特表 2022-523372 ＣＤ３８に特異的に結合する抗体、レナリドミド、及びデキサメタゾンの組み合わせを用いて、新たに診断された多発性骨髄腫を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-22

(54)【発明の名称】ＣＤ３８に特異的に結合する抗体、レナリドミド、及びデキサメタゾンの組み合わせを用いて、新たに診断された多発性骨髄腫を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220415BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220415BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220415BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220415BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220415BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220415BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20220415BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220415BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220415BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00

A61K9/08

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/02

A61K31/454

A61P43/00 121

A61K31/573

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021549416

(86)(22)【出願日】2020-02-21

(85)【翻訳文提出日】2021-10-13

(86)【国際出願番号】 IB2020051484

(87)【国際公開番号】W WO2020170211

(87)【国際公開日】2020-08-27

(31)【優先権主張番号】62/809,070

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/829,791

(32)【優先日】2019-04-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/829,804

(32)【優先日】2019-04-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/829,814

(32)【優先日】2019-04-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100153693

【弁理士】

【氏名又は名称】岩田 耕一

(72)【発明者】

【氏名】キ，ミン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC27

4C076DD09F

4C076DD23D

4C076DD41Z

4C076EE23F

4C076FF70

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB36

4C085CC05

4C085CC23

4C085EE03

4C085EE05

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC22

4C086DA10

4C086GA07

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

(57)【要約】

本明細書において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせてＣＤ３８に特異的に結合する抗体を使用して、多発性骨髄腫を治療する方法が開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を前記対象に投与することを含み、前記方法が、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する、前記方法。

【請求項2】

高用量化学療法（ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に対して不適格である、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、ダラツムマブを前記対象に投与すること又はその投与を提供することを含み、ダラツムマブが、レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用療法として投与され、前記方法が、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する、前記方法。

【請求項3】

前記改善された臨床有効性エンドポイントが、完全奏効（ＣＲ）又はそれ以上を達成する可能性の増加、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又はそれ以上を達成する可能性の増加、微小残存病変（ＭＲＤ）に対する陰性状態を達成する可能性の増加、多発性骨髄腫の進行若しくは死亡のリスクの低減、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は３０か月無増悪生存率を達成する可能性の増加である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＣＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約４７％又はそれ以上である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約７９％又はそれ以上である、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

ＭＲＤに対する前記陰性状態を達成する前記可能性が、約２４％又はそれ以上である、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクが、約４４％低減される、請求項３に記載の方法。

【請求項8】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、多発性骨髄腫を有する対象においてＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、前記対象に投与することを含み、前記併用療法が、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む、前記方法。

【請求項9】

前記ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約７９％又はそれ以上である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象においてＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、前記対象に投与することを含み、前記併用療法が、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む、前記方法。

【請求項11】

ＭＲＤに対する前記陰性状態を達成する前記可能性が、約２４％又はそれ以上である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象においてＣＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、前記対象に投与することを含み、前記併用療法が、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む、前記方法。

【請求項13】

前記ＣＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約４７％又はそれ以上である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証された併用療法を、前記対象に投与することを含み、前記併用療法が、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む、前記方法。

【請求項15】

多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクが、約４４％低減される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する前記対象が、ＨＤＣ及びＡＳＣＴに不適格である、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記併用療法が、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、約２５ｍｇのレナリドミド、及び約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記併用療法が、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブの投与、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり約２５ｍｇのレナリドミドの投与、及び１週間当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

デキサメタゾンが、ダラツムマブ投与日に前投薬として投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

ダラツムマブが静脈内投与され、レナリドミドが経口投与され、デキサメタゾンが静脈内又は経口投与される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

レナリドミド、デキサメタゾン、又はレナリドミド及びデキサメタゾンの両方が、自己投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ダラツムマブが、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、又は２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、ダラツムマブの製造業者によって投与のために提供される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアル、及び２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルが、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート２０、酢酸ナトリウム三水和物、及び塩化ナトリウムを更に含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルが、０．９ｍｇの氷酢酸、１２７．５ｍｇのマンニトール、２ｍｇのポリソルベート２０、１４．８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、１７．５ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有し、２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルが、４００ｍｇのダラツムマブ、３．７ｍｇの氷酢酸、５１０ｍｇのマンニトール、８ｍｇのポリソルベート２０、５９．３ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、７０．１ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ダラツムマブが、投与前に０．９％塩化ナトリウムに希釈される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が前記改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報が、ダラツムマブ含有薬物製品ラベル上で提供される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの推奨用量が静脈内注射として投与される１６ｍｇ／ｋｇであるという情報を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミドと組み合わせたダラツムマブの推奨投与スケジュールが、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回であるという情報を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミドの前記推奨投与スケジュールが、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり２５ｍｇであるという情報を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、デキサメタゾンの前記推奨投与スケジュールが、１週間当たり約２０ｍｇ又は約４０ｍｇであるという情報を含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンが、前記推奨投与スケジュールに従って投与される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＨＤＣ及びＡＳＣＴに不適格である、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む、請求項３２又は３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物相互作用データを含む、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物製品相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む、請求項３２～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ダラツムマブが、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

ダラツムマブが、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

ダラツムマブが、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

ダラツムマブが、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

ダラツムマブが、哺乳類細胞株内で産生される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記哺乳類細胞株が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

ダラツムマブの分子量が、約１４８ｋＤａである、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

デキサメタゾンが、デキサメタゾン同等物の代わりになり得、前記デキサメタゾン同等物が、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、若しくはベタメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、
ａ）医療従事者（ＨＣＰ）にダラツムマブを提供することと、
ｂ）ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で前記対象を治療することが、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、前記ＨＣＰに提供することとを含み、
前記工程ａ）及びｂ）を実施することにより、新たに診断された多発性骨髄腫を有する前記対象が、前記ＨＣＰによって、又は前記ＨＣＰによって指示されたとおりの自己投与によって、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法を受けることにつながり、これにより、前記新たに診断された多発性骨髄腫を有する前記対象を治療する、
前記方法。

【請求項51】

ＨＣＰがダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するために、前記ＨＣＰにダラツムマブを提供する方法であって、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法による前記治療が、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成し、
ａ）ダラツムマブを製造することと、
ｂ）ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法による治療が、前記改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、前記ＨＣＰに提供することと、
ｃ）前記ＨＣＰがダラツムマブを購入するために、ダラツムマブを前記ＨＣＰ又はダラツムマブの正規販売店に輸送することとを含み、これにより、前記ＨＣＰにダラツムマブを提供する、
前記方法。

【請求項52】

ＨＣＰがダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するための、治療選択肢を提供する方法であって、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法による前記治療が、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成し、
ａ）ダラツムマブを製造することと、
ｂ）ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が、前記改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、前記ＨＣＰに提供することと、
ｃ）前記ＨＣＰがダラツムマブを購入するために、ダラツムマブを前記ＨＣＰ又はダラツムマブの正規販売店に輸送することとを含み、これにより、前記ＨＣＰのための前記治療選択肢を提供する、
前記方法。

【請求項53】

前記対象が、ＨＤＣ及びＡＳＣＴに不適格である、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約７９％又はそれ以上である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証される、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

ＭＲＤに対する前記陰性状態を達成する前記可能性が、約２４％又はそれ以上である、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記ＣＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約４７％又はそれ以上である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証される、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクが、約４４％低減される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記併用療法が、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、約２５ｍｇのレナリドミド、及び約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを含む、請求項５０～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記併用療法が、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブの投与、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり約２５ｍｇのレナリドミドの投与、及び１週間当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記併用療法が、デキサメタゾンをダラツムマブ投与日に前投薬として投与することを含む、請求項５０～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記併用療法が、ダラツムマブを静脈内で、レナリドミドを経口で、及びデキサメタゾンを静脈内又は経口で投与することを含む、請求項５０～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

ダラツムマブが、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、又は２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、ダラツムマブの製造業者によって輸送又は提供される、請求項５０～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアル、及び２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルが、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート２０、酢酸ナトリウム三水和物、及び塩化ナトリウムを更に含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルが、０．９ｍｇの氷酢酸、１２７．５ｍｇのマンニトール、２ｍｇのポリソルベート２０、１４．８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、１７．５ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有し、２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルが、４００ｍｇのダラツムマブ、３．７ｍｇの氷酢酸、５１０ｍｇのマンニトール、８ｍｇのポリソルベート２０、５９．３ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、７０．１ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有する、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

ダラツムマブが、投与前に０．９％塩化ナトリウムに希釈される、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む前記併用療法が前記改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報が、ダラツムマブ含有薬物製品ラベル上で提供される、請求項５０～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの推奨用量が静脈内注射として投与される１６ｍｇ／ｋｇであるという情報を含む、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミドと組み合わせたダラツムマブの前記推奨投与スケジュールが、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回であるという情報を含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミドの前記推奨投与スケジュールが、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり１回２５ｍｇであるという情報を含む、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、デキサメタゾンの前記推奨投与スケジュールが、１週間当たり約２０ｍｇ又は約４０ｍｇであるという情報を含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンが、前記推奨投与スケジュールに従って投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＡＳＣＴに不適格である、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む、請求項７０～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む、請求項７６又は７７に記載の方法。

【請求項79】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む、請求項７６～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項７０～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項７０～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項７０～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物相互作用データを含む、請求項７０～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む、請求項７０～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む、請求項７０～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

ダラツムマブが、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、請求項５０～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

ダラツムマブが、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む、請求項５０～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

ダラツムマブが、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である、請求項５０～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

ダラツムマブが、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、請求項５０～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

ダラツムマブが、哺乳類細胞株内で産生される、請求項５０～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記哺乳類細胞株が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

ダラツムマブの分子量が、約１４８ｋＤａである、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

デキサメタゾンが、デキサメタゾン同等物の代わりになり得、前記デキサメタゾン同等物が、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、若しくはベタメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項５０～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療を提供するための、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法であって、
前記治療が、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する、
前記併用療法。

【請求項95】

約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、約２５ｍｇのレナリドミド、及び約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを含む、請求項９４に記載の併用療法。

【請求項96】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する前記対象の前記治療が、１週間に１回、２週間に１回、又は４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、１日当たり約２５ｍｇのレナリドミド、及び１週間当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを前記対象に投与することを含む、請求項９４又は９５に記載の併用療法。

【請求項97】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する前記対象の前記治療が、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり１回、約２５ｍｇのレナリドミド、及び１週間当たり約２０ｍｇ又は約４０ｍｇのデキサメタゾンを前記対象に投与することを含む、請求項９６に記載の併用療法。

【請求項98】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される、請求項９７に記載の併用療法。

【請求項99】

前記ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約７９％又はそれ以上である、請求項９８に記載の併用療法。

【請求項100】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証される、請求項９７に記載の併用療法。

【請求項101】

ＭＲＤに対する前記陰性状態を達成する前記可能性が、約２４％又はそれ以上である、請求項１００に記載の併用療法。

【請求項102】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される、請求項９７に記載の併用療法。

【請求項103】

前記ＣＲ又はそれ以上を達成する前記可能性が、約４７％又はそれ以上である、請求項１０２に記載の併用療法。

【請求項104】

新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証される、請求項９７に記載の併用療法。

【請求項105】

多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクが、約４４％低減される、請求項１０４に記載の併用療法。

【請求項106】

多発性骨髄腫を有する前記対象が、ＨＤＣ及びＡＳＣＴに不適格である、請求項９４～１０５のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項107】

前記併用療法が、ダラツムマブ含有薬物製品ラベル上で、新たに診断された多発性骨髄腫の治療のためのダラツムマブの製造業者によって促進される、請求項９４～１０６のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項108】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む、請求項１０７に記載の併用療法。

【請求項109】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む、請求項１０８に記載の併用療法。

【請求項110】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む、請求項１０８又は１０９に記載の併用療法。

【請求項111】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項112】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象におけるダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象におけるボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項１０７～１１１のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項113】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項１０７～１１２のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項114】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項１０７～１１３のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項115】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物製品相互作用データを含む、請求項１０７～１１４のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項116】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む、請求項１０７～１１５のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項117】

前記ダラツムマブ含有薬物製品ラベルが、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む、請求項１０７～１１６のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項118】

ダラツムマブが、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、請求項９４～１１７のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項119】

ダラツムマブが、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む、請求項９４～１１８のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項120】

ダラツムマブが、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である、請求項９４～１１９のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項121】

ダラツムマブが、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、請求項９４～１２０のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項122】

ダラツムマブが、哺乳類細胞株内で産生される、請求項９４～１２１のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項123】

前記哺乳類細胞株が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、請求項１２２に記載の併用療法。

【請求項124】

ダラツムマブの分子量が、約１４８ｋＤａである、請求項１２３に記載の併用療法。

【請求項125】

デキサメタゾンが、デキサメタゾン同等物の代わりになり得、前記デキサメタゾン同等物が、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、若しくはベタメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項１２４に記載の併用療法。

【請求項126】

ダラツムマブを含む１つ又は２つ以上の単回投与バイアルを含むパッケージ内で提供されるダラツムマブと、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療が、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を含む薬物製品ラベルとを含む、薬物製品。

【請求項127】

前記１つ又は２つ以上の単回投与バイアルが、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブ、又は２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む、請求項１２６に記載の薬物製品。

【請求項128】

５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む前記１つ又は２つ以上の単回投与バイアル、及び２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む前記１つ又は２つ以上の単回投与バイアルが、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート２０、酢酸ナトリウム三水和物、及び塩化ナトリウムを更に含む、請求項１２７に記載の薬物製品。

【請求項129】

５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む前記１つ又は２つ以上の単回投与バイアルが、０．９ｍｇの氷酢酸、１２７．５ｍｇのマンニトール、２ｍｇのポリソルベート２０、１４．８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、１７．５ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有し、２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む前記１つ又は２つ以上の単回投与バイアルが、４００ｍｇのダラツムマブ、３．７ｍｇの氷酢酸、５１０ｍｇのマンニトール、８ｍｇのポリソルベート２０、５９．３ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、７０．１ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有する、請求項１２８に記載の薬物製品。

【請求項130】

前記薬物製品ラベルが、デキサメタゾンの推奨投与スケジュールが、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回約１６ｍｇ／ｋｇであり、レナリドミドの前記推奨投与スケジュールが、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり約２５ｍｇであり、デキサメタゾンの前記推奨投与スケジュールが、１週間当たり約２０ｍｇ又は１週間当たり約４０ｍｇであるという情報を含む、請求項１２６～１２９のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項131】

前記薬物製品ラベルが、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む、請求項１２６～１３０のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項132】

前記薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む、請求項１３１に記載の薬物製品。

【請求項133】

前記薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む、請求項１３１又は１３２に記載の薬物製品。

【請求項134】

前記薬物製品ラベルが、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む、請求項１３１～１３３のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項135】

前記薬物製品ラベルが、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項１３１～１３４のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項136】

前記薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項１３１～１３５のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項137】

前記薬物製品ラベルが、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む、請求項１３１～１３６のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項138】

前記薬物製品ラベルが、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物相互作用データを含む、請求項１３１～１３７のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項139】

前記薬物製品ラベルが、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む、請求項１３１～１８３のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項140】

前記薬物製品ラベルが、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む、請求項１３１～１３９のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項141】

ダラツムマブが、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、請求項１２６～１４０のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項142】

ダラツムマブが、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項143】

ダラツムマブが、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である、請求項１２６～１４２のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項144】

ダラツムマブが、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、請求項１２６～１４３のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項145】

ダラツムマブが、哺乳類細胞株内で産生される、請求項１２６～１４４のいずれか一項に記載の薬物製品。

【請求項146】

前記哺乳類細胞株が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、請求項１４５に記載の薬物製品。

【請求項147】

ダラツムマブの分子量が、約１４８ｋＤａである、請求項１４６に記載の薬物製品。

【請求項148】

ダラツムマブを含む薬物製品を販売する方法であって、
ａ）ダラツムマブを製造することと、
ｂ）ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法が、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象に投与された場合に、前記対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成することを促進することとを含み、
前記工程ａ）及びｂ）を実施することにより、ＨＣＰが前記薬物製品を購入することにつながり、これにより、薬物製品を販売する、
前記方法。

【請求項149】

促進が、前記薬物製品ラベル上に、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含むことを含む、請求項１４８に記載の方法。

【請求項150】

前記薬物製品ラベルが、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡の前記リスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを更に含む、請求項１４９に記載の方法。

【請求項151】

前記薬物製品ラベルが、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を更に含む、請求項１５０に記載の方法。

【請求項152】

ダラツムマブを含む薬物製品を販売する方法であって、
ｉ）ダラツムマブを製造することと、
ｉｉ）前記薬物製品を販売することであって、薬物製品ラベルが、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンの組み合わせで、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するための指示を含む、販売することとを含む、
前記方法。

【請求項153】

ダラツムマブが、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、請求項１４８～１５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項154】

ダラツムマブが、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む、請求項１４８～１５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

ダラツムマブが、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である、請求項１４８～１５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項156】

ダラツムマブが、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、請求項１４８～１５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項157】

ダラツムマブが、哺乳類細胞株内で産生される、請求項１４８～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項158】

前記哺乳類細胞株が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、請求項７１に記載の方法。

【請求項159】

ダラツムマブの分子量が、約１４８ｋＤａである、請求項７２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせてＣＤ３８に特異的に結合する抗体を使用して、多発性骨髄腫を治療する方法が開示される。

【0002】

（配列表）
本願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年２月２０日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルは、ファイル名がＪＢＩ６０４８ＷＯＰＣＴ１ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは１３キロバイトである。

【背景技術】

【0003】

多発性骨髄腫は、形質細胞クローンのコントロール不良の，かつ進行性の増殖を特徴とする、形質細胞の悪性疾患である。この疾患は、感染に対する抵抗性を低下させ、有意な骨格破壊（骨痛、病理学的骨折、及び高カルシウム血症を伴う）、貧血、腎不全、神経学的合併症、並びに高粘度症候群を引き起こすことによって、漸進的な罹患率及び最終的な死亡率につながる。

【0004】

多剤療法の利用可能性にもかかわらず、多発性骨髄腫は、標準的な化学療法では治癒不可能なままである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

疾患をより良好に制御し、健康関連の生活の質の維持を含む、より深い、より持続的な奏効及びより良好な長期転帰を提供することができる最先端の環境の新たな治療選択肢が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を対象に投与することを含む、新たに多発性骨髄腫と診断された対象を治療する方法を提供し、方法は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する。

【0007】

本開示はまた、ダラツムマブを対象に投与すること又はその投与を提供することを含む、高用量化学療法（high dose chemotherapy、ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（autologous stem cell transplant、ＡＳＣＴ）に不適格である、新たに多発性骨髄腫と診断された対象を治療する方法を提供し、ダラツムマブは、レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用療法として投与され、方法は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する。

【0008】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、多発性骨髄腫を有する対象において、非常に良好な部分奏効（very good partial response、ＶＧＰＲ）又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0009】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、微小残存病変（minimal residual disease、ＭＲＤ）に対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0010】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、完全奏効（complete response、ＣＲ）又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0011】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0012】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を含み、
医療従事者（healthcare professional、ＨＣＰ）にダラツムマブを提供することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で対象を治療することが、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、ＨＣＰに提供することと、を含み、工程ａ）及びｂ）を実施することにより、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象が、ＨＣＰによって、又はＨＣＰによって指示されたとおりの自己投与によって、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を受けることにつながり、これにより、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する。

【0013】

本開示はまた、ＨＣＰがダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するために、ＨＣＰにダラツムマブを提供する方法を提供し、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による治療は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成し、
ダラツムマブを製造することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による治療が、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、ＨＣＰに提供することと、ＨＣＰがダラツムマブを購入するために、ダラツムマブをＨＣＰ又はダラツムマブの正規販売店に輸送することと、を含み、これにより、ＨＣＰにダラツムマブを提供する。

【0014】

本開示はまた、ＨＣＰがダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するための、治療選択肢を提供する方法を提供し、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による治療は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成し、
ダラツムマブを製造することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法が、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、ＨＣＰに提供することと、ＨＣＰがダラツムマブを購入するために、ダラツムマブをＨＣＰ又はダラツムマブの正規販売店に輸送することとを含み、これにより、ＨＣＰのための治療選択肢を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。開示の方法を図示する目的で、図面には、本方法の例示的な実施形態が示されている。ただし、本方法は、ここに開示されている特定の実施形態に限定されるものではない。図面は、以下のとおりである。

【図1】治療意図集団内の患者間の無増悪生存のカプラン・マイヤー推定の結果を示す。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、レナリドミド、及びデキサメタゾンによる治療を受けた。対照群は、レナリドミド及びデキサメタゾンによる治療を受けた。疾患進行又は死亡の２４０件の事象が生じた後に、無増悪生存の中間分析を実施した（最終分析のために計画された３９０件の事象の６２％）。

【図2】治療意図集団内の予め指定されたサブグループにおける無増悪生存の分析の結果を示す。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、レナリドミド、及びデキサメタゾンによる治療を受けた。対照群は、レナリドミド及びデキサメタゾンによる治療を受けた。国際病期分類（International Staging System、ＩＳＳ）病期は、血清β２－ミクログロブリンレベル及びアルブミンレベルの組み合わせに基づいて得られ、より高いステージは、より進行した疾患を示す。ベースライン肝機能障害には、軽度の障害（正常範囲の上限（upper limit of the normal range、ＵＬＮ）以下の総ビリルビンレベル及びＵＬＮを超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、又はＵＬＮを超え、かつＵＬＮの１．５倍以下の総ビリルビンレベル）、中等度の障害（ＵＬＮの１．５倍を超え、かつ３倍以下の総ビリルビンレベル）、並びに重度の障害（ＵＬＮの３倍を超える総ビリルビンレベル）が含まれた。血清又は尿中で測定可能な疾患を有していた患者からのデータに対して、骨髄腫のタイプについてのサブグループ分析を実施した。高リスクの細胞遺伝学的プロファイルを、原位置ハイブリダイゼーション試験における蛍光又は核型上でのｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）、及び／又はｔ（４；１４）細胞遺伝学的異常の検出によって定義した。Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスは、０～５の段階でスコア化されたものであり、０は症状なしを示し、より高いスコアは、悪化する身体障害を示す。ＮＥは、推定不能を示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書に引用されている特許及び特許出願を含む（ただしそれらに限定されない）全ての刊行物は、完全に記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。

【0017】

別個の実施形態との関連において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能とみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより全般的な構造の一部として記載され得るが、その各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよく、他と組み合わせ可能である。

【0018】

リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。

【0019】

「約」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差又は５％までの範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。

【0020】

「週約１回」は、およその数を指し、７日±２日毎、すなわち、５日毎～９日毎を含むことができる。したがって、「週１回」の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、又は９日毎であり得る。

【0021】

「２週間に約１回」は、およその数を指し、１４日±２日毎、すなわち、１２日毎～１６日毎を含むことができる。

【0022】

「３週間に約１回」は、およその数を指し、２１日±２日毎、すなわち、１９日毎～２３日毎を含むことができる。

【0023】

「４週間に約１回」は、およその数を指し、２８日±２日毎、すなわち、２６日毎～３０日毎を含むことができる。

【0024】

「５週間に約１回」は、およその数を指し、３５日±２日毎、すなわち、３３日毎～３７日毎を含むことができる。

【0025】

「６週間に約１回」は、およその数を指し、４２日±２日毎、すなわち、４０日毎～３８日毎を含むことができる。

【0026】

「週約２回」は、およその数を指し、週に２回、例えば、週の１日目に１回目の投与、及び２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、又は７日目に２回目の投与、週の２日目に１回目の投与、及び３日目、４日目、５日目、６日目、又は７日目に２回目の投与、週の３日目に１回目の投与、及び４日目、５日目、６日目、又は７日目に２回目の投与、週の４日目に１回目の投与、及び５日目、６日目、又は７日目に２回目の投与、週の５日目に１回目の投与、及び６日目又は７日目に２回目の投与、週の６日目に１回目の投与及び７日目に２回目の投与を含むことができる。

