被験者の脳によって散乱されたマイクロ波を表す散乱パラメータデータにアクセスするステップ２と、勾配なし最適化手法を使用して前記初期画像データと前記散乱パラメータデータとを処理し、被験者の脳内の脳卒中領域の空間寸法の推定値を生成するステップ３と、を含み、前記被験者の脳の前記初期画像は、生成された前記推定値の精度を向上させるための事前情報として使用され、前記脳卒中領域の空間寸法は、前記勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

クリティカルリハビリテーション期間中に脳卒中を継続的にモニタリングするためのコンピュータ実装プロセスであって、
脳卒中領域を含む被験者の脳の初期画像を表す初期画像データへアクセスする第１ステップと、
被験者の脳の周りに配置された複数のアンテナから発生するマイクロ波と被験者の脳によって散乱されたマイクロ波とを表す散乱パラメータデータにアクセスする第２ステップと、
勾配なし最適化手法を使用して前記初期画像データと前記散乱パラメータデータとを処理し、被験者の脳内の脳卒中領域の空間寸法の推定値を生成する第３ステップと、
を含み、
前記被験者の脳の前記初期画像は、生成された前記推定値の精度を向上させるための事前情報として使用され、前記脳卒中領域の空間寸法は、前記勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される、
プロセス。

【請求項2】

前記脳卒中領域の空間寸法は、前記脳卒中領域の第１の所定の誘電率値と、前記被験者の脳における脳卒中以外の領域の第２の所定の誘電率値との空間寸法を最適化することによって最初に決定される、
請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記脳卒中領域の形状は、２次元平面内の重なり合う楕円によって近似され、前記脳卒中領域の空間寸法は、前記重なり合う楕円の空間寸法を決定することによって決定される、
請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記重なり合う楕円は、一定の空間寸法を有する短軸を有し、
前記重なり合う楕円の空間寸法は、前記重なり合う楕円の長軸に対応する２つのパラメータとして決定される、
請求項３に記載のプロセス。

【請求項5】

前記脳卒中領域の空間寸法は、４つの幾何学的パラメータを決定することによって決定される、
請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項6】

前記脳卒中領域の拡大又は縮小を経時的にモニタリングするために、前記第２ステップと前記第３ステップとを連続に繰り返すことを含む、
請求項１から５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項7】

前記勾配なし最適化手法は、ネルダーミード勾配なし最適化手法である、
請求項１から６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項8】

前記脳卒中領域の空間寸法と比誘電率とは、前記勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される、
請求項１から７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項9】

前記被験者の脳の前記初期画像は、磁気共鳴画像法、又はＸ線画像法、又は電磁断層撮影法によって生成される、
請求項１から８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項10】

クリティカルリハビリテーション期間中に脳卒中を継続的にモニタリングするための装置であって、
メモリと、
少なくとも１つのプロセッサと、
命令を格納する少なくとも１つのコンピュータ可読記憶媒体と、
を備え、
前記命令は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されるとき、前記少なくとも１つのプロセッサに、
脳卒中領域を含む被験者の脳の初期画像を表す初期画像データへアクセスする第１ステップと、
被験者の脳の周りに配置された複数のアンテナから発生するマイクロ波と被験者の脳によって散乱されたマイクロ波とを表す散乱パラメータデータにアクセスする第２ステップと、
勾配なし最適化手法を使用して前記初期画像データと前記散乱パラメータデータとを処理し、被験者の脳内の脳卒中領域の空間寸法の推定値を生成する第３ステップと、
を実行させ、
前記被験者の脳の前記初期画像は、生成された前記推定値の精度を向上させるための事前情報として使用され、前記脳卒中領域の空間寸法は、前記勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される、
装置。

【請求項11】

前記脳卒中領域の空間寸法は、前記脳卒中領域の第１の所定の誘電率値と、前記被験者の脳の脳卒中以外の領域の第２の所定の誘電率値との空間寸法を最適化することによって最初に決定される、
請求項１０に記載の装置。

【請求項12】

前記脳卒中領域の形状は、２次元平面内の重なり合う楕円によって近似され、前記脳卒中領域の空間寸法は、前記重なり合う楕円の空間寸法を決定することによって決定される、
請求項１０又は１１に記載の装置。

【請求項13】

前記重なり合う楕円のそれぞれの空間寸法は、２つの幾何学的パラメータを決定することによって決定される、
請求項１２に記載の装置。

【請求項14】

前記脳卒中領域の空間寸法は、４つの幾何学的パラメータを決定することによって決定される、
請求項１０又は１１に記載の装置。

【請求項15】

前記脳卒中領域の拡大又は縮小を経時的にモニタリングするために、前記第２ステップと前記第３ステップとを連続に繰り返すことを含む、
請求項１０から１４のいずれか１項に記載の装置。

【請求項16】

前記勾配なし最適化手法は、ネルダーミード勾配なし最適化手法である、
請求項１０から１５のいずれか１項に記載の装置。

【請求項17】

前記脳卒中領域の空間寸法と比誘電率とは、前記勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される、
請求項１０から１６のいずれか１項に記載の装置。

【請求項18】

前記被験者の脳の前記初期画像は、磁気共鳴画像法、又はＸ線画像法、又は電磁断層撮影法によって生成される、
請求項１０から１６のいずれか１項に記載の装置。

【請求項19】

命令を格納する少なくとも１つのコンピュータ可読記憶媒体であって、
前記命令は、脳モニタリング装置の少なくとも１つのプロセッサによって実行されるとき、前記少なくとも１つのプロセッサに請求項１から９のいずれか１項に記載の前記プロセスのステップを実行させる、
コンピュータ可読記憶媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医用画像技術に関し、特に、クリティカルリハビリテーション期間中に脳卒中を継続的にモニタリングするための装置及びプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

世界保健機関は、脳卒中を「２４時間を超えて継続する、又は２４時間以内の死亡によって中断となった脳血管障害の神経疾患」と定義している。これは、症状の発症から約６時間経過後には、結果として失われた脳機能が不可逆的となることが知られているため、脳卒中の重症度を軽減する治療を適用できるように、迅速に行動する必要があることを示している。しかし、現在、脳卒中の「幾何学的形態」及びその治療に対する反応を効率的に測定するための脳卒中モニタリングツールがないため、このような迅速な行動は部分的に医学的な盲目下で行われている。

【0003】

脳卒中発生後の最初の６時間は、通常、「クリティカルリハビリテーション期間」（「ＣＲＰ」）と呼ばれ、「脳卒中によって失われた機能が回復する可能性がある期間」として定義されている。したがって、脳卒中の治療は、脳卒中が診断された直後に行われる。ただし、その治療は、脳卒中の「幾何学的サイズ」に対して、投薬又は他の治療の効果を評価し、対応する医療的調整（例えば、脳卒中の挙動に応じて、直ちに別の治療に変更する）を提供するために、特にＣＲＰの間に、必要に応じて、実質的継続的なモニタリングを含める必要がある。しかしながら、このような非常に重要な必要性は、現在利用可能な画像診断法によっては未だに容易にできておらず、その一例は、Ｐ．Ｄ．Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ等による、論文「拡散及び灌流ＭＲＩによる急性虚血性脳卒中の静脈内組換え組織プラスミノーゲン活性化因子血栓溶解のモニタリング」、Ｓｔｒｏｋｅ，ｖｏｌ．３１， ｎｏ．６， ｐｐ．１３１８－１３２８， Ｍａｒ．２０００（”Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ”）に記載されている。

【0004】

（ＣＲＰ中に脳卒中の幾何学的変化）
ＣＲＰ中に脳卒中の挙動を示すために、図１Ａは、症状の発症から３時間後の、ＭＲＩにより得られた脳卒中モデルであって、Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ氏の論文に記載の医学的状況に似たものを示している。当該モデルは、緊急事態で使用される「脳卒中ＭＲＩ」画像診断法によって生成された画像から得られたものである。当該画像診断法の主な目的は、脳卒中の重症度を明らかにすることであり、したがって、通常、画像生成に長い計算時間を必要とする従来のＭＲＩ画像と比較して特異度が低い。

