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特表2022-522949（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（フェニル）－アセトアミド誘導体、および神経疾患の処置におけるその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-21
(54)【発明の名称】（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（フェニル）－アセトアミド誘導体、および神経疾患の処置におけるその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 207/452 20060101AFI20220414BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20220414BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20220414BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20220414BHJP
【ＦＩ】
C07D207/452
A61P25/08
A61P25/04
A61P25/06
A61K31/496
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021539610
(86)(22)【出願日】2020-01-07
(85)【翻訳文提出日】2021-09-06
(86)【国際出願番号】 PL2020050001
(87)【国際公開番号】W WO2020145831
(87)【国際公開日】2020-07-16
(31)【優先権主張番号】P.428485
(32)【優先日】2019-01-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】PL
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】512276474
【氏名又は名称】ユニベルシテット ヤギエロンスキ
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＷＥＲＳＹＴＥＴ ＪＡＧＩＥＬＬＯＮＳＫＩ
【住所又は居所原語表記】ｕｌ． Ｇｏｌｅｂｉａ ２４， ＰＬ－３１－００７ Ｋｒａｋｏｗ， Ｐｏｌａｎｄ
(71)【出願人】
【識別番号】521298126
【氏名又は名称】ワルシャワスキ ユニベルシテット メディチニー
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＳＺＡＷＳＫＩ ＵＮＩＷＥＲＳＹＴＥＴ ＭＥＤＹＣＺＮＹ
【住所又は居所原語表記】ｕｌ． Ｚｗｉｒｋｉ ｉ Ｗｉｇｕｒｙ ６１， ０２－０９１ Ｗａｒｓｚａｗａ， Ｐｏｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100091502
【弁理士】
【氏名又は名称】井出 正威
(72)【発明者】
【氏名】カミンスキ，クシシュトフ
(72)【発明者】
【氏名】アブラム，ミシャル
(72)【発明者】
【氏名】ラパチ，アンナ
(72)【発明者】
【氏名】モギルスキ，シュチェパン
(72)【発明者】
【氏名】ラタチ，グニエボニール
(72)【発明者】
【氏名】シュルチェク，バルトウォミェイ
【テーマコード（参考）】
4C069
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C069AD13
4C069BA01
4C069BB02
4C069BB22
4C069BC24
4C069BD06
4C069CC02
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC50
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA06
(57)【要約】
本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本発明の第２の目的は、てんかん発作、または神経障害性疼痛、または偏頭痛の処置のための医薬組成物の有効成分としての、一般式（Ｉ）で記載される化合物の使用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）【化1】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
ｋは、０または１に等しい数字であり、
Ａは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４である直鎖または分岐鎖のアルキル部分よりなる群から選択される１つまたは２つまたは３つまたは４つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基；
－ 少なくとも１つの芳香族またはヘテロ芳香族置換基で置換されている、フェニル置換基；
－ ベンズヒドリル置換基；
－ １－ナフチルまたは２－ナフチル置換基；
－ ２－ベンゾチオフェニル、３－ベンゾチオフェニル、４－ベンゾチオフェニル、または５－ベンゾチオフェニル置換基よりなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾチオフェニル置換基である、ベンゾチオフェニル置換基；
－ ３－ベンゾイソキサゾール、４－ベンゾイソキサゾール、５－ベンゾイソキサゾール、６－ベンゾイソキサゾール、７－ベンゾイソキサゾール置換基よりなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾイソキサゾール置換基である、ベンゾイソキサゾール置換基；
－ 炭素主鎖中の炭素原子数が１～４である直鎖、分岐鎖または環状鎖のアルキル部分であって、好ましくは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、アルキル部分
よりなる群から選択される置換基であり；
Ｂは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４である直鎖または分岐鎖のアルキル部分よりなる群から選択される１つまたは２つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基
であり；
Ｄは、Ｈ、アミノ（－ＮＨ２）、１つもしくは２つの脂肪族置換基（特に－ＣＨ３および／もしくは－Ｃ２Ｈ５を含む）で置換されているアミノ基、またはヘテロ環の一部であるアミノ基よりなる群から選択される置換基である）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
一般式（ＩＩ）【化2】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
ｋは、０または１に等しい数字であり、
Ａは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４である直鎖または分岐鎖のアルキル部分よりなる群から選択される１つまたは２つまたは３つまたは４つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基；
－ 少なくとも１つの芳香族またはヘテロ芳香族置換基で置換されている、フェニル置換基；
－ ベンズヒドリル置換基；
－ １－ナフチルまたは２－ナフチル置換基；
－ ２－ベンゾチオフェニル、３－ベンゾチオフェニル、４－ベンゾチオフェニル、または５－ベンゾチオフェニル置換基よりなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾチオフェニル置換基である、ベンゾチオフェニル置換基；
－ ３－ベンゾイソキサゾール、４－ベンゾイソキサゾール、５－ベンゾイソキサゾール、６－ベンゾイソキサゾール、７－ベンゾイソキサゾール置換基よりなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾイソキサゾール置換基である、ベンゾイソキサゾール置換基；
－ 炭素主鎖中の炭素原子数が１～４である直鎖または分岐鎖のアルキル部分であって、好ましくは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、アルキル部分
よりなる群から選択される置換基であり；
Ｂは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４である直鎖または分岐鎖のアルキル部分よりなる群から選択される１つまたは２つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基
である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ハロゲン原子が、フッ素または塩素原子であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
炭素主鎖中の直鎖または分岐鎖のアルキル部分が、１～４個の炭素原子を含有し、当該アルキル部分が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
ｋ＝０であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｘが、窒素であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
置換基Ａが、５－ベンゾチオフェニル、２－ナフチル、５－ベンゾイソキサゾリル置換基よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
置換基Ａが、フェニル；少なくとも１つの塩素原子もしくは－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＳＣＦ３またはフェニルで置換されているフェニルよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
置換基Ｂが、フェニル、または１つもしくは２つのハロゲン原子で置換されているフェニルよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（ナフト－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
（Ｒ）鏡像異性体であり、好ましくは、以下の化合物：（Ｒ）－１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
水溶性塩、とりわけ塩酸塩であり、好ましくは、以下の化合物：３－（メチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、
３－（ジエチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩
から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
てんかん発作、神経障害性疼痛、または偏頭痛の処置または予防に使用するための、請求項１から１３のいずれかのいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、神経疾患の処置に好適な、（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（フェニル）－アセトアミド誘導体、および薬学的に許容されるその塩に関する。開示される化合物は、てんかん発作の動物モデルおよび疼痛モデルで広範囲の保護活性を呈するので、神経疾患、特にてんかんおよび神経障害性疼痛の処置における適用を見出すことができる。抗てんかん薬の広範囲な治療的適応により、これらの化合物はまた、例えば、偏頭痛、離脱症候群、統合失調症、統合失調感情障害、人格および栄養障害、ならびに不安および外傷後ストレスの処置に有用であり得る。
【背景技術】
【0002】
てんかんは、興奮性および神経伝達の障害に関連する最も一般的な神経疾患の１つである。本疾患は、ヒト集団の１～２％に影響を及ぼし、患者の生活の質、および日々の活動の可能性を著しく低減する（Ｎａｄｋａｒｎｉ，Ｓ．；ＬａＪｏｉｅ，Ｊ．；Ｄｅｖｉｎｓｋｙ，Ｏ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２００５年、６４、Ｓ２～Ｓ１１）。複雑な病理生理学により、てんかんは、様々な種類の発作の発症（例えば、強直間代、欠神、部分などを含む）、および、診断された場合の３０～４０％に達する、顕著な薬物耐性で特徴付けられる、異質性の疾患である（Ｋｗａｎ，Ｐ．；Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ，Ｓ．Ｃ．；Ｂｒｏｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１１年、３６５、９１９～９２６頁）。神経障害性疼痛は、治療的な観点から困難である、別の重篤な神経疾患である。現在のデータは、患者の５０％のみが、神経障害性疼痛の感覚において３０～５０％の低減を達成することができる一方、他の患者は、使用される薬物のいずれでも改善に達することはできないことを示す（Ｂｕｔｅｒａ，Ｊ．Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、１１、２５４３～２５４６頁）。したがって、様々な種類のてんかん発作の制御を可能にし、好ましくは、神経障害性疼痛に効果的な、新規のＡＥＤに対する必要性が非常に高い。現在使用されているＡＥＤの多くは、狭い範囲の治療的適応を有するので、これらは、特定の種類のてんかん発作にのみ適用可能である。これらの薬物は、とりわけレベチラセタムおよびラコサミドのような最新のＡＥＤを含む。近年実施された調査は、複雑な病理機構を伴う疾患（いわゆる、多因子疾患）の処置に対して、マルチターゲット化合物は、多機能化合物、すなわち、分子作用の複雑な機構を伴う化合物としても知られているが、特に有益であり得る。異なる相乗的な機構を合わせることで、包括的な治療プロセスを可能にするので、マルチターゲット物質は、単一の生物学的標的で作用する物質と比較して、高い治療有効性が確実であると考えられる（Ｂａｎｓａｌ，Ｙ．；Ｓｉｌａｋａｒｉ，Ｏ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４年、７６、３１～４２頁）。多機能薬物の別の利点は、より少なくより弱い強度の副作用、より低いリスクの薬物間相互作用、および、医師と患者とのより良好な協力（遵守）をもたらし得る、摂取される薬物の個数の低減であり得る。マルチターゲット化合物が、高い薬物耐性で特徴付けられる疾患（例えば、てんかん）の処置に有用であり得ることも仮定される（Ｔａｌｅｖｉ，Ａ．、Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５年、６、２０５頁）。マルチターゲット物質は、通常、特定の薬理学的効果に関与する、通常の化学的骨格の構造フラグメント上に結合する、ハイブリッドまたはキメラ分子として設計される（Ｍｏｒｐｈｙ，Ｒ．；Ｒａｎｋｏｖｉｃ，Ｚ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８、６５２３～６５４３頁）。特に、新規の薬物に対する候補としてのマルチターゲット化合物の開発についての鋭意研究が、がん、神経変性、および炎症性疾患の分野で実施されている。特に、広範囲な治療的適応を伴う新規のＡＥＤの設計および開発を可能にする方法として、分子ハイブリダイゼーションの概念が、本発明者らにより最近提案されている（Ａｂｒａｍ，Ｍ．；Ｚａｇａｊａ，Ｍ．；Ｍｏｇｉｌｓｋｉ，Ｓ．；Ａｎｄｒｅｓ－Ｍａｃｈ，Ｍ．；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｂａｓ，Ｓ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７年、６０、８５６５～８５７９頁；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．；Ｚａｇａｊａ，Ｍ．；Ｒａｐａｃｚ，Ａ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．；Ａｎｄｒｅｓ－Ｍａｃｈ，Ｍ．；Ａｂｒａｍ，Ｍ．；Ｏｂｎｉｓｋａ，Ｊ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、２４、６０６～６１８頁；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．；Ｒａｐａｃｚ，Ａ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．；Ｏｂｎｉｓｋａ，Ｊ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、２４、２９３８～２９４６頁；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．；Ｚａｇａｊａ，Ｍ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｒａｐａｃｚ，Ａ．；Ａｎｄｒｅｓ－Ｍａｃｈ，Ｍ．；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５年、５８、５２７４～５２８６頁；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．；Ｒａｐａｃｚ，Ａ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｏｂｎｉｓｋａ，Ｊ．；Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５年、２３、２５４８～２５６１頁）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
新規の化合物の抗痙攣および／または鎮痛活性は、動物モデル（主にマウスおよびラット）においてルーチン的に評価される。臨床学的見地から、様々な種類のヒトのてんかん発作に効果的な、新規の広域スペクトルのＡＥＤに対する特に有望な候補は、最大電気ショック試験（ＭＥＳ）、皮下ペンチレンテトラゾール発作試験（ｓｃＰＴＺ）、および６Ｈｚの低周波電流を利用する精神運動６Ｈｚ発作モデル（３２ｍＡまたは／および４４ｍＡの電流強度で）で活性な物質である。前臨床のｉｎ ｖｉｖｏ試験での前述プロファイルを伴う化合物は、二次性全般化、全般欠神発作、ミオクロニー発作、部分発作、および薬物耐性てんかんを伴うまたは伴わない、ヒトの強直間代発作に効果的であり得る。上記の物質の重要な付加価値は、抗侵害受容活性を評価する重要な動物試験／モデル、すなわち、ホルマリン試験、カプサイシン誘発性疼痛モデル、およびオキサリプラチン誘発性神経障害性疼痛モデルにおける活性であるべきである。
【0004】
本発明に先立つ技術的課題は、様々な種類の発作（二次性全般化、全般欠神発作、ミオクロニー発作、部分発作、および薬物耐性てんかんを伴わないまたは伴う、強直間代発作）を制御する医薬組成物における活性物質として、簡単に得られる、肝毒性効果を示さない、およびこれらを使用することができる、このような化学化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供することであり、このような化合物はまた、神経障害に起因する疼痛または片頭痛において鎮痛活性を有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明の第１の対象は、一般式（Ｉ）
【0006】
【化1】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
ｋは、０または１に等しい数字であり、
Ａは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４であるアルキル部分からなる群から選択される１つまたは２つまたは３つまたは４つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基であって、アルキル部分が、直鎖または分岐鎖を有する、フェニル置換基；
－ 少なくとも１つの芳香族またはヘテロ芳香族置換基で置換されている、フェニル置換基；
－ ベンズヒドリル置換基；
－ １－ナフチルまたは２－ナフチル置換基；
－ ２－ベンゾチオフェニル、３－ベンゾチオフェニル、４－ベンゾチオフェニル、または５－ベンゾチオフェニル置換基からなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾチオフェニル置換基である、ベンゾチオフェニル置換基；
－ ３－ベンゾイソキサゾール、４－ベンゾイソキサゾール、５－ベンゾイソキサゾール、６－ベンゾイソキサゾール、７－ベンゾイソキサゾール置換基からなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾイソキサゾール置換基である、ベンゾイソキサゾール置換基；
－ 炭素主鎖中の炭素原子数が１～４であるアルキル部分であって、直鎖または分岐鎖または環状鎖を有し、好ましくは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、アルキル部分
からなる群から選択される置換基であり；
Ｂは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４であるアルキル部分からなる群から選択される１つまたは２つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基であって、アルキル部分が、直鎖または分岐鎖を有する、フェニル置換基
として定義され；
Ｄは、Ｈ、アミノ（－ＮＨ２）、１つもしくは２つの脂肪族置換基（特に－ＣＨ３および／もしくは－Ｃ２Ｈ５を含む）で置換されているアミノ基、またはヘテロ環の一部であるアミノ基からなる群から選択される置換基である）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【0007】
用語「ハロゲン」は、一般式（Ｉ）による化合物の説明に使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、ハロゲン原子は、フッ素または塩素である。
【0008】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、複数のキラル中心を有するので、光学異性体の形態およびその混合物で存在することができる。様々な割合の前述の光学異性体およびその混合物は、ラセミ混合物を含むが、本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、出発原料（アミノ酸誘導体）の適切な異性体形態を使用して得ることができるか、または、公知の分離方法に従って最終化合物を調製した後に分離することができる。
【0009】
好ましくは、本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）
【0010】
【化2】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
ｋは、０または１に等しい数字であり、
Ａは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４であるアルキル部分からなる群から選択される１つまたは２つまたは３つまたは４つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基であって、アルキル部分が、直鎖または分岐鎖を有する、フェニル置換基；
－ 少なくとも１つの芳香族またはヘテロ芳香族置換基で置換されている、フェニル置換基；
－ ベンズヒドリル置換基；
－ １－ナフチルまたは２－ナフチル置換基；
－ ２－ベンゾチオフェニル、３－ベンゾチオフェニル、４－ベンゾチオフェニル、または５－ベンゾチオフェニル置換基からなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾチオフェニル置換基である、ベンゾチオフェニル置換基；
－ ３－ベンゾイソキサゾール、４－ベンゾイソキサゾール、５－ベンゾイソキサゾール、６－ベンゾイソキサゾール、７－ベンゾイソキサゾール置換基からなる群から選択され、好ましくは、５－ベンゾイソキサゾール置換基である、ベンゾイソキサゾール置換基；
－ 炭素主鎖中の炭素原子数が１～４であるアルキル部分であって、直鎖または分岐鎖または環状鎖を有し、好ましくは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、アルキル部分
からなる群から選択される置換基であり；
Ｂは、
－ フェニル置換基；
－ ハロゲン原子、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、炭素主鎖中の炭素原子数が１～４であるアルキル部分からなる群から選択される１つまたは２つの側方置換基で置換されている、フェニル置換基であって、アルキル部分が、直鎖または分岐鎖を有する、フェニル置換基
