特表 2022-524011 化合物結晶形、その製造方法、医薬組成物及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-27

(54)【発明の名称】化合物結晶形、その製造方法、医薬組成物及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/233 20060101AFI20220420BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220420BHJP

【ＦＩ】

C07D215/233

A61K31/47

A61P35/02

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021552731

(86)(22)【出願日】2020-04-20

(85)【翻訳文提出日】2021-09-03

(86)【国際出願番号】 CN2020085695

(87)【国際公開番号】W WO2020216188

(87)【国際公開日】2020-10-29

(31)【優先権主張番号】201910324939.6

(32)【優先日】2019-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519141265

【氏名又は名称】ベイジン コンルンス ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100174160

【弁理士】

【氏名又は名称】水谷 馨也

(74)【代理人】

【識別番号】100175651

【弁理士】

【氏名又は名称】迫田 恭子

(72)【発明者】

【氏名】スン シャオファ

(72)【発明者】

【氏名】ワン ロン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ホンチェン

(72)【発明者】

【氏名】フー ファイジォン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC28

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本発明は、プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２関連疾患を治療するための化合物である６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸の、結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆの３種類の結晶形を提供する。本発明は、この３種類の結晶形の製造方法及びこの３種類の結晶形を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆは、すべて良好な化学的安定性を有し、本発明の３種類の結晶形の製造方法は、簡単であり、生成物の収率も純度も高く、安定的な量産が可能であり、普及及び適用に有利である。本発明の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、結晶形Ｆは、高温度、高湿度、酸化条件下でも安定的であるため、保管や輸送、工業的生産に有利である。さらに、本発明の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆは、バイオアベイラビリティが高く、臨床薬の要求を満たす。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．６±０．１°、６．７±０．１°、１０．７±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１７．４±０．１°、１９．５±０．１°、２０．７±０．１°、２１．９±０．１°、２２．５±０．１°、２３．８±０．１°、２５．１±０．１°に回折ピークを有し、
さらに、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．６±０．１°、６．７±０．１°、９．３±０．１°、９．７±０．１°、１０．７±０．１°、１１．６±０．１°、１３．４±０．１°、１３．８±０．１°、１５．３±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１７．４±０．１°、１８．６±０．１°、１９．５±０．１°、２０．７±０．１°、２１．９±０．１°、２２．３±０．１°、２２．５±０．１°、２３．４±０．１°、２３．８±０．１°、２４．４±０．１°、２５．１±０．１°、２６．０±０．１°、２６．８±０．１°、２７．７±０．１°、２９．７±０．１°、３２．８±０．１°、３３．１±０．１°に回折ピークを有し、
さらに、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンは、図３に示されるとおりであり、
さらに、ＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線は、図４に示されるとおりである、式（Ｉ）で表される化合物１の結晶形ＡＢ。

【化1】

【請求項2】

化合物１をアルコール系溶媒に加え、７５～８０℃の温度で加熱して溶解するステップ（１）と、
－５℃未満の温度で結晶を析出させた後、－１０～－１５℃の温度で撹拌して結晶をさらに析出させるステップ（２）と、
結晶をろ過して乾燥させ、結晶形ＡＢを得るステップ（３）とを含み、
好ましくは、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－アミルアルコール、ｔ－アミルアルコール、及びエタノールを含有する混合溶媒から選ばれ、
好ましくは、前記エタノールを含有する混合溶媒は、テトラヒドロフラン／水／エタノール、テトラヒドロフラン／エタノール、ＤＭＦ／エタノールから選ばれる、化合物１の結晶形ＡＢの製造方法。

【請求項3】

２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１０．２±０．１°、１０．６±０．１°、１１．４±０．１°、１３．２±０．１°、１４．３±０．１°、１８．２±０．１°、１８．９±０．１°、１９．３±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２３．３±０．１°、２６．７±０．１°、２９．６±０．１°に回折ピークを有し、
さらに、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１０．２±０．１°、１０．６±０．１°、１１．４±０．１°、１３．２±０．１°、１４．３±０．１°、１５．２±０．１°、１５．７±０．１°、１６．４±０．１°、１７．４±０．１°、１８．２±０．１°、１８．９±０．１°、１９．３±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２２．１±０．１°、２３．３±０．１°、２４．２±０．１°、２５．３±０．１°、２５．７±０．１°、２６．７±０．１°、２７．２±０．１°、２７．７±０．１°、２８．８±０．１°、２９．６±０．１°に回折ピークを有し、
さらに、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示されるとおりであり、
さらに、ＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線は、図６に示されるとおりである、式（Ｉ）で表される化合物１の結晶形Ｍ。

