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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-21
(54)【発明の名称】疼痛の治療に使用するための医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/24 20060101AFI20220414BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20220414BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20220414BHJP
A61P 23/02 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20220414BHJP
【ＦＩ】
A61K47/24
A61K9/127
A61K47/28
A61K31/167
A61K31/40
A61K31/381
A61P23/02
A61K31/445
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021549691
(86)(22)【出願日】2020-02-26
(85)【翻訳文提出日】2021-10-11
(86)【国際出願番号】 US2020019806
(87)【国際公開番号】W WO2020176568
(87)【国際公開日】2020-09-03
(31)【優先権主張番号】62/848,286
(32)【優先日】2019-05-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/810,378
(32)【優先日】2019-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514090142
【氏名又は名称】ティーエルシー バイオファーマシューティカルズ、インク．
(71)【出願人】
【識別番号】507317971
【氏名又は名称】タイワン リポソーム カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100120857
【弁理士】
【氏名又は名称】渡邉 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100116872
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 和子
(72)【発明者】
【氏名】タイ ティエン－チュ
(72)【発明者】
【氏名】ツェン ユン－ロン
(72)【発明者】
【氏名】シー シェウエ－ファン
(72)【発明者】
【氏名】クオ ミン－ウェン
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン カール オスカー
(72)【発明者】
【氏名】ワン フイ－ティン
(72)【発明者】
【氏名】ジャオ ウィーニー イェウン ング
(72)【発明者】
【氏名】フー ペイ－シエン
(72)【発明者】
【氏名】ユー ワン－ニー
(72)【発明者】
【氏名】ホン キールン
(72)【発明者】
【氏名】カオ ハオ－ウェン
(72)【発明者】
【氏名】リン イー－ユー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA19
4C076BB11
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC01
4C076DD15F
4C076DD63F
4C076DD70F
4C076FF16
4C076FF31
4C076FF43
4C076FF67
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA10
4C086BB02
4C086BC07
4C086BC21
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA24
4C086MA66
4C086NA06
4C086NA12
4C086ZA21
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA10
4C206GA19
4C206GA31
4C206KA01
4C206KA14
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA44
4C206MA86
4C206NA06
4C206NA12
4C206ZA21
(57)【要約】
術後痛の治療に使用するための医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、脂質ベースの複合体を含む。この脂質ベースの複合体は、アミド型麻酔薬と少なくとも１種の脂質とを含み、この脂質ベースの複合体の少なくとも１種の脂質に対するアミド型麻酔薬のモル比は少なくとも０．５：１である。上記アミド型麻酔薬の総量は、そのアミド型麻酔薬を用いて術後痛を治療するための標準的な治療用量の少なくとも１．５～５倍であり、目的の長期の鎮痛効果を伴って向上した疼痛の制御が達成される。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
術後痛の治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は脂質ベースの複合体を含み、前記脂質ベースの複合体は、アミド型麻酔薬と少なくとも１種の脂質とを含み、前記脂質ベースの複合体の前記少なくとも１種の脂質に対する前記アミド型麻酔薬のモル比は少なくとも０．５：１であり、前記医薬組成物の前記アミド型麻酔薬の総量は、前記アミド型麻酔薬を用いて術後痛を治療するための標準的な治療用量の少なくとも１．５～５倍である医薬組成物。
【請求項2】
前記アミド型麻酔薬の前記総量が、約３ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲にある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記アミド型麻酔薬の前記総量が、約１００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲にある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記アミド型麻酔薬の前記総量が、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲にある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記術後痛がヘルニア修復手術によって引き起こされたものである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記アミド型麻酔薬の前記総量が、約３ｍｇ～約３００ｍｇの範囲にある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記アミド型麻酔薬の前記総量が、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲にある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記術後痛が、バニオン切除手術によって引き起こされたものである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物が、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの前記アミド型麻酔薬を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物が、１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの前記アミド型麻酔薬を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記脂質ベースの複合体の前記少なくとも１種の脂質に対する前記アミド型麻酔薬のモル比が０．５：１～２：１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記少なくとも１種の脂質が中性の飽和リン脂質を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記中性の飽和リン脂質が１種以上の飽和脂肪酸を含み、各飽和脂肪酸が、独立に、炭素数が１８以下の炭素鎖を含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記中性の飽和リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記少なくとも１種の脂質が、１種以上の中性の飽和リン脂質及びステロールから実質的になる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記ステロールがコレステロールである請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記アミド型麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ピロカイン、アルチカイン、プリロカイン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記脂質ベースの複合体のメジアン径が５μｍ～２００μｍの範囲にある請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記脂質ベースの複合体が、（ａ）前記アミド型麻酔薬、及び前記少なくとも１種の脂質を含む脂質ケーキを準備することと、
