ホーム > 特許ランキング > モルフォシス・アーゲー
特表2022-524204自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための、抗ＣＤ３８抗体及びその医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-28
(54)【発明の名称】自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための、抗ＣＤ３８抗体及びその医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07K 16/28 20060101AFI20220421BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220421BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220421BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220421BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20220421BHJP
A61K 31/52 20060101ALI20220421BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20220421BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220421BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20220421BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220421BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220421BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20220421BHJP
【ＦＩ】
C07K16/28 ZNA
A61P13/12
A61K39/395 N
A61K39/395 D
A61K45/00
A61K31/573
A61K31/52
A61K31/365
A61K31/519
A61K31/69
A61P37/06
A61P43/00 111
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021554758
(86)(22)【出願日】2020-03-13
(85)【翻訳文提出日】2021-09-10
(86)【国際出願番号】 EP2020056757
(87)【国際公開番号】W WO2020187718
(87)【国際公開日】2020-09-24
(31)【優先権主張番号】19163036.7
(32)【優先日】2019-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】316005432
【氏名又は名称】モルフォシス・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ダニエル・クランカー
(72)【発明者】
【氏名】ライナー・ボックスハンマー
(72)【発明者】
【氏名】シュテファン・ヘルトレ
(72)【発明者】
【氏名】シュテファン・シュタイドル
(72)【発明者】
【氏名】ティアントム・ヤルタート
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZB051
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZC202
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB17
4C085BB18
4C085BB36
4C085CC21
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG01
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA17
4C086CB07
4C086CB09
4C086DA43
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB02
4C086ZB05
4C086ZB08
4C086ZC20
4H045AA11
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置におけるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片の使用に関する。本発明によれば、抗ＣＤ３８抗体は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎症の処置において有効である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
自己抗体介在性膜性腎症の処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片。
【請求項2】
前記自己抗体介在性膜性腎症が、抗ＰＬＡ２Ｒ及び／又は抗ＴＨＳＤ７Ａ陽性膜性腎症である、請求項１に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項3】
前記抗体がＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰにより形質細胞を枯渇させる、請求項１又は２に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項4】
前記抗体が、ＣＤ３８低発現細胞（例えばＮＫ細胞）よりも形質細胞において顕著により高い特異的な細胞死滅を示す、請求項１～３の何れか一項に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項5】
抗体投与が内因性自己抗体力価の低下につながる、請求項１～４の何れか一項に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項6】
前記内因性自己抗体力価が抗ＰＬＡ２Ｒ及び／又は抗ＴＨＳＤ７Ａ自己抗体を含む、請求項５に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項7】
前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片がヒト抗体である、請求項１～６の何れか一項に記載の使用のためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片。
【請求項8】
前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片がＩｇＧ１である、請求項１～７の何れか一項に記載の使用のためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片。
【請求項9】
前記抗体が、アミノ酸配列配列番号１のＨＣＤＲ１領域、アミノ酸配列配列番号２のＨＣＤＲ２領域、アミノ酸配列配列番号３のＨＣＤＲ３領域及びアミノ酸配列配列番号４のＬＣＤＲ１領域、アミノ酸配列配列番号５のＬＣＤＲ２領域及びアミノ酸配列配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む、請求項１～８の何れか一項に記載の使用のためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片。
【請求項10】
前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片が、配列番号７の可変重鎖領域及び配列番号８の可変軽鎖領域を含む、請求項１～９の何れか一項に記載の使用のためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片。
【請求項11】
さらなる治療剤との組み合わせでの、請求項１～１０の何れか一項に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項12】
前記さらなる治療剤が、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置のための薬剤である、請求項１１に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項13】
