▶ アブレキサ ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-22
(54)【発明の名称】術後認知機能障害の予防及び治療のための化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/15 20060101AFI20220415BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220415BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220415BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20220415BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20220415BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20220415BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220415BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20220415BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220415BHJP
【ＦＩ】
A61K31/15
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/14
A61P27/06
A61P27/16
A61P25/00
A61P25/02
A61P3/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021551941
(86)(22)【出願日】2020-03-02
(85)【翻訳文提出日】2021-10-29
(86)【国際出願番号】 US2020020709
(87)【国際公開番号】W WO2020180823
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】62/937,653
(32)【優先日】2019-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/929,694
(32)【優先日】2019-11-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/812,309
(32)【優先日】2019-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520319303
【氏名又は名称】アブレキサ ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｂｒｅｘａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100073184
【弁理士】
【氏名又は名称】柳田 征史
(74)【代理人】
【識別番号】100123652
【弁理士】
【氏名又は名称】坂野 博行
(74)【代理人】
【識別番号】100175042
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 秀明
(72)【発明者】
【氏名】ヴィラフランカ，ヘスース エ
(72)【発明者】
【氏名】キッシンジャー，チャールズ リチャード
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206HA08
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA72
4C206MA86
4C206NA14
4C206ZA01
4C206ZA02
4C206ZA15
4C206ZA16
4C206ZA20
4C206ZA22
4C206ZA33
4C206ZA34
4C206ZC35
(57)【要約】
ある特定の態様において、医療処置の前、最中、又は後に本明細書に開示される化合物を対象に投与することによって、術後認知機能障害又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、及び治療する方法が本明細書に提示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、又は治療する方法であって、式Ｉの構造： 【化1】
を含む、治療的有効量の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法
［式中、
Ｒ２は、Ｈ及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ３はトリフルオロメチル又は他のフルオロ置換アルキルであり；
Ｌ３はカルボニルであり；
Ｒ６は、存在ごとに独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、アリール、置換アリール、置換複素環式、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバメート、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、及びＣ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択されるか、あるいは、隣接する位置にある２つのＲ６が結合して、前記隣接するフェニル部分と融合した、任意選択的に置換されたヘテロアリール又はヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ９、ＮＨ２、ＨＮＲ９、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９及びＲ１０は、存在ごとに独立して、任意選択的に置換されたアルキルであり；かつ
ｎ＝１又は２である］。
【請求項2】
前記化合物が、式ＩＩの構造：【化2】
を有する、請求項１に記載の方法
［式中、
（ｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｉｖ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｉｘ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｘ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はＣＯＯＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ６はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ５はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＣｌであるか；又は
（ｘｉｖ）ＲＡ３及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ２及びＲＡ６はＦであり、ＲＡ４はヒドロキシルであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はヒドロキシルであり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３とＲＡ４を合わせて－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－であり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦである］。
【請求項3】
前記化合物が、式ＩＶの構造：【化3】
を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＰＯＣＤが、医療処置によって誘発されるか、又は医療処置の結果である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記医療処置が大手術を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記大手術が、０．５時間から２０時間の期間を有する外科的処置を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記医療処置が、心臓手術、血管形成術、臓器移植手術、臓器又は組織の完全又は部分的除去、脳手術、骨置換又は修復手術、腹部手術、顔面再建又は修復手術、及び骨盤底手術から選択される、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象が６０歳超、又は６５歳超である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記対象がヒトである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が、前記医療処置の前に安定した認知機能を示す、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が、前記医療処置の前に、以前に認知障害又は神経変性疾患と診断されていない、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、前記医療処置の前に神経変性疾患と診断される、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、網膜変性症、黄斑変性症、老人性難聴、軽度の認知機能障害、認知症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調症、網膜神経障害、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、バックグラウンド神経障害、家族性アミロイド多発神経障害、老人性全身性アミロイドーシス、プリオン性疾患、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、及びアミロイド症から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記化合物が、前記医療処置又は手術の前、周術期、最中、又は後に投与される、請求項４から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記化合物が０．５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記化合物が経口又は静脈内投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、術後認知機能障害の治療及び／又は予防のためのある特定の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）は、医療処置又は手術が行われた後に対象に観察される認知機能の障害又は低下である。ＰＯＣＤの発生は、心臓手術後に最も頻繁に観察される。しかしながら、最近の幾つかの研究において、ＰＯＣＤが心臓以外の手術後に発生することが確認されている。ＰＯＣＤは、大手術後のすべての年齢の成人患者においてよく見られる。しかしながら、ＰＯＣＤを発症するリスクは年齢とともに増加する。ＰＯＣＤの重症度及び期間もまた、年齢とともに増加するように見え、高齢の対象（例えば、６０歳以上）は、大手術後に長期的な認知的問題が発生するリスクが高くなる。ＰＯＣＤのリスクは年齢とともに増加するが、実施される手術の種類もまた関連している可能性がある。ＰＯＣＤのリスク又は重症度は、麻酔の種類と相関しているようには見えない。例えば、ＰＯＣＤは、局所／局部麻酔又は全身麻酔を利用した手術後にも同じように発生する可能性がある。ＰＯＣＤのリスク、期間、及び重症度は、高アルコール摂取の病歴、喫煙歴、教育レベルの低い患者、脳卒中の既往歴のある患者、及び既存の認知障害（例えば、軽度の認知機能障害）のある患者とも相関しているように見える。
【0003】
ＰＯＣＤの病因及びＰＯＣＤを引き起こす根本的な生物学的機構はよく理解されていない。
【発明の概要】
【0004】
ある特定の態様では、治療的有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、「本発明の化合物」と呼ばれることもある）を対象に投与するステップを含む、対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、又は治療する方法が提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造：
【0005】
【化1】
【0006】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含む。
【0007】
該方法のある特定の実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置によって誘発されるか、又は医療処置の結果である。幾つかの実施形態では、医療処置は大手術を含む。ある特定の実施形態では、大手術は、０．５から２０時間の期間を有する外科的処置を含む。幾つかの実施形態では、医療処置は、心臓手術、血管形成術、臓器移植手術、臓器又は組織の完全又は部分的除去、脳手術、骨置換又は修復手術、腹部手術、顔面再建又は修復手術、及び骨盤底手術から選択される。
【0008】
幾つかの実施形態では、対象はヒトである。幾つかの実施形態では、対象は６０歳超、又は６５歳超である。幾つかの実施形態では、対象は、医療処置の前に安定した認知機能を示す。幾つかの実施形態では、対象は、医療処置の前に、以前に認知障害又は神経変性疾患と診断されていない。
【0009】
ある特定の実施形態では、対象は、医療処置の前に神経変性疾患と診断される。幾つかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、網膜変性症、黄斑変性症、老人性難聴、軽度の認知機能障害、認知症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調症、網膜神経障害、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、バックグラウンド神経障害、家族性アミロイド多発神経障害、老人性全身性アミロイドーシス、プリオン性疾患、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、及びアミロイド症から選択される。
【0010】
ある特定の態様では、本発明の化合物は、医療処置又は手術の前、周術期、最中、又は後に投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、経口投与又は静脈内投与される。
【発明を実施するための形態】
【0011】
ＰＯＣＤを治療又は予防するための化合物が、本明細書に提示される。
【0012】
本発明の化合物
幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤ又はその１つ以上の症状の予防又は治療に使用するための化合物が提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの構造：
幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤ又はその１つ以上の症状の予防又は治療に使用するための化合物が提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの構造：
【0013】
【化2】
【0014】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含む。式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素（Ｈ）又はメチルであり；Ｒ３は、メチル、フッ素置換アルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル）、又は臭素置換アルキル（例えば、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル）であり；Ｌ３はカルボニルであり；Ｒ６は、存在ごとに独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、カルボキシル、アリール、置換アリール、置換複素環式、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバメート、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、及びＣ（Ｏ）Ｒ８から選択されるか、あるいは、隣接する位置にある２つのＲ６が結合して、隣接するフェニル部分と融合した、任意選択的に置換されたヘテロアリール又はヘテロアルキル環を形成し；ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｒ９、ＮＨ２、ＨＮＲ９、及びＮＲ９Ｒ１０から選択され；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、及びＮＲ９Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ９及びＲ１０は、存在ごとに独立して、任意選択的に置換されたアルキルであり；かつ、ｎは１又は２である。
【0015】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｒ６は、存在ごとに独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、メトキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボニル、カルボキシル、又はＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され；ある特定のこのような態様では、Ｒ６は、存在ごとに、メチル、メトキシ、ペルフルオロメチル、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、又はＩである。式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｌ３はカルボニルであり、Ｒ３はＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ６は、存在ごとに、ｎｕｌｌ又はＨである。式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｌ３はカルボニルであり、Ｒ３はＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ６は、存在ごとに、メチル又はメトキシから独立して選択される。式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｌ３はカルボニルであり、Ｒ３はＣＦ３であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６は、存在ごとに、メチル又はメトキシから独立して選択される。
【0016】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩの構造：
【0017】
【化3】
【0018】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含み、式中：
（ｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｉｖ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｖｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｖｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｉｘ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｘ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はＣＯＯＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｘｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ６はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｘｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ５はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｘｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＣｌであり；
（ｘｉｖ）ＲＡ３及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ２及びＲＡ６はＦであり、ＲＡ４はヒドロキシルであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであり；
（ｘｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はヒドロキシルであり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ４を合わせて－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－であり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦである。
（ｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｉｖ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｖｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｖｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｉｘ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであり；
（ｘ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はＣＯＯＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｘｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ６はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｘｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ５はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであり；
（ｘｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＣｌであり；
（ｘｉｖ）ＲＡ３及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ２及びＲＡ６はＦであり、ＲＡ４はヒドロキシルであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであり；
（ｘｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はヒドロキシルであり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ４を合わせて－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－であり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦである。
【0019】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２及びＲＢ４はメチルであり、ＲＡ４は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、メトキシ、フェノール、メチル、フッ素（Ｆ）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＣ（ＣＮ）２、及びＯ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＯＴＢＤＭＳ）から選択される。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はカルボキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルである。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はカルボキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルである。
【0020】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造：
【0021】
【化4】
【0022】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含み、式中、Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、又はトリブロモメチルであり；Ｒ２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＢｒ３であり；Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ）、メチル、メトキシ、及びアミンから独立して選択される。式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣＦ３（トリフルオロメチル）であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、Ｒ３及びＲ４はメチルである。式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣＦ３（トリフルオロメチル）であり、Ｒ２はＯＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４はメチルである。
【0023】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式ＩＶの構造、若しくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含む。
【0024】
【化5】
【0025】
式ＩＶの構造は、本明細書では「Ｊ１４７」と呼ばれることがある。
【0026】
以下の用語は、以下に記載されるそれぞれの定義を有する。
【0027】
「アルキル」とは、約１から最大約１２個の範囲の炭素原子（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を有する直鎖又は分岐鎖アルキルラジカルを指す。「置換アルキル」は、本明細書に記載される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有するアルキルを指す。「任意選択的に置換されたアルキル」とは、アルキル又は置換アルキルを指す。
【0028】
「シクロアルキル」とは、約３から最大約１２個の範囲の炭素原子を含む、環式環含有基を指す。「置換シクロアルキル」とは、アルキル、置換アルキル、並びに本明細書に記載される置換基のいずれかから選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有するシクロアルキルを指す。「任意選択的に置換されたシクロアルキル」とは、シクロアルキル又は置換シクロアルキルを指す。
【0029】
「複素環」、「複素環式」などの用語は、環の一部として１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含み、かつ１から最大約１４個の範囲の炭素原子を有する、環状（すなわち、環含有）基を指す。「置換複素環式」などの用語とは、本明細書に記載される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有する複素環を指す。例示的な複素環式部分には、飽和環、不飽和環、及び芳香族ヘテロ原子含有環系、例えば、エポキシ、テトラヒドロフラン、オキサゾリン、ピロール、ピリジン、フランなどが含まれる。「任意選択的に置換された複素環」などの用語とは、複素環又は置換複素環を指す。
【0030】
「任意選択的に置換された二環式環」への言及は、任意選択的に本明細書で定義されるような置換を含む、当技術分野で知られている二環式環構造を指す。
【0031】
「アルケニル」とは、少なくとも１つ、１～３、１～２、又は１つの炭素－炭素二重結合を有する、２から約２０個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状ヒドロカルビル基を指す。「置換アルケニル」とは、本明細書に記載されるような置換を伴って、１つ以上、例えば、１、２、３、４、又はさらには５つの位置で置換されたアルケニルを指す。「任意選択的に置換されたアルケニル」とは、アルケニル又は置換アルケニルを指す。幾つかの実施形態では、アルケニルはエチレニル又はプロピレニルである。ある特定の実施形態では、置換アルケニルは、置換エチレニル又は置換プロピレニルである。幾つかの実施形態では、エチレニル又はプロピレニルは、１つ以上のＣＮ部分で置換されている。例えば、幾つかの実施形態では、置換エチレニルは、（ＣＮ）２Ｃ＝ＣＨ－を含む。
【0032】
「アリール」とは、６から最大約１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を指す。「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、アリール、置換アリール、複素環式、置換複素環式、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、カルボキシル、カルバメート、ＳＯ２Ｘ（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２、ＳＯ３Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２、又はＣ（Ｏ）Ｚであり、ここで、Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２などである）から選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有するアリールラジカルを指す。「任意選択的に置換されたアリール」とは、アリール又は置換アリールを指す。
【0033】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を指す。「置換アラルキル」とは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、並びに本明細書に記載される置換基のいずれかから選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有するアラルキルを指す。したがって、アラルキル基は、とりわけ、ベンジル、ジフェニルメチル、及び１－フェニルエチル（－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））を含む。「任意選択的に置換されたアラルキル」とは、アラルキル又は置換アラルキルを指す。
【0034】
「ヘテロアリール」とは、典型的には２から最大約１４個の範囲の炭素原子を有する、芳香族環の一部として１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含有する芳香族基を指し、「置換ヘテロアリール」とは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、並びに上記置換基のいずれかから選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有するヘテロアリールラジカルを指す。
【0035】
「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」とは、１つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。「置換ヘテロアラルキル」とは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、並びに本明細書に記載される置換基のいずれかから選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、又はさらには５つ）をさらに有するヘテロアラルキルを指す。「任意選択的に置換されたヘテロアラルキル」とは、ヘテロアラルキル又は置換ヘテロアラルキルを指す。
【0036】
「ハロゲン」及び「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【0037】
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」とは、官能性－ＯＨを指す。
【0038】
「アルコキシ」は基－ＯＲを示し、ここで、Ｒはアルキルである。「置換アルコキシ」は基－ＯＲを示し、ここで、Ｒは置換アルキルである。「任意選択的に置換されたアルコキシ」とは、アルコキシ又は置換アルコキシを指す。
【0039】
「アリールオキシ」は基－ＯＲを示し、ここで、Ｒはアリールである。「置換アリールオキシ」は基－ＯＲを示し、ここで、Ｒは置換アリールである。「任意選択的に置換されたアリールオキシ」とは、アリールオキシ又は置換アリールオキシを指す。
【0040】
「メルカプト」及び「チオール」とは、官能性－ＳＨを指す。
【0041】
「アルキルチオ」及び「チオアルコキシ」とは、基－ＳＲ、－Ｓ（０）ｎ＝１－２－Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキルである。「置換アルキルチオ」及び「置換チオアルコキシ」とは、基－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）ｎ＝１－２－Ｒを指し、ここで、Ｒは置換アルキルである。「任意選択的に置換されたアルキルチオ」及び「任意選択的に置換されたチオアルコキシ」とは、アルキルチオ又は置換アルキルチオを指す。
【0042】
「アリールチオ」は基－ＳＲを示し、ここで、Ｒはアリールである。「置換アリールチオ」は基－ＳＲを示し、ここで、Ｒは置換アリールである。「任意選択的に置換されたアリールチオ」とは、アリールチオ又は置換アリールチオを指す。
【0043】
「アミノ」とは、置換基－ＮＨ２を含む、非置換、一置換、及び二置換アミノ基を指し、「モノアルキルアミノ」とは、Ｒがアルキル又は置換アルキルである、構造－ＮＨＲを有する置換基を指し、「ジアルキルアミノ」とは、各Ｒが独立してアルキル又は置換アルキルである、構造－ＮＲ２の置換基を指す。
【0044】
「アミジノ」は、基－Ｃ（＝ＮＲｑ）ＮＲｒＲｓを示し、ここで、Ｒｑ、Ｒｒ．、及びＲｓは、独立して、水素又は任意選択的に置換されたアルキルである。
【0045】
「アミド基」への言及は、各Ｒが独立して、上記のようなＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２の置換基を包含する。各ＲがＨである場合、置換基は、「カルバモイル」とも呼ばれる（すなわち、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２を有する置換基）。Ｒ基の１つのみがＨである場合、置換基は、「モノアルキルカルバモイル」（すなわち、Ｒが上記のようなアルキル又は置換アルキルである、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲを有する置換基）又は「アリールカルバモイル」（すなわち、アリールが置換アリールを含めて上記定義された通りである、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（ａｒｙ１）を有する置換基）とも呼ばれる。Ｒ基のいずれもＨではない場合、置換基は、「ジアルキルカルバモイル」とも呼ばれる（すなわち、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２を有する置換基、ここで、各Ｒは独立して、上記のようなアルキル又は置換アルキルである）。
【0046】
「カルバメート」への言及は、構造－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２の置換基を包含し、ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである。
【0047】
「エステル基」への言及は、構造－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲの置換基を包含し、ここで、各Ｒは独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである。
【0048】
「アシル」は、構造－Ｃ（Ｏ）Ｒを有する基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、アリールなどである。「置換アシル」とは、置換基Ｒが本明細書で定義されるように置換されているアシルを指す。「任意選択的に置換されたアシル」とは、アシル及び置換アシルを指す。
【0049】
「シアノアルキル」とは、基－Ｒ≡Ｎを指し、ここで、Ｒは、任意選択的に置換されたアルキレニルである。
【0050】
本明細書で用いられる場合、「置換」は、別の原子又は原子群（すなわち、置換基）で置換された原子又は原子群を示し、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、又はさらにはヘキサ置換など、化学的に許容されるすべてのレベルの置換が含まれる。置換は、炭素及び酸素、窒素、硫黄などのヘテロ原子における置換など、化学的にアクセス可能な任意の位置で及び任意の原子において行われうる。例えば、置換部分には、そこに含まれる水素又は（一又は複数の）炭素原子への１つ以上の結合が、非水素及び／又は（一又は複数の）非炭素原子への結合によって置き換えられているものが含まれる。置換には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、及びエステル基などの基の酸素原子；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、及びエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；並びに、当技術分野でよく知られている他の基のヘテロ原子が含まれうるが、これらに限定されない。
【0051】
置換基の非限定的な例には、限定はしないが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｓ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ、－Ｃ （Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、－Ｃ（ＮＲ）ＮＨＲ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｓ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲＣ（Ｓ）ＮＨ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＲＣ（Ｓ）ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＨＲ、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲＲが含まれ、ここで、Ｒは、存在ごとに独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである。次の化学官能基のうちの１つ以上を含む、任意選択的に置換されたヒドロカルビル部分での置換もまた、想定されている：－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ２－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）Ｒ２－、又は－ＮＲＰ（Ｏ）Ｒ２－、ここで、Ｒは、存在ごとに独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【0052】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示される化合物の立体異性体（例えば、光学異性体及びジアステレオマー）、構造異性体、互変異性体、立体配座異性体、及び幾何異性体を含む異性体を含む。
【0053】
例示的な構造異性体には、例えば、限定はしないが、例えば２－プロピル置換に対する１－プロピル置換など、本発明の化合物を形成する官能性の異なる結合性から生じる異性体が含まれる。互変異性化と組み合わせた構造異性体は、二重結合及び置換基の移動を含む結合転位をさらに包含する。例えば、１～３の多面的水素シフトと組み合わせた互変異性化は、構造異性をもたらしうる。
【0054】
例示的な立体配座異性体には、例えば、限定はしないが、当技術分野でよく知られているように、分離可能な異性体が生じる程度まで回転が妨げられる、結合の周りの回転によって生まれる異性体が含まれる。
【0055】
例示的な幾何異性体は、当技術分野でよく知られているように、例えば、「Ｅ」又は「Ｚ」配置の二重結合を含む。
【0056】
本発明の化合物は、適切な合成方法を使用して容易に調製することができる。例えば、クルクミンは、トルエン中で一晩加熱還流することにより、フェニルヒドラジンと縮合させることができる。任意選択的に、触媒量の酸（ＨＣｌ）を使用することができる。幾つかの実施形態では、純粋なクルクミン（工業用に対して）及び新たに蒸留したフェニルヒドラジンを使用することができる。