（ｂ）前記脂質ケーキを、５．５～８．０のｐＨの薬学的に許容できる緩衝溶液で水和して、前記脂質ベースの複合体を形成することと
によって調製される請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
麻酔施行を必要とする対象における、神経ブロックを介した、周囲麻酔を介した、又は浸潤麻酔を介した疼痛の治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、アミド型麻酔薬及び中性の飽和リン脂質を含む脂質ベースの複合体
を含み、
前記中性の飽和リン脂質は飽和脂肪酸を含み、各飽和脂肪酸は、独立に、炭素数が１８未満の炭素鎖を含み、前記脂質ベースの複合体中の前記中性の飽和リン脂質に対する前記アミド型麻酔薬のモル比は少なくとも０．５：１であり、前記脂質ベースの複合体のメジアン径は５μｍ～２００μｍの範囲にあり、
前記医薬組成物の前記アミド型麻酔薬の総量は約３ｍｇ～約１０００ｍｇである使用するための医薬組成物。
【請求項21】
前記アミド型麻酔薬の前記総量が約４７５ｍｇである請求項２０に記載の使用するための医薬組成物。
【請求項22】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの前記アミド型麻酔薬を含む請求項２１に記載の使用するための医薬組成物。
【請求項23】
麻酔施行を必要とする対象における術後痛の治療方法であって、神経ブロックを介して、周囲麻酔を介して、又は浸潤麻酔を介して、請求項１に記載の医薬組成物を投与する工程
を含む方法。
【請求項24】
前記術後痛が、ヘルニア修復手術によって引き起こされたものである請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記アミド型麻酔薬の総量が、約１００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲にある請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記アミド型麻酔薬の総量が、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲にある請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記術後痛が、バニオン切除手術によって引き起こされたものである請求項２３に記載の方法。
【請求項28】
前記アミド型麻酔薬の総量が、約３ｍｇ～約３００ｍｇの範囲にある請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記アミド型麻酔薬の総量が、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲にある請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
手術後の疼痛の治療方法であって、手術前の約半時間～３時間以内に、又は手術中に、請求項１に記載の医薬組成物を投与する工程
を含み、疼痛の軽減は、手術後のある期間の０から１０の尺度のＮＰＲＳスコアに従って少なくとも約２であり、前記期間が少なくとも４８時間である方法。
【請求項31】
前記期間が少なくとも７２時間である請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記期間が少なくとも９６時間である請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
前記期間が少なくとも１６８時間である請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
前記アミド型麻酔薬の総量が、約１００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲にある請求項３０に記載の方法。
【請求項35】
前記手術がヘルニア修復手術であり、前記アミド型麻酔薬の総量が、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲にある請求項３０に記載の方法。
【請求項36】
前記手術がバニオン切除手術であり、前記アミド型麻酔薬の総量が、約３ｍｇ～約３００ｍｇの範囲にある請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、疼痛の制御における麻酔薬組成物の使用に関する。本開示は、疼痛を制御する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
局所麻酔薬は、電位依存性ナトリウムチャネルを可逆的に阻害し、神経線維の活動電位をブロックする能力があるため、外科麻酔及び術後鎮痛に広く使用されている。しかし、この種の麻酔薬は、血漿中の濃度が高くなると、他のイオンチャネルとも相互作用して、急性の神経毒性及び心臓毒性、並びにアレルギー反応を引き起こす。いわゆる局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）は、すべての局所麻酔薬の、どのような投与経路においても、常に潜在的な合併症であり、致命的なものとなる可能性がある。
【0003】
ロピバカインは、１９９６年に純粋なＳ（－）異性体のアミド型局所麻酔薬として登場し、２０００年にＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の商品名で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認された。ロピバカインは、ブピバカイン（Ｍａｒｃａｉｎｅ（登録商標））と比較して、親油性及び運動神経ブロックが大幅に減少し、心毒性が軽減されているため安全域が大きくなっている。Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）は、脊髄麻酔、硬膜外麻酔、局所ブロック、局所浸潤等、様々な注入経路で投与することができる。他の局所麻酔薬に比べて多くの利点があるにもかかわらず、０．５％Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（２００ｍｇロピバカイン塩酸塩注射液）を創部浸潤により単回投与した後の鎮痛持続時間は約６～８時間に過ぎなかった。これは、手術後の回復時間のかなりの部分をカバーするには不十分であり、特に、重要な術後３日間の範囲をカバーするには不十分である。
【0004】
局所麻酔薬は、作用持続時間が短く、ＬＡＳＴのリスクがあるという制約がある。局所麻酔薬（例えばロピバカイン塩酸塩）の浸潤及びＮＳＡＩＤも、術後痛管理レジメンとして広く受け入れられている。しかしながら、ＮＳＡＩＤの使用に関しては安全性に関するいくらかの潜在的な懸念があり、局所麻酔薬による術後鎮痛の持続時間は一般的に約８時間に限られている。医学的な目的は、術後の重要な２～４日の間、オピオイドを使用せずに急性の術後痛を和らげることである。このように、製剤の単回の周術期投与による、持続時間が長くてオピオイドを使用せず、より安全で効果的な術後痛管理方法を提供するという、満たされていない医療ニーズがある。
【0005】
連続的な注入又は反復的なボーラス投与のいずれかによって局所麻酔薬による長時間のブロックを利用する場合、毒性の血漿中濃度に達したり、局所神経損傷を誘発したりする危険性が高い。局所麻酔薬の神経毒性を裏付ける証拠は、局所麻酔薬注入後の知覚異常の持続性の分析から得られた。知覚異常の重症度は、変化した感覚の長さに関係している。ほとんどの場合、影響を受けた神経は一定期間で自然に回復するが、場合によっては、この望ましくない効果が長引き、数ヶ月間持続することもあり、この望ましくない効果によって神経が完全には回復できなくなることもありうる。
【0006】
それゆえ、所望の長期の鎮痛効果を有する有益で効果的な疼痛制御方法を達成するために、疼痛制御におけるロピバカイン又は他のアミド型麻酔薬の改良された使用に対する満たされていないニーズが存在する。本開示の組成物及び方法は、これら及び他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、疼痛の制御に対するこの長期の効果をもたらす、本開示のアミド型麻酔薬についての特定の用量範囲及び投薬スケジュールによる治療方法を提供する。特に、本開示は、現在使用されておりかつ／又は当該技術分野で公知の薬剤、組成物、方法及び／又は投与スケジュールと比較して、一定の利点を有する薬理活性薬剤、組成物、方法及び／又は投与スケジュールに向けられており、この利点には、疼痛制御又は麻酔効果における同等の効果を得るために、より少ない頻度で投与するか、又はより低用量を投与することができ、従って、アミド型麻酔薬を必要とする対象に対するアミド型麻酔薬の望ましくない効果を低減することができることが含まれる。これらの利点は、以下のさらなる説明から明らかになるであろう。
【0008】
本開示は、徐放性麻酔薬組成物、又は凍結乾燥（例えば、一段階凍結乾燥）を用いた徐放性麻酔薬組成物の調製方法であって、アミド型麻酔薬と少なくとも１種の脂質とを含む脂質ケーキであって、脂質ベースの複合体の少なくとも１種の脂質に対するアミド型麻酔薬のモル比が少なくとも０．５：１である脂質ケーキを得て、その後、その脂質ケーキを薬学的に許容できる緩衝溶液で水和して徐放性麻酔薬組成物を得る方法を提供する。この徐放性麻酔薬組成物は、迅速な麻酔の開始、及び最小限の毒性で局所麻酔の長い持続時間を提供する。
【0009】