前記さらなる治療剤が、免疫抑制薬、例えばデキサメタゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサートなど、又はプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなどである、請求項１２に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項14】
前記抗体又は抗体断片が静脈内投与される、請求項１～１３の何れか一項に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【請求項15】
前記抗体又は抗体断片が、週に１回１６ｍｇ／ｋｇで１回目の処置サイクルにおいて投与される、請求項１～１４の何れか一項に記載の使用のための抗体又は抗体断片。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患（ＡＤ）の処置及び／又は予防において有用であるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片に関する。特に、本発明は、抗ＣＤ３８抗体を単独で、又は１つ以上の免疫抑制薬と組み合わせて使用した、抗体分泌細胞の枯渇による自己抗体力価の低下のための方法を提供する。本発明によれば、抗ＣＤ３８抗体は、単独で又は組み合わせて、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）の処置及び／又は予防において有効であり得る。抗ＣＤ３８抗体としてはＭＯＲ２０２が挙げられるが限定されない。
【背景技術】
【0002】
自己免疫疾患及び自己抗体
自己免疫疾患（ＡＤ）は、西側諸国の人口のおよそ５％に影響を及ぼす７０を超える様々な障害を含む（非特許文献１）。ＡＤは、自己反応性Ｔ細胞又は自己反応性Ｂ細胞又はその両方の活性化により引き起こされる臨床状態である。ある種のＡＤは、病原性自己抗体の生成を特徴とする。自己抗体は、自己抗原と反応する免疫グロブリンである。このような自己抗原は、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質又はこれらの様々な組み合わせを含み得、全ての細胞において存在し得るか（例えばＤＮＡ）又は生物のある臓器における特異的な細胞型に高度に限定され得る。自己抗体介在性の体液性ＡＤにおいて、自己抗体は通常、患者の血清中で高い力価で生じる。多くのＡＤに対して、自己抗体形成、特異性及び病態形成の明白で明らかな関連が証明される（非特許文献２）。病原性自己抗体は、免疫複合体（ＩＣ）及び炎症の蓄積、受容体機能の刺激又は阻害、酵素機能の刺激又は阻害、抗原取り込みの促進、細胞溶解、微小血栓及び好中球活性化を含め、多くの方法で疾患経路に影響を及ぼす（非特許文献３）。
自己免疫疾患（ＡＤ）は、西側諸国の人口のおよそ５％に影響を及ぼす７０を超える様々な障害を含む（非特許文献１）。ＡＤは、自己反応性Ｔ細胞又は自己反応性Ｂ細胞又はその両方の活性化により引き起こされる臨床状態である。ある種のＡＤは、病原性自己抗体の生成を特徴とする。自己抗体は、自己抗原と反応する免疫グロブリンである。このような自己抗原は、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質又はこれらの様々な組み合わせを含み得、全ての細胞において存在し得るか（例えばＤＮＡ）又は生物のある臓器における特異的な細胞型に高度に限定され得る。自己抗体介在性の体液性ＡＤにおいて、自己抗体は通常、患者の血清中で高い力価で生じる。多くのＡＤに対して、自己抗体形成、特異性及び病態形成の明白で明らかな関連が証明される（非特許文献２）。病原性自己抗体は、免疫複合体（ＩＣ）及び炎症の蓄積、受容体機能の刺激又は阻害、酵素機能の刺激又は阻害、抗原取り込みの促進、細胞溶解、微小血栓及び好中球活性化を含め、多くの方法で疾患経路に影響を及ぼす（非特許文献３）。
【0003】
全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）
全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）は例えば、有病率が１００，０００人あたり約５０症例であり、男性よりも女性で罹患頻度が高い多遺伝子自己免疫障害である。ＳＬＥ患者における中心的な免疫撹乱は、抗体分泌細胞の増殖及び様々な自己抗体の産生につながる、自己反応性メモリーＢ細胞の不適切な活性化及び増殖である。ＳＬＥにおける主要な自己抗原は、ＤＮＡ又はリボ核タンパク質（ＲＮＰ）のような核成分であり、これらの抗原に反応性がある自己抗体は、高親和性であり、体細胞性に突然変異があり、ＩｇＧアイソタイプである。ＳＬＥ患者は、高レベルの血清抗核抗体（ＡＮＡ）を示す。細胞質抗原、細胞膜抗原、リン脂質関連抗原、血液細胞、内皮細胞、神経系抗原、血漿タンパク質、マトリクスタンパク質及び種々の抗原に対する自己抗体も存在し得る（図１２）。ＳＬＥにおいて、これらの自己抗体の多くは、いくつかの組織での蓄積後に直接的に病原性になると思われるＩＣの形成につながる。
全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）は例えば、有病率が１００，０００人あたり約５０症例であり、男性よりも女性で罹患頻度が高い多遺伝子自己免疫障害である。ＳＬＥ患者における中心的な免疫撹乱は、抗体分泌細胞の増殖及び様々な自己抗体の産生につながる、自己反応性メモリーＢ細胞の不適切な活性化及び増殖である。ＳＬＥにおける主要な自己抗原は、ＤＮＡ又はリボ核タンパク質（ＲＮＰ）のような核成分であり、これらの抗原に反応性がある自己抗体は、高親和性であり、体細胞性に突然変異があり、ＩｇＧアイソタイプである。ＳＬＥ患者は、高レベルの血清抗核抗体（ＡＮＡ）を示す。細胞質抗原、細胞膜抗原、リン脂質関連抗原、血液細胞、内皮細胞、神経系抗原、血漿タンパク質、マトリクスタンパク質及び種々の抗原に対する自己抗体も存在し得る（図１２）。ＳＬＥにおいて、これらの自己抗体の多くは、いくつかの組織での蓄積後に直接的に病原性になると思われるＩＣの形成につながる。
【0004】
ＳＬＥに対する処置の選択肢は、抗マラリア薬、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、免疫抑制薬（シクロホスファミド（ＣＴＸ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ミコフェノール酸（ＭＭＦ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）を含む）並びに免疫細胞標的療法を含む（非特許文献４）。
【0005】
これらの免疫抑制又は細胞傷害性薬及び抗ＣＤ２０介在性Ｂ細胞枯渇は、ＳＬＥ患者において寛解を誘導し得る。しかし、現在の処置プロトコールは、再発を予防できないことが多い（非特許文献５）。
【0006】
グレーブス病（バセドウ病）
中毒性びまん性甲状腺腫としても知られるグレーブス病は、甲状腺に影響を及ぼす自己免疫疾患である。グレーブス病は男性の約０．５％及び女性の３％で発症する（非特許文献６）。この疾患の結果として甲状腺機能亢進症が起こることが多く、米国では甲状腺機能亢進症の最も多い原因である（原因の約５０～８０％）。甲状腺機能亢進症の症状は、易刺激性、筋力低下、睡眠障害、速い心拍、熱に対する耐性低下、下痢、故意ではない体重減少、脛骨前粘液水腫として知られる脛骨上の皮膚の肥厚及び眼の膨隆、グレーブス病眼障害により引き起こされる状態、を含み得る。グレーブス病の直接的な原因は、甲状腺刺激ホルモンに対する受容体（甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ））に対する自己抗体である。サイログロブリンに対する及び甲状腺ホルモンＴ３及びＴ４に対する自己抗体も産生され得る。ＴＳＨＲ自己抗体はＴＳＨを模倣し、無制御にＴＳＨＲを活性化し、それによって甲状腺機能亢進症を引き起こす。グレーブス病に対する治療選択肢は、抗甲状腺（チオナミド（ｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ））薬、放射性ヨウ素による甲状腺除去及び外科手術（甲状腺摘除術）を含む。しかし、ＴＳＨＲ自己抗体の発生又は進行中の産生を阻害することは、依然としてグレーブス病を処置する際の課題である。
