特表 2022-523065 ＮＲ２Ｅ３発現抑制オリゴヌクレオチド、それを含む組成物、及びそれらの使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-21

(54)【発明の名称】ＮＲ２Ｅ３発現抑制オリゴヌクレオチド、それを含む組成物、及びそれらの使用方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20220414BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220414BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 31/711 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 31/712 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20220414BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20220414BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20220414BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z ZNA

A61P27/02

A61P9/10

A61K48/00

A61K31/7088

A61K31/7125

A61K31/711

A61K31/712

A61K31/713

A61K47/54

A61P25/02 101

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021543490

(86)(22)【出願日】2020-01-24

(85)【翻訳文提出日】2021-09-17

(86)【国際出願番号】 US2020015087

(87)【国際公開番号】W WO2020154686

(87)【国際公開日】2020-07-30

(31)【優先権主張番号】62/797,006

(32)【優先日】2019-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/796,920

(32)【優先日】2019-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/796,911

(32)【優先日】2019-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/869,819

(32)【優先日】2019-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/869,869

(32)【優先日】2019-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521329257

【氏名又は名称】ナヤン セラピューティクス， インク．

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＹＡＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】２６６ Ｍａｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ２， Ｓｕｉｔｅ １１ Ｍｅｄｆｉｅｌｄ， ＭＡ ０２０５２ （ＵＳ）

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ特許業務法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】シーワック， ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】ジャニコ， ミシェル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB11

4C076BB24

4C076CC01

4C076CC10

4C076CC11

4C076CC41

4C076EE59

4C084AA13

4C084MA58

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA321

4C084ZA331

4C084ZA361

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA58

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA32

4C086ZA33

4C086ZA36

(57)【要約】

NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を有する核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが開示されている。また、このオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物及びその使用方法も開示されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

総数12～50個のインターリンクトヌクレオチドを含み、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴヌクレオチド。

【請求項2】

前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項3】

前記修飾インターヌクレオシドリンケージがホスホロチオエートリンケージである、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項4】

前記ホスホロチオエートリンケージが、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートリンケージである、請求項3に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項5】

前記オリゴヌクレオチド中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項6】

前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項7】

少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドがLNAである、請求項6に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項8】

前記オリゴヌクレオチドがデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項9】

前記オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項10】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3標的核酸内のコード配列に相補的な領域を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項11】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の9位から1290位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項12】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の429位から468位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項13】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、及び49のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項12に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項14】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の9位から87位まで、130位から190位まで、213位から250位まで、264位から307位まで、321位から339位まで、362位から390位まで、又は401位から416位までの配列内の領域と相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項15】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、2930、31、及び32のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項16】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の492位から524位、569位から586位、619位から653位、又は695位から712位までの配列内の領域と相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項17】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、及び74のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項16に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項18】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の723位から801位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項19】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、及び103のいずれか1つと少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項20】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の835位から852位まで、879位から928位まで、又は996位から1035位までの配列内の領域と相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項21】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、及び118のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項20に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項22】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の996位から1035位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項23】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、及び131のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項22に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項24】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1056位から1073位までの配列内の領域、又は1089位から1106位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項25】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号132、133、134、及び135のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項26】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1133位から1150位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項27】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号136及び137のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項26に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項28】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1161位から1191位又は1199位から1217位までの配列内の領域と相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項29】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号138、139、140、141、142、及び143のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項28記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項30】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1229位から1259位までの配列内の領域と相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項31】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号144、145、146、及び147のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項30に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項32】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1274位から1290位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項33】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号148に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項34】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の187位から1190位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項35】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、及び140のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項36】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の354位から753位までの配列内の領域と相補的な領域を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項37】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、及び76のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項36に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項38】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1107位から1165位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項39】

前記オリゴヌクレオチドが、配列番号136及び137のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項38に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項40】

配列の同一性が少なくとも80％である、請求項13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、又は39のオリゴヌクレオチド。

【請求項41】

配列の同一性が少なくとも90％である、請求項40に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項42】

配列の同一性が少なくとも95％である、請求項40に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項43】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の234～237位、373～376位、636～639位、717～720位、885～888位、及び1134～1137位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項44】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の362～365位及び936～939位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項45】

NR2E3転写物1の233～236位、411～414位、635～638位、695～698位、773～776位、895～898位、964～967位、997～1000位、及び1056～1059位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項46】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の357～382位、619～655位、879～904位、及び1091～1094位からなる群から選択される配列中の領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項47】

前記オリゴヌクレオチドが、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な8～24個の連続した核酸塩基を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項48】

前記オリゴヌクレオチドが、総数12～24個のインターリンクトヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項49】

前記オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項50】

相補的なオリゴヌクレオチドにハイブリダイズした請求項1に記載のオリゴヌクレオチドを含む、二本鎖オリゴヌクレオチド。

【請求項51】

NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するガイド鎖にハイブリダイズしたパッセンジャー鎖を含む、二本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記パッセンジャー鎖及びガイド鎖のそれぞれが、総数12～50個のインターリンクトヌクレオチドを含む、二本鎖オリゴヌクレオチド。

【請求項52】

前記パッセンジャー鎖が少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項53】

前記パッセンジャー鎖が少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項54】

前記パッセンジャー鎖が少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項55】

前記パッセンジャー鎖が、パッセンジャー鎖の5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合した疎水性部分を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項56】

前記ガイド鎖が少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項57】

前記少なくとも1つの修飾核酸塩基が6-チオグアニンである、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項58】

前記ガイド鎖が少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項59】

前記ガイド鎖が少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項60】

少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドがブリッジド核酸である、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項61】

前記ガイド鎖が、パッセンジャー鎖の5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合した疎水性部分を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項62】

前記ガイド鎖がNR2E3標的核酸内のコード配列に相補的な領域を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項63】

前記ガイド鎖が配列番号4～148のいずれか1つと少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項51記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項64】

前記ガイド鎖が、NR2E3転写物1の1166～1185、749～768、957～976、730～749、272～291、776～795、738～757、又は905～924位を含む配列に相補的な配列を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項65】

前記ガイド鎖が、配列番号138、139、140、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、113、114、115、117、118、21、22、及び23のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項64に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項66】

前記ガイド鎖が、NR2E3転写物1の711～730、116～135、204～223、209～228、362～381、363～382、364～383、718～737、723～742、812～831、又は961～980位を含む配列に相補的な配列を含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項67】

前記ガイド鎖が、配列番号10、11、14、15、16、17、27、28、29、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、及び118のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、請求項66に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項68】

前記配列の同一性が少なくとも95％である、請求項63、65、又は67記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項69】

前記二本鎖オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの3'-オーバーハングを含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項70】

前記二本鎖オリゴヌクレオチドが、ブラント又は2つの3'-オーバーハングを含む、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。

【請求項71】

請求項1～70のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項72】

NR2E3遺伝子を含む細胞におけるNR2E3蛋白質の生産を阻害する方法であって、前記細胞を請求項1～70のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含む、方法。

【請求項73】

前記細胞が対象中にある、請求項72に記載の方法。

【請求項74】

前記細胞が対象の眼の中にある、請求項73に記載の方法。

【請求項75】

それを必要とする対象の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1～70のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項75に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。

【請求項76】

前記オリゴヌクレオチド又は医薬組成物は対象の眼に眼内投与又は局所投与される、請求項73～75のいずれか1項に記載の方法。

【請求項77】

前記対象は、ABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子の機能不全に関連する眼疾患、障害、又は状態の治療を必要としている、請求項73～76のいずれか1項に記載の方法。

【請求項78】

前記対象は、網膜色素変性症、スターガート病、コーン-ロッドジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バルデビードル症候群、黄斑ジストロフィー、乾性黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー、コロイデレミア、アッシャー症候群1型、網膜分離症、レーバー遺伝性視神経症、及び色覚異常の治療を必要としている、請求項73～77のいずれか1項に記載の方法。

【請求項79】

前記対象は網膜色素変性症の治療を必要としている、請求項78に記載の方法。

【請求項80】

前記網膜色素変性症が、Rho P23H関連網膜色素変性症、PDE6関連網膜色素変性症、MERTK関連網膜色素変性症、BBS1関連網膜色素変性症、Rho関連網膜色素変性症、MRFP関連網膜色素変性症、RLBP1関連網膜色素変性症、RP1関連網膜色素変性症、RPGR-X関連網膜色素変性症、NR2E3関連網膜色素変性症、又はSPATA7関連網膜色素変性症である、請求項79に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本願にはASCII形式で電子的に提出された配列表が含まれており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2020年1月24日に作成されたそのASCIIコピーは、51367-006WO3_Sequence_Listing_01.24.20_ST25と名付けられ、サイズは56,958バイトである。

【0002】

技術分野
本発明はオリゴヌクレオチド、それを含む組成物、及びそれらの使用方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

網膜色素変性症は、網膜の変性を引き起こす遺伝性の進行性疾患である。網膜色素変性症の患者は、網膜の光受容体細胞が変性することにより、視力が徐々に低下する。

【0004】

ほとんどの網膜色素変性症では、まずロッド細胞が影響を受ける。ロッド細胞は網膜の外側に集中しており、薄明かりで作動するため、ロッド細胞の変性は周辺視野や夜間視野に影響を与える。病気が進行してコーンが侵されると、視力、色覚、中心視力が低下する。夜盲症は、網膜色素変性症の最も初期の症状であり、最も頻繁に見られる症状の一つである。一方、コーンが変性した場合は、まず中心視力が低下し、色の識別や細部の認識能力が低下する。

【0005】

網膜色素変性症は、典型的には、思春期や若年層で診断される。網膜色素変性症の進行速度や視力低下の程度は、人によって異なる。網膜色素変性症のほとんどの患者は、40歳までに中心視野が20度未満を伴うリーガリーブラインドになる。

【0006】

現在、網膜色素変性症の治療法はない。また、ビタミンA、ドコサヘキサエン酸、ルテインなどのサプリメントが、網膜色素変性症の進行を遅らせる効果があるかどうかは、まだほとんど解明されていない。現在、網膜色素変性症の主な治療法として、電子網膜インプラントが販売されている。しかし、この治療法は、眼内に手術で埋め込む必要があり、デザイン的にも人工的なものである。そのため、網膜色素変性症の症状の原因となるロッド細胞やコーン細胞の減少を防ぐことはできない。

【0007】

網膜色素変性症の治療には、新たな治療法が必要である。

【発明の概要】

【0008】

典型的には、本発明は、NR2E3標的核酸内の等長部分（equal-length portion）に相補的な少なくとも6つの連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。また、本発明は、本発明のオリゴヌクレオチドを含む組成物及びその使用方法を提供する。

【0009】

一態様では、本発明は、総数12～50個のインターリンクトヌクレオチド（interlinked nucleotides）を含み、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。

【0010】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、5-メチルシトシンである。特定の実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、7-デアザグアニンである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、6-チオグアニンである。

【0011】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージ（internucleoside linkage）を含む。さらなる実施形態では、修飾インターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートリンケージである。特定の実施形態では、ホスホロチオエートリンケージは、立体化学的に濃縮された（stereochemically enriched）ホスホロチオエートリンケージである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％は、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％は、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである。

【0012】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドは、ブリッジド核酸である。さらなる実施形態では、ブリッジド核酸は、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、又はcEt核酸である。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ギャップマー、ヘッドマー、又はテイルマーである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドは、2'-修飾糖ヌクレオシドである。特定の実施形態では、少なくとも1つの2'-修飾糖ヌクレオシドは、2'-フルオロ、2'-メトキシ、及び2'-メトキシエトキシからなる群から選択される2'-修飾を含む。特定の実施形態では、2'-修飾は、2'-メトキシエトキシである。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドを含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リボヌクレオチドを含む。さらに別の実施形態では、オリゴヌクレオチドはルフォリノオリゴマーである。

【0013】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合した疎水性部分を含む。

【0014】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3標的核酸内のコード配列に相補的な領域を含む。いくつかの実施形態では、NR2E3標的核酸は、NR2E3転写物1である。特定の実施形態では、NR2E3標的核酸は、NR2E3転写物2である。

【0015】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の9位から1290位までの配列内の領域に相補的な領域を含む。

【0016】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の9位から87位までの配列内の領域に相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号4、5、6、7、8、及び9のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0017】

他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の130位から190位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号10、11、12、及び13のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0018】

さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の213位から250位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号14、15、16、17、18、及び19のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0019】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の264位から307位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号20、21、22、及び23のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0020】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の321位から339位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号24、25、及び26のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0021】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の362位から390位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号27、28、及び29のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0022】

さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の401位から416位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号30、31、及び32のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の429位から468位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、及び49のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0024】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の492位から524位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、及び66のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0025】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の569位から586位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号67及び68のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0026】

他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の619位から653位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号69、70、71、及び72のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0027】

さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の695位から712位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号73及び74のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0028】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の723位から801位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、及び103のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0029】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の835位から852位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号104及び105のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0030】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の879位から928位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号106、107、108、109、110、111、112、113、114、及び115のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0031】

さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の936位から980位までの配列内の領域に相補的な領域を含む。さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号116、117、及び118のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の996位から1035位までの配列内の領域に相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、及び131のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0033】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1056位から1073位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号132及び133のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0034】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1089位から1106位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号134及び135のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0035】

他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1133位から1150位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号136及び137のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0036】

さらに他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1161位から1191位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号138、139、及び140のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0037】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1199位から1217位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号141、142、及び143のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0038】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1229位から1259位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号144、145、146、及び147のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0039】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1274位から1290位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号148に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0040】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の187位から1190位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、及び140のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0041】

さらに別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の354位から753位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、及び76のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0042】

さらに別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の1107位から1165位までの配列内の領域と相補的な領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号136及び137のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。

【0043】

さらに他の実施形態では、配列の同一性は、少なくとも80％（例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、又は少なくとも98％）である。

【0044】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の234～237位、373～376位、636～639位、717～720位、885～888位、及び1134～1137位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の第362～365位及び第936～939位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の第233～236位、第635～638位、第895～898位、第964～967位、第997～1000位、及び第1056～1059位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の第773～776位及び1091～1094位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。さらに別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の第411～414位及び第695～698位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。さらに別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3転写物1の第357～382位、第619～655位、及び第879～904位からなる群から選択された配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも8つの連続した核酸塩基を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な20個以下の連続した核酸塩基を含む。

【0046】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、合計で少なくとも12個のインターリンクトヌクレオチドを含む。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、合計で24個以下のインターリンクトヌクレオチドを含む。

【0047】

別の態様では、本発明は、相補的なオリゴヌクレオチドにハイブリダイズした本発明のオリゴヌクレオチドを含む二本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、相補的なオリゴヌクレオチドは、本発明のオリゴヌクレオチドと同じ長さを有する。さらなる実施形態では、相補的なオリゴヌクレオチドは、本発明のオリゴヌクレオチドのヌクレオチドの数に対して±1、±2、±3、±4、又は±5ヌクレオチドの長さを有する。

【0048】

別の態様では、本発明は、パッセンジャー鎖と、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含むガイド鎖とを含む二本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。特定の実施形態では、パッセンジャー鎖及びガイド鎖のそれぞれは、総数12～50個のインターリンクトヌクレオチドを含む。

【0049】

いくつかの実施形態では、パッセンジャー鎖は、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、5-メチルシトシンである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、7-デアザグアニンである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、6-チオグアニンである。

【0050】

さらなる実施形態では、パッセンジャー鎖は、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む。いくつかの実施形態では、修飾インターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートリンケージである。特定の実施形態では、ホスホロチオエートリンケージは、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートリンケージである。特定の実施形態では、パッセンジャー鎖におけるインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである。さらなる実施形態では、パッセンジャー鎖におけるインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである。

【0051】

特定の実施形態では、パッセンジャー鎖は、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドは、ブリッジド核酸である。特定の実施形態では、ブリッジド核酸は、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、又はcEt核酸である。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドは、2'-修飾糖ヌクレオシドである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの2'-修飾糖ヌクレオシドは、2'-フルオロ、2'-メトキシ、及び2'-メトキシエトキシからなる群から選択される2'-修飾を含む。さらなる実施形態では、パッセンジャー鎖はデオキシリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、パッセンジャー鎖は、リボヌクレオチドを含む。

【0052】

特定の実施形態では、パッセンジャー鎖は、パッセンジャー鎖の5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合した疎水性部分を含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、ガイド鎖は、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、5-メチルシトシンである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、7-デアザグアニンである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの修飾核酸塩基は、6-チオグアニンである。

【0054】

特定の実施形態では、ガイド鎖は、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む。いくつかの実施形態では、修飾インターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートリンケージである。特定の実施形態では、ホスホロチオエートリンケージは、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートリンケージである。さらなる実施形態では、ガイド鎖におけるインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである。さらなる実施形態では、ガイド鎖のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％は、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである。

【0055】

さらなる実施形態では、ガイド鎖は、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドは、ブリッジド核酸である。特定の実施形態では、ブリッジド核酸は、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、又はcEt核酸である。特定の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドは、2'-修飾糖ヌクレオシドである。さらなる実施形態では、少なくとも1つの2'-修飾糖ヌクレオシドは、2'-フルオロ、2'-メトキシ、及び2'-メトキシエトキシからなる群から選択される2'-修飾を含む。さらなる実施形態では、ガイド鎖はデオキシリボヌクレオチドを含む。さらなる実施形態では、ガイド鎖は、リボヌクレオチドを含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、ガイド鎖は、パッセンジャー鎖の5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合した疎水性部分を含む。特定の実施形態では、ガイド鎖は、NR2E3標的核酸内のコード配列に相補的な領域を含む。

【0057】

特定の実施形態では、NR2E3標的核酸は、NR2E3転写物1である。さらなる実施形態では、NR2E3標的核酸は、NR2E3転写物2である。特定の実施形態では、ガイド鎖は、配列番号4～148のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。さらに別の実施形態では、ガイド鎖は、NR2E3転写物1の1166～1185、749～768、957～976、730～749、272～291、776～795、738～757、又は905～924位を含む配列に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態では、ガイド鎖は、配列番号138、139、140、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、113、114、115、117、118、21、22、及び23のいずれか1つに少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。さらに別の実施形態では、ガイド鎖は、NR2E3転写物1の711～730、116～135、204～223、209～228、362～381、363～382、364～383、718～737、723～742、812～831、又は961～980位を含む配列に相補的な配列を含む。特定の実施形態では、ガイド鎖は、配列番号10、11、14、15、16、17、27、28、29、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、及び118のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、配列の同一性は、少なくとも80％（例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、又は少なくとも98％）である。

【0058】

特定の実施形態では、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの3'-オーバーハング（例えば、1、2、3、又は4ヌクレオチド長のオーバーハング、例えば、UUオーバーハング）を含む。特定の実施形態では、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドはブラントである。いくつかの実施形態では、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドは、2つの3'オーバーハング（例えば、1、2、3、又は4ヌクレオチド長のオーバーハング、例えば、UUオーバーハング）を含む。

【0059】

さらに別の態様では、本発明は、本発明のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0060】

さらに別の態様では、本発明は、本発明のオリゴヌクレオチドの使用方法を提供する。

【0061】

いくつかの実施形態では、方法は、本発明のオリゴヌクレオチドと細胞を接触させることにより、NR2E3遺伝子を含む（例えば、発現する）細胞におけるNR2E3蛋白質の生産を阻害する方法である。

【0062】

特定の実施形態では、細胞は対象中にある。特定の実施形態では、細胞は対象の眼の中にある。

【0063】

さらなる実施形態では、方法は、治療上有効量の本発明のオリゴヌクレオチド又は本発明の医薬組成物を対象に投与することによる、それを必要とする対象の治療方法である。

【0064】

さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチド又は医薬組成物を、対象の眼に眼内投与又は局所投与する。さらなる実施形態では、対象は、ABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子の機能不全に関連する眼疾患、障害、又は状態の治療を必要としている。いくつかの実施形態では、対象は、網膜色素変性症、スターガート病、コーン-ロッドジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バルデビードル症候群、黄斑ジストロフィー、乾性黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー、コロイデレミア、アッシャー症候群1型、網膜分離症、レーバー遺伝性視神経症、及び色覚異常の治療を必要としている。好ましい実施形態では、対象は、網膜色素変性症の治療を必要としている。特定の実施形態では、網膜色素変性症は、Rho P23H関連網膜色素変性症、PDE6関連網膜色素変性症、MERTK関連網膜色素変性症、BBS1関連網膜色素変性症、Rho関連網膜色素変性症、MRFP関連網膜色素変性症、RLBP1関連網膜色素変性症、RP1関連網膜色素変性症、RPGR-X関連網膜色素変性症、NR2E3関連網膜色素変性症、又はSPATA7関連網膜色素変性症である。