１つの態様では、当該麻酔薬組成物は、必要とする対象における術後痛の治療に使用するための医薬組成物である。本開示に係る医薬組成物は、アミド型麻酔薬と少なくとも１種の脂質との脂質ベースの複合体を含み、この脂質ベースの複合体の少なくとも１種の脂質に対するアミド型麻酔薬のモル比は少なくとも０．５：１であり、当該医薬組成物のアミド型麻酔薬の総量は、アミド型麻酔薬の標準的な治療用量の少なくとも１．５～５倍である。当該医薬組成物のアミド型麻酔薬の総量は、約３ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ及び任意に約３８０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５７０ｍｇの範囲、又は約３ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ及び任意に約５０ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１９０ｍｇ又は約２２８ｍｇの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、当該医薬組成物のアミド型麻酔薬は、アミド型麻酔薬の標準的な治療用量の少なくとも約１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３．０倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、４．０倍、４．１倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．５倍、４．６倍、４．７倍、４．８倍、４．９倍～５倍までの量で使用される。使用されてもよい他のアミド型麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、レボブピバカイン、これらの塩基、又はこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミド型麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、又はそれらの塩基である。
【0010】
本開示によれば、脂質ベースの複合体は、アミド型麻酔薬と１種以上の脂質とを含む。いくつかの実施形態では、この脂質は、少なくとも１種の中性の飽和リン脂質を含む。この少なくとも１種の中性の飽和リン脂質は、炭素数が１８以下の長い炭素鎖を有する飽和脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体は、前臨床使用のための所定の条件下、例えば、周囲温度で調製され、長い炭素鎖を有する飽和脂肪酸は、１４、１６及び／又は１８の炭素数を有する。
【0011】
いくつかの実施形態では、当該麻酔薬組成物の脂質ベースの複合体は、凍結乾燥された脂質ケーキを、５．５より高いｐＨの薬学的に許容できる緩衝溶液で水和することによって形成される。理論上帯電していないロピバカインは、そのｐＫａ（ロピバカインのｐＫａは８．１である）からの計算に基づいて、ｐＨ６．０では利用可能なロピバカインの０．８％である。いくつかの実施形態では、本開示に係る脂質ケーキは、無極性のロピバカイン、リン脂質、及びコレステロールを、溶媒系、例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール単独又はｔｅｒｔ－ブタノール／水共溶媒に溶解し、次いで、凍結乾燥技術を用いてこの溶媒系を除去することによって調製される。
【0012】
特定の実施形態では、脂質ベースの複合体におけるリン脂質に対するアミド型麻酔薬のモル比（ｍｏｌ薬物：ｍｏｌリン脂質）は、少なくとも０．５：１である。本発明の医薬組成物は、必要とする対象に十分な量のアミド型麻酔薬を提供して、インビボ局所投与後の麻酔の持続時間を延長することができる。加えて、脂質ベースの複合体に捕捉されていない遊離形態の所定量のアミド型麻酔薬は、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を最小限に抑えて迅速な麻酔の開始を達成することができる。
【0013】
別の態様では、本開示は、麻酔施行を必要とする対象における術後痛の治療方法も提供する。当該方法は、神経ブロックを介して、周囲麻酔を介して、又は浸潤麻酔を介して、本開示の医薬組成物を投与する工程を含んでもよい。
【0014】
特定の実施形態では、術後痛は、以下に限定されないが、ヘルニア修復手術、バニオン切除手術、泌尿器系手術、整形手術、産科手術、腹腔鏡手術、腹壁形成術、乳房手術及び腎移植手順（ＫＴＸ）等の手術によって引き起こされる。
【0015】
さらに別の態様では、本開示は、術後痛の治療方法を提供する。当該方法は、手術前の約半時間（３０分）～約３時間、任意に半時間（３０分）～約２時間、任意に半時間～約１時間以内に、又は手術開始後（手術中）、特に手術完了前に、本開示に係る医薬組成物の投与量を投与する工程を含んでもよく、疼痛の軽減は、手術後のある期間の数値疼痛評価尺度（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｐａｉｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、ＮＰＲＳ）スコアに従って少なくとも約２であり、その期間が少なくとも４８時間、任意に少なくとも７２時間、少なくとも９６時間又は少なくとも１６８時間である。ＮＰＲＳは、０から１０の尺度であることができ、０は疼痛がなく、１０は想像しうる最悪の疼痛である。いくつかの実施形態では、本開示に係る組成物が神経ブロック又は周囲麻酔を介して投与される場合、当該組成物は、手術の約半時間前から約１時間前に投与されてもよい。他の非限定的な実施形態では、本開示に係る組成物が、ヘルニア修復手術及びバニオン切除手術に適している、局所浸潤を介して投与される場合、当該組成物は、手術中、通常、切開部の最終閉鎖前の手術の最終段階で投与されてもよい。
【0016】
本開示の他の目的、利点、及び新規の特徴は、添付の図面と併せて考慮すると、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図2】図２は、本開示の麻酔薬組成物の臨床試験の研究結果を示す。ＡＵＣ＝疼痛時間曲線下面積；ＬＳ＝最小二乗法；ＮＰＲＳ＝数値疼痛評価尺度；応答としてＮＰＲＳ ＡＵＣを、固定主効果として治療群を含むＡＮＯＶＡモデルからのＬＳ平均値；窓付き最悪観測値引き延ばし補完（ｗｉｎｄｏｗｅｄ ｗｏｒｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ、ｗＷＯＣＦ）を用いて救援薬の使用について調整したＮＰＲＳ；＊ｐ＜０．０５対ロピバカイン。
【発明を実施するための形態】
【0018】
上記及び本開示全体で採用されている場合、以下の用語は、特段の記載がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【0019】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈と明らかに矛盾しないかぎり、複数の指示対象を含む。
【0020】
本明細書のすべての数字は、量、時間的持続時間等の測定可能な値に言及する場合、特段の記載がないかぎり、指定された値から±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±１％、さらに好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する、「約」によって修飾されたものとして理解されてもよい。というのも、所望の量のアミド型麻酔薬を得るためにそのような変動が適切であるからである。
【0021】
本明細書で使用される用語「治療する（こと）」、「治療された」、又は「治療」は、防止的（例えば予防的）、緩和的、及び治癒的な方法、使用又は結果を含む。用語「治療」又は「処置」は、組成物又は医薬品を指すこともできる。本願を通して、「治療する（こと）」とは、疼痛の１つ以上の症状若しくは兆候を軽減若しくは遅延させる方法、当該技術分野で公知の技術によって検出される疼痛の改善、又は疼痛を抑える薬の使用量の減少を意味する。疼痛及びその症状を評価するために、当該技術分野で認められた方法が利用できる。これらには、６点記述式疼痛評価尺度、１１点ＮＰＲＳ、ビジュアルアナログスケール（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ）、ウィスコンシン簡易疼痛質問表（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、簡易疼痛調査用紙（Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、マクギル疼痛質問表（ＭｃＧｉｌｌ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）及び短形式、マクギル疼痛質問表、及び疼痛制御方法の患者全般評価（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、ＰＧＡ）を含む他の採点方法が含まれるが、これらに限定されない。ヒト対象については、疼痛のレベルを特定するために、例えば、（０）無痛から（１０）最大痛までの段階的な尺度を用いた自己報告が使用できよう。任意で、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）を、本開示の医薬組成物の投与後の疼痛の減少を識別するために、対象に使用することができよう。例えば、開示された方法は、治療前の対象又は１つ以上の対照対象と比較して、対象の１つ以上の疼痛の症状に少なくとも１％の軽減がある場合、治療であると考えられる。従って、軽減は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又はその間の任意の量の軽減であることができる。対象における治療は、オピオイド若しくは他の鎮痛薬等の疼痛制御の薬物の使用量の減少、及び／又はオピオイドの使用に関連する胃腸症状等、そのような鎮痛薬に関連する副作用の減少によって評価することもできよう。術後回復指数（ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎｄｅｘ）等の追加の有効性質問表を使用すれば、疼痛及び回復だけでなく、オピオイドの使用に関連する可能性のある副作用を評価することができよう。特に、術後痛は、急性痛及び／又は慢性痛である可能性がある。急性痛は、直ちに、又は７日までに（例えば、手術後約１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日に）経験される可能性がある。