【化2】

【請求項4】

化合物１をアルコール系溶媒に加え、加熱して溶解するステップ（１）と、
１０～３０℃の温度で撹拌して結晶を析出させるステップ（２）と、
結晶をろ過して乾燥させ、結晶形Ｍを得るステップ（３）と、を含み、
好ましくは、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－アミルアルコール、ｔ－アミルアルコール、及びエタノールを含有する混合溶媒から選ばれ、
好ましくは、前記エタノールを含有する混合溶媒はテトラヒドロフラン／水／エタノール、テトラヒドロフラン／エタノール、ＤＭＦ／エタノールから選ばれる、化合物１の結晶形Ｍの製造方法。

【請求項5】

２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．１°、８．０±０．１°、１０．０±０．１°、１０．９±０．１°、１４．０±０．１°、１５．４±０．１°、１６．０±０．１°、１６．５±０．１°、１７．１±０．１°、１９．５±０．１°、２２．０±０．１°、２５．０±０．１°、２８．１±０．１°に回折ピークを有し、
さらに、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．１°、８．０±０．１°、９．０±０．１°、１０．０±０．１°、１０．９±０．１°、１１．３±０．１°、１４．０±０．１°、１５．４±０．１°、１６．０±０．１°、１６．５±０．１°、１７．１±０．１°、１８．０±０．１°、１９．５±０．１°、１９．８±０．１°、２０．４±０．１°、２１．４±０．１°、２２．０±０．１°、２２．８±０．１°、２４．４±０．１°、２５．０±０．１°、２６．２±０．１°、２７．７±０．１°、２８．１±０．１°、２９．６±０．１°、３３．５±０．１°に回折ピークを有し、
さらに、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンは、図７に示されるとおりであり、
さらに、ＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線は、図８に示されるとおりである、式（Ｉ）で表される化合物１の結晶形Ｆ。

【化3】

【請求項6】

請求項１に記載の結晶形ＡＢをジメチルアセトアミドに加えて澄明になるまで溶解させた後、撹拌しながら貧溶媒である水を加え、撹拌して結晶を析出させるステップ（１）と、
結晶を分離し、２２～３０℃の温度で真空乾燥させた後、４５～６０℃の温度で真空乾燥させるステップ（２）と、を含む、化合物１の結晶形Ｆの製造方法。

【請求項7】

化合物１を有機溶媒に加え、２０～６０℃の温度で撹拌し、溶解するか、又は懸濁液に調製するステップ（１）と、
結晶形Ｆを種結晶として、２０～６０℃の温度で撹拌して結晶を析出させるステップ（２）と、
結晶をろ過して乾燥させ、結晶形Ｆを得るステップ（３）と、を含み、
前記有機溶媒はＤＭＳＯ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、又はＤＭＳＯ／酢酸エチルの混合溶媒、ＤＭＳＯ／水の混合溶媒から選ばれる、化合物１の結晶形Ｆの製造方法。

【請求項8】

請求項１に記載の結晶形ＡＢを酢酸エチルに加え、５０±３℃に加熱して、固液懸濁系を調製するステップ（１）と、
結晶形Ｆを種結晶として、５０±３℃の温度で１～２日間撹拌して反応させ、結晶を析出させた後、結晶をろ過して、ろ過ケーキを乾燥させ、結晶形Ｆを得るステップ（２）とを含む、化合物１の結晶形Ｆの製造方法。

【請求項9】

請求項１に記載の結晶形ＡＢを有する化合物１、請求項３に記載の結晶形Ｍを有する化合物１又は請求項５に記載の結晶形Ｆを有する化合物１のうちの少なくとも１種と、薬学的に許容可能な担体とを含み、
好ましくは、錠剤又はカプセル剤である、医薬組成物。