【0027】

「有害事象」（adverse event、ＡＥ）とは、ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体が投与された臨床研究対象における、任意の有害な医療上の出来事を指す。ＡＥは、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、ＡＥとは、ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体に関連していようといまいと、（治験用又は非治験用）医薬品の使用と時間的に関連する、あらゆる好ましくなくかつ意図しない徴候（異常な所見を含む）、症状、又は疾患であり得る。

【0028】

複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の選択肢及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用するとき、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。

【0029】

「抗体」は、任意のクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、又はサブクラスＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４に属し、カッパ（κ）及びラムダ（λ）軽鎖のいずれかを含む免疫グロブリン分子を含む。抗体としては、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含む、モノクローナル抗体が挙げられる。完全長抗体分子とは、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）から構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、並びに重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（constant region、ＣＬ）から構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在している、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に更に細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。

【0030】

（承認済み基準製品／生物学的製剤の）「バイオ後続品」とは、臨床的に不活性な成分に軽微な差はあるものの、以下の（ａ）～（ｃ）から得られたデータに基づいて、安全性、純度、及び効力の点でバイオ後続品と基準製品との間に臨床的に意味のある差がない、基準製品に極めて類似した生物学的製剤を指す：（ａ）臨床的に不活性な成分に軽微な差はあるものの、生物学的製品が基準製品に極めて類似していることを実証する分析的研究、（ｂ）動物実験（毒性の評価を含む）、並びに／あるいは（ｃ）標準製剤が認可される使用条件及び標準製剤の使用が意図される条件、並びにバイオ後続品に対する認可付与のための条件などの１つ又は２つ以上の適切な使用条件の下での安全性、純度、及び作用強度を証明するのに十分である臨床研究（複数可）（免疫原性及び薬物動態学又は薬力学の評価を含む）。バイオ後続品は、処方する医療従事者の介入なしに薬局で標準製剤の代替品となり得る、互換可能な製品であり得る。「互換性」の更なる基準を遵守すべく、バイオ後続品は、いずれの所与の患者においても標準製剤と同じ臨床結果を生じさせることが求められ、バイオ後続品が個体に複数回投与される場合には、バイオ後続品の使用と標準製剤の使用を交互にする又は切り替えることによる安全性又は効果の低下に関するリスクは、そのように使用を交互にする又は切り替えることなく標準製剤を使用した場合のリスクを上回らない。標準製剤の機序が既知である範囲で、バイオ後続品は、提案された使用条件に関して同じ作用機序を利用する。バイオ後続品に関して提案されるラベル表示において定められた、推奨された、又は提示された使用条件（複数可）は、標準製剤に関して既に認可されている。バイオ後続品の投与経路、剤形、及び／又は強度は、標準製剤のものと同じであり、バイオ後続品は、バイオ後続品が安全性、純度及び強度を確実に維持し続けるように設計された基準を満たす設備で製造、加工、包装又は保持される。バイオ後続品は、標準製剤と比較した場合に、バイオ後続品の性能を変化させないと予想されるアミノ酸配列の若干の改変（例えば、Ｎ末端又はＣ末端短縮）を含んでもよい。

【0031】

「癌」は、コントロール不良で増殖し、場合によっては、患者の身体の他の領域に転移する（広がる）傾向がある、細胞の異常な成長を指す。

【0032】

「ＣＤ３８」とは、形質細胞、ナチュラルキラー細胞、並びにＢ細胞及びＴ細胞の亜集団を含む免疫細胞上で発現する糖タンパク質である、ヒト分化抗原群３８タンパク質を指す。

【0033】

「臨床有効性エンドポイント」又は「臨床エンドポイント」は、無増悪生存（progression-free survival、ＰＦＳ）、無増悪期間（time to disease progression、ＴＴＰ）、次治療開始までの期間、全奏効率（overall response rate、ＯＲＲ）、部分奏効（partial response、ＰＲ）を達成する対象の割合、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する対象の割合、完全奏効（ＣＲ）を達成する対象の割合、厳密な完全奏効（stringent complete response、ｓＣＲ）を達成する対象の割合、微小残存病変（ＭＲＤ）を達成する対象の割合、又はｓＣＲ及びＭＲＤに対する陰性状態の両方を達成する対象の割合などの、臨床的有用性を表す結果を指す。

【0034】

「臨床的に証明された」とは、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たすのに十分な臨床的有効性結果を指す。例えば、臨床研究は、薬物の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化二重盲検対照試験であってもよい。

【0035】

「同時投与」、「との投与」、「と組み合わせた投与」、「と組み合わせて」などは、選択された治療薬又は薬物の単一の患者への投与を包含し、治療薬又は薬物が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間に投与される、治療レジメンを含むことが意図される。

【0036】

「併用」は、一緒又は別々のいずれかで投与され得る２つ又は３つ以上の治療薬又は薬物の組み合わせを指す。

【0037】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗体における「抗原結合部位」である。ＣＤＲは、配列変動性（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－２５０，１９７０；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、又は代替的描写（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３を参照）に基づいて定義され得る。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ＿／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位の標準化された番号付け及び定義を提供する。

【0038】

「完全奏効率又はそれ以上」（ＣＲ率又はそれ以上）は、治療中又は治療後にＣＲ又は厳密な完全奏効（ｓＣＲ）を達成する対象の割合を指す。

【0039】

「備える／含む（comprising）」、「から本質的になる（consisting essentially of）」、及び「からなる（consisting of）」は、特許専門用語において一般的に受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、（ｉ）「備える／含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、（ｉｉ）「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において特定されていないあらゆる要素、工程、又は成分を除外し、並びに（ｉｉｉ）「から本質的になる」は、特定される材料又は工程であり、かつ、特許請求される発明の「基本的かつ新しい特徴（複数可）に実質的に影響しないもの」に、特許請求の範囲の範囲を制限する。句「備える／含む（comprising）」（又はその同等語）に関して記載される実施形態はまた、実施形態として、「からなる」及び「から本質的になる」に関して独立して記載されるものを提供する。

【0040】

「コルチコステロイド」とは、副腎皮質で産生されるか又は合成的に産生されるステロイドホルモンのクラスを指し、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンを指す。デキサメタゾンは、商品名ＤＥＣＡＲＯＮ（登録商標）として市販されている。

【0041】

「サイクル」は、１つ又は２つ以上の治療薬又は薬物の投与スケジュールを指し、１つ又は２つ以上の治療薬又は薬物が対象に投与される期間を指す。サイクルは、薬物が投与される日数、及び薬物が投与されない休止期間を含んでもよい。サイクルの長さは様々であってもよく、例えば、２週間、３週間、２８日間（若しくは４週間）、５週間、又は６週間であり得る。

【0042】

投与の文脈における「１日当たり（daily）」とは、１日に対象に投与されるレナリドミドなどの薬物の総用量を指す。用量は、その日の間に２回若しくは３回以上の投与に分割されてもよく、又は１日当たり１回の投与として与えられてもよい。例えば、総用量は、単回投与として投与される１日当たり２５ｍｇであってもよい。

【0043】

「ダラツムマブ」は、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、配列番号６のＬＣＤＲ３、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、配列番号９の重鎖（ＨＣ）、及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含む、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体を指す。ダラツムマブは、商品名ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）で市販されている。「ダラツムマブ」は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）のバイオ後続品を含む、有効成分としてダラツムマブを含む任意の薬物を指す。

【0044】

「ダラツムマブ含有薬物製品」は、ダラツムマブが有効成分である任意の薬物製品を指す。

【0045】

「デキサメタゾン」は、９－フルオロ－１１β，１７，２１－トリヒドロキシ－１６α－メチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンとして化学的に指定される。デキサメタゾンの構造を式１に示す。

【0046】

【化1】

【0047】

「用量」とは、各回に摂取される治療薬又は薬物の量又は分量を指す。

【0048】

「投与量」とは、対象によって摂取される治療薬又は薬物の量、及び対象によって摂取される治療薬の回数の頻度に関する情報を指す。

【0049】

「薬物製品」（drug product、ＤＰ）とは、必ずではないが、一般的に、不活性成分を伴って活性医薬成分（例えば、薬物物質）を含有する最終剤形、例えば、錠剤、カプセル、又は溶液を指す。

【0050】

「原薬」（drug substance、ＤＳ）とは、薬物（医薬）製品の製造において使用されることを意図し、薬物の生産に使用されるとき、その薬物製品の有効成分となる任意の物質又は物質の混合物を指す。このような物質は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、又は予防において薬理学的活性又は他の直接効果を提供するか、あるいは身体の構造又は身体機能に影響を与えることを意図する。

【0051】

「奏効期間」とは、奏効（部分奏効（ＰＲ）又はそれ以上）が最初に確認された日と、進行性疾患の兆候が最初に確認された日との間の時間を指す。

【0052】

「有効」とは、治療薬若しくは薬物又は治療薬若しくは薬物の組み合わせを投与されているか又は投与された対象において、所与の条件及び投与レジメンに対して治療効果を提供する、治療薬若しくは薬物（ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体など）、又は治療薬若しくは薬物の組み合わせの用量又は投与量を指す。「有効」は、対象の活動、機能、及び応答における臨床的に有意な障害を低減及び／若しくは予防するのに、又は対象における臨床的に有意な状態の改善を引き起こすのに十分な量を意味することを意図する。

【0053】

「フロントライン」又は「第一選択」療法は、対象に投与される多発性骨髄腫などの疾患の第１の治療を指す。

【0054】

「グルタミン酸誘導体」は、レナリドミド、サリドマイド、及びポマリドミドなどのグルタミン酸の誘導体である免疫調節薬を指す。レナリノミドは、商品名ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）で市販されている。サリドマイドは、商品名ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）で市販されている。ポマリドミドは、商品名ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）で市販されている。

【0055】

「医療従事者」（ＨＣＰ）とは、医師、看護師、看護助手、又は医師若しくは看護師による直接的な指示下で働く人、又は病院若しくは治療が対象に提供され得る場所で働く人を指す。

【0056】

「高用量化学療法」（ＨＤＣ）及び「自家幹細胞移植」（ＡＳＣＴ）とは、適切であると考えられる、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療を指す。ＨＤＣ及びＡＳＣＴの忍容性に悪影響を及ぼす可能性が高い１つ若しくは２つ以上の併存疾患を有する６５歳未満の対象、又は６５歳以上の対象は、死亡及び移植に関連する合併症のリスクを増加させる虚弱な身体状態により、通常、ＨＤＣ及びＡＳＣＴに適格ではないと考えられる（例えば、対象は、「不適格」である）。例示的な併存疾患は、腎機能不全である。例示的なＨＤＣレジメンは、２００ｍｇ／ｍ^２の用量のメルファラン（年齢及び腎機能に基づく用量の低減を伴う）、シクロホスファミド及びメルファラン、カルムスチン、エトポシド、シタラビン、及びメルファラン（ＢＥＡＭ）、高用量イダルビシン、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、及びシクロホスファミド、ブスルファン及びメルファラン、並びに高用量レナリドミドである（Ｍａｈａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ ９：１２３－１３３，２０１８）。

【0057】

「高リスク多発性骨髄腫」とは、１つ又は２つ以上の細胞遺伝学的異常、ｄｅｌ１７ｐ、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；２０）、ｔ（１４；１６）、若しくはｄｅｌ１３、又はこれらの任意の組み合わせを特徴とする多発性骨髄腫を指す。

【0058】

「情報」は、臨床試験からの報告された結果を指し、書面若しくは電子形態で、又は口頭で提供され得るか、あるいはインターネット上で入手可能であり得る。

【0059】

「注入に関連する反応」（infusion related reaction、ＩＲＲ）とは、薬物若しくは治療薬の投与中に対象が経験する任意の徴候若しくは症状、又は投与の２４時間以内に生じる任意の事象を指す。ＩＲＲは、典型的には、グレード１、２、３、又は４に分類される。

【0060】

「ラベル」及び「ラベリング」は、本明細書において互換的に使用され、ダラツムマブなどの薬物を収容する容器若しくはパッケージの上、中、若しくは添付されている、又はそうでなければ電子的に若しくはインターネットで利用可能な、書面、印刷、又はグラフィック情報の全てのラベル及び表示を指す。「ラベル」及び「ラベリング」は、添付文書及び処方情報を含む。

【0061】

サリドマイド類似体である「レナリドミド」は、抗血管新生及び抗腫瘍特性を有する免疫調節薬である。化学名は、３－（４－アミノ－１－オキソ１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンであり、式２に示す構造を有する。レナリノミドは、商品名ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）で市販されている。

【0062】

【化2】

【0063】

「微小残存病変」（ＭＲＤ）とは、治療後及び／又は寛解中に患者に残存する少数のクローン性多発性骨髄腫細胞を指す。

【0064】

「ＭＲＤ陰性」又は「ＭＲＤに対する陰性状態」とは、対象から得られた骨髄穿刺液試料中の、１：１０×１０^５又はそれ以下のクローン多発性骨髄腫細胞の比率を指す。

【0065】

「ＭＲＤ陰性率」とは、無作為化日の後の任意の時点で、ＭＲＤ陰性として評価された対象の割合を指す。

【0066】

「多発性骨髄腫」とは、１つ又は２つ以上の悪性形質細胞のコントロール不良の，かつ進行性の増殖を特徴とする、形質細胞の悪性疾患を指す。形質（骨髄腫）細胞の異常な増殖は、正常骨髄の変位を引き起こし、造血組織の機能不全及び骨髄構造の破壊をもたらし、漸進的な罹患率及び最終的な死亡率につながる。

【0067】

「新たに診断された」とは、多発性骨髄腫と診断されているが、その治療を未だ受けていないヒト対象を指す。

【0068】

「全奏効率」（ＯＲＲ）とは、治療中又は処置後に、部分奏効（ＰＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、又は厳密な完全奏効（ｓＣＲ）を達成する対象の割合を指す。

【0069】

「全生存」（overall survival、ＯＳ）は、治療開始から任意の原因による死亡日までの時間として定義される。本実施例に記載される臨床試験の目的のために、ＯＳは、試験集団の無作為化から患者の死亡日までの時間として定義される。

【0070】

「ｗ／ｖパーセント」（ｗ／ｖ％）は、１００ｍ当たりのグラムでの重量を指す。

【0071】

「１週間当たり」とは、１週間に対象に投与されるデキサメタゾンなどの薬物の総用量を指す。用量は、同じ日又は異なる日の間に２回又は３回以上の投与に分割されてもよい。例えば、総用量は、週の１日目に２０ｍｇ及び３日目に２０ｍｇ投与される４０ｍｇであってもよい。

【0072】

「医薬的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。医薬的に許容される担体は、緩衝液、安定剤、又は防腐剤を含むが、これらに限定されない。

【0073】

「無増悪生存」（ＰＦＳ）とは、治療開始から任意の原因による疾患の進行又は死亡の最初（いずれか最初に生じる方）の証拠までの時間を意味する。本実施例に記載される臨床試験の目的のために、ＰＦＳは、試験集団の無作為化日から、任意の原因により進行性疾患又は死亡（いずれか最初に生じる方）が最初に確認されるまでの期間として定義される。

【0074】

「最初の後続治療による無増悪生存」（progression-free survival with the first subsequent therapy、ＰＦＳ２）は、治療開始から次治療中の進行又は死亡（いずれか最初に生じる方）までの時間として定義される。

【0075】

「進行性疾患」（progressive disease、ＰＤ）、「安定した疾患」（stable disease、ＳＤ）、「部分奏効」（ＰＲ）、「非常に良好な部分奏効」（ＶＧＰＲ）、「完全奏効」（ＣＲ）、及び「厳密な完全奏効」（ｓＣＲ）とは、治療に対する応答を指し、臨床試験を設計、実施、又は審査する当業者には理解されるような慣習的な意味を有する。治療に対する応答は、表１に示すように、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）の統一応答基準推奨（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）を使用して評価され得る。

【0076】

「難治性」とは、治療に応答しない疾患を指す。難治性疾患は、治療前又は治療開始時に治療に抵抗性であり得るか、又は難治性疾患は、治療中に耐性疾患となり得る。

【0077】

「再発性」とは、治療薬による以前の治療後の改善期間後の疾患又は疾患の徴候及び症状の再開を指す。

【0078】

「基準製品」とは、バイオ後続品と比較される、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドなどの承認されている生物学的製品を指す。基準製品は、とりわけ、安全性及び有効性のデータの完全な補完物（complement）に基づいて米国で承認されている。

【0079】

「安全」とは、治療薬又は薬物（ＣＤ３８に特異的に結合する抗体、例えば、ダラツムマブなど）を用いた組成物、用量、投与レジメン、治療、又は方法に関する場合、標準治療（例えば、レナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせなど）又は別の比較薬と比較した、有害事象（adverse event、ＡＥ）及び／又は治療中に発生した有害反応（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）の許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度による効果：リスク比を指す。

【0080】

「安全及び有効」とは、改正版のＦｅｄｅｒａｌ Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ａｃｔ（ｓｅｃｓ．２０１－９０２，５２ Ｓｔａｔ．１０４０ ｅｔ ｓｅｑ．改正版；２１ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§§ ３２１－３９２）に従って、そのような応答の効果をリスクが上回ることなく、対象の生体系における所望の生物学的応答若しくは薬物応答を引き出す薬物（ＣＤ３８に特異的に結合する抗体、例えば、ダラツムマブなど）又は薬剤の組み合わせの量及び／又は投与量を指す。安全性は、所望の効果を達成するのに必要な薬物又は薬物の組み合わせの最大認容用量又は最適用量を決定するために、実験室、動物、及びヒト臨床試験において評価される。有効性は、ヒト臨床試験において評価され、薬物又は薬物の組み合わせがプラセボ又は他の介入に対して健康効果を実証するかどうかを判定する。安全かつ有効な薬物又は薬物の組み合わせは、その示された使用についてＦＤＡによって販売承認が与えられる。

【0081】

「ＣＤ３８に特異的に結合する」抗体とは、他の抗原よりも高い親和性でＣＤ３８に結合する抗体を指す。典型的には、抗体は、約１×１０^－８Ｍ以下、例えば、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、又は約１×１０^－１２Ｍ以下の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）で、典型的には、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合についてのＫ_Ｄより少なくとも１００倍低いＫ_ＤでＣＤ３８に結合する。Ｋ_Ｄは、標準的な手順を使用して測定することができる。しかしながら、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、他の関連抗原、例えば、サル、例えば、Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ、ｃｙｎｏ））、Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ、ｃｈｉｍｐ））、又はＣａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ（コモンマーモセット（ｃｏｍｍｏｎ ｍａｒｍｏｓｅｔ、ｍａｒｍｏｓｅｔ））などの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有する場合がある。

【0082】

「対象」とは、ヒト患者を指す。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用され得る。

【0083】

「治療的に有効な量」とは、必要とされる用量及び期間において、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせを示す指標の例としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。

【0084】

「無増悪期間」（ＴＴＰ）とは、無作為化日から進行性疾患の兆候が最初に確認された日までの時間を意味する。

【0085】

「次治療開始までの期間」とは、無作為化から次治療の開始までの時間を指す。

【0086】

「奏効までの期間」とは、無作為化と、対象がＰＲ又はそれ以上についての全ての基準を満たしたという最初の有効性評価との間の時間を指す。

【0087】

「後続の抗骨髄腫治療までの期間」とは、治療開始から対象への新たな抗骨髄腫療法の投与の確認までの時間を指す。

【0088】

「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、治療的処置を指す。治療を必要としている個体としては、障害又は障害の兆候を有するとして診断された対象が挙げられる。治療され得る対象としては、障害を有する傾向があるか若しくは障害に対して感受性を有するもの、又はその障害が予防され得るものも挙げることができる。有益な又は所望の臨床結果としては、症状の軽減、疾患の程度の低下、安定化した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、疾患の寛解（部分的であるか完全であるかにかかわらず）、並びに対象が治療を受けなかったか又は別の治療を受けた場合の予想生存と比較した生存の延長が挙げられる。

【0089】

「治療中に発生した有害事象」（ＴＥＡＥ）とは、本明細書で使用するとき、臨床試験を設計、実施、又は審査する当業者には理解されるような慣習的な意味を有し、帰属が可能であるか、恐らく帰属するか、又は帰属する可能性が高い場合に、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体、例えば、ダラツムマブの使用に関連すると考えられるＡＥを指す。

【0090】

「許容不可能な有害事象」及び「許容不可能な有害反応」とは、医薬組成物又は治療薬の投与に関連する又は当該投与によって引き起こされる全ての有害な又は望ましくない転帰を指し、当該有害な又は望ましくない転帰は、提案された使用について許容不可能な医薬組成物又は治療薬であると規制当局がみなすような重篤度のレベルに達している。

【0091】

「非常に良好な部分奏効又はそれ以上」（ＶＧＰＲ率又はそれ以上）は、治療中又は治療後にＶＧＰＲ、完全奏効（ＣＲ）、又は厳密な完全奏効（ｓＣＲ）を達成する対象の割合を指す。

【0092】

多発性骨髄腫
多発性骨髄腫は、有意な罹患率及び死亡率を引き起こす。これは、世界の全ての悪性腫瘍の約１％及び１３％の血液癌を占めている。１年当たり約５０，０００人の患者が、ＥＵ及びＵＳにおいて多発性骨髄腫と診断され、１年当たり３０，０００人の患者が多発性骨髄腫により死亡している。

【0093】

多発性骨髄腫を有する患者の大部分は、その機能を失った免疫グロブリン（Ｉｇ）又はその断片である、モノクローナル蛋白（異常蛋白、Ｍ－蛋白、若しくはＭ－成分）を産生する（Ｋｙｌｅ ａｎｄ Ｒａｊｋｕｍａｒ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２３：３－９，２００９；Ｐａｌｕｍｂｏ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６４：１０４６－１０６０，２０１１）。正常な免疫グロブリンレベルが患者において損なわれ、感染の感受性をもたらす。増殖する多発性骨髄腫細胞は、正常な骨髄を変位させ、正常な造血組織の機能不全及び正常な骨髄構造の破壊をもたらし、これは、貧血、血清又は尿中の異常蛋白、及びＸ線写真に示されるびまん性骨粗しょう症又は溶解性病変として見られる骨吸収などの臨床所見によって反映される（Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ ７８：２１－３３，２００３）。更に、高カルシウム血症、腎機能低下又は腎不全、及び神経学的合併症が見られることが多い。多発性骨髄腫を有するごく少数の患者は、非分泌性である。

【0094】

多発性骨髄腫の治療選択肢は、年齢、併存疾患、疾患の攻撃性、及び関連する予後因子によって異なる（Ｐａｌｕｍｂｏ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６４：１０４６－１０６０，２０１１）。多発性骨髄腫と新たに診断された患者は、典型的には、治療に対する後続のアプローチについて、年齢及び適合性によって通常定義される２つの亜集団に分類される。若年患者は、典型的には、誘導レジメン、続いて、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）による地固め療法を受ける。ＨＤＣ及びＡＳＣＴに好適であるとみなされない患者については、アルキル化薬、高用量ステロイド、及び新規薬剤を含む多剤併用によるより長期の治療が、現在、標準治療と考えられている。一般に、６５歳以上の患者又は有意な併存疾患を有する患者は、通常、ＨＤＣ及びＡＳＣＴに適格であるとみなされない。長年にわたって、経口併用メルファラン－プレドニゾン（ＭＰ）は、ＡＳＣＴに適格ではない多発性骨髄腫を有する患者のための標準治療であると考えられた（Ｇａｙ ａｎｄ Ｐａｌｕｍｂｏ，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２５：６５－７３，２０１１）。免疫調節薬（immunomodulatory agent、ＩＭｉＤ）及びプロテアソーム阻害剤（proteasome inhibitor、ＰＩ）の出現は、移植に基づく療法に適していない新たに診断された患者のための多数の新たな治療選択肢をもたらした。