【0005】

図１Ｂ及び１Ｃは、ＣＲＰ中の図１Ａの脳卒中の形状の、症状の発症から５時間半後の２つの可能な変化を表した図である。図１Ｂに示す脳卒中の拡大は、通常「低灌流」と呼ばれ、「血塊」（脳卒中の間に、脳の動脈が破裂すると、約４分後に周囲の組織に溢れる血液が血塊を形成する。したがって、患者の到着時に、脳の患部は既に血塊で占められている）の拡大による脳組織への酸素供給不足を特徴とし、患部の誘電特性が、その周囲の組織の誘電特性よりも１０－１５％低い値まで低下している。この状況は、血栓溶解治療（血栓溶解薬を患部に注射または直接送達（カテーテルを使用）することによって「血塊」を破壊するプロセス）がかなり遅く、通常、症状の発症から４時間半後に行われる場合に発生する。このとき、治療が、意図したように脳卒中領域を縮小させることができず、反対に脳卒中領域を拡大してしまう。

【0006】

一方、図１Ｃは、血栓溶解治療が間に合った場合、通常、脳卒中の発症直後の４時間以内に行われた場合に、血塊の破壊を示している。図１Ｂと１Ｃとの幾何学的変化は、脳卒中治療に対する異なる重要な反応であるが、有効な脳卒中モニタリングプロセスの欠如のため、現在は検出できない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

（リアルタイムモニタリングに対する障壁）
継続的なモニタリング技術の欠如は、主にＭＲＩ及びＸ線である既存の医用画像診断法のいくつかの固有の制限に起因するものである。例えば、ＭＲＩの大きくて静的な構造により、継続的なモニタリングツールとしての使用が妨げられる。なぜなら、重度の脳卒中の患者は通常緊急治療状態であり、集中治療室（ＩＣＵ）とモニタリング用の撮像ユニットとの間で繰り返し移送できないためである。更に、人体に対するＸ線の電離効果とＭＲＩの遺伝子毒性影響により、これらの画像診断法を継続的に使用することによって身体を安全でない可能性がある線量の放射線に曝すことができない。

【0008】

これらの課題に対処するために、電磁断層撮影法（ＥＭＴ）が有望なモニタリング診断法として導入された。ＥＭＴは、通常、当技術分野で「Ｓ－マトリックス」又は「散乱パラメータ」と呼ばれる形式で、測定データから未知の物体の画像を再構成することを含む。当該画像診断法は、ＥＭＴハードウェアが軽量であることから、ＩＣＵを含む全ての医療ユニットに持ち運び可能であり、設置可能である利点を有し、更に、ＭＲＩ及びＸ線画像診断法のイオン化及び遺伝子毒性効果を生じさせないため安全である利点もある。

【0009】

しかしながら、ＥＭＴには、これらの確立された手法に比べていくつかの制限がある。特に、回折効果と、人間の頭部組織の鋭い角（特に図１Ａに示す脳と脳脊髄液との間の丸い角）における高度に局所化されたエバネッセント波（ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ ｗａｖｅ）の存在とは、通常医療用ＥＭＴが実行されるＵＨＦ（３００ＭＨｚから３ＧＨｚ）周波数帯域及びＳ（２－４ＧＨｚ）周波数帯域で顕著である。その結果、ＥＭＴ画像は幾何学的に粗く、撮像される対象物（例えば、脳卒中領域）の実際の形状を正確に表すことができない。しかし、ＣＲＰ中のモニタリングには、撮像される対象物（例えば、脳卒中領域）の実際の形状を正確に表すことが望ましい。

【0010】

例えば、図１Ｄは、１．５ＧＨｚで動作する８つの撮像ダイポールアンテナを使用して生成された、図１Ａに示す例の比誘電率の空間分布を示すＥＭＴ画像である。図１Ａとの簡略的な比較でさえ、計算された画像が脳卒中の実際の空間分布又は誘電特性を正確に表していないことが示されている（通常、対応する導電率σの探索精度が比誘電率εｒの探索精度よりも劣っているので、探索された導電率σは、表示から除外されている）。更に、ＥＭＴによる医用画像を生成するために必要な対応する計算時間がかなり長い。例えば、３．６ＧＨｚのＩｎｔｅｌＣｏｒｅＴＭｉ７－４７９０ ＣＰＵ及び１６ＧＢのＲＡＭを搭載したコンピュータープラットフォームを使用して、１５ｄＢの信号対雑音比（ＳＮＲ）で図１Ｄの画像を生成する時間は約７６分である。したがって、回折効果、ＵＨＦおよびＳバンドでのエバネッセント波の存在、及び必要な計算時間が非常に長いことから、従来のＥＭＴを独立型の脳卒中モニタリングとして使用することはできない。Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ氏の論文で述べられているように、「高速で、最初の６時間以内に脳内出血（ＩＣＨ）を検出するために十分な高感度を有し、リスクのある組織が存在する場合はそれを特定できる、脳卒中イメージングツールの必要が残っている」。

【0011】

したがって、先行技術の１つまたは複数の課題を克服または軽減すること、あるいは少なくとも有用な代替物を提供することが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明のいくつかの実施形態によれば、クリティカルリハビリテーション期間中に脳卒中を継続的にモニタリングするためのコンピュータ実装プロセスが提供され、当該プロセスは、以下のステップ、すなわち、
（１）脳卒中領域を含む被験者の脳の初期画像を表す初期画像データにアクセスするステップと、
（２）被験者の脳の周りに配置された複数のアンテナから発生され、被験者の脳によって散乱されたマイクロ波を表す散乱パラメータデータにアクセスするステップと、
（３）勾配なし（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｅｅ）最適化手法を使用して散乱パラメータデータと初期画像データとを処理し、被験者の脳内の脳卒中領域の空間寸法の推定値を生成するステップと、
を含み、
被験者の脳の初期画像は、生成される推定値の精度を向上させるための事前情報として使用され、脳卒中領域の空間寸法は、勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される。

【0013】

いくつかの実施形態では、脳卒中領域の空間寸法は、脳卒中領域の第１の所定の誘電率値と、被験者の脳における脳卒中以外の領域の第２の所定の誘電率値との空間寸法を最適化することによって最初に決定される。

【0014】

いくつかの実施形態では、脳卒中領域の空間寸法及び比誘電率は、勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される。

【0015】

いくつかの実施形態では、脳卒中領域の形状は、２次元平面内の重なり合う楕円に近似され、脳卒中領域の空間寸法は、重なり合う楕円の空間寸法を決定することによって決定される。

【0016】

いくつかの実施形態では、重なり合う楕円は、一定の空間寸法を有する短軸を有し、重なり合う楕円の空間寸法は、重なり合う楕円の長軸に対応する２つのパラメータとして決定される。いくつかの他の実施形態では、脳卒中領域の空間寸法は、４つの幾何学的パラメータを決定することによって決定される。

【0017】

いくつかの実施形態では、プロセスは、経時的な脳卒中領域の拡大又は縮小をモニタリングするために、ステップ（２）及び（３）を連続に繰り返すことを含む。

【0018】

勾配なし最適化手法は、ネルダーミード（Ｎｅｌｄｅｒ－Ｍｅａｄ）勾配なし最適化手法であってもよい。

【0019】

被験者の脳の初期画像は、磁気共鳴画像法、又はＸ線画像法、又は電磁断層撮影画像法によって生成されてもよい。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態によれば、クリティカルリハビリテーション期間中に脳卒中を継続的にモニタリングするための装置が提供される。当該装置は、
メモリと、
少なくとも１つのプロセッサと、
命令を格納する少なくとも１つのコンピュータ可読記憶媒体と、
を備え、
前記命令は、少なくとも１つのプロセッサによって実行されるとき、少なくとも１つのプロセッサに以下のステップ、すなわち、
（１）脳卒中領域を含む被験者の脳の初期画像を表す初期画像データにアクセスするステップと、
（２）被験者の脳の周りに配置された複数のアンテナから発生され、被験者の脳によって散乱されたマイクロ波を表す散乱パラメータデータにアクセスするステップと、
（３）勾配なし最適化手法を使用して散乱パラメータデータと初期画像データとを処理し、被験者の脳内の脳卒中領域の空間寸法の推定値を生成するステップと、
を実行させ、
被験者の脳の初期画像は、生成される推定値の精度を向上させるための事前情報として使用され、脳卒中領域の空間寸法は、勾配なし最適化手法の大域パラメータとして生成される。