【0065】

本発明は、以下の列挙された項目によっても説明される。
1. 総数12～50個のインターリンクトヌクレオチドを含み、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴヌクレオチド。
2. オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、項目1に記載のオリゴヌクレオチド。
3. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、項目2に記載のオリゴヌクレオチド。
4. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が7-デアザグアニンである、項目2又は3に記載のオリゴヌクレオチド。
5. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が6-チオグアニンである、項目2～4のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
6. オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む、項目1～5のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
7. 修飾インターヌクレオシドリンケージがホスホロチオエートリンケージである、項目6に記載のオリゴヌクレオチド。
8. ホスホロチオエートリンケージが、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートリンケージである、項目7に記載のオリゴヌクレオチド。
9. オリゴヌクレオチド中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、項目6～8のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
10. オリゴヌクレオチド中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、項目9に記載のオリゴヌクレオチド。
11. オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む、項目1～10のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
12. 少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドがブリッジド核酸である、項目11に記載のオリゴヌクレオチド。
13. ブリッジド核酸がロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、又はcEt核酸である、項目12に記載のオリゴヌクレオチド。
14. ブリッジされた核酸がLNAである、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
15. 少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドが2'-修飾糖ヌクレオシドである、項目11～14のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
16. 少なくとも1つの2'-修飾糖ヌクレオシドが2'-フルオロ、2'-メトキシ、及び2'-メトキシエトキシからなる群から選択される2'-修飾を含む、項目15に記載のオリゴヌクレオチド。
17. 2'-修飾が2'-メトキシエトキシである、項目16に記載のオリゴヌクレオチド。
18. オリゴヌクレオチドがデオキシリボヌクレオチドを含む、項目1～17のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
19. オリゴヌクレオチドがギャップマーである、項目1～18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
20. オリゴヌクレオチドがリボヌクレオチドを含む、項目1～18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
21. オリゴヌクレオチドがモルフォリノオリゴマーである、項目1～5のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
22. オリゴヌクレオチドがオリゴヌクレオチドの5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合された疎水性部分を含む、項目1～21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
23. オリゴヌクレオチドがNR2E3標的核酸内のコード配列に相補的な領域を含む、項目1～22のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
24. NR2E3標的核酸がNR2E3転写物1である、項目1～23のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
25. NR2E3標的核酸がNR2E3転写物2である、項目1～21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
26. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の9位から1290位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
27. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の9位から87位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
28. オリゴヌクレオチドが、配列番号4、5、6、7、8、及び9のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目27に記載のオリゴヌクレオチド。
29. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の130位から190位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
30. オリゴヌクレオチドが、配列番号10、11、12、及び13のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目29に記載のオリゴヌクレオチド。
31. オリゴヌクレオチドが、配列番号11に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目29に記載のオリゴヌクレオチド。
32. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の213位から250位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
33. オリゴヌクレオチドが、配列番号14、15、16、17、18、及び19のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目32に記載のオリゴヌクレオチド。
34. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の264位から307位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
35. オリゴヌクレオチドが、配列番号20、21、22、及び23のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目34に記載のオリゴヌクレオチド。
36. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の321位から339位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
37. オリゴヌクレオチドが、配列番号24、25、及び26のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目36に記載のオリゴヌクレオチド。
38. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の362位から390位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
39. オリゴヌクレオチドが、配列番号27、28、及び29のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目38に記載のオリゴヌクレオチド。
40. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の401位から416位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
41. オリゴヌクレオチドが、配列番号30、31、及び32のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目40に記載のオリゴヌクレオチド。
42. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第429位から第468位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
43. オリゴヌクレオチドが、配列番号33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、及び49のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目42に記載のオリゴヌクレオチド。
44. オリゴヌクレオチドが、配列番号33に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目42に記載のオリゴヌクレオチド。
45. オリゴヌクレオチドが、配列番号38に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目42に記載のオリゴヌクレオチド。
46. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第492位から第524位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
47. オリゴヌクレオチドが、配列番号50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、及び66のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目46に記載のオリゴヌクレオチド。
48. オリゴヌクレオチドが、配列番号65に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目46に記載のオリゴヌクレオチド。
49. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の569位から586位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
50. オリゴヌクレオチドが、配列番号67及び68のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目49に記載のオリゴヌクレオチド。
51. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第619位から第653位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
52. オリゴヌクレオチドが、配列番号69、70、71、及び72のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目51に記載のオリゴヌクレオチド。
53. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の695位から712位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
54. オリゴヌクレオチドが、配列番号73及び74のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目53に記載のオリゴヌクレオチド。
55. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第723位から第801位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
56. オリゴヌクレオチドが、配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、及び103のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目55に記載のオリゴヌクレオチド。
57. オリゴヌクレオチドが、配列番号75に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目55に記載のオリゴヌクレオチド。
58. オリゴヌクレオチドが、配列番号80に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目55に記載のオリゴヌクレオチド。
59. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の835位から852位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
60. オリゴヌクレオチドが、配列番号104に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目59に記載のオリゴヌクレオチド。
61. オリゴヌクレオチドが、配列番号105に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目59に記載のオリゴヌクレオチド。
62. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の879位から928位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
63. オリゴヌクレオチドが、配列番号106、107、108、109、110、111、112、113、114、及び115のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目62に記載のオリゴヌクレオチド。
64. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の936位から980位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
65. オリゴヌクレオチドが、配列番号116、117、及び118のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
66. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第996位から第1035位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
67. オリゴヌクレオチドが、配列番号119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、及び131のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目66に記載のオリゴヌクレオチド。
68. オリゴヌクレオチドが、配列番号127に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目66に記載のオリゴヌクレオチド。
69. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1056位から1073位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
70. オリゴヌクレオチドが、配列番号132及び133のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目69に記載のオリゴヌクレオチド。
71. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1089位から1106位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
72. オリゴヌクレオチドが、配列番号134及び135のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目71に記載のオリゴヌクレオチド。
73. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1133位から1150位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
74. オリゴヌクレオチドが、配列番号136に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目73に記載のオリゴヌクレオチド。
75. オリゴヌクレオチドが、配列番号137に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目73に記載のオリゴヌクレオチド。
76. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1161位から1191位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
77. オリゴヌクレオチドが、配列番号138、139、及び140のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目76に記載のオリゴヌクレオチド。
78. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1199位から1217位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
79. オリゴヌクレオチドが、配列番号141、142、及び143のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目78に記載のオリゴヌクレオチド。
80. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1229位から1259位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
81. オリゴヌクレオチドが、配列番号144、145、146、及び147のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目80に記載のオリゴヌクレオチド。
82. オリゴヌクレオチドが、配列番号147に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目80に記載のオリゴヌクレオチド。
83. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1274位から1290位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目26に記載のオリゴヌクレオチド。
84. オリゴヌクレオチドが、配列番号148に対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目83に記載のオリゴヌクレオチド。
85. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の187位から1190位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
86. オリゴヌクレオチドが、配列番号14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、及び140のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目85に記載のオリゴヌクレオチド。
87. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の354位から753位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
88. オリゴヌクレオチドが、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、及び76のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目87に記載のオリゴヌクレオチド。
89. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の1107位から1165位までの配列内の領域に相補的な領域を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
90. オリゴヌクレオチドが、配列番号136及び137のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目89に記載のオリゴヌクレオチド。
91. 配列の同一性が少なくとも80％である、項目28、30、31、33、35、37、39、41、43、44、45、47、48、50、52、54、56、57、58、60、61、63、65、67、68、70、72、74、75、77、79、81、82、84、86、88、又は90のオリゴヌクレオチド。
92. 配列同一性が少なくとも90％である、項目91に記載のオリゴヌクレオチド。
93. 配列同一性が少なくとも95％である、項目91に記載のオリゴヌクレオチド。
94. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の234～237、373～376、636～639、717～720、885～888、及び1134～1137位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
95. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第362～365及び第936～939位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
96. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の233～236、635～638、895～898、964～967、997～1000、及び1056～1059位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
97. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の773～776及び1091～1094位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
98. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の411～414及び695～698位からなる群から選択される配列を含む領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
99. オリゴヌクレオチドが、NR2E3転写物1の第357～382、619～655、及び879～904位からなる群から選択される配列中の領域に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、項目1～24のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
100. オリゴヌクレオチドが、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む、項目1～99のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
101. オリゴヌクレオチドが、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む、項目1～99のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
102. オリゴヌクレオチドが、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な20個以下の連続した核酸塩基を含む、項目1～101のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
103. オリゴヌクレオチドが、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な20個以下の連続した核酸塩基を含む、項目1～101のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
104. オリゴヌクレオチドが、総数で少なくとも12個のインターリンクトヌクレオチドを含む、項目1～103のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
105. オリゴヌクレオチドが、総数で24個以下のインターリンクトヌクレオチドを含む、項目1～104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
106. オリゴヌクレオチドが、総数で20個以下のインターリンクトヌクレオチドを含む、項目105に記載のオリゴヌクレオチド。
107. オリゴヌクレオチドが、総数で18個以下のインターリンクトヌクレオチドを含む、項目105に記載のオリゴヌクレオチド。
108. オリゴヌクレオチドが一本鎖のオリゴヌクレオチドである、項目1～107のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
109. 相補的なオリゴヌクレオチドにハイブリダイズした項目1～94のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチドを含む、二本鎖オリゴヌクレオチド。
110. NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含むガイド鎖にハイブリダイズしたパッセンジャー鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドであって、パッセンジャー鎖及びガイド鎖のそれぞれが、総数12～50個のインターリンクトヌクレオチドを含む、二本鎖オリゴヌクレオチド。
111. パッセンジャー鎖が少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、項目110に記載のオリゴヌクレオチド。
112. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、項目111に記載のオリゴヌクレオチド。
113. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が7-デアザグアニンである、項目110又は111に記載のオリゴヌクレオチド。
114. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が6-チオグアニンである、項目110～113のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
115. パッセンジャー鎖が、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む、項目110～114のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
116. 修飾インターヌクレオシドリンケージが、ホスホロチオエートリンケージである、項目115に記載のオリゴヌクレオチド。
117. ホスホロチオエートリンケージが、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートリンケージである、項目116に記載のオリゴヌクレオチド。
118. パッセンジャー鎖中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、項目115～117のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
119. パッセンジャー鎖中のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、項目118に記載のオリゴヌクレオチド。
120. パッセンジャー鎖が、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む、項目110～119のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
121. 少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドが、ブリッジド核酸である、項目120に記載のオリゴヌクレオチド。
122. ブリッジド核酸が、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、又はcEt核酸である、項目121に記載のオリゴヌクレオチド。
123. ブリッジド核酸がLNAである、項目122に記載のオリゴヌクレオチド
124. 少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドが、2'-修飾糖ヌクレオシドである、項目120～123のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
125. 少なくとも1つの2'-修飾糖ヌクレオシドが、2'-フルオロ、2'-メトキシ、及び2'-メトキシエトキシからなる群から選択される2'-修飾を含む、項目124に記載のオリゴヌクレオチド。
126. 2'-修飾が2'-メトキシエトキシである、項目125に記載のオリゴヌクレオチド。
127. パッセンジャー鎖がデオキシリボヌクレオチドを含む、項目110～126のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
128. パッセンジャー鎖がリボヌクレオチドを含む、項目110～127のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
129. パッセンジャー鎖が、パッセンジャー鎖の5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合した疎水性部分を含む、項目110～128のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
130. ガイド鎖が、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、項目110～129のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
131. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、項目130に記載のオリゴヌクレオチド。
132. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が7-デアザグアニンである、項目130又は131に記載のオリゴヌクレオチド。
133. 少なくとも1つの修飾核酸塩基が6-チオグアニンである、項目130～132のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
134. ガイド鎖が、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む、項目110～133のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
135. 修飾インターヌクレオシドリンケージが、ホスホロチオエートリンケージである、項目134に記載のオリゴヌクレオチド。
136. ホスホロチオエートリンケージが、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートリンケージである、項目135に記載のオリゴヌクレオチド。
137. ガイド鎖のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、項目134～136のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
138. ガイド鎖のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％が、それぞれ独立して、修飾インターヌクレオシドリンケージである、項目137に記載のオリゴヌクレオチド。
139. ガイド鎖が、少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドを含む、項目110～138のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
140. 少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドが、ブリッジド核酸である、項目139に記載のオリゴヌクレオチド。
141. ブリッジド核酸が、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、又はcEt核酸である、項目140に記載のオリゴヌクレオチド。
142. ブリッジド核酸がLNAである、項目141に記載のオリゴヌクレオチド。
143. 少なくとも1つの修飾糖ヌクレオシドが、2'-修飾糖ヌクレオシドである、項目140～142のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
144. 少なくとも1つの2'-修飾糖ヌクレオシドが、2'-フルオロ、2'-メトキシ、及び2'-メトキシエトキシからなる群から選択される2'-修飾を含む、項目141～143のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
145. 2'-修飾が2'-メトキシエトキシである、項目144に記載のオリゴヌクレオチド。
146. ガイド鎖がデオキシリボヌクレオチドを含む、項目110～145のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
147. ガイド鎖がリボヌクレオチドを含む、項目110～146のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
148. ガイド鎖が、パッセンジャー鎖の5'末端、3'末端、又はインターヌクレオシドリンケージに共有結合された疎水性部分を含む、項目110～147のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
149. ガイド鎖が、NR2E3標的核酸内のコード配列に相補的な領域を含む、項目110～148のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
150. NR2E3標的核酸がNR2E3転写物1である、項目149に記載のオリゴヌクレオチド。
151. NR2E3標的核酸がNR2E3転写物2である、項目149に記載のオリゴヌクレオチド。
152. ガイド鎖が、配列番号4～148のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目149に記載のオリゴヌクレオチド。
153. ガイド鎖が、NR2E3転写物1の1166～1185、749～768、957～976、730～749、272～291、776～795、738～757、又は905～924位を含む配列に相補的な配列を含む、項目110～148のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
154. ガイド鎖が、配列番号138、139、140、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、113、114、115、117、118、21、22、及び23のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目153に記載のオリゴヌクレオチド。
155. ガイド鎖が、NR2E3転写物1の711～730、116～135、204～223、209～228、362～381、363～382、364～383、718～737、723～742、812～831、又は961～980位を含む配列に相補的な配列を含む、項目110～148のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
156. ガイド鎖が、配列番号10、11、14、15、16、17、27、28、29、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、及び118のいずれか1つに対して少なくとも70％の同一性を有する配列を含む、項目155に記載のオリゴヌクレオチド。
157. 配列同一性が少なくとも80％である、項目152、154、又は156に記載のオリゴヌクレオチド。
158. 配列同一性が少なくとも90％である、項目157に記載のオリゴヌクレオチド。
159. 配列同一性が少なくとも95％である、項目158に記載のオリゴヌクレオチド。
160. ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの3'-オーバーハングを含む、項目110～156のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
161. ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドがブラントである、項目110～160のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
162. ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドが2つの3'-オーバーハングを含む、項目110～160のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
163. 項目1～162のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
164. NR2E3遺伝子を含む細胞におけるNR2E3蛋白質の生産を阻害する方法であって、項目1～162のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチドと細胞を接触させる工程を含む、方法。
165. 細胞が対象中にある、項目164に記載の方法。
166. 細胞が前記対象の眼の中にある、項目165に記載の方法。
167. それを必要とする対象の治療方法であって、治療上有効量の項目1～162のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド又は項目163に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
168. オリゴヌクレオチド又は医薬組成物が、対象の眼に眼内投与又は局所投与される、項目165～167のいずれか1項に記載の方法。
169. 対象はABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子の機能不全に関連する眼疾患、障害、又は状態の治療を必要としている、項目165～168のいずれか1つに記載の方法。
170. 対象は網膜色素変性症、スターガート病、コーン-ロッドジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バルデビードル症候群、黄斑ジストロフィー、乾性黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー、コロイデレミア、アッシャー症候群1型、網膜分離症、レーバー遺伝性視神経症、及び色覚異常の治療を必要としている、項目165～168のいずれか1項に記載の方法。
171. 対象は網膜色素変性症の治療を必要としている、項目170に記載の方法。
172. 網膜色素変性症が、Rho P23H関連網膜色素変性症、PDE6関連網膜色素変性症、MERTK関連網膜色素変性症、BBS1関連網膜色素変性症、Rho関連網膜色素変性症、MRFP関連網膜色素変性症、RLBP1関連網膜色素変性症、RP1関連網膜色素変性症、RPGR-X関連網膜色素変性症、NR2E3関連網膜色素変性症、又はSPATA7関連網膜色素変性症である、項目171に記載の方法。

【0066】

定義
本明細書で使用される用語「アシル」は、式-C(O)-Rの化学的置換基を表し、ここでRは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。任意に置換されたアシルは、各基Rについて本明細書に記載されているように任意に置換されているアシルである。

【0067】

本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、式-ORの化学的置換基を表し、ここでRはアシルである。任意に置換されたアシルオキシは、アシルについて本明細書に記載されているように任意に置換されているアシルオキシである。

【0068】

本明細書で使用される用語「脂肪族」は、非環式、分岐又は非環式、直鎖状の炭化水素鎖、又は単環式、二環式、三環式、又は四環式炭化水素を意味する。特に指定のない限り、脂肪族基は、総数で1～60個の炭素原子を含む。任意に置換された脂肪族は、任意に置換された非環状の脂肪族又は任意に置換された環状の脂肪族である。任意に置換された非環状脂肪族は、本明細書でアルキルについて述べたように、任意に置換されている。任意に置換された環状の脂肪族は、任意に置換された芳香族脂肪族又は任意に置換された非芳香族脂肪族である。任意に置換された芳香族脂肪族は、本明細書でアルキルについて述べたように、任意に置換されている。任意に置換された非芳香族脂肪族は、本明細書でシクロアルキルについて述べたように任意に置換されている。いくつかの実施形態では、非環状脂肪族はアルキルである。いくつかの実施形態では、環状脂肪族はアリールである。特定の実施形態では、環状脂肪族はシクロアルキルである。

【0069】

本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、式-C(O)-Rの化学的置換基を表し、ここでRはアルキルである。任意に置換されたアルカノイルは、アルキルについて本明細書に記載されているように任意に置換されているアルカノイルである。

【0070】

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、1つ、2つ、又は3つの炭素-炭素二重結合を含む非環状の一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。アルケニルは、特に指定のない限り、非置換の場合、2～22個の炭素を有する。特定の好ましい実施形態では、アルケニルは、非置換の場合、2～12個の炭素原子（例えば、1～8個の炭素）を有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロップ-1-エニル、プロップ-2-エニル、1-メチルエテニル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニル、ブト-3-エニル、1-メチルプロップ-1-エニル、2-メチルプロップ-1-エニル、及び1-メチルプロップ-2-エニルを含む。アルケニル基は、本明細書でアルキルについて定義されているように、任意に置換されていてもよい。

【0071】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、式-ORの化学的置換基を表し、特に指定のない限り、ここでRはC_1-6アルキル基である。任意に置換されたアルコキシは、本明細書でアルキルについて定義したように任意に置換されたアルコキシ基である。

【0072】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、非環状の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、非置換の場合、特に指定しない限り、1～12個の炭素を有する。特定の好ましい実施形態では、未置換のアルキルは1～6個の炭素を有する。アルキル基は、メチル；エチル；n-及びiso-プロピル；n-、sec-、iso-及びtert-ブチル；ネオペンチルなどが例示され、アルコキシ；アシルオキシ；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；＝O；＝S；及び＝NR'（ここでR'はH、アルキル、アリール、又はヘテロシクリル）からなる群から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または炭素数2以上のアルキル基の場合には4つ以上の置換基で、価数が許す限り任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、2つの置換基が結合して基-L-CO-Rを形成し、ここで、Lは、結合又は任意に置換されたC1-11アルキレンであり、Rは、ヒドロキシル又はアルコキシである。それぞれの置換基は、それ自体が非置換であるか、又は、価数が許せば、それぞれの基について本明細書で定義された非置換の置換基で置換されていてもよい。

【0073】

本明細書で使用される用語「アルキレン」は、1つの水素原子がバレンシーで置換されたアルキルである2価の置換基を表す。任意に置換されたアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載されているように任意に置換されたアルキレンである。

【0074】

用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、1つ又は2つの炭素-炭素三重結合、及び任意に1つ、2つ又は3つの炭素-炭素二重結合を含み、2～12個の炭素原子、好ましくは2～8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分が結合している、直鎖状、非環状、一価の炭化水素ラジカル又は分枝状、非環状、一価の炭化水素ラジカルを表し、例えば、エチニル、プロップ1ユニル、ブト1ユニル、ペント1ユニル、ペンタ1エン4ユニルなどを含む。任意に置換されたアルキニルは、アルキルについて本明細書に記載されているように任意に置換されたアルキニルである。

【0075】

用語「アルトマー」は、本明細書で使用される場合、インターヌクレオシドリンケージによって特徴付けられる構造的特徴のパターンを有するオリゴヌクレオチドであって、連続する2つのインターヌクレオシドリンケージが同じ構造的特徴を持たないものをいう。いくつかの実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含むように設計される。いくつかの実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含まないように設計される。「同じ構造的特徴」がインターヌクレオシドリンケージの立体化学的配置を意味する場合、アルトマーは「ステレオアルトマー」である。

【0076】

本明細書で使用される用語「アリール」は、1つ又は2つの芳香環を有する単環式、二環式、又は多環式の炭素環式環系を表す。アリール基は、6～10個の炭素原子を含んでもよい。無置換の炭素環式アリール基内の全ての原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどを含む。アリール基は、無置換であってもよいし、アルキル；アルコキシ；アシルオキシ；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；及びシアノからなる群から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されていてもよい。それぞれの置換基は、それ自体が非置換であるか、又はそれぞれの基について本明細書で定義された非置換の置換基で置換されていてもよい。

【0077】

本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。アリール部分及びアルキル部分は、本明細書に記載されているように個々の基として任意に置換されていてもよい。

【0078】

本明細書で使用される用語「アリーレン」は、1つの水素原子がバレンシーで置換されたアリールである2価の置換基を表す。任意に置換されたアリーレンは、アリールに対して本明細書に記載されるように任意に置換されたアリーレンである。

【0079】

本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、基-ORを表し、ここでRはアリールである。アリールオキシは、任意に置換されたアリールオキシであってもよい。任意に置換されたアリールオキシは、アリールについて本明細書に記載されたように任意に置換されたアリールオキシである。

【0080】

本明細書で使用される用語「二環式糖部分」は、2つの融合した環を含む修飾糖部分を表す。特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル環を含む。

【0081】

本明細書で使用される用語「ブロックマー」は、同じ構造的特徴を有する少なくとも2つの連続したインターヌクレオシドリンケージの存在によって特徴付けられる構造的特徴のパターンを有するオリゴヌクレオチド鎖を意味する。同じ構造的特徴とは、インターヌクレオシドリンケージのリンにおける同じ立体化学、又はリンケージのリンにおける同じ修飾を意味する。同じ構造的特徴を持つ2つ以上の連続したインターヌクレオシドリンケージは、「ブロック」と呼ばれる。「同じ構造的特徴」がインターヌクレオシドリンケージの立体化学的配置を意味する場合、ブロックマーは「ステレオブロックマー」である。

【0082】

本明細書で使用される「C_x-y」という表現は、その表現の直後に続く名称の基が、非置換の場合、総数でxからy個の炭素原子を含むことを表す。基が複合基（例えば、アリールアルキル）である場合、C_x-yは、無置換の場合、表現のすぐ後に続く名称の部分が、総数でxからy個の炭素原子を含むことを表す。例えば、(C_6-10-アリール)-C_1-6-アルキルは、非置換の場合、アリール部分が総数で6～10個の炭素原子を含み、非置換の場合、アルキル部分が総数で1～6個の炭素原子を含む基である。

【0083】

本明細書で核酸塩基配列に関連して使用される用語「相補的」は、生理的条件下で、核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが別のオリゴヌクレオチド又は核酸とハイブリダイズしてデュプレックス構造を形成することを可能にする連続した核酸塩基のパターンを有する核酸塩基配列を意味する。相補的な配列には、天然及び/又は修飾核酸塩基から形成されたワトソン-クリック塩基対を含む。相補的配列には、非ワトソン-クリック塩基対、例えば、ウォブル塩基対（グアノシン-ウラシル、ヒポキサンチン-ウラシル、ヒポキサンチン-アデニン、及びヒポキサンチン-シトシン）及びホグスティーン塩基対も含まれ得る。

【0084】

本明細書でオリゴヌクレオチドの文脈で用いられる「連続する」という用語は、互いにすぐに隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、又はインターヌクレオシドリンケージを意味する。例えば、「連続した核酸塩基」は、配列内で互いにすぐに隣接している核酸塩基を意味する。

【0085】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、3～10個の炭素を有する環状アルキル基（例えば、C₃-C₁₀シクロアルキル）を意味する。シクロアルキル基は、単環式であっても二環式であってもよい。二環式シクロアルキル基は、ビシクロ[p.q.0]アルキル型であってもよく、このとき、p及びqのそれぞれは独立して1、2、3、4、5、6、又は7であり、但し、p及びqの総数は、2、3、4、5、6、7、又は8である。あるいは、二環式シクロアルキル基は、ブリッジドシクロアルキル構造、例えば、ビシクロ[p.q.r]アルキルを含んでもよく、このとき、rは、1、2、又は3であり、p及びqのそれぞれは独立して1、2、3、4、5、又は6であり、但し、p、q及びrの総数は、3、4、5、6、7、又は8である。シクロアルキル基は、スピロ環式基、例えば、スピロ[p.q]アルキルであってもよく、このとき、p及びqのそれぞれは独立して2、3、4、5、6、又は7であり、但し、p及びqの総数は、4、5、6、7、8、又は9である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1-ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル、2-ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル、5-ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル、7-ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル、及びデカリニルを含む。シクロアルキル基は、無置換であってもよく、アルキル；アルコキシ；アシルオキシ；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；＝O；＝S；＝NR'（ここで、R'はH、アルキル、アリール、又はヘテロシクリル）からなる群から独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい（例えば、任意に置換されたシクロアルキル）。それぞれの置換基は、それ自体が非置換であるか、又はそれぞれの基について本明細書で定義された非置換の置換基で置換されていてもよい。

【0086】

本明細書で使用される用語「シクロアルキレン」は、1つの水素原子がバレンシーで置換されたシクロアルキルである二価の置換基を表す。任意に置換されたシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載されたように任意に置換されたシクロアルキレンである。

【0087】

本明細書で使用される用語「シクロアルコキシ」は、基-ORを表し、ここでRはシクロアルキルである。シクロアルコキシは、任意に置換されたシクロアルコキシであってもよい。任意に置換されたシクロアルコキシは、シクロアルキルについて本明細書に記載されたように任意に置換されたシクロアルコキシである。

【0088】

本明細書で使用される用語「デュプレックス」は、相補的な核酸塩基のハイブリダイゼーションによって対になっている2つのオリゴヌクレオチドを表す。

【0089】

本明細書で使用される用語「ギャップマー」は、5'ウイング及び3'ウイングによって挟まれたRNase Hリクルート領域（ギャップ）を有するオリゴヌクレオチドであって、ウイングの各々が少なくとも1つの親和性増強ヌクレオシド（例えば、1、2、3、又は4つの親和性増強ヌクレオシド）を含むオリゴヌクレオチドを指す。

【0090】

本明細書で使用される用語「ハロ」は、臭素、塩素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲンを表す。

【0091】

本明細書で使用される用語「ヘッドマー」は、少なくとも1つの親和性増強ヌクレオシド（例えば、1、2、3、又は4つの親和性増強ヌクレオシド）を含む5'ウイングによって挟まれたRNase Hリクルート領域（ギャップ）を有するオリゴヌクレオチドを意味する。

【0092】

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、毎回1つ又は2つのヘテロ原子によって1回以上中断されたアルキル基を意味する。各ヘテロ原子は独立してO、N、又はSである。ヘテロアルキル基のいずれも、2つの連続した酸素原子を含まない。ヘテロアルキル基は、非置換であっても、置換されていてもよい（例えば、任意に置換されたヘテロアルキル）。ヘテロアルキルが置換されていて、置換基がヘテロ原子に結合している場合、置換基はヘテロ原子の性質や価数に応じて選択される。従って、ヘテロ原子に結合した置換基は、価数が許す限り、=O、-N(R^N2)₂、-SO₂OR^N3、-SO₂R^N2、-SOR^N3、-COOR^N3、N保護基、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はシアノからなる群から選択され、各R^N2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、各R^N3は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルである。これらの置換基はそれぞれ、それ自体が非置換であるか、又はそれぞれの基について本明細書で定義された非置換の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアルキルが置換されていて、その置換基が炭素に結合している場合、その置換基は、ヘテロ原子に結合している炭素原子上の置換基がCl、Br、又はIでないことを条件に、アルキルについて説明したものから選択される。炭素原子は、ヘテロアルキル基の末端に存在することが理解される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、PEGである。

【0093】

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキレン」は、1つの水素原子がバレンシーで置換されたヘテロアルキルである二価の置換基を表す。任意に置換されたヘテロアルキレンは、本明細書でヘテロアルキルについて記載されているように任意に置換されたヘテロアルキレンである。