【0057】
別の例として、３－メトキシベンズアルデヒドは、標準的なヒドラゾン調製条件（例えば、反応時間を短縮するためにマイクロ波で加熱する）を使用して、メタノール中で２，４－ジメチルフェニルヒドラジンと縮合させることができる。次に、遊離のＮＨをＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）と触媒（０．１％）量のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＴＨＥ（テトラヒドロフラン）、又はＤＣＭ（ジクロロメタン）でアシル化する。
【0058】
幾つかの実施形態では、ＣＦ３置換トリアゾールは、適切なアリールトリフルオロメチルアセチレンとアリールアジドとの間の１，３－双極子付加環化反応によって調製することができる。位置選択性は、適切なクリックケミストリーを利用することによって得ることができる（例えば、Huisgen R. (1984) 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, pp. 1-176, Lodon:Wiley;Padwa (1991) Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 4:pp.1069-1109, Oxford: Pergamon；及び、Fan & Katritzky (1996) Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 4:pp.101-126, Oxford: Pergamon参照）。明細書に開示される化合物を生成するさらなる方法は、Lima et al., (2015) Chem. Commun. 51:10784-10796、及びKim et al., (2015) Org. Biomol. Chem. 13:9564-9569に見出すことができる。
【0059】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。本発明の化合物は、任意の適切な無機又は有機塩と複合体を形成することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物の塩は、本発明の化合物を、適切な有機又は無機の酸又は塩基と反応させることによって調製される。本発明の化合物と共に本明細書で使用することが想定されている有機塩の非限定的な例には、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ウンデカン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などが含まれる。幾つかの実施形態では、無機塩は、硫酸塩、重硫酸塩、半硫酸塩、塩酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸から形成することができる。塩基性塩の非限定的な例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；及び、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。本発明の化合物の塩形態は、適切な方法を使用して調製することができる。
【0060】
ＰＯＣＤ
術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、及び／又は治療する方法が、本明細書に提示され、この方法は、ある特定の実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を、対象（例えば、それを必要とする対象）に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置後に発生する新しい認知障害又は認知機能の低下であり、術前及び術後の認知力検査の結果を比較することによって診断することができる。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置（例えば、大手術）によって誘発される認知機能の障害又は低下である。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、本明細書に開示される方法によって予防又は治療（例えば、軽減、遅延、及び／又は排除）することができる、認知機能の慢性の障害又は低下（すなわち、慢性ＰＯＣＤ）である。幾つかの実施形態では、慢性ＰＯＣＤとは、治療がない場合に６ヶ月超、１２ヶ月超、又は１８ヶ月超の間持続しうる、医療処置によって誘発される認知機能の慢性障害又は認知機能の低下を指す。したがって、幾つかの実施形態では、方法は、治療的有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性の術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療するステップを含む。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、本明細書に開示される方法によって予防及び／又は治療（例えば、軽減、遅延、及び／又は排除）することができる、認知機能の急性障害又は認知機能の急性低下（すなわち、急性ＰＯＣＤ）である。幾つかの実施形態では、急性ＰＯＣＤは、医療処置によって誘発される認知機能の障害又は認知機能の低下であり、これは、医療処置後、最長６ヶ月、最長１２ヶ月、最長２０ヶ月、又は最長３６ヶ月持続しうる。したがって、幾つかの実施形態では、方法は、治療的有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における急性術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療するステップを含む。術後認知機能障害のさらなる非限定的な例には、術後の記憶喪失、術後の集中力の喪失、術後のせん妄、術後の急性錯乱状態、術後の意識低下、及び術後の認知機能の低下が含まれ、これらはすべて、医療処置によって誘発されるか、医療処置の結果である。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤとは、医療処置によって増悪又は悪化する既存の認知状態を指す。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤとは、医療処置によって増悪及び／又は悪化する既存の（例えば、事前に診断された）神経変性疾患の急性又は慢性の増悪及び／又は悪化を指す。
術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、及び／又は治療する方法が、本明細書に提示され、この方法は、ある特定の実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を、対象（例えば、それを必要とする対象）に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置後に発生する新しい認知障害又は認知機能の低下であり、術前及び術後の認知力検査の結果を比較することによって診断することができる。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置（例えば、大手術）によって誘発される認知機能の障害又は低下である。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、本明細書に開示される方法によって予防又は治療（例えば、軽減、遅延、及び／又は排除）することができる、認知機能の慢性の障害又は低下（すなわち、慢性ＰＯＣＤ）である。幾つかの実施形態では、慢性ＰＯＣＤとは、治療がない場合に６ヶ月超、１２ヶ月超、又は１８ヶ月超の間持続しうる、医療処置によって誘発される認知機能の慢性障害又は認知機能の低下を指す。したがって、幾つかの実施形態では、方法は、治療的有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性の術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療するステップを含む。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、本明細書に開示される方法によって予防及び／又は治療（例えば、軽減、遅延、及び／又は排除）することができる、認知機能の急性障害又は認知機能の急性低下（すなわち、急性ＰＯＣＤ）である。幾つかの実施形態では、急性ＰＯＣＤは、医療処置によって誘発される認知機能の障害又は認知機能の低下であり、これは、医療処置後、最長６ヶ月、最長１２ヶ月、最長２０ヶ月、又は最長３６ヶ月持続しうる。したがって、幾つかの実施形態では、方法は、治療的有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における急性術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療するステップを含む。術後認知機能障害のさらなる非限定的な例には、術後の記憶喪失、術後の集中力の喪失、術後のせん妄、術後の急性錯乱状態、術後の意識低下、及び術後の認知機能の低下が含まれ、これらはすべて、医療処置によって誘発されるか、医療処置の結果である。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤとは、医療処置によって増悪又は悪化する既存の認知状態を指す。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤとは、医療処置によって増悪及び／又は悪化する既存の（例えば、事前に診断された）神経変性疾患の急性又は慢性の増悪及び／又は悪化を指す。
【0061】
ある特定の実施形態では、方法は、ＰＯＣＤの１つ以上の症状を予防し、その重症度を軽減し、その頻度を低減し、その発症を遅延し、又はそれを排除することを含み、該方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与するステップを含む。ＰＯＣＤの症状の非限定的な例には、運動障害又は認知障害認知障害；倦怠感 （例えば、過度の倦怠感）；消極的；嗜眠；無気力；振戦；運動失調；発語困難（例えば、不明瞭、はっきりしない、又は不規則な発語）；筋痙攣（例えば、過度の筋痙攣、必ずしも過度の使用又は過度の運動によって誘発されるとは限らない）、攣縮、萎縮、又は脱力；息切れ；呼吸困難；短期記憶喪失；長期記憶喪失；集中力の低下；慣れ親しんだタスク又は日常的なタスクの完了困難；空間及び時間の混乱；視覚、色、又はサイン認識の喪失；奥行知覚の喪失、書字困難；読解力の喪失；判断力の喪失；語彙の喪失；気分のむら；異常又は頻繁な過敏性；異常又は頻繁な攻撃；パラノイア；妄想；社会的関与からの撤退；異常又は頻繁な硬直又は強剛；細かい又は全体的な運動制御の喪失；動きの鈍化；平衡障害；身体的不安定性；姿勢又は歩行異常（例えば、引きずり歩行、不安定又は不規則な歩行）；協調の減少；運動機能障害；ぎくしゃくした、又は不随意の体の動き；遅い衝動性眼球運動；発作；咀嚼、食事、又は嚥下の困難；認知／精神的能力の低下；認知症；不規則な睡眠、不眠症、睡眠障害；診断された行動又は精神医学的異常；社会的行動の規制障害；社会的ひきこもり；過活動；ペーシング；徘徊；平衡感覚障害；動員時に前に突進する；速い歩行；運動失調；転倒；人格の変化；抑制又は情報を整理する能力の消失；眼筋麻痺又は眼球運動障害；まぶたの機能障害；不随意の顔面筋拘縮；頚部ジストニア又は、首の筋肉の硬化を伴う頭の後方傾斜；尿／排便失禁；パーキンソニズム；など、及びそれらの組合せが含まれる。幾つかの実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物を投与することによって、術後の記憶障害又は術後の記憶欠損を治療又は予防するステップを含む。幾つかの実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物を投与することによって、術後の注意力の低下又は喪失を治療又は予防するステップを含む。幾つかの実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物を投与することによって、術後の注意力の低下又は喪失を治療又は予防するステップを含む。
【0062】
幾つかの実施形態では、方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象における術後の無動症又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、又は治療するステップを含む。術後の無動症（急性無動症としても知られる）は、パーキンソン病（ＰＤ）の運動症状が、患者がほぼ完全に無動になるまで、医療処置（例えば、大手術）の結果として急激に悪化した状況を指す。術後の無動症の症状の非限定的な例には、嚥下障害、高体温症、自律神経失調症、振戦、運動緩慢、筋硬直、運動喪失、身体動作困難、緩慢な動作、姿勢とバランスの障害、発話の変化、書き方の変化、細字症、筋肉のこわばり、起立困難、歩行困難、不随意運動、及び、協調性の問題、リズミカルな筋収縮、血清筋肉酵素のレベルの上昇などの問題、並びにそれらの組合せの悪化又は症状も含まれる。
【0063】
ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象における術後のせん妄又はその１つ以上の症状を予防、軽減、遅延、又は治療するステップを含む。術後のせん妄の症状の非限定的な例には、対象の環境に対する意識の低下、意識を集中する能力の低下、時間・場所・人の見当識障害、言語障害（例えば、物体の名前を挙げることができない、書くことができない、及び散漫な発話）、知覚障害（例えば、幻覚、錯覚、又は誤解）など、及びそれらの組合せが含まれる。
【0064】
ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象における術後の急性錯乱状態を予防、軽減、遅延、又は治療するステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象における術後の意識低下を予防、軽減、遅延、又は治療するステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象における術後の認知機能の低下を予防、軽減、遅延、又は治療するステップを含む。
【0065】
ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象における術後の中枢性抗コリン症候群を予防、軽減、遅延、又は治療するステップを含む。
【0066】
ある特定の実施形態では、方法は、既存の（例えば、事前に診断された）神経変性疾患の術後の急性増悪及び／又は悪化を予防又は治療するステップを含む。
【0067】
本明細書で用いられる「術後」という用語は、医療処置又は手術が行われた後に発生又は観察される状態を指す。術後の状態とは、実施される医療処置又は手術によって誘発された、引き起こされた、又は悪化したと認識される、又は（例えば、医療専門家によって）決定される状態である。
【0068】
ＰＯＣＤは、医療処置の前後に実施された認知力検査（例えば、計量的心理テスト）の結果を比較することによって検出及び／又は診断することができる。したがって、ＰＯＣＤは、多くの場合、医療処置後に検出された新しい認知障害又は認知機能障害である。したがって、ある特定の実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置の前には存在しないが、医療処置の実施後には存在する認知障害又は認知機能障害である。幾つかの実施形態では、１つ以上の認知力検査において、医療処置前と比較して医療処置後に認知能力の低下を示す対象は、ＰＯＣＤを有すると定義することができる。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤは、医療処置前の同じ状態の評価と比較して、医療処置後に増長、進行、又は悪化する、認知障害、認知機能障害、又はその１つ以上の症状である。術後の認知力検査は、患者が麻酔の急性効果から回復することができるように、医療処置の少なくとも１日後、又は少なくとも１週間後に実行することができる。幾つかの実施形態では、最初の術後の認知力検査は、医療処置の１日から３０日後、１日から１５日後、又は１日から７日後に行われる。幾つかの実施形態では、最初の術後の認知力検査は、医療処置の１から６ヶ月前、１日から３０日前、１日から１５日前、又は１日から７日前に行われる。
【0069】
複数の認知領域を検査することができ、その非限定的な例には、学習、記憶、注意、及び集中が含まれる。ＰＯＣＤの有無又は量を診断するために実行することができる認知力検査の非限定的な例には、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（例えば、Saczynski et al.、(2012) N. Engl. J. Med.367:30-39）；信頼変化指標（例えば、Lewis et al., (2006) Acta Anaesthesiol Scand.50:50-57；及び、Berger et al., (2015) Anesthesiol Clin.33(3):517-50）；Ｒｅｙの聴覚言語性学習検査；トレイルメイキングテスト、パートＡ及びＢ；溝付きペグボードテスト；デジットスパンテスト；ストループテスト、４フィールド試験、Ｅｒｚｉｇｋｅｉｔの短期認知能力試験；患者の自己評価；並びに、さまざまな臨床試験で開示されたさまざまな試験（例えば、ClinicalTrials.gov Identifier：ＮＣＴ０３６１０１９、ＮＣＴ０３５４０４３３、ＮＣＴ０２２６５２６３、ＮＣＴ０２６５０６８７、ＮＣＴ０２８４８５９９、ＮＣＴ０３０８４３９３、ＮＣＴ０３０２９６７６及びＮＣＴ０３６３５２２９参照）が含まれる。
【0070】
ＰＯＣＤは病理学的プロセスと明確には結びついておらず、ＰＯＣＤの病因は決定されていない。ある特定の研究では、炎症がＰＯＣＤに関与している可能性があると推測されている。しかしながら、そのような研究は一貫性のない結果をもたらした。さらには、幾つかの免疫抑制／抗炎症薬は、ＰＯＣＤの予防又は治療に失敗している。例えば、心臓手術中に静脈内投与されたマグネシウム（免疫抑制剤と見なされる）は、臨床試験においてＰＯＣＤを減少させることができなかった（例えば、ClinicalTrials.gov Identifier：ＮＣＴ０００４１３９２参照）。別の例として、免疫抑制薬として用いられるヒト化モノクローナル抗体であるペクセリズマブは、冠状動脈バイパス移植手術後のＰＯＣＤに影響を与えなかった（例えば、Mathew et al.(2004) Stroke 35:2335-239）。さらに別の例として、抗炎症作用及び神経保護効果を有することが示されている抗生物質であるミノサイクリンは、ＰＯＣＤを悪化させた（Li W、et al.、(2018) J Int Med Res.46(4):1404-1413）。したがって、ＰＯＣＤが炎症によって引き起こされる障害であること、若しくは抗炎症特性又は免疫抑制特性を有する特定の薬剤を使用してＰＯＣＤを予防又は治療することができることを合理的な確実性で予測することはできない。
【0071】
また、神経変性疾患の治療に用いられる幾つかの薬物は、ＰＯＣＤの予防又は治療に失敗している。例えば、認知症、記憶喪失、及びアルツハイマー病の治療に用いられるドネペジル（アリセプト）は、心臓手術の１年後に認知機能が低下した患者の全体的な認知指数に影響を与えなかった（Doraiswamy et al., (2007) Psychopharmacol Bull. 40:54-62）。せん妄の治療に使用することが提案されている鎮静剤である、デクスメデトミジン（MacLaren, et al. (2015) Journal of Intensive Care Medicine. 30 (3): 167-175) also failed to show efficacy for POCD (Skvarc et al., (2018) Neurosci. Biobehav. Rev. 84, 116-133）。ＡＤ／パーキンソン病治療薬であるリバスチグミン（エクセロン）のＰＯＣＤ治療への使用を試験する臨床調査は、手術後の重症患者では危険すぎることが判明したため終了し、終了時点において有効性は観察されなかった（ＮＣＴ００８３５１５９）。したがって、神経性疾患の治療に成功するために用いられる薬物が、ＰＯＣＤの予防又は治療にも使用することができることを合理的な確実性で予測することはできない。
【0072】
対象
「対象」という用語は、哺乳動物を指す。任意の適切な哺乳動物が、本明細書に記載される方法又は組成物によって治療されうる。哺乳動物の非限定的な例には、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、ギボン、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど）、家畜（例えば、犬及び猫）、畜産動物（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、及び実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が含まれる。幾つかの実施形態では、対象は、非ヒト霊長類又はヒトである。幾つかの実施形態では、対象はヒトである。対象は、任意の年齢又は発達の任意の段階（例えば、成人、十代、子供、乳児、又は子宮内の哺乳動物）でありうる。対象は、男性／オス又は女性／メスでありうる。