【請求項10】

請求項１又は２に記載の結晶形ＡＢ、請求項３又は４に記載の結晶形Ｍ、請求項５又は６に記載の結晶形Ｆ及び請求項９に記載の医薬組成物の、プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２の活性異常に起因する疾患を治療する医薬品の製造における使用であって、
さらに、前記プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２の活性異常に起因する疾患は、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、白血病、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキンリン病、非ホジキンリンリンパ腫から選ばれ、
前記甲状腺癌は、甲状腺髄様癌を含み、
前記腎臓癌は、腎細胞癌を含み、
前記肝臓癌は、肝細胞癌を含み、
前記脳癌は、星状細胞腫を含み、星状細胞腫は、悪性神経膠腫、巨細胞性悪性神経膠腫、神経膠肉腫、及び希突起神経膠成分を有する悪性神経膠腫を含み、
前記肺癌は、非小細胞肺癌を含み、
前記前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌を含む、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１９年４月２２日に中国特許庁に提出された、出願番号が２０１９１０３２４９３９．６、発明の名称が「化合物結晶形、その製造方法、医薬組成物及び使用」である中国特許出願の優先権を主張し、その全内容は引用により本出願に組み込まれている。

【0002】

本発明は、製薬の技術分野に関し、具体的には、化合物６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸の３種類の結晶形、結晶形の製造方法、この３種類の結晶形を含む医薬組成物、及びこの３種類の結晶形の、プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２の活性異常に起因する疾患の治療における使用に関する。

【背景技術】

【0003】

６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸は、抗腫瘍薬であり、主にＡＸＬ及び血管内皮増殖因子２（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＶＥＧＦＲ２又はＫＤＲ）に作用し、新規なマルチターゲット型受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、急性骨髄性白血病、結腸癌、胃癌、肺癌、甲状腺癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌など、複数の臨床適応症に適用できる。６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸の化学構造は下記式（Ｉ）で表される化合物に示される。

【化1】

【0004】

国際出願ＷＯ２０１８／０７２６１４Ａ１は、プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２の阻害剤である化合物を開示し、該化合物は、この２種のキナーゼの活性異常に起因する疾患（例えば、腫瘍等）を治療することができる。化合物の製造方法は特許出願ＷＯ２０１８／０７２６１４ Ａ１に記載されている。

【0005】

医薬品加工、製造、保管安定性及び／又は有用性に関連する良好な特性は、医薬品の結晶形に関連しており、結晶形の研究は医薬品の開発にとって極めて重要なことである。したがって、化合物の結晶形を研究する必要がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

以上に鑑み、本発明は、増殖性疾患、例えば、癌を治療するための化合物である６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸の結晶形を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の一態様は、６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸の、結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆの３種類の結晶形を提供する。

【0008】

本発明において、前記結晶形ＡＢは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．６±０．１°、６．７±０．１°、１０．７±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１７．４±０．１°、１９．５±０．１°、２０．７±０．１°、２１．９±０．１°、２２．５±０．１°、２３．８±０．１°、２５．１±０．１°に回折ピークを有する。

【0009】

さらに、前記結晶形ＡＢは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．６±０．１°、６．７±０．１°、９．３±０．１°、９．７±０．１°、１０．７±０．１°、１１．６±０．１°、１３．４±０．１°、１３．８±０．１°、１５．３±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１７．４±０．１°、１８．６±０．１°、１９．５±０．１°、２０．７±０．１°、２１．９±０．１°、２２．３±０．１°、２２．５±０．１°、２３．４±０．１°、２３．８±０．１°、２４．４±０．１°、２５．１±０．１°、２６．０±０．１°、２６．８±０．１°、２７．７±０．１°、２９．７±０．１°、３２．８±０．１°、３３．１±０．１°に回折ピークを有する。

【0010】

さらに、前記結晶形ＡＢの２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。

【0011】

さらに、前記結晶形ＡＢのＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線を図４に示す。

【0012】

本発明は、結晶形ＡＢの化合物の製造方法をさらに提供し、該製造方法は、
化合物をアルコール系溶媒に加え、７５～８０℃の温度で加熱して溶解するステップ（１）と、
－５℃未満の温度で結晶を析出させた後、－１０～－１５℃の温度で撹拌して結晶をさらに析出させるステップ（２）と、
結晶をろ過して乾燥させ、略白色固体として結晶形ＡＢを得るステップ（３）と、を含み、
好ましくは、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－アミルアルコール、ｔ－アミルアルコール又はエタノールを含有する混合溶媒から選ばれ、好ましくは、前記エタノールを含有する混合溶媒はテトラヒドロフラン／水／エタノール、テトラヒドロフラン／エタノール、ＤＭＦ／エタノールから選ばれる。