【0095】

多発性骨髄腫の診断
多発性骨髄腫に罹患した対象は、ＣＲＡＢ（ｃａｌｃｉｕｍ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｅｍｉａ ａｎｄ ｂｏｎｅ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）（カルシウム上昇、腎機能低下、貧血、及び骨異常）基準を満たし、１０％以上のクローン骨髄形質細胞、又は生検診断での骨若しくは髄外性形質細胞腫、及び測定可能な疾患を有する。測定可能な疾患は、以下のうちのいずれかによって定義される：
－ＩｇＧ骨髄腫：１．０ｇ／ｄＬ以上の血清モノクローナル異常（Ｍ－蛋白）レベル、若しくは２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍ－蛋白レベル、又は
－ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、若しくはＩｇＥ多発性骨髄腫：０．５ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍ－蛋白レベル、若しくは２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍ－蛋白レベル、又は
－血清又は尿中で測定可能な疾患を有しない軽鎖多発性骨髄腫：１０ｍｇ／ｄＬ以上の血清免疫グロブリン遊離軽鎖、及び異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比。

【0096】

ＣＲＡＢ基準
・高カルシウム血症：正常範囲の上限［ＵＬＮ］よりも０．２５ｍＭ／Ｌ超（１ｍｇ／ｄＬ超）高いか、又は２．７５ｍＭ／Ｌ超（１１ｍｇ／ｄＬ超）の血清カルシウム
・腎機能低下：４０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス、又は１７７μＭ／Ｌ超（２ｍｇ／ｄＬ超）の血清クレアチニン
・貧血：正常下限を２ｇ／ｄＬ超下回るヘモグロビン、１０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン
・骨病変：骨Ｘ線撮影、ＣＴ、又はＰＥＴ－ＣＴ上の１つ又は２つ以上の溶骨性病変

【0097】

治療に対する応答は、表１に示すように、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）の統一応答基準推奨（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）を使用して評価され得る。

【0098】

【表1】

【0099】

本開示の方法
本開示は、ダラツムマブ及び１つ又は２つ以上の免疫調節薬又はボルテゾミブを含む併用療法を対象に投与することを含む、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供する。

【0100】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の免疫調節薬は、グルタミン酸誘導体である。

【0101】

いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、レナリドミド又はポマリドミドである。

【0102】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。

【0103】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、難治性多発性骨髄腫である。

【0104】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。

【0105】

本開示はまた、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を対象に投与することを含む、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供する。

【0106】

本開示はまた、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を対象に投与することを含む、新たに多発性骨髄腫と診断された対象を治療する方法を提供し、方法は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する。

【0107】

本開示はまた、ダラツムマブを対象に投与すること又はその投与を提供することを含む、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である、新たに多発性骨髄腫と診断された対象を治療する方法を提供し、ダラツムマブは、レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用療法として投与され、方法は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する。

【0108】

いくつかの実施形態では、改善された臨床有効性エンドポイントは、完全奏効（ＣＲ）若しくはそれ以上を達成する可能性の増加、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）若しくはそれ以上を達成する可能性の増加、微小残存病変（ＭＲＤ）に対する陰性状態を達成する可能性の増加、多発性骨髄腫の進行若しくは死亡のリスクの低減、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は３０か月無増悪生存率を達成する可能性の増加である。

【0109】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、多発性骨髄腫を有する対象において、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性は、約７９％又はそれ以上である。

【0111】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性は、約２４％又はそれ以上である。

【0113】

ＭＲＤ状態は、例えば、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の次世代シーケンシング（next generation sequencing、ＮＧＳ）を使用して、骨髄穿刺液試料から評価され得る。Ａｄａｐｔｉｖｅ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるｃｌｏｎｏＳＥＱ（登録商標）アッセイの更新され、分析的に検証されたバージョン（バージョン２）は、ＭＲＤの検出、定量化、及び分析に使用され得る。

【0114】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性は、約４７％又はそれ以上である。

【0116】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証された併用療法を、対象に投与することを含み、併用療法は、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクは、約４４％低減される。

【0118】

いくつかの実施形態では、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である。

【0119】

適格な対象において、ＡＳＣＴは、本明細書に記載される高用量化学療法（ＨＤＣ）と併せて提供される。

【0120】

いくつかの実施形態では、併用療法は、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、約２５ｍｇのレナリドミド、及び約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、併用療法は、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブの投与、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり約２５ｍｇのレナリドミドの投与、及び１週間当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む。

【0122】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、ダラツムマブ投与日に前投薬として投与される。

【0123】

デキサメタゾンは、ダラツムマブ投与の日に約２０ｍｇ、及びダラツムマブ投与の１日後に２０ｍｇ投与され得る。

【0124】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは静脈内投与され、レナリドミドは経口投与され、デキサメタゾンは静脈内又は経口投与される。

【0125】

いくつかの実施形態では、レナリドミド、デキサメタゾン、又はレナリドミド及びデキサメタゾンの両方は、自己投与される。

【0126】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、又は２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、ダラツムマブの製造業者によって投与のために提供される。

【0127】

いくつかの実施形態では、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアル、及び２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルは、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート２０、酢酸ナトリウム三水和物、及び塩化ナトリウムを更に含む。

【0128】

いくつかの実施形態では、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルは、０．９ｍｇの氷酢酸、１２７．５ｍｇのマンニトール、２ｍｇのポリソルベート２０、１４．８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、１７．５ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有し、２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルは、４００ｍｇのダラツムマブ、３．７ｍｇの氷酢酸、５１０ｍｇのマンニトール、８ｍｇのポリソルベート２０、５９．３ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、７０．１ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有する。

【0129】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、投与前に０．９％塩化ナトリウムに希釈される。

【0130】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法が、安全かつ有効であるという情報が、ダラツムマブ含有薬物製品ラベル又は添付文書上で提供される。

【0131】

例示的な情報は、試験ＮＣＴ０２２５２１７２としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験ＭＡＩＡからの臨床試験結果である。

【0132】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの推奨用量が静脈内注射として投与される１６ｍｇ／ｋｇであるという情報を含む。

【0133】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミドと組み合わせたダラツムマブの推奨投与スケジュールが、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回であるという情報を含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミドの推奨投与スケジュールが、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり２５ｍｇであるという情報を含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、デキサメタゾンの推奨投与スケジュールが、１週間当たり約２０ｍｇ又は約４０ｍｇであるという情報を含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンは、推奨投与スケジュールに従って投与される。

【0137】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＡＳＣＴに不適格である、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、試験ＮＣＴ０２２５２１７２としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＭＡＩＡとして知られている。

【0139】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１９５４７９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＡＬＣＹＯＮＥとして知られている。

【0144】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２０７６００９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＰＯＬＬＵＸとして知られている。

【0146】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミド（bortezomid）及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１３６１３４としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＣＡＳＴＯＲとして知られている。

【0148】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物相互作用データを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む。

【0150】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドである。

【0152】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。

【0153】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である。

【0156】

例示的なＩｇＧ１定常ドメイン配列は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ１定常ドメイン内には、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ番号付けに従った残基の番号付け）における変異を含むいくつかの変異が存在する（例えば、周知のアロタイプ）（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴレパートリー（ＩＧ及びＴＲ）；タンパク質及び対立遺伝子；アロタイプを参照）。ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。

【0157】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0158】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、哺乳類細胞株内で産生される。

【0159】

いくつかの実施形態では、哺乳類細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese hamster ovary、ＣＨＯ）細胞株である。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞株は、Ｈｅｋ細胞株である。

【0160】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。

【0161】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、デキサメタゾン同等物の代わりになり得、デキサメタゾン同等物は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、若しくはベタメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせである。

【0162】

本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を含み、
医療従事者（ＨＣＰ）にダラツムマブを提供することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で対象を治療することが、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、ＨＣＰに提供することと、を含み、工程ａ）及びｂ）を実施することにより、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象が、ＨＣＰによって、又はＨＣＰによって指示されたとおりの自己投与によって、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を受けることにつながり、これにより、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療する。

【0163】

本開示はまた、ＨＣＰがダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するために、ＨＣＰにダラツムマブを提供する方法を提供し、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による治療は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成し、
ダラツムマブを製造することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による治療が、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、ＨＣＰに提供することと、
ＨＣＰがダラツムマブを購入するために、ダラツムマブをＨＣＰ又はダラツムマブの正規販売店に輸送することと、を含み、これにより、ＨＣＰにダラツムマブを提供する。

【0164】

本開示はまた、ＨＣＰがダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法で、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するための、治療選択肢を提供する方法を提供し、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による治療は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成し、
ダラツムマブを製造することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法が、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を、ＨＣＰに提供することと、
ＨＣＰがダラツムマブを購入するために、ダラツムマブをＨＣＰ又はダラツムマブの正規販売店に輸送することとを含み、これにより、ＨＣＰのための治療選択肢を提供する。

【0165】

例示的な情報は、試験ＮＣＴ０２２５２１７２としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＭＡＩＡとして既知の、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からの臨床試験結果である。

【0166】

いくつかの実施形態では、対象は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である。

【0167】

適格な対象において、ＡＳＣＴは、本明細書に記載される高用量化学療法（ＨＤＣ）と併せて提供される。

【0168】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される。

【0169】

いくつかの実施形態では、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性は、約７９％又はそれ以上である。

【0170】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証される。

【0171】

いくつかの実施形態では、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性は、約２４％又はそれ以上である。

【0172】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される。

【0173】

いくつかの実施形態では、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性は、約４７％又はそれ以上である。

【0174】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証される。

【0175】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクは、約４４％低減される。

【0176】

いくつかの実施形態では、併用療法は、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、約２５ｍｇのレナリドミド、及び約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、併用療法は、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブの投与、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり約２５ｍｇのレナリドミドの投与、及び１週間当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む。

【0178】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ダラツムマブ投与日にデキサメタゾンを前投薬として投与することを含む。

【0179】

デキサメタゾンは、ダラツムマブ投与の日に約２０ｍｇ、及びダラツムマブ投与の１日後に２０ｍｇ投与され得る。

【0180】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ダラツムマブを静脈内投与し、レナリドミドを経口投与し、デキサメタゾンを静脈内又は経口投与することを含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、又は２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む単回投与バイアル内で、ダラツムマブの製造業者によって輸送又は提供される。

【0182】

いくつかの実施形態では、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアル、及び２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルは、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート２０、酢酸ナトリウム三水和物、及び塩化ナトリウムを更に含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルは、０．９ｍｇの氷酢酸、１２７．５ｍｇのマンニトール、２ｍｇのポリソルベート２０、１４．８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、１７．５ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有し、２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む各単回投与バイアルは、４００ｍｇのダラツムマブ、３．７ｍｇの氷酢酸、５１０ｍｇのマンニトール、８ｍｇのポリソルベート２０、５９．３ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、７０．１ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有する。

【0184】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、投与前に０．９％塩化ナトリウムに希釈される。

【0185】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法が改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報が、ダラツムマブ含有薬物製品ラベル上で提供される。

【0186】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの推奨用量が静脈内注入として投与される１６ｍｇ／ｋｇであるという情報を含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミドと組み合わせたダラツムマブの推奨投与スケジュールが、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回であるという情報を含む。

【0188】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミドの推奨投与スケジュールが、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり１回２５ｍｇであるという情報を含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、デキサメタゾンの推奨投与スケジュールが、１週間当たり約２０ｍｇ又は約４０ｍｇであるという情報を含む。

【0190】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンは、推奨投与スケジュールに従って投与される。

【0191】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＡＳＣＴに不適格である、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む。

【0192】

いくつかの実施形態では、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、試験ＮＣＴ０２２５２１７２としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＭＡＩＡとして知られている。

【0193】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む。

【0194】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む。

【0195】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む。

【0196】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0197】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１９５４７９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＡＬＣＹＯＮＥとして知られている。

【0198】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0199】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２０７６００９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＰＯＬＬＵＸとして知られている。

【0200】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミド（bortezomid）及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0201】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１３６１３４としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＣＡＳＴＯＲとして知られている。

【0202】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物相互作用データを含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む。

【0204】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む。

【0205】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドである。

【0206】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。

【0207】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む。

【0208】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む。

【0209】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である。

【0210】

例示的なＩｇＧ１定常ドメイン配列は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ１定常ドメイン内には、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ番号付けに従った残基の番号付け）における変異を含むいくつかの変異が存在する（例えば、周知のアロタイプ）（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴレパートリー（ＩＧ及びＴＲ）；タンパク質及び対立遺伝子；アロタイプを参照）。ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。

【0211】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む。

【0212】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、哺乳類細胞株内で産生される。

【0213】

いくつかの実施形態では、哺乳類細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である。

【0214】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。

【0215】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、デキサメタゾン同等物の代わりになり得、デキサメタゾン同等物は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、若しくはベタメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせである。

【0216】

本開示の併用療法及び薬物製品
本開示はまた、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療を提供するための、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法を提供し、治療は、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせで治療された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成する。

【0217】

いくつかの実施形態では、本開示の併用療法は、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、約２５ｍｇのレナリドミド、及び約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを含む。

【0218】

いくつかの実施形態では、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療は、１週間に１回、２週間に１回、又は４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、１日当たり約２５ｍｇのレナリドミド、及び１週間当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾンを対象に投与することを含む。

【0219】

いくつかの実施形態では、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療は、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり１回、約２５ｍｇのレナリドミド、及び１週間当たり約２０ｍｇ又は約４０ｍｇのデキサメタゾンを対象に投与することを含む。

【0220】

いくつかの実施形態では、併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される。

【0221】

いくつかの実施形態では、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する可能性は、約７９％又はそれ以上である。

【0222】

いくつかの実施形態では、併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性を増加させることが実証される。

【0223】

いくつかの実施形態では、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する可能性は、約２４％又はそれ以上である。

【0224】

いくつかの実施形態では、併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性を増加させることが実証される。

【0225】

いくつかの実施形態では、ＣＲ又はそれ以上を達成する可能性は、約４７％又はそれ以上である。

【0226】

いくつかの実施形態では、併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクを低減することが実証される。

【0227】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクは、約４４％低減される。

【0228】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫を有する対象は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である。

【0229】

いくつかの実施形態では、併用療法は、新たに診断された多発性骨髄腫の治療のためのダラツムマブの製造業者によって促進される。促進は、印刷又は放送のいずれかの製品クレーム広告、消費者に郵送又は提供されるパンフレット及び資料を含む促進用のラベリング、並びに薬物製品ラベル及び処方情報を含むダラツムマブ含有薬物製品の製造業者によって配布される他の種類の資料など、治療が安全かつ有効であり、ＦＤＡによって承認されていることを実証する、任意の公開された記録の形態であってもよい。

【0230】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ダラツムマブ含有薬物製品ラベル上で、新たに診断された多発性骨髄腫の治療のためのダラツムマブ含有薬物製品の製造業者によって促進される。

【0231】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、試験ＮＣＴ０２２５２１７２としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＭＡＩＡとして知られている。

【0233】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む。

【0234】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む。

【0235】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0237】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１９５４７９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＡＬＣＹＯＮＥとして知られている。

【0238】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２０７６００９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＰＯＬＬＵＸとして知られている。

【0240】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミド（bortezomid）及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0241】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１３６１３４としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＣＡＳＴＯＲとして知られている。

【0242】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物相互作用データを含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む。

【0244】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブ含有薬物製品ラベルは、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む。

【0245】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドである。

【0246】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。

【0247】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む。

【0248】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む。

【0249】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である。

【0250】

例示的なＩｇＧ１定常ドメイン配列は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ１定常ドメイン内には、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ番号付けに従った残基の番号付け）における変異を含むいくつかの変異が存在する（例えば、周知のアロタイプ）（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴレパートリー（ＩＧ及びＴＲ）；タンパク質及び対立遺伝子；アロタイプを参照）。ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。

【0251】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む。

【0252】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、哺乳類細胞株内で産生される。

【0253】

いくつかの実施形態では、哺乳類細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である。

【0254】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。

【0255】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、デキサメタゾン同等物の代わりになり得、デキサメタゾン同等物は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、若しくはベタメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせである。

【0256】

本開示はまた、ダラツムマブを含む１つ又は２つ以上の単回投与バイアルを含むパッケージ内で提供されるダラツムマブと、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法による、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象の治療が、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成するという情報を含む薬物製品ラベルとを含む、薬物製品を提供する。

【0257】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の単回投与バイアルは、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブ、又は２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む１つ又は２つ以上の単回投与バイアル、及び２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む１つ又は２つ以上の単回投与バイアルは、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート２０、酢酸ナトリウム三水和物、及び塩化ナトリウムを更に含む。

【0259】

いくつかの実施形態では、５ｍＬの溶液中１００ｍｇのダラツムマブを含む１つ又は２つ以上の単回投与バイアルは、０．９ｍｇの氷酢酸、１２７．５ｍｇのマンニトール、２ｍｇのポリソルベート２０、１４．８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、１７．５ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有し、２０ｍＬの溶液中４００ｍｇのダラツムマブを含む１つ又は２つ以上の単回投与バイアルは、４００ｍｇのダラツムマブ、３．７ｍｇの氷酢酸、５１０ｍｇのマンニトール、８ｍｇのポリソルベート２０、５９．３ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、７０．１ｍｇの塩化ナトリウム、及び注射用水を含有する。

【0260】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、デキサメタゾンの推奨投与スケジュールが、１～８週目に週１回、９～２４週目に２週間に１回、その後４週間に１回約１６ｍｇ／ｋｇであり、レナリドミドの推奨投与スケジュールが、繰り返される４週間のサイクルの１～２１日目に１日当たり約２５ｍｇであり、デキサメタゾンの推奨投与スケジュールが、１週間当たり約２０ｍｇ又は１週間当たり約４０ｍｇであるという情報を含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、試験ＮＣＴ０２２５２１７２としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＭＡＩＡとして知られている。

【0263】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを含む。

【0264】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、ＶＧＰＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約７９．３％、ＭＲＤに対する陰性状態を達成する対象の約２４％、又はＣＲ若しくはそれ以上を達成する対象の約４７．６％、あるいはこれらの任意の組み合わせをもたらしたというデータを含む。

【0265】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を含む。

【0266】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療を、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0267】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１９５４７９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＡＬＣＹＯＮＥとして知られている。

【0268】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0269】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２０７６００９としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＰＯＬＬＵＸとして知られている。

【0270】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、再発性、難治性、又は再発難治性多発性骨髄腫において、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミド（bortezomid）及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した、第３相実薬対照試験からのデータを含む。

【0271】

いくつかの実施形態では、第３相実薬対照試験は、試験ＮＣＴ０２１３６１３４としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ＿ｇｏｖデータベースに列挙されている、ＣＡＳＴＯＲとして知られている。

【0272】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価が、ダラツムマブと、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンとの間で臨床的に関連する薬物間相互作用を示さなかったということを報告する、薬物製品相互作用データを含む。

【0273】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ダラツムマブの副作用が、脱力感、食欲低下、気管支炎、及び肺感染を含むという情報を含む。

【0274】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ダラツムマブの承認された適応症、投与量及び投与、有害反応、薬物相互作用、特定の集団での使用、臨床薬理学、非臨床毒物学、臨床研究、並びに保管及び取り扱い、又はこれらの任意の組み合わせに関する情報を含む。

【0275】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドである。

【0276】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。

【0277】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む。

【0278】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む。

【0279】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である。

【0280】

例示的なＩｇＧ１定常ドメイン配列は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ１定常ドメイン内には、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ番号付けに従った残基の番号付け）における変異を含むいくつかの変異が存在する（例えば、周知のアロタイプ）（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴレパートリー（ＩＧ及びＴＲ）；タンパク質及び対立遺伝子；アロタイプを参照）。ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。

【0281】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む。

【0282】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、哺乳類細胞株内で産生される。

【0283】

いくつかの実施形態では、哺乳類細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である。

【0284】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。

【0285】

本開示はまた、ダラツムマブを含む薬物製品を販売する方法を提供し、
ダラツムマブを製造することと、
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンを含む併用療法が、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象に投与された場合に、対象がレナリドミド及びデキサメタゾンの組み合わせを投与された場合に達成される臨床有効性エンドポイントと比較して、改善された臨床有効性エンドポイントを達成することを促進することとを含み、工程ａ）及びｂ）を実施することにより、ＨＣＰが薬物製品を購入することにつながり、これにより、薬物製品を販売する。

【0286】

促進は、印刷又は放送のいずれかの製品クレーム広告、消費者に郵送又は提供されるパンフレット及び資料を含む促進用のラベリング、並びに薬物製品ラベル及び処方情報を含むダラツムマブの製造業者によって配布される他の種類の資料など、治療が安全かつ有効であり、ＦＤＡによって承認されていることを実証する、任意の公開された記録の形態であってもよい。

【0287】

いくつかの実施形態では、促進は、薬物製品ラベル上に、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験からのデータを含むことを含む。

【0288】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ＤＲｄによる治療が、Ｒｄによる治療と比較して、多発性骨髄腫の進行又は死亡のリスクの約４４％の低減をもたらしたというデータを更に含む。

【0289】

いくつかの実施形態では、薬物製品ラベルは、ＤＲｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を、Ｒｄで治療された、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象と比較する、無増悪生存（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー曲線を更に含む。

【0290】

本発明はまた、ダラツムマブを含む薬物製品を販売する方法を提供し、
ダラツムマブを製造することと、
薬物製品を販売することであって、薬物製品ラベルが、ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンの組み合わせで、新たに診断された多発性骨髄腫を有する対象を治療するための指示を含む、販売することと、を含む。

【0291】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドである。

【0292】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。

【0293】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む。

【0294】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号７のＶＨ及び配列番号８のＶＬを含む。

【0295】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、免疫グロブリンＩｇＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）である。

【0296】

例示的なＩｇＧ１定常ドメイン配列は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ１定常ドメイン内には、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ番号付けに従った残基の番号付け）における変異を含むいくつかの変異が存在する（例えば、周知のアロタイプ）（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴレパートリー（ＩＧ及びＴＲ）；タンパク質及び対立遺伝子；アロタイプを参照）。ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。

【0297】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0298】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、哺乳類細胞株内で産生される。

【0299】

いくつかの実施形態では、哺乳類細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である。

【0300】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。

【0301】

抗体の産生方法
大規模で抗体を産生する方法は既知である。抗体は、例えば、既知の方法を使用して培養されたＣＨＯ細胞において産生され得る。抗体は、精製プロセスにおける第１の工程として遠心分離又は濾過によって固体を除去することにより、培養培地から単離及び／又は精製することができる。抗体は、クロマトグラフィ（例えば、イオン交換、親和性、サイズ排除、及びヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ）、ゲル濾過、遠心分離、又は溶解度差、エタノール沈殿、又は抗体の精製のための任意の他の利用可能な技術を含む標準的な方法によって更に精製することができる。精製プロセス中の抗体の分解を低減又は排除するために、フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、ペプスタチン、又はアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を任意の又は全ての段階で添加してよい。当業者であれば、精製されるポリペプチド又はタンパク質の特性、ポリペプチド又はタンパク質が発現される細胞の特性、及び細胞が成長した培地の組成に応じて、正確な精製技術が異なることを理解するであろう。

【0302】

精製された抗体は、１つ又は２つ以上の賦形剤を含む医薬組成物中に製剤化され、密閉ボトルなどの容器又はガラスバイアルなどの器に包装され、ラベルが容器に貼り付けられるか又はパッケージに含まれる。あるいは、精製された抗体は、凍結乾燥され、容器内の凍結乾燥粉末として提供されてもよい。

【0303】

本発明は一般論として記述されてきたが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲の範囲を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。