【0094】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式の5、6、7、もしくは8員環系、又は縮合もしくは架橋された二環式、三環式、もしくは四環式の環系を表し、環系は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含み、環の少なくとも1つは芳香環である。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、クナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、1,3,4-チアジアゾール）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどを含む。二環式、三環式、四環式のヘテロアリールとは、上述したようなヘテロ原子を少なくとも1つ有する環と、少なくとも1つの芳香族環を含む。例えば、少なくとも1つのヘテロ原子を有する環は、1つ、2つ、又は3つの炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又は他の単環式複素環と融合していてもよい。縮合ヘテロアリールの例としては、1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジン；2,3-ジヒドロベンゾフラン；2,3-ジヒドロインドール；及び2,3-ジヒドロベンゾチオフェンを含む。ヘテロアリールは、アルキル；アルコキシ；アシルオキシ；アリールオキシ；アミノ；アリールアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロゲン；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシル；ニトロ；チオール；シアノ；＝O；-NR₂（ここで、各Rは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである）；-COOR^A（ここで、R^Aは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである）；及び-CON(R^B)₂（ここで、R^Bは、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである）からなる群から独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよい。それぞれの置換基は、それ自体が非置換であるか、又はそれぞれの基について本明細書で定義された非置換の置換基で置換されていてもよい。

【0095】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、Rがヘテロアリールである構造-ORを意味する。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールについて定義されているように、任意に置換され得る。

【0096】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、特に指定のない限り、融合又は架橋した4、5、6、7、又は8員環を有する単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系を表し、環系は、窒素、酸素、及び硫黄を含む群から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリルは、芳香族であっても非芳香族であってもよい。芳香族ヘテロシクリルは、本明細書に記載のヘテロアリールである。非芳香族5員ヘテロシクリルは、ゼロ又は1個の二重結合を有し、非芳香族6員及び7員ヘテロシクリル基は、ゼロから2個の二重結合を有し、非芳香族8員ヘテロシクリル基は、ゼロから2個の二重結合及び/又はゼロ又は1個の炭素-炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、特に指定のない限り、1～16個の炭素原子の炭素数を有する。特定のヘテロシクリル基は、9個の炭素原子までの炭素数を有してもよい。非芳香族ヘテロシクリル基は、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどを含む。また用語「ヘテロシクリル」は、1つ以上の炭素及び/又はヘテロ原子が単環の隣接しない2つのメンバーを橋渡しするブリッジド多環構造を有する複素環化合物を表し、例えば、キヌクリジン、トロパン、又はジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンを含む。用語「ヘテロシクリル」は、上記の複素環のいずれかが、1つ、2つ、又は3つの炭素環、例えば、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又は別の複素環に縮合した二環式、三環式、及び四環式の基を含む。縮合複素環の例としては、1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジン；2,3-ジヒドロベンゾフラン；2,3-ジヒドロインドール；及び2,3-ジヒドロベンゾチオフェンを含む。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよく、又はアルキル；アルコキシ；アシルオキシ；アリールオキシ；アミノ；アリールアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロゲン；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシル；ニトロ；チオール；シアノ；＝O；＝S；-NR₂（ここで、各Rは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである）；-COOR^A（ここで、R^Aは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである）；及び-CON(R^B)₂（ここで、R^Bは、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである）からなる群から独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0097】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。任意に置換されたヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル及びアルキル部分は、それぞれヘテロシクリル及びアルキルについて記載したように、任意に置換される。

【0098】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリレン」は、1つの水素原子がバレンシーで置換されたヘテロシクリルである2価の置換基を表す。任意に置換されたヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルに対して本明細書に記載されたように任意に置換されたヘテロシクリレンである。

【0099】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルオキシ」は、Rがヘテロシクリルである構造-ORを意味する。ヘテロシクリルオキシは、ヘテロシクリルについて記載したように、任意に置換され得る。

【0100】

本明細書で交換可能に使用される用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、-OHを表す。

【0101】

本明細書で使用される用語「疎水性部分」は、オリゴヌクレオチドバックボーンに共有結合した一価の基を表し、ここで一価の基は、胆汁酸（例えば、コール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、オレイルリトコール酸、又はオレイルコレン酸など）、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、イソプレノイド、ビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、ピレン、ポルフィリン、テクサフィリン、アダマンチン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、シアニン色素（例えば、Cy3又はCy5）、ヘキスト33258色素、プソラレン、又はイブプロフェンである。一価の基の非限定的な例としては、エルゴステロール、スチグマステロール、β-シトステロール、カンペステロール、フコステロール、サリンゴステロール、アベナステロール、コプロスタノール、コレステロール、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、カルジオリピン、及びカロテノイドを含む。一価の基をオリゴヌクレオチドに連結するリンカーは、任意に置換されたC_1-60脂肪族（例えば、任意に置換されたC_1-60アルキレン）又は任意に置換されたC_2-60ヘテロ脂肪族（例えば、任意に置換されたC_2-60ヘテロアルキレン）であってもよく、ここでリンカーは、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、及び任意に置換されたシクロアルキレンからなる群から独立して選択された1、2、又は3つのインスタンスで任意に中断されてもよい。リンカーは、例えば、5'末端の炭素原子、3'末端の炭素原子、5'末端のリン酸又はホスホロチオエート、3'末端のリン酸又はホスホロチオエートに結合した酸素原子、又はインターヌクレオシドリンケージを介して、オリゴヌクレオチドに結合してもよい。

【0102】

本明細書で使用される用語「インターヌクレオシドリンケージ」は、オリゴヌクレオチド中の隣接するヌクレオシド間に共有結合を形成する基又は結合を表す。インターヌクレオシドリンケージは、非修飾インターヌクレオシドリンケージ又は修飾インターヌクレオシドリンケージである。「非修飾インターヌクレオシドリンケージ」は、リン酸（-O-P(O)(OH)-O-）インターヌクレオシドリンケージ（「リン酸ホスホジエステル」）である。「修飾インターヌクレオシドリンケージ」は、リン酸ホスホジエステル以外のインターヌクレオシドリンケージである。修飾インターヌクレオシドリンケージの2つの主要なクラスは、リン原子の存在又は不存在によって定義される。リンを含むインターヌクレオシドリンケージの非限定的な例としては、ホスホジエステルリンケージ、ホスホトリエステルリンケージ、ホスホロチオエートジエステルリンケージ、ホスホロチオエートトリエステルリンケージ、モルフォリノインターヌクレオシドリンケージ、メチルホスホネート、及びホスホラミデートを含む。非リン系インターヌクレオシドリンケージの非限定的な例としては、メチレンメチルイミノ(-CH₂-N(CH₃)-O-CH₂-)、チオジエステル(-O-C(O)-S-)、チオノカルバメート(-O-C(O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-Si(H)₂-O-)、及びN,N′-ジメチルヒドラジン(-CH₂-N(CH₃)-N(CH₃)-)を含む。ホスホロチオエートリンケージは、非架橋酸素原子の1つが硫黄原子で置換されたホスホジエステル結合及びホスホトリエステル結合である。いくつかの実施形態では、インターヌクレオシドリンケージは、以下の構造の基である。

【化1】

ここで、ZはO、S、又はSe、
Yは-X-L-R¹、
各Xは独立して-O-、-S-、-N(-L-R¹)-、又はL、
各Lは独立して共有結合又はリンカー（例えば、任意に置換されたC_1-60脂肪族リンカー又は任意に置換されたC_2-60ヘテロ脂肪族リンカー）、
各R¹は独立して水素、-S-S-R²、-O-CO-R²、-S-CO-R²、任意に置換されたC_1-9ヘテロシクリル、又は疎水性部分、及び
各R²は独立して任意に置換されたC_1-10アルキル、任意に置換されたC_2-10ヘテロアルキル、任意に置換されたC_6-10アリール、任意に置換されたC_6-10アリールC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-9ヘテロシクリル、又は任意に置換されたC_1-9ヘテロシクリルC_1-6アルキルである。

【0103】

Lが共有結合であり、R¹が水素であり、Zが酸素であり、全てのX基が-O-である場合、インターヌクレオシド基はリン酸ホスホジエステルとして知られている。Lが共有結合であり、R¹が水素であり、Zが硫黄であり、全てのX基が-O-である場合、インターヌクレオシド基は、ホスホロチオエートジエステルとして知られている。Zが酸素であり、X基がすべて-O-であり、(1)Lがリンカーであるか、(2)R¹が水素でない場合、インターヌクレオシド基はホスホトリエステルとして知られている。Zが硫黄であり、全てのX基が-O-であり、(1)Lがリンカーであるか、又は(2)R¹が水素でない場合、インターヌクレオシド基は、ホスホロチオエートトリエステルとして知られている。ホスホロチオエートトリエステルリンケージ及びホスホトリエステルリンケージの非限定的な例は、US 2017/0037399に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0104】

オリゴヌクレオチドのクラスに関して本明細書で使用される用語「モルフォリノ」は、モルフォリノインターヌクレオシドリンケージによって相互に連結された少なくとも10個のモルフォリノモノマー単位のオリゴマーを表す。モルフォリノは、5'基と3'基を含む。例えば、モルフォリノは以下の構造を有していてもよい。

【化2】

ここで、nはモルフォリノ単位の数を示す10以上（例えば、12～30）の整数、
各Bは独立して核酸塩基、
R¹は5'基、
R²は3'基、及び
Lは(i)モルフォリノインターヌクレオシドリンケージであるか、又は、(ii)LがR²に結合している場合は、共有結合である。

【0105】

モルフォリノの5'基は、例えば、ヒドロキシル、疎水性部分、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、ジホスホロチオエート、トリホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ジホスホロジチオエート、トリホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、細胞貫通ペプチド、エンドソームエスケープ部位、又は中性有機ポリマーであってもよい。モルフォリノの3'基は、例えば、水素、疎水性部分、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、ジホスホロチオエート、トリホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ジホスホロジチオエート、トリホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、細胞貫通ペプチド、エンドソームエスケープ部位、又は中性有機ポリマーであってもよい。

【0106】

本明細書で使用される用語「モルフォリノインターヌクレオシドリンケージ」は、以下の構造の2価の基を表す。

【化3】

ここで、ZはO又はS、
X¹は結合、-CH₂-、又は-O-、
X²は結合、-CH₂-O-、又は-O-、及び
Yは-NR₂であり、ここで各Rは独立してC_1-6アルキル（例えば、メチル）であるか、又は両方のRがそれらが結合している窒素原子と一緒になってC_2-9ヘテロシクリル（例えば、N-ピペラジニル）を形成する。但し、X₁とX₂の両方が同時に結合ではない。

【0107】

本明細書で使用される用語「NR2E3」は、ヒトの核内受容体サブファミリー2グループEメンバー3という蛋白質をコードするリボ核酸（例えば、pre-mRNA又はmRNA）を表す。ヒトのNR2E3遺伝子の例示的なゲノムDNA配列は、配列番号1（NCBI参照配列：NG_009113.2）で示される。当業者であれば、セントラルドグマに従って、ゲノムDNAからpre-mRNAが生産されることを認識するであろう。pre-mRNAは、次にスプライシングされて、転写物、例えば、NR2E3転写物1及びNR2E3転写物2を生成する。ヒトNR2E3遺伝子の例示的なmRNA配列は、配列番号2及び3（NCBI参照配列：NM_016346.3及びNM_014249.3）で示される。配列番号2は、NR2E3転写物1に対応する。配列番号3は、NR2E3転写物2に対応する。配列番号2及び3は、NR2E3転写物1及び2のNCBI参照配列に基づいており、NCBI参照配列ではチミジンを含むRNA配列として提供されている。別の例示的なNR2E3転写物1の配列は、NCBI参照配列：NM_016346.4である。当業者であれば、RNA配列が典型的にはチミジンの代わりにウリジンを含むことを認識するであろう。従って、標的RNA配列は、本発明のオリゴヌクレオチドの配列に影響を与えることなく、チミジンの代わりに1つ以上のウリジンを含んでもよい。本明細書において、NR2E3転写物1の特定のヌクレオチドに言及する場合、配列番号2の配列が意図される。NR2E3転写物1の他の配列（例えば、NCBI参照配列：NM_016346.4）における対応する位置は、当業者によって特定され得る。

【0108】

ヒトのNR2E3遺伝子のゲノムDNA配列（配列番号1）は以下の通りである。
1 cccactagct atgcttcaaa gaaggtgaag acacttgggg gtggggggca ggaattcggg
61 gggtgggcag gaatttgtgg gggtgggtga ctgtttaaga aataaatcct gggccaggca
121 tggtgacagc actttgggaa gctgaggcag aaggatcact tgagcccagg agttcgagac
181 cagcctgggc aagacaggga gaccccatct ctatgaaaaa ctaaaaagtt agccaggcat
241 ggtggtgtgc acctgtagtc ccagctactt ggaaggctga ggcgagagga tctcttgagc
301 ccaggagact gaggctgcag tgagctgtga tctcgccact gaactccagc ttatgtgaca
361 gagcaagacc ctgtctcaaa aagagaaaga gagaaaaaaa gaaaagaagg aaaaggaagg
421 aaggaaagaa agaaaaaata aatcctgggg ccaggtgcag tggctcacgc ctgtaatcct
481 agcactttgg gaggccgagg tgggtggatc acctgaggtc agaagttcaa gaccagcctg
541 gccaagatgg tgaaacccca tctctactaa aaatacaaaa attagccggg catagtggcg
601 ggcgcctata atcccagctt ctcgggacgc tgaggcagga gaattgcttg aacccaggag
661 gcagaggttg cagtgagcca agatcacccc actgcacttc cagcctgggc gacagagcaa
721 gactccgtct caaaaaaaat aaaataagga aaaaagagat cctggaagat ttgttcccag
781 cacccagtat tgtggctgag acatgcccca gacaagaagc ccagagagcc gctcccccta
841 gagaggctag aacaggggat tccttgccag ggccctgagg atgcagaggg aggtcagtcc
901 tgctgcccct atcacgcctt gttattccac ccccaaccgg cccagacctc ctgggagtca
961 gaggaagttg ctgacctgtc ccctggggga ataattgtat tagtgataag gtggcctctg
1021 gcagcttagt cagcagattc agggctttgg gctgagtaat cctttggcgt ctgccccagc
1081 agctggtgat cacagatcgg ggagaccccc ccaaccccca ggccctgctg ggctttggct
1141 tccattcccc cagcacagtg catagggcac agctctggct ggcctgacct gccaaagaac
1201 ccagggccag gctcagaggg gattttggct ggcatccacg tgatggagtg acagaataca
1261 gtcaaaatca acagcgtaaa aatgggccgg tcaaacactg cagggggctt tcatttagat
1321 gggactgggt ttcttgtgtg gcctggcttg ttttgttttt gccattttag gtaatacata
1381 cccactacag aatacaggga aatacagaca aggttgaaaa cagattctct gtccattaag
1441 tgccttggga tcctcatccc cagctaaccc gaaactctaa gcctgttccc tggaatcttc
1501 catctggatg gaggagagaa agttgacctg gagtgaggtt caatgtaagg acaagatctg
1561 cacccggaga agctctctct cggagagcac aggcggcctg aggagtcaaa acaggtggcc
1621 tgtggagtca gcacaggcag cctggaggag gtgagccctg gacaggcctt cagggatggg
1681 aagggtctgg gcagaaggag caggagggcc aaagccagcc ccgctcagcg gcctcccctg
1741 cgtgtgctgc ccctgagaga aggaagcgct ctcctccagt agccctgccc ccgcttcctc
1801 ccttccatct gccctttccg cttcagttca cctcctttaa tcccaccaca accgcccaat
1861 gggacaccat cctactcatt ccagagagca tgaaactgag aggcagaata acttccccaa
1921 gcccacacag ccaggctctg agaggagcgg tgctggccca agcctgccct taagcccggg
1981 ctgcaggccg gagcagcccc ttctctcctg ccggctgccg ccccctcaag cctgcaggtg
2041 tctctccgga gatgctgggc atggggcagg gtttgaggta cacccacctc cacctctctt
2101 cctggctctt tctcctctgt agctcccatt ttaaaaggaa ctgcattcct aacatatttt
2161 tctttaaata tctaaattcg ttggggaaaa aaatctttcc ttaatgttac cctccctgcc
2221 acccctcagc cccgtctcct tccctcacag ccacgctccc tccccacaac taggcctcct
2281 gaatcatgct ccctcccagg gcaccagctc ctccggctgc tgctgaaacc caatgaggca
2341 gctgcccctc ctgggagggt gtcctggtgc aaagctgagt gcagtgccaa gcacagtttg
2401 aaatcctcat ctgcatcccc agcctcctcc accactcact agctgtgtgg cctgaagcaa
2461 attacttaac ttctctgact ctgtttttcc tcacccatga gttgaggcta gtaaggacag
2521 ctcctttaca aggctgctgt gaggtttgaa ggatctgtgt aagaacttgg catgcttcct
2581 ttctgcatga cacggaagga acacttgcat ggtgacacca ccattgctga ttcctccccg
2641 tccctggctc ccgcgacagc gcagcgctgt cctgagtttc cgtcttgtct ctgatgtgcc
2701 tttgtcatca gcttgtcctt ggctccagcc accagagtct gagacccttg agctcagcct
2761 taggcatttt caaacctgca cgcatttgct ccaggcggcc ccccagtcct ggggttacta
2821 cctctgtgca gataaattgg gggtggtttg gtctggggca tgtggagctg gactccacgg
2881 tggaactgat atgaagtggc cctggaagcc gtgagtgtgt gtgaaactgc ccgaggagag
2941 agcgggaagg gctgctggga ccagtctctg ggtacatgga ggtgatgaca agttcaaggc
3001 aaagacccgt gttccagaag agatgggaaa gagcggcttc gggaaggagg gagtggccag
3061 tcaaatccat ggaggatggc ctcagcttca gtcttaggtg gagctggaga ccttgtcctg
3121 aggggctttt tggcagagga ggcagggagg ggtgaggacg gaggagagga gaacaggtga
3181 gagcacccag cccggtggcc tcgatcttct gaggccccag aaagcggatt accctgcaaa
3241 gcccctcgag ctgacttccc aaatccctaa ttgtgcttct ctgtcacagg gagggttaac
3301 cccacttaca taagggccag gccccgcccc ctgtcccctt aactccatga tccttctgga
3361 agcttcacgc tccgcccgct tccccttggg gtctaaggct ggaccaaccc caccccagct
3421 catcctgagg tgagctctgg tctgctgggg acaagtggtc ccctccagga caacatgggc
3481 tttcagctct gtcccgggca gggagggggc tggcaagtgg gcctgggggt ggaggagcag
3541 gcaagaaaag gctgctgagt gtgaccttct cagtaacccc aagaatataa caatatcagc
3601 tgcacacacc atttattagg ttcttactga gtaccaggct ctgaaacaca tttcctgaac
3661 cattgtcttt agttccccaa ctacaccata ggacaggtgc tcttctcatc ctgttttaca
3721 ggtgaggaac tgaagtttgg acagattgag tcactttctc agggacacat ggctggccgg
3781 tgatggagaa ggtacttgaa cctgggtctg cctctgctct ctccacactc ccttgcgggg
3841 gcccggggct tactataagg caaggatgta agacaagttc ctccttccct ctccttccca
3901 caggagcaga ggcatcgctg ggctggaggt gggaaggatg gacctgggag cagcgcaggg
3961 ggctggtgtg gcaagaggca ggcggagctg tgaggccgag ttcgggggga aggggaggac
4021 tcctgagagc ccgtggccag gctcaaggtg gctgtgtcct cactggctct agtcctgcag
4081 gcctggctct ccagaggagc ctgccagctc ctcttctgcc ccctcacagg cctgaaggag
4141 accctccaga tggggatcca ggcctctttc ctccaggcca gcctcagacc ctacggggga
4201 cggttctggg aacgtcctct gtgccaggtg tctggggact gctagccttc tgggggggct
4261 ggatcctcaa atcgtgagcc ccaagcagtc cctttccaag ggattggagt gagaacctcg
4321 tggggcagag ccagatctac ctaggaccca aggggagtgt ctcaggcagg acccccacag
4381 gcaaagacac acacactggc cacacacttg ccttcggatg tgtgccaagc agctcaaaag
4441 gatttaaagt ccagccaggt ggggtggctc acacctgtaa tcccagcact ttgggaggct
4501 gaggtgggca gatcacttga ggtcatgagt tcgagaccag cctggccaac atggcaaaac
4561 cccatctcta ctacaaatac aaaaaaaatt agccgagcgt ggtggcaggt gcctgtaatc
4621 ccacctgatt gggaggctga ggcaggataa tcgcttgaac ccaggaggca gaggctgcag
4681 tgagccgaga ccatgctact gcactccagc ctgggtggca cagcgagact ccgtatcaaa
4741 acaaagaaaa agatttaaag tccttgggag aggtggagtc cacacctctc ttcaagatgt
4801 ggcatgaaat ggtgaacagc tgagcacaca gggcaggagg gccccggggg accttgggca
4861 gcccgggaac cagcatgggg tagcaggact gaccggctcc cggggcacct tggtaatgct
4921 gcaggtgtgg ccagttgatc ccctgtggag acagtaaaga ttaagaggat cataaactgc
4981 gtccagcggc tgccccggga gaaatctcct caagccagag cctgtgctgt gaggggcttc
5041 gggaccttgg ggcagctcct gagttcagac agagttcagg aagggagaca ggggcacaga
5101 gagacagagg ttcatggact gaggcaaagg ctgggccagg ctcagcaacc caggcctccc
5161 gcaggcaggc agaggctgcc ctgtaaccca tggagaccag accaacagct ctgatgagct
5221 ccacagtggc tgcagctgcg cctgcagctg gggctgcctc caggaaggag tctccaggca
5281 gatggggcct gggggaggat cccacaggta tggcttctcc tggaggtagg gttgggtctg
5341 ggcccttggg gagcagggta agggccagag gttcgcaggg accatggaag gagccagaac
5401 aactcagacc cagccccgcc ggctgtgggc aagggtgggg tagcctgtgg gtaaacccag
5461 aatcctagaa acacggtggg gcggggatgg gggttggggg cgggcaggct gcagagccag
5521 gacaggacag cctagccgat ggggaaggaa agaacagaga agcgccctta gggcttaaca
5581 gcacagaggt ccctagtggc gttgacaaga atgtttctgt gggatgatgg agcctgaagc
5641 cacccacaga gaagggatgg gagctgggaa agtggagcta gggctcggac tcttgctgaa
5701 aattggccat tgagggagga gagagggcaa ggaatggggg tgggggctgg ggtgtggatg
5761 cacagtgagg gagacacttc tccagatgga agagtcacgc gtgggttcgt tcaaatgcgg
5821 gtgagcgggg cctgaggact gggaaaggga cccgagggaa ggaggggagc gtgcagccct
5881 gccccggccc agccctgccc tggcccagcc ctgccccctg cccctcaggc gtgagcccct
5941 cgctccagtg ccgcgtgtgc ggagacagca gcagcgggaa gcactatggc atctatgcct
6001 gcaacggctg cagcggcttc ttcaagagga gcgtacggcg gaggctcatc tacaggtgag
6061 tgcggtgggc cctgctgggc gtctgcccct gaggggttct ggaggggtga gggggtgctc
6121 aggggaagag gggcttgggc aaaaatgtcc aagcccatgg ctcagggcat gggagggaca
6181 ctgacccctg gggtctcctc ttcacctgca ggtgccaggt gggggcaggg atgtgccccg
6241 tggacaaggc ccaccgcaac cagtgccagg cctgccggct gaagaagtgc ctgcaggcgg
6301 ggatgaacca ggacggtgag gcgggggctg gcccgggggg aggtgacaag aaatgggcag
6361 cgggactggc gtgtcgtcct gacccttcct gcctccccag ccgtgcagaa cgagcgccag
6421 ccgcgaagca cagcccaggt ccacctggac agcatggagt ccaacactga gtcccggccg
6481 gagtccctgg tggctccccc ggccccggca gggcgcagcc cacggggccc cacacccatg
6541 tctgcagcca gagccctggg ccaccacttc atggccagcc ttataacagc tgaaacctgt
6601 gctaagctgg agccagagga tggtgagtgg gagagcagct gagggcacag cagggcttgg
6661 cttcccgggt cacagcaggg ctgcagcgcc ttgccttgat cctccctccc ccggggctcc
6721 aagtactccc tgccacctcc cgagaagcag gcgctaagat cacaacctcc tcctccaaca
6781 gctgatgaga atattgatgt caccagcaat gaccctgagt tcccctcctc tccatactcc
6841 tcttcctccc cctgcggcct ggacagcatc catgagacct cggctcgcct actcttcatg
6901 gccgtcaagt gggccaagaa cctgcctgtg ttctccagcc tgcccttccg ggatcaggta
6961 cctaccggcc tgcctgctgg ggagctaggc tgggctgggg tcaggcggcc cactcgagtc
7021 aaccagacag ggcacacaca tccccacgcc agtatgaatg cacacagctt ggatggtgat
7081 ggctggggac acacatacct ctgattcagc gatggctggg gtgcatctca gggatggtga
7141 cggtgggggt gcatgcatct ctggcacagg gatgatggtc ggggtgcaca cctaggagat
7201 gatgatggct agggacctac agggcccagg gtcttcttaa gttctggaag accctcaggc
7261 cctgcagaca ttctgtgggt aacaagtgac ctgcacaccc tgaacaggct gagtggctga
7321 ctctaggccc ccttggagca caagtgccta cgacttcagg gcttgcattt tagttcaatc
7381 tctccagctc tgggccatcc ctctcggctt ctaatgggca agcagatctt tcaggaaaac
7441 caggaggaga ggcatgagga gggtttgagg ccctcagcca gtctgtgtgc tggggtggag
7501 caactcagaa gagtcaggcc acaccacttg aatacactca acttaggaca ctcatgaggc
7561 atgtctctga ggctgcccaa cttccaatgg ctctgggcgt tcctaaatgt cccagctgca
7621 gctctggatg gaacccagtg tctcagatga taggcagctg agccggatgg tgccaaatcc
7681 cagagctctg agcctctggc tgatgtcagg agagcattct cgggtcccag gacagcactt
7741 ccattccttg ggtgcctgag atggtggcag aggctccaga ctgagccaga gaagctgtgt
7801 gtctgccata acaggcaccc ctgtctgagc acaggtgatc ctgctggaag aggcgtggag
7861 tgaactcttt ctcctcgggg ccatccagtg gtctctgcct ctggacagct gtcctctgct
7921 ggcaccgccc gaggcctctg ctgccggtgg tgcccagggc cggctcacgc tggccagcat
7981 ggagacgcgt gtcctgcagg aaactatctc tcggttccgg gcattggcgg tggaccccac
8041 ggagtttgcc tgcatgaagg ccttggtcct cttcaagcca ggtaactgag tctctgccca
8101 aaccttgagt gggaattctg gtgacttcca tctgcctctc actctccctc cactaccccc
8161 atgtgtgcag atgtgtgtag gcctctatcc tggggggtgg gaggagagtg gtgaggctgg
8221 actcccttct ccttggggcc actcctggtt gactgtgagg ggacagggca ggctgggagc
8281 ccctgggaga ccctgagccc cagccggagc ccctggtggc tcctctgggc ctggcagagc
8341 ccaccccaca gggccccagg tccatgtctg cagccagaac cctgggccac cacttcatgg
8401 ccagccttat aacagccgta aacctgtgct aagctcactg gtgctgcttc tccccagaga
8461 cgcggggcct gaaggatcct gagcacgtag aggccttgca ggaccagtcc caagtgatgc
8521 tgagccagca cagcaaggcc caccacccca gccagcccgt gaggtgacct gagcatgcgc
8581 ccacccactc atctgtccct gacctctaac ctttctctgc ctctcccaca ctctcccaga
8641 gctcactgat tagacagcac aagggtctca gttcaacagc atacagccaa catctatggt
8701 gtcccaggca cagtgccagg ccccgggagt ggggaccaag atgtacataa gacaaagcta
8761 ctgccttcta gagacaaccg gcagtgacct cactgaagac aaaaactgcc ctagccaggt
8821 actgagggtt gcatgaatct gcaggagaca gagatcccct tgcatgggaa acataaagca
8881 gaattgggag ggactttgtg gagacagggc tggacttgaa aggaagaaga agtctaaaag
8941 aaaacatcat ttgcaaaggg agagaggggc aagcatgata tgttgttaga acaggagccc
9001 actttgaagg tataacaggt tcctgccagt gagaaatggg gagaataagc cagaaaagta
9061 ccctaggacc agcccgttca ggactttgaa tgccagccaa aggccacgtc tgacttggga
9121 ggcagagggc agctactgca ggtttccgag cagagggtca tacacagggc tggacctcac
9181 gcagactggc atggccatgg gtccagagga tactactggg aaggggatgg cagctactgc
9241 caccttccag atggttccat ggagttctga tctttgggca tggccagggg aagcagaagg
9301 gagactctag gagttgaaat gggtcagacc cggtgtttgg gtgaaggtaa ggaatgaggg
9361 aagaggagct ctttgggaga agacattgtt aaaaatataa aaaggaaagc caggaggaaa
9421 gacggttttg agggaagatg ataaggtgtt ttgtaggtgc actgagcatc ctgtagagat
9481 gccaagcaca tggatggccc tggctaggtt tgggggagag ttgctgcagg ctgagtgtgg
9541 ctgcgcgagg gtggggcagg agccggtgct ctgggactac gctgtttggc ccagcacagg
9601 cagatgtcat ggagcctcag caaggttgga acatttggcc ttcaggcatc tactggctat
9661 tttagaccat gttatctgca atctttgggg ctcccggcag tttctttctg aagaagcaag
9721 ctaatatggg catccttgca tcacctctaa tccaagaaat gattacaagg agaaaaggta
9781 atttcctttt aagaaaagcc acagtataca aagtatatgc catatagcac aggaagattt
9841 gtgctgctta tgagcatagg gagaacgctg ctactactaa gacttgactt agcatctgaa
9901 gagtgggatt cagagacatt cagaaaccag cagcctttct ctgccaagtt tctgttggaa
9961 ccaactccca gagatgtcct ggcatattgg ttatgcgtca aatttcaaaa tgctgattaa
10021 gatttcctat gtccctttta tagcggttca ttgcctacta caagggaatt gagcatgaag
10081 atagtggttt ggggttctct aatccagcat attatttcag tttttaaaaa ctgcaacacc
10141 caggaagaaa cacaattacc atcgccccct gatatgcaca cagacaccaa agcgaagttc
10201 cacgaagtaa ttcctaccct tagcttttac aatttacctg atgtttctct tttctttttt
10261 tgaaaaggct gattgtgacc ccctgaattt aatttcagac ccactaggtg aggcaatacc
10321 tgcagtttgg aaaaaacatt ctttaactga ctttatagtt atttcttctt cctcccactc
10381 taatttagat cagaaaaaca gaagcaggga aggcagatgg gaggggtata cgacttgctc
10441 agtgctgctc acttggcact agcaagagaa aggaaggcct taggttggca aagcaagtcc
10501 agcagatcac tgagtggtgg ggaagtcttc cccgaaattc acggtgagag gagcatggga
10561 ctgcccaatg tggagtagcc tccttgatgc tgggtgttga ccctggccat cagacctacc
10621 cagggaaggt ttagttcccc catctgtctc ttggggcttc accatccgtc ttttgtgttg
10681 cggactcctg tcttagcaaa tacttttttt tttttttttt ttttgagacg gagtctctct
10741 ctgtcaccca ggctggagcg cagtggcgtg atctcggttc actgcaagct ccacctcctg
10801 ggttcacgcc attctcctgc ctcagcctcc cgagtagctg ggactacagg cgcccaccac
10861 cacgcccggc taattttttg tatttttagt agagacgggg tttcaccgca ttagccagga
10921 tggtctcgat ctcctgacct cgtgttccgc ccgcctcggc ctcccaaagt gctgggatta
10981 caggcgtgag ccaccacgct cagccagcaa atagttctta tttaaaacaa taaatatttt
11041 tttcaatgac tatctcagtc accaaaatta tccttcaact tcaggacatt ttcagtaatg
11101 gctatcatca tcctaggtgg tatacagaca ggaatttgta ttcttacaaa caattcttat
11161 ctactaaaaa ctaatcatat aattataata cttatatatg agattaataa taatattttc
11221 atatacaggt gctccttgac ttatgatggg gttacatctg gataaaccca ttgttaagtt
11281 gaagctactg taagttgaag atgaattttc atacataacc catcttaagt caaggagcat
11341 actgaatgct tatcactttc acaccatgat aaagtcgaac catctgtata gagttaatat
11401 aaacttcact ttataatctt tacatataat aaacaatatt tactcattat tttcattgca
11461 ctcctaaact aaatagaggg tggcggctca caatgggtcg aggtaggtgg aggcaactcc
11521 tctggttaat gcggcttttc ttttttcttt tttttttttt ttgagacgga gtcttgctct
11581 gtagccgagg ctggagtgca gtagcgggat ctcggctcac tgtaagctcc gcctcccggg
11641 ttcatgccat tctcctgcct cagcctcccg agtagctggg actacaggtg cccgccacca
11701 cgcccggcta attttttgta tatttagtag agacggggtt tcaccatgtt agccaggatg
11761 gtctcgatct cctgaccttg tgatccgccc gcctcagcct cccaaagtgc tgggattacg
11821 ggcgtgagcc accacgcctg gcctgaatgt ggcttttcct cgaaattcct cctgacccac
11881 tctggggacc tcatctctcc tctccttcct cccctccctt tcctgggagg gcaccgcccc
11941 agggactagt gctcagaagc tggtcgtaaa actgatggcg tcctctctcc tgttcaggtt
12001 tgggaaattg ctcctgctcc tcccgtcttt gaggtttatc actgcggaac gcatcgagct
12061 cctctttttc cgcaagacca tagggaatac tccaatggag aagctccttt gtgatatgtt
12121 caaaaactag tgggggtgga ggtgaaatgt ttccaagcac tctggaaaac aatctactga
12181 aacgaaacat ttgcctactc tttgccccag caattcctcg taggtgtgtg tacccagcag
12241 aaatgcccac cgaaagatat tgtaagaata ttcatagcag ctttattcat aatagcccca
12301 aactgtatat tgatggtagg atgaattaac aagttgtggt atattcatat aatgaaaaat
12361 aatttaaaaa gaatgaatta cggatacatg tggcaacaca ggtaaacttc acagacataa
12421 aagttgaatg aaagaagcca ggccgaagtt ccatttatgc agagttcagg aacaggcaag
12481 actaattgac aataatagaa gttggaatag tggttacttc tgggtggtgg gggattgata
12541 cagagggggc tcatgggagc cctctggtgt accagaaatg ttgattttga tctgggcagt
12601 ggtttcacaa atgtattcat acgtaataat tcattgagct gtgcacttta ttttgttaga
12661 cctcaataaa aaagtaaaaa aaaaaaacaa aaaaaaccag aaaaatgagt gtggtcaagg
12721 ctctcccttt ggggacactg aaggaatgag cgcaaggtct ttgagttcca tctgggttcc
12781 actccaagtc agagaccagg cgcaatgaat tcaagcccag tggaaaatct cccatagaat
12841 tcaaccaccc agcttctctc cagatggcat cccatcatcc gcagcatctc tcaaccttta
12901 tctcctatct cctgcctcat ctccttccta agtaaagaac accttccaac tcaacataag
12961 gcagctacag gtacgttttg tgaaagggac tcttcatcac ttctcaggtc cttatggaaa
13021 gatacagctc agacaaactt catcattttc tttttctctt ttttcttttt ttgagactga
13081 gttttgctct tgttgcacag gttggagtgc aatggcgcaa tcttggctca cgacaacctc
13141 cgcctcccgg gtataagtga ttctcctgcc tcggcctccc gagtagctga gattacaggt
13201 atgcaccacc atacccagct aattttgtat tttcagtaga gacggggttt ctccatgttg
13261 gccaggctgg tctagagctc ccgacctcag gtgatccacc caccttggcc tcccaaagtg
13321 ctgggattac aggtgtgaac ctaatccttt ttgaagatag acccagatga ctgtgaaaat
13381 aatattttaa catgttaaca tagatcaggc aatgtatata ttaatagcag gcagtgagcc
13441 gggcactttt taaattgcca tttaatccgc agattaactc tgagggaaga gccaattttc
13501 tccatttata agtgaaaaaa ctgatgctta gagaggactc aaaccttggt gtgactctac
13561 ctaatgctgc ttaactttgg caccgcctct ttcccaactt ccccttcact tttggaatga
13621 aagactgaac aattctgttg cattttctgc cttcaaagga taagtgtttg aaatcaagac
13681 agaaagggtc atgtgagaag gctgagaaat cctaggggtt ccctgtcctt tggcttgtgt
13741 ttgaattccc ttagctgaca gaaatgccct atctactcag gaactcagaa ccgctagggc
13801 tggtgccaga gaggaaagag tatggcaaat gctgcccagc tgaagccctt cttacttcag
13861 cccctaggct acttcagatt ctctccaact tttcaaagta tcagagtggc ctcagttaat
13921 cggtcaacta atgtctataa tgccattata cagtccaatt ccctatcaaa agttttatcc
13981 atatgagcta agccctgagc aaagccacct tagtaagaca catggttgaa atatgacatg
14041 accagccctg cgtatgtatc ttacagtttg gctttggagg acatggtaag actgcaaagg
14101 tagcctgctg aagttcacag gctagcatct gggatgtgtg agcccagcac atctacattg
14161 ggaaggagat ttgagggctc tccaagaagt cttggagaat tagaggaagt acataagctg
14221 gattgtctgc tgtcaatcgg gcatcaatac cacccctccc ccacttctaa gggcttttct
14281 tcactgcaga gatgccagga aggaactaca tttcccagaa accctttccc ctaggatttg
14341 ctaatgaaag acactcacag gagatttttt cccccctaat gccaaactga ttaaatttgg
14401 cattaggaaa aagagaagcc atttttcttt ggagacactg cagccctgtc gtgggaaaat
14461 agatttcata gcagcctcct ggctagaatt gcactagctt ccaggcaagc tcttgagaac
14521 tcctctggaa cttgtagctg agatttgcgt tggctttctt gacctgtggg aatatctctg
14581 acctttgtta gatcctaatt tctgtattaa gtccatctca cctggaatac aaagtggcct
14641 ctgttctcct aacctggtac agctctcagc atgtcttaca gacaagaata caaactcctg
14701 tttgt