【0013】

本発明において、前記結晶形Ｍは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１０．２±０．１°、１０．６±０．１°、１１．４±０．１°、１３．２±０．１°、１４．３±０．１°、１８．２±０．１°、１８．９±０．１°、１９．３±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２３．３±０．１°、２６．７±０．１°、２９．６±０．１°に回折ピークを有する。

【0014】

さらに、前記結晶形Ｍは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１０．２±０．１°、１０．６±０．１°、１１．４±０．１°、１３．２±０．１°、１４．３±０．１°、１５．２±０．１°、１５．７±０．１°、１６．４±０．１°、１７．４±０．１°、１８．２±０．１°、１８．９±０．１°、１９．３±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２２．１±０．１°、２３．３±０．１°、２４．２±０．１°、２５．３±０．１°、２５．７±０．１°、２６．７±０．１°、２７．２±０．１°、２７．７±０．１°、２８．８±０．１°、２９．６±０．１°に回折ピークを有する。

【0015】

さらに、前記結晶形Ｍの２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンを図６に示す。

【0016】

さらに、前記結晶形ＭのＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線を図６に示す。

【0017】

本発明は、化合物の結晶形Ｍの製造方法をさらに提供し、該方法は、
化合物をアルコール系溶媒に加え、７５～８０℃の温度で化合物を加熱して溶解するステップ（１）と、
１０～３０℃の温度で撹拌して結晶を析出させるステップ（２）と、
結晶をろ過して乾燥させ、略白色固体として結晶形Ｍを得るステップ（３）とを含み、
好ましくは、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－アミルアルコール、ｔ－アミルアルコール又はエタノールを含有する混合溶媒から選ばれ、好ましくは、前記エタノールを含有する混合溶媒はテトラヒドロフラン／水／エタノール、テトラヒドロフラン／エタノール、ＤＭＦ／エタノールから選ばれる。

【0018】

本発明において、前記結晶形Ｆは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．１°、８．０±０．１°、１０．０±０．１°、１０．９±０．１°、１４．０±０．１°、１５．４±０．１°、１６．０±０．１°、１６．５±０．１°、１７．１±０．１°、１９．５±０．１°、２２．０±０．１°、２５．０±０．１°、２８．１±０．１°に回折ピークを有する。

【0019】

さらに、前記結晶形Ｆは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．１°、８．０±０．１°、９．０±０．１°、１０．０±０．１°、１０．９±０．１°、１１．３±０．１°、１４．０±０．１°、１５．４±０．１°、１６．０±０．１°、１６．５±０．１°、１７．１±０．１°、１８．０±０．１°、１９．５±０．１°、１９．８±０．１°、２０．４±０．１°、２１．４±０．１°、２２．０±０．１°、２２．８±０．１°、２４．４±０．１°、２５．０±０．１°、２６．２±０．１°、２７．７±０．１°、２８．１±０．１°、２９．６±０．１°、３３．５±０．１°に回折ピークを有する。

【0020】

さらに、前記結晶形Ｆの２θ角度で示される粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。

【0021】

さらに、前記結晶形ＦのＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線を図８に示す。

【0022】

本発明は、化合物の結晶形Ｆの製造方法をさらに提供し、該方法は、
結晶形ＡＢをジメチルアセトアミドに加えて、澄明になるまで溶解させた後、撹拌しながら貧溶媒である水を加え、撹拌して結晶を析出させるステップ（１）と、
結晶を分離し、２２～３０℃の温度で１日間真空乾燥させた後、４５～６０℃の温度で１日間真空乾燥させたステップ（２）とを含む。

【0023】

本発明は、化合物の結晶形Ｆの別の製造方法をさらに提供し、該方法は、
化合物を有機溶媒に加え、２０～６０℃の温度で撹拌し、化合物を溶解するか、又は懸濁液を調製するステップ（１）と、
化合物の結晶形Ｆを種結晶として、２０～６０℃の温度で撹拌して結晶を析出させるステップ（２）と、
析出させた結晶をろ過して乾燥させ、略白色固体として結晶形Ｆを得るステップ（３）と、を含み、
前記有機溶媒は、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、メタノール、エタノール又はＤＭＳＯ／酢酸エチルの混合溶媒、ＤＭＳＯ／水の混合溶媒から選ばれる。