【0304】

実施例１：高用量化学療法（ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である、これまでに治療を受けていない多発性骨髄腫を有する対象において、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）と、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）とを比較する、第３相試験
目的及び仮説
主目的
主目的は、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の候補ではない、新たに診断された骨髄腫を有する対象において、無増悪生存（ＰＦＳ）の観点から、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせた場合のダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（ＤＲｄ）の有効性を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）の有効性と比較することである。

【0305】

副次的目的
副次的目的は以下のとおりである：
・以下を含む臨床転帰を評価すること：
－無増悪期間（ＴＴＰ）
－ＣＲ率
－ＭＲＤ陰性率
－ＰＦＳ２（無作為化から次治療中の進行又は死亡（いずれか最初に生じる方）までの時間として定義される）
－全生存
－次治療開始までの期間
－厳密なＣＲ（ｓＣＲ）率
－全奏効率（部分奏効［ＰＲ］又はそれ以上）
－非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又はそれ以上を達成する対象の割合
－奏効までの期間
－奏効期間
・Ｒｄと組み合わせて投与したときの、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の安全性及び忍容性を評価すること
・Ｒｄと組み合わせたダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の薬物動態を評価すること
・ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の免疫原性を評価すること
・患者の報告された転帰に対する治療効果及び医療経済／リソース活用を評価すること
・高リスク分子サブグループにおいて、Ｒｄと組み合わせたダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の臨床的有効性を評価すること

【0306】

試験的目的
・療法に対する応答又は抵抗性を予測するバイオマーカーを調査すること
・ＭＲＤ陰性の持続性を評価すること

【0307】

試験設計の概要
これは、ＨＤＣ及びＡＳＣＴの候補ではない、新たに診断された多発性骨髄腫を有する少なくとも１８歳の対象における、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間、多施設試験である。約７３０人の対象がこの試験に登録され、３６５人の対象が治療群毎に計画される。

【0308】

対象の参加は、スクリーニング段階、治療段階、及びフォローアップ段階を含む。スクリーニング段階は、サイクル１、１日目の前の最大２１日間である。治療段階は、サイクル１の１日目から全ての試験治療を中止するまで継続する。ＤＲｄに割り当てられた対象について、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））を、治療の最初の８週間にわたって毎週（サイクル１～２）、次いで、１６週間にわたって２週間毎（サイクル３～６）、次いで、疾患の進行又は許容不可能な毒性があるまで４週間毎（サイクル７及びそれ以上）を投与する。これは、試験開始時の９週間連続の投与、及び最初の年の合計２３回の投与に等しい。レナリドミドを、各２８日サイクルの１日目～２１日目に経口（orally、ＰＯ）で２５ｍｇの用量で投与し、デキサメタゾンを、１週間に１回、４０ｍｇの用量で投与する。両方の治療群の対象は、疾患の進行又は許容不可能な毒性があるまで、レナリドミド及びデキサメタゾンを継続する。ＤＲｄ群の対象は、疾患の進行又は許容不可能な毒性があるまで、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））を継続する。無作為化を、１：１の等しい割り当て比を使用して、国際病期分類（Ｉ対ＩＩ対ＩＩＩ）、領域（北米対その他）、及び年齢（７５歳未満対７５歳以上）によって層別する。

【0309】

注入に関連する反応を予防するための手段は、各ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））注入の前の、デキサメタゾン、アセトアミノフェン（パラセタモール）、及び抗ヒスタミン薬を用いた注入前薬剤を含む。

【0310】

フォローアップ段階は、対象が全ての試験治療を中止すると開始する。疾患進行以外の理由で中止する対象は、時間及び事象スケジュールに従って疾患評価を受け続ける必要がある。フォローアップ段階は、死亡、フォローアップ不能、同意撤回、又は試験終了（いずれか最初に生じるもの）まで継続する。臨床的カットオフ後、データ収集が低減される。

【0311】

Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＤＭＣ）が、計画された中間分析にいて有効性及び安全性の結果を審査するために、この試験に委託される。中間審査後、ＩＤＭＣは、試験の継続について勧告を行う。

【0312】

腫瘍応答及び疾患進行の評価を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）応答基準に従って行う。ＭＲＤの評価を、骨髄試料に対して行う。安全性評価は、有害事象モニタリング、身体検査、心電図（ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ、ＥＣＧ）モニタリング、臨床実験室パラメータ（血液学及び化学）、バイタルサイン測定、並びにＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを含む。血液試料を、薬物動態パラメータの評価のために採取する。

【0313】

対象集団
重要な適格性基準としては、次が挙げられる：≧１８歳であり、症候性多発性骨髄腫及び測定可能な分泌性疾患の画定診断、０、１、又は２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する対象は、新たに診断されなければならず、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を伴う高用量化学療法（ＨＤＣ）の候補とみなされてはならない。

【0314】

投与量及び投与
ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（１６ｍｇ／ｋｇ）を、最初に８週間にわたって週１回、次いで、１６週間にわたって２週間に１回、その後、確認された進行、許容不可能な毒性、又は試験終了まで４週間に１回、Ｂ群の対象にＩＶ注入によって投与する。

【0315】

レナリドミドを、各２８日サイクルの１日目～２１日目に、２５ｍｇ ＰＯの用量で自己投与する。

【0316】

デキサメタゾン（又は業会標準に従った同等物）を、週に４０ｍｇの総用量で投与する。

【0317】

有効性評価／エンドポイント
疾患評価を、最初の２年間にわたって２８日毎、次いで、疾患進行まで８週間毎に行う必要がある。±７日間の時間窓が許容される。治療が何らかの理由で遅れた場合、投与レジメンに対するいかなる変更にも関係なく、疾患評価をスケジュールに従って実行する必要がある。

【0318】

主要エンドポイントはＰＦＳであり、これは、無作為化日から進行性疾患又は死亡のいずれか（いずれか最初に生じる方）までの期間として定義される。疾患進行を、ＩＭＷＧ基準に従って決定する。

【0319】

副次的有効性エンドポイントとしては、以下が挙げられる。
・無増悪期間（ＴＴＰ）は、ＩＭＷＧ基準で定義されるように、無作為化日からＰＤの兆候が最初に確認された日までの時間として定義される。進行していない対象については、データは、任意の後続の抗骨髄腫療法の開始前に、疾患評価日で打ち切られる。
・以下で定義されるように、ＣＲを達成する対象の割合として定義されるＣＲ率：
－血清及び尿の陰性免疫固定、並びに
－軟組織形質細胞腫の消失、並びに
－骨髄中の５％未満の形質細胞（ＰＣ）
－電気泳動（ＳＰＥＰ）による陰性血清Ｍ－蛋白定量化、及び免疫固定に対する疑わしいダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））干渉を有する対象については、抗イディオタイプ抗体を使用する反射アッセイを利用して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））干渉を確認し、偽陽性免疫固定を除外する。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））干渉を確認したが、ＣＲ又はｓＣＲについての他の全ての臨床基準を満たす患者は、ＣＲ／ｓＣＲとみなされる。
・無作為化日の後の任意の時点で、ＭＲＤ陰性として評価された対象の割合として定義される、ＭＲＤ陰性率。
・無作為化から次治療中の進行又は死亡（いずれか最初に生じる方）までの時間として定義される、次治療中の無増悪生存（ＰＦＳ２）。疾患進行は、治験責任医師の判断に基づく。次治療中にまだ生存しており、まだ進行していない対象者については、フォローアップの最終日に打ち切られる。
・無作為化日から対象者の死亡日まで測定した、全生存（ＯＳ）。対象者が生存しているか、又は生命状態が不明である場合、対象者のデータは、対象者の生存が最後に確認された日付で打ち切られる。
・無作為化から次治療の開始までの時間として定義される、次治療開始までの期間。
・正常な遊離軽鎖（ＦＬＣ）比を有すること、及び免疫組織化学、免疫蛍光、２～４色フローサイトメトリによる骨髄中のクローン細胞の非存在に加えて、ＣＲを達成する対象の割合として定義される、ｓＣＲ率。
・試験治療中又は試験治療後の、ＩＭＷＧ基準に従ってＰＲ又はそれ以上を達成する対象の割合として定義される、全奏効率（ＯＲＲ）。
・データカットオフ時に、試験治療中又は試験治療後のＩＭＷＧ基準に従ってＶＧＰＲ及びＣＲ（ｓＣＲを含む）を達成する対象の割合として定義される、ＶＧＰＲ又はそれ以上を達成する対象の割合。
・無作為化と、対象がＰＲ又はそれ以上についての全ての基準を満たしたという最初の有効性評価との間の時間として定義される、奏効までの期間。奏効なしの対象については、データは、後続の抗骨髄腫療法の開始前の最後の疾患評価における、進行性疾患の日付又は進行性疾患の非存在下のいずれかで打ち切られる。
・ＩＭＷＧ基準で定義されるように、奏効（ＰＲ又はそれ以上）が最初に確認された日から進行性疾患の兆候が最初に確認された日まで計算した、奏効期間。進行していない対象については、データは、任意の後続の抗骨髄腫療法の開始前に、最後の疾患評価で打ち切られる。
・Ｒｄ単独と比較して、高リスク分子サブグループにおけるＤＲｄの臨床的有効性を評価すること。
・患者が報告した全体的な健康の知覚に対する、Ｒｄと比較したＤＲｄの影響を評価すること。

【0320】

薬物動態及び免疫原性評価
Ｂ群の全ての対象について、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の血清濃度を決定するための薬物動態試料を得る。静脈血試料（１試料当たり５ｍＬ）を採取して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の血清濃度を決定し、血清を、３つのアリコート（薬物動態分析のために１つのアリコート、適切な場合、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））分析のために１つのアリコート、及び予備のために１つのアリコート）に分割する。

【0321】

バイオマーカー評価
骨髄穿刺液を、スクリーニング時及び治療後に採取する。対象を高リスク分子サブグループに分類し、ＭＲＤモニタリングのために骨髄腫クローンを確立するために、ベースライン骨髄穿刺液試料を、ＤＮＡ及びＲＮＡシーケンシングに供する。計画された骨髄穿刺液評価に加えて、血漿及びＰＢＭＣへの処理のために対象から全血試料を採取する。

【0322】

安全性の評価
安全性を、有害事象、実験室試験結果、ＥＣＧ、バイタルサイン測定、身体検査所見、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアの評価によって測定する。

【0323】

統計的方法
試料サイズの計算を、以下の仮定に基づいて行う。公開されたデータに基づいて、Ｒｄ群のＰＦＳ中央値を、約２４か月であると仮定する。ＤＲｄが疾患進行又は死亡のリスクを２５％低減することができると仮定すると、すなわち、０．７５のハザード比（ＤＲｄ対Ｒｄ）を仮定すると、このハザード比をログランク検定（両側アルファは０．０５である）で検出するために８０％の検出力を達成するために、合計３９０のＰＦＳ事象が必要とされる。２１か月の登録期間及び更なる２４か月のフォローアップを伴い、試験に必要な全試料サイズは、約７３０人（３６５人／群）の対象である。試料サイズの計算は、５％の年間の中断率を考慮している。

【0324】

長期生存フォローアップは、３３０人の死亡が観察されるまで、又は最後の対象が無作為化された７年後まで継続する。したがって、この試験は、ログランク検定（両側アルファ＝０．０５）を用いて、死亡のリスクの２７％の低減（ハザード比＝０．７３）を検出するために、約８０％の検出力を達成する。

【0325】

試験治療に対する応答及び進行性疾患を、コンピュータアルゴリズムによって評価する。ＰＦＳの主要エンドポイントについて、一次分析は、２つの治療群間のＰＦＳ分布の比較のための層別ログランク検定からなる。カプラン・マイヤー法を使用して、各治療のための全体的なＰＦＳの分布を推定する。治療効果（ハザード比）及びその両側９５％信頼区間を、唯一の説明変数として治療を伴う層別Ｃｏｘ回帰モデルを使用して推定する。

【0326】

ＤＮＡ及びバイオマーカーの採取の論理的根拠
バイオマーカー試料を採取して、免疫グロブリン遺伝子のＤＮＡシーケンシングを使用して、ＭＲＤの評価によりダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））に対する臨床的奏効の深さを評価し、多発性骨髄腫の特定の分子サブグループにおける奏効率を決定して、多発性骨髄腫細胞のＤＮＡ／ＲＮＡシーケンシングを使用して、高リスクゲノミクス、欠失１７ｐ、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；２０）、ｔ（１４；１６）、欠失１３、ＧＥＰシグネチャ、例えば、ＵＡＭＳ－７０、及びｐ５３、ＢＲＡＦ、ＦＧＦＲ、ＩＧＨ、ＰＩ３Ｋ、又は疾患進行に関連する他の分子サブタイプにおける変異の評価を可能にする。他のバイオマーカー目標としては、抵抗性の潜在的機構の評価、臨床転帰における個体間変動、又は治療に対して異なって応答する集団サブグループの同定が挙げられる。

【0327】

組み入れ基準
各可能性のある対象は、この試験に登録されるために、下記の基準全てを満たす必要がある。

【0328】

１．対象は、少なくとも１８歳（又は試験が行われている管轄での同意の法定年齢）である必要がある。

【0329】

２．２．１対象は、ＣＲＡＢ（カルシウム上昇、腎機能低下、貧血、及び骨異常）基準を満たす確認された多発性骨髄腫、１０％以上のモノクローナル骨髄形質細胞、又は生検診断での形質細胞腫の存在、及び測定可能な疾患を有する必要がある。
・以下のいずれかによって定義される、中央実験室によって評価される、測定可能な疾患：
－ＩｇＧ骨髄腫：１．０ｇ／ｄＬ以上の血清モノクローナル異常（Ｍ－蛋白）レベル、若しくは２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍ－蛋白レベル、又は
－ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、若しくはＩｇＥ多発性骨髄腫：０．５ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍ－蛋白レベル、若しくは２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍ－蛋白レベル、又は
－血清又は尿中で測定可能な疾患を有しない軽鎖多発性骨髄腫：１０ｍｇ／ｄＬ以上の血清免疫グロブリン遊離軽鎖、及び異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比。

【0330】

３．新たに診断され、以下の理由により、ＳＣＴを伴う高用量化学療法の候補とみなされない：
・６５歳以上である、又は
・６５歳未満の対象において、重要な併存状態（複数可）の存在は、幹細胞移植を伴う高用量化学療法の忍容性に悪影響を及ぼす可能性が高い。無作為化の前に、６５歳未満の対象の保証人の審査及び承認が必要とされる。

【0331】

４．対象は、０、１、又は２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する必要がある。

【0332】

５．対象は、スクリーニング段階中に以下の基準を満たす、治療前臨床実験室値を有する必要がある：
ａ）≧７．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン（５ｍＭ／Ｌ以上、従来の赤血球［red blood cell、ＲＢＣ］輸血又は組換えヒトエリスロポエチン使用が許可される）、
ｂ）１．０×１０^９／Ｌ以上の好中球絶対数（顆粒球コロニー刺激因子［granulocyte colony stimulating factor、ＧＣＳＦ］使用が許可される）、
ｃ）骨髄有核細胞の５０％未満が形質細胞である対象について、≧７０×１０^９／Ｌの血小板数、そうでなければ、５０×１０^９／Ｌ超の血小板数（この最小血小板数を達成するために、輸血は許可されていない）、
ｄ）正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase、ＡＳＴ）、
ｅ）ＵＬＮの２．５倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase、ＡＬＴ）、
ｆ）ジルベール症候群などの先天性ビリルビン血症（ＵＬＮの２．０倍以下の直接ビリルビン）を有する対象を除いて、ＵＬＮの２．０倍以下の総ビリルビン、
ｇ１）３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（３０～５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する対象に対するレナリドミド用量調整のため）。クレアチニンクリアランスは、コッククロフト・ゴールト式を使用して計算され得るか、又は過体重若しくは低体重を有する対象については、クレアチニンクリアランスは、２４時間蓄尿から測定され得る。
ｈ１）１４ｍｇ／ｄＬ以下（３．５ｍＭ／Ｌ以下）の補正血清カルシウム、又は６．５ｍｇ／ｄＬ以下（１．６ｍＭ／Ｌ以下）の遊離イオン化カルシウム

【0333】

６．男性又は女性による避妊具の使用は、臨床研究に参加している対象にとって避妊法の使用に関する現地条例と一致するべきである。
妊娠する可能性のある女性は、異性間性交を継続的に控えるか、又は信頼性のある２つのバースコントロールの方法を同時に使用するかのいずれかに同意する必要がある。これには、１つの非常に有効な形態の避妊（卵管結紮術、子宮内避妊器具（intrauterine device、ＩＵＤ）、ホルモン（プロゲステロンのみのバースコントロールピル若しくは注射）、又はパートナーの精管切除術、及び１つの追加の有効な避妊法（男性用ラテックス若しくは合成コンドーム、ペッサリー、又は子宮頸部キャップ）が含まれる。避妊は、投与の４週間前に開始する必要があり、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の最後の投与後３か月間継続する必要がある。子宮摘出術又は両側卵巣摘出術に起因しない限り、不妊症の既往歴があった場合であっても、信頼性のある避妊が指示される。

【0334】

７．妊娠する可能性のある女性と性的に活発である男性は、精管切除術が成功している場合であっても、ラテックス又は合成コンドームを使用することに同意する必要がある。全ての男性はまた、試験中、レナリドミドの最後の投与後４週間、及びダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の最後の投与後３か月間、精子を提供する必要がある。

【0335】

８．妊娠する可能性のある女性は、スクリーニング時に２回の陰性血清又は尿妊娠試験を受ける必要があり、１回目は投与前の１０～１４日以内、２回目は投与前の２４時間以内である。

【0336】

９．それぞれの対象（又は対象の法的代理人）は、各自が研究の目的とそれに必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム（informed consent form、ＩＣＦ）に署名する必要がある。対象は、ＩＣＦに参照されているように、このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能である必要がある。

【0337】

除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす任意の潜在的な対象は、この試験の参加から除外される。

【0338】

１．対象は、原発性アミロイドーシス、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、又はくすぶり型多発性骨髄腫の診断を有する。意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症は、３ｇ／ｄＬ未満の血清Ｍ－蛋白の存在；Ｍ－蛋白に関連する溶解性骨病変、貧血、高カルシウム血症、及び腎機能低下；並びに（決定される場合）１０％又はそれ以下の骨髄中の形質細胞の割合によって定義される（Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ ７８：２１－３３，２００３）。くすぶり型多発性骨髄腫は、関連器官又は組織の機能障害、末端器官障害
のない無症候性多発性骨髄腫として定義される（Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ ７８：２１－３３，２００３、Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５６：２５８２－２５９０，２００７）

【0339】

２．対象は、ワルデンストレーム病、又は溶解性骨病変を伴う、クローン形質細胞浸潤の非存在下でＩｇＭ Ｍ－蛋白が存在する他の状態を有している。

【0340】

３．対象は、治療前の短期（４日間のデキサメタゾン４０ｍｇ／日と同等のもの）の
コルチコステロイドの緊急時使用を除いて、多発性骨髄腫のための以前又は現在の全身療法又はＳＣＴを有している。

【0341】

４．対象は、無作為化日前５年以内に、悪性腫瘍（多発性骨髄腫以外）の既往歴を有する（皮膚の扁平上皮癌及び基底細胞内癌、並びに子宮頸部の上皮内癌、又は治験責任医師の意見において、治験依頼者のメディカルモニターと一致して、５年以内の最小の再発リスクで治癒されたとみなされる悪性腫瘍は例外とする）。

【0342】

５．対象は、無作為化から１４日以内に放射線療法を受けている。

【0343】

６．対象は、無作為化から２８日以内に血漿交換を受けている。

【0344】

７．対象は、多発性骨髄腫の髄膜障害の臨床徴候を示している。

【0345】

８．８．１ａ）対象は、１秒努力呼気肺活量（Forced Expiratory Volume in 1 second、ＦＥＶ１）が予想正常値の５０％未満である、既知の慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）を有している。ＦＥＶ１試験が、ＣＯＰＤを有する疑いのある患者に対して必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の５０％未満である場合、対象は除外されなければならないことに留意されたい
８．１ｂ）対象は、過去２年以内に既知の中等度又は重度の持続性喘息を有しているか、又は現在、任意の分類のコントロール不良の喘息を有している。（現在、コントロールされた間欠性喘息又はコントロールされた軽度な持続性喘息を有している対象は、研究において許容されることに留意されたい）。

【0346】

９．対象は、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）、又はＢ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［hepatitis B surface antigen、ＨＢｓＡｇ］、若しくはＢ型肝炎表面抗原及びコア抗原に対する抗体［それぞれ抗ＨＢｓ及び抗ＨＢｃ］の試験での陽性によって定義される）、又はＣ型肝炎（抗ＨＣＶ抗体陽性、若しくはＨＣＶ－ＲＮＡ定量陽性）に対して血清反応陽性であることが知られている。

【0347】

１０．対象は、試験の手順若しくは結果を妨げる可能性がある、又は治験責任医師の意見において、この試験への参加について危険をもたらすであろう、何らかの同時の医学的又は精神医学的な状態又は疾患（例えば、活動性全身感染、コントロール不良の糖尿病、急性びまん性浸潤性肺疾患）を有している。

【0348】

１１．対象は、以下を含む臨床的に有意な心疾患を有する：
・無作為化前の１年以内の心筋梗塞、又は心機能に関連する若しくは新機能に影響を及ぼす不安定な、若しくはコントロール不良の疾患／状態（例えば、不安定狭心症、鬱血性心不全、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩ～ＩＶ）
・コントロール不良の不整脈（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］バージョン４、グレード３以上）、又は臨床的に有意なＥＣＧ異常
・４７０ミリ秒超の、フリデリシア式（ＱＴｃＦ）によって補正されたベースラインＱＴ間隔を示す、スクリーニング１２誘導ＥＣＧ

【0349】

１２．対象は、コルチコステロイド、モノクローナル抗体若しくはヒトタンパク質、又はそれらの賦形剤（それぞれの添付文書又は治験薬概要書を参照のこと）に対する既知のアレルギー、過敏症、若しくは不耐性、あるいは哺乳動物由来の製品に対する既知の感受性を有している。

【0350】

１３．対象は、形質細胞白血病（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ［ＷＨＯ］基準に従って：２×１０^９／Ｌ超の形質細胞絶対数を伴う、末梢血中の細胞の２０％以上）、又はＰＯＥＭＳ（ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ｏｒｇａｎｏｍｅｇａｌｙ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｙ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｎｄ ｓｋｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ）症候群（多発性神経炎、臓器腫大、内分泌障害、モノクローナル蛋白、及び皮膚の変化）を有している。

【0351】

１４．対象は、試験プロトコルに準拠することができないことが知られているか、又は疑われている（例えば、アルコール依存症、薬物依存、又は精神障害のため）。対象は、治験責任医師の意見において、参加が対象の最善の利益にならない（例えば、幸福を危うくする）か、又はプロトコルで既定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある何らかの状態を有している。対象は、何らかの禁止された薬剤を摂取している。

【0352】

１５．対象は、この試験に登録している間、レナリドミドの最後の投与後４週間以内、又はダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の最後の投与後３か月以内に、妊娠している、又は母乳を与えている、又は妊娠する計画をしている女性である。あるいは、対象は、この試験に登録している間、レナリドミドの最後の投与後４週間以内、又はダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の最後の投与後３か月以内に、子供の父親になる計画をしている男性である。

【0353】

１６．対象は、無作為化前の２週間以内に大手術を受けているか、又は手術から完全に回復していないか、又は対象がこの試験に参加することが予想される期間中に計画された手術がある。椎骨形成術又は椎体形成術は、大手術とはみなされない。

【0354】

１７．対象は、治験薬（治験ワクチンを含む）を受けているか、又は無作為化前の４週間以内に侵襲的な治験医療デバイスを使用しているか、又は介入治験に現在登録されている。