【0109】

ヒトのNR2E3転写物1の例示的なmRNA配列は、配列番号2によって以下のように与えられる。
1 cccgggagaa atctcctcaa gccagagcct gtgctgtgag gggcttcggg accttggggc
61 agctcctgag ttcagacaga gttcaggaag ggagacaggg gcacagagag acagaggttc
121 atggactgag gcaaaggctg ggccaggctc agcaacccag gcctcccgca ggcaggcaga
181 ggctgccctg taacccatgg agaccagacc aacagctctg atgagctcca cagtggctgc
241 agctgcgcct gcagctgggg ctgcctccag gaaggagtct ccaggcagat ggggcctggg
301 ggaggatccc acaggcgtga gcccctcgct ccagtgccgc gtgtgcggag acagcagcag
361 cgggaagcac tatggcatct atgcctgcaa cggctgcagc ggcttcttca agaggagcgt
421 acggcggagg ctcatctaca ggtgccaggt gggggcaggg atgtgccccg tggacaaggc
481 ccaccgcaac cagtgccagg cctgccggct gaagaagtgc ctgcaggcgg ggatgaacca
541 ggacgccgtg cagaacgagc gccagccgcg aagcacagcc caggtccacc tggacagcat
601 ggagtccaac actgagtccc ggccggagtc cctggtggct cccccggccc cggcagggcg
661 cagcccacgg ggccccacac ccatgtctgc agccagagcc ctgggccacc acttcatggc
721 cagccttata acagctgaaa cctgtgctaa gctggagcca gaggatgctg atgagaatat
781 tgatgtcacc agcaatgacc ctgagttccc ctcctctcca tactcctctt cctccccctg
841 cggcctggac agcatccatg agacctcggc tcgcctactc ttcatggccg tcaagtgggc
901 caagaacctg cctgtgttct ccagcctgcc cttccgggat caggtgatcc tgctggaaga
961 ggcgtggagt gaactctttc tcctcggggc catccagtgg tctctgcctc tggacagctg
1021 tcctctgctg gcaccgcccg aggcctctgc tgccggtggt gcccagggcc ggctcacgct
1081 ggccagcatg gagacgcgtg tcctgcagga aactatctct cggttccggg cattggcggt
1141 ggaccccacg gagtttgcct gcatgaaggc cttggtcctc ttcaagccag agacgcgggg
1201 cctgaaggat cctgagcacg tagaggcctt gcaggaccag tcccaagtga tgctgagcca
1261 gcacagcaag gcccaccacc ccagccagcc cgtgaggtga cctgagcatg cgcccaccca
1321 ctcatctgtc cctgacctct aacctttctc tgcctctccc acactctccc agagctcact
1381 gattagacag cacaagggtc tcagttcaac agcatacagc caacatctat ggtgtcccag
1441 gcacagtgcc aggccccggg agtggggacc aagatgtaca taagacaaag ctactgcctt
1501 ctagagacaa ccggcagtga cctcactgaa gacaaaaact gccctagcca ggtactgagg
1561 gttgcatgaa tctgcaggag acagagatcc ccttgcatgg gaaacataaa gcagaattgg
1621 gagggacttt gtggagacag ggctggactt gaaaggaaga agaagtctaa aagaaaacat
1681 catttgcaaa gggagagagg ggcaagcatg atatgttgtt agaacaggag cccactttga
1741 aggtataaca ggttcctgcc agtgagaaat ggggagaata agccagaaaa gtaccctagg
1801 accagcccgt tcaggacttt gaatgccagc caaaggccac gtctgacttg ggaggcagag
1861 ggcagctact gcaggtttcc gagcagaggg tcatacacag ggctggacct cacgcagact
1921 ggcatggcca tgggtccaga ggatactact gggaagggga tggcagctac tgccaccttc
1981 cagatggttc catggagttc tgatctttgg gcatggccag gggaagcaga agggagactc
2041 taggagttga aatgggtcag acccggtgtt tgggtgaagg taaggaatga gggaagagga
2101 gctctttg

【0110】

ヒトのNR2E3転写物2の例示的なmRNA配列は、配列番号3によって以下のように与えられる。
1 cccgggagaa atctcctcaa gccagagcct gtgctgtgag gggcttcggg accttggggc
61 agctcctgag ttcagacaga gttcaggaag ggagacaggg gcacagagag acagaggttc
121 atggactgag gcaaaggctg ggccaggctc agcaacccag gcctcccgca ggcaggcaga
181 ggctgccctg taacccatgg agaccagacc aacagctctg atgagctcca cagtggctgc
241 agctgcgcct gcagctgggg ctgcctccag gaaggagtct ccaggcagat ggggcctggg
301 ggaggatccc acaggcgtga gcccctcgct ccagtgccgc gtgtgcggag acagcagcag
361 cgggaagcac tatggcatct atgcctgcaa cggctgcagc ggcttcttca agaggagcgt
421 acggcggagg ctcatctaca ggtgccaggt gggggcaggg atgtgccccg tggacaaggc
481 ccaccgcaac cagtgccagg cctgccggct gaagaagtgc ctgcaggcgg ggatgaacca
541 ggacgccgtg cagaacgagc gccagccgcg aagcacagcc caggtccacc tggacagcat
601 ggagtccaac actgagtccc ggccggagtc cctggtggct cccccggccc cggcagggcg
661 cagcccacgg ggccccacac ccatgtctgc agccagagcc ctgggccacc acttcatggc
721 cagccttata acagctgaaa cctgtgctaa gctggagcca gaggatgctg atgagaatat
781 tgatgtcacc agcaatgacc ctgagttccc ctcctctcca tactcctctt cctccccctg
841 cggcctggac agcatccatg agacctcggc tcgcctactc ttcatggccg tcaagtgggc
901 caagaacctg cctgtgttct ccagcctgcc cttccgggat caggtgatcc tgctggaaga
961 ggcgtggagt gaactctttc tcctcggggc catccagtgg tctctgcctc tggacagctg
1021 tcctctgctg gcaccgcccg aggcctctgc tgccggtggt gcccagggcc ggctcacgct
1081 ggccagcatg gagacgcgtg tcctgcagga aactatctct cggttccggg cattggcggt
1141 ggaccccacg gagtttgcct gcatgaaggc cttggtcctc ttcaagccag agacgcgggg
1201 cctgaaggat cctgagcacg tagaggcctt gcaggaccag tcccaagtga tgctgagcca
1261 gcacagcaag gcccaccacc ccagccagcc cgtgaggttt gggaaattgc tcctgctcct
1321 cccgtctttg aggtttatca ctgcggaacg catcgagctc ctctttttcc gcaagaccat
1381 agggaatact ccaatggaga agctcctttg tgatatgttc aaaaactagt gggggtggag
1441 gtgaaatgtt tccaagcact ctggaaaaca atctactgaa acgaaacatt tgcctactct
1501 ttgccccagc aattcctcgt aggtgtgtgt acccagcaga aatgcccacc gaaagatatt
1561 gtaagaatat tcatagcagc tttattcata atagccccaa actgtatatt gatggtagga
1621 tgaattaaca agttgtggta tattcatata atgaaaaata atttaaaaag aatgaattac
1681 ggatacatgt ggcaacacag gtaaacttca cagacataaa agttgaatga aagaagccag
1741 gccgaagttc catttatgca gagttcagga acaggcaaga ctaattgaca ataatagaag
1801 ttggaatagt ggttacttct gggtggtggg ggattgatac agagggggct catgggagcc
1861 ctctggtgta ccagaaatgt tgattttgat ctgggcagtg gtttcacaaa tgtattcata
1921 cgtaataatt cattgagctg tgcactttat tttgttagac ctcaataaaa aagtaaaaaa
1981 aaaaaacaaa aaaaaccaga aaaa

【0111】

本明細書で使用する用語「核酸塩基」は、ヌクレオシドのリボフラノース/2'-デオキシリボフラノースの1'位に存在する窒素含有複素環を表す。核酸塩基は未修飾又は修飾されている。本明細書では、「未修飾」又は「天然」の核酸塩基には、プリン塩基のアデニン(A)及びグアニン(G)、並びにピリミジン塩基のチミン(T)、シトシン(C)及びウラシル(U)を含む。修飾核酸塩基としては、5-置換ピリミジン類、6-アザピリミジン類、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン類、アルキル置換プリン類、及びN-2、N-6及びO-6置換プリンなどの合成及び天然の核酸塩基、例えば、5-メチルシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-アルキル（例えば、6-メチル）アデニン及びグアニン、2-アルキル（例えば、2-プロピル）アデニン及びグアニン、2-チオウラシル、2-チオチミン、2-チオシトシン、5-ハロウラシル、5-ハロシトシン、5-プロピニルウラシル、5-プロピニルシトシン、5-トリフルオロメチルウラシル、5-トリフルオロメチルシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、8-アザグアニン、8-アザアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニンを含む。ある種の核酸塩基は、核酸の結合親和性を高めるのに特に有用であり、例えば、5-置換ピリミジン；6-アザピリミジン；N2-、N6-、及び/又はO6-置換プリンなどを含む。核酸デュプレックスの安定性は、例えば、5-メチルシトシンを用いて高めることができる。核酸塩基の非限定的な例は、2-アミノプロピルアデニン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-N-メチルグアニン、6-N-メチルアデニン、2-プロピルアデニン、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニル（-C≡C-CH₃）ウラシル、5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシン、6-アゾチミン、5-リボシルウラシル（シュードウラシル）、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、8-アザ及び他の8置換プリン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル、5-ハロウラシル、及び5-ハロシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、2-N-イソブチリルグアニン、4-N-ベンゾイルシトシン、4-N-ベンゾイルウラシル、5-メチル4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチル4-N-ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、プロミスカス塩基、サイズ拡張塩基、フッ素化塩基を含む。さらに修飾核酸塩基としては、1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン、1,3-ジアザフェノチアジン-2-オン、及び9-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン(Gクランプ)などの三環系ピリミジン類を含む。また、修飾核酸塩基には、プリン塩基又はピリミジン塩基が他の複素環に置換されたものも含まれ、例えば、7-デアザアデニン、7-デアザグアニン、2-アミノピリジン、又は2-ピリドンを含む。さらなる核酸塩基としては、Merigan et al., U.S. Pat. No. 3,687,808、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J. I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y. S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288; and those disclosed in Chapters 6 and 15, Antisense Drug Technology, Crooke S. T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 and 442-443に開示されているものを含む。

【0112】

本明細書で使用される用語「ヌクレオシド」は、当技術分野で知られている糖-核酸塩基化合物及び基、並びに当技術分野で知られている修飾又は非修飾2'-デオキシリボフラノース-核酸塩基化合物及び基を表す。糖は、リボフラノースであってもよい。糖は、修飾又は非修飾であってもよい。未修飾のリボフラノース-核酸塩基は、未修飾の核酸塩基に対するアノメリック炭素結合を有するリボフラノースである。未修飾のリボフラノース核酸塩基は、アデノシン、シチジン、グアノシン、ウリジンである。未修飾の2'-デオキシリボフラノースヌクレオベース化合物は、2'-デオキシアデノシン、2'-デオキシシチジン、2'-デオキシグアノシン、及びチミジンである。修飾された化合物及び基は、本明細書に記載の核酸塩基修飾及び糖修飾からなる群から選択される1つ以上の修飾を含む。核酸塩基修飾は、未修飾の核酸塩基を修飾核酸塩基で置換することである。糖修飾は、例えば、2'-置換、ロッキング、カルボシクリゼーション、又はアンロッキングであってもよい。2'-置換は、リボフラノースの2'-ヒドロキシルを2'-フルオロ、2'-メトキシ、又は2'-(2-メトキシ)エトキシで置換することである。あるいは、2'-置換は、以下の構造に対応する2'-(アラ)置換であってもよい。

【化4】

ここで、Bは核酸塩基であり、Rは2'-(アラ)置換基(例えば、フルオロ)である。2'-(アラ)置換基は当技術分野で知られており、本明細書に記載の他の2'-置換基と同じであり得る。いくつかの実施形態では、2'-(アラ)置換基は、2'-(アラ)-F置換基（Rはフルオロ）である。ロッキング修飾は、リボフラノースの4'炭素原子と2'炭素原子の間にブリッジを組み込むことである。ロッキング修飾を有するヌクレオシドは、当技術分野では、ブリッジド核酸として知られており、例えば、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、及びcEt核酸を含む。ブリッジド核酸は、典型的には親和性を高めるヌクレオシドとして使用される。