である）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素原子である。
【0011】
好ましくは、炭素主鎖中のアルキル部分は、１～４個の炭素原子を含有し、アルキル部分は、直鎖または分岐鎖を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル置換基からなる群から選択される。
【0012】
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、１つのキラル中心を有するので、光学異性体の形態およびその混合物で存在することができる。様々な割合の前述の光学異性体およびその混合物は、ラセミ混合物を含むが、本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、出発原料（アミノ酸誘導体）の適切な異性体形態を使用して得ることができるか、または、公知の分離方法に従って最終化合物を調製した後に分離することができる。
【0013】
好ましくは、ｋ＝０である。
【0014】
好ましくは、Ｘ原子は、窒素原子である。
【0015】
好ましくは、置換基Ａは、５－ベンゾチオフェニル、２－ナフチル、５－ベンゾイソキサゾリル置換基からなる群から選択される。
【0016】
好ましくは、Ａは、フェニル；少なくとも１つの塩素もしくは－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＳＣＦ３またはフェニルで置換されているフェニルからなる群から選択される。
【0017】
好ましくは、置換基Ｂは、フェニル、または１つもしくは２つのハロゲン原子で置換されているフェニルからなる群から選択される。
【0018】
好ましくは、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（ナフト－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン。
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（ナフト－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン。
【0019】
好ましくは、本発明の化合物は、（Ｒ）鏡像異性体であり、好ましくは、以下の化合物から選択される：
（Ｒ）－１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン。
（Ｒ）－１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン。
【0020】
好ましくは、本発明の化合物は、水溶性塩、とりわけ塩酸塩であり、好ましくは、以下の化合物から選択される：
３－（メチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、
３－（ジエチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩。
３－（メチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、
３－（ジエチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩。
【0021】
本発明の第２の対象は、てんかん発作、神経障害性疼痛、または偏頭痛の処置または予防に使用される、上で定義される本発明による化合物である。好ましい実施形態では、本発明による化合物は、上記の医学的適応症の少なくとも１つの処置または予防のための医薬組成物に含有される、活性物質（１種のみまたは多くのうちの１種）として使用する。
【0022】
本発明による化合物は、広いパネルの動物モデルにおいて抗痙攣および鎮痛活性を有し、てんかんおよび神経障害性疼痛の処置のための様々な剤形での活性物質としての適用を見出すことができる。
【0023】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、多工程の合成手順を使用して得ることができ、これは、図２Ａで図示されており、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびｋは、上記で定義される通りである。Ｄがハロゲンである、式（Ｉ）の化合物の調製のために、図２Ｂによる式（ＩＩ）の化合物のために記載した手順を使用する。第１段階では、適切なピペラジン誘導体と、対応するｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸誘導体との縮合反応（ｉ）の結果として、アミド構造体との中間生成物を得て、次いでこれに脱保護反応（ｉｉ）を行って、アミン誘導体を形成する。次の段階では、前述のアミン誘導体は、マレイン酸無水物との縮合反応（ｉｉｉ）に供し、不飽和アミド－酸誘導体を得られる。この誘導体は、環化反応（ｉｖ）を適用した対応するマレイミドを形成する。次の段階（ｖ）では、マレイミド誘導体は、適切な第一級または第二級アミンとの付加反応に供して、本発明による一般式（Ｉ）を有する化合物を得る。
【0024】
本発明による式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【0025】
【化3】
（式中、Ｂおよびｋは、式（ＩＩ）に関して定義された通りである）
の化合物から出発して得ることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のコハク酸無水物、および基質としての対応するアミノ酸誘導体を使用する２工程の手順で得ることができる。第一の工程では、コハク酸無水物と適切なアミノ酸誘導体との縮合反応の結果として、アミド－酸構造体（ＩＶ）の中間生成物を得て、次いでこれに環化反応を行って、式（ＩＩＩ）を有する所望の化合物を形成する。あるいは、式（ＩＩＩ）で記載される化合物は、コハク酸無水物またはコハク酸と対応するアミノ酸の間での１工程の熱環状縮合反応を使用することにより調製することができる。
【0026】
本発明による一般式（ＩＩ）の所望の化合物は、式（ＩＩＩ）で記載される化合物と好適な市販の第二級脂肪族アミンとの間のアミド化反応を使用することにより得ることができる。この反応は、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣなどを含む、公知のカップリング剤の存在下で実施することができる。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）で記載されるカルボン酸の変換によって得られる酸塩化物と相当する市販の第二級脂肪族アミンとの間の反応により得ることができる。本発明による式（ＩＩ）で記載される化合物はまた、有機塩基、とりわけトリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵから選択される活性化剤を使用する、カルボン酸と対応する脂肪族アミンとの間の反応において調製することができる。
【0027】
合成手順および反応条件は、Ｘ、Ａ、Ｂ、およびｋは、上記で定義される通りである、図２Ｂで図示する。
【0028】
本発明による溶液は、いくつかの利点を有する。式（Ｉ）の開示される化合物、好ましくは式（ＩＩ）の化合物は、てんかんの様々な動物モデル、すなわち、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）、皮下ペンチレントラゾール発作試験（ｓｃＰＴＺ）、および、６Ｈｚ発作モデル（３２ｍＡまたは／および４４ｍＡ）において、強く広い抗痙攣活性で特徴付けられる。前臨床のｉｎ ｖｉｖｏ試験での前述プロファイルを伴う化合物は、二次性全般化、全般発作（欠神）、ミオクロニー発作、部分発作、および重要な薬物耐性発作を伴うまたは伴わない、強直間代発作を含む、様々な種類のヒトのてんかんに効果的であり得る。一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ式（ＩＩ）で記載される化合物の別の利点は、抗侵害受容活性を評価する動物モデル、すなわち、ホルマリン試験、カプサイシン誘発性疼痛モデル、およびオキサリプラチン誘発性神経障害性疼痛モデルにおいて、強い鎮痛活性である。このため、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（ＩＩ）の化合物は、神経性および炎症性の両方に起因する疼痛の処置に有用であり得、これは、薬物療法で利用可能なＡＥＤの中の独特の特徴である。式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＩ）による化合物は、分子作用の複雑な機構を有し、すなわち、これらは、電位依存性ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、およびＴＲＰＶ１受容体と相互作用する。ＴＲＰＶ１受容体の場合に観察される有益なアンタゴニスト効果は、公知で治療に関連するＡＥＤに対して未だに実証されていない。重要なことに、文献データが、発作の誘導において、ＴＲＰＶ１の関与する可能性を示唆するが（Ｎａｚｉｒｏｇｌｕ，Ｍ．、Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５年、１３、２３９～２４７頁；Ｎａｚｉｒｏｇｌｕ，Ｍ．；Ｏｖｅｙ，Ｉ．Ｓ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０１５年、２９３、５５～６６頁）、抗侵害受容活性を有する物質に対する分子標的としての役割は、文書で十分に裏付けられている（Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．；Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ，Ｄ．Ｎ．；Ｂｌｕｍ，Ｃ．Ａ．；Ｅｉｄ，Ｓ．Ｒ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００７年、６、３５７～３７２頁）。式（ＩＩ）による化合物はまた、とりわけ、離脱症候群、統合失調症、統合失調感情障害、人格および栄養障害、ならびに、不安および外傷後ストレスの処置で、潜在的に有用であり得る。したがって、本発明は、薬物として使用するための化合物を提供する。さらに、様々な種類のてんかん発作を処置するＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストを使用する可能性を開示する。
【0029】
本発明による化合物は、当該技術分野で知られている薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤と共に、薬学的に許容され、有効な量で、所与の投与経路に好適な医薬調製物を適用し、式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＩ）による少なくとも１種の活性化合物を含有する、腸内、局所、または非経口投与を含む、様々な経路で投与することができる。このような医薬製剤の調製のための方法論は、当該技術分野で知られている。治療用量は、物質、種、性別、年齢、処置される疾患実体、経路、および投与の方法に依存して変化し、これは、当分野での専門家により決定する必要がある。本発明による化合物の提案される用量は、単回または分割用量で１日当たり０．１～約１０００ｍｇである。本発明の化合物は、それ自体を患者に投与するか、あるいはそれ自体の組成物中にそれぞれ存在する１種もしくは複数の活性成分、または単一組成物中で合わせられた一部もしくは全ての活性成分および／または適切な医薬賦形剤と組み合わせて、患者に投与する。好適な医薬賦形剤は、所与の製剤の適切な調製に必要な従来の支持物質、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、染料、および／または保存剤を含む。本発明の化合物は、一般に知られている調製の薬学的方法を使用する剤形に製剤化される。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、懸濁剤、または溶液剤であり得る。投与の方法およびガレヌス形態に依存して、製剤中の活性物質の量は、典型的には、０．０１（重量）％～１００（重量）％の範囲であり得る。
【0030】
本発明の実施形態を、下記に示される図面で説明する。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の一般式を示す図である。
【図2A】式（Ｉ）による誘導体の合成を示す図である。
【図2B】式（ＩＩ）による誘導体の合成を示す図である。
【図3】ホルマリン試験の第Ｉ相および第ＩＩ相の疼痛における、化合物６およびバルプロ酸（ＶＰＡ）の鎮痛活性を示すグラフである。結果は、試験の第一相（ホルマリン注射の０～５分後）および第ＩＩ相（ホルマリン注射の１５～３０分後）での肢を舐める時間として提示され、値は、８～１０匹の動物の群に対する平均値±ＳＥＭを表す；対照（ビヒクル－Ｔｗｅｅｎ）群と比較して統計的に有意な差、統計分析：一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析、Ｄｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ ｈｏｃ検定：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。Ｃ：対照群；ＶＰＡ：バルプロ酸。
【図4】カプサイシンアッセイにおける、化合物６およびバルプロ酸（ＶＰＡ）の鎮痛活性を示すグラフである。結果は、カプサイシン注射の０～５分後の肢を舐める時間として示され、値は、平均値±ＳＥＭを表す；対照（ビヒクル－Ｔｗｅｅｎ）群と比較して統計的に有意な差、統計分析：一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析、Ｄｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ ｈｏｃ検定：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。Ｃ：対照群；ＶＰＡ：バルプロ酸。
【図5】オキサリプラチン誘発性末梢性ニューロパチーにおける、化合物６およびバルプロ酸（ＶＰＡ）の鎮痛活性を示すグラフである。Ａ：ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定での機械的アロディニアに対する化合物６の効果。Ｂ：ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定での機械的アロディニアに対するバルプロ酸（ＶＰＡ）の効果。Ｃ：コールドプレート試験での熱的アロディニアに対する化合物６の効果。結果は、８～１０匹の動物の群に対する、足を持ち上げさせる押圧力（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定）、または侵害受容性コールドプレート応答の発生の潜時の平均値±ＳＥＭとして提示される；対照群（ＯＸＰＴ投与後および試験化合物投与前のマウス）と比較して統計的に有意な差、統計分析：一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析、Ｄｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ ｈｏｃ検定：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。Ｖｅｈ：ビヒクル（１％のＴｗｅｅｎ８０）。
【図6】高速な電位依存性ナトリウム電流に対する化合物６（１００μＭの濃度）の効果を示すグラフである。Ａ：対照における、化合物６の存在下での、および化合物６のウォッシュアウト後の最大電位依存性ナトリウム電流のトレース例。Ｂ：対照における、化合物６の存在下での（＊ｐ＜０．００１、Ｔｕｋｅｙ検定を伴うＡＮＯＶＡ）、および化合物６のウォッシュアウト後の正規化した平均電流振幅。（縦軸の）Ｉ／Ｉｍａｘは、電流が対照値に正規化されたことを意味する。
【図7】ＨＭＬとのインキュベーション後の化合物６の代謝のＵＰＬＣ分析を示すグラフである。
【図8】ベースラインＰｇｐ活性に対するベラパミル、Ｎａ３ＶＯ４、および化合物６の効果を示すグラフである。統計的有意差は、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法により計算した（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、三重試験された化合物）。
【図9】Ａ：ＣＹＰ３Ａ４活性に対する参照阻害剤ケトコナゾール（ＫＥ）および化合物６の効果を示すグラフである。Ｂ：ＣＹＰ２Ｄ６活性に対する参照阻害剤キニジン（ＱＤ）および６の効果のグラフである。統計的有意差は、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法により計算した（＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【図10】７２時間のインキュベーション後のＨｅｐＧ２株の細胞生存率に対する参照細胞増殖抑制剤ドキソルビシン（ＤＸ）、ミトコンドリア毒素ＣＣＣＰ（カルボニルシアニドｍ－クロロフェニルヒドラゾン）、および化合物６の効果を示すグラフである。統計的有意差は、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法により計算した（＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、４回の複製試験された化合物）。
【図11】３時間のインキュベーション後のＨｅｐＧ２細胞株でのＡＴＰレベルを示すグラフである。ドキソルビシン（ＤＸ）、ＣＣＣＰ（カルボニルシアニドｍ－クロロフェニルヒドラゾン）。統計的有意差は、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法により計算した（＊＊＊ｐ＜０．００１、４回の複製試験された化合物）。
【図12】式（ＩＩ）による化合物の鏡像異性体の合成の一般的スキームを示す図である。
【図13】ＨＭＬとのインキュベーション後の（Ｒ）－６鏡像異性体の代謝のＵＰＬＣ分析を示すグラフである。
【図14】式（Ｉ）による化合物の水溶性塩の合成の一般的スキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0032】
分析方法：
陽子磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および炭素核磁気共鳴（１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚでＭｅｒｃｕｒｙ－３００「Ｖａｒｉａｎ」分光計（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、または、それぞれ５００ＭＨｚおよび１２６ＭＨｚで操作するＪＥＯＬ－５００分光計（ＪＥＯＬ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して記録した。化学シフトは、内部標準として、ＴＭＳδ＝０（１Ｈ）に対するδ（ｐｐｍ）値で与えられる。Ｊ値は、ヘルツ（Ｈｚ）で表される。重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－Ｄ６）は、溶媒として使用した。以下のシグナルの略語は、スペクトルの説明で使用されている：ｓ（一重線）、ｂｒ ｓ（広幅一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析システムは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで操作するＷａｔｅｒｓ ＴＱＤ質量分析計を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＵＰＬＣ（登録商標）装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）で構成された。クロマトグラフィー分離は、ＶａｎＧｕａｒｄ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ（２．１×５ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＣＴ、ＵＳＡ）を伴うＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムを使用して実施した。カラムは、４０℃で維持され、０．３ｍＬ／分の流速で、１０分にわたって、９５％～０％の溶離剤Ａの勾配で溶出した。溶離剤Ａ：水／ギ酸（０．１％、ｖ／ｖ）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（０．１％、ｖ／ｖ）。クロマトグラムは、Ｗａｔｅｒｓ ｅλ ＰＤＡ検出装置を使用して記録した。スペクトルは、１．２ｎｍの分解能での２００～７００ｎｍの範囲において、２０ポイント／ｓのサンプリングレートで分析した。ＵＰＬＣ保持時間（ｔＲ）は、分単位で示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、以下の組成での展開溶媒システムを使用して、シリカゲル６０ Ｆ２５４をコーティングしたアルミニウムシート（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で実行した：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１；ｖ／ｖ）。スポット検出：ＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ）。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｃｈｉ ３５３装置（Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において開放毛管を使用して決定した。鏡像異性体純度は、Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムを搭載した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅおよびＬＣ－２０３０Ｃ ＳＤ Ｐｌｕｓ装置（株式会社島津製作所、京都、日本）でのキラルＨＰＬＣ技術を使用して決定した。分析は、以下の条件下で実行した：カラム温度：２０℃、溶離剤の混合物：ヘキサン／ｉ－ＰｒＯＨ＝８０／２０（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／分、波長λ＝２０６ｎｍでの検出。鏡像異性体純度は、％で表される。
陽子磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および炭素核磁気共鳴（１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚでＭｅｒｃｕｒｙ－３００「Ｖａｒｉａｎ」分光計（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、または、それぞれ５００ＭＨｚおよび１２６ＭＨｚで操作するＪＥＯＬ－５００分光計（ＪＥＯＬ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して記録した。化学シフトは、内部標準として、ＴＭＳδ＝０（１Ｈ）に対するδ（ｐｐｍ）値で与えられる。Ｊ値は、ヘルツ（Ｈｚ）で表される。重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－Ｄ６）は、溶媒として使用した。以下のシグナルの略語は、スペクトルの説明で使用されている：ｓ（一重線）、ｂｒ ｓ（広幅一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析システムは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで操作するＷａｔｅｒｓ ＴＱＤ質量分析計を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＵＰＬＣ（登録商標）装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）で構成された。クロマトグラフィー分離は、ＶａｎＧｕａｒｄ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ（２．１×５ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＣＴ、ＵＳＡ）を伴うＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムを使用して実施した。カラムは、４０℃で維持され、０．３ｍＬ／分の流速で、１０分にわたって、９５％～０％の溶離剤Ａの勾配で溶出した。溶離剤Ａ：水／ギ酸（０．１％、ｖ／ｖ）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（０．１％、ｖ／ｖ）。クロマトグラムは、Ｗａｔｅｒｓ ｅλ ＰＤＡ検出装置を使用して記録した。スペクトルは、１．２ｎｍの分解能での２００～７００ｎｍの範囲において、２０ポイント／ｓのサンプリングレートで分析した。ＵＰＬＣ保持時間（ｔＲ）は、分単位で示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、以下の組成での展開溶媒システムを使用して、シリカゲル６０ Ｆ２５４をコーティングしたアルミニウムシート（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で実行した：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１；ｖ／ｖ）。スポット検出：ＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ）。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｃｈｉ ３５３装置（Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において開放毛管を使用して決定した。鏡像異性体純度は、Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムを搭載した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅおよびＬＣ－２０３０Ｃ ＳＤ Ｐｌｕｓ装置（株式会社島津製作所、京都、日本）でのキラルＨＰＬＣ技術を使用して決定した。分析は、以下の条件下で実行した：カラム温度：２０℃、溶離剤の混合物：ヘキサン／ｉ－ＰｒＯＨ＝８０／２０（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／分、波長λ＝２０６ｎｍでの検出。鏡像異性体純度は、％で表される。