「対象」という用語は、哺乳動物を指す。任意の適切な哺乳動物が、本明細書に記載される方法又は組成物によって治療されうる。哺乳動物の非限定的な例には、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、ギボン、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど）、家畜（例えば、犬及び猫）、畜産動物（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、及び実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が含まれる。幾つかの実施形態では、対象は、非ヒト霊長類又はヒトである。幾つかの実施形態では、対象はヒトである。対象は、任意の年齢又は発達の任意の段階（例えば、成人、十代、子供、乳児、又は子宮内の哺乳動物）でありうる。対象は、男性／オス又は女性／メスでありうる。
【0073】
幾つかの実施形態では、対象は、（例えば、差し迫った医療処置の前に）安定した認知機能を示す対象である。幾つかの実施形態では、対象は、（例えば、差し迫った医療処置の前に）以前に認知障害又は神経変性疾患と診断されていない。幾つかの実施形態では、対象は、以前にがん、糖尿病、関節炎、インスリノーマ、脳卒中、又は虚血（例えば、心臓虚血）と診断されていない。幾つかの実施形態では、対象は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶのいずれか１つから選択される化合物を以前に投与されていない。ある特定の実施形態では、対象は、医療処置を受けようとしている、受ける予定である、受けている、及び／又は最近（例えば、数時間から１～７日以内に）受けた。
【0074】
ある特定の実施形態では、対象は、術後認知機能障害を発症するリスクがある。幾つかの実施形態では、術後認知機能障害を発症するリスクのある対象は、４５歳以上、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、又は７５歳以上である。
【0075】
ある特定の実施形態では、術後認知機能障害を発症するリスクのある対象は、（例えば、差し迫った医療処置の前に）以前に認知障害又は神経変性疾患と診断された対象である。神経変性疾患の非限定的な例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、網膜変性症、黄斑変性症、老人性難聴、軽度の認知機能障害、認知症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調症、網膜神経障害、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、バックグラウンド神経障害、家族性アミロイド多発神経障害、老人性全身性アミロイドーシス、プリオン性疾患、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、及びアミロイド症が含まれる。
【0076】
ある特定の実施形態では、術後認知機能障害を発症するリスクのある対象は、教育レベルが１２年生（高校のＧＥＤ又は卒業証書）以下の対象である。ある特定の実施形態では、術後認知機能障害を発症するリスクのある対象は、過度のアルコール摂取又は薬物乱用の病歴を有する対象であるか、及び／又はアルコール依存症であるか、又はアルコール依存症と診断された対象である。ある特定の実施形態では、術後認知機能障害を発症するリスクのある対象は、抑うつ症を患っている対象、以前に抑うつ症と診断された対象、又は抑うつ症になりやすい対象である。ある特定の実施形態では、術後認知機能障害を発症するリスクのある対象は、高血圧又は高血圧症と診断された対象である。幾つかの実施形態では、高血圧とは、１３０（ｍｍＨｇ）以上の収縮期血圧及び／又は８０（ｍｍＨｇ）以上の拡張期血圧を意味する。
【0077】
医療処置
幾つかの実施形態では、医療処置は、小手術及び／又は大手術を含む。ある特定の実施形態では、手術は、外科的切開を伴う侵襲的な医療プロセスである。医療処置には、局所麻酔又は全身麻酔の使用が含まれうる。大手術の非限定的な例には、腹腔を開くことを含む手術、頭蓋骨の欠損を伴う手術、重度の出血のリスクを伴う手術、患者の生命が危険にさらされる手術、主要臓器（例えば、心臓、肺、腎臓、胃、腸、骨、脳、胃、膵臓、胆嚢、虫垂、結腸、及び肝臓）の完全な又は部分的な摘出、置換、又は修復を伴う手術など、及びそれらの組合せが含まれる。幾つかの実施形態では、大手術は、（例えば、最初の切開から閉鎖縫合まで測定して）少なくとも０．３時間、少なくとも０．４時間、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、又は少なくとも２．５時間の期間を有する外科的処置である。幾つかの実施形態では、大手術は、０．５時間から２０時間、又は１時間から１５時間の期間を有する外科的処置である。幾つかの実施形態では、医療処置は、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、又は少なくとも２時間の全身麻酔を必要とする手術である。大手術のさらなる非限定的な例には、心臓手術、血管形成術、臓器移植手術、臓器又は組織の完全又は部分的除去、脳手術、骨置換又は修復手術 （例えば、膝関節置換術、又は股関節置換術など）、関節固定術、バイパス手術、ヘルニア修復、腹部手術、減量手術、顔面再建、乳房再建手術、植え替え手術、診査手術、切断、および骨盤底手術が含まれる。幾つかの実施形態では、大手術は、対象が手術中に人工呼吸器又は人工心肺装置を必要とする手術である。
幾つかの実施形態では、医療処置は、小手術及び／又は大手術を含む。ある特定の実施形態では、手術は、外科的切開を伴う侵襲的な医療プロセスである。医療処置には、局所麻酔又は全身麻酔の使用が含まれうる。大手術の非限定的な例には、腹腔を開くことを含む手術、頭蓋骨の欠損を伴う手術、重度の出血のリスクを伴う手術、患者の生命が危険にさらされる手術、主要臓器（例えば、心臓、肺、腎臓、胃、腸、骨、脳、胃、膵臓、胆嚢、虫垂、結腸、及び肝臓）の完全な又は部分的な摘出、置換、又は修復を伴う手術など、及びそれらの組合せが含まれる。幾つかの実施形態では、大手術は、（例えば、最初の切開から閉鎖縫合まで測定して）少なくとも０．３時間、少なくとも０．４時間、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、又は少なくとも２．５時間の期間を有する外科的処置である。幾つかの実施形態では、大手術は、０．５時間から２０時間、又は１時間から１５時間の期間を有する外科的処置である。幾つかの実施形態では、医療処置は、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、又は少なくとも２時間の全身麻酔を必要とする手術である。大手術のさらなる非限定的な例には、心臓手術、血管形成術、臓器移植手術、臓器又は組織の完全又は部分的除去、脳手術、骨置換又は修復手術 （例えば、膝関節置換術、又は股関節置換術など）、関節固定術、バイパス手術、ヘルニア修復、腹部手術、減量手術、顔面再建、乳房再建手術、植え替え手術、診査手術、切断、および骨盤底手術が含まれる。幾つかの実施形態では、大手術は、対象が手術中に人工呼吸器又は人工心肺装置を必要とする手術である。
【0078】
幾つかの実施形態では、医療処置は小手術を含む。幾つかの実施形態では、小手術は、局所麻酔のみを必要とする手術である。幾つかの実施形態では、小手術は、全身麻酔を必要としない手術である。幾つかの実施形態では、小手術は、（例えば、最初の切開から閉鎖縫合まで測定して）０．３時間未満、０．４時間未満、０．５時間未満、１時間未満、１．５時間未満、２時間未満、又は２．５時間未満の期間を有する外科的処置である。幾つかの実施形態では、小手術は、０．０１時間から３時間、０．０１時間から２時間、０．０１時間から１．５時間、０．１時間から３時間、０．１時間から２時間、又は０．１時間から１．５時間の期間を有する外科的処置である。
【0079】
医薬組成物
幾つかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、本発明の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を、１μｇから１００ｍｇ、又は１０μｇから１００μｇの範囲の量で含む。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤ又はその１つ以上の症状の予防又は治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体とを含む。
幾つかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、本発明の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を、１μｇから１００ｍｇ、又は１０μｇから１００μｇの範囲の量で含む。幾つかの実施形態では、ＰＯＣＤ又はその１つ以上の症状の予防又は治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体とを含む。
【0080】
医薬組成物は、適切な投与経路で処方することができる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口、皮下（ｓ．ｃ．）、皮内、筋肉内、腹腔内、及び／又は静脈内（ｉ．ｖ．）投与用に処方される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解又は放出の速度、吸着又は浸透を改変、維持、又は保存するための製剤材料を含む。ある特定の実施形態では、適切な製剤材料には、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラニン、アルギニン、又はリジンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝液（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、又は適切な有機酸など）；増量剤（マンニトール又はグリシン）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど）；着色剤、香味料、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩を形成する対イオン（ナトリウムなど）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなど）；希釈剤；賦形剤及び／又は医薬品アジュバントが含まれるが、これらに限定されない。特に、医薬組成物は、それらの内容全体が、ここに参照することによって本明細書に組み込まれる、“Remington: The Science And Practice Of Pharmacy” Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition, (1995)（以下、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’９５）、又は“Remington: The Science And Practice Of Pharmacy”, Pharmaceutical Press, Easton, PA, 22nd Edition, (2013)（以下、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ２０１３）に記載されているように、任意の適切な担体、製剤、又は成分など、又はそれらの組合せを含むことができる。
【0081】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、適切な賦形剤を含み、その非限定的な例には、付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤、充填剤、単糖、二糖、他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、又はデキストリン）、糖アルコール（例えば、マンニトール又はソルビトール）、コーティング（例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース、合成ポリマー、シェラック、ゼラチン、コーンプロテインゼイン、腸内細菌、又は他の多糖類）、デンプン（例えば、ジャガイモ、トウモロコシ、又は小麦デンプン）、シリカ、着色料、崩壊剤、香味剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味剤、ビヒクル、懸濁剤、界面活性剤、及び／又は湿潤剤（プルロニック（登録商標）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパルなど）、安定性向上剤（スクロース又はソルビトールなど）、及び張性増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトール、ソルビトーなどル）、及び／又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’９５又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ２０１３に開示される任意の賦形剤が含まれる。本明細書で用いられる「結合剤」という用語は、医薬混合物を組み合わせて維持するのに役立つ化合物又は成分を指す。医薬錠剤、カプセル、及び顆粒の調製にしばしば用いられる、医薬品製剤を製造するための適切な結合剤は当業者に知られている。
【0082】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、適切な薬学的に許容される添加剤及び／又は担体を含む。適切な添加剤の非限定的な例には、適切なｐＨ調整剤、無痛化剤、緩衝液、硫黄含有還元剤、抗酸化剤などが含まれる。硫黄含有還元剤の非限定的な例には、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎ－アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、及びＣ１～Ｃ７チオアルカン酸などのスルフヒドリル基（例えば、チオール）を有するものが含まれる。抗酸化剤の非限定的な例には、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α－トコフェロールｌ、酢酸トコフェロール、Ｌ－アスコルビン酸及びその塩、パルミチン酸Ｌ－アスコルビル、ステアリン酸Ｌ－アスコルビル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、及び没食子酸プロピル、並びに、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム、及びメタリン酸ナトリウムなどのキレート剤が含まれる。さらには、希釈剤、添加剤、及び賦形剤は、他の一般的に用いられる成分、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムなどの無機塩、並びにクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、及び酢酸ナトリウムなどの有機塩を含みうる。
【0083】
本明細書で用いられる医薬組成物は、長期間にわたって、例えば、数ヶ月又は数年の単位で安定でありうる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の適切な防腐剤を含む。防腐剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、過酸化水素など及び／又はそれらの組合せが含まれる。防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、又は臭化ドミフェン（ＢＲＡＤＯＳＯＬ（登録商標））などの第四級アンモニウム化合物を含むことができる。防腐剤は、チメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、又はホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸のアルキル水銀塩を含むことができる。防腐剤は、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどのパラベンを含むことができる。防腐剤は、クロロブタノール、ベンジルアルコール、又はフェニルエチルアルコールなどのアルコールを含むことができる。防腐剤は、クロルヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアニドなどのビグアニド誘導体を含むことができる。防腐剤は、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素、及び／又はソルビン酸を含むことができる。防腐剤は、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）の商品名で知られ、市販されているような安定化されたオキシクロロ錯体を含むことができる。防腐剤は、Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ社から商品名ＰＯＬＹＱＵＡＲＴ（登録商標）で知られ、市販されているようなポリグリコール－ポリアミン縮合樹脂を含むことができる。防腐剤は、安定化された過酸化水素を含むことができる。防腐剤は塩化ベンザルコニウムでありうる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は防腐剤を含まない。
【0084】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物は、実質的に夾雑物（例えば、血球、血小板、ポリペプチド、ミネラル、血液由来の化合物又は化学物質、ウイルス、細菌、他の病原体、毒素など）を含まない。幾つかの実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物は、血清及び血清夾雑物（例えば、血清タンパク質、血清脂質、血清炭水化物、血清抗原など）を実質的に含まない。幾つかの実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物は、病原体（例えば、ウイルス、寄生虫、又は細菌）を実質的に含まない。幾つかの実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物は、エンドトキシンを実質的に含まない。幾つかの実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物は無菌である。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物又は医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物を含む。
【0085】
本明細書に記載される医薬組成物は、それらを使用する治療法に従って、任意の適切な形態及び／又は量で対象に投与するように構成することができる。例えば、非経口投与（例えば、注射又は注入による）用に構成された医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションの形態をとることができ、それは、配合剤、賦形剤、添加剤、及び／又は水性又は非水性溶媒、共溶媒、懸濁溶液などの希釈剤、防腐剤、安定剤、及び／又は分散剤を含みうる。幾つかの実施形態では、非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を含みうる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末形態へと凍結乾燥される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、適切な医薬溶媒（例えば、水、生理食塩水、等張緩衝液（例えば、ＰＢＳ）、ＤＭＳＯ、それらの組合せなど）での再構成に適した乾燥粉末形態へと凍結乾燥される。ある特定の実施形態では、凍結乾燥された医薬組成物の再構成された形態は、哺乳動物への非経口投与（例えば、静脈内投与）に適している。
【0086】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に構成され、錠剤、マイクロ錠剤、ミニ錠剤、マイクロペレット、粉末、顆粒、カプセル（例えば、マイクロ錠剤、マイクロペレット、粉末、又は顆粒を充填したカプセル）、エマルション、溶液など、又はそれらの組合せとして製剤化することができる。経口投与用に構成された医薬組成物は、有効成分の放出を遅延又は持続するための適切なコーティングを含むことができ、その非限定的な例には、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、アクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、植物繊維など、及びそれらの組合せなどの腸溶コーティングが含まれる。