【0024】

本発明は、化合物の結晶形Ｆの製造方法をさらに提供し、該方法は、
結晶形ＡＢを酢酸エチルに加え、５０±３℃に加熱して、固液懸濁系を調製するステップ（１）と、
結晶形Ｆを種結晶として、５０±３℃の温度で１～２日間撹拌しながら反応させ、結晶を析出させた後、結晶をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、結晶形Ｆを得るステップ（２）と、を含む。

【0025】

本発明の一態様は、本発明の結晶形ＡＢを有する化合物、結晶形Ｍを有する化合物、及び結晶形Ｆを有する化合物のうちの少なくとも１種と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0026】

本発明は、化合物の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ及び結晶形Ｆ、及びこの３種類の結晶形を含む医薬組成物の、プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２の活性異常に起因する疾患（例えば、腫瘍又は癌症）を治療する医薬品の製造における使用をさらに提供する。具体的に、該医薬組成物は、甲状腺癌（甲状腺髄様癌を含む）、胃癌、食道癌、腎臓癌（腎細胞癌を含む）、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸癌、脳癌（悪性神経膠腫、巨細胞性悪性神経膠腫、神経膠肉腫、及び希突起神経膠成分を有する悪性神経膠腫を含む星状細胞腫のを含む）、白血病、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、骨癌、前立腺癌（去勢抵抗性前立腺癌を含む）、膵臓癌、皮膚癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキンリン病又は非ホジキンリンリンパ腫の治療に有用である。したがって、本発明は、また、プロテインキナーゼＡＸＬ及び／又はＶＥＧＦＲ２の活性異常に起因する疾患の治療方法に関し、前記治療方法は、受験者に上述医薬組成物を投与することを含む。

【0027】

本発明の前記医薬組成物は、各種の製剤にしてもよく、さまざまな経口製剤を含むが、これらに制限されず、好ましくは、前記医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤である。

【発明の効果】

【0028】

本発明は、下記有利な効果を有する。

【0029】

１、本発明の化合物の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆは、すべて良好な化学的安定性を有し、且つ収率も純度も高い。

【0030】

２、本発明の結晶形の製造方法は、簡単であり、安定的な量産が可能であり、普及に有利である。

【0031】

３、結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆは、高温、高湿度、酸化条件下でも安定的であるので、保管や輸送、工業的生産に有利である。

【0032】

４、本発明の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆ（特に結晶形ＡＢ）は、バイオアベイラビリティが高い。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】化合物の核磁気共鳴水素スペクトルのパターン（重水素化ＤＭＳＯを溶媒とする）である。

【図2】従来技術における方法によって製造された化合物のＸＲＰＤパターンである。

【図3】化合物の結晶形ＡＢのＸＲＰＤパターンである。

【図4】化合物の結晶形ＡＢのＴＧＡ及びＤＳＣ曲線である。

【図5】化合物の結晶形ＭのＸＲＰＤパターンである。

【図6】化合物の結晶形ＭのＴＧＡ及びＤＳＣ曲線である。

【図7】化合物の結晶形ＦのＸＲＰＤパターンである。

【図8】化合物の結晶形ＦのＴＧＡ及びＤＳＣ曲線である。

【図9】化合物の結晶形ＡＢの、安定性加速実験前及び安定性加速１カ月のＸＲＰＤオーバーレイパータンの比較（上部から下部へ順次：０カ月、１カ月密閉、１カ月開放）を示す。

【図10】化合物の結晶形ＡＢの安定性加速実験前及び安定性加速７カ月のＸＲＰＤオーバーレイパータンの比較（上部から下部へ順次：０カ月、１カ月密閉、１カ月開放）を示す。

【図11】化合物の結晶形ＡＢの安定性加速実験７カ月のＸＲＰＤパターン（小角度で密閉する）を示す。

【図12】化合物の結晶形ＡＢの安定性加速実験７カ月のＸＲＰＤパターン（小角度で開放する）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