【0021】

いくつかの実施形態では、脳卒中領域の空間寸法は、脳卒中領域の第１の所定の誘電率値と、被験者の脳における脳卒中領域以外の領域の第２の所定の誘電率値との空間寸法を最適化することによって最初に決定される。

【0022】

いくつかの実施形態では、脳卒中領域の形状は、２次元平面内の重なり合う楕円に近似され、脳卒中領域の空間寸法は、重なり合う楕円の空間寸法を決定することによって決定される。

【0023】

いくつかの実施形態では、重なり合う楕円のそれぞれの空間寸法は、２つの幾何学的パラメータとして決定される。

【0024】

いくつかの実施形態では、脳卒中領域の空間寸法は、４つの幾何学的パラメータを決定することによって決定される。

【0025】

いくつかの実施形態では、装置は、脳卒中領域の拡大又は縮小を経時的にモニタリングするために、ステップ（２）及び（３）を連続に繰り返すことを含む。

【0026】

勾配なし最適化手法は、ネルダーミード勾配なし最適化手法であってもよい。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態によれば、命令を格納する少なくとも１つのコンピュータ可読記憶媒体が提供される。前記命令は、少なくとも１つのプロセッサによって実行されるとき、少なくとも１つのプロセッサに上記プロセスのいずれかを実行させる。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して、例のみとして以下に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1A】脳卒中領域を含む被験者の頭部の断面平面のＭＲＩ画像から得られた図であって、Ｇａｂｒｉｅｌによる１．５ＧＨｚでの対応する組織誘電特性（εr、σ）を有する、ＥＭＴを開始するために利用される脳卒中モデル情報を示す図である。

【図1B】Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ氏によるＣＲＰ中の図１Ａの脳卒中の２つの対応する可能なクリティカルレスポンスの１つを示す図である。

【図1C】Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ氏によるＣＲＰ中の図１Ａの脳卒中の２つの対応する可能なクリティカルレスポンスの他の１つを示す図である。

【図1D】従来技術のＥＭＴプロセスによって生成された被験者の頭部の画像であって、強い勾配ベースの最適化に基づいて、脳卒中ＭＲＩ画像によってＥＭＴを開始しておらず、明らかに脳卒中領域を正確に特定できないことを示す図である。

【図1E】図１Ｄと同じプロセスで生成された対応するＥＭＴ画像である。図１Ａの脳卒中ＭＲＩ画像によってＥＭＴが開始され、脳卒中領域を正確に特定したことを示すが、当該改善されたＥＭＴ探索プロセスは１時間以上かかるため、ＣＲＰ中に脳卒中モニタリングにはこのアプローチは実用的ではない。

【図1F】図１Ｄと同じプロセスで生成された対応するＥＭＴ画像である。図１Ａの脳卒中ＭＲＩ画像によってＥＭＴが開始され、全てのピクセルでの投薬（血栓溶解）に対するその後の反応を示すが、当該改善されたＥＭＴ探索プロセスは１時間以上かかるため、ＣＲＰ中に脳卒中モニタリングにはこのアプローチは実用的ではない。

【図2】３つの脳卒中パラメータａ０，ｂ０，εr（幾何学的パラメータａ０及びｂ０は図１Ａに示されている）の３Ｄ空間での幾何学的操作として表されるネルダーミード（「ＮＭ」）最適化の様々な最適化操作を示す図である。

【図3】本発明に記載の実施形態によるＮＭ最適化プロセスのフローチャートであって、頂点を生成した後、プロセスは先ず「ベスト」頂点が打ち切り条件を満たすかどうかをチェックする。条件を満たしていない場合は、最初のエラー軽減操作、つまり、「リフレクション」が実行される。そして、リフレクション頂点がベスト頂点に対してより低いエラーを有する場合、拡張操作は、更によい頂点を見つけるように実行される。そうでない場合は、ワースト頂点と第２のワースト頂点とに対するリフレクション頂点のエラーレベルに応じて、前方／後方短縮及び縮小が実行され、最終的に、各反復において、少なくともワースト頂点よりも良い（エラーが少ない）新しい頂点が見つかる。

【図4A】本明細書で説明するＮＭ最適化の探索プロセス及び収束挙動を示すグラフである。

【図4B】本明細書で説明するＮＭ最適化の探索プロセス及び収束挙動を示すグラフである。

【図4C】本明細書で説明するＮＭ最適化の探索プロセス及び収束挙動を示すグラフである。

【図5A】２つの脳卒中形状パラメータａ０、ｂ０を使用し、８本のアンテナを備えたＣＲＰ中に脳卒中モニタリングにおけるＮＭ最適化の精度及び計算時間に対して影響を与えるいくつかの要因の影響を示すグラフであって、ＳＮＲ＝１５ｄＢの場合のアンテナの総数の影響を示すグラフである。

【図5B】２つの脳卒中形状パラメータａ０、ｂ０を使用し、８本のアンテナを備えたＣＲＰ中に脳卒中モニタリングにおけるＮＭ最適化の精度及び計算時間に対して影響を与えるいくつかの要因の影響を示すグラフであって、ＳＮＲの影響を示すグラフである。

【図5C】２つの脳卒中形状パラメータａ０、ｂ０を使用し、８本のアンテナを備えたＣＲＰ中に脳卒中モニタリングにおけるＮＭ最適化の精度及び計算時間に対して影響を与えるいくつかの要因の影響を示すグラフであって、ＳＮＲ＝１５ｄＢの場合の脳卒中のサイズの影響を示すグラフである。

【図5D】２つの脳卒中形状パラメータａ０、ｂ０を使用し、８本のアンテナを備えたＣＲＰ中に脳卒中モニタリングにおけるＮＭ最適化の精度及び計算時間に対して影響を与えるいくつかの要因の影響を示すグラフであって、ＳＮＲ＝１５ｄＢの場合の、個々の組織とＧａｂｒｉｅｌのデータベースとの間の差異の影響を示すグラフである。

【図6A】３ＤＭＲＩから得られた脳卒中モードのＮＭ最適化探索プロセスであって、患者の頭部の周りに配置されたアンテナの円形アレイを備えた３次元ＥＭＴ幾何学的表現を示す図である。

【図6B】３ＤＭＲＩから得られた脳卒中モードのＮＭ最適化探索プロセスであって、本明細書に記載の３次元ＥＭＴプロセスによって画像化された、患者の頭内の脳卒中領域の拡大図である。

【図6C】３ＤＭＲＩから得られた脳卒中モードのＮＭ最適化探索プロセスであって、３次元脳卒中領域を画定する４つの幾何学的パラメータを有する画像化された脳卒中領域を示す図である。

【図6D】３ＤＭＲＩから得られた脳卒中モードのＮＭ最適化探索プロセスであって、血塊の破壊中に画像化された三次元脳卒中領域を示す図である。

【図6E】３ＤＭＲＩから得られた脳卒中モードのＮＭ最適化探索プロセスであって、プロセスによって決定された、反復回数の関数としての４つの幾何学的脳卒中領域パラメータ及び比誘電率を示す図である。

【図6F】３ＤＭＲＩから得られた脳卒中モードのＮＭ最適化探索プロセスであって、反復回数の関数としてのプロセスの収束をｄＢで示すグラフである。

【図7】本発明の一実施形態にかかる脳卒中モニタリング装置の概略図である。

【図8】本発明の一実施形態にかかる脳卒中モニタリングプロセスの流れを示すブロック図である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

モニタリング診断法としてのＥＭＴの可能性は、ＣＲＰ中に脳卒中モニタリングに適した新しいＥＭＴプロセスを開発するように発明者を動機付けた。実際には、上記ＥＭＴの固有の制限のいくつか、すなわち、回折効果と、ＵＨＦバンド及びＳバンドでのエバネッセント波の存在とは避けられないものである。本発明者らは、従来技術のＥＭＴプロセスの致命的な長い計算時間は、全ての従来技術によるＥＭＴシステムで利用されている勾配ベースの最適化数値的定式化によるものであると判断した。それらの最適化は、結果の画像の全てのピクセルにおいて「変数」の最適値を探索するため、通常、これらの最適値を見つけるためには長い計算時間が必要となる。言い換えれば、脳内の脳卒中領域の空間分布と誘電特性が不明な場合、それらは、変数として扱われ、その最適値は、画像の全ての「ピクセル」（例えば、図１Ａに示されているもの）で探索する必要がある。臨床的に許容できる空間分解能を得るためには、比較的多数のピクセルが必要であるため（ＥＭＴの限られた最大達成可能空間分解能を考慮した場合でも）、従来技術のＥＭＴ計算プロセスは、ＣＲＰ中に脳卒中モニタリングには非常に非効率的である。更に、これらの非効率的なプロセスによって計算して得られた画像は、図１Ｄに明らかに示されているように、いずれの場合にも精度が不十分である。