【0033】
本発明の化合物の調製は、以下の実施例に示す。下記の実施例で表す合成は、収率、使用される試薬の量、または得られる化合物の最終形態の観点から、最適化されなかった。
【0034】
使用される略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＺｎＣｌ２：塩化亜鉛
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＺｎＣｌ２：塩化亜鉛
【実施例1】
【0035】
中間体（図２ＢのスキームによるＩＶおよびＩＩＩ）の合成、物理化学的、およびスペクトルデータ
中間体ＩＶ：４－（（カルボキシ（フェニル）メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸
コハク酸無水物（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）を、１５ｍＬの氷酢酸に溶解した後、当モル量のＤＬ－フェニルグリシン（４．５３ｇ）を添加した。混合物を、１２時間撹拌しながら、７０℃で加熱した。この時間の後、酢酸を留去乾固した。中間体ＩＶを、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
中間体ＩＶ：４－（（カルボキシ（フェニル）メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸
コハク酸無水物（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）を、１５ｍＬの氷酢酸に溶解した後、当モル量のＤＬ－フェニルグリシン（４．５３ｇ）を添加した。混合物を、１２時間撹拌しながら、７０℃で加熱した。この時間の後、酢酸を留去乾固した。中間体ＩＶを、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
【0036】
白色固体。収率：８７％（６．５５ｇ）；ｍ．ｐ．１９９．４～２００．６℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１；ｖ／ｖ））；Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５（２５１．２４）、モノアイソトピック質量：２５１．０８。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝２．７７分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ２５２．１。
【0037】
中間体ＩＩＩ：２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸
ＺｎＣｌ２（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を、４－（（カルボキシ（フェニル）メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）（ＩＶ）の乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）中の懸濁液に添加し、８０℃まで加熱した。次いで、ＨＭＤＳ（４．８４ｇ、６．２５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ベンゼン（１５ｍＬ）中の溶液を、３０分にわたり滴下添加した。反応物を、約２４時間還流下で撹拌し続け、次に減圧下で濃縮した。溶媒の除去後、油状残留物を、ＤＣＭに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体物質として得た。あるいは、１，４－ジオキサンを、上記の手順のベンゼンの代わりに使用することもできる。
ＺｎＣｌ２（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を、４－（（カルボキシ（フェニル）メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）（ＩＶ）の乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）中の懸濁液に添加し、８０℃まで加熱した。次いで、ＨＭＤＳ（４．８４ｇ、６．２５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ベンゼン（１５ｍＬ）中の溶液を、３０分にわたり滴下添加した。反応物を、約２４時間還流下で撹拌し続け、次に減圧下で濃縮した。溶媒の除去後、油状残留物を、ＤＣＭに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体物質として得た。あるいは、１，４－ジオキサンを、上記の手順のベンゼンの代わりに使用することもできる。
【0038】
白色固体。収率：９０％（４．２０ｇ）；ｍ．ｐ．１９５．５～１９８．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１；ｖ／ｖ））；Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４（２３３．２２）、モノアイソトピック質量：２３３．０７。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝３．４１分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３４．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.73 (s, 4H), 5.76 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 2H), 13.22 (br s, 1H).
【実施例2】
【0039】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した後、１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。０．５時間撹拌した後、１－フェニルピペラジン（０．９７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の５ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液を、滴下添加した。反応物を、室温で２４時間撹拌し続けた。この時間の後、ＤＭＦを、減圧下、留去した。粗生成物を、溶媒系として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した後、１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。０．５時間撹拌した後、１－フェニルピペラジン（０．９７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の５ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液を、滴下添加した。反応物を、室温で２４時間撹拌し続けた。この時間の後、ＤＭＦを、減圧下、留去した。粗生成物を、溶媒系として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
【0040】
白色固体。収率：８４％（１．９０ｇ）；ｍ．ｐ．１５６．７～１５７．４℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ））；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（３７７．４４）、モノアイソトープ質量：３７７．１７。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝５．８８分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７８．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.81 (m, 5H), 2.95-3.15 (m, 2H), 3.17-3.42 (m, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.80-6.91 (m, 3H), 7.19-7.28 (m, 2H) 7.29-7.47 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.4, 45.8, 48.9, 49.2, 56.8, 116.5, 116.6, 120.6, 128.6, 128.6, 128.9, 129.1, 129.2, 129.8, 129.9, 133.0, 150.7, 165.0, 176.3.
【実施例3】
【0041】
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－クロロフェニル）ピペラジン（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－クロロフェニル）ピペラジン（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0042】
白色固体。収率：８１％（２．００ｇ）；ｍ．ｐ．１２８．１～１２９℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ））；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３（４１１．８９）、モノアイソトピック質量：４１１．１３。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．６９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１２．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.73 (m, 4H), 3.00 (br s, 1H), 3.27-3.53 (m, 3H), 3.54- 3.86 (m, 2H), 4.17 (br s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 7H), 7.51-7.63 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 40.0, 43.3, 53.3, 53.7, 56.5, 118.9, 120.8, 128.9, 129.1, 129.3, 129.6, 131.4, 132.1, 135.9, 143.8, 165.5, 176.7.
【実施例4】
【0043】
１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン（１．２０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン（１．２０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0044】
白色固体。収率：７７％（２．０６ｇ）；ｍ．ｐ．１６３．８～１６５．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ））；Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（４４６．３３）、モノアイソトピック質量：４４６．１０。ＵＰＬＣ（９９％純度）：ｔＲ＝７．５９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.78 (m, 5H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.20-3.36 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.2, 45.4, 48.0, 48.2, 56.9, 114.4, 119.8, 128.8, 129.1, 129.9, 132.9, 135.6, 152.1, 165.2, 176.4.
【実施例5】
【0045】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－メチルフェニル）ピペラジン（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－メチルフェニル）ピペラジン（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0046】
白色固体。収率：８６％（２．０２ｇ）；ｍ．ｐ．１８８．７～１９２．１℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（３９１．４７）、モノアイソトピック質量：３９１．１９。ＵＰＬＣ（９８．９％純度）：ｔＲ＝６．３５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９２．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 2.57-2.78 (m, 5H), 2.91-3.54 (m, 3H), 3.63-4.55 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27-7.62 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.4, 28.1, 39.7, 43.0, 54.1, 54.6, 56.5, 117.9, 121.7, 128.9, 129.3, 129.7, 130.2, 130.8, 132.3, 141.0, 141.8, 165.4, 176.3.
【実施例6】
【0047】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0048】
白色固体。収率：８２％（２．１９ｇ）；ｍ．ｐ．１５０．３～１５１．４℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３（４４５．４４）、モノアイソトピック質量：４４５．１６。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．９４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.86 (m, 5H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28-7.51 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 42.2, 45.6, 48.4, 48.6, 56.8, 112.7 (q, J = 4.6 Hz), 116.7 (q, J = 4.6 Hz), 119.2, 123.4 (q, J = 271.8 Hz), 128.7, 128.9, 129.7, 129.8, 131.5 (q, J = 31.8 Hz), 132.9, 150.8, 165.1, 176.3.
【実施例7】
【0049】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0050】
白色固体。収率：６２％（１．６６ｇ）；ｍ．ｐ．１７３．２～１７４．３℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３（４４５．４４）、モノアイソトピック質量：４４５．１６。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．８９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61-2.85 (m, 5H), 3.04-3.43 (m, 5H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.91-4.05 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 42.1, 45.4, 47.6, 47.9, 56.8, 115.0, 124.5 (q, J = 270.6 Hz), 126.5 (q, J = 4.6 Hz), 128.7, 128.8, 128.9, 129.8, 132.8, 152.7, 165.1, 176.3.
【実施例8】
【0051】
１－（２－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0052】
白色固体。収率：６９％（２．１２ｇ）；ｍ．ｐ．２２８．１～２２９．４℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ３（５１３．４４）、モノアイソトピック質量：５１３．１３。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．５８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１４．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.75 (m, 4H), 2.82-3.07 (m, 4H), 3.12-3.86 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.22-7.61 (m, 5H).
【実施例9】
【0053】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－ジフルオロメチルフェニル）ピペラジン（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－ジフルオロメチルフェニル）ピペラジン（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0054】
白色固体。収率：８３％（２．１３ｇ）；ｍ．ｐ．１５６．４～１５７．６℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３（４２７．４５）、モノアイソトピック質量：４２７．１７。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．３６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２８．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.78 (m, 5H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.24-3.46 (m, 3H), 3.62-4.08 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.44-7.62 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 7H).
【実施例10】
【0055】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0056】
白色固体。収率：８９％（２．４６ｇ）；ｍ．ｐ．１００．３～１０１．６℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４６１．４４）、モノアイソトピック質量：４６１．１６。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．１５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６２．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.79 (m, 5H), 3.00-3.16 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 3H), 3.93-4.05 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.66-6.78 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 42.2, 45.5, 48.3, 48.5, 56.8, 108.8, 112.1, 114.2, 120.4 (q, J = 256.8 Hz), 128.7, 128.9, 129.8, 130.2, 132.8, 150.2, 151.9, 165.1, 176.3.
【実施例11】
【0057】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0058】
白色固体。収率：８３％（２．２９ｇ）；ｍ．ｐ．１０２．３～１０３．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４６１．４４）、モノアイソトピック質量：４６１．１６。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．１７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６２．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61-2.73 (m, 5H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 3H), 3.91-4.08 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 1H), 7.29-7.51 (m, 5H).
【実施例12】
【0059】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチルチオ）フェニル］ピペラジン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチルチオ）フェニル］ピペラジン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0060】
白色固体。収率：６４％（１．８３ｇ）；ｍ．ｐ．９７．８～９９．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４７７．５０）、モノアイソトピック質量：４７８．１３。ＵＰＬＣ（９９％純度）：ｔＲ＝７．５５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７８．１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.78 (m, 5H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 13.2, 5.7, 3.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.1, 45.6, 48.4, 48.7, 56.9, 118.5, 123.7, 125.3, 127.8, 128.5, 129.4 (d, J = 141.2 Hz), 129.6 (d, J = 137.0 Hz), 130.9, 132.9, 151.4, 165.2, 176.4.