以下、実施例を挙げ、本発明をさらに説明する。

【0035】

実施例１
化合物の製造方法は、化合物の特許ＷＯ２０１８／０７２６１４Ａ１の実施例９を参照する。具体的には、化合物の製造方法は以下のとおりである。

６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸メチル（ＩＶ－１、３５．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１３／０４０８０１Ａ１に記載の方法によって製造された）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＯＨ（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０～２５℃の温度で１８時間撹拌し、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈して、２０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３～４に調整した。反応混合物を減圧濃縮し、約３００ｍＬエタノールを留出した。ろ過して固体生成物を収集し、粗製品２８．４ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝１：１、ｖ／ｖ）により精製して、６－［［４－［２－フルオロ－４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］フェノキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル］オキシ］カプロン酸（化合物）を９．６ｇ（収率：２８．１％）得た。
化合物の分析データ：分子量６１９．６１；核磁気共鳴水素スペクトルを図１に示し、核磁気共鳴水素スペクトルデータを以下に示す。
¹Ｈ－ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４７～８．４６（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ，ＣＨ），７．８９－７．９２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ，ＣＨ），７．６３－７．６７（ｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ，２ＣＨ），７．５１－７．５２（ｄ，Ｊ＝４，２Ｈ２ＣＨ），７．３９－７．４３（ｔ，２Ｈ，２ＣＨ），７．１３－７．１７（ｔ，２Ｈ，２ＣＨ），６．４１－６．４２（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ，ＣＨ），４．１２－４．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．２４－２．２８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．７８－１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．５７－１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．４３－１．５１（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ₂）。
本実施例で製造された固体に対してＸＲＰＤ測定を行い、得られたＸＲＰＤパターンを図２に示す。

【0036】

実施例２
化合物の結晶形ＡＢの製造
実施例１の方法で製造された化合物を２００．０ｇ秤量して、無水エタノール１１Ｌに加え、機械的に撹拌し、７５～８０℃に加熱して化合物を澄明になるまで溶解させた後、－１０℃まで降温し、固体を析出させ、－１０±２℃の温度で４時間撹拌し、大量の固体を析出させた。減圧ろ過して、ろ過ケーキを５５～６０℃の温度で１０時間真空乾燥させ、結晶１７０．０ｇを得て、その粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを図３に示し、該結晶形を結晶形ＡＢと定義する。

【0037】

実施例３
化合物の結晶形ＡＢの製造
２．０ｇの化合物を秤量して、テトラヒドロフラン／水（９５ｖ：５ｖ）の混合溶媒１２ｍＬに加え、還流まで加熱し、固体がすべて澄明になるまで溶解させた後、溶液を４０±２℃まで降温し、得られた溶液を溶液Ａとする。エタノール８０ｍＬを反応フラスコに加え、－１０±２℃まで降温し、次に、ＡＢ結晶形０．１０ｇをエタノールに加えて撹拌し、固液懸濁体Ｂを調製した。温度を－１０～－５℃の範囲まで制御しながら、溶液Ａを固液懸濁体Ｂに滴下し、滴下終了後、－１０～－５℃の温度で約４時間撹拌して結晶を析出させる。減圧ろ過して乾燥させ、結晶１．４５ｇを得て、ＸＲＰＤ測定をした結果、その結晶形は結晶形ＡＢである。

【0038】

実施例４
化合物の結晶形Ｍの製造
５０．０ｇの化合物を秤量して無水エタノール２．５Ｌに加え、還流まで加熱し、固体がすべて澄明になるまで溶解させた後、０．５時間還流した。１０～２０℃に自然降温し、撹拌して結晶を析出させ、減圧ろ過し、ろ過ケーキをオーブンに入れて乾燥させ、化合物の結晶を得て、そのＸＲＰＤパターンを図５に示し、該結晶形を結晶形Ｍと定義する。

【0039】

実施例５
化合物の結晶形Ｍの製造
２．０ｇの化合物を秤量してｎ－ブタノール１００ｍＬに加え、加熱還流して撹拌し、固体がすべて澄明になるまで溶解させた後、熱いうちにろ過し、ろ液を２０±５℃まで降温し、撹拌して結晶を析出させ、減圧ろ過して、ろ過ケーキをオーブンに入れて乾燥させ、得られた化合物の結晶に対して、ＸＲＰＤ測定を行った結果、その結晶形は結晶形Ｍである。