【0087】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、局所投与用に構成することができ、結合剤及び／又は潤滑剤、ポリマー性グリコール、ゼラチン、カカオバター、又は他の適切なワックス又は脂肪のうちの１つ以上を含みうる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、概して局所薬物投与に適しており、かつ当業者に知られている任意の適切な材料を含む、局所担体を含有する局所製剤に組み込まれる。ある特定の実施形態では、医薬組成物の局所製剤は、局所パッチから本発明の化合物を投与するために製剤化される。
【0088】
ある特定の実施形態では、最適な医薬組成物は、例えば、意図される投与経路、送達フォーマット、及び所望の投薬量に応じて、当業者によって決定される（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’９５又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ２０１３を参照）。医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスを含む、任意の適切な方法によって製造することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’９５又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ２０１３に記載される方法を参照）。
【0089】
投与経路
本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物を対象に投与する任意の適切な方法を使用することができる。本明細書に開示される本発明の化合物又は組成物の投与のために、任意の適切な製剤及び／又は投与経路を使用することができる（例えば、ここに参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、Fingl et al.1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”を参照）。適切な製剤及び／又は投与経路は、例えば、対象のリスク、年齢、及び／又は状態を考慮して、医療専門家（例えば、医師）によって選択されうる。投与経路の非限定的な例には、局所又は局部（例えば、経皮的又は皮膚的に（例えば、皮膚又は表皮上）、眼内又は眼の上、鼻腔内、経粘膜、耳、耳内（例えば、鼓膜の後ろ））、経腸（例えば、胃腸管を介して、例えば、経口的に（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、液体、乳化型、トローチ剤、又はそれらの組合せとして）、舌下、胃栄養チューブ、直腸などによって、送達される）、非経口投与（例えば、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、皮下、腔内、頭蓋内、関節内、関節腔に、心臓内、（心臓に）、海綿体内注射、病巣内（病変に）、骨内注入（骨髄に）、脊髄内（脊柱管に）、子宮内、膣内、膀胱内注入、硝子体内）によるなど、又はそれらの組合せが含まれる。
本発明の組成物、医薬組成物、又は化合物を対象に投与する任意の適切な方法を使用することができる。本明細書に開示される本発明の化合物又は組成物の投与のために、任意の適切な製剤及び／又は投与経路を使用することができる（例えば、ここに参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、Fingl et al.1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”を参照）。適切な製剤及び／又は投与経路は、例えば、対象のリスク、年齢、及び／又は状態を考慮して、医療専門家（例えば、医師）によって選択されうる。投与経路の非限定的な例には、局所又は局部（例えば、経皮的又は皮膚的に（例えば、皮膚又は表皮上）、眼内又は眼の上、鼻腔内、経粘膜、耳、耳内（例えば、鼓膜の後ろ））、経腸（例えば、胃腸管を介して、例えば、経口的に（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、液体、乳化型、トローチ剤、又はそれらの組合せとして）、舌下、胃栄養チューブ、直腸などによって、送達される）、非経口投与（例えば、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、皮下、腔内、頭蓋内、関節内、関節腔に、心臓内、（心臓に）、海綿体内注射、病巣内（病変に）、骨内注入（骨髄に）、脊髄内（脊柱管に）、子宮内、膣内、膀胱内注入、硝子体内）によるなど、又はそれらの組合せが含まれる。
【0090】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の化合物又は医薬組成物は、適切な方法を使用して、肺、気管支、気管、食道、副鼻腔、又は鼻腔に投与され、その非限定的な例には、鼻腔内投与、気管内注入、及び経口吸入投与（例えば吸入器、例えば、単回／複数回投与の乾燥粉末吸入器、ネブライザなどの使用による）が含まれる。
【0091】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物又は本明細書に開示される医薬組成物は、対象に提供される。例えば、対象に提供される組成物は、自己投与のため、又は別の者（例えば、非医療専門家）による対象への投与のために、対象に提供されることがある。別の例として、組成物は、本明細書に記載される組成物又は治療を患者に提供することを許可する開業医によって書かれた指示（例えば、処方箋）として提供することができる。さらに別の例では、組成物は、対象が、例えば、経口、静脈内、又は吸入器を利用して組成物を自己投与する場合に、対象に提供されうる。
【0092】
あるいは、本発明の化合物又は組成物を、全身的ではなく局所的に、例えば、デポー又は徐放性製剤の使用を含む、治療のための皮膚、粘膜、又は目的の領域への直接適用によって投与することができる。
【0093】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、単独で（例えば、単一の活性成分（ＡＩ、又は例えば、単一の医薬品有効成分（ＡＰＩ）として）投与される。他の実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の追加のＡＩ／ＡＰＩと組み合わせて、例えば、２つの別々の組成物として、若しくは１つ以上の追加のＡＩ／ＡＰＩが医薬組成物中の本発明の化合物と混合又は一緒に配合される単一の組成物として、投与される。
【0094】
用量及び治療的有効量
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の量（例えば、医薬組成物中）は、治療的有効量である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の本明細書に開示される化合物を含む。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物が対象に投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、有効な治療成績を得るために必要な量である。ある特定の実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書で想定されている医療処置によって誘発されたＰＯＣＤ、術後のせん妄、術後の急性錯乱状態、術後の意識低下、術後の中枢性抗コリン症候群、術後の無動症、又は術後の認知機能の低下のうちの１つ以上の症状を予防、治療、その重症度を軽減、その発症を遅延、及び／又は緩和するのに十分な量である。治療的有効量の決定は、とりわけ本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の量（例えば、医薬組成物中）は、治療的有効量である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の本明細書に開示される化合物を含む。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物が対象に投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、有効な治療成績を得るために必要な量である。ある特定の実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書で想定されている医療処置によって誘発されたＰＯＣＤ、術後のせん妄、術後の急性錯乱状態、術後の意識低下、術後の中枢性抗コリン症候群、術後の無動症、又は術後の認知機能の低下のうちの１つ以上の症状を予防、治療、その重症度を軽減、その発症を遅延、及び／又は緩和するのに十分な量である。治療的有効量の決定は、とりわけ本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【0095】
ある特定の実施形態では、治療的有効量は、有効な治療効果（例えば、有益な治療効果）を提供するのに十分に高い量であり、かつ、望ましくない有害作用を最小限に抑えるのに十分に低い量である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、多くの場合、年齢、体重、対象の一般的な健康状態、治療される状態の重症度、医療処置の長さ、外傷又は手術による体液喪失の量、及び／又は対象に投与される薬物の特定の組合せに応じて、対象ごとに異なりうる。したがって、幾つかの実施形態では、治療的有効量は経験的に決定される。したがって、対象に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、動物又は臨床研究において有効であることが見出された量、医師の経験、及び推奨される用量範囲又は投薬ガイドラインに基づいて、当業者によって決定することができる。
【0096】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、許容可能な治療成績を得ることを目的とした適切な用量（例えば、適切な量、頻度、及び／又は濃度で（これは多くの場合、対象の体重、年齢、及び／又は状態に依存する））で投与される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、対象の体重ｋｇあたりの本発明の化合物のｍｇ）、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇから選択される１回以上の用量を含む。ある特定の実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（例えば、対象のｋｇ体重あたりの本発明の化合物のｍｇ）から約５０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから７５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、それらの介在量及び組合せの１回以上の用量から選択される。幾つかの態様では、対象に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、並びにそれらの介在量及び組合せの１回以上の用量を含む。幾つかの実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【0097】
幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップは、有効な治療成績を得るために必要とされる頻度又は間隔で適切な用量を投与することを含む。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物又は本明細書に開示される医薬組成物を投与するステップは、適切な用量を、１時間ごと、２時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１日３回、１日２回、１日１回、週６回、週５回、週４回、週３回、週２回、週１回、それらの組合せで、及び／又はその規則的又は不規則な間隔で、及び／又は単に必要に応じた又は医療専門家によって推奨される頻度又は間隔で、投与することを含む。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物又は治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば静脈内投与によって、連続的に投与される。
【0098】
幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物は、医療処置の前、周術期的に、最中、及び／又は後に、対象に投与される。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物は、医療処置の最長３日前、最長２日前、最長１日前、最長２０時間前、最長１５時間前、最長１０時間前、最長５時間前、最長２時間前、又は最長１時間前に、対象に投与される。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物は、医療処置の０から７２時間前、０から４８時間前、０から２４時間前、０から１２時間前、０から６時間前、０から４時間前、又は０から２時間前に、対象に投与される。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物は、周術期的に投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、医療処置の間である。幾つかの実施形態では、治療的有効量の本発明の化合物は、医療処置の後、最長１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、２日間、３日間後、１週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月後、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、又は最長３６ヶ月の間、断続的又は連続的に投与される。
【0099】
キット
幾つかの実施形態では、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を含むキットが提供される。幾つかの実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む医薬組成物の１回以上の用量を含む。幾つかの実施形態では、キットは、１回以上の用量の本明細書に記載される本発明の化合物又はその医薬組成物を含むことができる、１つ以上のパック及び／又は１つ以上の分配装置を含む。パックの非限定的な例には、本明細書に記載される本発明の化合物又は組成物含む、金属、ガラス、又はプラスチックの容器、シリンジ、又はブリスターパックが含まれる。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される本発明の化合物又は組成物を含んでも含まなくてもよい、シリンジ又は吸入器などの分配装置を含む。パック及び／又はディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。パック又はディスペンサには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知を添付することもでき、この通知は、ヒト又は動物への投与用の薬物の剤形の機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬について承認されたラベル、又は承認された製品インサートでありうる。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を含むキットが提供される。幾つかの実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む医薬組成物の１回以上の用量を含む。幾つかの実施形態では、キットは、１回以上の用量の本明細書に記載される本発明の化合物又はその医薬組成物を含むことができる、１つ以上のパック及び／又は１つ以上の分配装置を含む。パックの非限定的な例には、本明細書に記載される本発明の化合物又は組成物含む、金属、ガラス、又はプラスチックの容器、シリンジ、又はブリスターパックが含まれる。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される本発明の化合物又は組成物を含んでも含まなくてもよい、シリンジ又は吸入器などの分配装置を含む。パック及び／又はディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。パック又はディスペンサには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知を添付することもでき、この通知は、ヒト又は動物への投与用の薬物の剤形の機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬について承認されたラベル、又は承認された製品インサートでありうる。
【0100】
幾つかの実施形態では、キット又はパックは、１日から１年、１日から１８０日間、１日から１２０日間、１日から９０日間、１日から６０日間、１日から３０日間、１～２４時間、１～１２時間、１～４時間、又はそれらの間の時間量で、患者を治療するのに十分な本発明の化合物の量を含む。
【0101】
キットは、任意選択的に、構成要素の説明、若しくはキット内での構成要素のインビトロ、インビボ、又はエクスビボでの使用のための説明書を提供する、製品ラベル及び／又は１つ以上の包装インサートを含む。例示的な説明書は、治療プロトコル又は治療レジメンの説明書を含みうる。ある特定の実施形態では、キットは、該キットの構成要素を収容する物理的構造を指す、包装材を含む。包装材は、構成要素を無菌的に維持することができ、そのような目的に一般的に用いられる材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、箔、アンプル、バイアル、チューブなど）で作ることができる。製品のラベル又はインサートには、「印刷物」、例えば、紙又は段ボールなど、若しくは別個の、又は構成成分、キット、梱包材（例えば箱）に貼り付けられているもの、若しくはキットの構成成分を含むアンプル、チューブ、又はバイアルに取り付けられているものが含まれる。ラベル又はインサートは、コンピュータ可読媒体、ＣＤ－又はＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３などの光ディスク、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、若しくはＲＡＭ及びＲＯＭなどの電気記憶媒体（electrical storage media）、若しくは磁気／光学記憶媒体、フラッシュ媒体、又はメモリタイプのカードなどのハイブリッドをさらに含むことができる。製品ラベル又はインサートには、その中の１つ以上の構成成分の識別情報、用量量、作用機序を含めた有効成分の臨床薬理学、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を含めることができる。製品ラベル又はインサートには、製造業者の情報、ロット番号、製造業者の所在地、日付、キット構成成分を使用することができる特定の状態、障害、病気、又は症状に関する情報を含めることができる。製品ラベル又はインサートには、方法、治療プロトコル、又は治療レジメンでキット構成成分の１つ以上を使用する臨床医又は対象のための説明書を含めることができる。説明書には、投与量、頻度、又は期間、及び本明細書に記載される方法、治療プロトコル、又は治療レジームのいずれかを実施するための説明を含めることができる。キットには、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するためのラベル又は説明書を追加的に含めることができる。製品ラベル又はインサートには、可能性のある有害な副作用及び／又は警告に関する情報を含めることができる。
【実施例】
【0102】
実施例１
この研究では、ＰＯＣＤの動物モデルにおけるＪ１４７の効果を調査した。
この研究では、ＰＯＣＤの動物モデルにおけるＪ１４７の効果を調査した。
【0103】
材料及び方法
オスのウィスターラット（約３５０ｇ）をランダムに４つの実験群に分けた；非手術；対照腹部手術；手術＋急性Ｊ１４７治療（７ｍｇ／ラット、強制経口投与による、手術前４～５時間）；手術＋慢性Ｊ１４７（５００ｍｇ／ｋｇ食物、手術の１週間前から研究終了まで）。時限血液試料を収集した。術後９～１１日目、一般的な行動（オープンフィールド：ＯＦ）及び認知能力（新規物体／新規位置認識：ＮＯＲ／ＮＬＲ；モリス水迷路：ＭＷＭ）について試験した。１４日目、ラットを殺処分にし、さらなる分析のために血液及び脳組織を収集した。（神経）炎症は、循環サイトカインレベル及び脳内のミクログリア活性化によって調査した。