【0355】

１８．対象は、深部静脈血栓症及び肺塞栓症のために必要な予防の禁忌を有している。

【0356】

１９．経口薬物の吸収を著しく変化させる可能性がある胃腸疾患の発生。

【0357】

注入反応の予防
ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））を受けている対象のための注入前薬剤を、以下のように投与する。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の注入日に、対象は、注入前に以下の薬剤を受ける：
・ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））注入前の約１時間以内に、アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０～１０００ｍｇ ＩＶ又は経口（ＰＯ）
・サイクル６後の注入前の約１時間以内に、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ ＩＶ若しくはＰＯ、又は同等物であるが、プロメタジンのＩＶ使用を回避する）。対象が注入に関連する反応を生じておらず、抗ヒスタミン薬に対して不耐性である場合、治験責任医師の裁量に従って修正が許容される。
・ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））注入前の約１時間以内に、デキサメタゾン４０ｍｇ ＩＶ（好ましい）又はＰＯ。７５歳を超えるか又は低体重（１８．５未満の体格指数［ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ、ＢＭＩ］）の対象について、デキサメタゾン２０ｍｇを適宜投与してもよい。同等の中時間作用型又は長時間作用型コルチコステロイドを代用してもよい。対象が診療所でこの用量のデキサメタゾンを受ける日には、デキサメタゾンは、自宅で自己投与されない。試験中の有害事象により、週毎のデキサメタゾン投与量が１０ｍｇ未満に低減された場合、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））注入前に、最小のデキサメタゾン１０ｍｇ ＩＶを投与し続けるべきである。

【0358】

必要に応じて、全てのＰＯ注入前薬剤は、注入の日に診療所の外で投与されてもよく、ただし、それらは、注入前の３時間以内に投与されることを条件とする。

【0359】

注入前薬剤
呼吸合併症のリスクがより高い対象（すなわち、軽度の喘息を有する対象、又は８０％未満のＦＥＶ１を有するＣＯＰＤを有する対象）について、以下の注入後薬剤を考慮すべきである：
・抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン又は同等物）
・短時間作用型β_２アドレナリン受容体作動薬、例えば、サルブタモールエアロゾル
・肺疾患のための制御薬（例えば、喘息を有する対象のための吸入コルチコステロイド±長時間作用型β_２アドレナリン受容体作動薬、ＣＯＰＤを有する対象のための長時間作用型気管支拡張薬、例えば、チオトロピウム又はサルメテロル±吸入コルチコステロイド）

【0360】

レナリドミド用量の低減
レナリドミドの用量調整は、以下のように承認されたラベリングに従う。
・開始用量：２５ｍｇ
・用量レベル１：１５ｍｇ
・用量レベル２：１０ｍｇ
・用量レベル３：５ｍｇ

【0361】

用量調整は、レナリドミドに起因する最も高いグレードの毒性に基づくべきである。レナリドミドの開始後、後続のレナリドミド用量調整は、個々の対象の治療耐性に基づく。治験責任医師が、有害事象がレナリドミドに関連し得ると判断した場合、このプロトコルにおいて既定されていない場合であっても用量調整を行うことができる。

【0362】

奏効カテゴリー
疾患評価を、最初の２年間にわたって２８日毎、次いで、疾患進行まで８週間毎に行う必要がある。±７日間の時間窓が許容される。治療が何らかの理由で遅れた場合、投与レジメンに対するいかなる変更にも関係なく、疾患評価をスケジュールに従って実行する必要がある。

【0363】

疾患評価は、中央実験室によって行われる（別段の指定がない限り）。この試験は、表１に提示される多発性骨髄腫治療応答基準のＩＭＷＧコンセンサス推奨（Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０：１４６７－７１４３，２００６，Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１７：４６９１－４６９５，２０１１）を使用する。血清及び２４時間尿中の定量的免疫グロブリン、Ｍ－蛋白、及び免疫固定測定に関して、治験責任医師は、中央実験室によって提供される結果を使用する。陽性血清ＩＦＥを有し、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ）ＩＦＥ干渉が確認され、完全奏効又は厳密な完全奏効についての全ての他の臨床基準を満たす対象は、ＣＲ／ｓＣＲとみなされる。

【0364】

疾患進行は、表１の基準を使用して、臨床研究施設にわたって一貫して確認されなければならない。ベースラインにおけるＳＰＥＰ又はＵＰＥＰによる測定可能な疾患を有する患者については、血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）又はＦＬＣ比のみが、進行性疾患の基準を満たさない。

【0365】

実施例２：高用量化学療法（ＨＤＣ）及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である、これまでに治療を受けていない多発性骨髄腫を有する対象において、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）を、レナリドミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）と比較する、第３相試験－２８か月のフォローアップ中央値における中間分析
ＨＤＣ及びＡＳＣＴに不適格な、新たに診断された骨髄腫を有する７３７人の患者を、レナリドミド及びデキサメタゾンを、単独で（対照群）又はダラツムマブと（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）群）のいずれかを受けるように無作為に割り当て、治療は、疾患進行又は許容不可能な毒性があるまで継続した。主要エンドポイントは、無増悪生存であった。試験プロトコルを実施例１に記載する。

【0366】

２８か月のフォローアップ中央値の後、無増悪生存中央値は、対照群における３１．９か月間と対比して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群では達成されなかった（ハザード比、０．５６；９５％信頼区間、０．４３～０．７３；Ｐ＜０．０００１）。完全奏効又はそれ以上の比率は、それぞれダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群及び対照群において、４７．６％対２４．９％であった（Ｐ＜０．０００１）。対照群の患者の７．３％と対比して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群では、患者の２４．２％が微小残存病変陰性であった（１０^５個の白血球当たり１個の腫瘍細胞の閾値）（Ｐ＜０．０００１）。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））対対照群における最も一般的な（１０％超）グレード３／４の有害事象は、好中球減少症（５０．０％対３５．３％）、リンパ球減少症（１５．１％対１０．７％）、肺炎（１３．７％対７．９％）、貧血（１１．８％対１９．７％）、及び白血球減少症（１１．０％対４．９％）であった。

【0367】

ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））を加えたレナリドミド及びデキサメタゾンは、自家幹細胞移植に適格ではない、新たに診断された骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾン単独と対比して、疾患進行又は死亡のリスクを有意に減少させた。より高い比率の好中球減少症及び肺炎が、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で観察された。

【0368】

この無作為化、非盲検、実薬対照、多施設の第３相試験において、患者は、北米、ヨーロッパ、中東、及びアジア太平洋地域にわたって１４か国に位置する施設で、２０１５年３月から２０１７年１月の間に登録された。各施設における独立倫理委員会又は治験審査委員会は、プロトコルを承認した。Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ－Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅのガイドラインの原理に従って試験を実施した。全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提供した。Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣは、この試験の治験依頼者になり、データをコンパイル／維持した。

【0369】

患者
適格患者は、新たに診断された骨髄腫（Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １５：ｅ５３８－ｅ５４８，２０１４）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータス２以下を確認しており、年齢（６５歳以上）又は併存疾患により、幹細胞移植を伴う高用量化学療法に不適格であった。患者は、７．５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、１．０×１０^９／Ｌ以上の好中球絶対数、７０×１０^９／Ｌ以上の血小板数（骨髄有核細胞の５０％未満が形質細胞であった場合は５０×１０^９／Ｌ超）、正常上限の２．５倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常上限の２．０倍以下の総ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス、及び１４ｍｇ／ｄＬ以下の補正血清カルシウムを有した。

【0370】

試験治療
インタラクティブなウェブ応答システム（１：１の比）を使用して、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）群）、又はレナリドミド及びデキサメタゾン単独（対照群）に、患者を無作為化した。患者を、国際病期分類（ＩＳＳ；Ｉ対ＩＩ対ＩＩＩ）、領域（北米対その他）、及び年齢（７５歳未満対７５歳以上）によって層別した。

【0371】

各２８日サイクルの間、全ての患者は、疾患進行又は許容不可能な毒性があるまで、経口レナリドミド（２５ｍｇ、１～２１日目）及び経口デキサメタゾン（４０ｍｇ、１、８、１５、及び２２日目）を受けた。７５歳を超えるか又は１８．５ｋｇ／ｍ^２未満の体格指数を有する患者については、デキサメタゾンを、週１回２０ｍｇの用量で投与した。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の患者はまた、サイクル１～２に週１回、サイクル３～６に２週間毎、その後４週間毎に、静脈内ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））１６ｍｇ／ｋｇも受けた。注入前薬剤を投与して、注入反応を管理した。

【0372】

エンドポイント及び評価
主要エンドポイントは、無増悪生存（無作為化日から疾患進行又は死亡のいずれかまでの時間）であった。二次有効性エンドポイントは、無増悪期間、完全奏効率、厳密な完全奏効率、微小残存病変陰性率（１０^５個の白血球当たり１個の腫瘍細胞の閾値で）、無作為化から次治療中の進行又は死亡（いずれか最初に生じる方）までの期間（無増悪生存２）、全生存、全奏効率、非常に良好な部分奏効又はそれ以上を達成する患者の割合、奏効までの期間及び奏効期間、高リスク分子サブグループにおける有効性、並びに安全性であった。進行性疾患を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ基準（Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１７：４６９１－４６９５，２０１１；Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０：１４６７－１４７３，２００６）に従って決定した。

【0373】

中央実験室は、疾患評価（血清及び２４時間尿試料）を２年間にわたって２８日毎、次いで疾患進行まで８週間毎に行った。陽性血清免疫固定及びダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））干渉を有する患者について、反射アッセイを使用して完全奏効を確認した（ＭｃＣｕｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ ５４：１０９５－１１０４，２０１６）。次世代シーケンシングアッセイ（ｃｌｏｎｏＳＥＱ（登録商標））バージョン２．０；Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって、ベースライン、疑わしい完全奏効又は厳密な完全奏効の時点（２つの連続する血清及び尿電気泳動試験における検出不可能なＭ－蛋白）、及び完全奏効又はそれ以上を達成した患者における初回投与後１２、１８、２４、及び３０か月後に採取した骨髄穿刺液に対して、微小残存病変を評価した。

【0374】

安全分析には、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン４、心電図、臨床実験室試験、身体検査、及びバイタルサインに応じて重症度を等級付けした有害事象評価を含んだ。

【0375】

統計分析
一次分析集団は、治療意図集団に無作為化された全ての患者を含んだ。安全性集団は、任意の用量の試験治療を受けた患者を含んだ。無増悪生存の主要エンドポイントについて、層別ログランク検定を使用した。治療効果及び９５％信頼区間（ＣＩ）を、唯一の説明変数として治療を伴う層別Ｃｏｘ回帰モデルを使用して推定した。他の事象までの時間の有効性エンドポイントを同様に分析した。試験治療に対する応答及び進行性疾患を、前述の検証されたコンピュータアルゴリズムによって評価した（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：１３１９－１３３１ ２０１６、Ｐａｌｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：７５４－７６６，２０１６）。連続型変数、カテゴリカル変数、及び事象までの時間の変数を、それぞれ記述統計、度数分布表、及びカプラン・マイヤー法を使用して要約した。層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、２値エンドポイントを分析した。主要エンドポイントが統計的に有意であった場合、以下の二次エンドポイントを、ここで順序付けられるとおり、順次試験した（各々は、０．０５の全体的な両側アルファを有した）：完全奏効率又はそれ以上、非常に良好な部分奏効又はそれ以上、及び微小残存病変に対する陰性状態、全奏効率、及び全生存。

【0376】

２つの計画された中間分析を実施した。最初の中間分析は、１００人の患者が少なくとも８週間の治療を受けた後、又は治療を中止した後の安全性を評価した。２つ目の中間分析は、ここで報告されるように、２４０件の無憎悪生存事象後の安全性及び有効性を評価した（一次分析のための３９０件の計画された無増悪生存事象のうちの６２％）。試験は、３３０人の死亡が報告されたときに終了する。

【0377】

７３０人の患者の試料サイズを推定して、８０％の検出力を提供して、０．０５の両側アルファレベルでのログランク検定を用いて、対照群と対比して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群における進行又は死亡のリスクの２５％の低減を検出した。

【0378】

結果
患者及び治療
７３７人の登録された患者のうち、３６８人及び３６９人を、それぞれダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群及び対照群に無作為化した。ベースラインの人口統計学的特性及び臨床特性は、良好にバランスがとれていた（表２）。年齢中央値は、７３．０歳（範囲、４５～９０）であり、患者の１４．３％は、リスクが高い細胞遺伝学的プロファイルを有していた。診断後の時間中央値は、０．９か月（範囲、０～１４．５）であった。

【0379】

無作為化された患者の中で、７２９人の患者（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の３６４人及び対照群の３６５人）が、少なくとも１回の試験治療を受けた（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群及び３６５）が少なくとも試験治療の単回投与を受けた。臨床的カットオフの日（２０１８年９月２４日）、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の１１８人の患者（３２．４％）及び対照群の２０７人の患者（５６．７％）は、最も一般的には進行性疾患（１４．６％対２３．８％）及び有害事象（７．４％対１６．２％）に起因して治療を中止した。

【0380】

【表2】

【0381】

治療期間中央値は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で２５．３か月（範囲：０．１～４０．４）、及び対照群で２１．３か月（範囲：０．０３～４０．６）であり、受けたサイクルの中央値は、２７（範囲：１～４４）対２２（範囲：１～４３）であった。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の相対用量強度中央値（投与された用量対計画された用量の比）は、９８．４％であった。レナリドミドの相対用量強度中央値は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で７６．２％、及び対照群で９１．４％であった。治療中に発生した有害事象による、より高い比率のレナリドミド用量の修正が、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群対対照群で報告され、投与中止（それぞれ２０．９％対１７．０％）、又は投与遅延、低減、再増量、又はスキップ（組み合わせて：それぞれ７７．５％対６４．７％）を含んだ。デキサメタゾンの相対用量強度中央値は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で８４．２％、及び対照群で９０．７％であった。

【0382】

有効性
２８．０か月（範囲：０～４１．４）のフォローアップ期間中央値において、疾患進行又は死亡の合計２４０件の事象が発生した（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群での９７人の患者［２６．４％］に対して、対照群では１４３人［３８．８％］において）。ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群対対照群における疾患進行又は死亡についてのハザード比は、０．５６（９５％ＣＩ、０．４３～０．７３；Ｐ＜０．０００１）であった（図１）。３０か月無増悪生存率のカプラン・マイヤー推定値は、（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で７０．６％（９５％ＣＩ、６５．０～７５．４）、及び対照群で５５．６％（９５％ＣＩ、４９．５～６１．３）であった。無増悪生存中央値は、対照群での３１．９か月（９５％ＣＩ、２８．９～推定不可）と対比して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群では達成されなかった（９５％ＣＩ、推定不可）（Ｐ＜０．０００１）。疾患進行の時間－事象分析では、１７９件の事象（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の６６人の患者［１７．９％］対対照群の１１３人［３０．６％］の患者における）が観察され、無増悪期間中央値は、対照群での３５．８か月（９５％ＣＩ、３１．４～推定不可）と比較して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群では達成されなかった（ハザード比、０．４７；９５％ＣＩ、０．３５～０．６４；Ｐ＜０．０００１）。

【0383】

無増悪生存の予め指定されたサブグループ分析は、肝障害を有する患者を除いて、全てのサブグループにわたって、対照群に対するダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の優位性を確認した（図２）。無増悪生存効果は、７５歳以上の患者において（ハザード比、０．６３；９５％ＣＩ、０．４４～０．９２）、かつ病歴的に不良な予後を有する患者（リスクが高い細胞遺伝学的プロファイル（ハザード比、０．８５；９５％ＣＩ、０．４４～１．６５）及びＩＳＳ病期ＩＩＩ（ハザード比、０．７２；９５％ＣＩ、０．４８～１．０９）を有するものを含む）の中で維持された。疾患進行又は死亡についてのハザード比は、リスクが高い細胞遺伝学的プロファイルを有する患者よりも標準的なリスクの細胞遺伝学的プロファイル（ハザード比、０．４９）を有する患者に対して低下したが、結果は、両方の亜集団においてダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群に有利に働いた。リスクが高い細胞遺伝学的プロファイルを有する少数の患者は、これらの所見の解釈を制限する。

【0384】

治療意図集団（例えば、登録され、治療に無作為化に割り付けられた全ての対象）において、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の患者は、対照群と比較して有意に高い比率の完全奏効又はそれ以上（４７．６％対２４．９％、Ｐ＜０．０００１）、及び非常に良好な部分奏効又はそれ以上（７９．３％対５３．１％、Ｐ＜０．０００１）を達成した（表３）。全奏効率は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で９２．９％、及び対照群で８１．３％であった（ｐ＜０．０００１）。

【0385】

ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群におけるより深い応答のより高い比率が、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群対対照群で３倍以上高かった（２４．２％対７．３％、Ｐ＜０．０００１）、微小残存病変に対する陰性状態（１０^５個の白血球当たり１個の腫瘍細胞の閾値で）によって明らかになった（表３）。微小残存病変に対する陰性状態を有する患者は、試験治療に関係なく、陽性状態を有する患者と比較して、より長い無憎悪生存を実証した。微小残存病変に対する陰性状態を達成した全ての患者は、完全奏効又はそれ以上を達成していた。

【0386】

合計１３８件の死亡が発生した（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の６２件対対照群の７６件）。全生存中央値は、いずれの治療群でも達成されず（ハザード比、０．７８；９５％ＣＩ、０．５６～１．１０；Ｐ＝０．１５２８）、長期フォローアップは進行中である。

【0387】

奏効期間中央値は、対照群での３４．７か月（９５％ＣＩ、３０．８～推定不可）と対比して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群では達成されなかった（９５％ＣＩ、推定不可）。レスポンダーの間での初回奏効までの期間の中央値は、両方の群で１．０５か月であり、完全奏効又はそれ以上までの期間の中央値は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で１０．４か月、及び対照群で１１．２か月であった。微小残存病変陰性事象は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群でより速く蓄積した。

【0388】

ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））で観察された無増悪生存効果は、対照群よりもダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ）（登録商標）群でのより長い無増悪生存期間２によって実証されるように、次治療で維持され（中央値は、いずれの治療群でも達成されなかった；ハザード比、０．７０；９５％ＣＩ、０．５１～０．９６；Ｐ＝０．０２７８）、３６か月無増悪生存率２は、（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で７７．１％（９５％ＣＩ、７０．６～８２．３）、及び対照群で６５．２％（９５％ＣＩ、５４．２～７４．１）であった。患者が次治療を受けている間に、合計１５５件の進行又は死亡の事象が観察された（ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の６８人の患者、及び対照群の８７人の患者）。

【0389】

【表3】

【0390】

安全性
表４は、安全性集団について、治療中の任意のグレードの最も一般的な有害事象（いずれかの群の患者の３０％超における）、又はグレード３若しくは４の有害事象（いずれかの群の患者の１０％超における）を要約しており、グレード３又は４の最も一般的な有害事象は、好中球減少症（それぞれ５０．０％対３５．３％）、リンパ球減少症（それぞれ１５．１％対１０．７％）、肺炎（それぞれ１３．７％対７．９％）、貧血（それぞれ１１．８％対１９．７％）、及び白血球減少症（それぞれ１１．０％対４．９％）であった。任意のグレードの感染症率は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で８６．３％、及び対照群で７３．４％であり、グレード３又は４の感染症率は、それぞれ３２．１％及び２３．３％であった。

【0391】

重篤な有害事象は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の患者の６２．９％、及び患者の６２．７％において報告され、そのうち、肺炎が最も一般的であり、それぞれ患者の１３．２％及び７．４％において発症した。試験治療の中止をもたらす有害事象を有する患者の割合は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で７．１％、及び対照群で１５．９％であった。感染症による試験治療の中止は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群で０．５％、及び対照群で１．４％であり、対照群の１人（０．３％）の患者と比較して、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の患者は誰も、好中球減少症により治療を中止しなかった。

【0392】

死亡につながる有害事象は、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の２５人の患者（６．９％）、及び対照群の２３人の患者（６．３％）において確認され、最も一般的なものは、肺炎であり、それぞれ患者の０．５％及び０．８％で発症した。侵襲性の二次原発性悪性腫瘍が、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））群の１２（３．３％）人の患者（２．７％固形腫瘍；０．５％血液悪性腫瘍）、及び対照群における１３人（３．６％）の患者（３．０％固形；０．５％血液）で報告された。

【0393】

ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））に関連する、注入に関連する反応が、患者の４０．９％で報告され、２．７％は、グレード３又は４の事象であり（１人の患者がグレード４の高血圧を報告した）、グレード５の事象は報告されなかった。注入に関連する反応は通常、（注入反応を有する患者の９８．０％において）初回投与中に生じ、１人の患者のみが、注入に関連する反応によりダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））治療を中止した（グレード４の高血圧）。

【0394】

【表4】

【0395】

実施例３：移植不適格な新たに診断された多発性骨髄腫（newly diagnosed multiple myeloma、ＮＤＭＭ）を有する患者における、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（ＤＲｄ）の有効性及び安全性に対する年齢の影響：ＭＡＩＡ
ＤＲｄは、第３相ＭＡＩＡ試験の一次分析において、Ｒｄと対比して、移植非適格なＮＤＭＭ患者における進行又は死亡のリスクを４４％有意に低減した（実施例２）。この患者集団におけるＤ－Ｒｄ対Ｒｄの有効性及び安全性に対する年齢の影響を調べるために、７５歳未満及び７５歳以上の患者内でサブグループ分析を行った。

【0396】

方法：移植不適格なＮＤＭＭ患者を、Ｒｄ±ＤＡＲＡに１：１で無作為化し、層別化は、年齢（７５歳未満対７５歳以上）、ＩＳＳ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）、及び領域（北米対その他）に基づいていた。標準的なＲｄ投与では、患者は、１～２１日目にレナリドミド２５ｍｇ ＰＯ ＱＤ、並びに１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾン４０ｍｇ ＰＯの２８日サイクルを、進行するまで受けた。患者の一部分は、治療開始時に、１０ｍｇのレナリドミド及び２０ｍｇのデキサメタゾンを受けた。ＤＲｄ群では、患者は、サイクル１～２にダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ）１６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ＱＷ、サイクル３～６にＱ２Ｗ、及びその後進行するまでＱ４Ｗを受けた。ＰＦＳは、主要エンドポイントであった。

【0397】

結果：７３７人の無作為化患者（Ｄ－Ｒｄ、ｎ＝３６８；Ｒｄ、ｎ＝３６９）のうち、３２１（４４％）人が７５歳以上であった。Ｄ－Ｒｄ群のより高い割合の患者が、Ｒｄ群と比較してより低い開始用量のレナリドミド（１０ｍｇ）（３０．８％対２２．７％）、及びレナリドミドに対するより低い相対用量強度中央値（７５歳未満：７９％対９３％；７５歳以上：６６％対８９％）を受けた。２８か月のフォローアップ中央値の後、Ｄ－Ｒｄ対Ｒｄの有意なＰＦＳ効果は、７５歳未満及び７５歳以上の両方のサブグループで維持された（７５歳未満：中央値は達成されず［not reached、ＮＲ］対３３．７か月）；ＨＲ ０．５０；９５％ＣＩ ０．３５～０．７１；７５歳以上：中央値ＮＲ対３１．９か月；ＨＲ ０．６３；９５％ＣＩ ０．４４～０．９２）。全奏効率（７５歳未満：９５％対８２％；７５歳以上：９０％対８１％）、完全奏効率又はそれ以上（７５歳未満：５２％対２５％；７５歳以上：４１％対２５％）、非常に良好な部分奏効率又はそれ以上（７５歳未満：８１％対５３％；７５歳以上：７７％対５３％）、及び微小残存病変陰性率（１０^－５閾値；７５歳未満：２８％対７％；７５歳以上：１９％対８％）は、両方の年齢のサブグループにおいて、Ｄ－Ｒｄ対Ｒｄでより高いままであった。７５歳未満の患者における最も一般的な（１０％以上；Ｄ－Ｒｄ／Ｒｄ）グレード３／４のＴＥＡＥは、好中球減少症（４３％／３１％）、肺炎（１３％／６％）、リンパ球減少症（１２％／１０％）、白血球減少症（１０％／４％）、及び貧血（９％／１８％）であった。７５歳以上の患者における最も一般的な（１０％以上；Ｄ－Ｒｄ／Ｒｄ）グレード３／４のＴＥＡＥは、好中球減少症（６０％／４１％）、リンパ球減少症（１９％／１２％）、貧血（１６％／２２％）、肺炎（１５％／１０％）、白血球減少症（１２％／６％）、及び血小板減少症（８％／１１％）であった。Ｄ－Ｒｄ対Ｒｄを受けたより少ない患者が、ＴＥＡＥにより治療を中止し（７５歳未満：５％対１２％；７５歳以上：１０％対２１％）、Ｄ－Ｒｄ対Ｒｄについて、感染症による中止率は、両方の年齢の群において低かった（７５歳未満：１％対１％；７５歳以上：０％対２％）。７５歳未満の患者と比較して、より高い割合の７５歳以上の患者が、ＴＥＡＥによりレナリドミドを中止した（７５歳以上：２９％対２２％；７５歳未満：１５％対１３％）。