【0022】
用語「対象」、「被験者」は、疼痛若しくは疼痛につながる病気を有するか若しくは発症するリスクのある脊椎動物、又は疼痛の治療若しくは管理が必要であると考えられる脊椎動物を指すことができる。対象には、霊長類を含む哺乳類等のすべての温血動物が含まれ、より好ましくは、ヒトである。人間以外の霊長類も対象となる。用語「対象」には、ネコ、イヌ等の飼い慣らされた動物、家畜（例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、及び実験動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモット等）が含まれる。従って、本明細書では、獣医学的用途及び医療用製剤が企図されている。
【0023】
「会合効率」（ＡＥ）は、脂質ベースの複合体に取り込まれた薬物の量を表し、分離前のもとの組成物中の薬物の総量に対する分離された脂質ベースの複合体中の薬物の量の比によって計算される。分離された脂質ベースの複合体は、当該技術分野で公知の任意の方法で得ることができる。いくつかの実施形態では、分離された脂質ベースの複合体は、遠心分離法、例えば、従来の遠心分離、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、又は濾過法、例えば、透析濾過、ゲル濾過、及び膜濾過によって得られる。
【0024】
用語「標準的な治療用量」は、所望の効果又は結果をもたらすための指示された治療剤の量を指すことができ、特に、軟組織、筋肉及び脂肪等；及び硬組織、骨等の灌流の乏しい組織との薬物の平衡化によって例示される、本開示と同様の区画を指すことができる。標準的な治療用量は、当業者であれば決定することができる。各適応症に適した標準的な治療用量は、米国薬局方（ＵＳＰ）や、米国食品医薬品局が主催するＤｒｕｇｓ＠ＦＤＡのライブラリに掲載されている承認済みの医薬品（これらに限定されない）等、関連する麻酔薬の参考文献を参照することができる。治療用量は、手術部位に浸潤又は注入することができる。例えば、ヘルニア手術後の疼痛を局所浸潤より管理するための注射用のロピバカイン塩酸塩溶液（Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標））の標準的な治療用量は、３００ｍｇ未満、特に２ｍｇ～２００ｍｇである。１つの実施形態では、バニオン切除手術後の疼痛の治療のための注射又は浸潤用の遊離ロピバカイン溶液の標準的な治療用量は５０ｍｇである。別の実施形態では、ブピバカイン塩酸塩注射ＵＳＰ（Ｈｏｓｐｉｒａ（ホスピーラ）製）の標準的な治療用量は、エピネフリン１：２００，０００を含む２２５ｍｇまでと、エピネフリンを含まない１７５ｍｇである。標準的な治療用量は、手術の種類に基づいて決定することができ、当業者であれば確立することができる。
【0025】
アミド型麻酔薬
用語「アミド型麻酔薬」は、神経終末部の興奮を抑制したり、末梢神経の伝導過程を阻害したりすることで、対象の周囲の感覚を失わせる１つ以上の物質群を指す。典型的なアミド型麻酔薬の構造は、－ＮＨＣＯ－結合で結ばれた親油性部分及び親水性部分を含有する。適切なアミド型麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ピロカイン、アルチカイン、プリロカイン、及びそれらの遊離塩基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アミド型麻酔薬はロピバカイン塩基である。
用語「アミド型麻酔薬」は、神経終末部の興奮を抑制したり、末梢神経の伝導過程を阻害したりすることで、対象の周囲の感覚を失わせる１つ以上の物質群を指す。典型的なアミド型麻酔薬の構造は、－ＮＨＣＯ－結合で結ばれた親油性部分及び親水性部分を含有する。適切なアミド型麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ピロカイン、アルチカイン、プリロカイン、及びそれらの遊離塩基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アミド型麻酔薬はロピバカイン塩基である。
【0026】
脂質ベースの複合体及び脂質
本開示に係る脂質ベースの複合体は、１種以上の脂質と、アミド型麻酔薬とを含む。１つの実施形態では、この脂質ベースの複合体は、当該組成物の保存期間を延長するように製造され、長期的に保存されてもよい。脂質ベースの複合体は、臨床使用の直前に、１種以上の脂質及びアミド型麻酔薬を含有する脂質ケーキを水和することによって形成されてもよい。
本開示に係る脂質ベースの複合体は、１種以上の脂質と、アミド型麻酔薬とを含む。１つの実施形態では、この脂質ベースの複合体は、当該組成物の保存期間を延長するように製造され、長期的に保存されてもよい。脂質ベースの複合体は、臨床使用の直前に、１種以上の脂質及びアミド型麻酔薬を含有する脂質ケーキを水和することによって形成されてもよい。
【0027】
上述の脂質ケーキは、ステロールの不存在下で、１種以上のリン脂質及びアミド型麻酔薬を含んでいてもよい。あるいは、この脂質ケーキは、全脂質の量に対して、１種以上のステロール、例えばコレステロールが５０％以下の状態で、アミド型麻酔薬及び１種以上のリン脂質を含んでいてもよい。特定の実施形態では、全脂質に対するコレステロールのモル％は、約０％～５０％、任意に約３３％～４０％である。いくつかの実施形態では、リン脂質（１種又は複数種）及びコレステロールは、１：１～３：１のモル比にある。
【0028】
上記脂質ケーキは、１）１種以上の脂質及びアミド型麻酔薬を溶媒系に溶解して、１種以上の溶媒を含む液体構造体を形成して均一な溶液を形成し、２）溶媒を除去して脂質及びアミド型麻酔薬（複数種可）の製剤を固化することによって調製することができる。溶媒の除去は、凍結乾燥（冷凍乾燥）等の公知の技術を用いて行うことができる。凍結乾燥に適した溶媒系の例としては、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及び四塩化炭素等の他の非水系溶媒を含む又は含まない、ｔｅｒｔ－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール／水共溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体の脂質は、１種以上のリン脂質及びコレステロールを含み、脂質ベースの複合体のリン脂質に対するアミド型麻酔薬のモル比は、少なくとも０．５：１、任意に０．５：１～２：１の間、例えば、約０．５：１、約０．８：１、約１：１、約１．２：１、約１．５：１、約１．８：１、又は約２：１である。
【0030】
上記１種以上の脂質は、リン脂質、ジグリセリド、二脂肪族糖脂質等の二脂肪族鎖脂質；スフィンゴミエリン及びスフィンゴ糖脂質等の単一脂質；コレステロール及びその誘導体等のステロール；並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。本開示に係るリン脂質の例としては、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＳＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＭＰＧ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＰＰＧ）、１－パルミトイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＰＳＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＳＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ＤＯＰＧ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＭＰＳ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＰＰＳ）、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＳＰＳ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＰＰＡ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＯＰＡ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ミオイノシトール）（アンモニウム塩）（ＤＰＰＩ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホイノシトール（アンモニウム塩）（ＤＳＰＩ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ミオイノシトール）（アンモニウム塩）（ＤＯＰＩ）、カルジオリピン、Ｌ－α－ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、及びＬ－α－ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