オスのウィスターラット（約３５０ｇ）をランダムに４つの実験群に分けた；非手術；対照腹部手術；手術＋急性Ｊ１４７治療（７ｍｇ／ラット、強制経口投与による、手術前４～５時間）；手術＋慢性Ｊ１４７（５００ｍｇ／ｋｇ食物、手術の１週間前から研究終了まで）。時限血液試料を収集した。術後９～１１日目、一般的な行動（オープンフィールド：ＯＦ）及び認知能力（新規物体／新規位置認識：ＮＯＲ／ＮＬＲ；モリス水迷路：ＭＷＭ）について試験した。１４日目、ラットを殺処分にし、さらなる分析のために血液及び脳組織を収集した。（神経）炎症は、循環サイトカインレベル及び脳内のミクログリア活性化によって調査した。
【0104】
動物及び収容
合計６０匹のオスのウィスターラット（Ｗｕ－Ｗｉｓｔａｒ、Ｅｎｖｉｇｏ社、オランダ国所在）を５つのコホートで研究した。そのために、手術時に各群が約３５０ｇになることを確実にするように、ラットを異なる体重クラス（２２０～２８０ｇ）の５つの群に分けて注文した。ラットは、実験開始の少なくとも２週間前に施設に到着し、逆転した明暗サイクル１２：１２下に置かれ、午前９時に消灯とした。ラットは、制御された条件下（温度２０±２度、湿度５０％±１０％）で、標準的なケージに２～３匹の群で収容された。ラットに水とＴｅｋｌａｄ（Ｅｎｖｉｇｏ社、２０１８年）固形飼料（ｃｈｏｗ ｆｏｏｄ）を自由に与えた。手術後、ラットを個別に収容した。すべての実験の承認は、オランダの該当する動物福祉委員会によって与えられた。
合計６０匹のオスのウィスターラット（Ｗｕ－Ｗｉｓｔａｒ、Ｅｎｖｉｇｏ社、オランダ国所在）を５つのコホートで研究した。そのために、手術時に各群が約３５０ｇになることを確実にするように、ラットを異なる体重クラス（２２０～２８０ｇ）の５つの群に分けて注文した。ラットは、実験開始の少なくとも２週間前に施設に到着し、逆転した明暗サイクル１２：１２下に置かれ、午前９時に消灯とした。ラットは、制御された条件下（温度２０±２度、湿度５０％±１０％）で、標準的なケージに２～３匹の群で収容された。ラットに水とＴｅｋｌａｄ（Ｅｎｖｉｇｏ社、２０１８年）固形飼料（ｃｈｏｗ ｆｏｏｄ）を自由に与えた。手術後、ラットを個別に収容した。すべての実験の承認は、オランダの該当する動物福祉委員会によって与えられた。
【0105】
実験プロトコル
各コホート内で、ラット（コホートあたりｎ＝１２）は、非手術、対照手術、手術＋急性Ｊ１４７、及び手術＋慢性Ｊ１４７を含む４つの実験群に均等に分けられた。非手術及び対照手術群の半分は、ビヒクルの強制経口投与を受け、急性期治療の対照としての役割を果たした。
各コホート内で、ラット（コホートあたりｎ＝１２）は、非手術、対照手術、手術＋急性Ｊ１４７、及び手術＋慢性Ｊ１４７を含む４つの実験群に均等に分けられた。非手術及び対照手術群の半分は、ビヒクルの強制経口投与を受け、急性期治療の対照としての役割を果たした。
【0106】
手術の１週間前に、慢性治療Ｊ１４７治療が開始され、実験の終了まで継続した。手術当日、急性治療用ラットは強制経口投与によってＪ１４７を受け（手術の４～５時間前）、一方、指定された対照ラットはビヒクルの強制経口投与を受けた。ラットを腹部手術に供し、回復させた。その後、ラットを個別に収容した。非手術対照は、同時に個別のケージに入れた。血液試料を、手術時（Ｊ１４７の血漿レベル）及び手術の１、６、２４時間後（血漿炎症マーカー）に、頸静脈カテーテルから採取した。手術後の最初の週は、ラットの体重を毎日測定し、食物摂取量を測定した。術後７～１２日目のラットを、一般的な探索行動及び認知能力に関する行動試験に供した。１４日目にラットを殺処分し、心臓穿刺から血液試料を収集し、ＣＳＦを収集し、脳組織を収集して、免疫組織化学又は分子分析用に処理した。
【0107】
急性Ｊ１４７治療
急性経口治療のために、結晶性Ｊ１４７を「懸濁ベース」（Ｆａｇｒｏｎ社、オランダ国所在）に７ｍｇ／ｍｌで懸濁し、均質になるまでボルテックス撹拌した。治療日に、強制経口投与の３０分前に１ｍｌの新鮮な懸濁液を調製し、柔軟な強制経口投与チューブを使用して投与した。準備中、強制経口投与容器は、Ｊ１４７の光感度を基準にして、アルミ箔で覆った。経口Ｊ１４７投与（Ａｂｒｅｘａ社）に関する薬物動態研究に従い、Ｊ１４７懸濁液の強制経口投与は、血漿レベルが最大値に達した、手術の４～５時間前に提供された。対照ラットは、手術時間の４～５時間前に、懸濁液の１ｍｌベースの強制経口投与を受けた。
急性経口治療のために、結晶性Ｊ１４７を「懸濁ベース」（Ｆａｇｒｏｎ社、オランダ国所在）に７ｍｇ／ｍｌで懸濁し、均質になるまでボルテックス撹拌した。治療日に、強制経口投与の３０分前に１ｍｌの新鮮な懸濁液を調製し、柔軟な強制経口投与チューブを使用して投与した。準備中、強制経口投与容器は、Ｊ１４７の光感度を基準にして、アルミ箔で覆った。経口Ｊ１４７投与（Ａｂｒｅｘａ社）に関する薬物動態研究に従い、Ｊ１４７懸濁液の強制経口投与は、血漿レベルが最大値に達した、手術の４～５時間前に提供された。対照ラットは、手術時間の４～５時間前に、懸濁液の１ｍｌベースの強制経口投与を受けた。
【0108】
慢性Ｊ１４７治療
慢性経口治療のために、Ｊ１４７が５００ｍｇ／ｋｇの濃度で食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１８、Ｅｎｖｉｇｏ社）に添加された。Ｊ１４７はＡｂｒｅｘａ社から提供され、Ｅｎｖｉｇｏ社が食餌を準備した。慢性治療された動物は、手術の１週間前から殺処分まで、Ｊ１４７の食餌を与えられた。Ｊ１４７の食餌は自由に投与された。手術後、明期の最後の１時間の間に、食物摂取量を毎日測定した。Ｊ１４７の食餌は－２０℃（暗）で保存された。対照ラットはＴｅｋｌａｄ ２０１８の食餌（Ｅｎｖｉｇｏ社）を受けた。
慢性経口治療のために、Ｊ１４７が５００ｍｇ／ｋｇの濃度で食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１８、Ｅｎｖｉｇｏ社）に添加された。Ｊ１４７はＡｂｒｅｘａ社から提供され、Ｅｎｖｉｇｏ社が食餌を準備した。慢性治療された動物は、手術の１週間前から殺処分まで、Ｊ１４７の食餌を与えられた。Ｊ１４７の食餌は自由に投与された。手術後、明期の最後の１時間の間に、食物摂取量を毎日測定した。Ｊ１４７の食餌は－２０℃（暗）で保存された。対照ラットはＴｅｋｌａｄ ２０１８の食餌（Ｅｎｖｉｇｏ社）を受けた。
【0109】
手術
腹部手術は、Ｈｏｖｅｎｓら、２０１４で以前に説明したように行われた。セボフルラン（空気中±２．５％／Ｏ２＝２／１）を使用してラットに麻酔をし、０．０１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを皮下投与した。体温を保つために電気毛布を使用した。白線に沿って切開を行い、腸を露出させた。上腸間膜動脈を周囲の組織から隔離し、３０分間クランプし、その間、脱水を防ぐために、腸と外科的創傷を生理食塩水に浸したガーゼで覆った。この間、動物には、患者の静脈ラインの挿入を模倣し、時限採血を可能にするために、留置頸静脈カテーテルを備えていた。そのために、鎖骨下領域を切開し、頸静脈を周囲の組織から解放し、カテーテルを導入して、右心房のすぐ上の大静脈へと進行させた。カテーテルの他方の端を頭の皮下に誘導し、歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。カテーテルをヘパリン溶液に溶解したＰＶＰで満たし、プラスチックプラグで閉じた。続いて腸間膜動脈クランプを取り外した後、腸を静かに戻し、腹壁と皮膚を別々に縫合糸で閉じた。クランプ及び再灌流は、クランプ部位の遠位の腸間膜動脈における脈動の有無によって視覚的に確認した。誘導から回復まで、手順には約６０分を要する。術後、動物を回復させ、その後、個別に収容した。ラットの体重を暗期の最後の１時間に毎日測定した。手術後の最初の５日以内での最大の体重減少を、経験した手術の重症度の尺度として採用した。
腹部手術は、Ｈｏｖｅｎｓら、２０１４で以前に説明したように行われた。セボフルラン（空気中±２．５％／Ｏ２＝２／１）を使用してラットに麻酔をし、０．０１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを皮下投与した。体温を保つために電気毛布を使用した。白線に沿って切開を行い、腸を露出させた。上腸間膜動脈を周囲の組織から隔離し、３０分間クランプし、その間、脱水を防ぐために、腸と外科的創傷を生理食塩水に浸したガーゼで覆った。この間、動物には、患者の静脈ラインの挿入を模倣し、時限採血を可能にするために、留置頸静脈カテーテルを備えていた。そのために、鎖骨下領域を切開し、頸静脈を周囲の組織から解放し、カテーテルを導入して、右心房のすぐ上の大静脈へと進行させた。カテーテルの他方の端を頭の皮下に誘導し、歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。カテーテルをヘパリン溶液に溶解したＰＶＰで満たし、プラスチックプラグで閉じた。続いて腸間膜動脈クランプを取り外した後、腸を静かに戻し、腹壁と皮膚を別々に縫合糸で閉じた。クランプ及び再灌流は、クランプ部位の遠位の腸間膜動脈における脈動の有無によって視覚的に確認した。誘導から回復まで、手順には約６０分を要する。術後、動物を回復させ、その後、個別に収容した。ラットの体重を暗期の最後の１時間に毎日測定した。手術後の最初の５日以内での最大の体重減少を、経験した手術の重症度の尺度として採用した。
【0110】
行動試験
行動試験は、ラットの暗（活動）期に実施した。ライトは午後９時に点灯し、午前９時に消灯した。試験には暗期の最初の１時間と最後の１時間は含まれていないため、ラットは暗期の最初の１時間に食べることが可能であった。一般的な探索行動及び不安は、オープンフィールド（ＯＦ）試験；モリス水迷路（ＭＷＭ）での空間学習、空間記憶、及び認知の柔軟性；新規位置認識テスト（ＮＬ）での空間作業記憶（ＮＬ）；物体認識の作業記憶についての新規物体認識テスト（ＮＯ）で試験した。
行動試験は、ラットの暗（活動）期に実施した。ライトは午後９時に点灯し、午前９時に消灯した。試験には暗期の最初の１時間と最後の１時間は含まれていないため、ラットは暗期の最初の１時間に食べることが可能であった。一般的な探索行動及び不安は、オープンフィールド（ＯＦ）試験；モリス水迷路（ＭＷＭ）での空間学習、空間記憶、及び認知の柔軟性；新規位置認識テスト（ＮＬ）での空間作業記憶（ＮＬ）；物体認識の作業記憶についての新規物体認識テスト（ＮＯ）で試験した。
【0111】
オープンフィールド
オープンフィールド試験は、探索及び不安行動を評価するために実施した。箱は、中央領域（６０×６０ｃｍ）、４つの側面領域（２０×６０ｃｍ）、及び４つの隅部領域（２０×２０ｃｍ）の領域に分割された正方形（１００×１００×４０ｃｍ）で構成した。ラットは、実際の試験の少なくとも１時間前に、箱の中で５分間自由に動けるようにさせることによって、実際の行動試験の前に行動の設定に慣れさせた。試験では、各ラットは箱の中央にランダムな順序で配置され、ラットが中央領域を画成するラインの１つを横切ったときに試験が開始された。５分後、ラットを箱からそっと取り出し、ケージに戻した。各ラットの前に、箱を７０％エタノールで洗浄した。ラットの動きと位置は、隅部、壁、及び中央での時間、中央の訪問数、及び歩いた距離として記録され、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ（Ｎｏｌｄｕｓ社、オランダ所在）で分析した。飼育行動はＥｌｉｎｅで分析した。探索行動は、試験中にラットが移動した距離と飼育回数によって測定され、不安は、中央領域で過ごした時間の割合及び中央の訪問数の逆数として得た。
オープンフィールド試験は、探索及び不安行動を評価するために実施した。箱は、中央領域（６０×６０ｃｍ）、４つの側面領域（２０×６０ｃｍ）、及び４つの隅部領域（２０×２０ｃｍ）の領域に分割された正方形（１００×１００×４０ｃｍ）で構成した。ラットは、実際の試験の少なくとも１時間前に、箱の中で５分間自由に動けるようにさせることによって、実際の行動試験の前に行動の設定に慣れさせた。試験では、各ラットは箱の中央にランダムな順序で配置され、ラットが中央領域を画成するラインの１つを横切ったときに試験が開始された。５分後、ラットを箱からそっと取り出し、ケージに戻した。各ラットの前に、箱を７０％エタノールで洗浄した。ラットの動きと位置は、隅部、壁、及び中央での時間、中央の訪問数、及び歩いた距離として記録され、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ（Ｎｏｌｄｕｓ社、オランダ所在）で分析した。飼育行動はＥｌｉｎｅで分析した。探索行動は、試験中にラットが移動した距離と飼育回数によって測定され、不安は、中央領域で過ごした時間の割合及び中央の訪問数の逆数として得た。
【0112】
新規物体及び新規位置認識（ＮＯＲ／ＮＬＲ）
新規物体及び新規位置認識は、空間的短期記憶及び物体記憶を評価するために、１つの手順でランダムな順序で試験した。この試験では、２つの透明な壁と２つの灰色の壁を備えた開いた正方形の箱（５０×５０×４０ｃｍ）を使用した。試験に用いる物体は、さまざまな物体に対するラットの好みを調査するパイロット研究から選択した。試験の前日に、ラットを３分間、箱に慣れさせた。試験は４つのフェーズで構成され、各フェーズに３分を要した。各フェーズ間には、ラットが試験用の箱に留まる４５秒の休憩があった。最初のフェーズは空箱で実施され、２番目のフェーズでは２つの同一の物体が箱の最も近い端の両方の隅部に配置された。このフェーズでは、ラットは両方の物体を探索することが可能であった。この探索フェーズの後、新規物体試験又は新規位置試験のいずれかを実施した。各フェーズの開始前に、両方の物体を箱から取り出し、７０％エタノールで洗浄した。新規物体（ＮＯ）試験中に、慣れ親しんだ物体の１つを新規物体に置き換え、また、新規位置（ＮＬ）試験中には、慣れ親しんだ物体の１つを箱の上部に再配置した。各試験の後、次の動物を入れる前に、箱を７０％エタノールで洗浄し、臭いの手がかりを取り除いた。試験は、Ｅｌｉｎｅを使用して手動で分析した。ベースライン探索行動は、ラットがフェーズ２で両方の物体の探索に費やした時間で計算した。新規物体選好性及び新規位置選好性を、新規物体又は再配置された物体の探索に費やされた時間を両方の物体の探索に費やされた時間で割った商として計算した。ベースライン状態で物体の探索に費やされたた時間が３％未満のラットの結果は、以降の分析から除外した。また、位置及び物体の認識で０．００及び１．００のスコアのラットのデータも、以降の分析から除外した。
新規物体及び新規位置認識は、空間的短期記憶及び物体記憶を評価するために、１つの手順でランダムな順序で試験した。この試験では、２つの透明な壁と２つの灰色の壁を備えた開いた正方形の箱（５０×５０×４０ｃｍ）を使用した。試験に用いる物体は、さまざまな物体に対するラットの好みを調査するパイロット研究から選択した。試験の前日に、ラットを３分間、箱に慣れさせた。試験は４つのフェーズで構成され、各フェーズに３分を要した。各フェーズ間には、ラットが試験用の箱に留まる４５秒の休憩があった。最初のフェーズは空箱で実施され、２番目のフェーズでは２つの同一の物体が箱の最も近い端の両方の隅部に配置された。このフェーズでは、ラットは両方の物体を探索することが可能であった。この探索フェーズの後、新規物体試験又は新規位置試験のいずれかを実施した。各フェーズの開始前に、両方の物体を箱から取り出し、７０％エタノールで洗浄した。新規物体（ＮＯ）試験中に、慣れ親しんだ物体の１つを新規物体に置き換え、また、新規位置（ＮＬ）試験中には、慣れ親しんだ物体の１つを箱の上部に再配置した。各試験の後、次の動物を入れる前に、箱を７０％エタノールで洗浄し、臭いの手がかりを取り除いた。試験は、Ｅｌｉｎｅを使用して手動で分析した。ベースライン探索行動は、ラットがフェーズ２で両方の物体の探索に費やした時間で計算した。新規物体選好性及び新規位置選好性を、新規物体又は再配置された物体の探索に費やされた時間を両方の物体の探索に費やされた時間で割った商として計算した。ベースライン状態で物体の探索に費やされたた時間が３％未満のラットの結果は、以降の分析から除外した。また、位置及び物体の認識で０．００及び１．００のスコアのラットのデータも、以降の分析から除外した。
【0113】
モリス水迷路（ＭＷＭ）
モリス水迷路は、合計６回のトレーニングセッション、２回の探索試行、及び３回の逆トレーニングセッションで構成されていた。試験は、空間学習、空間記憶、及び認知的柔軟性をそれぞれ評価するために行った。迷路は、水面下１～２ｃｍに沈められた、目に見えないプラットフォームを備えた丸いプール（直径１４０ｃｍ）を必要とした。セッション中、水温は２６±１度であった。視覚的な手がかりでプールを取り囲み、それを４つの仮想象限に分割した。プラットフォームは、トレーニングセッション中にターゲット象限に配置し、探索試行中にプールから取り外し、逆トレーニングセッション中に反対の象限に再配置した。
モリス水迷路は、合計６回のトレーニングセッション、２回の探索試行、及び３回の逆トレーニングセッションで構成されていた。試験は、空間学習、空間記憶、及び認知的柔軟性をそれぞれ評価するために行った。迷路は、水面下１～２ｃｍに沈められた、目に見えないプラットフォームを備えた丸いプール（直径１４０ｃｍ）を必要とした。セッション中、水温は２６±１度であった。視覚的な手がかりでプールを取り囲み、それを４つの仮想象限に分割した。プラットフォームは、トレーニングセッション中にターゲット象限に配置し、探索試行中にプールから取り外し、逆トレーニングセッション中に反対の象限に再配置した。
【0114】
初日は３回のトレーニングセッションで構成した。各トレーニングセッションは、各ラットにつき３回の試行で構成され、その間、ラットを各象限（ターゲット象限を除く）にランダムな順序で配置した。ラットに、６０秒以内にプラットフォームを見つけさせ、１０秒間そのままにした。ラットが６０秒以内にプラットフォームを見つけられなかった場合には、プラットフォームにそっと誘導し、１０秒間そこに置いた。３回の試行の後、ラットをタオルで乾かし、ケージに戻した。各ラットのトレーニングセッション間の合間は少なくとも２時間であった。
【0115】
２日目は、初期の空間記憶を評価するための探索試行から開始した。探索試行中、プラットフォームを取り外した状態で、ラットをターゲット象限の反対側の象限に配置した。ラットを６０秒間泳がせ、プラットフォームがあるはずの象限の水から取り出した。ラットがプラットフォームの位置を横切る頻度と、ターゲット象限で費やした時間を測定した。探索試行の後、その日は探索試行の１時間後に開始する、別の３つのトレーニングセッションを続けた。
【0116】
３日目に、探索試行１と同じ手順に従って２回目の探索試行を実施した。この探索試行の後、認知の柔軟性を評価するためにプラットフォームを反対側の象限に配置して、各セッションが３回の試行からなる、３回の逆トレーニングセッションを行った。ラットの順序は、日ごとで異なっていたが、その日内では異なっていなかった。
【0117】
ＭＷＭでは、次のパラメータを計算した：空間学習：セッションごとに、学習曲線を作成するためのプラットフォームを見つけるための平均待ち時間；探索試行では、最初の１５秒間でのプラットフォーム交差の数及びターゲット象限のパーセンテージ；最後の学習セッションと最初の逆転セッションでのプラットフォームを見つけるための待ち時間の差としての記憶固定化；逆転学習での学習曲線から得られる認知の柔軟性。
【0118】
殺処分及び組織の回収
行動試験の３日後、ラットをペントバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。心臓に穿刺し、血液試料を採取した。血液試料を１６００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を収集して、さらに分析するまで－８０℃で保存した。ラットを、ヘパリンを含む生理食塩水による経心臓灌流によって殺処分した。ＣＳＦ試料を収集した。脳の半分を、海馬、線条体、及び前頭前野に分け、液体窒素で凍結し、分子分析用に－８０℃で保存した。脳のもう半分をパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、４％）で固定し、免疫組織化学的分析用に処理した。
行動試験の３日後、ラットをペントバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。心臓に穿刺し、血液試料を採取した。血液試料を１６００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を収集して、さらに分析するまで－８０℃で保存した。ラットを、ヘパリンを含む生理食塩水による経心臓灌流によって殺処分した。ＣＳＦ試料を収集した。脳の半分を、海馬、線条体、及び前頭前野に分け、液体窒素で凍結し、分子分析用に－８０℃で保存した。脳のもう半分をパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、４％）で固定し、免疫組織化学的分析用に処理した。
【0119】
血液試料
頸静脈カテーテルを備えたすべてのラットから血液試料を採取した。手術の１、６、２４時間後（ｈ）に血液を採取した（５００μＬ）。慢性及び急性のＪ１４７治療群の動物については、手術中に採血（２５０μＬ）も行った。血液試料を１６００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を収集して、さらに分析するまで－８０℃で保存した。手術の血液試料は－２０℃で保存した。