【0040】

実施例６
化合物の結晶形Ｍの製造
２．０ｇの化合物を秤量してイソプロパノール２００ｍＬに加え、加熱還流して撹拌し、固体がすべて澄明になるまで溶解させた後、熱いうちにろ過し、ろ液を２０±５℃に自然降温し、撹拌して結晶を析出させ、減圧ろ過して、ろ過ケーキをオーブンに入れて乾燥させ、化合物の結晶を得て、ＸＲＰＤ測定を行った結果、その結晶形は結晶形Ｍである。

【0041】

実施例７
化合物の結晶形Ｆの製造
サンプル（結晶形ＡＢ）２００．４ｍｇを秤量して、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）１．５ｍＬに加えて、澄明になるまで溶解させた後、撹拌しながら貧溶媒である水を合計８ｍＬ、１滴ずつ滴下し、固体を遠心分離し（１００００ｒｐｍ、２分間）、室温で１日間真空乾燥させた後、５０℃で１日間真空乾燥させ、結晶を得る。結晶のＸＲＰＤパターンを図７に示し、該結晶形を結晶形Ｆと定義する。

【0042】

実施例８
（１）３．２７ｇの化合物を酢酸エチル２ｍＬとＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）１ｍＬとを配合した混合溶液に加え、３０±３℃の温度で撹拌し、固液懸濁系を調製する。
（２）結晶形Ｆを種結晶として、３０±３℃の温度で撹拌して結晶を析出させる。
（３）結晶をろ過して乾燥させ、結晶２．０３ｇを得、ＸＲＰＤ測定を行った結果、その結晶形は結晶形Ｆである。

【0043】

実施例９
化合物の結晶形Ｆの製造
酢酸エチル２ｍＬとジメチルスルホキシド１ｍＬとを配合し、混合溶液に調製し、２．２６ｇの結晶形ＡＢを加えて飽和溶液とし、次に、飽和溶液に結晶形Ｆサンプル０．０１ｇを種結晶として加え、３０±３℃の温度で４～５日間磁気撹拌し、減圧ろ過して、５０±２℃の温度で８．５時間真空乾燥させ、結晶０．３２ｇを得た。ＸＲＰＤ測定を行った結果、その結晶形は結晶形Ｆである。

【0044】

実施例１０
化合物の結晶形Ｆの製造
酢酸エチル４０ｍｌとＡＢ結晶形２．００ｇとを反応フラスコに加え、５０±３℃に加熱して固液懸濁系を調製し、次に、０．０１ｇの結晶形Ｆを種結晶として加え、５０±３℃の温度で１～２日間撹拌して反応させ、減圧ろ過して、ろ過ケーキを５０±２℃、－０．１ＭＰａ条件下で３時間真空乾燥させ、結晶を得た。ＸＲＰＤ測定を行った結果、該結晶の結晶形は結晶形Ｆである。

【0045】

各結晶形の安定性試験
以下、本発明による化合物の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、結晶形Ｆの安定性を検出した（試験結果はすべて各試験群の化合物の重量に準じ、算出する）。

【0046】

結晶形ＡＢの安定性試験
実験方法
加速試験：化合物をバイアル瓶に投入して、それぞれ密閉と開放の２種類の形態でバイアル瓶を、相対湿度７５％±５％の密閉容器（乾燥器）に入れ、乾燥器をインキュベータに入れ、４０℃±２℃の温度で７カ月放置し、それぞれ０、１、２、７月目に少量のサンプルを取り出して検出した。試験結果を図９～図１２及び表１に示す。

【表1】

上述実験結果から明らかように、本発明で得られた化合物の結晶形ＡＢは、安定性に優れ、バイオアベイラビリティが高く、得られた結晶の外観、性状や粒度などが製薬に適している。結晶形ＡＢは、製造のスケールアップが実現されやすく、且つ操作が容易であり、得られた結晶形ＡＢ自体も熱力学的に安定である結晶形である。したがって、工業的な製造方法及び品質に関しては、結晶形ＡＢは、より好適な化合物結晶形態である。

【0047】

結晶形Ｍの安定性試験：
実験方法
加速試験：化合物の結晶形Ｍをシャーレに投入し、開放の状態でシャーレを相対湿度７５％±５％の密閉容器（乾燥器）に入れ、乾燥器をインキュベータに入れて、４０℃±２℃で３カ月放置し、それぞれ０、１、２、３月目に少量のサンプルを取り出して検出した。