【0113】

本明細書で使用される用語「ヌクレオチド」は、インターヌクレオシドリンケージに結合したヌクレオシド、又は構造-X¹-P(X²)(R¹)₂の一価の基を表し、ここでX¹はO、S、又はNHであり、X²は不存在、=O、又は=Sであり、各R¹は独立して-OH、-N(R²)₂、又は-O-CH₂CH₂CNであり、各R²は独立して任意に置換されたアルキルであるか、又は両方のR²基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。

【0114】

「オリゴヌクレオチド」は、10個以上の連続したヌクレオシドがヌクレオシド間の結合によって共有結合した構造をいう。オリゴヌクレオチドは、5'末端と3'末端を含む。オリゴヌクレオチドの5'末端は、例えば、ヒドロキシル、疎水性部分、5'キャップ、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、ジホスホロチオエート、トリホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ジホスロジチオエート、トリホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、細胞貫通ペプチド、エンドソームエスケープ部位、又は中性有機ポリマーであってもよい。オリゴヌクレオチドの3'末端は、例えば、ヒドロキシル、疎水性部分、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、ジホスホロチオエート、トリホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ジホスホロジチオエート、トリホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、細胞貫通ペプチド、エンドソームエスケープ部位、中性有機ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）あってもよい。5'-ヒドロキシル又は5'-ホスフェートを有するオリゴヌクレオチドは、非修飾5'末端を有する。5'-ヒドロキシル又は5'-ホスフェート以外の5'末端を有するオリゴヌクレオチドは、修飾5'末端を有する。3'-ヒドロキシル又は3'-ホスフェートを有するオリゴヌクレオチドは、非修飾3'末端を有する。3'-ヒドロキシル又は3'-ホスフェート以外の3'末端を有するオリゴヌクレオチドは、修飾3'末端を有する。オリゴヌクレオチドは、二本鎖又は一本鎖の形態であり得る。二本鎖のオリゴヌクレオチド分子は、任意に1本以上の一本鎖セグメント（例えば、オーバーハング）を含み得る。

【0115】

本明細書で使用される用語「オキソ」は、2価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造を＝Oとして示すことができる）。

【0116】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益/リスク比に見合った過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題の合併症がなく、個体（例えば、ヒト）の組織との接触に適した化合物、材料、組成物、及び/又は投与形態を意味する。

【0117】

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、本明細書に記載されたオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、薬学的に許容される賦形剤と配合され、対象の疾患を治療するための治療レジメンの一部として政府の規制機関の承認を得て生産又は販売されるものを表す。

【0118】

「保護基」は、官能基（ヒドロキシル、アミノ、カルボニル）が化学合成時の1つ以上の望ましくない反応に関与しないように保護することを目的とした基をいう。本明細書で使用される用語「O-保護基」は、酸素含有（例えば、フェノール、ヒドロキシル又はカルボニル）基を化学合成時の1つ以上の望ましくない反応に参加することから保護することを意図した基を表す。本明細書で使用される用語「N保護基」は、窒素含有（例えば、アミノ又はヒドラジン）基を化学合成時の1つ以上の望ましくない反応に参加することから保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるO-及びN保護基は、Greeneの"Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。例示的なO-及びN保護基としては、アルカノイル、アリロイル、又はカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、t-ブチルジメチルシリル、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチル、4,4'-ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、4-イソプロピルペフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、及び4-ニトロベンゾイルを含む。

【0119】

カルボニル含有基を保護するための例示的なO-保護基としては、アセタール類、アシラール類、1、3-ジチアン類、1,3-ジオキサン類、1,3-ジオキソラン類、1,3-ジチオラン類が挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

他のO-保護基としては、置換アルキル、アリール、及びアリールアルキルエーテル類（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；2,2,2,-トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル；2-トリメチルシリルエチル；t-ブチルエーテル；p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、及びニトロベンジル）；シリルエーテル類（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；t-ブチルジメチルシリル；t-ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；及びジフェニルメチルシリル）；カルボネート類（例えば、メチル、メトキシメチル、9-フルオレニルメチル；エチル；2,2,2-トリクロロエチル；2-(トリメチルシリル)エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；3,4-ジメトキシベンジル；及びニトロベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

他のN保護基は、保護又は非保護D、L又はアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどのD、L-アミノ酸などのキラル補助剤、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基、ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドロキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、及びトリメチルシリルなどのシリル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0122】

本明細書で使用される用語「shRNA」は、パッセンジャー鎖とガイド鎖を有する本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドを指し、ここでパッセンジャー鎖とガイド鎖は、ダイサー酵素の作用により切除可能なリンカーによって共有結合されている。

【0123】

本明細書で使用される用語「siRNA」は、パッセンジャー鎖とガイド鎖を有する本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドを指し、パッセンジャー鎖とガイド鎖は互いに共有結合していない。

【0124】

本明細書で使用される用語「スキップマー」は、交互に配置されたインターヌクレオシドリンケージがリン酸ホスホジエステル結合であり、介在するインターヌクレオシドリンケージが修飾インターヌクレオシドリンケージであるギャップマーを指す。

【0125】

本明細書で使用される用語「立体化学的に濃縮された」は、引用された基の1つのエナンチオマーが同じ基の反対側のエナンチオマーよりも局所的に立体化学的に優先することを意味する。従って、立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含むオリゴヌクレオチドは、所定の立体化学のホスホロチオエートが、所定の立体化学とは反対の立体化学のホスホロチオエートに優先して存在するオリゴヌクレオチドである。この優先順位は、所定の立体化学のホスホロチオエートのジアステレオマー比を用いて数値で表すことができる。所定の立体化学を有するホスホロチオエートのジアステレオマー比とは、所定の立体化学を有する特定のホスホロチオエートを有するジアステレオマーと、所定の立体化学とは反対の立体化学を有する特定のホスホロチオエートを有するジアステレオマーとのモル比をいう。所定の立体化学のホスホロチオエートのジアステレオマー比は、1.1以上（例えば、4以上、9以上、19以上、又は39以上）であってもよい。

【0126】

本明細書で使用される用語「対象」は、対象由来サンプルの既知の実験室試験を伴う又は伴わない資格のある専門家（例えば、医師やナースプラクティショナー）によって決定された、疾患、障害、又は状態に罹患している、又はそのリスクがあるヒト又は非ヒトの動物（例えば、哺乳類）を表す。

【0127】

疾患、障害、及び状態の非限定的な例としては、網膜色素変性症（例えば、Rho P23H関連網膜色素変性症、PDE6関連網膜色素変性症、MERTK関連網膜色素変性症、BBS1関連網膜色素変性症、Rho関連網膜色素変性症、MRFP関連網膜色素変性症、RLBP1関連網膜色素変性症、RP1関連網膜色素変性症、RPGR-X関連網膜色素変性症、NR2E3関連網膜色素変性症、又はSPATA7関連網膜色素変性症）、スターガルト病（例えば、ABCA4関連スターガルト病）、コーン-ロッドジストロフィー（AIPL1関連コーン-ロッドジストロフィー又はRGRIP1関連コーン-ロッドジストロフィー）、レーバー先天性黒内障（例えば、AIPL1関連レーバー先天性黒内障、GUCY2D関連レーバー先天性黒内障、RD3関連レーバー先天性黒内障、RPE65関連レーバー先天性黒内障、又はSPATA7関連レーバー先天性黒内障）、バルデビードル症候群（例えば、BBS1関連バルデビードル症候群）、黄斑ジストロフィー（例えば、BEST1関連黄斑ジストロフィー）、ドライ黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー（例えば、CEP290関連網膜ジストロフィー、CDH3関連網膜ジストロフィー、CRB1関連網膜ジストロフィー、又はPRPH2関連網膜ジストロフィー）、コロイデレミア（例えば、CHM関連コロイデレミア）、アッシャー症候群1型（例えば、MYO7A関連アッシャー症候群）、網膜分離症（例えば、RS1-X関連網膜分離症）、レーバー遺伝性視神経症（例えば、ND4関連レーバー遺伝性視神経症）、及び色覚異常（例えば、CNGA3関連色覚異常又はCNGB3関連色覚異常）を含む。

【0128】

疾患、障害、及び状態の非限定的な例としては、ABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子の機能障害に関連する眼疾患、障害、及び状態を含む。

【0129】

「糖」又は「糖部分」は、フラノース環又はヌクレオシドのフラノース環を置換できる構造を有する天然由来の糖を含む。本発明のヌクレオシドに含まれる糖は、非フラノース（又は4′-置換フラノース）環又は環系又は開放系であってもよい。このような構造は、天然のフラノース環（例えば、6員環）に対する単純な変化を含む。代替糖には、フラノース環が、例えば、モルフォリノ又はヘキシトール環系などの別の環系に置換された糖サロゲートも含まれる。本発明のオリゴヌクレオチドに含まれ得る有用な糖部分の非限定的な例としては、β-D-リボース、β-D-2′-デオキシリボース、置換糖（例えば、2′, 5′、及びビス置換糖）、4′-S-糖（例えば、4′-S-リボース、4′-S-2′-デオキシリボース、及び4′-S-2′-置換リボース）、二環式糖部分（例えば、2′-O-CH₂-4′又は2′-O-(CH₂)₂-4′ブリッジドリボース由来二環式糖）、及び糖サロゲート（リボース環がモルフォリノ又はヘキシトール環系で置換されている場合）を含む。

【0130】

本明細書で使用される用語「テイルマー」は、少なくとも1つの親和性増強ヌクレオシド（例えば、1、2、3、又は4つの親和性増強ヌクレオシド）を含む3'ウイングによって挟まれたRNase Hリクルート領域（ギャップ）を有するオリゴヌクレオチドを指す。

【0131】

「治療」及び「治療する」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害、又は状態（例えば、網膜色素変性症）を改善、改良、安定化、又は予防することを意図した対象の医学的管理を意味する。この用語には、積極的治療（網膜色素変性症の改善を目的とした治療）、原因療法（関連する網膜色素変性症の原因に向けた治療法）、緩和的治療（網膜色素変性症の症状の緩和を目的とした治療）、予防的治療（網膜色素変性症の発症を最小限に抑える、又は部分的もしくは完全に抑制するための治療法）、及び支持的治療（他の治療法を補完するために行われる治療法）を含む。

【0132】

本明細書で使用される用語「ユニマー」は、全てのインターヌクレオシドリンケージが同じ構造的特徴を有することを特徴とする構造的特徴のパターンを有するオリゴヌクレオチドを意味する。同じ構造的特徴とは、インターヌクレオシドリンケージのリンでの同じ立体化学、又はリンケージのリンでの同じ修飾を意味する。「同じ構造的特徴」がインターヌクレオシドリンケージの立体化学的配置を意味する場合には、ユニマーは「ステレオユニマー」である。

【0133】

オリゴヌクレオチド及び核酸内の位置の列挙は、本明細書で使用される場合、他に指定されない限り、5'末端ヌクレオシドを1として開始し、3'方向に進む。

【0134】

本明細書に記載されている化合物は、特に断らない限り、同位体的に濃縮された化合物（例えば、重水素化化合物）、互変異性体、及び全ての立体異性体及びコンフォーマー（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Zアイソマー、アトロピソマーなど）、並びにそれらのラセミ体、及びエナンチオマー又はジアステレオマーの異なる割合の混合物、又は前記のいずれかの形態の混合物、並びに塩（例えば、薬学的に許容される塩）を包含する。

【図面の簡単な説明】

【0135】

【図1】図1は、表1に記載のオリゴヌクレオチドを用いたY-79ヒト網膜芽細胞腫由来細胞株におけるNR2E3 mRNA転写物の減少を示すチャートである。X軸は、オリゴヌクレオチドが標的とする配列番号2の開始位置を示す。Y軸は、表1に記載の4nM又は20nMのオリゴヌクレオチドを用いてY-79ヒト網膜芽細胞腫由来細胞株をトランスフェクションした後に残ったNR2E3 mRNA転写物の割合を示す。

【図2】図2は、表1に記載のオリゴヌクレオチドを用いたY-79ヒト網膜芽細胞腫由来細胞株におけるNR2E3 mRNA転写物の減少を示すグラフである。X軸は、表1に記載の4nMのオリゴヌクレオチドをY-79ヒト網膜芽細胞腫由来細胞株にトランスフェクションした後に残ったNR2E3 mRNA転写物の割合を示す。Y軸は、表1に示した20nMのオリゴヌクレオチドでY-79ヒト網膜芽細胞腫由来細胞株をトランスフェクションした後に残ったNR2E3 mRNA転写物の割合を示す。

【詳細な説明】

【0136】

典型的には、本発明は、眼変性障害（例えば、網膜変性障害、例えば、網膜色素変性症（例えば、Rho P23H関連網膜色素変性症、PDE6関連網膜色素変性症、MERTK関連網膜色素変性症、BBS1関連網膜色素変性症、Rho関連網膜色素変性症、MRFP関連網膜色素変性症、RLBP1関連網膜色素変性症、RP1関連網膜色素変性症、RPGR-X関連網膜色素変性症、NR2E3関連網膜色素変性症、又はSPATA7関連網膜色素変性症）、スターガルト病（例えば、ABCA4関連スターガルト病）、コーン-ロッドジストロフィー（AIPL1関連コーン-ロッドジストロフィー又はRGRIP1関連コーン-ロッドジストロフィー）、レーバー先天性黒内障（例えば、AIPL1関連レーバー先天性黒内障、GUCY2D関連レーバー先天性黒内障、RD3関連レーバー先天性黒内障、RPE65関連レーバー先天性黒内障、又はSPATA7関連レーバー先天性黒内障）、バルデビードル症候群（例えば、BBS1関連バルデビードル症候群）、黄斑ジストロフィー（例えば、BEST1関連黄斑ジストロフィー）、ドライ黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー（例えば、CEP290関連網膜ジストロフィー、CDH3関連網膜ジストロフィー、CRB1関連網膜ジストロフィー、又はPRPH2関連網膜ジストロフィー）、コロイデレミア（例えば、CHM関連コロイデレミア）、アッシャー症候群1型（例えば、MYO7A関連アッシャー症候群）、網膜分離症（例えば、RS1-X関連網膜分離症）、レーバー遺伝性視神経症（例えば、ND4関連レーバー遺伝性視神経症）、色覚異常（例えば、CNGA3関連色覚異常又はCNGB3関連色覚異常））の治療に使用され得るオリゴヌクレオチドを提供する。理論に拘束されることを望むものではないが、光受容体細胞におけるNR2E3の発現を低下させることにより、光受容体細胞の損失を防止することができ、それにより眼変性障害（例えば、網膜変性障害）を治療できる。

【0137】

本発明は、細胞におけるNR2E3の発現を低減するための2つのアプローチ（本明細書に記載のアンチセンスアプローチ及びRNAiアプローチ）を提供する。典型的には、アンチセンス活性及びRNAi活性は、直接又は間接的に観察できる。アンチセンス活性又はRNAi活性の観察又は検出には、標的核酸又はその標的核酸によってコードされる蛋白質の量の変化、核酸又は蛋白質のスプライスバリアントの比率の変化、及び/又は細胞又は動物の表現型の変化の観察又は検出を含む。

【0138】

I. アンチセンス
1つのアプローチでは、本発明は、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6つの連続した核酸塩基を有する核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。このアプローチは、典型的には、アンチセンスアプローチと呼ばれ、本発明の対応するオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）と呼ばれる。理論に拘束されることを望むものではないが、このアプローチは、本発明のオリゴヌクレオチドを標的NR2E3核酸（例えば、NR2E3 pre-mRNA、NR2E3転写物1、又はNR2E3転写物2）にハイブリダイズさせ、次に、リボヌクレアーゼH（RNase H）が標的NR2E3核酸を媒介して切断することを含む。あるいは、理論に拘束されることを望まないが、このアプローチは、本発明のオリゴヌクレオチドを標的NR2E3核酸（例えば、NR2E3 pre-mRNA、NR2E3転写物1、又はNR2E3転写物2）にハイブリダイズさせ、それにより、標的NR2E3核酸が細胞の転写後修飾又は翻訳機構に結合することを立体的にブロックし、標的NR2E3核酸の翻訳を阻害する。いくつかの実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドとして患者に送達されてもよく、ここで本発明のオリゴヌクレオチドは、別のオリゴヌクレオチド（例えば、総数12～30ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチド）にハイブリダイズされる。

【0139】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6（例えば、少なくとも7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20）個の連続する核酸塩基を有する核酸塩基配列を含む。NR2E3標的核酸内の等長部分は、例えば、NR2E3標的核酸内のコード配列であってもよい。NR2E3標的核酸は、NR2E3 pre-mRNA、NR2E3転写物1、又はNR2E3転写物2であってもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の187位から1190位までの配列内に配置されていてもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の354位から753位までの配列内に配置されていてもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の1107位から1165位までの配列内に配置されていてもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の357位から382位までの配列内に配置されていてもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の619位から655位までの配列内に配置されていてもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の879位から904位までの配列内に配置されていてもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の234～237、373～376、636～639、717～720、885～888、又は1134～1137位を含んでもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の362～365又は936～939位を含んでもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の233～236、635～638、895～898、964～967、997～1000、又は1056～1059位を含んでもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の773～776又は1091～1094位を含んでもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の411～414又は695～698位を含んでもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の357～382、619～655、又は879～904位を含んでもよい。等長部分の非限定的な例としては、ccatgtctgcagccagagcc（NR2E3転写物1の671～700位）及びccacggagtttgcctgcatg（NR2E3転写物1の1146～1165位）を含む。

【0140】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、ギャップマー、ヘッドマー、又はテイルマーであってもよい。ギャップマーは、5'ウイング及び3'ウイングによって挟まれたRNase Hリクルート領域（ギャップ）を有するオリゴヌクレオチドであり、ウイングの各々は、少なくとも1つの親和性増強ヌクレオシド（例えば、1、2、3、又は4つの親和性増強ヌクレオシド）を含む。ヘッドマーは、少なくとも1つの親和性増強ヌクレオシド（例えば、1、2、3、又は4つの親和性増強ヌクレオシド）を含む5'ウイングによって挟まれたRNase Hリクルート領域（ギャップ）を有するオリゴヌクレオチドである。テイルマーは、少なくとも1つの親和性増強ヌクレオシド（例えば、1、2、3、又は4つの親和性増強ヌクレオシド）を含む3'ウイングによって挟まれたRNase Hリクルート領域（ギャップ）を有するオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、各ウイングは、1～5個のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップは、7～12個のヌクレオシドを含む。典型的には、ギャップ領域は、複数の連続した非修飾デオキシリボヌクレオチドを含む。例えば、ギャップ領域の全てのヌクレオチドは、非修飾のデオキシリボヌクレオチド（2'-デオキシリボフラノーズベースヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、ギャップマーである。

【0141】

5'-ウイングは、例えば、1～8個のヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1～7個のヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1～6個のリンクトヌクレオシド（linked nucleosides）からなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、2～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、3～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、4～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1～4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1～3個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1～2個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、2～4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、2又は3個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、3又は4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、1個のヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、2個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、3個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。5'-ウイングは、例えば、6個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。

【0142】

3'-ウイングは、例えば、1～8個のヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1～7個のヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1～6個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、2～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、3～5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、4又は5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1～4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1～3個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1又は2個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、2～4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、2又は3個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、3又は4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、1個のヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、2個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、3個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、4個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'-ウイングは、例えば、5個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。3'ウイングは、例えば、6個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。

【0143】

5'-ウイングは、例えば、少なくとも1個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも2個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも3個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも4個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも1個の拘束（constrained）エチル(cEt)ヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも1個のLNAヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、ブリッジドヌクレオシドであってもよい。5'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、拘束エチル(cEt)ヌクレオシドであってもよい。5'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、LNAヌクレオシドであってもよい。

【0144】

3'-ウイングは、例えば、少なくとも1個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも2個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも3個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも4個のブリッジドヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも1個の拘束エチル(cEt)ヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも1個のLNAヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、ブリッジドヌクレオシドであってもよい。3'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、拘束エチル(cEt)ヌクレオシドであってもよい。3'ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、LNAヌクレオシドであってもよい。

【0145】

5'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの非二環式修飾ヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの2'-置換ヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの2'-MOEヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの2'-OMeヌクレオシドを含んでもよい。5'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、非二環式修飾ヌクレオシドであってもよい。5'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、2'-置換ヌクレオシドであってもよい。5'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、2'-MOEヌクレオシドであってもよい。5'ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、2'-OMeヌクレオシドであってもよい。

【0146】

3'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの非二環式修飾ヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの2'-置換ヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの2'-MOEヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングは、例えば、少なくとも1つの2'-OMeヌクレオシドを含んでもよい。3'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、非二環式修飾ヌクレオシドであってもよい。3'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、2'-置換ヌクレオシドであってもよい。3'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、2'-MOEヌクレオシドであってもよい。3'-ウイングの各ヌクレオシドは、例えば、2'-OMeヌクレオシドであってもよい。

【0147】

ギャップは、例えば、6～20個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6～15個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6～12個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6～10個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6～9個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6～8個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6又は7個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、7～10個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、7～9個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、7又は8個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、8～10個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、8又は9個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、6個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、7個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、8個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、9個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、10個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、11個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。ギャップは、例えば、12個のリンクトヌクレオシドからなっていてもよい。

【0148】

ギャップの各ヌクレオシドは、例えば、2'-デオキシヌクレオシドであってもよい。ギャップは、例えば、1つ以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップの各ヌクレオシドは、例えば、2'-デオキシヌクレオシドであってもよく、又は、例えば、「DNA様」である修飾ヌクレオシドであってもよい。このような実施形態において、「DNA様」は、ギャップマーとRNA分子を含むデュプレックスがRNase Hを活性化できるような、ヌクレオシドがDNAと同様の特性を有することを意味する。例えば、特定の条件下では、2'-(アラ)-FはRNase Hの活性化を支持し得、従って、DNA様である。特定の実施形態では、1つ以上のギャップのヌクレオシドは、2'-デオキシヌクレオシドではなく、DNA様ではない。特定のそのような実施形態では、ギャップマーは、それにもかかわらず、RNase H活性化をサポートする（例えば、非DNAヌクレオシドの数又は配置によって）。

【0149】

一実施形態では、ギャップは、1つ以上の修飾ヌクレオシドによって中断された非修飾2'-デオキシヌクレオシドのストレッチを含み、3つのサブ領域（1つ以上の2'-デオキシヌクレオシドの2つのストレッチ及び1つ以上の中断修飾ヌクレオシドのストレッチ）が生じる。特定の実施形態では、非修飾2'-デオキシヌクレオシドのストレッチは、5、6、又は7個のヌクレオシドよりも長くない。特定の実施形態では、そのような短いストレッチは、短いギャップ領域を使用することによって達成される。特定の実施形態では、短いストレッチは、より長いギャップ領域を中断することによって達成される。

【0150】

ギャップは、例えば、1つ以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、cEt、FHNA、LNA、及び2-チオ-チミジンの中から選択される1つ以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、1個の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、5'-Me及び5'-(R)-Meからなる群から選択される5'-置換糖部分を含んでもよい。ギャップは、例えば、2個の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、3個の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、4個の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、2個以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよく、各修飾ヌクレオシドは同じである。ギャップは、例えば、2個以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよく、各修飾ヌクレオシドは異なる。

【0151】

ギャップは、例えば、1個以上の修飾インターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップは、例えば、1個以上のメチルホスホネートリンケージを含んでもよい。特定の実施形態では、ギャップは、例えば、2つ以上の修飾インターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップは、例えば、1つ以上の修飾リンケージ及び1つ以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、1つの修飾リンケージ及び1つの修飾ヌクレオシドを含んでもよい。ギャップは、例えば、2つの修飾リンケージ及び2つ以上の修飾ヌクレオシドを含んでもよい。

【0152】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、1つ以上のミスマッチを含んでもよい。例えば、ミスマッチは、ギャップマー、ヘッドマー、又はテイルマー内に特異的に配置されていてもよい。ミスマッチは、例えば、ギャップ領域の3'末端から1、2、3、4、5、6、7、又は8の位置（例えば、1、2、3、又は4の位置）にあってもよい。代替的又は追加的に、ミスマッチは、例えば、ギャップ領域の3'末端から9、8、7、6、5、4、3、2、又は1の位置（例えば、4、3、2、又は1の位置）にあってもよい。いくつかの実施形態では、5'ウイング及び/又は3'ウイングは、ミスマッチを含まない。