中毒性びまん性甲状腺腫としても知られるグレーブス病は、甲状腺に影響を及ぼす自己免疫疾患である。グレーブス病は男性の約０．５％及び女性の３％で発症する（非特許文献６）。この疾患の結果として甲状腺機能亢進症が起こることが多く、米国では甲状腺機能亢進症の最も多い原因である（原因の約５０～８０％）。甲状腺機能亢進症の症状は、易刺激性、筋力低下、睡眠障害、速い心拍、熱に対する耐性低下、下痢、故意ではない体重減少、脛骨前粘液水腫として知られる脛骨上の皮膚の肥厚及び眼の膨隆、グレーブス病眼障害により引き起こされる状態、を含み得る。グレーブス病の直接的な原因は、甲状腺刺激ホルモンに対する受容体（甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ））に対する自己抗体である。サイログロブリンに対する及び甲状腺ホルモンＴ３及びＴ４に対する自己抗体も産生され得る。ＴＳＨＲ自己抗体はＴＳＨを模倣し、無制御にＴＳＨＲを活性化し、それによって甲状腺機能亢進症を引き起こす。グレーブス病に対する治療選択肢は、抗甲状腺（チオナミド（ｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ））薬、放射性ヨウ素による甲状腺除去及び外科手術（甲状腺摘除術）を含む。しかし、ＴＳＨＲ自己抗体の発生又は進行中の産生を阻害することは、依然としてグレーブス病を処置する際の課題である。
【0007】
重症筋無力症（ＭＧ）
重症筋無力症（ＭＧ）は、５０～２００／１００万人に影響を及ぼす。毎年、３～３０／１００万人が新たに診断される。ＭＧは、様々な程度の骨格筋力低下及び異常な易疲労感につながる長期神経筋ＡＤであり、神経筋接合部（神経と筋肉との間の接合部）に局在するシナプス後筋肉終板の構成成分と反応性がある自己抗体反応の存在により引き起こされる。特に、これらの自己抗体は、ニコチン性アセチルコリン受容体を遮断又は破壊し、続いて、神経インパルスが筋肉収縮を惹起することを妨げる。他の自己抗体は、ＭｕＳＫと呼ばれる関連タンパク質、筋肉特異的キナーゼ及びＬＲＰ４、アグリン及びチチンタンパク質に対して発見されている。一般に、ＭＧは、ネオスチグミン及びピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として知られる薬物で処置される。プレドニゾン又はアザチオプリンなどの免疫抑制剤も使用することが多い。ある一定の場合では、甲状腺の外科手術的切除により、疾患の症状が改善され得る。プラズマフェレーシス及び高用量静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）は、それぞれ、循環から推定自己抗体を除去するために、又は循環する抗体を希釈し、結合させるために、状態の急な再燃中に使用され得る。これらの処置の両方とも、利益があるのは比較的短期間であり、一般的には週単位で評価され、高いコストが付随することが多い。呼吸筋が顕著に弱くなる場合、人工呼吸器が必要となり得る。
重症筋無力症（ＭＧ）は、５０～２００／１００万人に影響を及ぼす。毎年、３～３０／１００万人が新たに診断される。ＭＧは、様々な程度の骨格筋力低下及び異常な易疲労感につながる長期神経筋ＡＤであり、神経筋接合部（神経と筋肉との間の接合部）に局在するシナプス後筋肉終板の構成成分と反応性がある自己抗体反応の存在により引き起こされる。特に、これらの自己抗体は、ニコチン性アセチルコリン受容体を遮断又は破壊し、続いて、神経インパルスが筋肉収縮を惹起することを妨げる。他の自己抗体は、ＭｕＳＫと呼ばれる関連タンパク質、筋肉特異的キナーゼ及びＬＲＰ４、アグリン及びチチンタンパク質に対して発見されている。一般に、ＭＧは、ネオスチグミン及びピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として知られる薬物で処置される。プレドニゾン又はアザチオプリンなどの免疫抑制剤も使用することが多い。ある一定の場合では、甲状腺の外科手術的切除により、疾患の症状が改善され得る。プラズマフェレーシス及び高用量静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）は、それぞれ、循環から推定自己抗体を除去するために、又は循環する抗体を希釈し、結合させるために、状態の急な再燃中に使用され得る。これらの処置の両方とも、利益があるのは比較的短期間であり、一般的には週単位で評価され、高いコストが付随することが多い。呼吸筋が顕著に弱くなる場合、人工呼吸器が必要となり得る。
【0008】
抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎（ａＭＮ）
歴史的に特発性膜性糸球体腎炎又は特発性膜性腎症（ＩＭＮ）と呼ばれることが多い抗ＰＬＡ２Ｒ－自己抗体介在性膜性腎症（ａＭＮ）は、原発性膜性腎症であり、成人でのネフローゼ症候群の一番多い原因である（非特許文献７）。約８０％の膜性腎症は特発性であり、一方で２０％は他の疾患又は曝露に関連する。総合的な全世界での発生率は１．２／１００，０００人／年と推定される。この疾患は通常ゆっくりと進行するものの、患者のおよそ３０％～４０％は最終的に最終ステージの腎臓疾患に進む。ネフローゼのままであるＭＮ患者は、血栓塞栓性及び心血管系事象に対するリスクが上昇する。しかし、ＭＮの病態形成の全ての態様が理解されているわけではないものの、この疾患は、もはや特発性とはみなされ得ない。ポドサイト上で発現されるＭ型ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）、膜貫通タンパク質は、ＭＮの主要な自己抗原として定義されている（非特許文献８）。ＰＬＡ２Ｒ抗原に結合する自己抗体は原発性ＭＮに対して非常に特異的である。最近の研究から、ＩＭＮ患者のおよそ７５％において抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体の存在が疾患活性と相当相関することが明らかになった（非特許文献９）。疾患を定義する糸球体基底膜の変化がＰＬＡ２Ｒタンパク質並びに抗体複合体蓄積の両方を含有するという事実から、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体がＭＮにおいて主要な原因として働くという証拠が提供される。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体について陰性である患者のさらなる５％は、別のポドサイト抗原－トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａに対する抗体を有する（非特許文献１０）。稀な新生児ＭＮ症例において、ポドサイトの足突起膜上に位置する中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）及び腎臓尿細管の刷子縁が関連抗原として同定されている（非特許文献１１）。まとめると、ＩＭＮ患者の約８０％が特異的で識別可能なポドサイト抗原に対する抗体を有する。膜性腎症の症状としては、下肢及び足首の腫脹、尿中タンパク質の増加、浮腫、低アルブミン血症、血清脂質上昇、特に高コレステロールが挙げられるが限定されない。従って、自己免疫膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体及び／又は抗ＴＨＳＤ７Ａ自己抗体の存在を特徴とする免疫介在性の糸球体疾患である。新生児自己免疫ＭＮにおいて、母親から移されたＮＥＰに対する自己抗体が存在する。
歴史的に特発性膜性糸球体腎炎又は特発性膜性腎症（ＩＭＮ）と呼ばれることが多い抗ＰＬＡ２Ｒ－自己抗体介在性膜性腎症（ａＭＮ）は、原発性膜性腎症であり、成人でのネフローゼ症候群の一番多い原因である（非特許文献７）。約８０％の膜性腎症は特発性であり、一方で２０％は他の疾患又は曝露に関連する。総合的な全世界での発生率は１．２／１００，０００人／年と推定される。この疾患は通常ゆっくりと進行するものの、患者のおよそ３０％～４０％は最終的に最終ステージの腎臓疾患に進む。ネフローゼのままであるＭＮ患者は、血栓塞栓性及び心血管系事象に対するリスクが上昇する。しかし、ＭＮの病態形成の全ての態様が理解されているわけではないものの、この疾患は、もはや特発性とはみなされ得ない。ポドサイト上で発現されるＭ型ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）、膜貫通タンパク質は、ＭＮの主要な自己抗原として定義されている（非特許文献８）。ＰＬＡ２Ｒ抗原に結合する自己抗体は原発性ＭＮに対して非常に特異的である。最近の研究から、ＩＭＮ患者のおよそ７５％において抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体の存在が疾患活性と相当相関することが明らかになった（非特許文献９）。疾患を定義する糸球体基底膜の変化がＰＬＡ２Ｒタンパク質並びに抗体複合体蓄積の両方を含有するという事実から、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体がＭＮにおいて主要な原因として働くという証拠が提供される。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体について陰性である患者のさらなる５％は、別のポドサイト抗原－トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａに対する抗体を有する（非特許文献１０）。稀な新生児ＭＮ症例において、ポドサイトの足突起膜上に位置する中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）及び腎臓尿細管の刷子縁が関連抗原として同定されている（非特許文献１１）。まとめると、ＩＭＮ患者の約８０％が特異的で識別可能なポドサイト抗原に対する抗体を有する。膜性腎症の症状としては、下肢及び足首の腫脹、尿中タンパク質の増加、浮腫、低アルブミン血症、血清脂質上昇、特に高コレステロールが挙げられるが限定されない。従って、自己免疫膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体及び／又は抗ＴＨＳＤ７Ａ自己抗体の存在を特徴とする免疫介在性の糸球体疾患である。新生児自己免疫ＭＮにおいて、母親から移されたＮＥＰに対する自己抗体が存在する。