頸静脈カテーテルを備えたすべてのラットから血液試料を採取した。手術の１、６、２４時間後（ｈ）に血液を採取した（５００μＬ）。慢性及び急性のＪ１４７治療群の動物については、手術中に採血（２５０μＬ）も行った。血液試料を１６００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を収集して、さらに分析するまで－８０℃で保存した。手術の血液試料は－２０℃で保存した。
【0120】
Ｊ１４７の血漿レベル
手術時のＪ１４７の実際のレベルを測定するために、手術時に血液試料を収集した。頸静脈カテーテルから、２５０μｌの血液を１０μｌの１２．５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＫ３ ＥＤＴＡコーティングチューブに採取した。ＥＤＴＡ及びＴＦＡとの接触を促進するためにチューブを数回反転させ、その後、遠心分離するまで氷上に置いた。採取後３０分以内（４℃、１０分、１６００×ｇ）に試料を遠心分離し、血漿を得た。収集した血漿を、さらに分析するまで－２０℃で保存した。Ｊ１４７の光感度を基準に、常にバイアルをアルミ箔で包んだ。
手術時のＪ１４７の実際のレベルを測定するために、手術時に血液試料を収集した。頸静脈カテーテルから、２５０μｌの血液を１０μｌの１２．５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＫ３ ＥＤＴＡコーティングチューブに採取した。ＥＤＴＡ及びＴＦＡとの接触を促進するためにチューブを数回反転させ、その後、遠心分離するまで氷上に置いた。採取後３０分以内（４℃、１０分、１６００×ｇ）に試料を遠心分離し、血漿を得た。収集した血漿を、さらに分析するまで－２０℃で保存した。Ｊ１４７の光感度を基準に、常にバイアルをアルミ箔で包んだ。
【0121】
脳組織
脳を室温で３６～３９時間、０．１Ｍ ＰＢ中の４％ＰＦＡで後固定した。後固定した後の脳を、０．０１Ｍ ＰＢを伴った４％ＰＦＡから、室温で１００ｒｐｍのシェーカーで±９６時間、洗い流した。脳を、９６時間以内に８回洗浄した。その後、脳を０．０１Ｍ ＰＢ中、３０％スクロース上に室温で一晩置いた。脳が沈んだら、ミリＱ水で洗浄し、軽く撫でて乾かした。その後、脳を液体窒素で凍結し、さらに分析するまで－８０℃で保存した。
脳を室温で３６～３９時間、０．１Ｍ ＰＢ中の４％ＰＦＡで後固定した。後固定した後の脳を、０．０１Ｍ ＰＢを伴った４％ＰＦＡから、室温で１００ｒｐｍのシェーカーで±９６時間、洗い流した。脳を、９６時間以内に８回洗浄した。その後、脳を０．０１Ｍ ＰＢ中、３０％スクロース上に室温で一晩置いた。脳が沈んだら、ミリＱ水で洗浄し、軽く撫でて乾かした。その後、脳を液体窒素で凍結し、さらに分析するまで－８０℃で保存した。
【0122】
免疫組織化学的染色
脳を２５μｍの厚さの切片へと切断し、０．０１Ｍ ＰＢＳ＋０．１％アジ化ナトリウム中に４℃で浮遊させて保存した。染色する前に、浮遊切片を０．３％Ｈ２０２で３０分間、前処理した。
脳を２５μｍの厚さの切片へと切断し、０．０１Ｍ ＰＢＳ＋０．１％アジ化ナトリウム中に４℃で浮遊させて保存した。染色する前に、浮遊切片を０．３％Ｈ２０２で３０分間、前処理した。
【0123】
ミクログリアを視覚化するために、切片を１％ＢＳＡ、０．１％ＴＸ中、１：２５００ウサギ抗ＩＢＡ－１とともに４℃で３日間インキュベートした。その後、１：５００のヤギ－抗ウサギ二次抗体とともに室温で２時間インキュベートした。すべての切片をアビジン－ビオチンペルオキシダーゼ複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ ＡＢＣキット、Ｖｅｃｔｏｒ社、米国バーリンゲーム所在）とともに室温で１時間インキュベートした。０．１％Ｈ２Ｏ２で活性化された０．０７５ｍｇ／ｍｌのＤＡＢ溶液を使用して、標識を視覚化した。ＭｉｌｌｉＱで作られたＤＡＢを除き、すべての希釈は０．０１Ｍ ＰＢＳで行った。
【0124】
新しく形成されたニューロンを視覚化するために、切片を、３％正常ウサギ血清、０．１％ＴＸ中、１：１０００ヤギ－抗ＤＣＸ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ社、米国ダラス所在）とともに４℃で３日間インキュベートし、続いて、１：５００ウサギ－抗ヤギ二次抗体（ジャクソン社、米国ウェットグローブ所在）と室温で２時間インキュベートした。切片をアビジン－ビオチンペルオキシダーゼ複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ ＡＢＣキット、Ｖｅｃｔｏｒ社、米国バーリンゲーム所在）とともに室温で２時間インキュベートした。０．１％Ｈ２Ｏ２で活性化された０．０７５ｍｇ／ｍｌのＤＡＢ溶液を使用して、標識を視覚化した。ＭｉｌｌｉＱで作られたＤＡＢを除き、すべての希釈は０．０１Ｍ ＰＢＳで行った。
【0125】
染色ステップの合間に、すべての切片を０．０１Ｍ ＰＢＳで完全にすすいだ。切片をスライドガラスに移し、エタノール及びキシロール溶液の勾配によって脱水した。標識を、各動物について領域ごとに３つの切片に対し、治療についてブラインド解析した。ミクログリアの活性化は、海馬のＨｉｌｕｓ及びＣＡ１領域、前頭前野（ＰＦＣ、ＺｉｌｌｅｓのＣｇ１）、並びに扁桃体基底外側部において決定した。画像解析ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ６．０）を使用して、ミクログリアの数、平均総細胞サイズ、及び平均細胞体サイズを０．０５９平方ｍｍの面積で決定した（倍率４００）。ミクログリアの活性化は、細胞体のサイズの増加と樹状突起の短縮によって特徴づけられたことから（Ｋｒｅｕｔｚｂｅｒｇ、１９９６）、細胞体の総細胞サイズに対する比をミクログリアの活性化の尺度として使用した。ＤＣＸ陽性細胞の数を、４０倍の倍率の光学顕微鏡を使用してＤＧでカウントし、ＤＧのサイズに対して補正した（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｒｇｈｔら、２００７）。１ｍｍあたりのＤＣＸ陽性細胞の数を、ＤＧで新たに形成されたニューロンの数の尺度、したがって神経新生の尺度と見なした。
【0126】
データ分析
実験グループは次のもので構成される：１．非手術対照食餌；２．非手術対照食餌＋ビヒクル強制経口投与；３．手術対照食餌；４．手術対照食餌及びビヒクル強制経口投与；５．手術対照食餌及び急性治療用のＪ１４７強制経口投与；６．手術及び慢性治療用のＪ１４７食餌。全体的な分析では、非手術対照としてプールした群１及び２；治療群５及び６の手術対照としてプールした群３及び４を比較する。
実験グループは次のもので構成される：１．非手術対照食餌；２．非手術対照食餌＋ビヒクル強制経口投与；３．手術対照食餌；４．手術対照食餌及びビヒクル強制経口投与；５．手術対照食餌及び急性治療用のＪ１４７強制経口投与；６．手術及び慢性治療用のＪ１４７食餌。全体的な分析では、非手術対照としてプールした群１及び２；治療群５及び６の手術対照としてプールした群３及び４を比較する。
【0127】
その群の標準偏差の２倍の外の結果は外れ値と見なし、平均の比較分析から除外した。
【0128】
群の平均を、一元配置分散分析（ＳＰＳＳ）と、その後の事後ＬＳＤ試験によって比較した。データを平均±ＳＥＭとして提示した。ｐ＝０．０５以下の場合に、差異は統計的に有意であると見なした。関連する傾向を、ｐ＜０．１０で示した。
【0129】
結果
研究を計画通りに実施した。行動の部分は、実験群に均等に分けられた１２匹のラットの５つのコホートで研究した。行動を記録し、オフラインで分析した。組織と体液を収集し、変動を制限するために、その後の処理用に同時に保存した。
研究を計画通りに実施した。行動の部分は、実験群に均等に分けられた１２匹のラットの５つのコホートで研究した。行動を記録し、オフラインで分析した。組織と体液を収集し、変動を制限するために、その後の処理用に同時に保存した。
【0130】
治療
Ｊ１４７治療ラット及び３匹の対照ラットにおいて手術中に得られた血漿試料を、Ｊ１４７の循環レベルについて測定した。２０ｍｇ／ｋｇの基礎懸濁液中のＪ１４７の経口投与後、及び５ｍｇ／ｋｇでの血管内投与後のラットにおけるＪ１４７の血漿及び脳レベルの両方の薬物動態学的測定の結果を以下の表２Ａ～Ｃに示す。適切なピークの不存在をゼロとすると、平均濃度は対照で０ｎｇ／ｍｌ、急性治療ラットで３．１０３ｎｇ／ｍｌ、慢性治療ラットで０．２３３ｎｇ／ｍｌである。食餌中のＪ１４７レベルも確認した（４６７ｍｇ／ｋｇ）。Ｊ１４７食餌を与えられたラットは、食餌を与えられた最初の週に３２．０±１．８ｇ増加したが、これは、対照給餌ラットの３３．５±３．０ｇに匹敵し、食餌に対する選好性又は嫌悪感は示唆されなかった。手術及び個別収容後の最初の１０日間に、食餌を与えられたラットは平均２０±１ｇを摂取し、これは、対照食を用いた手術での２０±１ｇ及び非手術対照での２３±１ｇと同様であり、これにより、１０ｍｇのＪ１４７／ラット／日の予想摂取量が確認され、食餌に対する選好性又は嫌悪感がないことをさらに裏付けている。
Ｊ１４７治療ラット及び３匹の対照ラットにおいて手術中に得られた血漿試料を、Ｊ１４７の循環レベルについて測定した。２０ｍｇ／ｋｇの基礎懸濁液中のＪ１４７の経口投与後、及び５ｍｇ／ｋｇでの血管内投与後のラットにおけるＪ１４７の血漿及び脳レベルの両方の薬物動態学的測定の結果を以下の表２Ａ～Ｃに示す。適切なピークの不存在をゼロとすると、平均濃度は対照で０ｎｇ／ｍｌ、急性治療ラットで３．１０３ｎｇ／ｍｌ、慢性治療ラットで０．２３３ｎｇ／ｍｌである。食餌中のＪ１４７レベルも確認した（４６７ｍｇ／ｋｇ）。Ｊ１４７食餌を与えられたラットは、食餌を与えられた最初の週に３２．０±１．８ｇ増加したが、これは、対照給餌ラットの３３．５±３．０ｇに匹敵し、食餌に対する選好性又は嫌悪感は示唆されなかった。手術及び個別収容後の最初の１０日間に、食餌を与えられたラットは平均２０±１ｇを摂取し、これは、対照食を用いた手術での２０±１ｇ及び非手術対照での２３±１ｇと同様であり、これにより、１０ｍｇのＪ１４７／ラット／日の予想摂取量が確認され、食餌に対する選好性又は嫌悪感がないことをさらに裏付けている。
【0131】
手術
手術を受けた４８匹のラットはすべて生存し、行動試験に供された。１匹のラットが、行動試験と殺処分との間に原因不明で死亡した。ビヒクル強制経口投与の明確な効果は観察されなかったため、対照群をプールし、行動分析のために以下の実験群を得た：非手術対照；手術対照；手術＋急性Ｊ１４７；手術＋慢性Ｊ１４７（ｎ＝１５／群）。
手術を受けた４８匹のラットはすべて生存し、行動試験に供された。１匹のラットが、行動試験と殺処分との間に原因不明で死亡した。ビヒクル強制経口投与の明確な効果は観察されなかったため、対照群をプールし、行動分析のために以下の実験群を得た：非手術対照；手術対照；手術＋急性Ｊ１４７；手術＋慢性Ｊ１４７（ｎ＝１５／群）。
【0132】
行動
オープンフィールド
一般的な探索行動及び不安を調査するために、オープンフィールド試験を使用した。図２は、中央領域にいる時間又は歩行距離に対し、手術又は治療のいずれも有意な影響がないことを示している。しかしながら、特に、Ｊ１４７で慢性治療された手術ラットは、他の群よりも中央で過ごす時間が長くなる傾向がある。実際、これらのラットはかなり頻繁に中央領域を訪れ、かなり多くの飼育行動を示した。
オープンフィールド
一般的な探索行動及び不安を調査するために、オープンフィールド試験を使用した。図２は、中央領域にいる時間又は歩行距離に対し、手術又は治療のいずれも有意な影響がないことを示している。しかしながら、特に、Ｊ１４７で慢性治療された手術ラットは、他の群よりも中央で過ごす時間が長くなる傾向がある。実際、これらのラットはかなり頻繁に中央領域を訪れ、かなり多くの飼育行動を示した。
【0133】
図２．オープンフィールド試験の結果は、中央で過ごした時間の割合、中央への訪問数、移動距離、及び飼育の数として測定した。＊：示された群間の有意差
新規物体／新規位置認識（ＮＯＲ／ＮＬＲ）
ＮＯＲ及びＮＬＲ試験の結果を表１に示す。空のケージの探索後、ラットに２つの同様の物体を提示した。全体として、群は物体に対して同様の関心を示しており、新規性に対する不安がないことを示唆した。驚いたことに、対照群のより多くのラット（平均４５％）は、物体への関心が低いか、物体の一方だけに関心があったために除外する必要があったのに対し、両方の治療群では少なかった（１７％）。新規又は再配置された物体に対する選好性における群間での有意差は観察されなかった。ＮＯＲは群間で区別されなかった；すべての群が新規物体を認識した（手術＋急性Ｊ１４７；ｐ＝０．０８３）。ＮＬＲ試験では、両方の治療群が上記ランダムに実施された。
新規物体／新規位置認識（ＮＯＲ／ＮＬＲ）
ＮＯＲ及びＮＬＲ試験の結果を表１に示す。空のケージの探索後、ラットに２つの同様の物体を提示した。全体として、群は物体に対して同様の関心を示しており、新規性に対する不安がないことを示唆した。驚いたことに、対照群のより多くのラット（平均４５％）は、物体への関心が低いか、物体の一方だけに関心があったために除外する必要があったのに対し、両方の治療群では少なかった（１７％）。新規又は再配置された物体に対する選好性における群間での有意差は観察されなかった。ＮＯＲは群間で区別されなかった；すべての群が新規物体を認識した（手術＋急性Ｊ１４７；ｐ＝０．０８３）。ＮＬＲ試験では、両方の治療群が上記ランダムに実施された。
【0134】
【表1】
【0135】
表１．新規物体（ＮＯＲ）及び新規位置認識（ＮＬＲ）試験のスコア。＃：ランダムとは有意に異なる＝５０％。
【0136】
モリス水迷路（ＭＷＭ）
すべての群が有意な学習プロセスを示し、群間で違いはなかった（図３）。同様の空間学習能力にもかかわらず、空間記憶は、ターゲット象限で費やされた時間とラットがプラットフォームの位置を泳いだ回数からわかるように、群間で有意に異なっていた。記憶の固定化と逆転学習は群間で違いはなかった。それにもかかわらず、最後の学習セッションでの潜時と記憶の固定化との間の非常に有意な相関によって示されるように、最もよく学習したラットは、より良好な記憶の固定化を示した。
すべての群が有意な学習プロセスを示し、群間で違いはなかった（図３）。同様の空間学習能力にもかかわらず、空間記憶は、ターゲット象限で費やされた時間とラットがプラットフォームの位置を泳いだ回数からわかるように、群間で有意に異なっていた。記憶の固定化と逆転学習は群間で違いはなかった。それにもかかわらず、最後の学習セッションでの潜時と記憶の固定化との間の非常に有意な相関によって示されるように、最もよく学習したラットは、より良好な記憶の固定化を示した。
【0137】
図３．モリス水迷路試験（ＭＷＭ）の結果プラットフォームを見つけるための待ち時間からの学習曲線、ターゲット象限での時間としての記憶、プラットフォーム位置の交差数、及び異なる実験群の学習と記憶固定化との関連。＊：群間の有意差（ｎ＝１４～１５）
表２Ａ～Ｃ Ｊ１４７の血漿及び脳レベルの薬物動態測定
表２Ａ～２Ｂ。２０ｍｇ／ｋｇで成体ウィスターラットに経口投与された、基礎懸濁液中で製剤化されたＪ１４７の血漿及び脳レベルの薬物動態測定。
表２Ａ～Ｃ Ｊ１４７の血漿及び脳レベルの薬物動態測定
表２Ａ～２Ｂ。２０ｍｇ／ｋｇで成体ウィスターラットに経口投与された、基礎懸濁液中で製剤化されたＪ１４７の血漿及び脳レベルの薬物動態測定。
【0138】
【表2A】
【0139】
【表2B】
【0140】
【表2C】
【0141】
結論
概して、慢性治療ラットは改善を示した。これらのラットは、手術後の体重減少が大幅に減った；ＯＦの中央領域への飼育及び訪問の大幅な増加を示した；ＮＬＲで最高のパフォーマンスを発揮し、ＭＷＭの空間記憶を大幅に改善した。ＮＯＲ、空間及び逆転学習は影響を受けなかった。データは、慢性的なＪ１７４が、パワー体重減少及びＯＦの行動によって示されるように、概して、手術後の状態を改善したことを示唆している。さらには、慢性的Ｊ１４７の投与は、手術後のすべての認知障害を予防することができた。
概して、慢性治療ラットは改善を示した。これらのラットは、手術後の体重減少が大幅に減った；ＯＦの中央領域への飼育及び訪問の大幅な増加を示した；ＮＬＲで最高のパフォーマンスを発揮し、ＭＷＭの空間記憶を大幅に改善した。ＮＯＲ、空間及び逆転学習は影響を受けなかった。データは、慢性的なＪ１７４が、パワー体重減少及びＯＦの行動によって示されるように、概して、手術後の状態を改善したことを示唆している。さらには、慢性的Ｊ１４７の投与は、手術後のすべての認知障害を予防することができた。
【0142】
実施例２ － 先見的治療
６０歳の男性被験者が心臓バイパス手術を受ける予定であるとする。Ｊ１４７は、手術の２４、１２、３時間前に１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与され、手術の翌日から開始して、手術後１～６週間にわたり、１日１回、複数回投与される。被験者は、手術の前日と１週間後に、１つ以上の適切な認知力検査を実施することによってＰＯＣＤについて評価される。手術の１週間後、被験者は認知機能の喪失がないと判断される。
６０歳の男性被験者が心臓バイパス手術を受ける予定であるとする。Ｊ１４７は、手術の２４、１２、３時間前に１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与され、手術の翌日から開始して、手術後１～６週間にわたり、１日１回、複数回投与される。被験者は、手術の前日と１週間後に、１つ以上の適切な認知力検査を実施することによってＰＯＣＤについて評価される。手術の１週間後、被験者は認知機能の喪失がないと判断される。
【0143】
実施例３ － ある特定の非限定的な実施形態
Ａ１． それを必要とする対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）を治療又は予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの構造を有する化合物：
Ａ１． それを必要とする対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）を治療又は予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの構造を有する化合物：
【0144】
【化6】
【0145】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を投与するステップを含む、方法
［式中、
Ｒ２は、Ｈ及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、トリフルオロメチル又は他のフルオロ置換アルキルであり；
Ｌ３はカルボニルであり；かつ
Ｒ６は、存在ごとに独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、アリール、置換アリール、置換複素環式、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバメート、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、及びＣ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択されるか、又は隣接する位置にある２つのＲ６が結合して、隣接するフェニル部分と融合した、任意選択的に置換されたヘテロアリール又はヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ９、ＮＨ２、ＨＮＲ９、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９及びＲ１０は、存在ごとに独立して、任意選択的に置換されたアルキルであり；かつ
ｎ＝１又は２である］。
Ａ２． Ｒ６が、存在ごとに、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、及びＣ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択される、実施形態Ａ１に記載の方法。
Ａ３． Ｒ６が、存在ごとに、メチル、メトキシ、ペルフルオロメチル、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、及びＩからなる群より選択される、実施形態Ａ２に記載の方法。
Ａ４． 化合物が、式ＩＩの構造：
［式中、
Ｒ２は、Ｈ及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、トリフルオロメチル又は他のフルオロ置換アルキルであり；
Ｌ３はカルボニルであり；かつ
Ｒ６は、存在ごとに独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、アリール、置換アリール、置換複素環式、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバメート、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、及びＣ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択されるか、又は隣接する位置にある２つのＲ６が結合して、隣接するフェニル部分と融合した、任意選択的に置換されたヘテロアリール又はヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ９、ＮＨ２、ＨＮＲ９、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９及びＲ１０は、存在ごとに独立して、任意選択的に置換されたアルキルであり；かつ