リン脂質の例としては、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジオレオイルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（卵ＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、カルジオリピン、及び１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
本開示に係る好適なリン脂質は、２つの飽和長炭素鎖脂肪酸で誘導される飽和リン脂質であり、各脂肪酸は、少なくとも１２個の炭素、あるいは少なくとも１４個の炭素；及び２０個以下の炭素、あるいは１８個以下の炭素、又は１６個以下の炭素の長い炭素鎖を有する。いくつかの実施形態では、本開示に係る好適な飽和リン脂質は、ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0033】
いくつかの実施形態では、上記脂質ベースの複合体は、リポソーム及びアミド型麻酔薬を含む。このリポソームは、本開示に係る好適なリン脂質、正又は負に帯電したリン脂質、及び決定された量の不飽和リン脂質を含む１種以上の脂質を含み、この決定された量は、リン脂質の総量を基準にして１０％モルパーセント未満であり、例えば、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％である。
【0034】
麻酔薬組成物
用語「麻酔薬組成物」及び「疼痛の治療に使用するための医薬組成物」は、互換的に使用される。特定の実施形態では、麻酔薬組成物は、脂質ベースの複合体と、捕捉されていない局所麻酔薬とを含む。いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体は、多層小胞体（マルチラメラ小胞）と、この多層小胞体に捕捉された局所麻酔剤とを含む。用語「捕捉する」又は「捕捉」は、多層小胞体の二分子膜が標的薬物を内包、埋め込み、又は会合していることを指す。
用語「麻酔薬組成物」及び「疼痛の治療に使用するための医薬組成物」は、互換的に使用される。特定の実施形態では、麻酔薬組成物は、脂質ベースの複合体と、捕捉されていない局所麻酔薬とを含む。いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体は、多層小胞体（マルチラメラ小胞）と、この多層小胞体に捕捉された局所麻酔剤とを含む。用語「捕捉する」又は「捕捉」は、多層小胞体の二分子膜が標的薬物を内包、埋め込み、又は会合していることを指す。
【0035】
本開示に係る脂質ベースの複合体の粒度分布は、当該技術分野における様々な公知の方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、当該麻酔薬組成物の脂質ベースの複合体の平均粒子サイズは、１μｍ以上であり、任意に５μｍ超、例えば５μｍ～５０μｍ、又は１０μｍ～２５μｍの範囲にある。あるいは、当該麻酔薬組成物の脂質ベースの複合体の体積メジアン粒径（Ｄ５０）は、１μｍ以上であり、任意に５μｍ以上、例えば５μｍ～５０μｍ、５μｍ～４０μｍ、５μｍ～３０μｍ、５μｍ～２０μｍ、又は５μｍ～１５μｍの範囲にある。いくつかの実施形態では、メジアン粒径（Ｄ５０）は、累積粒度分布において、凝集粒子から構成される脂質ベースの複合体の累積割合が５０％となる粒径が５μｍ以上又は７μｍ以上であることを指す。いくつかの実施形態では、メジアン粒径（Ｄ５０）は、累積粒度分布において、凝集粒子から構成される脂質ベースの複合体の累積割合が５０％となる粒径が２５μｍ以下、２０μｍ以下、又は１５μｍ以下、任意に５μｍ～２５μｍ、５μｍ～２０μｍ、又は５μｍ～１５μｍとなる粒径を指す。
【0036】
いくつかの実施形態では、当該麻酔薬組成物の脂質ベースの複合体の累積粒度分布における累積割合が９０％のときの粒径（Ｄ９０）は、１０μｍ以上、例えば１０μｍ～３００μｍ、２０μｍ～３００μｍ、２０μｍ～２００μｍ、又は２０μｍ～１００μｍの範囲にある。加えて、Ｄ９０の下限値は、例えば、２５μｍ以上又は３０μｍ以上であるが、これに限定されない。加えて、単位投与量あたりの会合効率を向上させるための脂質ベースの複合体の凝集粒子の形状は、特に限定されない。
【0037】
いくつかの実施形態では、疼痛の治療に使用するための当該医薬組成物は、多層小胞体と、この多層小胞体によって捕捉されたアミド型麻酔薬の一部と、さらに遊離形態のアミド型麻酔薬（捕捉されていない状態）としても表記される遊離形態にあるアミド型麻酔薬の一部とを含む。本開示に係る脂質ベースの複合体の捕捉されたアミド型麻酔薬と一緒になった多層小胞体の粒度分布は、当該技術分野における様々な公知の方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、本開示に係る麻酔薬組成物の捕捉されたアミド型麻酔薬と一緒になった多層小胞体の粒子サイズは、１μｍ以上であり、任意に５μｍ超、例えば５μｍ～２００μｍ、１０μｍ～１００μｍ、又は１０μｍ～５０μｍの範囲にある。あるいは、本開示に係る麻酔薬組成物中の脂質ベースの複合体のメジアン径（Ｄ５０）は、１μｍ以上であり、任意に５μｍ超、例えば５μｍ～１００μｍ、又は１０μｍ～５０μｍの範囲にある。
【0038】
いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体は、アミド型麻酔薬を含有する脂質ケーキを、５．５より高いｐＨの薬学的に許容できる緩衝溶液で水和することによって形成される。このようにして得られた麻酔薬組成物は、使用可能な状態のアミド型麻酔薬の徐放性を提供してもよいし、このあと投与前に水性緩衝溶液又は他の適切な希釈剤で希釈してもよい。いくつかの実施形態では、この水性緩衝溶液は、５．５～８．０、任意で６．０～７．５又は６．５～７．０のｐＨ範囲にある。
【0039】
本開示に係る適切な水性緩衝液としては、クエン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、ピペラジン、コハク酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ヒスチジン、ビス－ｔｒｉｓ、リン酸塩、エタノールアミン、Ｎ－（２－アセトアミド）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、炭酸塩、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、１，４－ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、３－モルホリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、トリエタノールアミン、リジン、ｔｒｉｓ、及びグリシルグリシンの溶液が挙げられるが、これらに限定されない。当該組成物中の捕捉されていないアミド型麻酔薬の量は、臨床適応及び総注入量に基づいて水性緩衝溶液の適切なｐＨ値を選択することにより、麻酔薬の分配係数に基づいて調整することができる。
【0040】
いくつかの実施形態では、水性緩衝溶液は、１ｍＭ～２００ｍＭ、１０ｍＭ～１５０ｍＭ、２０ｍＭ～１４０ｍＭ、３０ｍＭ～１３０ｍＭ又は４０ｍＭ～１２０ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、水性緩衝溶液は、１ｍＭ～２００ｍＭ、１０ｍＭ～１８０ｍＭ、１０ｍＭ～１７０ｍＭ、１０ｍＭ～１６０ｍＭ、１０～１５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１０ｍＭ～７５ｍＭ、１５ｍＭ～７５ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、又は２０ｍＭ～５０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含む。
【0042】
遊離形態のアミド型麻酔薬の量は、当該麻酔薬組成物の脂質ベースの複合体の会合効率（ＡＥ）の関数であり、この会合効率は遠心分離法によって決定される。数学的には、遊離形態のアミド型麻酔薬の量は以下のように表される。
Ａ非捕捉＝Ａ総×（１－ＡＥ）
上記式中、Ａ非捕捉は、捕捉されていないアミド型麻酔薬の量であり、Ａ総は、当該麻酔薬組成物中のアミド型麻酔薬の総量であり、ＡＥは、脂質ベースの複合体中のアミド型麻酔薬の量を、麻酔薬組成物中のアミド型麻酔薬の総量で割ることによって得られる。本開示に係るＡＥは、少なくとも６０％であり、任意に６０％～９９％、７０％～９５％、及び８０％～９０％である。
Ａ非捕捉＝Ａ総×（１－ＡＥ）
上記式中、Ａ非捕捉は、捕捉されていないアミド型麻酔薬の量であり、Ａ総は、当該麻酔薬組成物中のアミド型麻酔薬の総量であり、ＡＥは、脂質ベースの複合体中のアミド型麻酔薬の量を、麻酔薬組成物中のアミド型麻酔薬の総量で割ることによって得られる。本開示に係るＡＥは、少なくとも６０％であり、任意に６０％～９９％、７０％～９５％、及び８０％～９０％である。
【0043】
特定の実施形態では、脂質ベースの複合体の脂質（複数種可）に対するアミド型麻酔薬のモル比（ｍｏｌ薬物：ｍｏｌ脂質、Ｄ：ＰＬ）は少なくとも０．５：１であり、０．７：１、０．９：１、１．２：１、１．４：１又は２：１を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、脂質ベースの複合体の粒子の集団のメジアン径（Ｄ５０）は、１μｍ以上、例えば、５μｍ以上であり、任意に５μｍ～２００μｍ、５μｍ～１９０μｍ、５μｍ～１８０μｍ、５μｍ～１７０μｍ、５μｍ～１６０μｍ、５μｍ～１５０μｍ、５μｍ～１４０μｍ、５μｍ～１３０μｍ、５μｍ～１２０μｍ、５μｍ～１１０μｍ、５μｍ～１００μｍ、１０μｍ～１００μｍ、１２μｍ～１００μｍ、１４μｍ～１００μｍ、１６μｍ～１００μｍ、１８μｍ～１００μｍ、又は２０μｍ～１００μｍの範囲内にある。