【実施例13】
【0061】
１－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ビフェン－３－イル）ピペラジン（１．４３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ビフェン－３－イル）ピペラジン（１．４３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0062】
白色固体。収率：８２％（２．２３ｇ）；ｍ．ｐ．１１４．１～１１５．４℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（４５３．５４）、モノアイソトピック質量：４５３．２０。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．４３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５４．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.81 (m, 5H), 3.00-3.21 (m, 2H), 3.23-3.56 (m, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.94-4.11 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.1, 2,0 Hz), 7.00-7.17 (m, 2H), 7.27-7.62 (m, 11H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.5, 45.8, 49.0, 49.2, 56.8, 115.4, 115.6, 119.7, 127.2, 127.4, 128.7, 128.8, 129.6, 129.9, 132.9, 141.4, 142.5, 151.1, 165.0, 176.4.
【実施例14】
【0063】
１－（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（１．５１ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（１．５１ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0064】
白色固体。収率：７３％（２．０３ｇ）；ｍ．ｐ．８８．８～９０．７℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３（４６３．４３）、モノアイソトピック質量：４６３．１５。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．０５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６４．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61-2.89 (m, 5H), 3.02-3.46 (m, 5H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.94-7.27 (m, 6H), 7.29-7.40 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 42.3, 45.6, 48.5, 48.6, 56.0, 112.7 (q, J = 3.4 Hz), 115.9, 116.2, 116.7 (q, J = 3.4 Hz), 117.0, 119.3, 124.1 (q, J = 272.9 Hz), 125.5 (d, J = 3.4 Hz), 129.7, 130.2, 130.3, 131.5 (q, J = 31.1 Hz), 135.1 (d, J = 6.9 Hz), 150.7, 160.9, 164.2, 164.5, 176.23.
【実施例15】
【0065】
１－（２－（４－（ナフト－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ナフト－２－イル）ピペラジン（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ナフト－２－イル）ピペラジン（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0066】
白色固体。収率：７９％（２．０２ｇ）；ｍ．ｐ．１９７．１～１９８．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７１（（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（４２７．５０）、モノアイソトピック質量：４２７．１９。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．９７分間（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２８．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.87 (m, 5H), 3.03-3.25 (m, 2H), 3.29-3.60 (m, 3H), 3.69-3.89 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 1H), 6.12-6.18 (m, 1H), 7.00-7.24 (m, 2H), 7.28-7.54 (m, 7H), 7.61-7.80 (m, 3H).
【実施例16】
【0067】
１－（２－（４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペラジン（１．３０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペラジン（１．３０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0068】
白色固体。収率：７９％（２．０５ｇ）；ｍ．ｐ．１６４．１～１６５．３℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６６（（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４３３．５３）、モノアイソトピック質量：４３３．１５。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．６２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３４．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.85 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.20-3.54 (m, 3H), 3.66-3.87 (m, 1H), 3.96-4.12 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.30-7.55 (m, 7H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【実施例17】
【0069】
１－（２－（４－（１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．２２ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．２２ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0070】
白色固体。収率：５７％（１．４３ｇ）；ｍ．ｐ．１８６．４～１８７．８℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５８（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４（４１８．４５）、モノアイソトピック質量：４１８．１６。ＵＰＬＣ（９８％純度）：ｔＲ＝７．２５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１９．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.86 (m, 5H), 2.95-3.19 (m, 3H), 3.22-3.53 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 2H), 3.94-4.11 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.05-7.32 (m, 1H), 7.29-7.54 (m, 6H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【実施例18】
【0071】
１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および４－（３－クロロフェニル）ピペリジン（１．１７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および４－（３－クロロフェニル）ピペリジン（１．１７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0072】
白色固体。収率：７４％（１．８３ｇ）；ｍ．ｐ．１１１．８～１１３．４℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３（４１０．９０）、モノアイソトピック質量：４１０．１４。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．０５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１１．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-2.05 (m, 4H), 2.33-2.84 (m, 8H), 2.96-3.34 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.05-7.28 (m, 6H), 7.32-7.66 (m, 3H).
【実施例19】
【0073】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0074】
白色固体。収率：８５％（２．２６ｇ）；ｍ．ｐ．１００．１～１０１．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３（４４４．４５）、モノアイソトピック質量：４４４．１７。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．２６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４５．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49-2.00 (m, 3H), 2.54-2.83 (m, 8H), 2.94-3.77 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.09-7.60 (m, 9H).
【実施例20】
【0075】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン（１．４５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－フェニル酢酸（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン（１．４５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0076】
白色固体。収率：７９％（２．１８ｇ）；ｍ．ｐ．１１２．１～１１３．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４（４６０．４５）、モノアイソトピック質量：４６０．１６。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．１２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６１．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-2.15 (m, 3H), 2.49-2.92 (m, 8H), 2.99-3.85 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.11-7.64 (m, 9H).
【実施例21】
【0077】
１－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロパ－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－フェニルピペラジン（０．９７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－フェニルピペラジン（０．９７ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0078】
白色固体。収率：８７％（１．１３ｇ）；ｍ．ｐ．１２１．７～１２３．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（３９１．４７）、モノアイソトピック質量：３９２．１９。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．２２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９２．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.61 (m, 4H), 3.08 (d, J = 16.4 Hz, 4H), 3.31-3.89 (m, 6H), 5.19 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 6.83-6.96 (m, 3H), 7.13-7.33 (m, 7H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 27.8, 34.2, 42.5, 45.4, 49.3, 49.6, 52.9, 116.6, 120.7, 127.1, 128.6, 129.1, 129.3, 136.7, 150.7, 166.4, 176.5.
【実施例22】
【0079】
１－（１－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－クロロフェニル）ピペラジン（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（３－クロロフェニル）ピペラジン（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0080】
白色固体。収率：８７％（１．２３ｇ）；ｍ．ｐ．１１４．３～１１６．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８０（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３（４２５．９１）、モノアイソトピック質量：４２６．１５。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝６．９７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２６．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.64 (m, 4H), 3.07 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 3.30-3.86 (m, 6H), 5.17 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.06-7.35 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 27.8, 34.2, 42.2, 45.2, 48.7, 49.0, 52, 9, 114.4, 116.3, 120.2, 127.1, 128.6, 129.1, 130.2, 135.0, 136.6, 151.7, 166.4, 176.5.
【実施例23】
【0081】
１－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0082】
白色固体。収率：８４％（１．５９ｇ）；ｍ．ｐ．１２６．１～１２７．２℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３（４５９．４７）、モノアイソトピック質量：４６０．１８。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．２２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６０．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.64 (m, 4H) 3.12 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 3.32-3.89 (m, 6H) 5.18 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1H), 6.94-7.42 (m, 9H).
【実施例24】
【0083】
１－（１－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ビフェニル－３）ピペラジン（１．４３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－（ビフェニル－３）ピペラジン（１．４３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0084】
白色固体。収率：８８％（１．４６ｇ）；ｍ．ｐ．１１９．１～１２０．０℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（４６７．５７）、モノアイソトピック質量：４６７．２２。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．６３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６８．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.63 (m, 4H) 3.16 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 3.32-3.91 (m, 6H), 5.20 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H) 6.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.06-7.38 (m, 9H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 27.8, 34.2, 42.5, 45.4, 49.4, 49.7, 53.0, 115.5, 115.7, 119.7, 127.1, 127.2, 127.4, 128.6, 128.7, 129.1, 129.6, 136.7, 141.4, 142.5, 151.1, 166.4, 176.5.
【実施例25】
【0085】
１－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、および１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0086】
白色固体。収率：８３％（１．３２ｇ）；ｍ．ｐ．１０４．４～１０５．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４７５．４７）、モノアイソトピック質量：４７５．１７。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝７．４０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７６．１。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.63 (m, 4H, 3.10 (d, J = 16.4 Hz, 4H), 3.31-3.86 (m, 6H), 5,18 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1H), 6.62-6.85 (m, 3H), 7.11-7.36 (m, 6H).
【実施例26】
【0087】
マウスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗痙攣活性の決定
体重１８～２６ｇの雄のＳｗｉｓｓアルビノマウス（ＣＤ－１）を使用した。全ての手順を、適切な施設の承認を受けた後、適用可能な、動物試験の倫理に関するポーランドおよび国際的なガイドラインに従って実施した。物質を、所与の試験の３０分前に、１０ｍｌ／ｋｇの体積での単回注射として、Ｔｗｅｅｎの１％の水溶液中、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。スクリーニングを、４匹のマウスからなる群で実行した。所与の試験での平均有効用量（ＥＤ５０）、およびロータロッド試験での毒性用量（ＴＤ５０）を、６匹のマウスからなる動物の３～４群で得られる結果に基づいて推定した。全ての試験を、専門家の文献に記載された手順に基づいて実施した。
体重１８～２６ｇの雄のＳｗｉｓｓアルビノマウス（ＣＤ－１）を使用した。全ての手順を、適切な施設の承認を受けた後、適用可能な、動物試験の倫理に関するポーランドおよび国際的なガイドラインに従って実施した。物質を、所与の試験の３０分前に、１０ｍｌ／ｋｇの体積での単回注射として、Ｔｗｅｅｎの１％の水溶液中、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。スクリーニングを、４匹のマウスからなる群で実行した。所与の試験での平均有効用量（ＥＤ５０）、およびロータロッド試験での毒性用量（ＴＤ５０）を、６匹のマウスからなる動物の３～４群で得られる結果に基づいて推定した。全ての試験を、専門家の文献に記載された手順に基づいて実施した。
【実施例27】
【0088】
最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）