【0153】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、モルフォリノであってもよい。

【0154】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、X～Yのインターリンクトヌクレオシドの総数を含んでいてもよく、ここで、Xは範囲内の最も少ない数のヌクレオシドを表し、Yは範囲内の最大数のヌクレオシドを表す。この実施形態において、X及びYは、それぞれ独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50からなる群から選択され、但し、X＜Yである。例えば、本発明のオリゴヌクレオチドは、総数で12～13、12～14、12～15、12～16、12～17、12～18、12～19、12～20、12～21、12～22、12～23、12～24、12～25、12～26、12～27、12～28、12～29、12～30、13～14、13～15、13～16、13～17、13～18、13～19、13～20、13～21、13～22、13～23、13～24、13～25、13～26、13～27、13～28、13～29、13～30、14～15、14～16、14～17、14～18、14～19、14～20、14～21、14～22、14～23、14～24、14～25、14～26、14～27、14～28、14～29、14～30、15～16、15～17、15～18、15～19、15～20、15～21、15～22、15～23、15～24、15～25、15～26、15～27、15～28、15～29、15～30、16～17、16～18、16～19、16～20、16～21、16～22、16～23、16～24、16～25、16～26、16～27、16～28、16～29、16～30、17～18、17～19、17～20、17～21、17～22、17～23、17～24、17～25、17～26、17～27、17～28、17～29、17～30、18～19、18～20、18～21、18～22、18～23、18～24、18～25、18～26、18～27、18～28、18～29、18～30、19～20、19～21、19～22、19～23、19～24、19～25、19～26、19～29、19～28、19～29、19～30、20～21、20～22、20～23、20～24、20～25、20～26、20～27、20～28、20～29、20～30、21～22、21～23、21～24、21～25、21～26、21～27、21～28、21～29、21～30、22～23、22～24、22～25、22～26、22～27、22～28、22～29、22～30、23～24、23～25、23～26、23～27、23～28、23～29、23～30、24～25、24～26、24～27、24～28、24～29、24～30、25～26、25～27、25～28、25～29、25～30、26～27、26～28、26～29、26～30、27～28、27～29、27～30、28～29、28～30、又は29～30のインターリンクトヌクレオシドを含んでいてもよい。

【0155】

いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、少なくとも1つの修飾インターヌクレオシドリンケージを含む。修飾インターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージ（例えば、ホスホロチオエートジエステル又はホスホロチオエートトリエステル）であってもよい。

【0156】

いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、少なくとも1つの立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートベースのインターヌクレオシドリンケージを含む。いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド）は、本明細書に記載の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージのパターン（例えば、5'-R_PS_PS_P-3'）を含む。このパターンは、ステレオランダムな対応するオリゴヌクレオチドと比較して、RNase Hによる標的NR2E3核酸の切断を増強し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド内に特定の立体化学的に濃縮されたリンケージを含む及び/又は配置することで、そのようなオリゴヌクレオチドが核酸を切断するために利用される場合に、標的核酸の切断パターンを変化させることができる。例えば、インターヌクレオシドリンケージのP-ステレオジェニックセンターのパターンは、標的核酸の切断効率を高め得る。インターヌクレオシドリンケージP-ステレオジェニックセンターのパターンは、標的核酸の新しい切断部位を提供し得る。インターヌクレオシドリンケージP-ステレオジェニックセンターのパターンは、例えば、特定の既存の切断部位をブロックすることによって、切断部位の数を減少させることができる。さらに、いくつかの実施形態では、インターヌクレオシドリンケージP-ステレオジェニックセンターのパターンは、切断に利用されるオリゴヌクレオチドに相補的な標的配列内の1つの部位のみでの切断を促進できる。標的核酸中の切断部位の数を減らすようにインターヌクレオシドリンケージP-ステレオジェニックセンターのパターンを選択することで、切断効率を高めることができる。

【0157】

オリゴヌクレオチドの純度は、オリゴヌクレオチド組成物中の同じオリゴヌクレオチドタイプであるオリゴヌクレオチド分子の割合として表されてもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約10％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約20％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドのタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約30％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約40％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約50％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約60％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約70％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約80％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約90％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約92％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約94％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約95％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約96％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約97％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約98％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。オリゴヌクレオチドの少なくとも約99％は、例えば、同じオリゴヌクレオチドタイプのものであってもよい。

【0158】

オリゴヌクレオチドは、1個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、2個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、3個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、4個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、5個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、又は25個の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、5個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、6個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、7個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、8個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、9個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、10個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、11個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、12個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、13個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、14個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、15個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、16個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、17個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、18個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、19個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、20個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、21個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、22個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、23個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、24個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、25個以上の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。

【0159】

オリゴヌクレオチドは、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、又は100％の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。例示的なそのような立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージは、本明細書に記載されている。オリゴヌクレオチドは、S_P配置の少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、又は100％の立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。

【0160】

立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージは、例えば、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージであってもよい。提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、又は100％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含む。全てのインターヌクレオシドリンケージは、例えば、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージであってもよい。少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、又は90％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも10％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも20％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも30％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも40％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも50％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも60％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも70％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも80％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも90％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも95％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、S_P立体化学的配置を有する。少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、又は90％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも10％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも20％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも30％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも40％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも50％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも60％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも70％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも80％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも90％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。少なくとも95％の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、10、20、30、40、50、60、70、80、又は90％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、10％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、20％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、30％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、40％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、50％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、60％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、70％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、80％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、90％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態では、95％未満の立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、R_P立体化学的配置を有する。オリゴヌクレオチドは、例えば、1つだけのR_P立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを有してもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、1つだけのR_P立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを有してもよく、ここで、全てのインターヌクレオシドリンケージは、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、例えば、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートジエステルリンケージであってもよい。いくつかの実施形態では、各立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは独立して立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートジエステルリンケージである。いくつかの実施形態では、各インターヌクレオシドリンケージは独立して立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートジエステルリンケージである。いくつかの実施形態では、各インターヌクレオシドリンケージは独立して立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートジエステルリンケージであり、1つだけがR_Pである。

【0161】

ギャップ領域は、例えば、立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよい。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよい。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、(S_P)_mR_P又はR_P(S_P)_mであり、ここで、mは、2、3、4、5、6、7又は8である。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは(S_P)_mR_P又はR_P(S_P)_mであり、mは2、3、4、5、6、7又は8である。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは(S_P)_mR_Pであり、mは2、3、4、5、6、7又は8である。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンはR_P(S_P)_mであり、mは2、3、4、5、6、7又は8である。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは(S_P)_mR_P又はR_P(S_P)_mであり、mは2、3、4、5、6、7又は8である。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、少なくとも33％のS_P立体化学の識別を有するインターヌクレオシドリンケージを含むモチーフである。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、少なくとも50％のS_P立体化学の識別を有するインターヌクレオシドリンケージを含むモチーフである。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、少なくとも66％のS_P立体化学の識別を有するインターヌクレオシドリンケージを含むモチーフである。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、R_PR_PS_P及びS_PS_PR_Pから選択される繰り返しトリプレットモチーフである。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、繰り返しR_PR_PS_Pである。ギャップ領域は、例えば、インターヌクレオシドリンケージの立体化学の繰り返しパターンを有していてもよく、ここで、繰り返しパターンは、繰り返しS_PS_PR_Pである。

【0162】

オリゴヌクレオチドは、(S_P)_mR_P又はR_P(S_P)_mを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドPステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、R_P(S_P)_mを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_mR_Pを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、mは2である。オリゴヌクレオチドは、R_P(S_P)₂を含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)₂R_P(S_P)₂を含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(R_P)₂R_P(S_P)₂を含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、R_PS_PR_P(S_P)₂を含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、S_PR_PR_P(S_P)₂を含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)₂R_Pを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。

【0163】

オリゴヌクレオチドは、(S_P)_mR_P又はR_P(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、R_P(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_mR_Pを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、mは2である。オリゴヌクレオチドは、R_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)₂R_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(R_P)₂R_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、R_PS_PR_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、S_PR_PR_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)₂R_Pを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。

【0164】

インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンの実施形態では、特に指定しない限り、mは2、3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは3、4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは2である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは3である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは4である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは5である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは6である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは7である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは8である。

【0165】

繰り返しパターンは、例えば、(S_P)_m(R_P)_nであってもよく、ここで、nは独立して1、2、3、4、5、6、7、又は8であり、mは独立して本明細書に記載の通りである。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_m(R_P)_nを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)m(R_P)nを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。繰り返しパターンは、例えば、(R_P)_n(S_P)_mであってもよく、ここで、nは独立して1、2、3、4、5、6、7又は8であり、mは独立して本明細書に記載された通りである。オリゴヌクレオチドは、(R_P)_n(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(R_P)_n(S_P)_mを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、(R_P)_n(S_P)_mは(R_P)(S_P)₂である。いくつかの実施形態では、(S_P)_n(R_P)_mは(S_P)₂(R_P)である。

【0166】

繰り返しパターンは、例えば、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tであってもよく、ここで、n及びtの各々は独立して1、2、3、4、5、6、7又は8であり、mは、本明細書に記載の通りである。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。繰り返しパターンは、例えば、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mであってもよく、ここで、n及びtの各々は独立して1、2、3、4、5、6、7又は8であり、mは本明細書に記載されるとおりである。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。

【0167】

繰り返しパターンは、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mであり、ここで、n及びtの各々は独立して1、2、3、4、5、6、7又は8であり、Npは独立してR_P又はS_Pであり、mは本明細書に記載の通りである。オリゴヌクレオチドは、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(Np)t(R_P)n(S_P)mを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。繰り返しパターンは、例えば、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mであってもよく、ここで、n及びtの各々は独立して1、2、3、4、5、6、7又は8であり、Npは独立してR_P又はS_Pであり、mは本明細書に記載の通りである。オリゴヌクレオチドは、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mを含むギャップ領域におけるインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、NpはR_Pである。いくつかの実施形態では、NpはS_Pである。全てのNpは、例えば、同じであってもよい。全てのNpは、例えば、S_Pであってもよい。少なくとも1つのNpは、例えば、他のNpと異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、tは2である。

【0168】

インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンの実施形態では、nは1、2、3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは2、3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは1である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは2である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは3である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは4である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは5である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは6である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは7である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは8である。

【0169】

インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンの実施形態では、tは1、2、3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは2、3、4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは1である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは2である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは3である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは4である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは5である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは6である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは7である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、tは8である。

【0170】

m及びtの少なくとも一方は、例えば、2より大きくてもよい。m及びtの少なくとも一方は、例えば、3より大きくてもよい。m及びtの少なくとも一方は、例えば、4より大きくてもよい。m及びtの少なくとも一方は、例えば、5より大きくてもよい。m及びtの少なくとも一方は、例えば、6より大きくてもよい。m及びtの少なくとも一方は、例えば、7より大きくてもよい。いくつかの実施形態では、m及びtのそれぞれは、2よりも大きい。いくつかの実施形態では、m及びtのそれぞれは、3よりも大きい。いくつかの実施形態では、m及びtのそれぞれは、4より大きい。いくつかの実施形態では、m及びtのそれぞれは、5より大きい。いくつかの実施形態では、m及びtのそれぞれは、6より大きい。いくつかの実施形態では、m及びtのそれぞれは、7より大きい。

【0171】

インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは1であり、m及びtの少なくとも一方は1よりも大きい。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、nは1であり、m及びtのそれぞれは独立して1より大きい。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、m＞n及びt＞nである。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₂R_P(S_P)₂である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₂R_P(S_P)₂である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mはS_PR_P(S_P)₂である。いくつかの実施形態では、（(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mは(Np)_tR_P(S_P)_mである。いくつかの実施形態では、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mは(Np)₂R_P(S_P)_mである。いくつかの実施形態では、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mは(R_P)₂R_P(S_P)_mである。いくつかの実施形態では、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₂R_P(S_P)_mである。いくつかの実施形態では、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mはR_PS_PR_P(S_P)_mである。いくつかの実施形態では、(Np)_t(R_P)_n(S_P)_mはS_PR_PR_P(S_P)_mである。

【0172】

いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mはS_PR_PS_PS_Pである。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₂R_P(S_P)₂である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₃R_P(S_P)₃である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₄R_P(S_P)₄である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)_tR_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mはS_PR_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₂R_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₃R_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₄R_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_t(R_P)_n(S_P)_mは(S_P)₅R_P(S_P)₅である。

【0173】

いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₂R_P(S_P)₂である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₃R_P(S_P)₃である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₄R_P(S_P)₄である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)_mR_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₂R_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₃R_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₄R_P(S_P)₅である。いくつかの実施形態では、(S_P)_m(R_P)_n(S_P)_tは(S_P)₅R_P(S_P)₅である。

【0174】

ギャップ領域は、例えば、少なくとも1個のR_Pインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも1個のR_Pホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも2個のR_Pインターヌクレオシドリンケージ体を含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも2個のR_Pホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも3個のR_Pインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも3個のR_Pホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも4、5、6、7、8、9、又は10個のR_Pインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。ギャップ領域は、例えば、少なくとも4、5、6、7、8、9、又は10個のR_Pホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。

【0175】

ギャップマーは、5-10-5モチーフであるウイング-ギャップ-ウイングモチーフを含んでもよく、各ウイング領域のヌクレオシドは2'-MOE修飾ヌクレオシドである。ギャップマーのウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、例えば、5-10-5モチーフであってもよく、ここで、ギャップ領域のヌクレオシドは2'-デオキシリボヌクレオシドである。ギャップマーのウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、例えば、5-10-5モチーフであってもよく、ここで、全てのインターヌクレオシドリンケージがホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。ギャップマーのウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、例えば、5-10-5モチーフであってもよく、ここで、全てのインターヌクレオシドリンケージは、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。ギャップマーのウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、例えば、5-10-5モチーフであってもよく、ここで、各ウイング領域のヌクレオシドは2'-MOE修飾ヌクレオシドであり、ギャップ領域のヌクレオシドは2'-デオキシリボヌクレオシドであり、全てのインターヌクレオシドリンケージは、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。

【0176】

特定の実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、5-10-5モチーフであり、ここで、各ウイング領域の残基は2'-MOE修飾された残基ではない。特定の実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、5-10-5モチーフであり、ここで、ギャップ領域の残基は2'-デオキシリボヌクレオチド残基である。特定の実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、5-10-5モチーフであり、ここで、全てのインターヌクレオシドリンケージはホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。特定の実施形態では、ウイングギャップ-ウイングモチーフは、5-10-5モチーフであり、ここで、全てのインターヌクレオシドリンケージは、立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。特定の実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、5-10-5モチーフであり、ここで、各ウイング領域の残基は2'-MOE修飾された残基ではなく、ギャップ領域の残基は2'-デオキシリボヌクレオチドであり、全てのインターヌクレオシドリンケージが立体化学的に濃縮されたホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージである。

【0177】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージのうち少なくとも1つがP-ステレオジェニックリンケージ（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）である領域を含んでもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージのうち少なくとも2つは、例えば、ステレオジェニックであってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも8つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも9つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの1つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの2つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの8つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの9つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの10個は、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。

【0178】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）である領域を含んでもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも2つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドの1つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの2つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの8つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。

【0179】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であり、且つ少なくとも1つのインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であり、且つ少なくとも1個のインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。少なくとも2個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも3個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも4個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも5個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも6個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも7個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも8個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも9個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも10個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも11個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも12個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも13個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも14個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも15個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも16個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも17個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも18個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも19個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも20個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。いくつかの実施形態では、1個のインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、2個のインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、3個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、4個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、5個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、6個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、7個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、8個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、9個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、10個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、11個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、12個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、13インターヌクレオシドリンケージは非発熱性である。いくつかの実施形態では、14インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、15インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、16インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、17インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、18インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、19インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、20個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。オリゴヌクレオチドは、P-ステレオジェニックである、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つを除く、全てのインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。

【0180】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニックであり、且つ少なくとも1つのインターヌクレオシドリンケージがホスフェートホスホジエステルである領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1個がP-ステレオジェニックであり、且つ少なくとも1個のインターヌクレオシドリンケージがホスフェートホスホジエステルである領域を含んでもよい。少なくとも2個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも3個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも4個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも5個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも6個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも7個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも8個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも9個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも10個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも11個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも12個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも13個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも14個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも15個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも16個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも17個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも18個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも19個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも20個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。いくつかの実施形態では、1個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、2個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、3個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、4個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、5個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、6個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、7個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、8個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、9個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、10個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、11個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、12個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、13個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、14個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、15個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、16個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、17個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、18インターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、19のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、20個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。オリゴヌクレオチドは、P-ステレオジェニックである、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つを除く、全てのインターヌクレオシドリンケージがホスフェートホスホジエステルである領域を含んでもよい。

【0181】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニックであり、且つ領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも10％が非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニックであり、且つ領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも10％が非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも20％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも30％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも40％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも60％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも80％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも90％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。非ステレオジェニックインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。いくつかの実施形態では、各非ステレオジェニックインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。

【0182】

領域の第1のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第1のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第2のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第2のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第3のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第3のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第5のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第5のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第7のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第7のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第8のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第8のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第9のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第9のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第18のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第18のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第19のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第19のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第20のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第20のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。

【0183】

領域は、例えば、少なくとも21塩基の長さを有してもよい。領域は、例えば、21塩基の長さを有していてもよい。

【0184】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートホスホジエステルである。

【0185】

オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも25％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも30％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも35％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも40％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも45％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも55％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも60％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも65％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも75％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも80％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも85％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも90％がS_P配置であってもよい。

【0186】

オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学的配置及び/又は異なるP-修飾を有する少なくとも2つのインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、以下の式で表される構造を有していてもよい。
[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]
ここで、各R^Bはそれぞれ独立してインターヌクレオシドリンケージのリン原子においてR_P配置を有するヌクレオチドユニットのブロックを表し、
各S^Bはそれぞれ独立してインターヌクレオシドリンケージのリン原子においてS_P配置を有するヌクレオチドユニットのブロックを表し、
各n1～nyはそれぞれ0又は整数であり、但し、少なくとも1つの奇数nと少なくとも1つの偶数nは、オリゴヌクレオチドが互いに異なる立体化学を有する少なくとも2つのインターヌクレオシドリンケージを含むように、0以外でなければならず、及び
ここで、n1～nyの総数は2～200の間である。

【0187】

いくつかの実施形態では、n1～nyの総数は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25以上からなる群から選択される下限値と、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、及び200からなる群から選択される上限値との間にあり、上限値は下限値より大きい。これらの実施形態のいくつかでは、各nは同じ値を持つ。いくつかの実施形態では、各偶数nは他の各偶数nと同じ値を有する。いくつかの実施形態では、各奇数nは他の各奇数nと同じ値を有する。少なくとも2つの偶数nは、例えば、互いに異なる値を有していてもよい。少なくとも2つの奇数nは、例えば、互いに異なる値を有していてもよい。

【0188】

オリゴヌクレオチドが等しい長さのS_Pリンケージ及びR_Pリンケージの隣接ブロックを含むように、少なくとも2つの隣接するnは、例えば、互いに等しくてもよい。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、等しい長さのS_P及びR_Pリンケージの繰り返しブロックを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、S_P及びR_Pリンケージの繰り返しブロックを含み、ここで、少なくとも2つのそのようなブロックが互いに異なる長さである。いくつかの実施形態では、各S_Pブロックは同じ長さであり、各R_Pブロックとは異なる長さであり、ここで、全てのR_Pブロックは任意に互いに同じ長さであってもよい。

【0189】

少なくとも2つのスキップ隣接（skip-adjacent）するnは、例えば、互いに等しくてもよく、これにより、提供されるオリゴヌクレオチドは、互いに等しい長さであり、反対の立体化学のインターヌクレオシドリンケージの分離ブロックによって分離されている、第1の立体化学のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも2つのブロックを含み、ここで、分離ブロックは、第1の立体化学のブロックと同じ長さであってもよいし、異なる長さであってもよい。

【0190】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの末端のリンケージブロックに関連するnは同じ長さである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、同じリンケージ立体化学の末端ブロックを有する。いくつかのそのような実施形態では、末端ブロックは、反対のリンケージ立体化学の中間ブロックによって互いに分離されている。

【0191】

式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオブロックマーであってもよい。式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオスキップマーであってもよい。式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオアルトマーであってもよい。式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ギャップマーであってもよい。

【0192】

式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、上述のパターンのいずれかであってもよく、例えば、P-修飾のパターンをさらに含んでもよい。例えば、式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオスキップマー及びP-修飾スキップマーであってもよい。式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオブロックマー及びP-修飾アルトマーであってもよい。式[S^B _n1R^B _n2S^B _n3R^B _n4. . . S^B _nxR^B _ny]のオリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオアルトマー及びP-修飾ブロックマーであってもよい。

【0193】

オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも1つのホスフェートホスホジエステル及び少なくとも2つの連続した修飾インターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも1つのホスフェートホスホジエステル及び少なくとも2つの連続するホスホロチオエートトリエステルを含んでもよい。

【0194】

オリゴヌクレオチドは、例えば、ブロックマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオブロックマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、P-修飾ブロックマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、リンケージブロックマーであってもよい。

【0195】

オリゴヌクレオチドは、例えば、アルトマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオアルトマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、P-修飾アルトマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、リンケージアルトマーであってもよい。

【0196】

オリゴヌクレオチドは、例えば、ユニマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオユニマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、P-修飾ユニマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、リンケージユニマーであってもよい。

【0197】

オリゴヌクレオチドは、例えば、スキップマーであってもよい。

【0198】

好ましくは、オリゴヌクレオチドは、ギャップマー（例えば、総数で15、16、17、18、19、又は20個のヌクレオチドを有するギャップマー）である。好ましくは、5'及び3'ウイングのそれぞれは、少なくとも1つのブリッジド核酸（例えば、LNA）又は2'-メトキシエトキシ-修飾ヌクレオシドを含み、例えば、5'ウイングは総数3個のブリッジド核酸（例えば、LNA）を含み、3'ウイングは総数3個のブリッジド核酸（例えば、LNA）を含む。

【0199】

II. RNAi
別のアプローチでは、本発明は、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6個の連続した核酸塩基を有する核酸塩基配列を有するガイド鎖にハイブリダイズしたパッセンジャー鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。このアプローチは典型的にはRNAiアプローチと呼ばれ、本発明の対応するオリゴヌクレオチドはsiRNAと呼ばれる。理論に拘束されることを望むものではないが、このアプローチは、ガイド鎖をRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）に組み込むことを含む。RISCはガイド鎖の一部と標的核酸の相補性を通じて、細胞内のNR2E3標的核酸を識別及びハイブリダイズし得る。識別（及びハイブリダイゼーション）されると、RISCは標的核酸上に留まり、立体的に翻訳を阻害するか、標的核酸を切断する。

【0200】

本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドは、本発明のsiRNAであってもよい。本発明のsiRNAは、互いに共有結合していないガイド鎖及びパッセンジャー鎖を含む。あるいは、本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドは、本発明のshRNAであってもよい。本発明のshRNAは、リンカーによって互いに共有結合しているガイド鎖及びパッセンジャー鎖を含む。理論に拘束されることを望むものではないが、shRNAはDicer酵素によって処理され、リンカーを除去して対応するsiRNAを生成する。

【0201】

本発明の二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、本発明のsiRNA）は、NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6（例えば、少なくとも7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20）個の連続した核酸塩基を有する核酸塩基配列を含む。NR2E3標的核酸内の等長部分は、例えば、NR2E3標的核酸内のコード配列であってもよい。NR2E3標的核酸は、NR2E3 pre-mRNA、NR2E3転写物1、又はNR2E3転写物2であってもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の1166～1185、749～768、957～976、730～749、272～291、776～795、738～757、又は905～924位を含んでもよい。等長部分は、NR2E3転写物1の711～730、116～135、204～223、209～228、362～381、363～382、364～383、718～737、723～742、812～831、又は961～980位を含んでもよい。等長部分の非限定的な例としては、aaggccttggtcctcttcaag（配列番号149、NR2E3転写物1の1166位以降）、aagctggagccagaggatgct（配列番号150、NR2E3転写物1の749位以降）、aagaggcgtggagtgaactct（配列番号151、NR2E3転写物1の957位以降）、aacagctgaaacctgtgctaa（配列番号152、NR2E3転写物1の730位以降）、NR2E3転写物1の730位以降）、aaggagtctccaggcagatgg（配列番号153、NR2E3転写物1の272位以降）、aatattgatgtcaccagcaat（配列番号154、NR2E3転写物1の776位以降）。NR2E3転写物1の）、aaacctgtgctaagctggagc（配列番号155、NR2E3転写物1の738位以降）、及びaacctgcctgtgttctccagc（配列番号156、NR2E3転写物1の905位以降）を含む。等長部分のさらなる非限定的な例としては、acttcatggccagccttataa（配列番号157、NR2E3転写物1の711位以降）、ggttcatggactgaggcaa（配列番号158、NR2E3転写物1の116位以降）、ccagaccaacagctctgat（配列番号159、NR2E3転写物1の204位以降）、ccaacagctctgatgagct（配列番号160、NR2E3転写物1の209位以降）、gggaagcactatggcatct（配列番号161、NR2E3転写物1の363位以降）。NR2E3転写物1）、ggaagcactatggcatcta（配列番号162、NR2E3転写物1の362位以降）、gaagcactatggcatctat（配列番号163、NR2E3転写物1の364位以降）、ggccagccttataacagct（配列番号164、NR2E3転写物1の718位以降）。ggccagccttataacagct（配列番号164、NR2E3転写物1の718位以降）、gccttataacagctgaaac（配列番号165、NR2E3転写物1の723位以降）、tcctctccatactcctctt（配列番号166、NR2E3転写物1の812位以降）、及びggcgtggagtgaactcttt（配列番号167、NR2E3転写物1の961位以降）を含む。

【0202】

典型的には、ガイド鎖はシード領域、スライシング部位、並びに5'及び3'末端の残基を含む。シード領域は、典型的には、2位から7位までの6塩基長の配列であり、標的核酸の認識に関与する。スライシング部位は、RISCを介した切断を受けるインターヌクレオシドリンケージで連結された標的ヌクレオシドに相補的なヌクレオチド（典型的には、10及び11位）のことである。5'及び3'末端の残基は、典型的にはRISCのAgo2コンポーネントと相互作用するか、又はブロックされる。