【0044】
当該麻酔薬組成物のアミド型麻酔薬の濃度は、臨床的な治療効果を得るために、２ｍｇ／ｍＬよりも高くてもよい。適切なアミド型麻酔薬の濃度としては、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの範囲、特に１９ｍｇ／ｍＬまでの範囲が挙げられるがこれらに限定されない。本開示の麻酔薬組成物における捕捉されていないアミド型麻酔薬の制限された量は、（中枢神経系及び心血管系の毒性を引き起こす血漿麻酔薬濃度に応じて）より高い最大耐容投与量を達成するという利点を提供することができ、また、迅速な効力の発現を提供するために使用することができる。
【0045】
臨床使用のために、本開示の特定の実施形態における遊離形態のアミド型麻酔薬は、約１％～約５０％、約５％～約４０％、又は約１０％～約３０％の範囲であってもよい。脂質ベースの複合体の中の残りのアミド型麻酔薬は、治療上有効な用量を局所部位で維持するようにアミド型麻酔薬を局所環境に徐々に放出するためのデポとして機能する。いくつかの実施形態では、本開示に係る麻酔薬組成物の１回の皮下投与に由来するロピバカインの半減期は、未製剤のロピバカインの半減期と比較して少なくとも１０倍延長される。本開示の麻酔薬組成物の投与後の麻酔効果の持続時間は、未製剤のロピバカインの持続時間を超えて有意に延長される。
【0046】
本開示に係る医薬組成物は、治療剤の有意な徐放性プロファイルを示し、臨床的に関連する用量の局所麻酔薬を投与した上での手術後の期間に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）スコアに従う０～１０の尺度で２～４の即時かつ長期的な疼痛の軽減をもたらす。例えば、本開示の医薬組成物は、局所投与されたリポソーム麻酔薬組成物の半減期を延長する。本発明の組成物は、遊離の麻酔薬又は市販の麻酔薬を投与した場合と比較して、ヒトにおいて、２４時間、４８時間、７２時間、４日、又は１週間を通じた時間間隔で、ＮＰＲＳスコアに従って全てのポイントでの低い平均疼痛を示し、手術後の総疼痛を有意に減少させる可能性がある。
【0047】
本開示に係る脂質ベースの複合体は、神経周囲に、術野に、又は手術の傷口に投与されることが可能であろう。用語「術後痛」及び「手術後の疼痛」は、本明細書中では交換可能に使用され、様々な手術によって引き起こされる疼痛を指す。いくつかの実施形態では、術後痛は、ヘルニア修復手術、泌尿器系手術、痔核手術、腹部手術、胸部手術、整形手術（バニオン切除術、椎弓形成術、肩峰形成術、椎骨形成術、膝又は股関節の全置換術を含むがこれらに限定されない）、産科手術、乳房手術、歯科手術、腹壁形成術、乳房手術、腎移植手順（ＫＴＸ）又は任意の種類の腹腔鏡手術によって引き起こされる。
【0048】
本開示に係る医薬組成物は、標準的な注射器及び針を用いて、注射、注入又は塗布されてもよい。本開示に係る医薬組成物の注入は、皮下、皮内、又は筋肉内の経路を介して行われてもよい。
【0049】
別の実施形態では、本開示に係る医薬組成物は、必要とする対象において、疼痛を伴う状態の予防的な治療、例えば、術後痛の治療のための手術前の投与として、神経ブロックとして投与される。いくつかの実施形態では、本開示に係る医薬組成物は、腰方形筋ブロック（Ｑｕａｄｒａｔｕｓ Ｌｕｍｂｏｒｕｍ Ｂｌｏｃｋ、ＱＬＢ）等の神経ブロックとして投与される。
【0050】
末梢神経ブロックは、疼痛の軽減のために又は無感覚を提供するために、末梢神経の近く又は中に薬剤を導入することを伴う。
【0051】
別の実施形態では、本開示に係る医薬組成物は、バニオン切除術のための複数の足神経のメイヨーブロック（Ｍａｙｏ ｂｌｏｃｋ）、開腹術又は帝王切開術のための腹横筋膜面ブロック（ＴＡＰＢ）、及び全股関節又は膝関節置換術のための部位特異的局所麻酔法等の周囲麻酔として手術野に投与される。
【0052】
本開示は、以下の具体的かつ非限定的な例を参照してさらに説明される。
【実施例】
【0053】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態の調製及び特性を示す。
【0054】
実施例１
麻酔薬組成物の調製
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンは、日油株式会社（東京、日本）又はＬｉｐｏｉｄ ＧｍｂＨ（リポイド）（ルートヴィヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）、ドイツ）から購入した。コレステロールはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（シグマ・アルドリッチ）（ダルムシュタット、ドイツ）又はＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ディッシュマン・ファーマシューティカル・アンド・ケミカルズ）（グジャラート（Ｇｕｊａｒａｔ）、インド）から購入し、ロピバカインはＡｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（アポロ・サイエンティフィック）（チェシャー（Ｃｈｅｓｈｉｒｅ）、英国）又はＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。他の化学物質はすべてＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
麻酔薬組成物の調製
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンは、日油株式会社（東京、日本）又はＬｉｐｏｉｄ ＧｍｂＨ（リポイド）（ルートヴィヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）、ドイツ）から購入した。コレステロールはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（シグマ・アルドリッチ）（ダルムシュタット、ドイツ）又はＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ディッシュマン・ファーマシューティカル・アンド・ケミカルズ）（グジャラート（Ｇｕｊａｒａｔ）、インド）から購入し、ロピバカインはＡｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（アポロ・サイエンティフィック）（チェシャー（Ｃｈｅｓｈｉｒｅ）、英国）又はＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。他の化学物質はすべてＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【0055】
脂質ケーキを調製するために、ロピバカインを、薬物対リン脂質比（Ｄ：ＰＬ）が１．４５８μｍｏｌ／μｍｏｌ、すなわちホスホコリン：コレステロール：ロピバカイン＝２：１：２．９となるように、示された脂質複合体と組み合わせた。この脂質及びロピバカインを混合した後、ｔｅｒｔ－ブタノール又はｔｅｒｔ－ブタノール／水の共溶媒系（１／１、体積／体積）に溶解して液状構造体を形成した。この液状構造体を凍結した後、一晩凍結乾燥して、アミド型麻酔薬の脂質ケーキを得た。
【0056】
ビヒクル対照用の脂質構造体を調製するために、モル比２：１のリン脂質：コレステロールを秤量し、次にｔｅｒｔ－ブタノールに溶解した。得られた試料を凍結した後、一晩かけて凍結乾燥し、ビヒクル対照の脂質ケーキを得た。
【0057】
麻酔薬又はビヒクル対照の脂質ケーキを、周囲温度（ＡＴ）（２５℃）以上の温度でｐＨ６．５～６．８の緩衝溶液で水和して、それぞれ麻酔薬組成物及びビヒクル対照組成物を形成し、続いて会合効率及び粒度分布の特性評価を行った。
【0058】
麻酔剤組成物の特性評価
上述のような各調製物の会合効率（ＡＥ）を以下のようにして決定した。麻酔組成物の各試料の２００マイクロリットルのアリコートを、４℃で３０００×ｇで５分間遠心分離して、脂質ベースの複合体を得た。上澄み液をデカンテーションした後、脂質ベースの複合体を最終体積２００μＬに再懸濁した。濃度が既知の被験薬物の溶液をもとに、各薬物（例：ロピバカイン）について基準吸光度標品を設定した。もとの麻酔薬組成物及び脂質ベースの複合体の両方の薬物量を、紫外／可視（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光光度計を用いて測定した。ＡＥは、もとの麻酔薬組成物中の薬物量に対する脂質ベースの複合体中の薬物量の比率を表す。脂質ベースの複合体のＤ：ＰＬは、凍結乾燥した脂質ケーキのＤ：ＰＬにＡＥを乗じて算出し、「結果のＤ：ＰＬ」と表記した。
上述のような各調製物の会合効率（ＡＥ）を以下のようにして決定した。麻酔組成物の各試料の２００マイクロリットルのアリコートを、４℃で３０００×ｇで５分間遠心分離して、脂質ベースの複合体を得た。上澄み液をデカンテーションした後、脂質ベースの複合体を最終体積２００μＬに再懸濁した。濃度が既知の被験薬物の溶液をもとに、各薬物（例：ロピバカイン）について基準吸光度標品を設定した。もとの麻酔薬組成物及び脂質ベースの複合体の両方の薬物量を、紫外／可視（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光光度計を用いて測定した。ＡＥは、もとの麻酔薬組成物中の薬物量に対する脂質ベースの複合体中の薬物量の比率を表す。脂質ベースの複合体のＤ：ＰＬは、凍結乾燥した脂質ケーキのＤ：ＰＬにＡＥを乗じて算出し、「結果のＤ：ＰＬ」と表記した。
【0059】
各麻酔薬組成物の粒子サイズを、レーザー回折分析装置（ＬＡ－９５０Ｖ２、堀場製作所）を用いて測定した。凍結乾燥した脂質ケーキを薬学的に許容できる緩衝溶液（例えば、ｐＨ６．５の５０ｍＭヒスチジン緩衝液）で水和することによって形成した脂質ベースの複合体のメジアン径（Ｄ５０）を調べた。