【0009】
現在、ＭＮに対する承認済みの標準治療はない。最新の治療レジメンは、主に様々な非免疫抑制及び免疫抑制薬の適用外使用を含む。ＭＮと診断され、蛋白尿＞３．５ｇ／日である患者は最初に、最新の臨床標準に従って、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）又はアンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、スタチン及び利尿薬の組み合わせでの支持療法を受ける。数カ月以内に蛋白尿の顕著な低下を伴う応答がない場合、免疫抑制療法（ＩＳＴ）への拡大が指示される。免疫抑制療法は、これらの薬物の中でＭＮでの使用に対して承認されているものはないものの、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド）及びカルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ、例えばサイクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６））、ミコフェノラト－モフェチル（ＭＭＦ）又はリツキシマブと交互にコルチコステロイドを含む。比較的規模は少ないが、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が使用されている。これらの薬物の組み合わせの治療効果は同様であると思われ：蛋白尿の寛解は、支持療法のみで処置した対照で寛解率が約３０％（自然寛解）であるのと比較して、１年目に患者のうち約５０～６０％、２～３年で約７０～８０％と予想され得る。
【0010】
ＩＳＴを受けていない原発性膜性腎症の全患者のうち、３０％～４０％が疾患発症後１０年で最終ステージの腎臓疾患に進行する。ＩＳＴは進行率を１０％以下に低下させる。蛋白尿の再発は、以前にＩＳＴで処置した患者の約２５％で見られる。これらの症例は通常、異なるＩＳＴの組み合わせで再治療される。上記のＩＳＴの欠点は、それらが相当な程度の毒性を示し、顕著な副作用を付随し、再発率が高いことである。シクロホスファミドで処置した患者のうち２５％が有害事象を示し、これには、人生での後の感染、不妊、血液毒性及び悪性腫瘍が含まれる。ＣＮの欠点には長期の腎毒性が含まれ、薬物レベル及び高血圧及び糖尿病に対するリスク上昇を入念に監視する必要がある。カルシニューリン阻害剤での再発率は、シクロホスファミドを用いた場合よりも高いと思われる（４０～５０％対２５％）。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が疾患活性と相関することを示すかなりの証拠により、以前に確立された治療アルゴリズムが変化している。
【0011】
抗ＣＤ２０治療抗体リツキシマブでの最近導入された適用外療法は、原因となる抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体の産生において前駆体として関与するＢ細胞集団を枯渇させることによって、より特異的なＩＳＴアプローチを可能にする。リツキシマブ応答率は、アルキル化剤及びＣＮＩと同程度と思われ、一方で副作用は、ＩＳＴで使用される他の薬物の場合よりも少ないと思われる。しかし、リツキシマブの標的であるＣＤ２０は、（内因性免疫グロブリンの主要な供給源である）成熟した長命な抗体分泌形質細胞上には存在しない。初期形質芽細胞上では、成熟Ｂ細胞上のＣＤ２０発現と比較して、少数の常在ＣＤ２０発現しかない。これは、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価が高いＭＮ患者において、リツキシマブ療法が最適以下の効力であることに対する考えられる説明である。
【0012】
この点において、形質芽細胞並びに形質細胞の直接的標的化は、一般に免疫グロブリンのより明白な低下に、従って自己抗体の低下にもつながるはずである。ａＭＮにおける抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の相当な部分は、ＣＤ２０陰性であるがＣＤ３８陽性である免疫表現型の長命な形質細胞プールにより産生される可能性があり、これは、分化しているＢ細胞の連続的な補充には依存しない。従って、直接的な形質細胞標的化ストラテジーは、病原性自己抗体の抑制におけるより顕著な効果を有し得る。特に、これは、Ｂ細胞枯渇にもかかわらず高レベルの自己抗体力価を維持する、リツキシマブ（抗ＣＤ２０）療法に対する応答が不十分である患者にとって重要である。
【0013】
天疱瘡
尋常性天疱瘡は、水泡形成が起こる皮膚及び口の自己免疫表皮内皮膚粘膜障害である。病変は、毎年０．５～３．２例／１００，０００人の高い発症率で起こる。これらの病変は、主に４０～６０歳で起こり、性別による偏りはない。天疱瘡患者は、上皮角化細胞上で、天疱瘡抗原（デスモグレイン３、デスモグレイン１、デスモコリン、プラコグロビン）に対する循環自己抗体を示す。抗原－自己抗体反応によるこれらの抗原の崩壊は、表皮の整合性に顕著な影響を有し、その結果、細胞剥離（棘融解）、スプラバシラー・クレフティング（ｓｕｐｒａｂａｓｉｌａｒ ｃｌｅｆｔｉｎｇ）、及び引き続いて、水泡形成が起こる。角化細胞への自己抗体の結合の結果また、棘融解をさらに増幅する、細胞からのプロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化因子（プラスミノーゲンをプラスミンに変換）放出も起こる。高度病変に対する治療選択肢としては、全身性グルココルチコイド、及びコルチコステロイド、免疫抑制剤、パルス療法、フォトフォレーシス及びプラズマフェレーシスの組み合わせが挙げられる。
尋常性天疱瘡は、水泡形成が起こる皮膚及び口の自己免疫表皮内皮膚粘膜障害である。病変は、毎年０．５～３．２例／１００，０００人の高い発症率で起こる。これらの病変は、主に４０～６０歳で起こり、性別による偏りはない。天疱瘡患者は、上皮角化細胞上で、天疱瘡抗原（デスモグレイン３、デスモグレイン１、デスモコリン、プラコグロビン）に対する循環自己抗体を示す。抗原－自己抗体反応によるこれらの抗原の崩壊は、表皮の整合性に顕著な影響を有し、その結果、細胞剥離（棘融解）、スプラバシラー・クレフティング（ｓｕｐｒａｂａｓｉｌａｒ ｃｌｅｆｔｉｎｇ）、及び引き続いて、水泡形成が起こる。角化細胞への自己抗体の結合の結果また、棘融解をさらに増幅する、細胞からのプロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化因子（プラスミノーゲンをプラスミンに変換）放出も起こる。高度病変に対する治療選択肢としては、全身性グルココルチコイド、及びコルチコステロイド、免疫抑制剤、パルス療法、フォトフォレーシス及びプラズマフェレーシスの組み合わせが挙げられる。
【0014】
シェーグレン症候群
シェーグレン症候群は、外分泌腺及び涙腺へのリンパ球の病巣浸潤を特徴とする全身性自己免疫疾患であり、その結果、それぞれドライマウス（口内乾燥）及びドライアイ（乾性角結膜炎）が起こる。シェーグレン症候群において、病巣の存在は、唾液腺上皮細胞に対する自己抗体の放出を伴う慢性炎症性浸潤と関連する。シェーグレン症候群における他の自己抗体は、リボ核タンパク質自己抗原Ｒｏ／ＳＳ－Ａ及びＬａ／ＳＳ－Ｂ、コイルドコイル含有分子、ゴルジンファミリーのメンバー、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及び３型ムスカリン受容体に対するものである。現在、シェーグレン症候群の標的化治療は利用可能ではなく、現在の治療アプローチは、例えばそれぞれピロカルピン、ブロムヘキシン及びヒドロキシクロロキンで乾燥及び疲労症状を処置することによる対症的なものしかない。