ＭＥＳ試験では、発作を、０．２秒の期間、５００Ｖの電圧、および２５ｍＡの強度の持続する電気刺激により誘発した。電気刺激を、電気ショック発生器（Ｒｏｄｅｎｔ ｓｈｏｃｋｅｒ、Ｔｙｐｅ２２１、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して生成し、耳介に設置した電極を使用して動物に送達した。試験を、様々な用量での化合物の腹腔内投与の３０分後に行った。実験の間、後肢の強直性伸展の形態での発作エピソードを経験した動物の数を計数した（Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．；Ｒａｐａｃｚ，Ａ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｏｂｎｉｓｋａ，Ｊ．；Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５年、２３、２５４８～２５６１頁；Ｃａｓｔｅｌ－Ｂｒａｎｃｏ，Ｍ．Ｍ．；Ａｌｖｅｓ，Ｇ．Ｌ．；Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ，Ｉ．Ｖ．；Ｆａｌｃａｏ，Ａ．Ｃ．；Ｃａｒａｍｏｎａ，Ｍ．Ｍ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９年、３１、１０１～１０６頁）。
ＭＥＳ試験では、発作を、０．２秒の期間、５００Ｖの電圧、および２５ｍＡの強度の持続する電気刺激により誘発した。電気刺激を、電気ショック発生器（Ｒｏｄｅｎｔ ｓｈｏｃｋｅｒ、Ｔｙｐｅ２２１、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して生成し、耳介に設置した電極を使用して動物に送達した。試験を、様々な用量での化合物の腹腔内投与の３０分後に行った。実験の間、後肢の強直性伸展の形態での発作エピソードを経験した動物の数を計数した（Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．；Ｒａｐａｃｚ，Ａ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｏｂｎｉｓｋａ，Ｊ．；Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５年、２３、２５４８～２５６１頁；Ｃａｓｔｅｌ－Ｂｒａｎｃｏ，Ｍ．Ｍ．；Ａｌｖｅｓ，Ｇ．Ｌ．；Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ，Ｉ．Ｖ．；Ｆａｌｃａｏ，Ａ．Ｃ．；Ｃａｒａｍｏｎａ，Ｍ．Ｍ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９年、３１、１０１～１０６頁）。
【実施例28】
【0089】
精神運動発作試験（６Ｈｚ試験）
６Ｈｚ試験では、発作を、３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ、ならびに１秒当たり６パルスの頻度での電気刺激により誘発した。電気パルスを、電気ショック発生器（ＥＣＴ Ｕｎｉｔ５７８００；Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｇｅｍｏｎｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用して生成し、眼の電極を使用して動物に送達した。試験を開始する前、眼の表面を、局所麻酔剤の溶液（１％のリドカイン溶液）で穏やかに湿らした。試験を、様々な用量での化合物の腹腔内投与の３０分後に行った。電気パルスを、３秒間連続して送達した後、１０秒間動物を観察した。この期間、飼育に関連する不動または気絶、前肢クローヌス、感覚毛の攣縮、およびストラウブの挙尾反応（Ｓｔｒａｕｂ’ｓ ｔａｉｌ）を観察した。これらの症状は、観察期間の間、存続し、マウスの精神運動発作の発生を示す。刺激後１０秒以内に正常動作を再開するマウスは、保護されていると考えられた（Ｂａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｗｏｌｆ，Ｈ．Ｈ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２００１年、４７、２１７～２２７頁；Ｗｏｊｄａ，Ｅ．；Ｗｌａｚ，Ａ．；Ｐａｔｓａｌｏｓ，Ｐ．Ｎ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２００９年、８６、１６３～１７４頁）。
６Ｈｚ試験では、発作を、３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ、ならびに１秒当たり６パルスの頻度での電気刺激により誘発した。電気パルスを、電気ショック発生器（ＥＣＴ Ｕｎｉｔ５７８００；Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｇｅｍｏｎｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用して生成し、眼の電極を使用して動物に送達した。試験を開始する前、眼の表面を、局所麻酔剤の溶液（１％のリドカイン溶液）で穏やかに湿らした。試験を、様々な用量での化合物の腹腔内投与の３０分後に行った。電気パルスを、３秒間連続して送達した後、１０秒間動物を観察した。この期間、飼育に関連する不動または気絶、前肢クローヌス、感覚毛の攣縮、およびストラウブの挙尾反応（Ｓｔｒａｕｂ’ｓ ｔａｉｌ）を観察した。これらの症状は、観察期間の間、存続し、マウスの精神運動発作の発生を示す。刺激後１０秒以内に正常動作を再開するマウスは、保護されていると考えられた（Ｂａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｗｏｌｆ，Ｈ．Ｈ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２００１年、４７、２１７～２２７頁；Ｗｏｊｄａ，Ｅ．；Ｗｌａｚ，Ａ．；Ｐａｔｓａｌｏｓ，Ｐ．Ｎ．；Ｌｕｓｚｃｚｋｉ，Ｊ．Ｊ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２００９年、８６、１６３～１７４頁）。
【実施例29】
【0090】
皮下ペンチレンテトラゾール発作試験（ｓｃＰＴＺ）
ｓｃＰＴＺ試験では、発作を、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）の皮下投与により誘発した。これは、立ち直り反射の喪失を伴う間代発作を引き起こした。試験化合物を、実験の３０分前に投与した。ＰＴＺ投与後、動物を、個別に透明な容器に置き、間代発作の発症に対して３０分間観察した。この期間、試験期間に立ち直り反射、および発作エピソードの数の喪失を伴う、少なくとも３秒間持続する全身のクローヌスで定義される、間代発作の最初の発症の潜時を認め、対照群と比較した。観察された期間内の間代痙攣が起こらないことは、ＰＴＺ誘発性発作に対して保護する化合物の能力と解釈された（Ｆｅｒｒｅｒｉ，Ｇ．；Ｃｈｉｍｉｒｒｉ，Ａ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｅ．；Ｇｉｔｔｏ，Ｒ．；Ｇａｒｅｒｉ，Ｐ．；Ｄｅ Ｓａｒｒｏ，Ａ．；Ｄｅ Ｓａｒｒｏ，Ｇ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００４年、７７、８５～９４頁；Ｌａｃｚｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｓａｌａｔ，Ｋ．；Ｍｉｓｉｕｒａ，Ｋ．；Ｐｏｄｋｏｗａ，Ａ．；Ｍａｌｉｋｏｗｓｋａ，Ｎ．、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、３１、１５７６～８２頁）。
ｓｃＰＴＺ試験では、発作を、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）の皮下投与により誘発した。これは、立ち直り反射の喪失を伴う間代発作を引き起こした。試験化合物を、実験の３０分前に投与した。ＰＴＺ投与後、動物を、個別に透明な容器に置き、間代発作の発症に対して３０分間観察した。この期間、試験期間に立ち直り反射、および発作エピソードの数の喪失を伴う、少なくとも３秒間持続する全身のクローヌスで定義される、間代発作の最初の発症の潜時を認め、対照群と比較した。観察された期間内の間代痙攣が起こらないことは、ＰＴＺ誘発性発作に対して保護する化合物の能力と解釈された（Ｆｅｒｒｅｒｉ，Ｇ．；Ｃｈｉｍｉｒｒｉ，Ａ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｅ．；Ｇｉｔｔｏ，Ｒ．；Ｇａｒｅｒｉ，Ｐ．；Ｄｅ Ｓａｒｒｏ，Ａ．；Ｄｅ Ｓａｒｒｏ，Ｇ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００４年、７７、８５～９４頁；Ｌａｃｚｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｓａｌａｔ，Ｋ．；Ｍｉｓｉｕｒａ，Ｋ．；Ｐｏｄｋｏｗａ，Ａ．；Ｍａｌｉｋｏｗｓｋａ，Ｎ．、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、３１、１５７６～８２頁）。
【実施例30】
【0091】
ロータロッド試験でのマウスの運動協調性に対する影響
運動協調性に対する、試験した化合物の影響を、ロータロッド試験で評価した（使用した装置：Ｍａｙ Ｃｏｍｍａｔ、ＲＲ ０７１１ Ｒｏｔａ Ｒｏｄ、Ｔｕｒｋｅｙ）。マウスを、実際の実験の前日に訓練した。これらは、１分当たり１０回転（ｒｐｍ）で回転する、直径２ｃｍのロッドに個別に置いた。各訓練セッションの間、動物は、３分間ロッドに留まった。実験を、化合物の投与の３０分後に実施した。運動協調性を、６０秒間、回転する棒の速度：１０ｒｐｍで試験した。運動障害は、回転するロッドに１分間留まることができないこととして定義した。ロッドに費やされた平均時間は、各実験群で計数した（Ｄｕｎｈａｍ，Ｎ．Ｗ．；Ｍｉｙａ，Ｔ．Ａ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｌ．Ｄ．、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１９５７年、４６、６４～６６頁，Ｌａｃｚｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｓａｌａｔ，Ｋ．；Ｍｉｓｉｕｒａ，Ｋ．；Ｐｏｄｋｏｗａ，Ａ．；Ｍａｌｉｋｏｗｓｋａ，Ｎ．、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、３１、１５７６～８２頁）。
運動協調性に対する、試験した化合物の影響を、ロータロッド試験で評価した（使用した装置：Ｍａｙ Ｃｏｍｍａｔ、ＲＲ ０７１１ Ｒｏｔａ Ｒｏｄ、Ｔｕｒｋｅｙ）。マウスを、実際の実験の前日に訓練した。これらは、１分当たり１０回転（ｒｐｍ）で回転する、直径２ｃｍのロッドに個別に置いた。各訓練セッションの間、動物は、３分間ロッドに留まった。実験を、化合物の投与の３０分後に実施した。運動協調性を、６０秒間、回転する棒の速度：１０ｒｐｍで試験した。運動障害は、回転するロッドに１分間留まることができないこととして定義した。ロッドに費やされた平均時間は、各実験群で計数した（Ｄｕｎｈａｍ，Ｎ．Ｗ．；Ｍｉｙａ，Ｔ．Ａ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｌ．Ｄ．、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１９５７年、４６、６４～６６頁，Ｌａｃｚｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｓａｌａｔ，Ｋ．；Ｍｉｓｉｕｒａ，Ｋ．；Ｐｏｄｋｏｗａ，Ａ．；Ｍａｌｉｋｏｗｓｋａ，Ｎ．、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、３１、１５７６～８２頁）。
【実施例31】
【0092】
統計的分析
対応する９５％信頼区間に沿うＥＤ５０（有効用量）およびＴＤ５０（毒性用量）値は、ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ法に基づいて計算した（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｔ．、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ，Ｆ．、１９４９年、Ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｄｏｓｅ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９６、９９～１１３頁）。結果の統計的評価を実行するために、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析、およびＤｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ ｈｏｃ検定（多重比較検定）を使用した。ｐ＜０．０５の著しいレベルの値は、統計的に有意であると考えられた。
対応する９５％信頼区間に沿うＥＤ５０（有効用量）およびＴＤ５０（毒性用量）値は、ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ法に基づいて計算した（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｔ．、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ，Ｆ．、１９４９年、Ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｄｏｓｅ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９６、９９～１１３頁）。結果の統計的評価を実行するために、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析、およびＤｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ ｈｏｃ検定（多重比較検定）を使用した。ｐ＜０．０５の著しいレベルの値は、統計的に有意であると考えられた。
【実施例32】
【0093】
抗痙攣活性試験の結果
本発明の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＭＥＳ試験、６Ｈｚ（３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ）、ならびにｓｃＰＴＺで効果的に作用することにより、広い抗痙攣活性を示した。３０分の時点で、これらは、試験した動物の５０～１００％から保護した。最も強力な保護は、ピペラジン部分に接続される芳香環の位置３で電子吸引性置換基、好ましくは、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフェニル置換基を含有する化合物を明らかにしたが、ｋは、好ましくは、０である。表１は、選択された物質に対する薬理学的スクリーニングデータを示す。
本発明の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＭＥＳ試験、６Ｈｚ（３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ）、ならびにｓｃＰＴＺで効果的に作用することにより、広い抗痙攣活性を示した。３０分の時点で、これらは、試験した動物の５０～１００％から保護した。最も強力な保護は、ピペラジン部分に接続される芳香環の位置３で電子吸引性置換基、好ましくは、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフェニル置換基を含有する化合物を明らかにしたが、ｋは、好ましくは、０である。表１は、選択された物質に対する薬理学的スクリーニングデータを示す。
【0094】
【表1】
【0095】
上記の試験を、本発明による化合物のラセミ混合物で実施した。
【0096】
表２は、一般式（ＩＩ）による選択された化合物、特に、選択された活性化合物：１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン（６）に対して定量的な薬理学的データを提示し、これは、スクリーニング試験の間、ＭＥＳ試験、６Ｈｚ（３２ｍＡおよび４４ｍＡ）試験、ならびにｓｃＰＴＺ試験での１００％のマウスを保護した（０．５時間の時点）。
【0097】
【表2】
【0098】
得られた結果により、本発明の化合物、とりわけ化合物６が、強力な保護効果、および、モデルＡＥＤ－バルプロ酸と比較して、明確により良好な保護指数を有することが確認された。特に、バルプロ酸は、広いスペクトルの治療的適応を有することが知られている。
【実施例33】
【0099】
マウスのｉｎ ｖｉｖｏ試験での抗侵害受容活性の決定
試験を、体重１８～２５ｇの雄の白色Ｓｗｉｓｓマウス（ＣＤ－１）を使用して実施した。全ての手順を、適切な施設の承認を受けた後、動物試験の倫理でポーランドおよび国際的なガイドラインに従って実施した。試験群は、８～１０匹の動物からなった。試験物質および参照物質を、所与の試験３０分前に、Ｔｗｅｅｎの１％の水溶液中の懸濁液として腹腔内投与した。全ての試験／モデルを、専門家の文献：ホルマリン試験（Ｂｅｉｒｉｔｈ，Ａ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ａ．Ｒ．；Ｃａｌｉｘｔｏ，Ｊ．Ｂ．；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ａ．Ｌ．；Ｃｒｅｃｚｙｎｓｋｉ－Ｐａｓａ，Ｔ．Ｂ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、３４５、２３３～２４５頁）、カプサイシン誘発性疼痛のモデル（Ｍｏｇｉｌｓｋｉ，Ｓ．；Ｋｕｂａｃｋａ，Ｍ．；Ｒｅｄｚｉｃｋａ，Ａ．；Ｋａｚｅｋ，Ｇ．；Ｄｕｄｅｋ，Ｍ．；Ｍａｌｉｎｋａ，Ｗ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２０１５年、１３３、９９～１１０頁）、オキサリプラチン誘発性神経障害性疼痛のモデル－ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定（Ｓａｌａｔ，Ｋ．；Ｃｉｏｓ，Ａ．；Ｗｙｓｋａ，Ｅ．；Ｓａｌａｔ，Ｒ．；Ｍｏｇｉｌｓｋｉ，Ｓ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．；Ｗｉｅｃｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｍａｌａｗｓｋａ，Ｂ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２０１４年、１２２、１７３～１８１頁）に記載した手順に基づいて実施した。
試験を、体重１８～２５ｇの雄の白色Ｓｗｉｓｓマウス（ＣＤ－１）を使用して実施した。全ての手順を、適切な施設の承認を受けた後、動物試験の倫理でポーランドおよび国際的なガイドラインに従って実施した。試験群は、８～１０匹の動物からなった。試験物質および参照物質を、所与の試験３０分前に、Ｔｗｅｅｎの１％の水溶液中の懸濁液として腹腔内投与した。全ての試験／モデルを、専門家の文献：ホルマリン試験（Ｂｅｉｒｉｔｈ，Ａ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ａ．Ｒ．；Ｃａｌｉｘｔｏ，Ｊ．Ｂ．；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ａ．Ｌ．；Ｃｒｅｃｚｙｎｓｋｉ－Ｐａｓａ，Ｔ．Ｂ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、３４５、２３３～２４５頁）、カプサイシン誘発性疼痛のモデル（Ｍｏｇｉｌｓｋｉ，Ｓ．；Ｋｕｂａｃｋａ，Ｍ．；Ｒｅｄｚｉｃｋａ，Ａ．；Ｋａｚｅｋ，Ｇ．；Ｄｕｄｅｋ，Ｍ．；Ｍａｌｉｎｋａ，Ｗ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２０１５年、１３３、９９～１１０頁）、オキサリプラチン誘発性神経障害性疼痛のモデル－ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定（Ｓａｌａｔ，Ｋ．；Ｃｉｏｓ，Ａ．；Ｗｙｓｋａ，Ｅ．；Ｓａｌａｔ，Ｒ．；Ｍｏｇｉｌｓｋｉ，Ｓ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｂ．；Ｗｉｅｃｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｍａｌａｗｓｋａ，Ｂ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２０１４年、１２２、１７３～１８１頁）に記載した手順に基づいて実施した。
【実施例34】
【0100】
ホルマリン試験での鎮痛活性の決定
疼痛を、マウスの右後肢への２０μＬの２．５％のホルマリン溶液の足底下注射により誘発した。動物を、３０分間、別個の透明観察チャンバーに置いた。測定値は、ホルマリン溶液を注射した肢を舐めたり噛んだりする時間の合計であった。侵害受容反応時間を、ホルマリン注射の最初の５分後（試験の第一相：急性疼痛）に、ならびに、投与後の１５～２０分、２０～２５分、および２５～３０分の時間間隔（試験の第二相：炎症性疼痛）で計算した。侵害受容反応の観察される阻害－肢を舐めたり噛んだりする時間の低減は、試験した化合物の鎮痛効果と解釈された。得られた結果に基づいて、ＥＤ５０用量（侵害受容反応時間を５０％低減する用量）を計算した。この試験の参照化合物は、バルプロ酸であり、これを、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、および２００ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内投与した。化合物６を、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
疼痛を、マウスの右後肢への２０μＬの２．５％のホルマリン溶液の足底下注射により誘発した。動物を、３０分間、別個の透明観察チャンバーに置いた。測定値は、ホルマリン溶液を注射した肢を舐めたり噛んだりする時間の合計であった。侵害受容反応時間を、ホルマリン注射の最初の５分後（試験の第一相：急性疼痛）に、ならびに、投与後の１５～２０分、２０～２５分、および２５～３０分の時間間隔（試験の第二相：炎症性疼痛）で計算した。侵害受容反応の観察される阻害－肢を舐めたり噛んだりする時間の低減は、試験した化合物の鎮痛効果と解釈された。得られた結果に基づいて、ＥＤ５０用量（侵害受容反応時間を５０％低減する用量）を計算した。この試験の参照化合物は、バルプロ酸であり、これを、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、および２００ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内投与した。化合物６を、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【0101】
化合物６は、試験の両相において異なった鎮痛活性を示した。対照群における平均侵害受容応答時間は、試験の第一相および第二相で、それぞれ、９０．０±４．９７秒、および２１２．７０±１０．１６秒であった。化合物６は、試験した全ての用量で、急性疼痛に相当する、ホルマリン試験の第一相において侵害受容反応時間が低減し、２つの最大用量で統計的に有意な効果を観察した。試験の第一相での化合物６のＥＤ５０値は、２８．５０ｍｇ／ｋｇであった。持続性炎症性疼痛に相当する試験の第二相では、化合物６は、使用した全ての用量で、侵害受容反応の時間を統計的に有意に短縮した。この化合物に対する試験の第二相でのＥＤ５０値は、１２．４０ｍｇ／ｋｇであった（図３）。