【0031】

これを念頭に置いて、本発明者らは、患者が到着するとすぐに撮像ユニットに搬送されるため、高解像度画像診断法を使用する初期診断段階から、脳卒中領域の初期空間分布が事前情報として利用可能であることを特定した。例えば、図１Ａに示すように、患者をＩＣＵに搬送される前のＭＲＩ（又はＸ線、又はＥＭＴ）を利用することができる（脳卒中ＭＲＩ画像診断法を使用して脳卒中領域の初期画像を生成するのに１時間もかからない）。ＭＲＩ（又はＸ線、又はＥＭＴ）画像は、上記の理由（安全性、コスト、計算時間）により、継続的なモニタリングには実際に使用できないが、患者の到着時に生成された脳卒中ＭＲＩ（又はＸ線、又はＥＭＴ）画像は、位置合わせ又は「登録」できる。これについて、Ｇ．Ｂｏｖｅｒｍａｎ，Ｃ．Ｅ．Ｌ．Ｄａｖｉｓ，Ｓ．Ｄ．Ｇｅｉｍｅｒ，Ｐ．Ｍ．Ｍｅａｎｅｙ氏らの、論文「非同時の事前磁気共鳴画像からの事前情報を使用した乳房のマイクロ波トモグラフィーのための画像登録」、ＩＥＥＥ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ，ＲＦ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２，ｎｏ．１，ｐｐ．２－９，Ｍａｒ．２０１８，及びＲ．Ｌ．Ｌｅｉｊｓｅｎ，Ｗ．Ｍ．Ｂｒｉｎｋ，Ｃ．Ａ．Ｔ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ，Ａ．Ｇ．Ｗｅｂｂ，Ｒ．Ｆ．Ｒｅｍｉｓ氏らの、論文「三次元コントラスト源反転－電気的特性トモグラフィー」、ＩＥＥＥ Ｔａｎｓ．Ｍｅｄ．Ｉｍａｇ．，ｖｏｌ．３７，ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０１８（「Ｌｅｉｊｓｅｎ」）に記載されている。ここで、Ｌｅｉｊｓｅｎ氏の論文には、様々の組織の誘電特性が記載されている。

【0032】

登録された画像（この例では図１Ａ）は、ＩＣＵに設置された従来のＥＭＴ装置で採用され（実際に、ＭＲＩは１回のみ実行される）、脳卒中反応（図１Ｂ及び１Ｃに概略的に示す）画像を生成するための事前情報として使用することができる。これによって、図１Ｅ及び１Ｆに示すように、探索精度を大幅に改善することができる。この改善の理由は、登録された脳卒中ＭＲＩ画像を使用して、勾配ベースの最適化によって生成される探索可能な画像のスペースを限定することで、ＥＭＴをより正確な画像に収束させるためである。ただし、従来の（いわゆる勾配ベースの）ＥＭＴのピクセルベースの最適化の本質により、この方法の計算時間は依然として非常に長く、この例では約１時間である。これは、図１Ｄの例に比べて、僅かな時間短縮である。図１Ｄでは、ＥＭＴを補足するＭＲＩ画像を利用しないＥＭＴの場合、計算時間が７６分である。したがって、勾配ベースのＥＭＴは、ＭＲＩ、Ｘ線、又はＣＴスキャン画像によって開始される場合、緊急でないシナリオ、例えば、腫瘍スクリーニングにのみ役に立つ可能性がある（３Ｄ事例問題において、Ｌｅｉｊｓｅｎ氏が述べたように、報告された計算時間は、標準的なコンピュータでは約１１時間であった）。

【0033】

本明細書に記載しているのは、クリティカルリハビリテーション期間（ＣＲＰ）中に脳卒中を継続的にモニタリングするための装置及びプロセスであり、便宜上、脳卒中モニタリング装置及びプロセスとも呼ばれる。本明細書に記載の脳卒中モニタリングプロセス及び装置において、ＭＲＩ（又はＸ線、またはＥＭＴ）登録画像は、脳卒中領域の初期の幾何学的形状及び誘電特性を提供するための事前情報として実装される。しかしながら、画像化された領域の全てのピクセルにおいて変数を計算する非効率的な従来技術の勾配ベースのＥＭＴプロセスに代えて、脳卒中領域の形状、寸法、及び誘電特性は、大域パラメータとして計算される。したがって、これらのパラメータの大域値は、以下に説明するように、勾配なし最適化プロセスによって、後のモニタリング時間に継続的に更新される。

【0034】

例えば、本実施形態において、脳卒中領域の形状及び寸法を規定する２つの幾何学的パラメータは、図１Ａに示すように、１ｃｍの一定の短軸を有する２つの重なり合う楕円の半長軸、すなわち、ａ０及びｂ０（初期値は、ａ０＝１．５ｃｍ，ｂ０＝２ｃｍ）であって、脳卒中領域の比誘電率を規定する第３のパラメータは、例えば、εrである。脳卒中の形状及び誘電特性を大域パラメータとして扱うと、未知の量の数を、例えば、図１Ａの画像の約１０００ピクセルベースの変数から、僅か３つの大域パラメータに減少させる。この再編成により、勾配なし最適化手法は、パラメータ最適化の非常に効率的な手法として（パラメータは各ピクセルで局所的ではなく、大域的に最適化されるため）、ＥＭＴに使用することが可能となる。明らかに、このような勾配なし最適化は、図１Ｄから１Ｆのようなピクセルベースの画像を提供することができない。しかしながら、ＣＲＰ中の医療ニーズにおいて、２分ごとに脳卒中パラメータ（ａ０、ｂ０、εrなど）の迅速且つ正確な追跡は、勾配ベースの最適化による、１時間ベースの脳卒中の粗い画像の取得よりも、はるかに医学的に妥当的である。

【0035】

勾配なし最適化手法は、特に最適化中に最小化される関数が微分可能又はスムーズでない場合に、勾配ベースの最適化が適用できない事例問題を解決するために開発された手法である。

【0036】

ネルダーミード（「ＮＭ」）、遺伝的アルゴリズム（「ＧＡ」）、粒子群最適化（「ＰＳＯ」）など、様々な電磁及びアンテナアプリケーション向けに様々な勾配なし最適化手法が開発されてきた。ここで、精度から離れて、最適化過程において計算時間を重視する場合、ＮＭ最適化手法は通常、最速の勾配なし最適化手法である。時間が命であるＣＲＰ中の脳卒中モニタリングにおいて、本発明者らは、ＮＭ最適化手法がモニタリングの要求に最も適していると考える（ただし、他の実施形態において他の勾配なし最適化手法が使用されてもよい）。ＮＭ最適化手法はこれまでにＥＭＴアプリケーションに使用されていなかったため、この特定のアプリケーションのＮＭ最適化プロセスの概要を以下に説明する。一般的なＮＭ手法は、Ｎ．Ｐｈａｍ，Ａ．Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉ，及びＴ．Ｂａｒｔｃｚａｋ氏らの、論文「目的関数の微分情報を用いない（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｒｅｅ）最適化アルゴリズムの比較研究」、ＩＥＥＥ Ｔａｎｓ．Ｉｎｄｕｓｔｒ．Ｉｎｆｏｒｍ．，ｖｏｌ．７，ｎｏ．４，ｐｐ．５９２－６００，Ｎｏｖ．２０１１（「Ｐｈａｍ」）に記載されている。

【0037】

本実施形態において、説明されるプロセスは、図７に示されるように、脳卒中モニタリング装置によって実行される。使用中、当該装置は、ベクトルネットワークアナライザ（ＶＮＡ）又はトランシーバ７０１と通信し、トランシーバ７０１は、マイクロ波アンテナ７０５のアレイに接続されている。

【0038】

マイクロ波アンテナ７０１のアレイは、図示のように、脳が撮像される患者の頭部７０４を受信するように配置され、それにより、アレイの各アンテナは、選択的に励起され、電磁波又はマイクロ波周波数の信号を被験者の頭内に放射し、被験者の頭部を通って散乱させる。対応する散乱信号が、対応する信号を送信したアンテナを含む、アレイの全てのアンテナによって検出される。