【0203】

本発明の二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、本発明のsiRNA）は、1つ以上のミスマッチを含んでもよい。例えば、1つ以上のミスマッチは、シード領域及びスライシング部位の外側に含まれていてもよい。典型的には、1つ以上のミスマッチは、5'-及び/又は3'-末端ヌクレオシドの間に含まれていてもよい。

【0204】

本発明の二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、本発明のsiRNA）は、総数でX～Y個のインターリンクトヌクレオシドを有するガイド鎖、及び総数でX～Y個のインターリンクトヌクレオシドを有するパッセンジャー鎖を含んでもよく、ここで、各Xは独立してその範囲内で最も少ない数のヌクレオシドを表し、各Yは独立してその範囲内で最も多い数のヌクレオシドを表す。これらの実施形態において、X及びYは、それぞれ独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50からなる群から選択され、但し、X＜Yである。例えば、本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドにおける鎖（例えば、ガイド鎖又はパッセンジャー鎖）は、総数で12～13、12～14、12～15、12～16、12～17、12～18、12～19、12～20、12～21、12～22、12～23、12～24、12～25、12～26、12～27、12～28、12～29、12～30、13～14、13～15、13～16、13～17、13～18、13～19、13～20、13～21、13～22、13～23、13～24、13～25、13～26、13～27、13～28、13～29、13～30、14～15、14～16、14～17、14～18、14～19、14～20、14～21、14～22、14～23、14～24、14～25、14～26、14～27、14～28、14～29、14～30、15～16、15～17、15～18、15～19、15～20、15～21、15～22、15～23、15～24、15～25、15～26、15～27、15～28、15～29、15～30、16～17、16～18、16～19、16～20、16～21、16～22、16～23、16～24、16～25、16～26、16～27、16～28、16～29、16～30、17～18、17～19、17～20、17～21、17～22、17～23、17～24、17～25、17～26、17～27、17～28、17～29、17～30、18～19、18～20、18～21、18～22、18～23、18～24、18～25、18～26、18～27、18～28、18～29、18～30、19～20、19～21、19～22、19～23、19～24、19～25、19～26、19～29、19～28、19～29、19～30、20～21、20～22、20～23、20～24、20～25、20～26、20～27、20～28、20～29、20～30、21～22、21～23、21～24、21～25、21～26、21～27、21～28、21～29、21～30、22～23、22～24、22～25、22～26、22～27、22～28、22～29、22～30、23～24、23～25、23～26、23～27、23～28、23～29、23～30、24～25、24～26、24～27、24～28、24～29、24～30、25～26、25～27、25～28、25～29、25～30、26～27、26～28、26～29、26～30、27～28、27～29、27～30、28～29、28～30、又は29～30個のインターリンクトヌクレオシドを含んでもよい。

【0205】

III. 相補性
活性を失わずにミスマッチ塩基を導入することは可能である。従って、本発明のオリゴヌクレオチドは、(i)NR2E3標的核酸内の等長部分に相補的な少なくとも6つの連続した核酸塩基を有する核酸塩基配列、及び(ii)NR2E3標的核酸に相補的な1つ以上の核酸塩基及び1つ以上のミスマッチを含む複数の核酸塩基を有する核酸塩基配列を含み得る。

【0206】

いくつかの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたってNR2E3標的核酸に相補的である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、NR2E3標的核酸に99％、95％、90％、85％、又は80％相補的である。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたってNR2E3標的核酸に少なくとも80％相補的であり、且つNR2E3標的核酸に完全に相補的である核酸塩基配列を含む。完全に相補的である核酸塩基配列は、例えば、6～20、10～18、又は18～20個の連続した核酸塩基の長さであってもよい。

【0207】

本発明のオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して1つ以上のミスマッチの核酸塩基を含んでもよい。特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス又はRNAiの活性は、そのようなミスマッチによって低下するが、非標的に対する活性は、より大きな量で低下する。従って、オリゴヌクレオチドのオフターゲット選択性が向上し得る。

【0208】

IV. オリゴヌクレオチド修飾
本発明のオリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。本発明の修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾、例えば、核酸塩基の修飾、糖の修飾、インターヌクレオシドリンケージの修飾、又は末端の修飾を含む。

【0209】

核酸塩基修飾
本発明のオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾核酸塩基を含んでもよい。非修飾核酸塩基は、プリン塩基のアデニン(A)及びグアニン(G)、並びにピリミジン塩基のチミン(T)、シトシン(C)及びウラシル(U)を含む。修飾核酸塩基は、5-置換ピリミジン類、6-アザピリミジン類、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン類、アルキル置換プリン類、及びN-2、N-6及びO-6置換プリンなどの合成及び天然の核酸塩基、例えば、5-メチルシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-アルキル（例えば、6-メチル）アデニン及びグアニン、2-アルキル（例えば、2-プロピル）アデニン及びグアニン、2-チオウラシル、2-チオチミン、2-チオシトシン、5-ハロウラシル、5-ハロシトシン、5-プロピニルウラシル、5-プロピニルシトシン、5-トリフルオロメチルウラシル、5-トリフルオロメチルシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、8-アザグアニン、8-アザアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニンを含む。ある種の核酸塩基は、核酸の結合親和性を高めるのに特に有用であり、例えば、5-置換ピリミジン；6-アザピリミジン；N2-、N6-、及び/又はO6-置換プリンなどを含む。核酸デュプレックスの安定性は、例えば、5-メチルシトシンを用いて高めることができる。核酸塩基の非限定的な例は、2-アミノプロピルアデニン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-N-メチルグアニン、6-N-メチルアデニン、2-プロピルアデニン、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニル（-C≡C-CH₃）ウラシル、5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシン、6-アゾチミン、5-リボシルウラシル（シュードウラシル）、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、8-アザ及び他の8置換プリン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル、5-ハロウラシル、及び5-ハロシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、2-N-イソブチリルグアニン、4-N-ベンゾイルシトシン、4-N-ベンゾイルウラシル、5-メチル4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチル4-N-ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、プロミスカス塩基、サイズ拡張塩基、フッ素化塩基を含む。さらに修飾核酸塩基としては、1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン、1,3-ジアザフェノチアジン-2-オン、及び9-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン(Gクランプ)などの三環系ピリミジン類を含む。また、修飾核酸塩基には、プリン塩基又はピリミジン塩基が他の複素環に置換されたものも含まれ、例えば、7-デアザアデニン、7-デアザグアニン、2-アミノピリジン、及び2-ピリドンを含む。さらなる核酸塩基としては、Merigan et al., U.S. Pat. No. 3,687,808、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J. I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y. S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288; and those disclosed in Chapters 6 and 15, Antisense Drug Technology, Crooke S. T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 and 442-443に開示されているものを含む。

【0210】

糖修飾
本発明のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドに1つ以上の糖修飾を含んでもよい。非修飾糖を有するヌクレオシドは、リボヌクレオシドや2'-デオキシリボヌクレオシドに見られるようなフラノース環である糖部分を含む。

【0211】

本発明のヌクレオシドに含まれる糖は、非フラノース（又は4'-置換フラノース）環又は環系又は開放系であってもよい。このような構造は、天然のフラノース環（例えば、6員環）に対する単純な変化を含む。代替糖には、フラノース環が、例えば、モルフォリノ又はヘキシトール環系などの別の環系に置換された糖サロゲートも含まれる。本発明のオリゴヌクレオチドに含まれ得る有用な糖部分の非限定的な例としては、β-D-リボース、β-D-2'-デオキシリボース、置換糖（例えば、2', 5'、及びビス置換糖）、4'-S-糖（例えば、4'-S-リボース、4'-S-2'-デオキシリボース、及び4'-S-2'-置換リボース）、二環式糖部分（例えば、2'-O-CH₂-4'又は2'-O-(CH₂)₂-4'ブリッジドリボース由来二環式糖）、及び糖サロゲート（リボース環がモルフォリノ又はヘキシトール環系で置換されている場合）を含む。

【0212】

典型的には、糖の修飾は、例えば、2'-置換、ロッキング、カルボシクリゼーション、又はアンロッキングであってもよい。2'-置換は、リボフラノースの2'-ヒドロキシルを2'-フルオロ、2'-メトキシ、又は2'-(2-メトキシ)エトキシで置換することである。あるいは、2'-置換は、以下の構造に対応する2'-(アラ)置換であってもよい。

【化5】

ここで、Bは核酸塩基であり、Rは2'-(アラ)置換基(例えば、フルオロ)である。2'-(アラ)置換基は当技術分野で知られており、本明細書に記載の他の2'-置換基と同じであり得る。いくつかの実施形態では、2'-(アラ)置換基は、2'-(アラ)-F置換基（Rはフルオロ）である。ロッキング修飾は、リボフラノースの4'炭素原子と2'炭素原子の間にブリッジを組み込むことである。ロッキング修飾を伴う糖を有するヌクレオシドは、当技術分野では、ブリッジド核酸として知られており、例えば、ロックド核酸（LNA）、エチレンブリッジド核酸（ENA）、及びcEt核酸を含む。ブリッジド核酸は、典型的には親和性を高めるヌクレオシドとして使用される。好ましくは、ブリッジド核酸は、ロックド核酸である。ロックド核酸は、例えば、US 6,794,499, US 6,670,461及びUS 2003/0224377に記載されているように当技術分野で知られている。好ましくは、ロックド核酸は、式(A)の化合物又は繰返し単位である。

【化6】

式(A)において、Xは-O-、-S-、-N(R^N)-、-C(R⁶R^6*)-、-O-C(R⁷R^7*)-、-C(R⁶R^6*)-O-、-S-C(R⁷R^7*)-、-C(R⁶R^6*)-S-、-N(R^N*)-C(R⁷R^7*)-、-C(R⁶R^6*)-N(R^N*)-、又は-C(R⁶R^6*)-C(R⁷R^7*)である。

【0213】

式(A)において、Bは、核酸塩基（例えば、未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基）である。

【0214】

式(A)において、Pは、後続モノマーへのインターヌクレオシドリンケージのためのラジカル位置、又は5'末端基を指定し、そのようなインターヌクレオシドリンケージ又は5'末端基は、任意に置換基R⁵を含む。置換基R²、R^2*、R³、及びR^3*の1つは、先行モノマーへのインターヌクレオシドリンケージを指定する基P^*、又は2'/3'-末端基である。置換基R^1*、R^4*、R⁵、R^5*、R⁶、R^6*、R⁷、R^7*、R^N、及びP^*を指定しないR²、R^2*、R³、R^3*はそれぞれ、-C(R^aR^b)-、-C(R^a)＝C(R^a)-、-C(R^a)＝N-、-C(R^a)-O-、-O-、-Si(R^a)₂-、-C(R^a)-S、-S-、-SO₂-、-C(R^a)-N(R^b)-、-N(R^a)-、及び>C=Qから選択される約1～8個の基/原子を含むビラジカルを指定する。ここで、Qは-O-, -S-, and -N(R^a)-から選択され、R^a及びR^bはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたC_1-12アルキル、任意に置換されたC_2-12アルケニル、任意に置換されたC_2-12アルキニル、ヒドロキシ、C_1-12-アルコキシ、C_2-12-アルケニルオキシ、カルボキシ、C_1-12-アルコキシカルボニル、C_1-12-アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ-アリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ及びジ(C_1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ及びジ(C_1-6-アルキル)アミノカルボニル、アミノ-C_1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ及びジ(C_1-6-アルキエアミノ-C_1-6-アルキル-アミノカルボニル、C_1-6-アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C_1-6-アルカノイルオキシ、スルホノ、C_1-6-アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C_1-6-アルキルチオ、ハロゲン、DNAインターカレーター、光化学的活性基、熱化学的活性基、キレート基、レポーター基、及びリガンドから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意に置換されていてもよく、且つ、ここで、2つのゲミナル置換基R^a及びR^bが一緒になってメチレン（＝CH₂）を指定してもよく、且つ、ここで、R^a、R^b、及び置換基R^1*、R²、R^2*、R³、R^3*、R^4*、R⁵、R^5*、R⁶及びR^6*、及びR⁷、及びR^7*（それらは存在し、P、P^*又はビラジカルに含まれない）のいずれかから選択される2つの非ゲミナル又はゲミナル置換基が一緒になって、前に定義したのと同じ種類のビラジカルから選択される結合ビラジカルを形成してもよく、非ゲミナル置換基のペアは、(i)前記非ジェミナル置換基が結合している原子、(ii)介在原子とともに、単環式又は二環式の実体を形成する。

【0215】

置換基R^1*、R²、R^2*、R³、R^4*、R⁵、R^5*、R⁶及びR^6*、R⁷、及びR^7*（それらは存在し、P、P^*又はビラジカルに含まれない）のそれぞれは独立して、水素、任意に置換されたC_1-12アルキル、任意に置換されたC_2-12アルケニル、任意に置換されたC_2-12アルキニル、ヒドロキシ、C_1-12-アルコキシ、C_2-12-アルケニルオキシ、カルボキシ、C_1-12-アルコキシカルボニル、C_1-12-アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ及びジ(C_1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ及びジ(C_1-6-アルキル)アミノカルボニル、アミノ-C_1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ及びジ(C_1-6-アルキル)アミノ-C_1-6-アルキル-アミノカルボニル、C_1-6-アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C_1-6-アルカノイルオキシ、スルホノ、C_1-6-アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C_1-6-アルキルチオ、ハロゲン、DNAインターカレーター、光化学的活性基、熱化学的活性基、キレート基、レポーター基、及びリガンドから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、且つ、ここで、2つのゲミナル置換基が一緒になってオキソ、チオキソ、イミノ、又はメチレンを指定してもよく、あるいは一緒になって、-O-、-S-、及び-(NR^N)-から選択される1つ以上のヘテロ原子/基によって任意に中断及び/又は終了された1～5個の炭素原子アルキレン鎖からなるスピロビラジカルを形成してもよく、且つ、ここで、隣接する2つの（非ゲミナル）置換基は、二重結合をもたらす追加の結合を指定してもよく、且つR^N*は、存在する場合であって、ビラジカルに関与しない場合、水素及びC_1-4-アルキルから選択され、且つその塩基性塩及び酸付加塩であってもよい。

【0216】

例示的な5'、3'、及び/又は2'の末端基としては、-H、-OH、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロモ）、任意に置換されたアリール、（例えば、フェニル）、アルキル（例えば、メチル又はエチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アシル（例えば、アセチル又はベンゾイル）、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミン、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アミジノ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アルケン、アルキン、保護基（例えば、シリル、4,4′-ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、又はトリチル(トリフェニルメチル)）、リンカー（例えば、アミン、エチレングリコール、アントラキノンなどのキノンを含むリンカー）、検出可能な標識（例えば、放射性標識、又は蛍光標識）、及びビオチンを含む。

【0217】

より好ましくは、ロックド核酸は、式(B)の化合物又は基である。

【化7】

ここで、Bは核酸塩基であり、
Pはインターヌクレオシドリンケージ又は5'-末端基への結合であり、且つ
R^3*は、インターヌクレオシドリンケージ又は3'-末端基への結合である。

【0218】

インターヌクレオシドリンケージ修飾
本発明のオリゴヌクレオチドは、1つ以上のインターヌクレオシドリンケージ修飾を含んでもよい。インターヌクレオシドリンケージの2つの主要なクラスは、リン原子の存在又は不存在によって定義される。リン含有インターヌクレオシドリンケージの非限定的な例としては、ホスホジエステルリンケージ、ホスホトリエステルリンケージ、ホスホロチオエートジエステルリンケージ、ホスホロチオエートトリエステルリンケージ、モルフォリノインターヌクレオシドリンケージ、メチルホスホネート類、及びホスホロアミデートを含む。非リン系インターヌクレオシドリンケージの非限定的な例としては、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル(-O-C(O)-S-)、チオノカルバメート(-O-C(O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-Si(H)2-O-)、及びN,N′-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)などを含む。天然のホスホジエステルリンケージと比較して、修飾リンケージは、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させるため、典型的には増加させるために使用できる。リン含有及び非リン含有インターヌクレオシドリンケージの調製方法は、当技術分野で知られている。

【0219】

インターヌクレオシドリンケージは、立体化学的に濃縮されていてもよい。例えば、ホスホロチオエートベースのインターヌクレオシドリンケージ（例えば、ホスホロチオエートジエステル又はホスホロチオエートトリエステル）は、立体化学的に濃縮されていてもよい。立体化学的に濃縮されたリン含有インターヌクレオシドリンケージは、典型的には、リン原子の絶対的な立体化学を識別するために、S_P又はR_Pと呼ばれる。オリゴヌクレオチドの中で、S_Pホスホロチオエートは以下の構造を示す。

【化8】

【0220】

オリゴヌクレオチドの中で、R_Pホスホロチオエートは以下の構造を示す。

【化9】

【0221】

本発明のオリゴヌクレオチドは、1つ以上の中性インターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。中性インターヌクレオシドリンケージの非限定的な例としては、ホスホトリエステル類、ホスホロチオエートトリエステル類、メチルホスホネート類、メチレンメチルイミノ(3′-CH₂-N(CH₃)-O-3')、アミド-3 (3′-CH₂-C(＝O)-N(H)-3')、アミド-4 (3′-CH₂-N(H)-C(＝O)-3')、ホルマセタール(3′-O-CH₂-O-3')、チオホルマセタール(3′-S-CH₂-O-3')を含む。さらに中性インターヌクレオシドリンケージは、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボキシレートエステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネートエステル、及びアミド類を含む非イオン性リンケージを含む（例えば、Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y. S. Sanghvi and P. D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, 40-65を参照）。

【0222】

オリゴヌクレオチドは、例えば、定義されたパターンでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾インターヌクレオシドリンケージ、又は修飾インターヌクレオシドリンケージモチーフを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、交互に配置されたインターヌクレオシドリンケージモチーフを有する領域を含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書の開示のオリゴヌクレオチドは、均一な修飾インターヌクレオシドリンケージの領域を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージによって均一に連結している領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージによって均一に連結されていてもよい。オリゴヌクレオチドの各インターヌクレオシドリンケージは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択される。オリゴヌクレオチドの各インターヌクレオシドリンケージは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択され、且つ少なくとも1つのインターヌクレオシドリンケージはホスホロチオエートである。

【0223】

オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも6個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも7つのホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも8個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも9個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも10個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも11個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも12個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも13個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも14個のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。

【0224】

オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも6個の連続したホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つのブロックを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも7個の連続したホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つのブロックを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも8個の連続したホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つのブロックを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも9個の連続したホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つのブロックを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも10個の連続したホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つのブロックを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも12個の連続したホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つのブロックを含んでもよい。特定のそのような実施形態では、少なくとも1つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの3'端に位置する。特定のそのような実施形態では、少なくとも1つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの3'末端の3ヌクレオシド以内に位置する。オリゴヌクレオチドは、例えば、15個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、14個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、13個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、12個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、11個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、10個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、9個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、8個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、7個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、6個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、5個未満のホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートジエステルである。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートジエステルである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートトリエステルである。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートトリエステルである。いくつかの実施形態では、各インターヌクレオシドリンケージは、独立してホスホジエステル（例えば、ホスフェートホスホジエステル又はホスホロチオエートジエステル）である。

【0225】

オリゴヌクレオチドは、(S_P)_mR_P又はR_P(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、R_P(S_P)_mを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)_mR_Pを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、mは2である。オリゴヌクレオチドは、R_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)₂R_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(R_P)₂R_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、R_PS_PR_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、S_PR_PR_P(S_P)₂を含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、(S_P)₂R_Pを含むインターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンを含んでもよい。

【0226】

インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンの実施形態では、特に指定しない限り、mは2、3、4、5、6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは3、4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは4、5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは5、6、7、又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは6、7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは7又は8である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは2である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは3である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは4である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは5である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは6である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは7である。インターヌクレオシドP-ステレオジェニックセンターのパターンのいくつかの実施形態では、mは8である。

【0227】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージのうち少なくとも1つがP-ステレオジェニックリンケージ（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）である領域を含んでもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージのうち少なくとも2つは、例えば、ステレオジェニックである。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも8つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも9つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの1つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの2つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの8つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの9つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの10個は、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。

【0228】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）である領域を含んでもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも2つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドの1つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの2つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの3つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの4つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの5つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの6つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの7つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの8つは、例えば、P-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であってもよい。

【0229】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であり、且つ少なくとも1つのインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニック（例えば、ホスホロチオエートホスホジエステル又はホスホロチオエートホスホトリエステル）であり、且つ少なくとも1個のインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。少なくとも2個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも3個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも4個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも5個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも6個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも7個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも8個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも9個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも10個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも11個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも12個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも13個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも14個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも15個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも16個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも17個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも18個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも19個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。少なくとも20個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。いくつかの実施形態では、1個のインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、2個のインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、3個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、4個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、5個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、6個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、7個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、8個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、9個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、10個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、11個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、12個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、13インターヌクレオシドリンケージは非発熱性である。いくつかの実施形態では、14インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、15インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、16インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、17インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、18インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、19インターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。いくつかの実施形態では、20個のインターヌクレオシドリンケージは非ステレオジェニックである。オリゴヌクレオチドは、P-ステレオジェニックである、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つを除く、全てのインターヌクレオシドリンケージが非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。

【0230】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニックであり、且つ少なくとも1つのインターヌクレオシドリンケージがホスフェートホスホジエステルである領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1個がP-ステレオジェニックであり、且つ少なくとも1個のインターヌクレオシドリンケージがホスフェートホスホジエステルである領域を含んでもよい。少なくとも2個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも3個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも4個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも5個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも6個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも7個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも8個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも9個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも10個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも11個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも12個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも13個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも14個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも15個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも16個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも17個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも18個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも19個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。少なくとも20個のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。いくつかの実施形態では、1個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、2個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、3個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、4個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、5個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、6個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、7個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、8個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、9個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、10個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、11個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、12個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、13個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、14個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、15個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、16個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、17個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、18インターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、19のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。いくつかの実施形態では、20個のインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。オリゴヌクレオチドは、P-ステレオジェニックである、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つを除く、全てのインターヌクレオシドリンケージがホスフェートホスホジエステルである領域を含んでもよい。

【0231】

オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第8、第9、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニックであり、且つ領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも10％が非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、第1、第2、第3、第5、第7、第18、第19、及び第20のインターヌクレオシドリンケージの少なくとも1つがP-ステレオジェニックであり、且つ領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも10％が非ステレオジェニックである領域を含んでもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも20％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも30％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも40％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも60％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも80％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも90％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。領域内の全てのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％は、例えば、非ステレオジェニックであってもよい。非ステレオジェニックインターヌクレオシドリンケージは、例えば、ホスフェートホスホジエステルであってもよい。いくつかの実施形態では、各非ステレオジェニックインターヌクレオシドリンケージは、ホスフェートホスホジエステルである。

【0232】

領域の第1のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第1のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第2のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第2のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第3のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第3のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第5のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第5のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第7のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第7のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第8のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第8のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第9のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第9のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第18のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第18のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第19のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第19のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第20のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、S_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。領域の第20のインターヌクレオシドリンケージは、例えば、R_Pインターヌクレオシドリンケージであってもよい。

【0233】

領域は、例えば、少なくとも21塩基の長さを有してもよい。領域は、例えば、21塩基の長さを有していてもよい。

【0234】

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各立体化学的に濃縮されたインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートホスホジエステルである。

【0235】

オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも25％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも30％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも35％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも40％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも45％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも50％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも55％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも60％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも65％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも70％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも75％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも80％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも85％がS_P配置であってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、そのインターヌクレオシドリンケージの少なくとも90％がS_P配置であってもよい。

【0236】

オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも1つのホスフェートホスホジエステル及び少なくとも2つの連続した修飾インターヌクレオシドリンケージを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、少なくとも1つのホスフェートホスホジエステル及び少なくとも2つの連続するホスホロチオエートトリエステルを含んでもよい。

【0237】

オリゴヌクレオチドは、例えば、ブロックマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオブロックマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、P-修飾ブロックマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、リンケージブロックマーであってもよい。

【0238】

オリゴヌクレオチドは、例えば、アルトマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオアルトマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、P-修飾アルトマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、リンケージアルトマーであってもよい。

【0239】

オリゴヌクレオチドは、例えば、ユニマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、ステレオユニマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、P-修飾ユニマーであってもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、リンケージユニマーであってもよい。

【0240】

オリゴヌクレオチドは、例えば、スキップマーであってもよい。

【0241】

好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチドにおける全てのインターヌクレオシドリンケージは、ホスホロチオエートジエステルである。

【0242】

末端修飾
本発明のオリゴヌクレオチドは、末端修飾を含んでもよい。末端修飾は、5'末端修飾又は3'末端修飾である。

【0243】

オリゴヌクレオチドの5'末端は、例えば、ヒドロキシル、疎水性部分、5'キャップ、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、ジホスホロチオエート、トリホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ジホスホロジチオエート、トリホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、細胞貫通ペプチド、エンドソームエスケープ部位、又は中性有機ポリマーであってもよい。非修飾5'末端はヒドロキシル又はホスフェートである。5'-ヒドロキシル又は5'-ホスフェート以外の5'末端を有するオリゴヌクレオチドは、修飾5'末端を有する。