【0102】
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、試験した用量のいずれでも試験の第一相で鎮痛活性を示さなかった。ＶＰＡ試験の第二相では、侵害受容応答時間は、使用した全ての用量で低減し、試験のこの相でのＥＤ５０値は、１３２．９０ｍｇ／ｋｇであった（図３）。
【実施例35】
【0103】
カプサイシン疼痛モデルでの鎮痛活性の決定
この試験は、マウスが、０．９％の生理食塩水およびエタノール（最終体積の５％）を含有する２０μｌの混合物に溶解された、１．６μｇの量でカプサイシンを足底下注射した後肢を舐める、および／または、噛む時間を評価する。観察を、カプサイシン投与後の５分間実施した。試験化合物を、カプサイシンの投与の３０分前に腹腔内投与した。侵害受容反応の阻害－肢を舐めたり噛んだりする時間の短縮は、試験した化合物の抗侵害受容活性の測定であった。
この試験は、マウスが、０．９％の生理食塩水およびエタノール（最終体積の５％）を含有する２０μｌの混合物に溶解された、１．６μｇの量でカプサイシンを足底下注射した後肢を舐める、および／または、噛む時間を評価する。観察を、カプサイシン投与後の５分間実施した。試験化合物を、カプサイシンの投与の３０分前に腹腔内投与した。侵害受容反応の阻害－肢を舐めたり噛んだりする時間の短縮は、試験した化合物の抗侵害受容活性の測定であった。
【0104】
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、本試験における参照化合物であった。ＶＰＡは、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、および２００ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内投与した。化合物６を、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および４０ｍｇ／ｋｇで投与した。試験化合物を、１．０％のＴｗｅｅｎ８０溶液中の懸濁液として投与した。対照群は、ビヒクル単独（１％のＴｗｅｅｎ８０溶液）で処置したマウスからなった。この群での侵害受容反応時間は、４３．２９±３．２１秒であった。
【0105】
化合物６は、２０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで侵害受容応答時間を統計学的に有意に低減し、ＥＤ５０は、１７．９ｍｇ／ｋｇであった（図４）。
【0106】
参照化合物（バルプロ酸）は、２００ｍｇ／ｋｇの投与の後のみ、２５．００±４．５７秒に侵害受容反応時間を統計的に有意に低減した（４２．２５％の鎮痛活性に相当する）（図４）。
【実施例36】
【0107】
オキサリプラチン誘発性神経障害性疼痛のモデル－ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定での鎮痛活性の決定
オキサリプラチン（ＯＸＰＴ）を、５％のグルコース溶液に溶解した後、マウスに腹腔内投与した。１０ｍｇ／ｋｇの単回用量を使用した。オキサリプラチン誘発性ニューロパチーに関連する触覚性および熱的（低温の感覚）アロディニアは、２相で特徴付けられる。初期相が、急性であり、ＯＸＰＴの投与のすぐ後に発症する一方、後期（慢性）期（ニューロン損傷に関連）の症状は、数日後に発症する。ＯＸＰＴ誘発性ニューロパチーのマウスでの行動試験を、投与の７日後、すなわち、ニューロパチーの後期相に実施した。
オキサリプラチン（ＯＸＰＴ）を、５％のグルコース溶液に溶解した後、マウスに腹腔内投与した。１０ｍｇ／ｋｇの単回用量を使用した。オキサリプラチン誘発性ニューロパチーに関連する触覚性および熱的（低温の感覚）アロディニアは、２相で特徴付けられる。初期相が、急性であり、ＯＸＰＴの投与のすぐ後に発症する一方、後期（慢性）期（ニューロン損傷に関連）の症状は、数日後に発症する。ＯＸＰＴ誘発性ニューロパチーのマウスでの行動試験を、投与の７日後、すなわち、ニューロパチーの後期相に実施した。
【0108】
触覚性アロディニアに対する、試験した化合物の影響を、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定で決定した。動物を、新規の環境に適応させるために、実験の開始６０分前に、網目状底部のケージに個別に置いた。電子Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ、Ｂｉｏｓｅｂ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、機械刺激に対する疼痛閾値を評価した。ｖｏｎ Ｆｒｅｙの繊維を、圧力を増加させながら、マウスの右肢の下側に適用した。疼痛閾値の交差により、肢を引っ込め、続いて、侵害防御応答を誘発した機械圧力を記録した。測定を、測定間の少なくとも３０秒で、各マウスに３回実行した後、得られた結果を平均した。全体の試験を、ベースラインの疼痛閾値を決定する、ＯＸＰＴ投与前；新規の疼痛閾値を設定することによりニューロパチーの発症を評価する、ＯＸＰＴの投与の７日後で試験化合物の投与前；ニューロパチーを発症する影響を決定する、化合物の投与の３０分後の３回実行した。
【0109】
熱的アロディニアに対する試験化合物の影響を、特殊な装置：Ｃｏｌｄ／Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ、Ｂｉｏｓｅｂ、Ｆｒａｎｃｅを使用してコールドプレート試験で評価した。動物を、サーモスタット付デバイスを使用して２℃まで冷却した金属プレートに個別に置いた。動物の観察される侵害受容反応は、舐めること、および／または、特徴的な後肢の上がることもしくは跳ね上がりを含んだ。観察時間は、６０秒に設定して、組織損傷の潜在的なリスクを除去し、動物の不快感を最小限にした。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ検定と同様に、測定を３回実行した。
【0110】
化合物６、および参照ＡＥＤとしてのバルプロ酸を、Ｔｗｅｅｎ８０の１％溶液中の懸濁液として腹腔内投与した。化合物６を、１０、２０、および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。参照化合物（バルプロ酸）を、５０、１００、および１５０ｍｇ／ｋｇの用量で与えた。
【0111】
マウスでのＯＸＰＴの注射は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ法で測定される、疼痛閾値での顕著で統計的に有意な低減をもたらす、ニューロパチーの発症を引き起こした。痛覚感受性閾値は、ＯＸＰＴ投与マウスにおいて、健康なマウスの３．１８±０．０６～３．３６±０．１０ｇから、１．８９±０．０４～１．９４±０．１４ｇの範囲のレベルに低下した。得られた結果は、試験した化合物６の統計的に有意な鎮痛効果を示す。対照群の平均痛覚感受性閾値は、３．３６±０．１０ｇであった一方、ＯＸＰＴの投与後、１．８９±０．０４ｇ（初期値の５６．２５％）に低下した。１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物６の投与により、疼痛閾値が２．８７±０．１２ｇ（初期値の８５．４１％）に上昇し、これは、既に低用量で、機械的アロディニアの発症に対する阻害効果を示す。２０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物６は、３．８３±０．１３ｇまで痛覚感受性閾値が上昇し、これは、初期値の１１３．９８％である。３０ｍｇ／ｋｇの用量は、４．１７±０．１７ｇまで疼痛閾値の上昇をもたらし、これは、初期値の１２４．１０％である。得られた結果は、化合物６が、化学療法剤－ＯＸＰＴにより引き起こされるニューロン損傷の結果である、機械的アロディニアの発症の抑制に効果が高いことを示す（図５Ａ）。
【0112】
参照化合物（バルプロ酸、ＶＰＡ）に対する対照群での平均痛覚感受性閾値は、２．６２±０．０６ｇであり、ＯＸＰＴの投与後、１．７８±０．０４ｇに低下した。１５０ｍｇ／ｋｇの用量でのＶＰＡの投与は、最大で３．９７±０．３０ｇの疼痛閾値での上昇を引き起こしたが、１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量は、それぞれ、３．１８±０．１４ｇおよび２．７５±０．０６ｇまで平均疼痛閾値の上昇を達成することを可能にした（図５Ｂ）。
【0113】
化合物６はまた、コールドプレート試験での熱的アロディニア感受性を有意に高めた（図５Ｃ）。
【実施例37】
【0114】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの親和性および機能性試験
式（ＩＩ）による化合物を表す最も活性な物質６に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで実行した親和性および機能性試験は、その作用機構が、電位依存性ナトリウムチャネル（部位２）およびカルシウムチャネル（ジヒドロピリジン、ジルチアゼム、およびベラパミル結合部位）との相互作用を介した神経伝導率に対する影響に関連することを示した。本発明による式（ＩＩ）の化合物を表す化合物６の独特の特徴は、一過性受容体電位バニロイドタイプ１（ＴＲＰＶ１）を遮断することによるカルシウム電流の阻害である。この効果は、公知のＡＥＤに対して開示されていない。ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用は、本明細書に開示される化合物の抗侵害受容効果を決定することができる。疼痛刺激の伝達におけるＴＲＰＶ１受容体の役割は、専門家の文献において十分に裏付けられている（Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．；Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ，Ｄ．Ｎ．；Ｂｌｕｍ，Ｃ．Ａ．；Ｅｉｄ，Ｓ．Ｒ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００７年、６、３５７～３７２頁）。本発明による化合物は、複雑な作用機構で特徴付けられ、これは、公知の抗痙攣剤に対して記載されていない。しかし、さらなるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、本特許請求の範囲の対象である物質の薬理学的作用に関与する、さらなる分子標的を明らかにすることができることを強調すべきである。化合物６に対する結合試験（ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル）および機能性試験（ＴＲＰＶ１受容体）の結果は、表３に示す。
式（ＩＩ）による化合物を表す最も活性な物質６に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで実行した親和性および機能性試験は、その作用機構が、電位依存性ナトリウムチャネル（部位２）およびカルシウムチャネル（ジヒドロピリジン、ジルチアゼム、およびベラパミル結合部位）との相互作用を介した神経伝導率に対する影響に関連することを示した。本発明による式（ＩＩ）の化合物を表す化合物６の独特の特徴は、一過性受容体電位バニロイドタイプ１（ＴＲＰＶ１）を遮断することによるカルシウム電流の阻害である。この効果は、公知のＡＥＤに対して開示されていない。ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用は、本明細書に開示される化合物の抗侵害受容効果を決定することができる。疼痛刺激の伝達におけるＴＲＰＶ１受容体の役割は、専門家の文献において十分に裏付けられている（Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．；Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ，Ｄ．Ｎ．；Ｂｌｕｍ，Ｃ．Ａ．；Ｅｉｄ，Ｓ．Ｒ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００７年、６、３５７～３７２頁）。本発明による化合物は、複雑な作用機構で特徴付けられ、これは、公知の抗痙攣剤に対して記載されていない。しかし、さらなるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、本特許請求の範囲の対象である物質の薬理学的作用に関与する、さらなる分子標的を明らかにすることができることを強調すべきである。化合物６に対する結合試験（ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル）および機能性試験（ＴＲＰＶ１受容体）の結果は、表３に示す。
【0115】
【表3A】
【実施例38】
【0116】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの電気生理学試験
実験を、動物調査の倫理に関する施設および国際的なガイドラインに従って実施した。ラット（３週齢）を、塩化エチルで麻酔し、断頭した。次いで、脳を取り出し、氷冷細胞外液に置いた。切片作製およびプレインキュベーションの方法論は、前述されている（Ｓｚｕｌｃｚｙｋ，Ｂ．；Ｎｕｒｏｗｓｋａ，Ｅ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７年、４９１、２９１～２９５頁）。前頭前皮質を含有する切片は、酵素的および機械的に分散させた。単一の前頭前皮質錐体ニューロンを、倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）を使用して可視化した。ナトリウム電流を、長方形の脱分極刺激により誘発した。脱分極刺激間の電位は、－６５ｍＶに維持した。
実験を、動物調査の倫理に関する施設および国際的なガイドラインに従って実施した。ラット（３週齢）を、塩化エチルで麻酔し、断頭した。次いで、脳を取り出し、氷冷細胞外液に置いた。切片作製およびプレインキュベーションの方法論は、前述されている（Ｓｚｕｌｃｚｙｋ，Ｂ．；Ｎｕｒｏｗｓｋａ，Ｅ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７年、４９１、２９１～２９５頁）。前頭前皮質を含有する切片は、酵素的および機械的に分散させた。単一の前頭前皮質錐体ニューロンを、倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）を使用して可視化した。ナトリウム電流を、長方形の脱分極刺激により誘発した。脱分極刺激間の電位は、－６５ｍＶに維持した。
【0117】
ピペット中の細胞内液は、ＣｓＦ（１１０）、ＮａＣｌ（７）、ＥＧＴＡ（３）、ＨＥＰＥＳ－Ｃｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｎａ２ＡＴＰ（４）（ｐＨ７．４および浸透圧２９０ｍＯｓｍ）を含有した（ｍＭ単位）。
【0118】
ニューロンを洗浄する細胞外液は、ＮａＣｌ（３０）、塩化コリン（９０）、ＴＥＡ－Ｃｌ（３０）、ＣａＣｌ２（２）、ＭｇＣｌ２（２）、グルコース（１５）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＬａＣｌ３（０．００１）、およびＣｄＣｌ２（０．４）（ｐＨ７．４）を含有した（ｍＭ単位）。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器を使用して記録し、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓおよびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を使用して分析した。ピペット耐性は、４～５ＭΩの間であった。ギガシールの形成後、ピペット静電容量を、増幅器によって補償した。
【0119】
パッチ膜を、吸引により、または電気刺激により破壊された後、膜静電容量を補償した。アクセス抵抗は、５～７ＭΩの間であった。８０％の直列抵抗補償を使用した。漏洩電流を、記録した電流から減じた。記録は、室温で実行した。電位依存性カリウム電流を、細胞外液においてＴＥＡ－Ｃｌにより遮断した。電位依存性カルシウム電流を、細胞外液においてカドミウムおよびランタンイオンにより遮断した。ニューロンの膜電位は、－６５ｍＶに維持した。物質６を、細胞外側から（浴全体に）投与した。
【0120】
得られた結果により、前頭前皮質錐体ニューロンにおいて電位依存性ナトリウムチャネルを迅速に活性化し、迅速に不活性化することで、化合物６の阻害効果が確認された（試験を、１００μＭの濃度で実行した）。最大電流を、２０ミリ秒持続する長方形の脱分極刺激により誘発した。脱分極刺激間の電位は、－６５ｍＶに維持した。対照の記録を、２分間実行し、試験物質を、３分間投与し、洗出し後の電流を、５分間記録した。記録した電流を、対照電流の値に正規化した。物質６は、対照と比較して、最大で０．５９±０．０８のナトリウム電流の最大振幅を遮断した（１．０、ｐ＜０．００１）。洗出し後、電流振幅は、対照値に部分的に回復した（０．７９±０．０７、ｎ＝５）。ナトリウム電流の記録および平均した結果の例を、図６に示す。
【実施例39】
【0121】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験でのＡＤＭＥＴｏｘパラメーターの評価
化合物６のＡＤＭＥ－Ｔｏｘパラメーターを、組換え酵素、ヒトおよびマウスの肝ミクロソーム、ならびに真核細胞株を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ法により評価した。
化合物６のＡＤＭＥ－Ｔｏｘパラメーターを、組換え酵素、ヒトおよびマウスの肝ミクロソーム、ならびに真核細胞株を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ法により評価した。
【0122】
代謝安定性。化合物６の代謝安定性を、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用して評価した。内部クリアランス値ＣＬｉｎｔを、Ｏｂａｃｈ Ｒ．Ｓ．（Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９９年、２７、１３５０～１３５９頁）により提案された手順に従って、時間単位当たりのミクロソームの存在下で、化合物濃度で変化をモニタリングすることにより計算した。得られたデータに基づいて、ＨＬＭとのインキュベーション後の化合物６の非常に低いクリアランス値が見出され、ＣＬｉｎｔ＝５．８ｍｌ／分／ｋｇに達し、人体において予測された高い安定性を示した。ＨＭＬとのインキュベーション後の化合物６の代謝のＵＰＬＣ分析は、３つの代謝物Ｍ１～Ｍ３に代謝されることを明らかにした（図７）。ＵＰＬＣ／ＭＳデータに基づいて、代謝物Ｍ１がピペラジン環の脱水素化により形成され、Ｍ２がピペラジンに連結されているフェニル置換基のヒドロキシル化により形成される一方、イミドフラグメントにおけるケトン基のヒドロキシル基への還元と同時に、側方フェニル基のヒドロキシル化の結果として、Ｍ３が高い確実性で形成されることが見出された（図７）。
【0123】
代謝安定性試験－方法論。化合物６に対する代謝安定性試験を、ＨＬＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を使用して実行した。この目的のために、１０００μＭの濃度での１０μＬの化合物６を、１３２μＬのトリス－ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈した後、８μＬの適切なミクロソームを添加した。反応混合物を、３７℃で５分間プレインキュベートした後、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）により供給された５０μＬのＮＡＤＰＨ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを添加した。混合した後、全混合物を、３７℃で１２０分間インキュベートした。反応を完了させるために、２００μＬの冷メタノールを管に添加して、遠心分離した。上清を、断片化分析を含む、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析に供した。６とＨＬＭとの４つの混合物を調製して、内部クリアランスＣＬｉｎｔを決定した。これらの反応物の各々を、５０μＭの内部標準を含有する冷メタノールを添加することにより、５、１５、３０、および４５分後の異なる時点で完了させた。次いで、文献のガイドライン（Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９９年、２７、１３５０～１３５９頁）に従って、６由来のピークの高さと内部標準の高さとの間の関係のプロットに基づいて、回帰方程式を決定し、反応速度定数ｋを計算した。次いで、定数ｋを、方程式（１）に代入した。
【0124】
【数1】
【0125】
次いで、計算したｔ１／２値を、方程式（２）に代入した。
【0126】
【数2】
【0127】
Ｐｇｐ活性に対する影響。Ｐ－糖タンパク質（Ｐｇｐ）は、ＡＴＰ依存性バーストポンプとして生体異物を能動的に除去し、薬物間相互作用を引き起こすことができる、内在性原形質膜タンパク質である。Ｐｇｐは、胃腸管内で、および血液脳関門を通しても、薬物の吸収に重要な役割を担う。商業的な生物発光Ｐｇｐ－Ｇｌｏ（商標）アッセイシステム試験（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を使用して、Ｐｇｐ活性に対する化合物６の効果を試験した。試験の操作は、試験化合物の存在下、組換えＰｇｐタンパク質を含有する膜により消費されるＡＴＰのレベルでの変化を測定することに基づく。結果は、ベースライン活性の％として提示され、参照化合物：選択的Ｐｇｐ阻害剤Ｎａ３ＶＯ４およびベラパミル刺激剤と比較した。化合物６は、１００μＭでのベースライン活性の最大３８％のＰｇｐに対する統計的に有意な（ｐ＜０．０１）阻害効果を示した一方、５０μＭでのＰｇｐ活性に対する効果が認められなかった（図８）。
【0128】
Ｐｇｐ活性に対する影響－方法論。試験を、Ｐｒｏｍｅｇａ社（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）により提供された、生物発光Ｐｇｐ－Ｇｌｏ（商標）アッセイシステム試験のプロトコルに従って実行した。酵素反応を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）製のＮｕｎｃ（商標）ＭｉｃｒｏＷｅｌｌ（商標）９６ウェル白色プレートで実行した。生物発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ多特異性ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で測定した。Ｎａ３ＶＯ４ Ｐｇｐ阻害剤（１００％の阻害を誘発）を使用した後、対照サンプルに対するシグナルが増加し、Ｐｇｐ、いわゆる塩基活性によるＡＴＰ消費の阻害を示した。阻害剤処置サンプルと対照サンプルとの間の発光値の計算された差は、１００％のＰｇｐ塩基活性として得られ、試験において陰性対照として処置した。参照化合物Ｎａ３ＶＯ４およびベラパミルを、製造元の指示書に従って、それぞれ、１００μＭおよび２００μＭで使用した。化合物６を、反応緩衝液中のＤＭＳＯにおける濃縮原液（１０ｍＭ）での希釈後に得られた、５０および１００μＭの濃度で試験した。Ｐｇｐ含有膜を伴う化合物のインキュベーションを、３７℃で４０分間実施した後、生物発光測定を行って、ＰｇｐによるＡＴＰ消費の程度を決定した。統計的な有意差を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法により計算した。化合物を三重試験した。