【0398】

結論：ＤＲｄ患者は、年齢にかかわらず、Ｒｄ群よりも少ないレナリドミドを受けた。７５歳未満及び７５歳以上の患者におけるＤＲｄの有効性は、ＩＴＴ集団と一致し、ＤＲｄは、年齢にかかわらず許容可能な忍容性を実証した。第３相ＡＬＣＹＯＮＥ試験と併せて、これらの試験は、７５歳以上の移植不適格なＮＤＭＭ患者において、標準治療に加えたダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））の臨床的効果を確認する。

【0399】

【表5】

【0400】

【表6】

【0401】

【表A】

【0402】

全処方情報
１ 適応症及び用法
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、多発性骨髄腫を有する患者の治療に適応される：
・免疫調節薬又はボルテゾミブを含有するレジメンと組み合わせて［投与量及び投与（２）並びに臨床研究（１４）を参照］^１
・プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節薬を含む少なくとも３回の以前の治療を受けているか、又はＰＩ及び免疫調節薬に対して二重難治性である患者において、単剤療法として

【0403】

２ 投与量及び投与
２．１ 推奨用量及びスケジュール
・投与前薬剤及び注入後薬剤を投与する［投与量及び投与（２．２）を参照］
・０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈した後の静脈内注入としてのみ投与する［投与量及び投与（２．４、２．５）を参照］
・ＤＡＲＺＡＬＥＸは、注入反応が生じた場合にそれを管理するための救急機器及び適切な医療支援にすぐにアクセスできる、医療従事者によって投与されるべきである［警告及び使用上の注意（５．１）を参照］

【0404】

表１のＤＡＲＺＡＬＥＸ投与スケジュールは、併用療法（４週間サイクルレジメン）及び次のような単剤療法のためのものである：
－自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格な、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者のための、レナリドミド及び低用量与デキサメタゾンとの併用療法^２
－再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者のための、レナリドミド又はポマリドミド及び低用量デキサメタゾンとの併用療法
－再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者のための、単剤療法。

【0405】

ＤＡＲＺＡＬＥＸの推奨用量は、以下の投与スケジュールに従って静脈内注入として投与される、１６ｍｇ／ｋｇ実際の体重である：

【0406】

【表7】

^ａ２週間毎の投与スケジュールの初回投与は、９週目に与えられる。
^ｂ４週間毎の投与スケジュールの初回投与は、２５週目に与えられる。

【0407】

ＤＡＲＺＡＬＥＸと共に投与された組み合わせ薬剤の投与指示については、臨床研究（１４）及び製造業者の処方情報を参照されたい。

【0408】

表２のＤＡＲＺＡＬＥＸ投与スケジュールは、ＡＳＣＴに不適格な、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者のための、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（６週間サイクルレジメン）との併用療法のためのものである。

【0409】

ＤＡＲＺＡＬＥＸの推奨用量は、以下の投与スケジュールに従って静脈内注入として投与される、１５ｍｇ／ｋｇ実際の体重である：

【0410】

【表8】

^ａ３週間毎の投与スケジュールの初回投与は、７週目に与えられる。
^ｂ４週間毎の投与スケジュールの初回投与は、５５週目に与えられる。

【0411】

ＤＡＲＺＡＬＥＸと共に投与される組み合わせ薬剤の投与指示については、臨床研究（１４．１）を参照されたい。

【0412】

表３のＤＡＲＺＡＬＥＸ投与スケジュール、再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者のための、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（３週間サイクルレジメン）との併用療法のためのものである。

【0413】

ＤＡＲＺＡＬＥＸの推奨用量は、表３の以下の投与スケジュールに従って静脈内注入として投与される、１６ｍｇ／ｋｇ実際の体重である：

【0414】

【表9】

^ａ３週間毎の投与スケジュールの初回投与は、１０週目に与えられる。
^ｂ４週間毎の投与スケジュールの初回投与は、２５週目に与えられる。

【0415】

ＤＡＲＺＡＬＥＸと共に投与される組み合わせ薬剤の投与指示については、臨床研究（１４．２）及び製造業者の処方情報を参照されたい。

【0416】

逃したＤＡＲＺＡＬＥＸ用量
計画されたＤＡＲＺＡＬＥＸの用量を逃した場合、その用量をできる限り早く投与し、それに応じて投与スケジュールを調整し、治療間隔を維持する。

【0417】

注入速度及び注入反応の管理
以下の表４に記載される注入速度で、ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入を静脈内投与する。注入反応の非存在下でのみ、注入速度の段階的な上昇を考慮する。

【0418】

投与を容易にするために、最初に処方された１週目の１６ｍｇ／ｋｇの用量は、２日連続、すなわち、１日目及び２日目にそれぞれ８ｍｇ／ｋｇに分割されてもよく、以下の表４を参照されたい。

【0419】

【表10】

^ａ注入反応の非存在下でのみ、注入速度の段階的な上昇を考慮する。
^ｂ前の週に注入反応がなかった場合のみ、１６ｍｇ／ｋｇ用量に対して５００ｍＬの希釈体積を使用する。そうでなければ、１０００ｍＬの希釈体積を使用する。
^ｃ前の注入中に注入反応がなかった場合のみ、後続の注入（すなわち、３週目以降）について、修正された初期速度（１００ｍＬ／時間）を使用する。そうでなければ、２週目の注入速度について、表に示される指示を使用し続ける。

【0420】

いかなるグレード／重症度の注入反応についても、ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入を直ちに中断し、症状を管理する。注入反応の管理は、以下に概説するように、注入速度の低減又はＤＡＲＺＡＬＥＸの治療中止を更に必要とする場合がある［警告及び使用上の注意（５．１）を参照］。
・グレード１～２（軽度～中等度）：いったん反応症状が消散すると、反応が生じた速度の半分以下で注入を再開する。患者がいかなる更なる反応症状も経験しない場合、注入速度上昇は、２００ｍＬ／時の最大速度までの臨床的に適切な増分及び間隔で再開し得る（表４）。
・グレード３（重度）：いったん反応症状が消散すると、反応が生じた速度の半分以下で注入を再開することを考慮する。患者が更なる症状を経験しない場合、表４に概説される増分及び間隔で注入速度上昇を再開する。グレード３の症状の再発事象において、上記手順を繰り返す。グレード３又はそれ以上の注入反応の３回目の発生時に、ＤＡＲＺＡＬＥＸを永続的に中止する。
・グレード４（命に関わる）：ＤＡＲＺＡＬＥＸ治療を永続的に中止する。

【0421】

２．２ 推奨併用薬
注入前薬剤
ＤＡＲＺＡＬＥＸの各注入の１～３時間前に、全ての患者への注入反応のリスクを低減するために、以下の注入前薬剤を投与する：
・コルチコステロイド（長時間作用型又は中時間作用型）
単剤療法：
メチルプレドニゾロン１００ｍｇ、又は静脈内投与される同等物。２回目の注入後、コルチコステロイドの用量は低減され得る（経口又は静脈内メチルプレドニゾロン６０ｍｇ）。
併用療法：
各ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入前に、２０ｍｇのデキサメタゾン（又は同等物）を投与する。デキサメタゾンがバックグラウンドレジメン指定のコルチコステロイドである場合、デキサメタゾン治療用量は、代わりに、ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入日に前投薬としての役割を果たす［臨床研究（１４）］。^３
デキサメタゾンは、最初のＤＡＲＺＡＬＥＸ注入前に静脈内に投与され、経口投与は、後続の注入前に考慮される。追加のバックグラウンドレジメン指定のコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）は、患者が前投薬としてデキサメタゾン（又は同等物）を受けるＤＡＲＺＡＬＥＸ注入日に摂取されるべきではない。
・解熱薬（経口アセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ）
・抗ヒスタミン薬（経口又は静脈内ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は同等物）。

【0422】

注入後薬剤
以下のように、全ての患者に対して、遅延注入反応のリスクを低減するために注入後薬剤を投与する：
単剤療法：
全てのＤＡＲＺＡＬＥＸ注入後２日間の各々（注入の次の日に開始）に、経口コルチコステロイド（２０ｍｇのメチルプレドニゾロン、又は地域基準に従った同等用量の中時間作用型若しくは長時間作用型コルチコステロイド）を投与する。
併用療法：
ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入の次の日に、低用量の経口メチルプレドニゾロン（２０ｍｇ未満）又は同等物を投与することを考慮する。
しかしながら、バックグラウンドレジメン指定のコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン）が、ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入の次の日に投与される場合、追加の注入後薬剤は必要とされない場合がある［臨床研究（１４）を参照］。

【0423】

加えて、慢性閉塞性肺疾患の既往歴を有するいかなる患者についても、短時間及び長時間作用型気管支拡張薬、及び吸入コルチコステロイドなどの注入後薬剤を処方することを考慮する。最初の４回の注入後、患者が重大な注入反応を経験しない場合、これらの追加の注入後吸入薬剤は中止され得る。

【0424】

帯状疱疹再活性化の予防投与
ＤＡＲＺＡＬＥＸ開始後１週間以内に帯状疱疹再活性化を予防するために、抗ウイルス薬予防投与を開始し、治療後３か月間継続する［有害反応（６．１）を参照］。

【0425】

２．３ 用量修正
ＤＡＲＺＡＬＥＸの用量低減は推奨されない。血液毒性の事象における血球数の回復を可能にするために、投与遅延が必要とされる場合がある［警告及び使用上の注意（５．３、５．４）を参照］。ＤＡＲＺＡＬＥＸと組み合わせて投与される薬物に関する情報については、製造業者の処方情報を参照されたい。

【0426】

２．４ 投与の準備
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、単回使用のためだけのものである。

【0427】

以下のような無菌技術を使用して注入用溶液を調製する：
・用量（ｍｇ）、必要とされるＤＡＲＺＡＬＥＸ溶液の総体積（ｍＬ）、及び患者の実際の体重に基づいて必要とされる．ＤＡＲＺＡＬＥＸバイアルの数を計算する。
・ＤＡＲＺＡＬＥＸ溶液が無色から淡黄色であることを確認する。不透明な粒子、変色、又は他の異物が存在する場合には使用しない。
・注入バッグ／容器から、ＤＡＲＺＡＬＥＸ溶液の必要とされる体積に等しい０．９％塩化ナトリウム注入液、ＵＳＰの体積を除去する。
・必要量のＤＡＲＺＡＬＥＸ溶液を抜き取り、表４に指定されるように、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを含有する注入バッグ／容器に添加することによって、適切な体積まで希釈する［投与量及び投与量（２．１）を参照］。注入バッグ／容器は、ポリ塩化ビニル（polyvinylchloride、ＰＶＣ）、ポリプロピレン（polypropylene、ＰＰ）、ポリエチレン（polyethylene、ＰＥ）、又はポリオレフィンブレンド（ＰＰ＋ＰＥ）のいずれかで作られる必要がある。適切な無菌条件下で希釈する。バイアル内に残ったいかなる未使用部分も廃棄する。
・バッグ／容器を静かに反転させて溶液を混合する。振盪しない。
・非経口薬物製品は、溶液及び容器が可能にする場合はいつでも、投与前に粒子状物質及び変色について視覚的に検査されるべきである。希釈溶液は、ダラツムマブがタンパク質であるため、非常に小さい、半透明から白色のタンパク質性粒子を生じさせ得る。視覚的に不透明な粒子、変色、又は異物が観察される場合には使用しない。
・ＤＡＲＺＡＬＥＸは防腐剤を含有しないため、希釈溶液を、室温１５℃～２５℃（５９°Ｆ～７７°Ｆ）及び室内照明で直ちに投与する。希釈溶液は、室温で最大１５時間保持され得る（注入時間を含む）。
・すぐに使用されない場合、希釈溶液は、冷蔵条件２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）下で、かつ光から保護して、投与前に最大２４時間保管され得る。凍結させない。

【0428】

２．５ 投与
・冷蔵庫内に保管された場合、溶液を室温にさせる。流量調節器を取り付けた注入セットを使用して、かつインライン、滅菌、非発熱性、低タンパク質結合ポリエーテルスルホン（polyethersulfone、ＰＥＳ）フィルタ（孔径０．２２又は０．２マイクロメートル）を用いて、静脈内注入によって希釈溶液を投与する。投与セットは、ポリウレタン（polyurethane、ＰＵ）、ポリブタジエン（polybutadiene、ＰＢＤ）、ＰＶＣ、ＰＰ、又はＰＥのいずれかで作られる必要がある。
・再使用のために注入溶液のいかなる未使用部分も保管しない。いかなる未使用の製品又は廃棄物材料も、地域の要件に従って廃棄されるべきである。
・ＤＡＲＺＡＬＥＸを他の薬剤と同一の静脈ラインで同時に注入しない。

【0429】

３ 剤形及び強度
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、以下のように利用可能な、無色から淡黄色の防腐剤の入っていない溶液である：
注射：
・単回投与バイアル内で１００ｍｇ／５ｍＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）。
・単回投与バイアル内で４００ｍｇ／２０ｍＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）。

【0430】

４ 禁忌
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、ダラツムマブ又は製剤の成分のいずれかに対する重度の過敏症（例えば、アナフィラキシー反応）の既往歴がある患者において禁忌である［警告及び使用上の注意（５．１）並びに有害反応（６，３）を参照されたい］。

【0431】

５ 警告及び使用上の注意
５．１ 注入反応
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、アナフィラキシー反応を含む重度の及び／又は重篤な注入反応を引き起こす可能性がある。臨床試験では、全ての患者の約半分が注入反応を経験した。最も多くの注入反応は、最初の注入中に生じ、グレード１～２であった［有害反応（６．１）を参照］。

【0432】

注入反応はまた、後続の注入でも生じる可能性がある。ほとんど全ての反応は、注入中、又はＤＡＲＺＡＬＥＸの完了から４時間以内に生じた。臨床試験において注入後薬剤を導入する前に、注入反応は、注入後４８時間まで生じた。

【0433】

気管支痙攣、低酸素症、高血圧、喉頭浮腫、及び肺水腫を含む重度の反応が生じた。徴候及び症状としては、鼻詰まり、せき、咽喉刺激、並びに冷感、嘔吐、及び悪心などの呼吸器症状を挙げることができる。あまり一般的ではない症状は、喘鳴、アレルギー性鼻炎、発熱、胸部不快感、掻痒、及び低血圧であった［有害反応（６．１）を参照］。

【0434】

抗ヒスタミン薬、解熱薬、及びコルチコステロイドを患者に前投薬する。全注入の間に患者を頻繁にモニタリングする。いかなる重症度の反応に対してもＤＡＲＺＡＬＥＸ注入を中断し、必要に応じて医療管理を開始する。アナフィラキシー反応又は命に関わる（グレード４）反応が生じる場合、ＤＡＲＺＡＬＥＸ療法を永続的に中止し、適切な救急治療を開始する。グレード１、２、又は３の反応を有する患者については、注入再開するときに注入速度を低減する［投与量及び投与量（２．１）を参照］。

【0435】

遅延注入反応のリスクを低減するために、ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入後に全ての患者に経口コルチコステロイドを投与する［投与量及び投与量（２．２）を参照］。慢性閉塞性肺疾患の既往歴を有する患者は、呼吸合併症を管理するために、追加の注入後薬剤を必要とする場合がある。慢性閉塞性肺疾患を有する患者について、短時間及び長時間作用型気管支拡張薬及び吸入コルチコステロイドを処方することを考慮する。

【0436】

５．２ 血清検査への干渉
ダラツムマブは、赤血球（ＲＢＣ）上のＣＤ３８に結合し、間接抗グロブリン試験（間接クームス試験）陽性をもたらす。ダラツムマブを介した間接抗グロブリン試験陽性は、最後のダラツムマブ注入後６か月まで持続し得る。ＲＢＣに結合したダラツムマブは、患者の血清中の微量抗原に対する抗体の検出を分からなくする［参考文献（１５）を参照］。患者のＡＢＯ及びＲｈの血液型の決定は、影響を受けない［薬物相互作用（７．１）を参照］。

【0437】

血清検査へのこの干渉を輸血センターに知らせ、患者がＤＡＲＺＡＬＥＸを受けたことを血液バンクに通知する。ＤＡＲＺＡＬＥＸの開始前に患者を分類及びスクリーニングする。

【0438】

５．３ 好中球減少症
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、バックグラウンド療法によって誘発される好中球減少症を増加させ得る［有害反応（６．１）を参照］。

【0439】

バックグラウンド療法について、製造業者の処方情報に従って、治療中に全血球計算値を定期的にモニタリングする。感染症の徴候について、好中球減少症患者をモニタリングする。好中球の回復を可能にするために、ＤＡＲＺＡＬＥＸ投与遅延が必要とされる場合がある。ＤＡＲＺＡＬＥＸの用量低減は推奨されない。成長因子を用いた支持療法を考慮する。

【0440】

５．４ 血小板減少症
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、バックグラウンド療法によって誘発される血小板減少症を増加させ得る［有害反応（６．１）を参照］。

【0441】

バックグラウンド療法について、製造業者の処方情報に従って、治療中に全血球計算値を定期的にモニタリングする。血小板の回復を可能にするために、ＤＡＲＺＡＬＥＸ投与遅延が必要とされる場合がある。ＤＡＲＺＡＬＥＸの用量低減は推奨されない。輸血を用いた支持療法を考慮する。

【0442】

５．５ 完全奏効の決定への干渉
ダラツムマブは、内因性Ｍ－蛋白の臨床モニタリングに使用される血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis、ＳＰＥ）及び免疫固定（ＩＦＥ）アッセイの両方で検出され得る、ヒトＩｇＧカッパモノクローナル抗体である［薬物相互作用（７．１）を参照］。この干渉は、ＩｇＧカッパ骨髄腫タンパク質を有する一部の患者における、完全奏効及び疾患進行の決定に影響を及ぼし得る。

【0443】

６ 有害反応
以下の臨床的に有意な有害反応も、ラベリングの他の箇所に記載されている：
・注入反応［警告及び使用上の注意（５．１）を参照］。
・好中球減少症［警告及び使用上の注意（５．３）を参照］。
・血小板減少症［警告及び使用上の注意（５．４）を参照］。

【0444】

６．１ 臨床試験における有害反応
臨床試験は、広範に変化する条件下で実施されるため、薬物の臨床試験において観察される有害反応率は、別の薬物の臨床試験における比率と直接比較することができず、実際に観察された比率を反映していない場合がある。

【0445】

以下に記載される安全性データは、バックグラウンドレジメンと組み合わせてＤＡＲＺＡＬＥＸを受けた１３７４人の患者、及び単剤療法としてＤＡＲＺＡＬＥＸを受けた１５６人の患者を含む、多発性骨髄腫を有する１５３０人の患者におけるＤＡＲＺＡＬＥＸ（１６ｍｇ／ｋｇ）への曝露を反映する。^４

【0446】

新たに診断された多発性骨髄腫
レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用治療（ＤＲｄ）
以下の表に記載される有害反応は、第３相実薬対照試験ＭＡＩＡにおける、ダラツムマブ－レナリドミド－デキサメタゾン（ＤＲｄ）群に対する２５．３か月（範囲：０．１～４０．４４か月）の治療期間中央値、及びレナリドミド－デキサメタゾン群（Ｒｄ）に対する２１３か月（範囲：０．０３～４０．６４か月）の治療期間中央値の、ＤＡＲＺＡＬＥＸへの曝露を反映する。^５最も頻繁な（２０％以上の）有害反応は、注入反応、下痢、便秘、悪心、末梢浮腫、疲労、背痛、無力症、発熱、上気道感染症、気管支炎、肺炎、食欲低下、筋痙攣、末梢感覚性ニューロパシー、呼吸困難、及びせきであった。Ｒｄ群と比較してＤＲｄ群における２％より高い発生率を有する重篤な有害反応は、脱水症（ＤＲｄ ２％対Ｒｄ １％未満）、気管支炎（ＤＲｄ ４％対Ｒｄ ２％）、及び肺炎（ＤＲｄ１５％対Ｒｄ ８％）であった。^６

【0447】

【表11】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｒｄ＝レナリドミド－デキサメタゾン。
^ａ注入反応は、注入に関連すると治験責任医師によって決定される用語を含み、以下の注入反応のセクションを参照されたい。
^ｂ末梢浮腫、全身性浮腫、末梢腫脹
^ｃ急性副鼻腔炎、細菌性鼻炎、喉頭炎、メタニューモウイルス感染症、鼻咽頭炎、口腔咽頭カンジダ症、咽頭炎、呼吸器合胞体ウイルス感染、呼吸器感染症、ウイルス性呼吸器感染症、鼻炎、ライノウイルス感染症、副鼻腔炎、扁桃炎、気管炎、上気道感染症、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性鼻炎、ウイルス性上気道感染症
^ｄ細気管支炎、気管支炎、ウイルス性気管支炎、呼吸器合胞体ウイルス細気管支炎、気管気管支炎
^ｅ非定型肺炎、気管支肺アスペルギルス症、肺感染症、ニューモシスチス・イロベチイ感染症、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎、肺炎、誤嚥性肺炎、肺炎球菌性肺炎、ウイルス性肺炎、肺真菌症
^ｆ呼吸困難、労作性呼吸困難
^ｇせき、湿性せき
^ｈ血圧上昇、高血圧

【0448】

表６に列挙されるベースラインから治療中に悪化する実験室異常。

【0449】

【表12】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｒｄ＝レナリドミド－デキサメタゾン。

【0450】

ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾンとの併用治療
表７に記載される有害反応は、第３相実薬対照試験ＡＬＣＹＯＮＥにおける、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（Ｄ－ＶＭＰ）群に対する１４．７か月（範囲：０～２５．８か月）の治療期間中央値、並びにＶＭＰ群に対する１２か月（範囲：０．１～１４．９か月）の治療期間中央値の、ＤＡＲＺＡＬＥＸへの曝露を反映する。最も頻繁な有害反応（Ｄ－ＶＭＰ群において少なくとも５％より高い頻度で、２０％以上）は、注入反応、上気道感染症、及び末梢浮腫であった。ＶＭＰ群と比較してＤ－ＶＭＰ群で少なくとも２％より高い発生率での重篤な有害反応は、肺炎（Ｄ－ＶＭＰ １１％対ＶＭＰ ４％）、上気道感染症（Ｄ－ＶＭＰ ５％対ＶＭＰ １％）、及び肺水腫（Ｄ－ＶＭＰ ２％対ＶＭＰ ０％）であった。