シェーグレン症候群は、外分泌腺及び涙腺へのリンパ球の病巣浸潤を特徴とする全身性自己免疫疾患であり、その結果、それぞれドライマウス（口内乾燥）及びドライアイ（乾性角結膜炎）が起こる。シェーグレン症候群において、病巣の存在は、唾液腺上皮細胞に対する自己抗体の放出を伴う慢性炎症性浸潤と関連する。シェーグレン症候群における他の自己抗体は、リボ核タンパク質自己抗原Ｒｏ／ＳＳ－Ａ及びＬａ／ＳＳ－Ｂ、コイルドコイル含有分子、ゴルジンファミリーのメンバー、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及び３型ムスカリン受容体に対するものである。現在、シェーグレン症候群の標的化治療は利用可能ではなく、現在の治療アプローチは、例えばそれぞれピロカルピン、ブロムヘキシン及びヒドロキシクロロキンで乾燥及び疲労症状を処置することによる対症的なものしかない。
【0015】
抗ＮＭＤＡ脳炎
最も一般的な抗体介在性急性自己免疫性脳炎は、抗Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）脳炎である（非特許文献１２）。その発症率は、３～５／１．０００．０００人集団及び年と推定される。抗ＮＭＤＡ脳炎は、シナプス構造を標的とする自己抗体の検出を特徴とする症候群に対するモデル疾患に相当する。抗ＮＭＤＡＲ抗体は最も一般的であり、この後、ロイシンリッチ神経膠腫不活性化－１（ＬＧＩ１）に対する抗体が続く。コンタクチン関連タンパク質様２（Ｃａｓｐｒ２）、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡＲ）、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）－Ａ及び－Ｂ受容体、ジペプチジル－ペプチダーゼ様タンパク質－６（ＤＰＰＸ）及びグリシン受容体（ＧｌｙＲ）抗体は、ニューロン細胞表面抗体の他の例である。抗ＮＭＤＡＲ脳炎は、若年成人及び小児、主に女性（８０％）で主に起こる。患者のおよそ７０％は、前駆症状（例えば頭痛、発熱、挙動の急激な変化、不安症、幻覚及び精神病）を発する。異常運動（例えば口腔顔面運動障害、舞踏病及び常同運動）及び意識低下、昏睡及び重度の全体的な自立性の調節不全（しばしば低換気及び収縮不全につながる）が結果として生じる。疾患のあらゆる段階でてんかん発作及びてんかん重積が起こり得る。凡そ、患者の５０％はＩＶＩＧ、ステロイド又は血漿交換によく応答し、他の５０％は、リツキシマブのみ又はシクロホスファミドとの組み合わせを必要とする。しかし、一部の患者では、回復は不完全であり、数年を要し、集中治療合併症による死亡率は７％と高いものであり得る。
最も一般的な抗体介在性急性自己免疫性脳炎は、抗Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）脳炎である（非特許文献１２）。その発症率は、３～５／１．０００．０００人集団及び年と推定される。抗ＮＭＤＡ脳炎は、シナプス構造を標的とする自己抗体の検出を特徴とする症候群に対するモデル疾患に相当する。抗ＮＭＤＡＲ抗体は最も一般的であり、この後、ロイシンリッチ神経膠腫不活性化－１（ＬＧＩ１）に対する抗体が続く。コンタクチン関連タンパク質様２（Ｃａｓｐｒ２）、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡＲ）、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）－Ａ及び－Ｂ受容体、ジペプチジル－ペプチダーゼ様タンパク質－６（ＤＰＰＸ）及びグリシン受容体（ＧｌｙＲ）抗体は、ニューロン細胞表面抗体の他の例である。抗ＮＭＤＡＲ脳炎は、若年成人及び小児、主に女性（８０％）で主に起こる。患者のおよそ７０％は、前駆症状（例えば頭痛、発熱、挙動の急激な変化、不安症、幻覚及び精神病）を発する。異常運動（例えば口腔顔面運動障害、舞踏病及び常同運動）及び意識低下、昏睡及び重度の全体的な自立性の調節不全（しばしば低換気及び収縮不全につながる）が結果として生じる。疾患のあらゆる段階でてんかん発作及びてんかん重積が起こり得る。凡そ、患者の５０％はＩＶＩＧ、ステロイド又は血漿交換によく応答し、他の５０％は、リツキシマブのみ又はシクロホスファミドとの組み合わせを必要とする。しかし、一部の患者では、回復は不完全であり、数年を要し、集中治療合併症による死亡率は７％と高いものであり得る。
【0016】
上記で例証される自己抗体介在性自己免疫疾患における病原性自己抗体の存在は、対応する自己抗原に対する中枢及び／又は末梢Ｂ細胞寛容の失敗又は破壊の結果である。
【0017】
中枢及び末梢Ｂ細胞寛容性
Ｂ細胞発生は骨髄で始まる。そこで、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子セグメントの体細胞組み換えにより、新生膜結合Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）レパートリーが生成される。無作為な体細胞Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換えによる初期ＢＣＲレパートリーにおけるこの巨大な多様性を生成する負の側面は、病原性である可能性を有し得る自己抗体の同時生成である。自己免疫の発生を予防するために少なくとも３つの機序が存在する。第１に、自己反応性Ｂ細胞はアポトーシスにより欠失させられる。第２に、自己反応性Ｂ細胞は、受容体編集と呼ばれる過程である二次的Ｉｇ軽鎖組み換えによるＶＬドメインの変化を通じて、それらのＢＣＲの自己反応性親和性を低下させる。自己反応性Ｂ細胞を抑制するための第３の機序はアネルジーであり、これにより、このような細胞が抗原に非応答性になる。これらの中枢寛容性機序は骨髄で起こる。従って、出現する抗体レパートリーの自己反応性は、自己反応性抗体を発現するＢ細胞における、アポトーシス、受容体編集及びアネルジーの誘導により防がれる（非特許文献１３）。
Ｂ細胞発生は骨髄で始まる。そこで、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子セグメントの体細胞組み換えにより、新生膜結合Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）レパートリーが生成される。無作為な体細胞Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換えによる初期ＢＣＲレパートリーにおけるこの巨大な多様性を生成する負の側面は、病原性である可能性を有し得る自己抗体の同時生成である。自己免疫の発生を予防するために少なくとも３つの機序が存在する。第１に、自己反応性Ｂ細胞はアポトーシスにより欠失させられる。第２に、自己反応性Ｂ細胞は、受容体編集と呼ばれる過程である二次的Ｉｇ軽鎖組み換えによるＶＬドメインの変化を通じて、それらのＢＣＲの自己反応性親和性を低下させる。自己反応性Ｂ細胞を抑制するための第３の機序はアネルジーであり、これにより、このような細胞が抗原に非応答性になる。これらの中枢寛容性機序は骨髄で起こる。従って、出現する抗体レパートリーの自己反応性は、自己反応性抗体を発現するＢ細胞における、アポトーシス、受容体編集及びアネルジーの誘導により防がれる（非特許文献１３）。
【0018】
Ｂ細胞分化中、骨髄から出現する移行期のＢ細胞は、末梢リンパ系器官で（例えば脾臓、リンパ節で）成熟し続け、そこでさらなる末梢寛容機序が起こる。末梢寛容性の正確な機序は依然として研究途上であるが、ＢＣＲによるリガンド（抗原）認識が、骨髄における中枢寛容性チェックポイントと同様に関与する。これらは、ＢＡＦＦ、ＣＤ２２、Ｓｉｇｌｅｃ－Ｇ、ｍｉＲＮＡ及び濾胞性制御Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の、遊走制御及び利用可能性の制限も含み得る。
【0019】
Ｂ細胞分化の最終段階の生成物は抗体分泌形質細胞である。抗原による活性化時に、成熟ナイーブＢ細胞は、抗体分泌細胞に直接進むか（Ｔ細胞非依存性）、又はプレ形質芽細胞及び形質芽細胞の増殖を介した胚中心でのＴ細胞依存性免疫反応中に固着の非分裂形質細胞又はメモリーＢ細胞へと分化するかの何れかである。形質芽細胞及び形質細胞の両方は、抗体を産生し、分泌し、それにより液性免疫を提供する。それらが自己反応性Ｂ細胞由来である場合、形質芽細胞及び形質細胞は自己抗体産生に寄与する（非特許文献１４）。
【0020】
中枢及び／又は末梢寛容性機序の１つ以上の失敗は、自己抗体介在性ＡＤの発生に好都合である多くの循環型の自己反応性Ｂ細胞（即ち自己抗体発現Ｂ細胞）及び自己反応性形質芽細胞及び形質細胞（即ち自己抗体発現及び分泌細胞）の増加につながる。自己抗体の産生が開始されると、それらの産生レベルは、結果として短命な形質細胞の連続的形成を引き起こす自己反応性Ｂ細胞の継続的な活性化によるか又は長命な形質細胞の形成を通じるかの何れかで、又は両方で、維持される（非特許文献１５）。
【0021】