【0039】

当業者には明らかであるように、ベクトルネットワークアナライザ（ＶＮＡ）７０１は、上記のようにアンテナを励起し、アンテナからの対応する信号をデータとして記録する。当該データは、散乱マイクロ波の振幅及び位相を表し、当技術分野で「散乱パラメータ」又は「Ｓパラメータ」として知られている形態で記録される。ＶＮＡ７０１は、当該データを処理装置に送信し、撮像された被験者の内部特徴（例えば、脳血塊、出血部位、及び他の特徴）に関する情報を生成する。本実施形態において、７００ｄＢを超える広いダイナミックレンジと、－７００ｄＢｍ未満のノイズフロア（ｎｏｉｓｅ ｆｌｏｏｒ）とを有するＶＮＡを使用して、アンテナを励起して、０．５から４ＧＨｚの周波数帯域にわたって電磁信号を送信し、それらのアンテナからの散乱信号を受信する。

【0040】

本実施形態の装置はコンピュータの形態であるが、他の実施形態では必ずしもこの形態である必要はない。図７に示すように、本実施形態の脳卒中モニタリング装置は、６４ビットのインテルアーキテクチャ（Ｉｎｔｅｌ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）コンピュータシステムであり、脳卒中モニタリング装置によって実行される脳卒中モニタリングプロセスは、コンピュータシステムに関連する不揮発性記憶装置７０４（例えば、ハードディスク、又はソリッドステートドライブ）に格納された１つ又は複数のソフトウェアモジュール７０２のプログラミング命令として実装される。ただし、これらのプロセスの少なくとも一部は、代替的に、１つ又は複数の他の形式、例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）の構成データとして、又は１つ以上の専用ハードウェアコンポーネント、例えば、特定用途集積回路（ＡＳＩＣ）として、又はこれらの形式の任意の組み合わせとして実装することができる。

【0041】

脳卒中モニタリング装置は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）７０６と、少なくとも１つのプロセッサ７０８と、外部インターフェース７１０、７１２、７１３、７１４と、を含み、これらの全ては、バス７１６によって相互接続されている。外部インターフェースは、ネットワークインターフェースコネクタ（ＮＩＣ）７１２を含み、ネットワークインターフェースコネクタ（ＮＩＣ）７１２は、脳卒中モニタリング装置をインターネット７２０などの通信ネットワーク、及びユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ（登録商標））インターフェース７１０に接続し、それらの少なくとも１つは、キーボード７１８、及びマウス７１９等のポインティングデバイス、及び、ディスプレイアダプタ７１４に接続することができる。ディスプレイアダプタ７１４は、ＬＣＤパネルディスプレイ７２２などのディスプレイデバイスに接続することができる。

【0042】

脳卒中モニタリング装置はまた、オペレーティングシステム７２４、例えば、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）を含み、いくつかの実施形態では、更にソフトウェアモジュール７２６－７３０を含む。ソフトウェアモジュール７２６－７３０は、ウェブサーバソフトウェア７２６、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｐａｃｈｅ．ｏｒｇで入手可能なＡｐａｃｈｅと、スクリプト言語サポート７２８、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｐ．ｎｅｔで入手可能なＰＨＰ又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＡＳＰと、ＳＱＬデータベース７３２にデータを格納したり、ＳＱＬデータベースからデータを取得したりする構造化クエリ言語（ＳＱＬ）サポート７３０、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｙｓｑｌ．ｃｏｍで入手可能なＭｙＳＱＬと、を含む。

【0043】

同時に、ウェブサーバ７２６、スクリプト言語モジュール７２８、及びＳＱＬモジュール７３０は、脳卒中モニタリング装置に対し、標準のウェブブラウザソフトウェアを備えた標準のコンピューティングデバイスを有するリモートユーザが、脳卒中モニタリング装置にアクセスし、特にＣＲＰ中に脳卒中の進行をモニタリングすることを可能にする一般的な機能を提供する。

【0044】

（Ａ．ＥＭＴのＮＭ最適化：初期化）
図１Ｂ及び１Ｃ（図１Ａで開始）に示すＥＭＴ事例問題の場合、（最適化プロセスで実装されるＳ－マトリックスはダイポールポートで記録されるため）被験者の頭部の２Ｄ ＭＲＩモデルがダイポールアンテナのポートと交差するように、８つの撮像ダイポールアンテナが被験者の頭部を囲む円形構成で配置される。

【0045】

アンテナは、血栓溶解療法が既に適用されている場合、例えば、症状の発症から５時間半後頃、１．５ＧＨｚの正弦波で頭部を照射する。このタイミングの例は、Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇｅｒ氏が記載した脳卒中の症例に参考したものであって、被験者の到着時間は症状の発症から約３時間後、２Ｄシングルスライス脳卒中－ＭＲＩは到着後０．７５時間で作成される。そして、アンテナは対応する散乱フィールドをＳ－マトリックスの形式で記録する（アンテナの数が精度及び探索時間に及ぼす影響については、後段で説明する）。次に、このＳ－マトリックスを実装し、３つの脳卒中パラメータａ０、ｂ０、εrを更新する。３つの脳卒中パラメータａ０、ｂ０、εrは、図１Ａに示すように、初期値Ｘ０＝（ａ０＝１．５ｃｍ，ｂ０＝２ｃｍ，εr＝３９）を有し、これらは、３Ｄ空間（パラメータの数が３であるため）内の点（又は以下で説明する頂点）を規定すると考えることができる。

【0046】

これらのパラメータは、次の理由で選択された。脳卒中に適用された薬剤の効果は、被験者の脳の脳卒中領域の比誘電率の変化によって反映されるため、比誘電率は、その後脳卒中をモニタリングし、Ｓ－マトリックスに一致する値に収束する信頼できるパラメータとして考えることができる。前述したように、脳卒中領域の導電率σの探索精度は通常、比誘電率εに比べて低いため、導電率は探索されない。更に、幾何学的又は形状パラメータａ０、ｂ０は、脳卒中領域の幾何学的変化（拡大又は縮小）を最もよく反映するように選択される。図１Ａに示すスムーズな脳卒中形状の場合、ａ０、ｂ０は、２つの楕円の半主軸であり、可能な代替的な幾何学的パラメータ（より複雑な幾何学的形状については後段で説明する）において脳卒中領域の幾何学的変化を最も正確に表すと考えることができる。本発明者らは、これらの形状パラメータはまた、対応するＳ－マトリックスに最もよく合う値に連続的に収束することを見出した。図１Ａの２Ｄ事例問題の物理的領域は、図２Ａに示す構築されたパラメータの３Ｄ数学的空間とは異なる。

【0047】

Ｘ０に加えて、３つのパラメータの変化範囲は、利用可能なパラメータ空間を規定する。低灌流状態の脳卒中領域（図１Ｂ）が脳の左半球全体に広がる可能性があり、血塊の破壊が成功すれば（図１Ｃ）血塊を完全に除去することができる（つまり、脳卒中領域が縮小してなくなる）と仮定する。この大きな変化範囲は、０≦ａ０≦４ｃｍ、０≦ｂ０≦７ｃｍ、３９≦εr≦４３．５ｃｍのパラメータ空間に対応し、最適頂点を見つけるためには、最適化プロセスが非常に正確なパラメータ範囲を必要としないことを示し、投薬に対する脳卒中の反応について確固たる予測がない場合でも、これらの３つのパラメータを最適化するために、図２Ａに示すように、ＮＭ最適化は、先ずパラメータの３Ｄ空間内に３＋１の頂点を持つ等しい長さのシンプレックス（ｓｉｍｐｌｅｘ）（一般化三角形）を構築する。頂点の１つは、実際、最初のＭＲＩ画像によって提供された初期推量（つまり、開始点）Ｘ０である。距離ｃが等しい他の全ての頂点は、以下の式により、この初期推量に次のベクトルを追加することによって導出される。