ｎ＝１又は２である］。
Ａ２． Ｒ６が、存在ごとに、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、及びＣ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択される、実施形態Ａ１に記載の方法。
Ａ３． Ｒ６が、存在ごとに、メチル、メトキシ、ペルフルオロメチル、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、及びＩからなる群より選択される、実施形態Ａ２に記載の方法。
Ａ４． 化合物が、式ＩＩの構造：
【0146】
【化7】
【0147】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体
を有する、実施形態Ａ１に記載の方法［式中、
（ｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｉｖ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｉｘ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｘ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はＣＯＯＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ６はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ５はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＣｌであるか；又は
（ｘｉｖ）ＲＡ３及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ２及びＲＡ６はＦであり、ＲＡ４はヒドロキシルであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はヒドロキシルであり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ４を合わせて－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－であり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦである］。
を有する、実施形態Ａ１に記載の方法［式中、
（ｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｉｖ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｖｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｉｘ）ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はＨであるか；又は
（ｘ）ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ４はＣＯＯＨであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ６はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ５はヒドロキシルであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルであるか；又は
（ｘｉｉｉ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＣｌであるか；又は
（ｘｉｖ）ＲＡ３及びＲＡ５はＨであり、ＲＡ２及びＲＡ６はＦであり、ＲＡ４はヒドロキシルであり、ＲＡ６はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖ）ＲＡ２、ＲＡ４、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はヒドロキシルであり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦであるか；又は
（ｘｖｉ）ＲＡ２、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３及びＲＡ４を合わせて－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－であり、ＲＡ５はＦであり、ＲＢ２はＨであり、ＲＢ４はＦである］。
【0148】
Ａ５． ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、及びＲＡ６はＨであり、ＲＡ３はメトキシであり、ＲＢ２はメチルであり、ＲＢ４はメチルである、実施形態Ａ４に記載の方法。
【0149】
Ｂ１． 式ＩＶの構造：
【0150】
【化8】
【0151】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体
を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療する方法。
を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療する方法。
【0152】
Ｃ１． 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又はその１つ以上の症状を予防又は治療する方法。
【0153】
Ｃ１．１ 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後のせん妄を予防又は治療する方法。
【0154】
Ｃ１．２ 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後の急性錯乱状態及び／又は術後の意識低下を予防又は治療する方法。
【0155】
Ｃ１．３ 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後の中枢性抗コリン症候群を予防又は治療する方法。
【0156】
Ｃ１．４ 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後の無動症を予防又は治療する方法。
【0157】
Ｃ１．５ 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後の認知機能の低下を予防又は治療する方法。
【0158】
Ｃ１．６ 式ＩからＩＶのいずれか１つから選択される構造を含む治療的有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における術後の記憶欠損を予防又は治療する方法。
【0159】
Ｃ１．７ ＰＯＣＤ又はその１つ以上の症状が、急性、一過性、又は一時的なものである、実施形態Ｃ１に記載の方法。
【0160】
Ｃ１．８ ＰＯＣＤが慢性である、実施形態Ｃ１に記載の方法。
【0161】
Ｃ１．９ 術後のせん妄、術後の急性錯乱状態、術後の中枢性抗コリン症候群、術後の意識低下、術後の無動症、術後の認知機能の低下、又は術後の記憶欠損が、一過性、一時的、又は急性である、実施形態Ｃ１．１、Ｃ１．２、Ｃ１．３、Ｃ１．４、Ｃ１．５又はＣ１．６のいずれかに記載の方法。
【0162】
Ｃ２． 対象がヒトである、実施形態Ｃ１からＣ１．９のいずれかに記載の方法。
【0163】
Ｃ３． 化合物が、式ＩＩＩの構造：
【0164】
【化9】
【0165】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体
を含む、実施形態Ｃ１からＣ２のいずれかに記載の方法［式中、Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル又はトリブロモメチルであり；Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＢｒ３であり；Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ）、メチル、メトキシ、又はアミンから独立して選択される］。
を含む、実施形態Ｃ１からＣ２のいずれかに記載の方法［式中、Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル又はトリブロモメチルであり；Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＢｒ３であり；Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ）、メチル、メトキシ、又はアミンから独立して選択される］。
【0166】
Ｃ４． 化合物が、式ＩＶの構造：
【0167】
【化10】
【0168】
若しくはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含む、実施形態Ｃ３に記載の方法。
【0169】
Ｃ５． ＰＯＣＤ、術後のせん妄、術後の急性錯乱状態、術後の意識低下、術後の中枢性抗コリン症候群、術後の無動症、術後の認知機能の低下又は術後の記憶欠損が、医療処置によって誘発される、実施形態Ｃ１からＣ４のいずれかに記載の方法。
【0170】
Ｃ６． 医療処置が大手術を含む、実施形態Ｃ５に記載の方法。
【0171】
Ｃ７． 大手術が、０．５時間から２０時間、又は１時間から１５時間の期間を有する外科的処置を含む、実施形態Ｃ６に記載の方法。
【0172】
Ｃ８． 医療処置が、外科的切開を行うことを含む、実施形態Ｃ５からＣ７のいずれかに記載の方法。
【0173】
Ｃ９． 医療処置が、局所麻酔又は全身麻酔の使用を含む、実施形態Ｃ５からＣ８のいずれかに記載の方法。
【0174】
Ｃ１０． 医療処置又は大手術が、心臓手術、血管形成術、臓器移植手術、臓器又は組織の完全又は部分的除去、脳手術、骨置換又は修復手術、腹部手術、顔面再建又は修復手術、及び骨盤底手術から選択される、実施形態Ｃ５からＣ９のいずれかに記載の方法。
【0175】
Ｃ１１． 対象が、６０歳超、又は６５歳超である、実施形態Ｃ１からＣ１０のいずれかに記載の方法。
【0176】
Ｃ１２． 対象が、医療処置の前に、安定した認知機能を示す、実施形態Ｃ５からＣ１１のいずれかに記載の方法。
【0177】
Ｃ１３． 対象が、医療処置の前に、以前に認知障害又は神経変性疾患と診断されていない、実施形態Ｃ５からＣ１２のいずれかに記載の方法。
【0178】
Ｃ１３．１ 対象が、医療処置の前に、認知障害又は神経変性疾患と診断される、実施形態Ｃ５からＣ１２のいずれかに記載の方法。
【0179】
Ｃ１３．２ 認知障害又は神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、網膜変性症、黄斑変性症、老人性難聴、軽度の認知機能障害、認知症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調症、網膜神経障害、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、バックグラウンド神経障害、家族性アミロイド多発神経障害、老人性全身性アミロイドーシス、プリオン性疾患、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、及びアミロイド症から選択される、実施形態Ｃ１３又はＣ１３．１に記載の方法。
【0180】
Ｃ１３．３ 対象が、以前に、がん、糖尿病、関節炎、インスリノーマ、脳卒中、又は虚血（例えば、心臓虚血）と診断されていない、実施形態Ｃ１からＣ１３．２のいずれかに記載の方法。
【0181】
Ｃ１３．４ 対象が、以前に、がん、糖尿病、関節炎、インスリノーマ、脳卒中、又は虚血（例えば、心臓虚血）と診断されている、実施形態Ｃ１からＣ１３．２のいずれかに記載の方法。
【0182】
Ｃ１３．５ 対象が以前に抑うつ症と診断された、又は抑うつ症になりやすい、実施形態Ｃ１からＣ１３．４のいずれかに記載の方法。
【0183】
Ｃ１３．６ 対象が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶのいずれか１つから選択される化合物を以前に（例えば、医療処置の前に）投与されていない、実施形態Ｃ１又はＣ１３．５に記載の方法。
【0184】
Ｃ１４． 対象が、高アルコール摂取又は薬物乱用の既往歴を有するか、及び／又はアルコール依存症である、実施形態Ｃ１又はＣ１３．６に記載の方法。
【0185】
Ｃ１５． 化合物が、医療処置又は手術の前、周術期的に、最中、及び／又は後に投与される、実施形態Ｃ１又はＣ１４に記載の方法。
【0186】
Ｃ１６． 化合物が、医療処置又は手術の前に投与される、実施形態Ｃ１５に記載の方法。
【0187】
Ｃ１７． 化合物が、医療処置又は手術の少なくとも２４時間、少なくとも１２時間、又は少なくとも４時間前に投与される、実施形態Ｃ１６に記載の方法。
【0188】
Ｃ１８． 化合物が周術期的に投与される、実施形態Ｃ１５からＣ１７のいずれかに記載の方法。
【0189】
Ｃ１９． 化合物が術後に投与される、実施形態Ｃ１５からＣ１８のいずれかに記載の方法。
【0190】
Ｃ２０． 化合物が、医療処置又は手術の前少なくとも２４時間、及び周術期的に投与される、実施形態Ｃ１５からＣ１９のいずれかに記載の方法。
【0191】
Ｃ２１． 化合物が、医療処置又は手術の少なくとも２４時間前、及び周術期に投与され、その後、医療処置又は手術後最大５日間、術後の投与が継続される、実施形態Ｃ１５に記載の方法。
【0192】
Ｃ２２． 化合物が１日１回又は２回の間隔で投与される、実施形態Ｃ１からＣ２１のいずれかに記載の方法。
【0193】
Ｃ２３． 化合物が、０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態Ｃ１からＣ２２のいずれかに記載の方法。
【0194】
Ｃ２４． 化合物が、経口投与又は静脈内投与される、実施形態Ｃ１からＣ２３のいずれかに記載の方法。
【0195】
Ｄ１． 実施形態Ｃ１からＣ２４のいずれかに記載の方法の実施に用いるための式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶのいずれかから選択される構造を含む化合物。
【0196】
Ｄ２． 実施形態Ｃ１からＣ２４のいずれかに記載の方法の実施に用いるための式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶのいずれかから選択される構造を含む化合物を含む医薬組成物。
【0197】
本明細書に引用されている各特許、特許出願、刊行物、又は他の任意の参考文献又は文書の全体が、ここに参照することによって組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が支配する。
【0198】
特許、特許出願、出版物、又は他の任意の文書の引用は、前述のいずれかが関連する先行技術であることを認めるものではなく、これらの出版物又は文書の内容又は日付に関する承認を構成するものでもない。
【0199】
特に定義されていない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似した又は同等の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料が本明細書に記載されている。
【0200】
本明細書に開示されるすべての特徴は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同じ、同等の、又は同様の目的を果たす代替な特徴に置き換えることができる。したがって、特に明記されていない限り、開示されている特徴（例えば、抗体）は、同等又は同様の特徴の属の一例である。
【0201】
本明細書で用いられる場合、すべての数値又は数値範囲は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、そのような範囲内の整数、及び範囲内の値又は整数の端数を含む。さらには、値のリストが本明細書に記載されている場合（例えば、約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％又は８６％）、そのリストは、それらのすべての中間値及び小数値（例えば、５４％、８５．４％）を含む。したがって、説明するために、８０％以上の同一性への言及には、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％など、並びに８１．１％、８１．２％、８１．３％、８１．４％、８１．５％など、８２．１％、８２．２％、８２．３％、８２．４％、８２．５％などが含まれる。
【0202】
より多い（より大きい）又はより小さい整数への言及には、それぞれ参照番号より大きい又は小さい任意の数が含まれる。したがって、例えば、１００未満への言及には、９９、９８、９７などから１までが含まれ、１０未満への言及には、９、８、７などから１までが含まれる。
【0203】
本明細書で用いられる場合、すべての数値又は範囲には、文脈で明確に示されていない限り、そのような範囲内の値及び整数の端数、並びにそのような範囲内の整数の端数が含まれる。したがって、説明するために、１～１０などの数値範囲への言及には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、並びに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５などが含まれる。したがって、１～５０の範囲への言及には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０など、最大５０を含み、並びに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５などが含まれる。
【0204】
一連の範囲への言及には、該一連の範囲内の異なる範囲の境界値を組み合わせた範囲が含まれる。したがって、説明するために、例えば、１～１０、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７５、７５～１００、１００～１５０、１５０～２００、２００～２５０、２５０～３００、３００～４００、４００～５００、５００～７５０、７５０～１，０００、１，０００～１，５００、１，５００～２，０００、２，０００～２，５００、２，５００～３，０００、３，０００～３，５００、３，５００～４，０００、４，０００～４，５００、４，５００～５，０００、５，５００～６，０００、６，０００～７，０００、７，０００～８，０００、又は８，０００～９，０００などの一連の範囲への言及には、１０～５０、５０～１００、１００～１，０００、１，０００～３，０００、２，０００～４，０００などの範囲が含まれる。
【0205】
技術の基本的な態様から逸脱することなく、前述の内容を修正することができる。技術について、１つ以上の特定の実施形態を参照して実質的に詳細に説明してきたが、当業者は、本出願で具体的に開示された実施形態に変更を加えることができ、またこれらの変更及び改善は本技術の範囲及び精神の範囲内であることを認識するであろう。
【0206】
本発明は、概して、多くの実施形態及び態様を説明するために肯定的な言葉を使用して本明細書に開示される。本発明はまた、物質又は材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、又は手順など、特定の主題が完全に又は部分的に除外される実施形態も具体的に含む。例えば、本発明のある特定の実施形態又は態様では、材料及び／又は方法のステップは除外される。したがって、本発明が概して、本明細書に含まれていないものに関して本明細書で表現されていない場合でも、本発明において明示的に除外されていない態様は、それでもなお、本明細書に開示されている。
【0207】
本明細書に記載されている技術の幾つかの実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない要素なしに、適切に実施することができる。したがって、幾つかの実施形態では、「含んでいる」又は「含む」という用語は、「実質的に～からなる」又は「～からなる」又はそれらの文法的変形に置き換えることができる。「ａ」又は「ａｎ」という用語は、１つの要素又は複数の要素のいずれかが説明されていることが文脈上明確でない限り、それが修飾する１つの要素又は複数の要素を指すことができる（例えば、「試薬」は１つ以上の試薬を意味する場合がある）。本明細書で用いられる「約」という用語は、基礎となるパラメータの１０％以内の値（すなわち、±１０％）を指し、値の文字列の先頭における「約」という用語の使用は、各値を修正する（すなわち、「約１、２、及び３」は約１、約２、及び約３を指す）。例えば、「約１００グラム」の重量は、９０グラムから１１０グラムの間の重量を含みうる。本明細書で用いられる「実質的に」という用語は、「少なくとも９５％」、「少なくとも９６％」、「少なくとも９７％」、「少なくとも９８％」、又は「少なくとも９９％」を意味する、値の修飾語を指し、１００％を含みうる。例えば、Ｘを実質的に含まない組成物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満のＸを含むことができ、及び／又は、Ｘは組成物中に存在しないか、又は検出できない可能性がある。
【国際調査報告】