自己抗体は自己免疫病態の基本的な原因であることが多いので、Ｂ細胞、形質芽細胞及び形質細胞はＡＤにおける有望な治療標的である。短命な形質細胞は、増殖する形質芽細胞及びＢ細胞を直接阻害する通常の免疫抑制薬に応答する。増殖しない短命な形質細胞は、最早補充されないため、これらの治療開始の数日内に消失する。抗ＣＤ２０（リツキシマブ）及び抗ＢＡＦＦ（ベリムマブ）（例えば（特許文献１）、（特許文献２）参照）などのＢ細胞を標的とする治療は、このような低下を必要とする患者においてＢ細胞レベルを低下させ、従って短命形質芽細胞及び形質細胞の産生を減弱させるが、このような治療は長命メモリー形質細胞コンパートメントに影響しない。自己抗体産生がこの治療ストラテジーにより影響を受けない場合、自己抗体が潜在的に長命メモリー形質細胞により分泌されることを考慮するべきである。さらに、例えばＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）、ＴＨ細胞又は制御Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を標的とすることにより、自己反応性Ｂ細胞を刺激する因子又は細胞の遮断が短命形質芽細胞及び形質細胞の発生を防ぐが、形質細胞メモリーを防がないことが想定され得る。
【0022】
ヒトにおいて、長命な骨髄由来形質細胞集団は、表現型的にＣＤ１９－、ＣＤ３８ｈｉ、ＣＤ１３８＋（非特許文献１６）として定義される。周知の一般的な汎Ｂ細胞マーカーであるＣＤ２０は通常、ヒト形質芽細胞（非特許文献１７）又は長命ヒト形質細胞（非特許文献１６）では発現されない。
【0023】
長期抗体応答の維持の基礎をなす潜在的な機序は一般に、メモリーＢ細胞依存性及びメモリーＢ細胞非依存性モデルに分けられ得る。アカゲザル動物モデルにおいて、潜在的なＢ細胞リザーバーを固形組織（例えば脾臓及びリンパ節）から外科手術的に除去し、並びに抗ＣＤ２０抗体を使用して循環から全ての検出可能な破傷風特異的メモリーＢ細胞を枯渇させた後、破傷風特異的血清抗体力価は、免疫宿主の寿命に対する防御的な閾値を上回って維持され続け、崩壊速度カイネティクスは未処置対象と区別不能であったことが示されている（非特許文献１８）。従って、破傷風ワクチン接種後の抗体応答は長命であり、この疾患に対する生涯防御免疫を提供する。破傷風特異的な形質細胞のさらなる分析から、免疫付与から１０年後、長命ワクチン誘導形質細胞がある一定の骨髄コンパートメントにおいて優先的に同定されたことが明らかになった。まとめると、これらの研究は、長期血清抗体応答の維持が、メモリーＢ細胞とは独立に、長命形質細胞により維持されると思われる枠組みを提供する。
【0024】
上に記載のように、ＡＤの最新治療選択肢は、全身性免疫抑制（即ち高用量のデキサメタゾンなどのコルチコステロイドで）を含む。細胞傷害薬シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標））は、Ｔ－ヘルパー細胞機能を抑制し、アルキル化剤からのＢリンパ球の回復速度がより遅いためにＢ細胞の減少が長引き、それによりシクロホスファミドがＢ細胞活性化を抑制することが示されている。さらなる免疫抑制薬としては、アザチオプリン、ミコフェノール酸及びメトトレキサートが挙げられるが限定されない。プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなどは、短命及び長命形質細胞を枯渇させることが示され、ＳＬＥ及び血栓性血小板減少性紫斑病の処置のためにボルテゾミブを使用した最初の臨床試験は有望である（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【0025】
（特許文献３）は、抗ＣＤ３８抗体を開示し、非常に多くの自己免疫疾患に対するそれらの可能な治療的用途を主張する。実際に、（特許文献３）は、ＨｕＳｃｉｄマウスモデルにおいて抗破傷風応答を究明し、コラーゲン誘導性関節炎及びＳＬＥ自己免疫マウスモデルでのみ、代替マウス抗ＣＤ３８抗体を用いて行った実験を示す。（特許文献３）は、抗ＣＤ３８治療後のヒト試料中の抗体力価を決定することに関しては沈黙しており、抗ＣＤ３８抗体で処置しようとする抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症に対するデータについては言及がなく、全く示されない。
【0026】
（非特許文献２１）は、自己免疫溶血性貧血の処置のための抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブの使用を記載する。（非特許文献２２）は、ＲＡ及びＳＬＥ患者の処置におけるダラツムマブの可能性を評価する。
【0027】
（非特許文献２３）は、特発性膜性腎症患者においてＢ細胞を枯渇させるための抗ＣＤ２０抗体リツキシマブの使用を開示する。この開示は、これらの患者における抗ＣＤ３８抗体での形質細胞の枯渇を教示又は示唆しない。
【0028】
それにもかかわらず、ＡＤ患者は依然として罹患率が高く、死亡率が上昇している。新規抗自己免疫剤（ボルテゾミブなど）の発生における進歩にもかかわらず、ＣＤ３８陽性自己抗体分泌細胞をほぼ確実に含む多くの自己抗体介在性ＡＤは依然として予後不良である。上で言及される治療選択肢は全て欠点、副作用を有するか、又はそれらの使用がある一定のタイプの患者群に限定される。
【0029】
従って、自己抗体介在性ＡＤに罹患している患者に対する、新規の改善された処置方法に対する高く、未だ対処されていない医学的ニーズがある。
【0030】
発明者らは、自己抗体介在性自己免疫障害（例えばＳＬＥ、ａＭＮ）において形質芽細胞及び形質細胞などの抗体分泌細胞を直接標的とするために、ＣＤ３８が優れており有効な抗原を提示することを確認している。第１に、ＣＤ３８は、形質芽細胞及び形質細胞上で非常に高い発現を示し（図４）、第２に、形質芽細胞及び形質細胞と比較して、他の細胞型では、ＣＤ３８の発現がないか又は顕著により低い。従って、抗ＣＤ３８抗体を使用することによって、持続可能な治療アプローチとして病原性自己抗体の供給源を標的とすることが可能になり、短命及び長命形質細胞の排除ゆえに効果が長期間持続する可能性がある。本質的には、このような標的化は、次のように一般化され得る：抗体分泌細胞のＣＤ３８表面抗原に特異的な抗体が患者に投与される。これらの抗ＣＤ３８抗体は、正常抗体及び病原性自己抗体を産生する両抗体分泌細胞のＣＤ３８抗原に特異的に結合する。次に、ＣＤ３８表面抗原に結合する抗体は、これらの細胞の破壊及び枯渇をもたらす。アプローチに関係なく、主なゴールは、自己抗体を産生する細胞を減少させることである。
【0031】
形質細胞機能におけるＭＯＲ２０２の影響を評価するための、マーカーとしての内因性抗破傷風抗体力価
マウス（非特許文献２４）及びヒト（非特許文献２５）における長期試験は、免疫系の寿命まで長期にわたり防御性を持続し、それを残す、抗体の有効血清濃度（抗体力価）を誘導し、維持するという長所を強調する。防御的な液性免疫は、例えば、例えば麻疹、流行性耳下腺炎、破傷風、ジフテリア又は天然痘に対する日常的なワクチン接種により産生される特異的抗体の安定な力価により付与される。形質細胞及びそれらの即時的な前駆体は、この液性免疫の細胞的な基礎として知られており、血清特異的抗体力価は液性アームの有用なマーカーなので、これらの抗体を産生する形質細胞の存在及び／又は活性に対する指標としてそれらが使用され得る。ナイーブ及びメモリーＢ細胞を枯渇させるために抗ＣＤ２０処置を使用するマウス試験から、長時間の後でさえもＢ細胞の喪失が形質細胞プールに顕著に影響を与えなかったことが示された（非特許文献２６）。同様に、Ｂ細胞除去療法を受けたヒトは、少なくとも１年間、一般的な抗原に対して血清抗体力価を維持する（非特許文献２７）。従って、これらの報告は、（長命）形質細胞がマウス及びヒトにおいて持続的な液性記憶の必須の構成成分であることを示す。形質細胞は、最近活性化されたナイーブ又はメモリーＢ細胞からのインプットがなくても、長期間にわたり持続し得ることがよく裏付けられる。ここで、発明者らは、ＭＯＲ２０２投与がヒト対象において内因性抗破傷風トキソイド抗体力価の低下につながることを初めて示し、ＭＯＲ２０２での自己抗体介在性膜性腎症、特に抗ＰＬＡＲ２陽性自己免疫ＭＮの処置がどのように実現されるかについて実施例で記載する。
マウス（非特許文献２４）及びヒト（非特許文献２５）における長期試験は、免疫系の寿命まで長期にわたり防御性を持続し、それを残す、抗体の有効血清濃度（抗体力価）を誘導し、維持するという長所を強調する。防御的な液性免疫は、例えば、例えば麻疹、流行性耳下腺炎、破傷風、ジフテリア又は天然痘に対する日常的なワクチン接種により産生される特異的抗体の安定な力価により付与される。形質細胞及びそれらの即時的な前駆体は、この液性免疫の細胞的な基礎として知られており、血清特異的抗体力価は液性アームの有用なマーカーなので、これらの抗体を産生する形質細胞の存在及び／又は活性に対する指標としてそれらが使用され得る。ナイーブ及びメモリーＢ細胞を枯渇させるために抗ＣＤ２０処置を使用するマウス試験から、長時間の後でさえもＢ細胞の喪失が形質細胞プールに顕著に影響を与えなかったことが示された（非特許文献２６）。同様に、Ｂ細胞除去療法を受けたヒトは、少なくとも１年間、一般的な抗原に対して血清抗体力価を維持する（非特許文献２７）。従って、これらの報告は、（長命）形質細胞がマウス及びヒトにおいて持続的な液性記憶の必須の構成成分であることを示す。形質細胞は、最近活性化されたナイーブ又はメモリーＢ細胞からのインプットがなくても、長期間にわたり持続し得ることがよく裏付けられる。ここで、発明者らは、ＭＯＲ２０２投与がヒト対象において内因性抗破傷風トキソイド抗体力価の低下につながることを初めて示し、ＭＯＲ２０２での自己抗体介在性膜性腎症、特に抗ＰＬＡＲ２陽性自己免疫ＭＮの処置がどのように実現されるかについて実施例で記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0032】