【0048】

【数1】

【0049】

ここで、ベクトル成分は以下の式により規定される。

【0050】

【数2】

【0051】

ここで、Ｎはパラメータの数（すなわち、本実施形態では３）である。通常、ｃ＝１は、プロセスが最初のステップで十分に大きなボリュームにおいて探索できるようにする。ｃの値が小さいと、通常、長い計算時間が必要になり、局所の最小値のみを見つけるようにプロセスを誤って導く可能性がある。また、ノイズの存在により、僅かに異なる頂点が同じ周波数応答（Ｓ－マトリックス）になる可能性があるため、頂点を互いに十分に離して配置することによって（ｃ≧1で距離を置く）、早期の反復でノイズに対してプロセスを強くすることができる。

【0052】

シンプレックスを構築することにより、次のステップは、全ての頂点Ｘ０，Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３で目的関数（すなわち、ＮＭ最適化によって最小化される関数）を評価することである。図１Ｂ又は１Ｃに示すＥＭＴ事例問題では、この目的関数は、次のように、測定されたＳ－マトリックス（「測定値」）と探索されたＳ－マトリックス（「探索値」）との間にＬ２ノルム不一致(ｎｏｒｍ ｍｉｓｍａｔｃｈ)として定義される。

【0053】

【数3】

【0054】

ここで、Ωは撮像領域（円筒座標系で

）を示し、χは人間の頭部の誘電特性のコントラストであって、

で定義されている。ここで、

は、複素誘電率であり、

は、自由空間誘電率であり、ω＝２π×１．５ＧＨｚは、角周波数である。本実施形態において、８つのアンテナが使用されるため、Ｓ－マトリックスのサイズは８×８である。そして、不一致は、対応する行列要素Ｓ^ｍｅａｓとＳ^ｒｅｔｒとの間の差である。Ｅは、図１Ｂ又は１Ｃの撮像領域にわたる総電界であり、Ｗ．Ｃ．Ｃｈｅｗによる、「不均一媒体における波及びフィールド」、ＩＥＥＥ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５（「Ｃｈｅｗ」）の第９章、及びＡ．Ａｆｓａｒｉ，Ａ．Ａｂｂｏｓｈ，Ｙ．Ｒａｈｎａｔ－Ｓａｍｉｉによる、「磁場変動コントラスト源演算子を用いた医療用電磁トモグラフィーにおける修正Ｂｏｒｎ反復法」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ｍｉｃｒｏｗ． Ｔｈｅｏｒｙ Ｔｅｃｈｎ．，ＤＯＩ：１０．１１０９／ＴＭＴＴ．２０１８．２８７６２２８に記載されているように、以下の式により算出することができる。

【0055】

【数4】

【0056】

Ｅ^ｉｎｃは、Ωに対象物がない場合の入射電界である。最後に、Ｇは、Ｃｈｅｗ氏が第１章で述べた双Ｇｒｅｅｎ関数であり、

は自由空間波数であって、μ_０＝４π×１０^－７は、自由空間透磁率である。

【0057】

全ての頂点の目的関数を評価した後、図２Ｂに示すように、３つの頂点がＮＭ手法において特に重要である。目的関数の最小値を与える頂点（本実施形態では式（３）によって与えられる）は、「ベスト」頂点と呼ばれ、Ｘｂで表す。Ｌ２ノルム不一致が最も大きい頂点は、「ワースト」頂点Ｘｗと呼ばれる。プロセスを、式（３）の不一致が常に減少する方向に導くために、プロセスは、式（３）が２番目に高い値を持つ補点を決定する。当該頂点は、「セカンドワースト」頂点Ｘｓｗと呼ばれる。次に、Ｘｗを除く全ての頂点の平均値がＸａとして計算される。ＸａとＸｗとの間の線分（Ｌ_ＸｗＸａ）は、常に下向きであり、最適化プロセス中に式（３）の不一致がＸｗよりも低い可能性があるいくつかの有用ポイントを含む。この下向きの最適点の探索に従って、このプロセスは「ダウンヒル（ｄｏｗｎｈｉｌｌ）」最適化とも呼ばれる。

【0058】

上記初期化ステップの後、プロセスは少なくとも２回、最大で５回の「エラー軽減」操作を実行する。これらの各ステップにおいて、Ｘｗの古い値がコンピュータメモリから削除され（つまり、次の反復のために保存されない）、他の全ての頂点が再配置されて、Ｘｂ，Ｘｗ，Ｘｓｗの新しい値が提供される。以下に、後続の操作を説明する。

【0059】

（リフレクション（Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ））
ＮＭアプローチの最初の最適化ステップは、次のように、同じ長さでＬをわたってワースト頂点Ｘを反射（ｒｅｆｌｅｃｔ）する。

【0060】

【数5】

【0061】

この操作は、プロセスが方向Ｌ_ＸｗＸａへの移動を続行すべきか、又は別の方向への移動がプロセスを最適頂点に導くのかを確認するためのものである。式（３）によるＸｒにおける不一致がＸｂにおける不一致よりも低い場合、つまり、Ｆ（Ｘｒ）＜Ｆ（Ｘｂ）の場合、プロセスは、更に良い頂点を見つける可能性があると評価し、式（６）に示す置き換えを実行する（プログラミング規約Ａ←Ｂとは、古い値Ａが新しい値Ｂに置き換えられることを表す）。更に良い頂点を見つけるために、拡張操作は常に同じ方向Ｌ_ＸｗＸａに更に移動することで実行される。

【0062】

【数6】

【0063】

（拡張（Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ））
図２Ｄのように、プロセスは、同じステップ長、すなわち、式（７）に示すステップ長で方向Ｌ_ＸｗＸａに沿って更に移動する。

【0064】

【数7】

【0065】

次に、式（３）により、この展開頂点で評価を行う。Ｘｅの値がＸｂよりも低い場合（Ｘｒよりも悪い場合でも）、つまり、Ｆ（Ｘｅ）＜Ｆ（Ｘｂ）の場合、プロセスは式（８）に示す置き換えを実行する。

【0066】

【数8】

【0067】

そして、（繰り返しで）リフレクションステップに戻る。Ｘｒが他の頂点の中で見つかったベスト頂点であるにもかかわらず、プロセスがＸｂ←Ｘｒの置き換えをすぐに受け入れない理由は、ＸｒがＸｅによって形成された新しいシンプレックス内にあるため、プロセスによって確保されているためである。したがって、拡張を実行することにより、Ｘｒの近傍領域はサブ領域として確保され、当該サブ領域において、式（３）による最小化によって、他のいくつかの良い頂点又は更により良い頂点が存在する可能性がある。反対に、もし式（３）により、Ｘｅの値がＸｂに比べ低くない場合、式（６）の置き換えが実行され、プロセスは繰り返しで最初の操作（すなわち、リフレクション）に戻る。

【0068】

（前方短縮（Ｆｏｒｗａｒｄ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ））
式（６）又は式（８）のいずれも、Ｆ（Ｘｒ）＜Ｆ（Ｘｂ）を条件とするが、この条件を満たさないが、更に、条件Ｆ（Ｘｓｗ）＜Ｆ（Ｘｒ）＜Ｆ（Ｘｗ）を満たす場合、プロセスが方向Ｌ_ＸｗＸａに沿って過度に移動し、よりよい頂点がＸｒよりも近くにある可能性が示されている。したがって、図２Ｅに示すように、ＸｒからＸａに向かって半分のステップ長（一般に、バランスステップ長と称す）を戻ることによって、式（９）に示す前方短縮が実行される。

【0069】

【数9】

【0070】

Ｆ（Ｘｆｃ）＜Ｆ（Ｘｒ）を満たす場合、初期化ステップに戻って、頂点Ｘ，Ｘｂ，Ｘｓｗ，Ｘｆｃによる新しいシンプレックスが形成され、これらの頂点をワースト頂点からベスト頂点に再配置される。

【0071】

（後方短縮（Ｂａｃｋｗａｒｄ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ））
Ｆ（Ｘｗ）＜Ｆ（Ｘｒ）である場合、方向Ｌ_ＸｗＸａにおいて式（３）による不一致がなお増加する頂点が含まれている可能性が示されている。この場合、前方短縮と同様な方法で、図２Ｆに示すように、ＸａからＸｗに向かって半分のステップ長を戻ることによって、式（１０）に示す後方短縮が実行される。

【0072】

【数10】

【0073】

Ｆ（Ｘｂｃ）＜Ｆ（Ｘｗ）を満たす場合、初期化ステップに戻って、図２Ｆに示す頂点Ｘ，Ｘｂ，Ｘｓｗ，Ｘｂｃによる新しいシンプレックスが形成され、これらの頂点をワースト頂点からベスト頂点に再配置される。