【0451】

【表13】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、ＶＭＰ＝ボルテゾミブ－メルファラン－プレドニゾン
^ａ注入反応は、注入に関連すると治験責任医師によって決定される用語を含み、以下の注入反応のセクションを参照されたい。
^ｂ末梢浮腫、全身性浮腫、末梢腫脹
^ｃ上気道感染症、気管支炎、細菌性気管支炎、喉頭蓋炎、喉頭炎、細菌性喉頭炎、メタニューモウイルス感染症、鼻咽頭炎、口腔咽頭カンジダ症、咽頭炎、連鎖球菌性咽頭炎、呼吸器合胞体ウイルス感染症、呼吸器感染症、ウイルス性呼吸器感染症、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎、気管炎、気管気管支炎、ウイルス性鼻炎、ウイルス性上気道感染症。
^ｄ肺炎、肺感染症、誤嚥性肺炎、細菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、ブドウ球菌性肺炎、ウイルス性肺炎、及び敗血性肺炎
^ｅせき、湿性せき
^ｆ呼吸困難、労作性呼吸困難
^ｇ高血圧、血圧上昇

【0452】

表８に列挙されるベースラインから治療中に悪化する実験室異常。

【0453】

【表14】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、ＶＭＰ＝ボルテゾミブ－メルファラン－プレドニゾン

【0454】

再発性／難治性多発性骨髄腫
レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用治療
表９に記載される有害反応は、第３相実薬対照試験ＰＯＬＬＵＸにおける、ダラツムマブ－レナリドミド－デキサメタゾン（ＤＲｄ）群に対する１３．１か月（範囲：０～２０．７か月）の治療期間中央値、並びにレナリドミド－デキサメタゾン群（Ｒｄ）に対する１２．３か月（範囲：０．２～２０．１か月）の治療期間中央値の、ＤＡＲＺＡＬＥＸへの曝露を反映する。最も頻繁な有害反応（２０％以上）は、注入反応、下痢、悪心、疲労、発熱、上気道感染症、筋痙攣、せき、及び呼吸困難であった。重篤な有害反応の全発生率は、Ｒｄ群の４２％と比較して、ＤＲｄ群では４９％であった。Ｒｄ群と比較して、ＤＲｄ群における少なくとも２％より高い発生率を有する重篤な有害反応は、肺炎（ＤＲｄ １２％対Ｒｄ １０％）、上気道感染症（ＤＲｄ ７％対Ｒｄ ４％）、インフルエンザ及び発熱（各々についてＤＲｄ ３％対Ｒｄ １％）であった。

【0455】

有害反応は、ＤＲｄ群の患者の７％（ｎ＝１９）対Ｒｄ群の８％（ｎ＝２２）の中止につながった。

【0456】

【表15】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｒｄ＝レナリドミド－デキサメタゾン。
^ａ注入反応は、注入に関連すると治験責任医師によって決定される用語を含み、以下の注入反応のセクションを参照されたい。
^ｂ上気道感染症、気管支炎、副鼻腔炎、ウイルス性呼吸器感染症、鼻炎、咽頭炎、呼吸器感染症、メタニューモウイルス感染症、気管気管支炎、ウイルス性上気道感染症、喉頭炎、呼吸器合胞性ウイルス感染症、ブドウ球菌性咽頭炎、扁桃炎、ウイルス性咽頭炎、急性副鼻腔炎、鼻咽頭炎、細気管支炎、ウイルス性気管支炎、連鎖球菌性咽頭炎、気管炎、細菌性上気道感染症、細菌性気管支炎、喉頭蓋炎、ウイルス性喉頭炎、口腔咽頭カンジダ症、肺モニリア症、ウイルス性鼻炎、急性扁桃炎、ライノウイルス感染症
^ｃせき、湿性せき、アレルギー性せき
^ｄ呼吸困難、労作性呼吸困難

【0457】

表１０に列挙されるベースラインから治療中に悪化する実験室異常。

【0458】

【表16】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｒｄ＝レナリドミド－デキサメタゾン。

【0459】

ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの併用治療
表１１に記載される有害反応は、第３相実薬対照試験ＣＡＳＴＯＲにおける、ダラツムマブ－ボルテゾミブ－デキサメタゾン（ＤＶｄ）群に対する６．５か月（範囲：０～１４．８か月）の治療期間中央値、並びにボルテゾミブ－デキサメタゾン群（Ｖｄ）に対する５．２か月（範囲：０．２～８．０か月）の治療期間中央値の、ＤＡＲＺＡＬＥＸへの曝露を反映する。最も頻繁な有害反応（２０％超）は、注入反応、下痢、末梢浮腫、上気道感染症、末梢性感覚性ニューロパシー、せき、及び呼吸困難であった。重篤な有害反応の全発生率は、Ｖｄ群の３４％と比較して、ＤＶｄ群では４２％であった。Ｖｄ群と比較してＤＶｄ群における少なくとも２％より高い発生率を有する重篤な有害反応は、上気道感染症（ＤＶｄ ５％対Ｖｄ ２％）、下痢及び心房細動（各々についてＤＶｄ ２％対Ｖｄ ０％）であった。

【0460】

有害反応は、ＤＶｄ群の患者の７％（ｎ＝１８）対Ｖｄ群の９％（ｎ＝２２）の中止につながった。

【0461】

【表17】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｖｄ＝ボルテゾミブ－デキサメタゾン。
^ａ注入反応は、注入に関連すると治験責任医師によって決定される用語を含み、以下の注入反応のセクションを参照されたい。
^ｂ末梢浮腫、浮腫、全身性浮腫、末梢腫脹
^ｃ上気道感染症、気管支炎、副鼻腔炎、ウイルス性呼吸器感染症、鼻炎、咽頭炎、呼吸器感染症、メタニューモウイルス感染症、気管気管支炎、ウイルス性上気道感染症、喉頭炎、呼吸器合胞性ウイルス感染症、ブドウ球菌性咽頭炎、扁桃炎、ウイルス性咽頭炎、急性副鼻腔炎、鼻咽頭炎、細気管支炎、ウイルス性気管支炎、連鎖球菌性咽頭炎、気管炎、細菌性上気道感染症、細菌性気管支炎、喉頭蓋炎、ウイルス性喉頭炎、口腔咽頭カンジダ症、肺モニリア症、ウイルス性鼻炎、急性扁桃炎、ライノウイルス感染症
^ｄせき、湿性せき、アレルギー性せき
^ｅ呼吸困難、労作性呼吸困難

【0462】

治療中に悪化する実験室異常を表１２に列挙する。

【0463】

【表18】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｖｄ＝ボルテゾミブ－デキサメタゾン。

【0464】

ポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用治療
表１３に記載される有害反応は、ＥＱＵＵＬＥＵＳにおける、６か月（範囲：０．０３～１６．９か月）の治療期間中央値の、ＤＡＲＺＡＬＥＸ、ポマリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＰｄ）への曝露を反映する。最も頻繁な有害反応（２０％超）は、注入反応、下痢、便秘、悪心、嘔吐、疲労、発熱、上気道感染症、筋痙攣、背痛、関節痛、めまい、不眠症、せき、及び呼吸困難であった。重篤な有害反応の全発生率は、４９％であった。５％以上の患者で報告された重篤な有害反応は、肺炎（７％）を含んだ。有害反応は、患者の１３％の中止につながった。

【0465】

【表19】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｐｄ＝ポマリドミド－デキサメタゾン。
^ａ注入反応は、注入に関連すると治験責任医師によって決定される用語を含み、以下の注入反応のセクションを参照されたい。
^ｂ浮腫、末梢浮腫、末梢腫脹。
^ｃ急性扁桃炎、気管支炎、喉頭炎、鼻咽頭炎、咽頭炎、呼吸器合胞体ウイルス感染症、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎、上気道感染症
^ｄ肺感染症、肺炎、誤嚥性肺炎
^ｅせき、湿性せき、アレルギー性せき
^ｆ呼吸困難、労作性呼吸困難

【0466】

治療中に悪化する実験室異常を表１４に列挙する。

【0467】

【表20】

略語一覧：Ｄ＝ダラツムマブ、Ｐｄ＝ポマリドミド－デキサメタゾン。

【0468】

単剤療法
安全性データは、３つの非盲検臨床試験において、１６ｍｇ／ｋｇのＤＡＲＺＡＬＥＸで治療された再発性及び難治性多発性骨髄腫を有する１５６人の成人患者における、ＤＡＲＺＡＬＥＸへの曝露を反映する。治療期間中央値は、３．３か月（範囲：０．０３～２０．０４か月）であった。重篤な有害反応は、５１人（３３％）の患者で報告された。最も頻繁な重篤な有害反応は、肺炎（６％）、全身健康状態低下（３％）、及び発熱（３％）であった。

【0469】

有害反応は、最も頻繁に感染症に対する、２４人（１５％）の患者の治療遅延につながった。有害反応は、６人（４％）の患者の中止につながった。

【0470】

患者の少なくとも１０％で生じる有害反応を表１５に示す。表１６は、１０％以上の比率で報告されたグレード３～４実験室異常を記載する。

【0471】

【表21】

^ａ注入反応は、注入に関連すると治験責任医師によって決定される用語を含み、以下の注入反応のセクションを参照されたい。
^ｂ肺炎はまた、連鎖球菌性肺炎及び大葉性肺炎という用語も含む。

【0472】

【表22】

【0473】

注入反応^９
臨床試験（単剤療法及び併用療法、Ｎ＝１５３０）において、任意のグレードの注入反応の発生率は、第１の（１６ｍｇ／ｋｇ、１週目）のＤＡＲＺＡＬＥＸの注入で４０％、２週目の注入で２％、及び後続の注入で累積的に４％であった。１％未満の患者が、２週目又は後続の注入でグレード３／４の注入反応を有した。

【0474】

反応開始までの期間の中央値は、１．５時間（範囲：０～７２．８時間）であった。反応による注入修正の発生率は、３７％であった。１週目、２週目、及び後続の注入についての１６ｍｇ／ｋｇの注入期間中央値は、それぞれ約７、４、及び３時間であった。

【0475】

重篤な注入反応には、気管支痙攣、呼吸困難、喉頭浮腫、肺水腫、低酸素症、及び高血圧が含まれた。他の有害な注入反応には、鼻詰まり、せき、冷感、咽喉刺激、嘔吐、及び悪心が含まれた。

【0476】

ＥＱＵＵＬＥＵＳにおいて、ダラツムマブ併用治療を受ける患者（ｎ＝９７）に、２日に分割された１週目の最初の１６ｍｇ／ｋｇダラツムマブ用量、すなわち、それぞれ１日目及び２日目に８ｍｇ／ｋｇを投与した。任意のグレードの注入に関連する反応の発生率は４２％であり、患者の３６％が１週目の１日目に、４％が１週目の２日目に、及び８％が後続の注入で注入反応を経験した。反応開始までの期間の中央値は、１．８時間（範囲：０．１～５．４時間）であった。反応による注入中断の発生率は、３０％であった。注入期間中央値は、１週目１日目について４．２時間、１週目２日目について４．２時間、及び後続の注入について３．４時間であった。

【0477】

帯状疱疹ウイルス再活性化
帯状疱疹ウイルス再活性化の予防が、ＤＡＲＺＡＬＥＸのいくつかの臨床試験において患者に推奨された。単剤療法試験において、患者の３％で帯状疱疹が報告された。単剤療法試験において、ＤＡＲＺＡＬＥＸを受ける患者の２～５％で帯状疱疹が報告された。

【0478】

感染症
ＤＡＲＺＡＬＥＸ併用療法を受ける患者において、グレード３又は４の感染症が以下のように報告された：
再発性／難治性患者の試験：ＤＶｄ：２１％、Ｖｄ：１９％、ＤＲｄ：２７％、Ｒｄ：２３％、ＤＰｄ：２８％新たに診断された患者の試験：Ｄ－ＶＭＰ：２３％、ＶＭＰ：１５％、ＤＲｄ：３２％、Ｒｄ：２３％。^１０
肺炎は、試験にわたって最も一般的に報告された重度（グレード３又は４）の感染症であった。実薬対照試験において、感染症（１～４％）及び致死性感染症による治療の中止は、概して稀であり、ＤＡＲＺＡＬＥＸ含有レジメンと実薬対照群との間でバランスがとられた。致死性感染症は、主に肺炎及び敗血症に起因した。^１１

【0479】

６．２ 免疫原性^１２
全ての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性がある。抗体形成の検出は、アッセイの感度及び特異性に非常に依存する。加えて、アッセイにおいて観察された抗体（中和抗体を含む）の陽性発生率は、アッセイ方法、試料取り扱い、試料採取のタイミング、併用薬、及び基礎疾患を含むいくつかの要因に影響され得る。これらの理由のために、以下に記載される試験におけるダラツムマブに対する抗体の発生率と、他の研究における又は他の産物に対する抗体の発生率との比較は、誤解を招く場合がある。単剤療法として、又は併用療法としてＤＡＲＺＡＬＥＸで治療された多発性骨髄腫患者の臨床試験において、１１１人の評価可能な単剤療法患者のうち０人、及び７４９人の併用療法患者のうち２人が、抗ダラツムマブ抗体の検査で陽性を示した。併用療法としてＤＡＲＺＡＬＥＸを投与された１人の患者が、ダラツムマブに対して一次的な中和抗体を発現した。しかしながら、このアッセイは、高濃度のダラツムマブの存在下で抗ダラツムマブ抗体を検出するのに限界がある。したがって、抗体発現の発生率は、確実に決定されていない可能性がある。

【0480】

６．３ 市販後の経験
以下の有害反応は、ＤＡＲＺＡＬＥＸの承認後の使用中に識別されたものである。

【0481】

免疫系障害：アナフィラキシー反応
７ 薬物相互作用
７．１ 実験室試験に対するダラツムマブの効果
間接抗グロブリン試験（間接クームス試験）への干渉
ダラツムマブは、ＲＢＣ上のＣＤ３８に結合し、抗体スクリーニング及び交差試験を含む適合性試験に干渉する。ダラツムマブ干渉緩和方法は、ダラツムマブ結合を破壊するために試薬ＲＢＣをジチオトレイトール（dithiothreitol、ＤＴＴ）で処理すること［参考文献（１５）を参照］、又は遺伝子型決定することを含む。ケル式血液型は、ＤＴＴ処理にも感受性があるため、ＤＴＴ処理されたＲＢＣを使用して同種抗体を除外又は同定した後に、Ｋ－陰性単位が供給されるべきである。

【0482】

緊急輸血が必要とされる場合、非交差ＡＢＯ／ＲｈＤ適合性ＲＢＣは、地域の血液バンクの慣行に従って与えられ得る。

【0483】

血清蛋白電気泳動及び免疫固定試験への干渉
ダラツムマブは、疾患モノクローナル免疫グロブリン（Ｍ－蛋白）をモニタリングするために使用される、血清蛋白電気泳動（ＳＰＥ）及び免疫固定（ＩＦＥ）アッセイで検出され得る。これは、ＩｇＧカッパ骨髄腫タンパク質を有する患者の偽陽性ＳＰＥ及びＩＦＥアッセイ結果をもたらし、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準による完全奏効の初期評価に影響を与える。持続的に非常に良好な部分奏効を有する患者において、ダラツムマブ干渉が疑われる場合、完全奏効の決定を容易にするために、患者の血清中のいかなる残りの内在性Ｍ－蛋白からもダラツムマブを区別するためのＦＤＡ承認ダラツムマブ特異的ＩＦＥアッセイを使用することを考慮する。

【0484】

８ 特定の集団での使用
８．１ 妊娠
リスクの概要
妊娠中のＤＡＲＺＡＬＥＸの使用に伴うリスクを知らせるヒトデータは存在しない。動物試験は実施されていない。しかしながら、臨床的考慮事項が存在する［臨床的考慮事項を参照］。示された集団の重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。全ての妊娠は、出生異常、死、又は他の有害転帰のバックグラウンドリスクを有する。米国一般集団では、臨床的に認識された妊娠における重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ２～４％及び１５～２０％である。

【0485】

臨床的考慮事項
胎児／新生児有害反応
免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体は、胎盤を介して移動する。その作用機序に基づいて、ＤＡＲＺＡＬＥＸは、胎児の骨髄細胞又はリンパ球細胞の枯渇、及び骨密度の低下を引き起こす可能性がある。血液学的評価が完了するまで、子宮内でＤＡＲＺＡＬＥＸに曝露された新生児及び乳児に生ワクチンを投与することを延期する。

【0486】

データ
動物データ
全てのＣＤ３８発現を排除するために遺伝子修飾されたマウス（ＣＤ３８ノックアウトマウス）は、生後５か月までに回復した出生時の骨密度を低減した。白血球集団に影響を及ぼす他のモノクローナル抗体に妊娠中に曝露されたカニクイザルでは、乳児サルは、白血球が可逆的に低減した。

【0487】

８．２ 授乳
リスクの概要
ヒトの母乳におけるダラツムマブの存在、母乳で育てられている小児に対する影響、又は母乳の分泌に対する影響に関する情報は存在しない。ヒトＩｇＧは、ヒトの母乳中に存在することが知られている。公開されたデータは、母乳中の抗体が、実質的な量で新生児及び乳児の血液循環に入らないことを示唆している。

【0488】

ＤＡＲＺＡＬＥＸに対する母親の臨床的必要性、及びＤＡＲＺＡＬＥＸ又は基礎となる母体の状態からの母乳で育てられている小児に対する任意の潜在的な有害作用と共に、母乳で育てることの発育上及び健康上の利益が考慮されるべきである。

【0489】

８．３ 生殖能のある女性及び男性
避妊
胎児への曝露を回避するために、生殖能のある女性は、治療中及びＤＡＲＺＡＬＥＸ治療の中止後３か月間、有効な避妊を使用するべきである。

【0490】

８．４ 小児の使用
患者におけるＤＡＲＺＡＬＥＸの安全性及び有効性は、確率されていない。

【0491】

８．５ 高齢者の使用
推奨用量でＤＡＲＺＡＬＥＸを受けた１５３０人の患者のうち、４８％は６５～７５歳であり、２２％は７５歳以上であった。これらの患者とより若年の患者との間で、安全性又は有効性の全体的な差は観察されなかった［臨床研究（１４）を参照］。^{１３、１４}

【0492】

１１ 性状
ダラツムマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して哺乳類細胞株（チャイニーズハムスター卵巣［ＣＨＯ］）で産生される、ＣＤ３８抗原に対する免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）ヒトモノクローナル抗体である。ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。

【0493】

ＤＡＲＺＡＬＥＸは、単回投与バイアル内で、静脈内注入用の無色から淡黄色の防腐剤の入っていない溶液として供給される。ｐＨは５．５である。ＤＡＲＺＡＬＥＸは、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰで希釈される必要がある［投与量及び投与量（２．４）を参照］。

【0494】

各ＤＡＲＺＡＬＥＸ単回投与２０ｍＬバイアルには、４００ｍｇのダラツムマブ、氷酢酸（３．７ｍｇ）、マンニトール（５１０ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（５９．３ｍｇ）、塩化ナトリウム（７０．１ｍｇ）、及び注射用水を含有する。

【0495】

各ＤＡＲＺＡＬＥＸ単回投与５ｍＬバイアルには、１００ｍｇのダラツムマブ、氷酢酸（０．９ｍｇ）、マンニトール（１２７．５ｍｇ）、ポリソルベート２０（２ｍｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１４．８ｍｇ）、塩化ナトリウム（１７．５ｍｇ）、及び注射用水を含有する。

【0496】

１２ 臨床薬理学
１２．１ 作用機序
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫並びに他の細胞型及び組織を含む造血細胞の表面上に発現される膜貫通糖タンパク質（４８ｋＤａ）であり、受容体媒介接着、シグナル伝達、並びにシクラーゼ及びヒドロラーゼ活性の調節などの複数の機能を有する。ダラツムマブは、ＣＤ３８に結合し、Ｆｃ媒介性架橋を介して直接アポトーシスを誘発することによって、並びに補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody dependent cell mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞貪食（antibody dependent cellular phagocytosis、ＡＤＣＰ）を介した免疫媒介性細胞溶解によって、ＣＤ３８発現細胞の増殖を阻害する、ＩｇＧ１κヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。骨髄由来抑制細胞（ＣＤ３８＋ＭＤＳＣ）、制御性Ｔ細胞（ＣＤ３８＋Ｔ_ｒｅｇ）、及びＢ細胞（ＣＤ３８＋Ｂ_ｒｅｇｓ）のサブセットは、ダラツムマブによって減少する。

【0497】

１２．２ 薬力学
ＮＫ細胞は、ＣＤ３８を発現し、ダラツムマブを介した細胞溶解を受けやすい。末梢全血及び骨髄中の全ＮＫ細胞（ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋）及び活性化（ＣＤ１６＋ＣＤ５６^ｄｉｍ）ＮＫ細胞の絶対数及び割合の減少が、ＤＡＲＺＡＬＥＸ治療で観察された。

【0498】

心臓電気生理学
巨大タンパク質としてのＤＡＲＺＡＬＥＸは、直接的なイオンチャネル相互作用の可能性が低い。ＤＡＲＺＡＬＥＸが心室再分極を遅延させる可能性を有することを示唆するための、非臨床データ又は臨床データからの証拠は存在しない。

【0499】

１２．３ 薬物動態
単剤療法として１～２４ｍｇ／ｋｇ、又は他の治療と組み合わせて１～１６ｍｇ／ｋｇのＤＡＲＺＡＬＥＸの用量範囲にわたって、濃度－時間曲線下面積（area under the concentration-time curve、ＡＵＣ）の増加は、用量比例を超えるものであった。

【0500】

ＤＡＲＺＡＬＥＸを単剤療法として、又は併用療法として投与した場合の１６ｍｇ／ｋｇの推奨用量に続いて、週毎の投与の終了時の平均最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）値は、初回投与後の平均血清Ｃ_ｍａｘと比較して約２．７～３倍高かった。週毎の投与の終了時の平均±標準偏差（ＳＤ）のトラフ血清濃度（Ｃ_ｍｉｎ）は、ＤＡＲＺＡＬＥＸを単剤療法として投与した場合に５７３＋３３２μｇ／ｍＬであり、ＤＡＲＺＡＬＥＸを併用療法として投与した場合に５０２±１９６～６０７±２３１μｇ／ｍＬであった。第１の用量の分割投与は、単回投与と比較して、１日目に異なるＰＫプロファイルをもたらした。しかしながら、同様のＣ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎ濃度が、１週目の２日目の第２の分割用量の投与後に予測及び観察された。

【0501】

ＤＡＲＺＡＬＥＸを単剤療法として投与した場合、ダラツムマブ定常状態は、４週間毎の投与期間に入り約５か月間達成され（２１回目の注入まで）、定常状態のＣ_ｍａｘ対初回投与後のＣ_ｍａｘの平均±ＳＤ比は、１．６±０．５であった。

【0502】

分布
１６ｍｇ／ｋｇの推奨用量で、平均±ＳＤ中心分布容積は、ＤＡＲＺＡＬＥＸを単剤療法として投与した場合に４．７±１３Ｌであり、ＤＡＲＺＡＬＥＸを併用療法として投与した場合に４．４±１．５Ｌであった。

【0503】

脱離
ダラツムマブクリアランスは、用量の増加及び複数回投与と共に減少した。単剤療法として１６ｍｇ／ｋｇのＤＡＲＺＡＬＥＸの推奨用量で、平均±ＳＤ線形クリアランスは、１７１．４±９５．３ｍＬ／日であると推定された。線形クリアランスに関連する平均±ＳＤ推定消失半減期は、ＤＡＲＺＡＬＥＸを単剤療法として投与した場合に１８±９日であり、併用療法として投与した場合に平均１５～２３日であった。^１５