【0060】
麻酔薬組成物中の脂質ベースの複合体は、約１．３２の結果の薬物対リン脂質比を有すると決定された。この麻酔組成物中の脂質ベースの混合物の粒子の集団のメジアン径（Ｄ５０）は約５μｍ～１０μｍであった。
【0061】
実施例２ 鼠径ヘルニア修復手術後の成人対象の疼痛の治療
鼠径ヘルニア修復手術後の成人対象において、単回の浸潤局所投与によるＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較した、本開示に係る麻酔組成物（ＴＬＣ５９０と表記）の手術後の単回施用の安全性、ＰＫ、及び有効性を評価するための第Ｉ／ＩＩ相、ランダム化、二重盲検、比較対照、用量逐次漸増試験を実施した。
鼠径ヘルニア修復手術後の成人対象において、単回の浸潤局所投与によるＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較した、本開示に係る麻酔組成物（ＴＬＣ５９０と表記）の手術後の単回施用の安全性、ＰＫ、及び有効性を評価するための第Ｉ／ＩＩ相、ランダム化、二重盲検、比較対照、用量逐次漸増試験を実施した。
【0062】
本研究では、４つのコホートにおいてすべてのエントリー基準を満たした約６４名の評価可能な被験者が登録された。ＴＬＣ５９０を手術後に単回投与する際の用量漸増は、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して、連続した用量レベルを用いて行った。用量漸増は、安全性監視委員会（ＳＭＣ）による治療関連有害事象（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ、ＴＥＡＥ）及びすべての重篤な有害事象（ｓｅｒｉｏｕｓ ＡＥ、ＳＡＥ）の検討により決定した。
【0063】
組み入れ基準は以下の通りであった。
１． 書面によるインフォームド・コンセントを提供する能力と意思があること、
２． １８歳から６５歳までの男性又は女性、
３． メッシュを用いた一次、片側のリヒテンシュタイン鼠径ヘルニア修復術を受ける予定であり、麻酔レジメンを使用することができること、
４． ＡＳＡ身体状態分類が１又は２であること、
５． 女性被験者は、妊娠していない、授乳中でない、試験中に妊娠する予定がない、許容できる形態の避妊具を使用することを約束する場合、又は男性被験者は、盲検化された試験薬の投与から少なくとも１週間後までの試験期間中、生殖不能であるか、信頼できる避妊方法を使用することを約束する場合にのみ資格がある、
６． 体格指数が３５ｋｇ／ｍ２以下であること。
１． 書面によるインフォームド・コンセントを提供する能力と意思があること、
２． １８歳から６５歳までの男性又は女性、
３． メッシュを用いた一次、片側のリヒテンシュタイン鼠径ヘルニア修復術を受ける予定であり、麻酔レジメンを使用することができること、
４． ＡＳＡ身体状態分類が１又は２であること、
５． 女性被験者は、妊娠していない、授乳中でない、試験中に妊娠する予定がない、許容できる形態の避妊具を使用することを約束する場合、又は男性被験者は、盲検化された試験薬の投与から少なくとも１週間後までの試験期間中、生殖不能であるか、信頼できる避妊方法を使用することを約束する場合にのみ資格がある、
６． 体格指数が３５ｋｇ／ｍ２以下であること。
【0064】
被験者は、３：１の比で各コホートに登録された。各コホートは、ランダム化スケジュール及び用量漸増スキーム（図１）に従って、ＴＬＣ５９０又は活性比較薬（Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標） １５０ｍｇ；［０．５％、５ｍｇ／ｍＬ］）の用量を受ける被験者で構成された。
【0065】
客観性を保つため、試験薬は、注射担当者、薬剤師、臨床研究員を含む独立した非盲検チームによって管理及び投与された。被験者、治験責任医師、及び被験者と直接対話し、安全性及び有効性を評価し、被験者データを収集する他のすべての施設スタッフは、盲検化されたままであり、盲検化されていないチームといかなる試験情報も伝達又は議論してはならない。
【0066】
群及び介入は以下のように設計した。
群
実験：ＴＬＣ５９０群
ＴＬＣ５９０（ロピバカイン組成物）は、ロピバカインの徐放性リポソーム製剤であり、ロピバカイン濃度が約１９ｍｇ／ｍＬの白色水性懸濁液である。
活性比較薬：Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）
Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）注射液はロピバカイン塩酸塩を含む。強さ：１５０ｍｇ／３０ｍＬ（５ｍｇ／ｍＬ） サイズ：３０ｍＬ充填、３０ｍＬ単回投与バイアル入り。
群
実験：ＴＬＣ５９０群
ＴＬＣ５９０（ロピバカイン組成物）は、ロピバカインの徐放性リポソーム製剤であり、ロピバカイン濃度が約１９ｍｇ／ｍＬの白色水性懸濁液である。
活性比較薬：Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）
Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）注射液はロピバカイン塩酸塩を含む。強さ：１５０ｍｇ／３０ｍＬ（５ｍｇ／ｍＬ） サイズ：３０ｍＬ充填、３０ｍＬ単回投与バイアル入り。
【0067】
介入
薬物：ＴＬＣ５９０（ロピバカイン組成物）
ＴＬＣ５９０脂質ケーキをＴＬＣ５９０再構成溶液で再構成し、ＴＬＣ５９０麻酔薬組成物を形成した。
薬物：Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）
手術のための麻酔及び術後痛管理における鎮痛をもたらすためのＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の局所浸潤。Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標） １５０ｍｇ［０．５％、５ｍｇ／ｍＬ］×３０ｍＬ
他の名称：Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）、０．５％注射液
薬物：ＴＬＣ５９０（ロピバカイン組成物）
ＴＬＣ５９０脂質ケーキをＴＬＣ５９０再構成溶液で再構成し、ＴＬＣ５９０麻酔薬組成物を形成した。
薬物：Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）
手術のための麻酔及び術後痛管理における鎮痛をもたらすためのＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の局所浸潤。Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標） １５０ｍｇ［０．５％、５ｍｇ／ｍＬ］×３０ｍＬ
他の名称：Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）、０．５％注射液
【0068】
主要評価項目は以下の通りであった：安全性及び忍容性：（ｉ）ＳＡＥ及び治療関連の重篤なＡＥの数（ＭＴＤを決定するため）［時間枠：ＩＰ投与後３０日までスクリーニング］
【0069】
副次評価項目は以下の通りであった。
１． 安静時及び運動時の疼痛の強さを、０点（無痛）から１０点（起こりうる最悪の疼痛）までのスコアの１１点ＮＰＲＳを用いて評価した。
２． 疼痛制御方法の患者全般評価（ＰＧＡ）（悪い、まあまあ、良い、又は素晴らしい）。
３． 安静時及び動作時のＮＰＲＳのＡＵＣ。
４． 予定された時点で疼痛のない（安静時のＮＰＲＳが０又は１と定義される）被験者の累積割合。
５． 予定された時点で疼痛のない（安静時のＮＰＲＳが０又は１と定義される）被験者の割合。
６． １２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、及び９６時間に救援鎮痛剤を使用しなかった被験者の累積割合。
７． 術後初めて救援鎮痛剤を使用するまでの時間。
８． １２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、及び９６時間における各種類の救援鎮痛剤の術後総使用量。
９． ２４時間、４８時間、７２時間、及び９６時間後の種類別の１日あたりの平均の救援鎮痛剤消費量。
１０． ＮＰＲＳスコア及び救援鎮痛剤消費量を用いた統合鎮痛スコア。
１１． １２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、及び９６時間の間に術後制吐剤治療を使用しなかった被験者の累積割合。
１２． 重症度別及び関連性別のすべての有害事象の発生率。
１３． ＰＫパラメータ及びＮＰＲＳスコアの間の曝露－応答関係。
１． 安静時及び運動時の疼痛の強さを、０点（無痛）から１０点（起こりうる最悪の疼痛）までのスコアの１１点ＮＰＲＳを用いて評価した。
２． 疼痛制御方法の患者全般評価（ＰＧＡ）（悪い、まあまあ、良い、又は素晴らしい）。
３． 安静時及び動作時のＮＰＲＳのＡＵＣ。
４． 予定された時点で疼痛のない（安静時のＮＰＲＳが０又は１と定義される）被験者の累積割合。
５． 予定された時点で疼痛のない（安静時のＮＰＲＳが０又は１と定義される）被験者の割合。
６． １２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、及び９６時間に救援鎮痛剤を使用しなかった被験者の累積割合。
７． 術後初めて救援鎮痛剤を使用するまでの時間。
８． １２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、及び９６時間における各種類の救援鎮痛剤の術後総使用量。
９． ２４時間、４８時間、７２時間、及び９６時間後の種類別の１日あたりの平均の救援鎮痛剤消費量。