【0244】

オリゴヌクレオチドの3'末端は、例えば、ヒドロキシル、疎水性部分、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、ジホスホロチオエート、トリホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ジスホロジチオエート、トリホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、細胞貫通ペプチド、エンドソームエスケープ部位、又は中性有機ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）であってもよい。非修飾3'-末端は、ヒドロキシル又はホスフェートである。3'-ヒドロキシル又は3'-ホスフェート以外の3'末端を有するオリゴヌクレオチドは、修飾3'末端を有する。

【0245】

末端修飾（例えば、5'-末端修飾）は、例えば、疎水性部分であってもよい。有利な点としては、疎水性部分を含むオリゴヌクレオチドは、疎水性部分を欠くオリゴヌクレオチドと比較して、優れた細胞取り込みを示すことがある。従って、疎水性部分を含むオリゴヌクレオチドは、トランスフェクション剤を実質的に含まない組成物に使用できる。疎水性部分は、オリゴヌクレオチド骨格の末端（例えば、5'-末端）に共有結合している一価の基（例えば、胆汁酸（例えば、コール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、オレイルリトコール酸、又はオレイルコレン酸など）、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、イソプレノイド、ビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、ピレン、ポルフィリン、テクサフィリン、アダマンチン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、シアニン色素（例えば、Cy3又はCy5）、ヘキスト33258色素、プソラレン、又はイブプロフェン）である。一価の基の非限定的な例としては、エルゴステロール、スチグマステロール、β-シトステロール、カンペステロール、フコステロール、サリンゴステロール、アベナステロール、コプロスタノール、コレステロール、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、カルジオリピン、及びカロテノイドを含む。一価の基をオリゴヌクレオチドに連結するリンカーは、任意に置換されたC_1-60脂肪族（例えば、任意に置換されたC_1-60アルキレン）又は任意に置換されたC_2-60ヘテロ脂肪族（例えば、任意に置換されたC_2-60ヘテロアルキレン）であってもよく、ここでリンカーは、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、及び任意に置換されたシクロアルキレンからなる群から独立して選択された1、2、又は3つのインスタンスで任意に中断されてもよい。リンカーは、例えば、5'末端の炭素原子、3'末端の炭素原子、5'末端のリン酸又はホスホロチオエート、3'末端のリン酸又はホスホロチオエートに結合した酸素原子、又はインターヌクレオシドリンケージを介して、オリゴヌクレオチドに結合してもよい。

【0246】

V. 医薬組成物
本発明のオリゴヌクレオチドは、医薬組成物に含まれていてもよい。医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む。医薬組成物は、例えば、滅菌生理食塩水及び本発明のオリゴヌクレオチドを含む（例えば、からなる）ことができる。滅菌生理食塩水は、典型的には、製薬グレードの生理食塩水である。医薬組成物は、例えば、無菌水及び本発明のオリゴヌクレオチドを含む（例えば、からなる）ことができる。滅菌水は、典型的には、製薬グレードの水である。医薬組成物は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）及び本発明のオリゴヌクレオチドを含む（例えば、からなる）ことができる。滅菌PBSは、典型的には、製薬グレードのPBSである。

【0247】

特定の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上のオリゴヌクレオチド及び1つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、マグネシウムステアレート、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0248】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、医薬組成物又は製剤の調製のために、薬学的に許容される活性物質及び/又は不活性物質と混和してもよい。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、又は投与される用量を含むがこれらに限定されない、多くの基準に依存する。

【0249】

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物は、オリゴヌクレオチドの任意の薬学的に許容される塩、オリゴヌクレオチドのエステル、又はそのようなエステルの塩を包含する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物は、対象（例えば、ヒト）に投与すると、生物学的に活性な代謝物又はその残基を（直接的又は間接的に）提供できる。従って、例えば、本明細書の開示は、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物も含む。適切な薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合した1つ以上のコンジュゲート基を含み、ここで、コンジュゲート基は、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断される。

【0250】

脂質部分は、様々な方法で核酸治療に使用されてきた。ある方法では、オリゴヌクレオチドなどの核酸を、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から生成したあらかじめ形成されたリポソーム又はリポプレックスに導入する。特定の方法では、中性脂質の存在なしに、モノ-又はポリ-カチオン性脂質とのDNA複合体が形成される。特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞又は組織への医薬剤の分布を増加させるために選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への医薬剤の分布を増加させるために選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、筋肉組織への医薬剤の分布を増加させるために選択される。

【0251】

特定の実施形態では、医薬組成物は、送達システムを含む。送達システムの例としては、リポソーム及びエマルションが挙げられるが、これらに限定されない。特定の送達システムは、疎水性化合物を含む特定の医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。

【0252】

特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の1つ以上の医薬剤を特定の組織又は細胞型に送達するように設計された1つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコートされたリポソームを含む。

【0253】

特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。そのような共溶媒系の一部は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。一実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例は、VPD共溶媒系であり、これは、3％w/vのベンジルアルコールを含む無水エタノール、8％w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80^TM、及び65％w/vのポリエチレングリコール300の溶液である。このような共溶媒系の割合は、溶解性や毒性の特性を大きく変えることなく、大幅に変化させることができる。さらに、共溶媒の成分の種類を変えてもよく、例えば、ポリソルベート80^TMの代わりに他の界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの粒径を変えてもよく、他の生体適合性ポリマーをポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに代えることでき、且つ他の糖類や多糖をデキストロースの代わりに使用してもよい。

【0254】

特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、眼内（例えば、硝子体内）、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、脳室内など）による投与のために調製される。このような特定の実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水又はハンクス液、リンゲル液、生理的食塩水バッファーなどの生理学的に適合するバッファーなどの水溶液に配合される。特定の実施形態では、他の成分を含む（例えば、溶解性を助ける、又は防腐剤として役立つ成分）。特定の実施形態では、注射用懸濁液は、適切な液体キャリア、懸濁剤などを用いて調製される。ある種の注射用医薬組成物は、単位投与形態、例えば、アンプルやマルチドーズ容器で提供される。注入用の特定の医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションであり、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの形成剤を含んでもよい。注射用の医薬組成物に使用するのに適した特定の溶媒としては、ゴマ油などの親油性溶媒や脂肪油、エチルオレートやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、及びリポソームが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水性注射用懸濁液は含んでもよい。

【0255】

VI. 本発明の方法
本発明は、本発明のオリゴヌクレオチドを使用する方法を提供する。

【0256】

本発明の方法は、本発明のオリゴヌクレオチド（例えば、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド又は本発明の二本鎖オリゴヌクレオチド）と細胞を接触させることにより、NR2E3遺伝子を含む細胞におけるNR2E3蛋白質の生産を阻害する方法であってもよい。細胞は、対象に（例えば、対象の眼に）存在していてもよい。細胞は、光受容体細胞であってもよい。

【0257】

本発明の方法は、治療有効量の本発明のオリゴヌクレオチド又は本発明の医薬組成物を対象に投与することにより、疾患、障害、又は状態（例えば、網膜色素変性症）を有する対象の治療方法であってもよい。本発明の方法を用いて治療され得る疾患、障害、及び状態には、網膜色素変性症（例えば、Rho P23H関連網膜色素変性症、PDE6関連網膜色素変性症、MERTK関連網膜色素変性症、BBS1関連網膜色素変性症、Rho関連網膜色素変性症、MRFP関連網膜色素変性症、RLBP1関連網膜色素変性症、RP1関連網膜色素変性症、RPGR-X関連網膜色素変性症、NR2E3関連網膜色素変性症、又はSPATA7関連網膜色素変性症）、スターガルト病（例えば、ABCA4関連スターガルト病）、コーン-ロッドジストロフィー（AIPL1関連コーン-ロッドジストロフィー又はRGRIP1関連コーン-ロッドジストロフィー）、レーバー先天性黒内障（例えば、AIPL1関連レーバー先天性黒内障、GUCY2D関連レーバー先天性黒内障、RD3関連レーバー先天性黒内障、RPE65関連レーバー先天性黒内障、又はSPATA7関連レーバー先天性黒内障）、バルデビードル症候群（例えば、BBS1関連バルデビードル症候群）、黄斑ジストロフィー（例えば、BEST1関連黄斑ジストロフィー）、ドライ黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー（例えば、CEP290関連網膜ジストロフィー、CDH3関連網膜ジストロフィー、CRB1関連網膜ジストロフィー、又はPRPH2関連網膜ジストロフィー）、コロイデレミア（例えば、CHM関連コロイデレミア）、アッシャー症候群1型（例えば、MYO7A関連アッシャー症候群）、網膜分離症（例えば、RS1-X関連網膜分離症）、レーバー遺伝性視神経症（例えば、ND4関連レーバー遺伝性視神経症）、及び色覚異常（例えば、CNGA3関連色覚異常又はCNGB3関連色覚異常）を含む。本発明の方法は、ABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子の機能不全に関連する疾患、障害、又は状態を有する対象を治療するために使用できる。有利な点として、本発明のオリゴヌクレオチドは、NR2E3を標的とし、ABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7を標的としないため、本発明のオリゴヌクレオチドの治療活性は、機能障害のABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子の原因となる変異の種類に依存しない。

【0258】

本発明のオリゴヌクレオチド又は本発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている方法を用いて対象に投与できる。例えば、本発明のオリゴヌクレオチド又は本発明の医薬組成物は、対象の眼に局所的に投与してもよい。さらに又は代わりに、本発明のオリゴヌクレオチド又は本発明の医薬組成物は、対象に眼内（例えば、硝子体内）に投与してもよい。

【0259】

VII. オリゴヌクレオチドの調製
本発明のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの合成に関する当技術分野で知られている技術及び方法を用いて調製できる。例えば、本発明のオリゴヌクレオチドは、ホスホラミダイトベースの合成サイクルを用いて調製してもよい。この合成サイクルは、(1)5'保護ヌクレオチドを脱ブロックして、5'-脱ブロックヌクレオチドを生成する工程、(2)5'-脱ブロックヌクレオチドを5'保護ヌクレオシドホスホラミダイトとカップリングして、ホスファイトを介して連結されたヌクレオシドを生成する工程、(3)必要に応じて工程(1)と(2)を1回以上繰り返す工程、(4)5'末端をキャップする工程、及び(5)インターヌクレオシドホスファイトを酸化又は硫化する工程を含む。オリゴヌクレオチドの合成に有用な試薬や反応条件は当業界で知られている。

【0260】

本明細書に開示のオリゴヌクレオチドは、固相合成の結果、固体支持体に連結してもよい。オリゴヌクレオチドと共に使用され得る開裂可能な固体支持体は、当技術分野で知られている。固体支持体の非限定的な例としては、例えば、当技術分野で知られている開裂可能なリンカー（例えば、スクシネートベースのリンカー）を介して鎖に結合した、制御されたポアガラス又はマクロポラスポリスチレンを含む（例えば、UnyLinker^TM）。固体支持体に結合したオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと固体支持体を連結するリンカーを開裂することにより、固体支持体から除去できる。

【0261】

以下の実施例は、本発明を説明するためのものである。それらは、本発明をいかなる方法でも限定することを意図していない。

【実施例】

【0262】

実施例1. オリゴヌクレオチドの調製
本発明のオリゴヌクレオチドは、例えば、本明細書に記載されているような、オリゴヌクレオチド合成のための当技術分野で公知の技術及び方法を用いて調製し得る。例示的なオリゴヌクレオチド配列を表1に示す。表1に記載されているオリゴヌクレオチドは、好ましくは、3つのLNA（2',4'-CH₂Oブリッジドリボフラノース糖）の5'ウイング、LNA（2',4'-CH₂Oブリッジドリボフラノース糖）の3'ウイング、及びデオキシリボヌクレオチドからなるそれらの間のギャップを有するギャップマーである。表1に記載のオリゴヌクレオチドにおける全てのインターヌクレオシドリンケージは、好ましくはホスホロチオエートジエステルリンケージである。

【表1】

【0263】

実施例2. インビトロでの標的核酸発現の阻害
オリゴヌクレオチド（例えば、実施例1に記載のもの）について、高レベルの標的NR2E3核酸を発現する培養細胞株において標的NR2E3核酸をノックダウンする能力を評価し得る。選択されたオリゴヌクレオチドを、高レベルの標的NR2E3核酸を発現する培養細胞株とインキュベートし得る。相対的な標的NR2E3核酸の減少は、核酸の定量化に有用な標準的な技術を用いて測定し得る。比較のために、測定した標的NR2E3核酸レベルは、ネガティブコントロールオリゴヌクレオチドで処理した細胞における標的NR2E3核酸レベルに対して標準化し得る。あるいは、測定した標的NR2E3核酸レベルをハウスキーピング遺伝子レベルに対して標準化し得る。

【0264】

適切な細胞トランスフェクションの有効性を確認するために、陽性コントロールオリゴヌクレオチドをトランスフェクションし得る。トランスフェクションは、トランスフェクション剤（例えば、LIPOFECTAMINE）を用いて行い得る。

【0265】

選択した細胞株で用量反応分析を行い得る。標的NR2E3核酸レベルの用量反応的な減少は、オリゴヌクレオチドが標的NR2E3核酸の発現を減少させるのに有効であることを示す。

【0266】

一研究では、表1に記載したオリゴヌクレオチドのデュアルドーズ（4nM及び20nM）スクリーニングを行った。Y79細胞（ATCCとLGC Standardsのパートナーシップ, ウェーゼル, ドイツ, cat.# ATCC-HTB-18）を、20％子牛胎児血清（1248D, Biochrom GmbH, Berlin, Germany）、及び100U/mlのペニシリン/100μg/mlストレプトマイシン（A2213, Biochrom GmbH, ベルリン, ドイツ）を添加したRPMI-1640（#30-2001, ATCCとLGC Standardsのパートナーシップ, ウェーゼル, ドイツ）で、5％CO2を含む雰囲気の中、37℃で加湿インキュベータで培養した。Y79細胞にASOsをトランスフェクションするために、96ウェル組織培養プレート（#655180, GBO, ドイツ）に40,000細胞/ウェルの密度で細胞を播種した。

【0267】

オリゴヌクレオチドトランスフェクションは、メーカーのリバーストランスフェクションの指示に従い、DharmaFECT-1（Dharmacon via Thermo Fisher Scientific, ドイツ）を用いて、1ウェルあたり0.2μLのDharmafect-1試薬を用いて行った。

【0268】

デュアルドーズスクリーニングは、表1に示したオリゴヌクレオチドを用いて、20nMと4nMで4回行った。本研究で使用した表1に記載のオリゴヌクレオチドは、3つのLNA（2',4'-CH₂Oブリッジドリボフラノース糖）の5'ウイング、LNA（2',4'-CH₂Oブリッジドリボフラノース糖）の3'ウイング、及びデオキシリボヌクレオチドからなるそれらの間のギャップを有するギャップマーであった。本研究で使用した表1に記載のオリゴヌクレオチドのインターヌクレオシドリンケージはすべてホスホロチオエートジエステルリンケージであった。AHSA1を標的とした2つのアンチセンスオリゴヌクレオチド（MOE-ASOとLNA-ASO）を非特異的なコントロール及びモックトランスフェクションとして使用した。オリゴヌクレオチドとの24時間のインキュベーション後、培地を除去し、150μLの培地-溶解混合物（1ボリュームの溶解混合物、2ボリュームの細胞培地）で細胞を溶解した後、53℃で30分間インキュベートした。bDNAアッセイをメーカーの指示に従って実施した。発光について、暗所で室温で30分インキュベートした後、1420 Luminescence Counter（WALLAC VICTOR Light, Perkin Elmer, Rodgau-Jugesheim, ドイツ）を用いて読み取った。

【0269】

2種類のAhsa1-ASOs（LNAとMOE-修飾）を、それぞれの標的mRNA発現に対する非特異的コントロールとして、またAhsa1 mRNAレベルに関するトランスフェクション効率を分析するためのポジティブコントロールとして同時に使用した。また、Ahsa1プローブセットを用いたハイブリダイゼーションにより、モックトランスフェクションを行ったウェルをAhsa1 mRNAレベルのコントロールとした。各96ウェルプレート及びデュアルドーズスクリーンの両用量のトランスフェクション効率は、Ahsa1-ASOによるAhsa1レベル（GapDHで標準化）と、モックコントロールで得られたAhsa1レベルを関連付けることで算出した。

【0270】

各ウェルについて、標的mRNAレベルをそれぞれのGAPDH mRNAレベルに対して標準化した。得られたASOの活性は、処理した細胞におけるそれぞれの標的のmRNA濃度（GAPDH mRNAに対して標準化）を、コントロールウェルで平均化した標的のmRNA濃度（GAPDH mRNAに対して標準化）と比較したパーセントで表した。bDNAプローブセットはThermo Scientificが設計し、転写バリアント1及び2を標的とするヒトNR2E3プローブセットを用いた。

【0271】

トランスフェクション効率を、特定の細胞株で95%のノックダウンを可能にするAhsa1を標的としたLNA-ASOを並行してトランスフェクションすることでモニターした。Y79におけるトランスフェクション効率は、20nMで約60～70％、及び4nMで約20～35％であった。

【0272】

NR2E3 mRNA転写の減少率は、データをコントロールに対して標準化することにより、上述のようにGapDHに対して標準化したNR2E3 mRNA転写レベルから算出した。このアッセイの結果を、表1、図1及び図2に示す。

【0273】

実施例3. 摘出網膜細胞におけるオリゴヌクレオチドの機能試験
オリゴヌクレオチド（例えば、実施例1に記載のオリゴヌクレオチドは）について、例えば、wtマウスの無傷の網膜を用いて、生理学的適切な初代培養アッセイで試験し得る。このアッセイでは、Rho発現の抑制をリードアウトとして使用し得る。ビヒクル又はオリゴヌクレオチドを含む培地での培養期間後、網膜を回収し、Rhoの発現を評価し得る。Rhoはロッド光受容体におけるNR2E3の標的としてよく知られている。本発明のオリゴヌクレオチドは、マウスの網膜摘出検体において、ビヒクルと比較してRhoの発現を実質的に減少させ得る。NR2E3の機能喪失変異は、典型的にはロッド遺伝子の発現の低下をもたらす。同じことが我々のオリゴに当てはまるかどうかを決定するために、上記のように処理したネズミの網膜の摘出検体培養物でもロッド光受容体の遺伝子（例えば、NR2E3、NRL、GNAT1、PDE6A、PDE6B、RHO、GNB1、及びCRX）をアッセイし得る。培養期間後（例えば、2、3、4、5、6、又は7日後）、オリゴヌクレオチドは、ビヒクル処理と比較して、ロッド特異的遺伝子の発現を減少させ得る。

【0274】

実施例4. 成体マウスの網膜におけるロドプシンの発現低下
オリゴヌクレオチド（例えば、実施例1に記載されたもの）について、インビボでの成体光受容体遺伝子発現に対する効果について試験し得る。オリゴヌクレオチド組成物を、成体マウス（>P21）の片眼に硝子体内投与し得る。所定の期間（例えば、投与後1週間、1ヶ月、3ヶ月、及び/又は6ヶ月）後に、処置した眼と未処置の眼における光受容体遺伝子の発現を測定し得る。処置した眼における光受容体遺伝子の発現を、未処置の眼における発現と比較し得る。本発明のオリゴヌクレオチドによる処理は、Rho及びロッド特異的遺伝子（例えば、NR2E3、NRL、GNAT1、PDE6A、PDE6B、GNB1、及びCRX）の発現を低下させ得る。Rho及び他のロッド特異的遺伝子の発現は、qPCR（核酸）及びウェスタンブロット（蛋白質）分析によって評価し得る。オリゴヌクレオチドは、成体網膜におけるいくつかのコーン光受容体遺伝子（例えば、GNAT2、PDE6C、GNB3、OPN1SW、OPN1MW、ARR3、及び/又はTHRB）の発現を増加し得る。

【0275】

実施例5. 変異型ロドプシン網膜におけるロッドの変性
成体ロッドにおけるRho発現に関する本発明のオリゴヌクレオチド（例えば、実施例1に記載のもの）の効果は、優性型網膜色素変性症（例えば、Rho P23H）における細胞の変性を遅らせる方法としての可能性を有し得る。この疾患では、罹患者は変異型のロドプシンを発現しており、このロドプシンは不適切に処理され、最終的にロッドの死につながると考えられる。本発明のオリゴヌクレオチドを用いてNR2E3の発現を低下させることで、ロッドの変性を遅らせ得る。

【0276】

網膜色素変性症に対する本発明のオリゴヌクレオチドの効果を評価するためのアッセイは、以下のように行い得る。P8のRhoP23Hトランスジェニックマウスの網膜を摘出し、ビヒクル又は本発明のオリゴヌクレオチドを含む培地で維持し得る。RhoP23Hトランスジェニック系統におけるロッド細胞死の大部分は、典型的にはP14とP21の間に生じる。そこで、P12のRhoP23Hマウスの網膜の摘出検体を作り、ビヒクル又は本発明のオリゴヌクレオチドで処理した。ここで、P8、P12、P14、及びP21という表記は、試験マウスの出生後の年齢を意味する。これらの試験において、P8の摘出検体では、本発明のオリゴヌクレオチドのRhoの発現レベルを低下させる活性を評価することができ、且つP12の摘出検体では、本発明のオリゴヌクレオチドの外顆粒層（outer nuclear layer）（ONL）の細胞を保存する活性を評価することができる。

【0277】

培養期間を延長した後、網膜を組織学的に分析し得る。中心領域の各網膜の外顆粒層（ONL）において、核の数をカウントし得る。本発明のオリゴヌクレオチドで処理された網膜は、ビヒクルで処理されたコントロールと比較して、より多くの数のONLにおけるロッド光受容体を有し得る。

【0278】

実施例6. 変異型RPE網膜におけるロッドの変性
本発明のオリゴヌクレオチド（例えば、実施例1に記載されたもの）は、ホスホジエステラーゼ6（PDE6）などの遺伝子の変異によって生じる劣性型網膜色素変性症の成体ロッド細胞の変性を遅らせ得る。PDE6は網膜に高濃度に存在する。網膜の光受容体の内膜に最も多く存在し、光に反応してロッド及びコーン外層のサイクリックグアノシンモノホスフェート（cGMP）の細胞質内レベルを低下させる。この疾患では、罹患者はPDE6の変異型を発現しており、最終的にロッド及びコーンの死につながる。

【0279】

本発明のオリゴヌクレオチドについて、光受容体細胞の変性に対する効果を評価するために、以下のようにアッセイし得る。自然発生的なPDE変異を有するrd10マウスのP8の網膜を摘出し、ビヒクル又は本発明のオリゴヌクレオチドを含む培地で維持し得る。その後、変異ロッドについてロドプシンの発現レベルをアッセイし、ロドプシンの発現レベルを野生型の網膜のものと比較し得る。このマウスのロッド変性はP18前後から始まる。そのため、P16のrd10マウスの網膜の摘出検体を作製し得る。この摘出検体を、ビヒクル又は本発明のオリゴヌクレオチドで処理し得る。ここで、P8、P16、及びP18という表記は、試験マウスの出生後の年齢を意味する。これらの試験において、P8の摘出検体では、本発明のオリゴヌクレオチドのRHOの発現レベルを低下させる活性を評価することができ、且つP16の摘出検体では、本発明のオリゴヌクレオチドの外顆粒層（ONL）の細胞を保存する活性を評価することができる。

【0280】

培養期間を延長した後、網膜を組織学的に分析し得る。中心領域の各網膜のONLにおいて、核の数をカウントし得る。本発明のオリゴヌクレオチドで処理された網膜は、ビヒクルで処理されたコントロールと比較して、より多くの数のONLにおけるロッド光受容体を有し得る。

【0281】

本明細書に記載の実験は、本発明のオリゴヌクレオチドが、変異に依存しない方法で複数の遺伝性網膜変性症（IRD）の治療に有用であり得ることを示している。遺伝性網膜変性症には、例えば、ABCA4、AIPL1、BBS1、BEST1、CEP290、CDH3、CHM、CNGA3、CNGB3、CRB1、GUCY2D、MERTK、MRFP、MYO7A、ND4、NR2E3、PDE6、PRPH2、RD3、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RS1、又はSPATA7遺伝子に関連する疾患、障害、及び状態を含む。本発明のオリゴヌクレオチドを用いて治療し得る疾患、障害、及び状態の非限定的な例としては、網膜色素変性症、スターガート病、コーン-ロッドジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バルデビードル症候群、黄斑ジストロフィー、乾性黄斑変性症、地図状萎縮症、萎縮性加齢黄斑変性症（AMD）、進行性ドライAMD、網膜ジストロフィー、コロイデレミア、アッシャー症候群1型、網膜分離症、レーバー遺伝性視神経症、及び色覚異常を含む。

【0282】

他の実施形態
記載された発明の様々な変更及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、請求された本発明がそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことは理解されるべきである。実際、当業者に明らかな本発明を実施するための記載された態様の様々な変更は、本発明の範囲内であることが意図されている。

【0283】

他の実施形態は、特許請求の範囲の範囲内である。

【図1】

【図2】

【配列表】

2022523065000001.app

【国際調査報告】