【0504】

特定の集団
以下の集団特性は、ＤＡＲＺＡＬＥＸを単剤療法又は併用療法として投与された患者におけるダラツムマブの薬物動態に対する臨床的に有意な影響を有しない：性別、年齢（３１～９３歳）、軽度［正常上限（ＵＬＮ）の１～１．５倍の総ビリルビン、若しくはＵＬＮを超えるアスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ（aspartate aminotransaminase、ＡＳＴ）］、並びに中等度（ＵＬＮの１．５～３倍の総ビリルビン及び任意のＡＳＴ）の肝障害、又は腎障害［クレアチニンクリアランス（creatinine clearance、ＣＬｃｒ）１５～８９ｍＬ／分］。重度の（ＵＬＮの３倍を超える総ビリルビン及び任意のＡＳＴ）の肝障害の影響は不明である。体重の増加は、中心分布容積及びダラツムマブのクリアランスを増加させ、体重ベースの投与レジメンを支持する。

【0505】

薬物相互作用
レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの臨床薬物動態評価は、ダラツムマブとこれらの小分子薬物との間の臨床的に関連する薬物－薬物相互作用を示さなかった。^１６

【0506】

１３ 非臨床的毒性
１３．１ 発癌、変異誘発、生殖障害
ダラツムマブを用いた発癌性又は遺伝毒性試験は行われていない。生殖又は発育に対するダラツムマブの潜在的な影響を評価するための、又は男性若しくは女性における生殖能力に対する潜在的な影響を決定するための動物試験は行われていない。

【0507】

１４ 臨床研究
１４．１ 新たに診断された多発性骨髄腫
自己幹細胞移植に不適格な患者におけるレナリドミド及びデキサメタゾンとの併用治療
ＭＡＩＡ（ＮＣＴ０２２５２１７２）、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及び低用量デキサメタゾンと組み合わせたＤＡＲＺＡＬＥＸ １６ｍｇ／ｋｇ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及び低用量デキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した。レナリドミド（繰り返される２８日［４週間］サイクルの１～２１日目に経口で１日１回２５ｍｇ）を、低用量の経口又は静脈内デキサメタゾン４０ｍｇ／週（又は７５歳を超えるか、若しくは体格指数［ＢＭＩ］が１８．５未満の患者については２０ｍｇ／週の低減された用量）と共に与えた。ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入日に、デキサメタゾン用量を注入前薬剤として与えた。製造業者の処方情報に従って、レナリドミド及びデキサメタゾンの用量調整を適用した。疾患進行又は許容不可能な毒性があるまで、両方の群で治療を継続した。^１７

【0508】

合計７３７人の患者を無作為化した：３６８人をＤＲｄ群に、及び３６９人をＲｄ群に。ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は、２つの治療群間で類似していた。年齢中央値は７３歳（範囲：４５～９０歳）であり、患者の４４％が７５歳以上であった。大部分は、白人（９２％）、男性（５２％）であり、３４％は、０のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコアを有し、５０％は、１のＥＣＯＧパフォーマンススコアを有し、１７％は、２以上のＥＣＯＧパフォーマンススコアを有した。２７％は、国際病期分類（ＩＳＳ）ステージＩを有し、４３％はＩＳＳステージＩＩを有し、２９％はＩＳＳステージＩＩＩの疾患を有した。有効性を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準に基づいて、無増悪生存（ＰＦＳ）によって評価した。^{１８、１９}

【0509】

ＭＡＩＡは、Ｒｄ群と比較して、ＤＲｄ群における無増悪生存（ＰＦＳ）の改善を実証した。ＰＦＳ中央値は、ＤＲｄ群で達成されておらず、Ｒｄ群では３１．９か月であり（ハザード比［ＨＲ］＝０．５６；９５％ＣＩ：０．４３、０．７３；ｐ＜０．０００ｌ）、ＤＲｄで治療された患者における疾患進行又は死亡のリスクの４４％の低減を表す。^２０

【0510】

【表B】

【0511】

ＭＡＩＡからの追加の有効性結果を以下の表１７に示す。^{２１、２２}

【0512】

【表23】

ＤＲｄ＝ダラツムマブ－レナリドミド－デキサメタゾン、Ｒｄ＝レナリドミド－デキサメタゾン、ＭＲＤ＝微小残存病変、
ＣＩ＝信頼区間
^ａ治療意図集団に基づく
^ｂＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定からのＰ値。
^ｃ１０^－５の閾値に基づく
^ｄ層化されていない表のオッズ比のＭａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ推定値を使用する。１を超えるオッズ比は、ＤＲｄの利点を示す。
^ｅフィッシャーの正確確率検定からのｐ値。

【0513】

レスポンダーにおいて、奏効までの期間の中央値は、ＤＲｄ群で１．０５か月（範囲：０．２～１２．１か月）、及びＲｄ群で１．０５か月（範囲：０．３～１５．３か月）であった。^２３奏効期間中央値は、ＤＲｄ群で達成されず、Ｒｄ群で３４．７か月（９５％ＣＩ：３０．８、推定不可）であった。^２４

【0514】

自己幹細胞移植に不適格な患者におけるボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾン（ＶＭＰ）との併用治療
ＡＬＣＹＯＮＥ（ＮＣＴ０２１９５４７９）、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者において、ボルテゾミブ、メルファラン、及びプレドニゾンと組み合わせたＤＡＲＺＡＬＥＸ １６ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＶＭＰ）による治療を、ＶＭＰによる治療と比較した。ボルテゾミブを、１．３ｍｇ／ｍ^２体表面積の用量で皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ、ＳＣ）注射によって、最初の６週間サイクルの１、２、４、及び５週目に週２回投与し（サイクル１；８回の投与）、続いて８回の６週間サイクルの１、２、４、及び５週目に週１回投与した（サイクル２～９；１サイクル当たり４回の投与）。９ｍｇ／ｍ^２のメルファラン及び６０ｍｇ／ｍ^２のプレドニゾンを、９回の６週間サイクルの１～４日目に経口投与した（サイクル１～９）。ＤＡＲＺＡＬＥＸ治療は、疾患進行又は許容不可能な毒性があるまで継続した。

【0515】

合計７０６人の患者を無作為化した：３５０人をＤ－ＶＭＰ群に、及び３５６人をＶＭＰ群に。ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は、２つの治療群間で類似していた。年齢中央値は７１歳（範囲：４０～９３歳）であり、患者の３０％が７５歳以上であった。大部分は、白人（８５％）、女性（５４％）であり、２５％は、０のＥＣＯＧパフォーマンススコアを有し、５０％は、１のＥＣＯＧパフォーマンススコアを有し、２５％は、２のＥＣＯＧパフォーマンススコアを有した。患者の１９％はＩＳＳステージＩを有し、４２％はＩＳＳステージＩＩを有し、３８％はＩＳＳステージＩＩＩの疾患を有した。有効性を、ＩＭＷＧ基準に基づいてＰＦＳによって評価した。

【0516】

ＡＬＣＹＯＮＥは、ＶＭＰ群と比較して、Ｄ－ＶＭＰ群においてＰＦＳの改善を実証した。ＰＦＳ中央値は、Ｄ－ＶＭＰ群では達成されず、ＶＭＰ群では１８．１か月（９５％ＣＩ：１６．５３、１９．９１）であり（ＨＲ＝０．５；９５％ＣＩ：０．３８、０．６５；ｐ＜０．０００１）、Ｄ－ＶＭＰで治療された患者における疾患進行又は死亡のリスクの５０％の低減を表す。

【0517】

【表C】

【0518】

ＡＬＣＹＯＮＥからの追加の有効性結果を以下の表１８に示す。

【0519】

【表24】

Ｄ－ＶＭＰ＝ダラツムマブ－ボルテゾミブ－メルファラン－プレドニゾン、ＶＭＰ＝ボルテゾミブ－メルファラン－プレドニゾン、ＭＲＤ＝微小残存病変、ＣＩ＝信頼区間
^ａ治療意図集団に基づく
^ｂＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定からのＰ値。
^ｃ１０^－５の閾値に基づく
^ｄフィッシャーの正確確率検定からのｐ値。

【0520】

レスポンダーにおいて、奏効までの期間の中央値は、Ｄ－ＶＭＰ群で０．７９か月（範囲：０．４～１５．５か月）、及びＶＭＰ群で０．８２か月（範囲：０．７～１２．６か月）であった。奏効期間中央値は、Ｄ－ＶＭＰ群では達成されず、ＶＭＰ群では２１．３か月（範囲：０．５＋、２３．７＋）であった。

【0521】

１４．２ 再発性／難治性多発性骨髄腫
レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用治療
ＰＯＬＬＵＸ（ＮＣＴ０２０７６００９）、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、少なくとも１回の前治療を受けている、多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及び低用量デキサメタゾンと組み合わせたＤＡＲＺＡＬＥＸ １６ｍｇ／ｋｇ（ＤＲｄ）による治療を、レナリドミド及び低用量デキサメタゾン（Ｒｄ）による治療と比較した。レナリドミド（繰り返される２８日［４週間］サイクルの１～２１日目に経口で日１回２５ｍｇ）を、低用量の経口又は静脈内デキサメタゾン４０ｍｇ／週（又は７５歳を超えるか、若しくはＢＭＩが１８．５未満の患者については２０ｍｇ／週の低減された用量）と共に与えた。ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入日に、２０ｍｇのデキサメタゾン用量を注入前薬剤として与え、残りを注入の次の日に与えた。デキサメタゾン用量が低減された患者の場合、２０ｍｇの全用量をＤＡＲＺＡＬＥＸ注入前薬剤として与えた。製造業者の処方情報に従って、レナリドミド及びデキサメタゾンの用量調整を適用した。疾患進行又は許容不可能な毒性があるまで、両方の群で治療を継続した。

【0522】

合計５６９人の患者を無作為化した：２８６人をＤＲｄ群に、及び２８３人をＲｄ群に。ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ群と対照群との間で類似していた。患者年齢中央値は、６５歳（範囲３４～８９歳）であり、１１％が７５歳以上であり、５９％が男性であり、６９％が白人、１８％がアジア人、及び３％がアフリカ系アメリカ人であった。患者は、中央値１の前治療を受けていた。患者の６３パーセント（６３％）が、以前の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けていた。患者の大部分（８６％）が、以前のＰＩを受けており、患者の５５％が、以前の免疫調節薬を受けており（以前のレナリドミドを受けていた患者の１８％を含む）、患者の４４％が、以前のＰＩ及び免疫調節薬の両方を受けていた。ベースライン時に、患者の２７％が、最後の治療に難治性であった。患者の１８パーセント（１８％）が、ＰＩにのみ難治性であり、２１％がボルテゾミブに難治性であった。有効性を、ＩＭＷＧ基準に基づいてＰＦＳによって評価した。

【0523】

ＰＯＬＬＵＸは、Ｒｄ群と比較して、ＤＲｄ群におけるＰＦＳの改善を実証した。ＰＦＳ中央値は、ＤＲｄ群で達成されておらず、Ｒｄ群では１８．４か月であり（ハザード比［ＨＲ］＝０３７；９５％ＣＩ：０．２７、０．５２；ｐ＜０．０００１）、ＤＲｄで治療された患者における疾患進行又は死亡のリスクの６３％の低減を表す。

【0524】

【表D】

【0525】

ＰＯＬＬＵＸからの追加の有効性結果を以下の表１９に示す。

【0526】

【表25】

ＤＲｄ＝ダラツムマブ－レナリドミド－デキサメタゾン、Ｒｄ＝レナリドミド－デキサメタゾン
^ａ治療意図集団に基づく
^ｂＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定からのＰ値。

【0527】

レスポンダーにおいて、奏効までの期間の中央値は、ＤＲｄ群で１か月（範囲：０．９～１３か月）、及びＲｄ群で１．１か月（範囲：０．９～１０か月）であった。奏効期間中央値は、Ｄ－ＶＭＰ群では達成されず（範囲：１＋～１９．８＋か月）、Ｒｄ群では１７．４か月（範囲：１．４＋～１８．５＋か月）であった。

【0528】

１３．５か月のフォローアップ中央値で、７５人の死亡が認められ、ＤＲｄ群で３０人、及びＲｄ群で４５人であった。

【0529】

ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの併用治療
ＣＡＳＴＯＲ（ＮＣＴ０２１３６１３４）、非盲検、無作為化、実薬対照の第３相試験は、少なくとも１回の前治療を受けている、多発性骨髄腫を有する患者において、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせたＤＡＲＺＡＬＥＸ １６ｍｇ／ｋｇ（ＤＶｄ）による治療を、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）による治療と比較した。ボルテゾミブを、合計８サイクルにわたって、繰り返される２１日（３週間）治療サイクルの２週間（１、４、８、及び１１日目）に週２回、１．３ｍｇ／ｍ^２体表面積の用量で、ＳＣ注射又はＩＶ注入によって投与した。デキサメタゾンを、８ボルテゾミブサイクルの各々の１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇの用量（ボルテゾミブサイクルの３週間のうちの２週間に８０ｍｇ／週）で、又は７５歳を超えるか、１８．５未満のＢＭＩ、コントロール不十分な糖尿病、若しくはステロイド療法に対する以前の不耐性を有する患者については、２０ｍｇの低減用量で経口投与した。ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入日に、２０ｍｇのデキサメタゾン用量を注入前薬剤として投与した。デキサメタゾン用量が低減された患者の場合、２０ｍｇの全用量をＤＡＲＺＡＬＥＸ注入前薬剤として与えた。ＤＡＲＺＡＬＥＸを疾患進行まで与えた一方で、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンを、両方の治療群で８回の３週間サイクルにわたって与えた。しかしながら、ＤＶｄ群では、デキサメタゾン２０ｍｇをＤＡＲＺＡＬＥＸ注入前薬剤として継続した。製造業者の処方情報に従って、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの用量調整を適用した。

【0530】

合計４９８人の患者を無作為化した：２５１人をＤＶｄ群に、及び２４７人をＶｄ群に。ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ群と対照群との間で類似していた。患者年齢中央値は６４歳（範囲３０～８８歳）であり、１２％が７５歳以上であり、５７％が男性であり、８７％が白人、５％がアジア人、及び４％がアフリカ系アメリカ人であった。患者は、中央値２の前治療を受けており、患者の６１％が、以前の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けていた。患者の６９パーセント（６９％）が、以前のＰＩを受けており（６６％がボルテゾミブを受けていた）、患者の７６％が、免疫調節薬を受けていた（４２％がレナリドミドを受けていた）。ベースライン時に、患者の３２％が、最後の治療に難治性であり、任意の特定の前治療に難治性の患者の割合は、概して、治療群間で良好にバランスがとれていた。患者の３３パーセント（３３％）が、免疫調節薬のみに難治性であり、ＤＶｄ群の２４％の患者及びＶｄ群の患者の３３％がそれぞれ、レナリドミドに難治性であった。有効性を、ＩＭＷＧ基準に基づいてＰＦＳによって評価した。

【0531】

ＣＡＳＴＯＲは、Ｖｄ群と比較して、ＤＶｄ群におけるＰＦＳの改善を実証した。ＰＦＳ中央値は、ＤＶｄ群で達成されておらず、Ｖｄ群では７．２か月であり（ＨＲ［９５％ＣＩ］：０．３９［０．２８、０．５３］；ｐ－値＜０．０００１）、ＤＶｄ対Ｖｄで治療された患者に対する疾患進行又は死亡のリスクの６１％の低減を表す。

【0532】

【表E】

【0533】

ＣＡＳＴＯＲからの追加の有効性結果を以下の表２０に示す。

【0534】

【表26】

ＤＶｄ＝ダラツムマブ－ボルテゾミブ－デキサメタゾン、Ｖｄ＝ボルテゾミブ－デキサメタゾン
^ａ治療意図集団に基づく
^ｂＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定からのＰ値。

【0535】

レスポンダーにおいて、奏効までの期間の中央値は、ＤＶｄ群で０．８か月（範囲：０．７～４か月）、及びＶｄ群で１．５か月（範囲：０．７～５か月）であった。奏効期間中央値は、ＤＶｄ群では達成されず（範囲：１．４＋～１４．１＋か月）、Ｖｄ群では７．９か月（１．４＋～１２＋か月）であった。

【0536】

７．４か月のフォローアップ中央値で、６５人の死亡が認められ、ＤＶｄ群で２９人、及びＶｄで３６人が認められた。

【0537】

ポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用治療
ＥＱＵＵＬＥＵＳ（ＮＣＴ０１９９８９７１）は、以前のＰＩ及び免疫調節薬を受けていた、多発性骨髄腫を有する１０３人の患者は、疾患進行まで、ポマリドミド及び低用量デキサメタゾンと組み合わせて１６ｍｇ／ｋｇのＤＡＲＺＡＬＥＸを受けた。ポマリドミド（繰り返される２８日［４週間］サイクルの１～２１日目に経口で１日１回４ｍｇ）を、低用量の経口又は静脈内デキサメタゾン４０ｍｇ／週（７５歳を超えるか、又はＢＭＩが１８．５未満の患者については２０ｍｇ／週の低減された用量）と共に与えた。ＤＡＲＺＡＬＥＸ注入日に、２０ｍｇのデキサメタゾン用量を注入前薬剤として与え、残りを注入の次の日に与えた。デキサメタゾン用量が低減された患者の場合、２０ｍｇの全用量をＤＡＲＺＡＬＥＸ注入前薬剤として与えた。

【0538】

患者年齢中央値は６４歳（範囲：３５～８６歳）であり、患者の８％が７５歳以上であった。試験の患者は、中央値４の前治療を受けていた。患者の７４パーセント（７４％）が、以前のＡＳＣＴを受けていた。患者の９８パーセント（９８％）が、以前のボルテゾミブ治療を受けており、患者の３３％が、以前のカルフィルゾミブを受けていた。全ての患者が以前のレナリドミド治療を受けており、患者の９８％が、ボルテゾミブ及びレナリドミドの組み合わせで以前に治療されていた。患者の８９パーセント（８９％）が、レナリドミドに難治性であり、７１％がボルテゾミブに難治性であり、患者の６４％が、ボルテゾミブ及びレナリドミドに難治性であった。

【0539】

有効性結果は、ＩＭＷＧ基準を使用してＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって決定される全奏効率に基づいていた（表２１を参照）。

【0540】

【表27】

ＯＲＲ＝ｓＣＲ＋ＣＲ＋ＶＧＰＲ＋ＰＲ
ＣＩ＝信頼区間

【0541】

奏効までの期間の中央値は、１か月（範囲：０．９～２．８か月）であった。奏効期間中央値は、１３．６か月（範囲：０．９＋～１４．６＋か月）であった。

【0542】

単剤療法
ＳＩＲＩＵＳ（ＮＣＴ０１９８５１２６）は、プロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬を含む少なくとも３回の前治療を受けていたか、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬に二重難治性であった、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する患者において、ＤＡＲＺＡＬＥＸ単剤療法を評価する非盲検試験であった。１０６人の患者において、ＤＡＲＺＡＬＥＸ １６ｍｇ／ｋｇを、注入前及び注入後薬剤と共に投与した。治療は、許容不可能な毒性又は疾患進行まで継続した。

【0543】

患者年齢中央値は６３．５歳（範囲：３１～８４歳）であり、４９％が男性であり、７９％が白人であった。患者は、中央値５の前治療を受けていた。患者の８０パーセントが、以前の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けていた。前治療には、ボルテゾミブ（９９％）、レナリドミド（９９％）、ポマリドミド（６３％）、及びカルフィルゾミブ（５０％）が含まれた。ベースライン時に、患者の９７％が、最後の治療に難治性であり、９５％が、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節薬の両方に難治性であり、７７％が、アルキル化剤に難治性であった。

【0544】

有効性結果は、ＩＭＷＧ基準を使用してＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの評価によって決定される全奏効率に基づいていた（表２２を参照）。

【0545】

【表28】

ＯＲＲ＝ｓＣＲ＋ＣＲ＋ＶＧＰＲ＋ＰＲ
ＣＩ＝信頼区間

【0546】

奏効までの期間の中央値は、１か月（範囲：０．９～５．６か月）であった。奏効期間中央値は、７．４か月（範囲：１．２＋～１３．１＋か月）であった。

【0547】

試験ＧＥＮ５０１（ＮＣＴ００５７４２８８）は、少なくとも２つの異なる細胞減少療法を受けていた、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する患者において、ＤＡＲＺＡＬＥＸ単剤療法を評価する非盲検、用量漸増試験であった。４２人の患者において、ＤＡＲＺＡＬＥＸ １６ｍｇ／ｋｇを、注入前及び注入後薬剤と共に投与した。治療は、許容不可能な毒性又は疾患進行まで継続した。

【0548】

患者年齢中央値は６４歳（範囲：４４～７６歳）であり、６４％が男性であり、７６％が白人であった。試験の患者は、中央値４の前治療を受けていた。患者の７４パーセントが、以前のＡＳＣＴを受けていた。前治療には、ボルテゾミブ（１００％）、レナリドミド（９５％）、ポマリドミド（３６％）、及びカルフィルゾミブ（１９％）が含まれた。ベースライン時に、患者の７６％が、最後の治療に難治性であり、患者の６４％が、ＰＩ及び免疫調節薬の両方に難治性であり、患者の６０％が、アルキル化剤に難治性であった。

【0549】

全奏効率は、１つのＣＲ及び３つのＶＧＰＲを伴い、３６％（９５％ＣＩ：２１．６、５２．０％）であった。奏効までの期間の中央値は、１か月（範囲：０．５～３．２か月）であった。奏効期間中央値は、推定不可であった（範囲：２．２＋～１３．１＋か月）。

【0550】

１５ 参考文献
１．Ｃｈａｐｕｙ，ＣＩ，ＲＴ Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，ＭＤ Ａｇｕａｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５５：１５４５－１５５４（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｓｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／１０．１１１１／ｔｒｆ．１３０６９／ｅｐｄｆでアクセス可能）。

【0551】

１６ 供給形態／保管及び取り扱い
１６．１ 供給形態
ＤＡＲＺＡＬＥＸは、以下のように供給される、静脈内注入用の無色から淡黄色の、防腐剤の入っていない溶液である：
ＮＤＣ ５７８９４－５０２－０５は、１つの１００ｍｇ／５ｍＬの単回投与バイアルを含有する
ＮＤＣ ５７８９４－５０２－２０は、１つの４００ｍｇ／２０ｍＬの単回投与バイアルを含有する。

【0552】

１６．２ 保存及び安定性
２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）において冷蔵庫で保管する。

【0553】

凍結又は振盪させない。光から保護する。この製品は、防腐剤を含有しない。

【0554】

１７ 患者カウンセリング情報
患者に、ＦＤＡ承認された添付文書（患者情報）を読むよう助言する。

【0555】

注入反応
注入反応の以下の徴候及び症状のいずれかに対して直ちに治療を求めるよう、患者に忠告する。
・鼻の痒み、鼻水、又は鼻閉；冷感、悪心、咽喉刺激、せき、頭痛、息切れ、又は呼吸困難［警告及び使用上の注意（５．１）並びに有害反応（６．１）を参照］。

【0556】

好中球減少症
・患者が熱を有する場合、医療従事者に連絡することを、患者に忠告する［警告及び使用上の注意（５．３）並びに有害反応（６．１）を参照］。

【0557】

血小板減少症
・患者があざ又は出血の徴候に気付いた場合、医療従事者に通知するよう、患者に忠告する［警告及び使用上の注意（５．４）並びに有害反応（６．１）を参照］。

【0558】

実験室試験への干渉
計画された輸血の事象において、患者がＤＡＲＺＡＬＥＸを投与されていることを、輸血センター／職員を含む医療提供者に通知するよう、患者に忠告する［警告及び使用上の注意（５．２）並びに有害反応（７．１）を参照］。

【0559】

ＤＡＲＺＡＬＥＸが、一部の患者における完全奏効を決定するために使用されるいくつかの試験の結果に影響を及ぼし得ること、並びに奏効を評価するために追加の試験が必要とされ得ることを、患者に忠告する［警告及び使用上の注意（５．５）並びに有害反応（７．１）を参照］。

【0560】

製造元：
Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．
Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ １９０４４
Ｕ．Ｓ．ライセンス番号１８６４
（著作権）２０１５ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ

【0561】

【表F】

【図1】

【図2】

【配列表】

2022523372000001.app

【国際調査報告】