【特許文献1】国際公開第２００２００２６４１号パンフレット
【特許文献2】国際公開第２００９０５２２９３Ａ１号パンフレット
【特許文献3】国際公開第２０１２０９２６１２号パンフレット
【非特許文献】
【0033】
【非特許文献1】Ｌｌｅｏ ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１０ Ｍａｒ；９（５）：Ａ２５９－６６
【非特許文献2】Ｓｕｕｒｍｏｎｄ ａｎｄ Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１５ Ｊｕｎ １；１２５（６）：２１９４－２２０２
【非特許文献3】Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７ Ｍａｙ；８：６０３
【非特許文献4】Ｙｉｌｄｉｒｉｍ－Ｔｏｒｕｎｅｒ Ｃ，Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｆｅｂ；１２７（２）：３０３－１２
【非特許文献5】Ｓｔｉｃｈｗｅｈ，Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４ １６：５７７－５８７．５
【非特許文献6】Ｂｕｒｃｈ ＨＢ，Ｃｏｏｐｅｒ ＤＳ，２０１５，ＪＡＭＡ ３１４（２３）：２５４４－５４
【非特許文献7】Ｒｏｎｃｏ Ｐ，Ｄｅｂｉｅｃ Ｈ Ｌａｎｃｅｔ．２０１５ Ｍａｙ １６；３８５（９９８１）：１９８３－９２
【非特許文献8】Ｂｅｃｋ ＬＨ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９ Ｊｕｌ ２；３６１（１）：１１－２１
【非特許文献9】Ｂｏｍｂａｃｋ ＡＳ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１８ Ｍａｙ ７；１３（５）：７８４－７８６
【非特許文献10】Ｔｏｍａｓ ＮＭ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：２２７７－２２８７
【非特許文献11】Ｒｏｎｃｏ Ｐ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．（２００５）１６：１２０５－１３
【非特許文献12】Ｇｒａｎｅｒｏｄ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１０，１０：８３５－４４
【非特許文献13】Ｗａｒｄｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｎｕｓｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；９５：８３－１１０
【非特許文献14】Ｈｉｅｐｅ ａｎｄ Ｒａｄｂｒｕｃｈ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；１２（４）：２３２－４０
【非特許文献15】Ｍａｎｚ ＲＡ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００５）２３：３６７－８６
【非特許文献16】Ｈａｌｌｉｌｅｙ ＪＬ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１５ Ｊｕｌ ２１；４３（１）：１３２－４５
【非特許文献17】Ｅｌｌｅｂｅｄｙ ＡＨ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ｏｃｔ；１７（１０）：１２２６－３４
【非特許文献18】Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７；８：１７８１
【非特許文献19】Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ（２０１５）７４：１４７４－８
【非特許文献20】Ｐａｔｒｉｑｕｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ（２０１６）１７３：７７９－８５
【非特許文献21】Ｓｃｈｕｅｔｚ Ｃ ｅｔ ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０１８；２（１９）：２５５０－２５５３）
【非特許文献22】Ｃｏｌｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１８；２０（１）：８５
【非特許文献23】Ｂｅｃｋ ＬＨ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１１；２２（８）：１５４３－５０）
【非特許文献24】Ｍａｎｚ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．１９９７；３８８：１３３－１３４
【非特許文献25】Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００３ Ｓｅｐ；９（９）：１１３１－７
【非特許文献26】Ａｈｕｊａ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００８ Ｍａｒ ２５；１０５（１２）：４８０２－７
【非特許文献27】Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６ Ｍａｒ；５４（３）：７２３－３２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0034】
本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患及び関連状態の処置及び／又は予防での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を提供する。特に、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、特発性膜性糸球体腎炎の処置及び／又は予防での使用のためである。好ましくは、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎の処置及び／又は予防での使用のためである。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置及び／又は予防での使用のためである。
【0035】
さらに、本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の処置及び／又は予防での使用のための、治療的有効量のＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を提供する。特に、本医薬組成物の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、特発性膜性糸球体腎炎の処置及び／又は予防での使用のためである。好ましくは、本医薬組成物の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎の処置及び／又は予防での使用のためである。いくつかの態様では、本医薬組成物の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置及び／又は予防での使用のためである。
【0036】
モノクローナルヒト抗ＣＤ３８抗体であるＭＯＲ２０２は、主に抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び抗体依存性細胞介在性食作用（ＡＤＣＰ）を介して形質芽細胞及び形質細胞などの抗体分泌細胞を標的とする。ＭＯＲ２０２での臨床試験中、腫瘍性の形質細胞（即ち多発性骨髄腫細胞）並びに良性形質細胞の効率的な死滅が明らかになった。多発性骨髄腫（ＭＭ）に罹患している患者において、ＭＯＲ２０２による形質細胞枯渇は、Ｍ－タンパク質の顕著な減少につながる。Ｍコンポーネント、Ｍスパイク、スパイクタンパク質、パラプロテイン又は骨髄腫タンパク質としても知られるＭ－タンパク質は、悪性、腫瘍性の形質細胞クローンにより分泌される免疫グロブリン（抗体）又はその断片である。ＭＭにおける悪性形質細胞の異常なモノクローナル増殖ゆえに、極めて過剰にＭ－タンパク質が産生され、これが、ＭＭに対して特徴的な身体における多数の有害な影響につながる（例えば免疫機能不全、異常に高い血液粘度及び腎臓傷害）。ＭＯＲ２０２は、Ｍ－タンパク質の供給源である形質細胞の枯渇において有効であり、結果的にＭ－タンパク質力価の低下につながる。