１０． ＮＰＲＳスコア及び救援鎮痛剤消費量を用いた統合鎮痛スコア。
１１． １２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、及び９６時間の間に術後制吐剤治療を使用しなかった被験者の累積割合。
１２． 重症度別及び関連性別のすべての有害事象の発生率。
１３． ＰＫパラメータ及びＮＰＲＳスコアの間の曝露－応答関係。
【0070】
上記スクリーニングからの変化を統計で分析した。１９０ｍｇ、３８０ｍｇ、４７５ｍｇ及び５７０ｍｇの用量での単回の浸潤局所投与を介したＴＬＣ５９０の療法は、上述のエンドポイントのいずれか１つ以上に従って有益な臨床応答をもたらした。
【0071】
結果
合計６４名の被験者を４つのコホートにランダム化した。本試験では、重篤な有害事象又は局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）の事象は観察されなかった。ＴＬＣ５９０の４つの用量群はすべて、ロピバカイン１５０ｍｇと同様の安全性と忍容性を示した。５７０ｍｇでも、ＴＬＣ５９０の平均最大血漿非結合ロピバカイン濃度は、ロピバカイン群の平均最大血漿非結合ロピバカイン濃度よりも低かった。ＴＬＣ５９０容量の平均血漿中濃度は２４時間程度プラトー状態で推移した後、低下し、観測されたｔ１／２はロピバカイン群より有意に長く、Ｃｍａｘは７．５ｍｇ／ｍＬの浸潤用ロピバカイン溶液３００ｍｇのＣｍａｘ（２．７ｍｇ／ｍＬ）（Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３（２）： １８９－１９６、１９９８）の５分の１未満であった（図１Ａ）。ＴＬＣ５９０の４つの用量はいずれも、ＮＰＲＳの最小二乗法（ＬＳ）による疼痛曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値で測定すると、ロピバカイン群に比べて術後痛を軽減した。ＴＬＣ５９０ ４７５ｍｇでは、ロピバカインと比較して、運動時及び安静時の疼痛の強さが時間の経過とともに持続的に、統計的に有意に、かつ臨床的に意味のある程度に減少し（図２）（すべてｐ＜０．０５；最高のｐ値は０．０１３１）、ロピバカインに対する疼痛の軽減は１６８時間後まで維持された（図３）。最初の救援鎮痛剤までの時間の中央値は、ＴＬＣ５９０ ４７５ｍｇの方がロピバカイン群よりも３．２倍長かった（４２時間対１３時間）。ＴＬＣ５９０（４７５ｍｇ）治療患者の大部分（５８．３％）は、試験期間中に救援オピオイドをまったく使用しなかった。救援オピオイドを使用した患者では、術後の最初のオピオイドの使用までの時間の中央値は、ロピバカイン群の時間の中央値の約４倍であった（１３．０時間対３．３時間）。術後９６時間までのオピオイド総使用量の平均値は、ロピバカイン群のオピオイド総使用量に比べて５４％少なかった。
合計６４名の被験者を４つのコホートにランダム化した。本試験では、重篤な有害事象又は局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）の事象は観察されなかった。ＴＬＣ５９０の４つの用量群はすべて、ロピバカイン１５０ｍｇと同様の安全性と忍容性を示した。５７０ｍｇでも、ＴＬＣ５９０の平均最大血漿非結合ロピバカイン濃度は、ロピバカイン群の平均最大血漿非結合ロピバカイン濃度よりも低かった。ＴＬＣ５９０容量の平均血漿中濃度は２４時間程度プラトー状態で推移した後、低下し、観測されたｔ１／２はロピバカイン群より有意に長く、Ｃｍａｘは７．５ｍｇ／ｍＬの浸潤用ロピバカイン溶液３００ｍｇのＣｍａｘ（２．７ｍｇ／ｍＬ）（Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３（２）： １８９－１９６、１９９８）の５分の１未満であった（図１Ａ）。ＴＬＣ５９０の４つの用量はいずれも、ＮＰＲＳの最小二乗法（ＬＳ）による疼痛曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値で測定すると、ロピバカイン群に比べて術後痛を軽減した。ＴＬＣ５９０ ４７５ｍｇでは、ロピバカインと比較して、運動時及び安静時の疼痛の強さが時間の経過とともに持続的に、統計的に有意に、かつ臨床的に意味のある程度に減少し（図２）（すべてｐ＜０．０５；最高のｐ値は０．０１３１）、ロピバカインに対する疼痛の軽減は１６８時間後まで維持された（図３）。最初の救援鎮痛剤までの時間の中央値は、ＴＬＣ５９０ ４７５ｍｇの方がロピバカイン群よりも３．２倍長かった（４２時間対１３時間）。ＴＬＣ５９０（４７５ｍｇ）治療患者の大部分（５８．３％）は、試験期間中に救援オピオイドをまったく使用しなかった。救援オピオイドを使用した患者では、術後の最初のオピオイドの使用までの時間の中央値は、ロピバカイン群の時間の中央値の約４倍であった（１３．０時間対３．３時間）。術後９６時間までのオピオイド総使用量の平均値は、ロピバカイン群のオピオイド総使用量に比べて５４％少なかった。
【0072】
結論
ＴＬＣ５９０は、ロピバカインと同様の安全性及び忍容性を示し、ＬＡＳＴ事象は発生せず、ロピバカインよりも即時的かつ長期的な疼痛の軽減をもたらし、オピオイドの必要性を低減又は解消した。ＴＬＣ５９０ ４７５ｍｇを投与された被験者は、臨床的に関連する用量の承認薬であるロピバカインよりも優れた効果を示し、すべてのポイントで平均疼痛が軽減し、術後４日目までの時間間隔で総疼痛が有意に軽減した。
ＴＬＣ５９０は、ロピバカインと同様の安全性及び忍容性を示し、ＬＡＳＴ事象は発生せず、ロピバカインよりも即時的かつ長期的な疼痛の軽減をもたらし、オピオイドの必要性を低減又は解消した。ＴＬＣ５９０ ４７５ｍｇを投与された被験者は、臨床的に関連する用量の承認薬であるロピバカインよりも優れた効果を示し、すべてのポイントで平均疼痛が軽減し、術後４日目までの時間間隔で総疼痛が有意に軽減した。
【0073】
実施例３ バニオン切除手術後の成人被験者における疼痛の治療
第ＩＩ相、ランダム化、二重盲検、比較プラセボ対照試験を実施し、バニオン切除手術後の成人被験者において、ＴＬＣ５９０を単回の浸潤局所投与によって術後に単回施用することの安全性、ＰＫ、及び有効性をＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）又はブピバカイン及びプラセボと比較して評価した。
第ＩＩ相、ランダム化、二重盲検、比較プラセボ対照試験を実施し、バニオン切除手術後の成人被験者において、ＴＬＣ５９０を単回の浸潤局所投与によって術後に単回施用することの安全性、ＰＫ、及び有効性をＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）又はブピバカイン及びプラセボと比較して評価した。
【0074】
約２２３名の適格な被験者がこの研究に登録された。本試験は２つのパートに分けた。
パート１：ＴＬＣ５９０及びＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の盲検薬物動態試験 約４８名の被験者を、ＴＬＣ５９０ １５２ｍｇ（８ｍＬ）、ＴＬＣ５９０ １９０ｍｇ（１０ｍＬ）、ＴＬＣ５９０ ２２８ｍｇ（１２ｍＬ）、又はＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）（５０ｍｇ；１０ｍＬ）による治療に１：１：１：１の割合でランダムに割り付けた。ランダム化スケジュールは、集中管理された双方向性のウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）によって割り当てられた。盲検化されていない中間解析を行い、ＴＬＣ５９０の３つの用量及びＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の安全性、有効性、薬物動態を試験のパート１で検討した。
パート２：ＴＬＣ５９０対ブピバカイン及びプラセボの有効性及び安全性 本試験のパート２では、すべてのエントリー基準を満たした約１５０名の被験者が登録され、ＴＬＣ５９０ ２２８ｍｇ、ブピバカイン、プラセボの治療法に１：１：１の割合でランダムに割り付けた。ランダム化スケジュールは集中管理されたＩＷＲＳによって割り当てられた。研究デザインスキームを図４に示す。
パート１：ＴＬＣ５９０及びＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の盲検薬物動態試験 約４８名の被験者を、ＴＬＣ５９０ １５２ｍｇ（８ｍＬ）、ＴＬＣ５９０ １９０ｍｇ（１０ｍＬ）、ＴＬＣ５９０ ２２８ｍｇ（１２ｍＬ）、又はＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）（５０ｍｇ；１０ｍＬ）による治療に１：１：１：１の割合でランダムに割り付けた。ランダム化スケジュールは、集中管理された双方向性のウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）によって割り当てられた。盲検化されていない中間解析を行い、ＴＬＣ５９０の３つの用量及びＮａｒｏｐｉｎ（登録商標）の安全性、有効性、薬物動態を試験のパート１で検討した。
パート２：ＴＬＣ５９０対ブピバカイン及びプラセボの有効性及び安全性 本試験のパート２では、すべてのエントリー基準を満たした約１５０名の被験者が登録され、ＴＬＣ５９０ ２２８ｍｇ、ブピバカイン、プラセボの治療法に１：１：１の割合でランダムに割り付けた。ランダム化スケジュールは集中管理されたＩＷＲＳによって割り当てられた。研究デザインスキームを図４に示す。
【0075】
上記スクリーニングからの変化を統計で分析した。１５２ｍｇ、１９０ｍｇ及び２２８ｍｇの用量での単回の浸潤局所投与を介したＴＬＣ５９０の療法は、上述のエンドポイントのいずれか１つ以上に従って有益な臨床応答をもたらした。
【図1】
【図1A】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】