【0074】

（収縮（Ｓｈｒｉｎｋｉｎｇ））
一方、上記条件のいずれをも満たさない場合、最適頂点に向かうより良い方向を見つけるための最後のステップは、シンプレックスを収縮することである。この目的のために、ベスト頂点Ｘｂのみを保持し、他の頂点については、式（１１）に示すように（頂点ｉごとに）収縮操作を実行する。

【0075】

【数11】

【0076】

次に、プロセスは初期化ステップに戻り、図２Ｇに示す収縮ステップで形成された新しい頂点を再配置する。ＮＭ最適化のこの反復プロセスは、Ｆ（Ｘｂ）が目的関数の打ち切り条件を満たすまで続けられる。本実施形態において、目的関数の打ち切り条件は式（１２）に示す。

【0077】

【数12】

【0078】

打ち切り条件を満たしたＸｂの値が最終結果として保存される。式（１２）に示す打ち切り条件は、パラメータの探索において必要な精度が保証されるように、非常に小さくなるように選択される。打ち切り条件の値を大きくすると、パラメータを正確に探索することはできない。これら全てのステップを一度に示すように、図３はＥＭＴのＮＭ最適化プロセスのフローチャートであり、対応する擬似コードを示している。

【0079】

【数13】

【0080】

１．実際の勾配なしＮＭ最適化：２Ｄ探索
図１Ｂに示す低灌流状態、又は図１Ｃに示す血塊破壊状態の様々な脳卒中挙動を効率的にモニタリングするために、前述したＮＭ最適化プロセスを利用して、３つのパラメータａ０、ｂ０、及びεrを最適化する。最適化するために形状パラメータａ０とｂ０とを選択し、図１Ｂ又は図１Ｃの脳卒中の中心座標などの位置パラメータを除外する理由は、低灌流又は血塊破壊プロセスのいずれかにおいて、脳卒中の位置が変化することなく、脳卒中は、単にその中心の周辺で拡大するか又は縮小するためである。

【0081】

Ａ．ＮＭ最適化の実行
低灌流の場合、本実施例のパラメータの実際の値はａ０＝２．５ｃｍ、ｂ０＝３ｃｍ、εr＝３９であり、その進展は、連続した反復による探索されたパラメータによって表し、図４Ａに示すように、ａ０＝２．６８ｃｍ、ｂ０＝３．３２ｃｍ、εr＝３９．０８である。図５Ａに示すように、反復中にシンプレックスが小さくなると、ＮＭプロセスの変動は徐々に安定する。一方、図１Ｃに示す血塊破壊の場合では、ＮＭ最適化プロセスの実際の値と探索された値とは、それぞれａ０＝１ｃｍ、ｂ０＝１ｃｍ、εr＝４０と、ａ０＝０．９９７ｃｍ、ｂ０＝１．００２ｃｍ、εr＝４０．０７とである（図４Ｂ）。血栓破壊中の患部の比誘電率は、回復したときの脳の誘電率に再び近づいていることに注意されたい。どちらの場合も、シミュレーション環境はノイズが非常に多いが（Ｓ－マトリックスのＳＮＲは１５ｄＢに設定されている）、パラメータは正確に更新された。この精度の定量分析を提供するために、「探索エラー」は次のように定義される。

【0082】

【数14】

【0083】

探索エラーは、低灌流の結果において-１８．８６ｄＢであって、血塊破壊の結果においては－２７．９５ｄＢであった。いずれの場合にも、探索エラーが低い。

【0084】

ただし、重要なポイントは探索時間である。図４Ｃに示すように、式（１２）の打ち切り条件が満たされると、プロセスが終了する。本実施例では、低灌流と血塊破壊の探索には、それぞれ９４回と６９回の反復が必要であって、各反復には１．２５秒がかかる。したがって、２分ごとの時間枠内で、脳卒中を継続的にモニタリングして治療プロセスを評価し、必要に応じて開頭術（患部に直接アクセスするために、被験者の頭蓋骨の一部を切除する）の準備を即座に行うことができる。

【0085】

図４Ａ及び４Ｂは、最初の７０回及び４０回の反復のみのＮＭプロセスの実行をそれぞれグラフで示している（以降の反復で探索されたパラメータの変動が小さすぎるため、同一のグラフ内にプロットすることができない）。血塊破壊プロセスに比べて、初期トポロジー（すなわち、図１Ａ）に対して、低灌流によって引き起こされたより大きな幾何学的変化は、血塊破壊探索と比較した場合、低灌流探索がより高い探索エラー及びより長い収束時間を有する原因であった。

【0086】

Ａ．精度及び計算時間に影響を与える要因
ＮＭ最適化に基づくＥＭＴの精度（探索エラー）及び計算時間に影響を与える様々な要因の中で、主に次の要因が挙げられる。すなわち、撮像アンテナの総数、ＳＮＲ、形状パラメータａ０、ｂ０、及びＣ．Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｓ．Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｅ．Ｃｏｒｔｈｏｕｔ氏らによる、論文「生体組織の誘電特性：Ｉ．Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｓｕｒｖｅｙ」、Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１，ｐｐ．２２３１－２２４９，１９９６（「Ｇａｂｒｉｅｌ」）に記載された、最初の脳卒中-ＭＲＩ画像の登録に利用された各被験者の頭部組織の誘電特性の僅かな違いがある。これらの影響を述べるために、低灌流の場合の探索がより困難である（探索エラーが高い）ため、低灌流の場合の医学シナリオで、アンテナの数、ＳＮＲ、及びＧａｂｒｉｅｌによる精度レベルの影響について説明する。

【0087】

図５Ａは、アンテナの数を特定のレベルまで増やすと、反復ごとの計算時間が長くなるが、精度が大幅に向上することを示している。この向上は、アンテナを追加することが、より多くの情報を得ることに相当するからである。同じ理由で、可能な解のスペースを更に制限した場合、打ち切り条件を満たすためにプロセスがより少ない反復回数を要するため、反復の総数は９４から７８に減少する。一方、目的関数のサイズは、Ｓ－マトリックスのサイズに対応して増加し、それにより、反復ごとの計算時間は大幅に増加する。実際、Ｍ個の撮像アンテナを使用すると、Ｍ×ＭのＳ－マトリックスとなる。文献において、許容可能な精度で頭部の医用画像を提供するためのアンテナの最小の数として８が提案されている。

【0088】

考慮すべき２番目の要素はＳＮＲである。測定データに多くのノイズが混入している場合、互いに近い頂点（図２Ａにおいて近いパラメータ値を有する）は、ノイズが支配的である可能性が高く、非常に類似した周波数応答を有する。従って、近い頂点を区別できなくなるため、プロセスの精度が低下する。ノイズから医療撮像領域がノイズからの影響が少ない場合、図５Ｂに示すように、探索精度と必要な反復回数との両方が向上する。これは、式（３）の測定Ｓ－マトリックスには、脳卒中応答（低灌流）を取得するためのより信頼性の高い情報が含まれているため、式（３）の目的関数を最も最小化する頂点が実際の頂点に近いためである。反復ごとの計算時間は、撮像アンテナの数と探索パラメータとの関数であるため、変わることなく、つまり、１．２５秒である。