【0129】
シトクロムＰ－４５０ ３Ａ４および２Ｄ６活性に対する化合物６の効果。調査を、文献（Ｓｏｃａｌａ，Ｋ．；Ｍｏｇｉｌｓｋｉ，Ｓ．；Ｐｉｅｒｏｇ，Ｍ．；Ｎｉｅｏｃｚｙｍ，Ｄ．；Ａｂｒａｍ，Ｍ．；Ｓｚｕｌｃｚｙｋ，Ｂ．；Ｌｕｂｅｌｓｋａ，Ａ．；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｄｏｂｏｓｚｅｗｓｋａ，Ｕ．；Ｗｌａｚ，Ｐ．；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｋ．、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１８年、ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓｃｈｅｍｎｅｕｒｏ．８ｂ００４７６；Ｌａｔａｃｚ，Ｇ．；Ｌｕｂｅｌｓｋａ，Ａ．；Ｊａｓｔｒｚｅｂｓｋａ－Ｗｉｅｓｅｋ，Ｍ．；Ｐａｒｔｙｋａ，Ａ．；Ｓｏｂａｌｏ，Ａ．；Ｏｌｅｊａｒｚ，Ａ．；Ｋｕｃｗａｊ－Ｂｒｙｓｚ，Ｋ．；Ｓａｔａｌａ，Ｇ．；Ｂｏｊａｒｓｋｉ，Ａ．Ｊ．；Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａ，Ａ．；Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．；Ｈａｎｄｚｌｉｋ，Ｊ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｓ．２０１７年、９０、１２９５～１３０６頁）に記載した方法論に基づいて、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）製の市販の発光試験ＣＹＰ３Ａ４ Ｐ４５０－Ｇｌｏ（商標）およびＣＹＰ２Ｄ６ Ｐ４５０－Ｇｌｏ（商標）を使用して行った。試験用に選択されるＣＹＰアイソフォームは、市販の薬物のおよそ４０～５０％の代謝に関与し、これらの刺激または阻害は、大部分の代謝性薬物間相互作用を決定する。得られる結果は、１０μＭの濃度で、ＣＹＰ３Ａ４活性に対する化合物６の効果がないこと（図９Ａ）、および、ＣＹＰ２Ｄ６に対する刺激効果が非常に弱いこと（図９Ｂ）を示す。概説すると、得られる結果は、６により引き起こされる潜在的な代謝性相互作用の可能性が低いことを示す。
【0130】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞毒性評価。試験を、肝細胞癌ＨｅｐＧ２肝がん細胞株を使用して行ったが、これを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの物質の肝細胞毒性を評価した。Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）製の古典的なＭＴＳ比色アッセイを使用して、ＨｅｐＧ２細胞生存率および増殖に対する６の効果を調査した。化合物を、範囲内（０．１～１００μＭ）の４つの濃度で試験した。１μＭの濃度でドキソルビシンを、参照細胞増殖抑制剤として使用した。加えて、１０μＭの濃度での参照のミトコンドリア毒素カルボニルシアニドｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）もまた使用した（図１０）。化合物６でのＨｅｐＧ２株の７２時間のインキュベーション後の肝細胞毒性試験は、試験で使用された最大濃度１００μＭでのみ、細胞生存率において統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減を示した（図１０）。加えて、細胞生存率は、対照のちょうど８４％まで低下し、ＨｅｐＧ２細胞株に対するこの化合物のわずかな毒性作用を示した。肝細胞が生体異物の潜在的な毒性作用に特に曝露することにより、１～１００μＭの範囲の濃度で、化合部６に短く３時間曝露した後、追加の試験を、細胞におけるＡＴＰレベルの発光測定の形態でＨｅｐＧ２株で実施した。この目的のために、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）製の商業的なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを使用した。試験の目的は、肝細胞癌細胞のミトコンドリア呼吸に対する化合物の効果を調べることであった。基準点は、１０μＭの濃度でのＣＣＣＰ参照ミトコンドリア毒素であった。使用した最大濃度１００μＭであってもＨｅｐＧ２細胞のＡＴＰレベルに対する化合物６の統計的に有意な効果はなかった。これは、化合物６の肝細胞毒性作用の非常に低いリスクを示す（図１１）。
【0131】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞毒性評価－方法論。ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞株（ＡＴＣＣ ＨＢ－８０６５）を、試験に使用した。ＨｅｐＧ２株を、Ｇｉｂｃｏ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）製の２ｍＭのグルタミンおよび１０％のＦＢＳを添加した「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ」（ＭＥＭ）培養培地内でインキュベートした。細胞を、５％のＣＯ２を含有する大気中３７℃でインキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）により供給されるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（ＭＴＳ）を使用して、細胞生存率を試験した。試験の前に、細胞を、１ウェル当たり１．５×１０４個の細胞の濃度で、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｕｎｃ（商標）９６－ウェル透明培養プレート（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）に置き、２４時間インキュベートした。次いで、化合物６の１０ｍＭの原液を、適切な培養培地内で希釈し、０．１～１００μＭの範囲での最終濃度で細胞に添加した（全ウェルのＤＭＳＯ濃度は１％）。参照化合物ＣＣＣＰおよびＤＸを、それぞれ、１０μＭおよび１μＭの最終濃度で適用した。５％のＣＯ２を含有する大気中３７℃で７２時間のインキュベーション後、化合物を含む培地を除去した後、希釈したＭＴＳ試薬を含む新たな培地を添加した。プレートを、２～３時間さらにインキュベートした後、ＥｎＳｐｉｒｅ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）リーダーで、４９０ｎｍで吸光度測定を行った。統計的有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法により計算した。化合物を四重試験した。
【0132】
Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを使用して、ＨｅｐＧ２細胞でのＡＴＰレベルを試験した。試験前に、細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ、ＭＡ、ＵＳＡ）製の白色の９６－ウェルの透明な底部の培養プレートに蒔き、１ウェル当たり１．５×１０４個の細胞の濃度で、発光測定のために適合させた。次いで、細胞を、５％のＣＯ２を含有する大気中３７℃でインキュベートした。化合物６を１、１０、および１００μＭの３つの最終濃度で、ＣＣＣＰを１０μＭで、ならびにＤＸを１μＭで、１００μＬの量でプレートに適用した。プレートを、３７℃で３時間、５％のＣＯ２でインキュベートした。１００μｌの量でのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを培養物に添加した後、発光測定を、ＥｎＳｐｉｒｅ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）リーダーで実施した。統計的有意性を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用する一元配置ＡＮＯＶＡおよびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ分析により計算した。全物質を四重試験した。
【実施例40】
【0133】
本発明による化合物の選択された鏡像異性体の調製
本発明の式（ＩＩ）による化合物の鏡像異性体は、出発原料として、市販のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸誘導体（それぞれ、ＲまたはＳ絶対配置）を使用して、４段階の手順を適用して得ることができる。鏡像異性体は、式（ＩＩ）で記載される、選択された化合物に対して得られ、ここで、ｋ＝０であり、ＡおよびＢは、式（ＩＩ）のラセミ混合物の場合と同じ意味を有する。
本発明の式（ＩＩ）による化合物の鏡像異性体は、出発原料として、市販のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸誘導体（それぞれ、ＲまたはＳ絶対配置）を使用して、４段階の手順を適用して得ることができる。鏡像異性体は、式（ＩＩ）で記載される、選択された化合物に対して得られ、ここで、ｋ＝０であり、ＡおよびＢは、式（ＩＩ）のラセミ混合物の場合と同じ意味を有する。
【0134】
式（ＩＩ）による化合物の鏡像異性体の合成の一般的スキームを、図１２に示す。
【0135】
第一段階では、所与のピペラジン誘導体と対応するＢｏｃ－Ｄ－またはＢｏｃ－Ｌ－アミノ酸誘導体との縮合反応により、式（ＶＩＩ）の中間生成物を得、続いて、脱保護反応においてアミン誘導体（ＶＩ）を形成する。次の工程では、化合物（ＶＩ）を、コハク酸無水物と縮合して、アミド－酸構造（Ｖ）を有する中間体を得るが、次に、環化反応を行って、化合物Ｒ－（ＩＩ）またはＳ－（ＩＩ）を形成する。不斉合成は、結晶解析を適用して確認された絶対配置を保持して進行する。
【0136】
選択された中間体（図１２によるＶＩＩ、ＶＩ、およびＶ）に対する合成、ならびに、物理化学的およびスペクトルデータの例を、以下に記載する。
【実施例41】
【0137】
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート（ＶＩＩ）
Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのＤＣＭに溶解した後、ＤＣＣ（１．５５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、３０分後、５ｍＬのＤＣＭに溶解した１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌し続けた。この時間の後、ＤＣＭを留去乾固した。中間体ＶＩＩを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのＤＣＭに溶解した後、ＤＣＣ（１．５５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、３０分後、５ｍＬのＤＣＭに溶解した１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌し続けた。この時間の後、ＤＣＭを留去乾固した。中間体ＶＩＩを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0138】
軽質油状物。収率：７８％（１．８１ｇ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３（４６３．５０）、モノアイソトピック質量：４６３．２１。ＵＰＬＣ（１００％純度）：ｔＲ＝８．４０分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６４．２。
【実施例42】
【0139】
（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（ＶＩ）
５ｍＬのＴＦＡを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート溶液（ＶＩＩ、１．３９ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５％のＮＨ４ＯＨ溶液で中和した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンを、黄色油状物として得た。
５ｍＬのＴＦＡを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート溶液（ＶＩＩ、１．３９ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５％のＮＨ４ＯＨ溶液で中和した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンを、黄色油状物として得た。
【0140】
黄色油状物。収率：９５％（１．０３ｇ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ（３６３．３８）、モノアイソトピック質量：３６３．１６。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝４．９６分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３６４．１。
【実施例43】
【0141】
（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタン酸（Ｖ）
コハク酸無水物（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を、（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（ＶＩ、１．０２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を、３０分間撹拌した。この時間の後、溶媒を留去乾固した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体形態で得た。
コハク酸無水物（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を、（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（ＶＩ、１．０２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を、３０分間撹拌した。この時間の後、溶媒を留去乾固した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体形態で得た。
【0142】
白色固体。収率：８７％（１．１３ｇ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４６３．４６）、モノアイソトピック質量：４６３．１７。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝６．４０分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６４．２。
【実施例44】
【0143】
（Ｒ）－１－（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン（（Ｒ）－３）
ＺｎＣｌ２（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、（Ｒ）－４－（（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｖ、０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、全混合物を８０℃まで加熱した後、乾燥ベンゼン（５ｍｌ）中のＨＭＤＳ溶液（０．４８ｇ、０．６２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３０分にわたり滴下添加した。反応物を、約２４時間還流下で撹拌し続けた後、減圧下で濃縮した。溶媒の留去後、油状残留物を、ＤＣＭに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
ＺｎＣｌ２（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、（Ｒ）－４－（（２－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｖ、０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、全混合物を８０℃まで加熱した後、乾燥ベンゼン（５ｍｌ）中のＨＭＤＳ溶液（０．４８ｇ、０．６２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３０分にわたり滴下添加した。反応物を、約２４時間還流下で撹拌し続けた後、減圧下で濃縮した。溶媒の留去後、油状残留物を、ＤＣＭに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
【0144】
白色固体。収率：８２％（０．６７ｇ）；ｍ．ｐ．１６７．３～１６８．１℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ））；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３（４１１．８９）、モノアイソトピック質量：４１１．１３。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝６．７０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１２．４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.75 (m, 5H), 2.96-3.12 (m, 2H), 3.21-3.37 (m, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.3, 45.6, 48.5, 48.8, 56.9, 114.5, 116.4, 120.3, 128.8, 129.0, 129.9, 130.2, 133.0, 135.1, 151.8, 165.1, 176.4.鏡像異性体純度＞９９％（ｔＲ＝４０．２５分間）。
【実施例45】
【0145】
（Ｒ）－１－（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２，５－ジオン（（Ｒ）－４）
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－（（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（０．９３ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－（（２－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（０．９３ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0146】
白色固体。収率：７９％（０．７０ｇ）；ｍ．ｐ．１７４．３～１７５．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．２；ｖ／ｖ））；Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（４４６．３３）、モノアイソトピック質量：４４５．１０。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝７．５９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.74 (m, 5H,), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.1, 45.4, 47.9, 48.2, 56.8, 114.3, 119.8, 128.8, 129.1, 129.9, 132.9, 135.6, 152.1, 165.2, 176.4.鏡像異性体純度＞９９％（ｔＲ＝４３．２３分間）。
【実施例46】
【0147】
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン（（Ｒ）－６）
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－ブタン酸（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－ブタン酸（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0148】
白色固体。収率：８０％（０．７１ｇ）；ｍ．ｐ．１８９．１～１９０．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３（４４５．４４）、モノアイソトピック質量：４４５．１６。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝６．９３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.85 (m, 5H), 2.99-3.19 (m, 2H), 3.22-3.45 (m, 3H), 3, 62-3.76 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.90-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28-7.55 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 42.3, 45.5, 48.4, 48.6, 56.8, 112.7 (d, J = 3.4 Hz), 116.7 (d, J = 3.4 Hz), 119.2, 124.1 (q, J = 272.9 Hz), 128.7, 128.9, 129.7, 129.8, 130.9, 131.5 (q, J = 32.2 Hz), 132.8, 150.8, 165.1, 176.4.鏡像異性体純度＞９９％（ｔＲ＝３９．９７分間）。
【実施例47】
【0149】
（Ｓ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン（（Ｓ）－６）
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｓ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－ブタン酸（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の基質として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｓ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－ブタン酸（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の基質として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0150】