【表2】

上述実験の検出データから明らかように、結晶形Ｍは、粉砕前、粉砕後、加速試験３カ月後、純度がほとんど変化せず、このため、安定性に優れている。

【0048】

結晶形Ｆの安定性試験
実験方法
加速試験：化合物の結晶形Ｆをシャーレに投入し、開放の状態でシャーレを相対湿度７５％±５％の密閉容器（乾燥器）に入れ、乾燥器をインキュベータに入れて、４０℃±２℃で３カ月放置し、それぞれ０、１、２、３月目に少量のサンプルを取り出して検出した。

【表3】

上述実験検出データから明らかように、Ｆ結晶形は、粉砕前、粉砕後、加速試験３カ月後、純度がほとんど変化せず、このため、安定性に優れている。

【0049】

結晶形ＡＢの薬理作用
表４は、ＡＸＬ及びＶＥＧＦ－Ｒ２に対する化合物の結晶形ＡＢのＩＣ₅₀を示す。

【表4】

表４からわかるように、化合物の結晶形ＡＢは、スニチニブよりも低いＩＣ₅₀を有する。したがって、結晶形ＡＢは、臨床薬の候補医薬品の結晶形として有用である。
表５は各腫瘍モデルにおいて腫瘍に対する化合物の結晶形ＡＢの阻害作用を示す。

【表5】

マウスの皮下にＭＯＬＭ－１３細胞を接種して、ヒト急性骨髄性白血病皮下異種移植腫瘍モデルを作成する。結晶形ＡＢを動物に胃内投与してから１４日間後、腫瘍を摘出し、腫瘍体積データを収集した。各用量群の腫瘍阻害率結果は上記表に示され、ＫＣ１０３６の半数有効用量ＥＣ₅₀は１．５ｍｇ／ｋｇである。３ｍｇ／ｋｇで投与された後、腫瘍成長が顕著に阻害され、６ｍｇ／ｋｇ又は６．２５ｍｇ／ｋｇでは、腫瘍成長が阻害され、１４日間投与後、マウスの一部では腫瘍が消えた。

【0050】

マウスの皮下にＮＣＩＨ－１７０３細胞を接種して、肺癌皮下異種移植腫瘍モデルを作成する。結晶形ＡＢを動物に胃内投与してから２８日間後、腫瘍を摘出し、腫瘍体積データを収集する。各用量群の腫瘍阻害率結果は上記表５に示され、ＫＣ１０３６ ６．２５ｍｇ／ｋｇ群は、腫瘍成長を顕著に阻害し、１２．５ｍｇ／ｋｇ群は腫瘍成長を顕著に阻害し、一部のマウスでは腫瘍が消え始め、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇの用量は、いずれも腫瘍成長を顕著に阻害し、腫瘍退縮例の数が順に増加する。

【0051】

化合物の結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆのバイオアベイラビリティへの分析
化合物の各結晶形の医薬品サンプルを１％ＣＭＣ－Ｎａ溶液に加え、懸濁液を調製し、マウスに胃内投与する。化合物の各結晶形の医薬品サンプルを、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／水に配合し、溶液を調製し、マウスに静脈内投与する。投与後、各時刻に足背静脈を介して採血し、ヘパリンナトリウムで抗凝固をした後、プラズマを遠心抽出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いてプラズマサンプルを分析し、血漿中薬物濃度を得、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ^TM）を用いて薬物動態パラメータの値を算出する。表６には、結晶形ＡＢ、結晶形Ｍ、及び結晶形Ｆのバイオアベイラビリティ分析結果が示されている。

【表6】

表６の結果から明らかように、結晶形ＡＢは、プラズマ暴露量及びバイオアベイラビリティが結晶形Ｍ、結晶形Ｆより高いことを示した。この点では、結晶形ＡＢは臨床的により将来性が期待できる。

【0052】

本出願は、以上のように好適な実施例が開示されているが、特許請求の範囲はこれらの実施例により限定されるものではなく、当業者であれば、本出願の発想を逸脱することなく、複数の可能な変化や修正をすることができ、このため、本出願の特許範囲は本出願の特許請求の範囲により定められる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【国際調査報告】