【0089】

次に考慮すべき要素は、正確に探索できる脳卒中領域のサイズ範囲である。そのために、経験則として、断面係数ａ０、ｂ０が脳卒中領域のサイズを表すために導入されている。図５Ｃは、図１Ｂの例において、ａ０×ｂ０＜０．６４ｃｍ^２、又はａ０×ｂ０＞９ｃｍ^２の場合には、探索プロセスが不正確となることを示している。前述のように、ＵＨＦバンド及びＳバンドでは回折効果とエバネッセント波との存在が顕著であり、脳卒中領域のサイズが１／４波長未満となると、これらの影響は非常に破壊的となる。血塊内において、１．５ＧＨｚでの波長は３．２ｃｍ（εr＝３９）であるため、１／４波長は０．８ｃｍであり、断面係数が０．６４ｃｍ^２となり、それを下回ると探索精度が大幅に低下する。一方、非常に高い断面係数、例えば、ａ０×ｂ０＞９ｃｍ^２の場合、脳卒中形状の変化は正確に追跡できない。なぜなら、この場合、脳卒中の不規則性及び非対称性をより正確にモニタリングするためには、更なる形状パラメータ（ａ０、ｂ０以外のパラメータ）が不可避的に必要となるためである。特に、脳卒中が片側において頭蓋骨によって変形され、反対側において拡張可能な場合。計算時間の観点から、大きいサイズの脳卒中領域に２つの形状パラメータのみが使用される場合、図１Ｂの脳卒中に対して、脳卒中の初期形状を図１Ｃに示すような拡張した形状に部分的に一致させるためには、プロセスを更に繰り返す必要がある。これは、各形状パラメータに、その対応する変化範囲を追加すると、可能な解のスペースが更に制限されるためである。２つの形状パラメータのみで処理するのは、拡張した脳卒中の不規則性と非対称性を部分的に一致させるために、より多くの反復が必要である（これは以下に説明する）。一方、探索エラーを改善し、総反復回数を減らすための解決策として、脳卒中パラメータの数を増やしても、事例問題に１つのパラメータを追加するとパラメータ空間に別の次元が追加されるため、必ずしも計算時間が短縮されるわけではないことに注意されたい。そして、反復ごとの計算時間は指数関数的に増加する。

【0090】

最後の要因は、Ｇａｂｒｉｅｌ氏によるデータベースと個別の人間の頭部の誘電特性との間の一致レベルの影響である。勾配なし最適化プロセスは、単に脳卒中の大域パラメータの探索に焦点を当ており、Ｇａｂｒｉｅｌ誘電特性に基づいて脳卒中ＭＲＩがＥＭＴ装置に登録されるため、Ｇａｂｒｉｅｌ誘電特性の高い正確性が所望の値に対して大きな探索偏差を回避することに非常に重要である。幸い、図１Ａの組織を構成する材料は異なる個人でも同じであり、これらの材料とＧａｂｒｉｅｌによるデータベースとの僅かな違いは主に部分的な統計的ランダムに起因するものであるため、通常、一致レベルが非常に高い。この要素を考慮し、図５ｄは、Ｇａｂｒｉｅｌによる対応する値に対して、図１Ａの各組織に最大５％のランダムな違いを適用し、異なる頭部の誘電特性の僅かな違いに対するプロセスの強さを示している。図示により、計算速度と探索エラーとの両方は、わずかに低下するが、ＣＲＰの要求の許容範囲内にあることが分かる。

【0091】

医療ＥＭＴアプリケーションにおけるＮＭ最適化プロセスの精度及び計算時間に対する影響を与える要因の影響について研究することで、このプロセスは、以下のように、Ｌｅｉｊｓｅｎ氏の図４に示す３ＤＭＲＩによる脳卒中モデルを、図６に示すＮＭプロセスに利用することによって、より複雑な事例問題に適用される。４つの形状パラメータが３Ｄで実装されて、より複雑な血塊破壊プロセスをモニタリングする。

【0092】

１．実際の勾配なしＮＭ最適化：３Ｄ探索
現実的な３ＤＥＭＴ事例問題の場合、領域内の総電界又は探索されたＳ－マトリックスのいずれかが、十分に開発された数値手法、例えば、有限要素モデリング（ＦＥＭ）を使用してシミュレートされると、探索されたパラメータの精度を更に向上させることができる。これは、上記の点光源ベースの方程式（３）及び（４）を使用するのではなく、波動方程式を直接解き、撮像アンテナの３次元物理構造全体を考慮することで実現できる（図６Ａを参照）。実際、上記の式（３）の点光源ベースの目的関数を実装する理由は、同じ目的関数がＥＭＴの従来技術の勾配ベースの最適化手法で使用されているためである。したがって、このような点光源近似は、２つの方法論を比較するためのより良いベースを提供する。しかし、図６に示す事例問題において、現実的なアンテナ構造が更に複雑であるため、シミュレーションには市販のＣＯＭＳＯＬソフトウェアパッケージが使用される。図６Ｂに示すように、頭部モデル全体の脳卒中領域は、三角形メッシュ要素によって画定された複雑な形状として決定される。脳卒中パラメータは、図６Ｃに示され、初期値Ｘ’０＝（ａ１＝０．４１ｃｍ，ｂ１＝０．４ｃｍ，ｃ１＝０．４１ｃｍ，ｄ１＝０．４２ｃｍ，εr＝３９）を有し、これらの値は、脳卒中領域の中心点から領域の周囲の４つの最も遠い点までの距離である。

【0093】

血栓溶解治療が時間内に実行されると、図６Ｄに示すように血塊破壊プロセスが開始する。当該プロセスにおいて、脳卒中パラメータが僅かに又は大幅に変化し、Ｘ１＝（ａ１＝０．４ｃｍ，ｂ１＝０．３９５ｃｍ，ｃ１＝０．３９ｃｍ，ｄ１＝０．４１ｃｍ，εr＝４２）となる。

【0094】

図６Ｅのグラフによると、探索された脳卒中領域の形状パラメータはＸ１＝（ａ１＝０．４０１ｃｍ，ｂ１＝０．３９５ｃｍ，ｃ１＝０．３９２ｃｍ，ｄ１＝０．４１１ｃｍ）であって、探索された脳卒中領域の誘電率はεr＝４１．４３であった。実際の値と非常によく一致している。図６Ｄに示すように、血塊破壊による脳卒中領域の空間寸法の変化は、形状パラメータｃ１、ｄ１で最大であった。そのため、パラメータｃ１、ｄ１について、実際の値に近づくには更なる反復が必要であった。図６Ｆは、ＮＭ最適化プロセスの収束プロットである。十分な形状パラメータがあるため、打ち切り条件に到達するために必要な反復は５０回未満であった。同じＰＣにインストールされたＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓでは、３Ｄ事例問題の領域のサイズが大きいため、各反復が完了するまでに１５秒かかった。合計すると、脳卒中の挙動は１１分ごとにモニタリングできる（つまり、説明した装置は、１１分ごとに図６Ｅのような新しいグループのプロットを生成することができる）。これは、ＣＲＰ中の３Ｄモニタリングに適した時間である。Ｐｈａｍで説明された結果をグラウンドトゥルースとすると、ＮＭ法の代わりにＧＡまたはＰＳＯ勾配なし手法を使用すると、少なくとも１０倍の計算時間が必要となる。すなわち、この特定の事例問題の場合は約１１０分である。この時間は、従来技術の勾配ベースの最適化手法の所要時間に近い、通常、ＣＲＰの時間枠を超える。したがって、本発明者らは、執筆時点で利用可能な勾配なし手法及び汎用コンピュータハードウェアの中で、ＮＭ勾配なし最適化に基づくＥＭＴシステムのみが、ＣＲＰ中に２Ｄ又は３Ｄ脳卒中モニタリングツールとして効率的に利用することができる。

【0095】

本明細書に記載されたＥＭＴモニタリングプロセス及び装置は、ネルダーミード勾配なし最適化に基づいて、ＣＲＰ中に脳卒中の拡大又は縮小をモニタリングする能力を提供し、したがって、脳卒中から生存可能性を高めるための並進診断として考えられる。ここでの説明によれば、このプロセスが非常に効率的であり、汎用のコンピュータープラットフォームで２分ごとに２Ｄ脳卒中応答の探索、又は１１分ごとに３Ｄ脳卒中応答の探索を実現できることが示されている。一方、ＧＡ又はＰＳＯなどの他の勾配なし手法では、同じ結果を生成できるが、計算時間が大幅に長くなる。説明したプロセスは、早期診断から入手可能な脳卒中ＭＲＩデータによって開始することができる。次に、脳卒中領域の形状及び誘電特性（誘電率の実数部）を大域パラメータとして規定される。これに続いて、患者は、少数の画像化アンテナを使用して、本明細書に記載された移動可能なＥＭＴシステムによって連続的に撮像され、各画像化ステップにおいて、これらのアンテナによって記録されたＳ－マトリックスは、大域パラメータを更新し、そして、特に、１つ又は複数の治療に応じた脳卒中領域の拡大又は縮小を識別するために利用される。したがって、記載されたプロセス及び装置は、治療プロセスを改善し、その結果、脳卒中患者の生存可能性を向上することができる。

【0096】

本発明の範囲から逸脱することなく、多くの修正が当業者にとっては明らかであろう。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】