白色固体。収率：７８％（０．６９ｇ）；ｍ．ｐ．１８８．９～１９０．５℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３（４４５．４４）、モノアイソトピック質量：４４５．１６。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝６．９４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.83 (m, 5H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.23-3.43 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28-7.53 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.0, 42.2, 45.5, 48.4, 48.6, 56.8, 112.7 (d, J = 4.6 Hz), 116.7 (d, J = 4.6 Hz), 124.1 (q, J = 272.9 Hz), 128.7, 129.0, 129.7, 129.8, 131.6 (q, J = 32.2 Hz), 132.8, 150.8, 165.1, 176.3.鏡像異性体純度＞９９％（ｔＲ＝２６．２１分間）。
【実施例48】
【0151】
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン（（Ｒ）－１０）
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタン酸（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタン酸（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0152】
白色固体。収率：７７％（０．７０ｇ）；ｍ．ｐ．１６８．２～１６９．１℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４６１．４４）、モノアイソトピック質量：４６１．１６。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝７．１８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６２．１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.78 (m, 5H), 2.98-3.16 (m, 2H), 3.23-3.38 (m, 3H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.98 (ddd, J = 12.89, 6.01, 2.86 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.3, 45.6, 48.4, 48.6, 56.9, 108.9, 112.2, 114.3, 120.5 (q, J = 256.7 Hz), 129.4 (d, J = 143.7 Hz), 129.6 (d, J = 151.5 Hz), 132.9, 150.3, 152.0, 165.2, 176.4.鏡像異性体純度＞９９％（ｔＲ＝３５．０８分間）。
【実施例49】
【0153】
（Ｒ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル（スルファニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン（（Ｒ）－１２）
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタン酸（０．９９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物を、実施例４４に記載の手順に従って調製した。（Ｒ）－４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタン酸（０．９９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、環化反応の出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0154】
白色固体。収率：８６％（０．８２ｇ）；ｍ．ｐ．１５５．１～１５５．８℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４７７．５０）、モノアイソトピック質量：４７７．１３。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝７．５４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７８．１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.68-2.75 (m, 5H), 2.96-3.19 (m, 2H), 3.22-3.43 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 13.17, 5.73, 2.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.1, 42.3, 45.6, 48.4, 48.7, 56.9, 123.7, 125.3, 129.6 (q, J = 307, 8 Hz), 127.8, 129.4 (d, J = 142.4 Hz), 129.1, 130.1, 132.9, 151.4, 165.2, 176.4.鏡像異性体純度＞９９％（ｔＲ＝３４．８２分間）。
【実施例50】
【0155】
鏡像異性体の特別な特性。
これらの抗痙攣活性での本発明による化合物の立体化学の効果を調査した。抗痙攣特性を、上述の方法に沿って評価し、結果を、表３および表４に概説する。
これらの抗痙攣活性での本発明による化合物の立体化学の効果を調査した。抗痙攣特性を、上述の方法に沿って評価し、結果を、表３および表４に概説する。
【0156】
【表3B】
【0157】
【表4】
【0158】
得られた結果に基づいて、Ｒ鏡像異性体が、Ｓ鏡像異性体と比較して、所望のプロファイルを有する高い生物学的活性を呈することを予想外に見出された。
【0159】
特に、Ｒ鏡像異性体の場合、以下が見出された：
－ ラセミ体に関して、ロータロッド試験におけるより弱い急性神経毒性（それぞれ、表２および表４のＴＤ５０を参照のこと）、
－ 抗痙攣効果が、立体特異的であったことも予想外に見出された。
Ｒ配置を伴う鏡像異性体は、より強い生物学的活性で特徴付けられる。
－ ラセミ体に関して、ロータロッド試験におけるより弱い急性神経毒性（それぞれ、表２および表４のＴＤ５０を参照のこと）、
－ 抗痙攣効果が、立体特異的であったことも予想外に見出された。
Ｒ配置を伴う鏡像異性体は、より強い生物学的活性で特徴付けられる。
【0160】
代謝安定性。（Ｒ）－６の代謝安定性を、上述の方法論に従って評価した。得られたデータに基づいて、ＨＬＭとのインキュベーション後の化合物（Ｒ）－６の内部クリアランスの非常に低い値が見出され、ＣＬｉｎｔ＝２．４ｍＬ／分／ｋｇに達し、人体において予測された高い安定性を示した。加えて、驚くべきことに、好ましくは、決定されたクリアランスの値は、ラセミ体、化合物６で決定された値より低かったが（ＣＬｉｎｔ＝５．６）、これは、代謝性変化に対して鏡像異性体のより低い感受性を示す。加えて、ＵＰＬＣ分析の結果は、（Ｒ）－６鏡像異性体が、好ましくは、２つの代謝物：ピペラジン環の脱水素化により形成されるＭ１代謝物、および、ピペラジンに連結されているフェニル置換基のヒドロキシル化により形成されるＭ２代謝物に代謝されることを明らかにした（図１３）。ラセミ体の場合、さらなるＭ３代謝物が観察され、側方フェニル部分のヒドロキシル化、およびイミド環におけるケト基のヒドロキシルへの還元により得られる可能性が最も高かった（図７）。
【実施例51】
【0161】
本発明による化合物の水溶性塩の調製。
本発明の式（Ｉ）による化合物の水溶性塩は、出発原料として、市販のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸誘導体を使用して、６工程の手順を適用して得ることができる。水溶性塩は、式（Ｉ）で記載される、選択される化合物に対して得られ、ここで、ｋ＝０であり、Ｄは、Ｈ、アミノ基（－ＮＨ２）、１つもしくは２つの脂肪族置換基（特に－ＣＨ３および／もしくは－Ｃ２Ｈ５）で置換されているアミノ基、またはヘテロ環の一部であるアミノ基からなる群から選択される置換基であり、ＡおよびＢは、式（ＩＩ）で記載される化合物の場合と同じ意味を有する。
本発明の式（Ｉ）による化合物の水溶性塩は、出発原料として、市販のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸誘導体を使用して、６工程の手順を適用して得ることができる。水溶性塩は、式（Ｉ）で記載される、選択される化合物に対して得られ、ここで、ｋ＝０であり、Ｄは、Ｈ、アミノ基（－ＮＨ２）、１つもしくは２つの脂肪族置換基（特に－ＣＨ３および／もしくは－Ｃ２Ｈ５）で置換されているアミノ基、またはヘテロ環の一部であるアミノ基からなる群から選択される置換基であり、ＡおよびＢは、式（ＩＩ）で記載される化合物の場合と同じ意味を有する。
【0162】
本発明による式（Ｉ）で記載される化合物の水溶性塩の合成の一般的スキームを、図１４に示す。Ｄがハロゲンである、式（Ｉ）の化合物の調製の場合、図２Ｂによる式（ＩＩ）の化合物のために記載した手順を使用し、その後、得られた化合物は、文献に記載された方法を使用して、水溶性塩（好ましくは塩酸塩）に転化する。
【0163】
工程ｉおよびｉｉは、鏡像異性体の合成のために記載した手順と類似する。アミン誘導体（ＶＩ）は、マレイン酸無水物で縮合反応を行って、不飽和アミド－酸構造（ＶＩＩＩ）を有する化合物を得る。次に、化合物ＶＩＩＩは、化合物ＩＸに環化する。次の工程では、式ＩＸの化合物は、適切な第一級または第二級アミンとの付加反応に供する。次いで、式（Ｉ）による所望の化合物は、文献に記載された方法を使用して、水溶性塩（好ましくは塩酸塩）に転化する。
【0164】
選択された中間体（ＶＩＩＩ、ＩＸ）、および図１４による最終生成物に対する合成、ならびに、物理化学的およびスペクトルデータの例を、以下に記載する。
【実施例52】
【0165】
４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタ－２－エン酸（ＶＩＩＩ）
マレイン酸無水物（０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）を、２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（４．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、３０分間撹拌した。この時間の後、溶媒を留去乾固した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
マレイン酸無水物（０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）を、２－アミノ－２－フェニル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（４．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、３０分間撹拌した。この時間の後、溶媒を留去乾固した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
【0166】
白色固体。収率：８５％（３．７６ｇ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４６１．４４）、モノアイソトピック質量：４６１．１６。ＵＰＬＣ（純度＝９６％）：ｔＲ＝６．９４分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６２．２。
【実施例53】
【0167】
１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（ＩＸ）
ＺｎＣｌ２（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）を、４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタ－２－エン酸（４．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を、８０℃まで加熱した。次いで、ＨＭＤＳ（２．４２ｇ、３．１４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液を、３０分にわたり滴下添加した。反応物を、約２４時間還流下で撹拌し続けた後、冷却し、減圧下で濃縮した。溶媒の留去後、油状残留物を、ＤＣＭに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）混合物を溶離系として用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
ＺｎＣｌ２（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）を、４－オキソ－４－（（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）ブタ－２－エン酸（４．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を、８０℃まで加熱した。次いで、ＨＭＤＳ（２．４２ｇ、３．１４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液を、３０分にわたり滴下添加した。反応物を、約２４時間還流下で撹拌し続けた後、冷却し、減圧下で濃縮した。溶媒の留去後、油状残留物を、ＤＣＭに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．３；ｖ／ｖ）混合物を溶離系として用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、固体として得た。
【0168】
白色固体。収率：７９％（３．３４ｇ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４４３．４３）、モノアイソトピック質量：４４３．１５。ＵＰＬＣ（純度＝９９％）：ｔＲ＝７．４５分間。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４４．１。
【実施例54】
【0169】
３－（メチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩
ＴＨＦ（０．０７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）中の２Ｍのメチルアミン溶液を、１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、化合物を、２Ｍのメタノール性塩酸溶液で化合物を処置することにより、塩酸塩に転化した。
ＴＨＦ（０．０７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）中の２Ｍのメチルアミン溶液を、１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、化合物を、２Ｍのメタノール性塩酸溶液で化合物を処置することにより、塩酸塩に転化した。
【0170】
白色固体。収率：８７％（０．９１ｇ）；ｍ．ｐ．１６１．２～１６３．４℃；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３（４７４．４８）、モノアイソトピック質量：４７４．１９。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝５．５３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７５．３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.76 (br s, 3H), 2.90 (br s, 1H), 3.22 (br s, 2H), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.84-4.23 (m, 2H), 4.53 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.29-7.51 (m, 5H), 7.71 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H).
【実施例55】
【0171】
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩
化合物を、実施例５４に記載の手順に従って調製した。１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ－２，５－ジオン（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、およびジメチルアミン（０．１０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、２Ｍのメタノール性塩酸溶液で化合物を処置することにより、塩酸塩に転化した。
化合物を、実施例５４に記載の手順に従って調製した。１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ－２，５－ジオン（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、およびジメチルアミン（０．１０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、２Ｍのメタノール性塩酸溶液で化合物を処置することにより、塩酸塩に転化した。
【0172】
白色固体。収率：８３％（０．９０ｇ）；ｍ．ｐ．１５７．８～１５９．２℃；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３（４８８．５１）、モノアイソトピック質量：４８８．２０。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝５．５３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８９．３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.93 (br s, 2H), 3.06-3.18 (m, 5H), 3.25-3.33 (m, 3H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 13.02 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 31.4, 42.5 45.7, 48.7, 48.9, 57.7, 60.1, 65.9, 113.1, 117.5, 119, 3, 119.9, 119.7, 124.1 (d, J = 272.2 Hz) 129.1, 129.8, 129.9, 131.1, 131.7 (d, J = 32.0 Hz) 150.5, 164.4, 169.8, 171.7.
【実施例56】
【0173】
３－（ジエチルアミノ）－１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩
化合物を、実施例５４に記載の手順に従って調製した。１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ－２，５－ジオン（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、およびジエチルアミン（０．１６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、２Ｍのメタノール性塩酸溶液で化合物を処置することにより、塩酸塩に転化した。
化合物を、実施例５４に記載の手順に従って調製した。１－（２－オキソ－１－フェニル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ－２，５－ジオン（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、およびジエチルアミン（０．１６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、出発原料として使用した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ）溶離系を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、２Ｍのメタノール性塩酸溶液で化合物を処置することにより、塩酸塩に転化した。
【0174】
白色固体。収率：８８％（１．００ｇ）；ｍ．ｐ．１４２．２～１４３．１℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：０．５；ｖ／ｖ））；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３（５１６．５７）、モノアイソトピック質量：５１６．２３。ＵＰＬＣ（純度＞９９．９％）：ｔＲ＝５．７９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１７．２。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.27 (m, 6H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.05-3.36 (m, 9H), 3.54-3.78 (m, 3H), 4.79 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 12.88 (br s, 1H).
【実施例57】
【0175】
本発明による化合物の水溶性塩の特別な特性。
これらの抗痙攣活性での本発明による化合物の改善された水溶性（すなわち塩）の効果を調査した。抗痙攣特性を、上述の方法に沿って評価し、結果を、表３および表４に概説する。
これらの抗痙攣活性での本発明による化合物の改善された水溶性（すなわち塩）の効果を調査した。抗痙攣特性を、上述の方法に沿って評価し、結果を、表３および表４に概説する。
【0176】
【表5】
【0177】
【表6】
【0178】
得られた結果に基づいて、本発明による化合物の塩が、改善された水溶性を明確に示すことが見出された。これは、それらの薬物動態または／および医薬的特性に正の影響を及ぼし、本発明による化合物の静脈内投与の場合に特に有利である。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【国際調査報告】