【0037】
形質細胞におけるＭＯＲ２０２の効果は、特異的な形質細胞の枯渇に対するマーカーとしての血清中の抗破傷風トキソイド（抗ＴＴ）抗体力価の評価により示される。ＭＯＲ２０２投与後、ＭＯＲ２０２投与前のベースラインと比較した場合、血清抗ＴＴ抗体レベルが顕著に低下した。
【0038】
全体的に、発明者らは、ＭＯＲ２０２がヒト血清中の悪性（Ｍ－タンパク質）及び／又は防御的抗体（抗ＴＴ）レベルを効果的に低下させることを明らかにし、このことから、形質芽細胞及び形質細胞の長期枯渇が示される。他の抗ＣＤ３８抗体と対照的に、ＭＯＲ２０２は、低ＣＤ３８発現細胞（例えばＮＫ細胞）を温存し、従って最適な安全性プロファイルをもたらすことが予想される。
【0039】
血清抗体力価の低下におけるＭＯＲ２０２のこの観察される効果は新しく、先行技術は、自己抗体介在性ＡＤの処置のためにＭＯＲ２０２を使用するための何らかの合理性を教示、示唆又は提供していない。
【0040】
本発明の特定の態様では、本抗体又は抗体断片は、自己抗体介在性自己免疫疾患の処置及び／又は予防での使用のための、特に全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）又は特発性膜性糸球体腎炎の処置及び／又は予防での使用のための、好ましくは抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎の処置及び／又は予防での使用のための、アミノ酸配列配列番号１のＨＣＤＲ１領域、アミノ酸配列配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のアミノ酸配列のＨＣＤＲ３領域、アミノ酸配列配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のアミノ酸配列のＬＣＤＲ２領域及びアミノ酸配列配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む。
【0041】
本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片と、適切な医薬担体、賦形剤又は希釈剤と、を含む医薬組成物も提供する。
【0042】
さらなる特定の態様では、本医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体断片と組み合わせた使用に適切なさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様では、さらなる治療活性成分は、自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための薬剤である。
【0043】
本発明の一態様では、本発明は、自己抗体介在性ＡＤの予防及び／又は処置を必要とする対象における、特にヒトにおける、自己抗体介在性ＡＤの予防及び／又は処置のための方法を提供し、この方法は、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む。
【0044】
本発明は、特発性膜性糸球体腎炎（ＩＭＮ）の予防及び／又は処置を必要とする対象における、特発性膜性糸球体腎炎（ＩＭＮ）の予防及び／又は処置のための方法も提供し、前記方法は、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与する段階を含む。
【0045】
特に、本発明は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎（ａＭＮ）の予防及び／又は処置を必要とする対象における、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎（ａＭＮ）の予防及び／又は処置のための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与する段階を含む。
【0046】
一態様では、本発明は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の予防及び／又は処置を必要とする対象における全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の予防及び／又は処置のための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与する段階を含む。
【0047】
一態様では、本発明は、前記自己免疫疾患に罹患した、哺乳動物、特にヒトにおける自己抗体介在性ＡＤの予防及び／又は処置での使用のためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を提供する。
【0048】
他の目的及び長所は、続く詳細な記載の検討から当業者にとって明らかになろう。
【0049】
さらに、本明細書中で開示される医薬組成物及び処置方法において有用なＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、調製され、使用される場合、薬学的に許容可能である。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】図１は、Ｂ細胞分化及びＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ３８発現のレベルの主要な細胞タイプを図示する。Ｂ細胞個体発生中のＣＤ３８発現は厳しく制御され：ＣＤ３８は、骨髄前駆Ｂ細胞上に存在するが、成熟Ｂ細胞上では失われる。胚中心Ｂ細胞上で、ＣＤ３８はアポトーシスを防ぐが、胚中心から出ていく際、メモリーＢ細胞が欠けるか、又は低レベルの抗原しかなくなる。抗体分泌細胞である最終的に分化した短命及び長命形質細胞上で、ＣＤ３８は、少数の表面抗原のうち１つであり、高発現される（Ｈａｍｂｌｉｎ ＴＪ，Ｂｌｏｏｄ ２００３ １０２：１９３９－１９４０）。
【発明を実施するための形態】
【0051】
定義
次の用語は、以下でそれとともに与えられる意味を有するものとし、本発明の説明及び意図される範囲を理解するために有用である。
次の用語は、以下でそれとともに与えられる意味を有するものとし、本発明の説明及び意図される範囲を理解するために有用である。
【0052】
抗体、抗体断片、このような抗体又は抗体断片を含む医薬組成物及びこのような抗体、抗体断片及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際、次の用語は、存在する場合、別段の指示がない限り次の意味を有する。
【0053】
冠詞「ａ」及「ａｎ」は、冠詞の文法的な目的語の１つ又は複数（即ち少なくとも１つ）を指すために本明細書中で使用され得る。例として、「類似体」は、１つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【0054】
「ＣＤ３８」という用語は、次の同義語：ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒ ヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰ－リボースヒドロラーゼ１、Ｔ１０を有するＣＤ３８として知られるタンパク質を指す。
【0055】
ヒトＣＤ３８（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２８９０７）は次のアミノ酸配列を有する：
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ (配列番号９)
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ (配列番号９)
【0056】
ＣＤ３８は、ＩＩ型膜貫通糖タンパク質及び抗体分泌細胞上で高発現される抗原の例である（自己抗体分泌形質芽細胞及び形質細胞を含む）。ＣＤ３８に起因する機能としては、受容体介在性接着及びシグナル伝達事象及び（エクト）酵素活性の両方が挙げられる。エクト酵素として、ＣＤ３８は、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲの形成だけでなく、またニコチンアミド及びニコチン酸－アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）の形成のためにも、ＮＡＤ＋を基質として使用する。ｃＡＤＰＲ及びＮＡＡＤＰは、Ｃａ２＋動員のために第２のメッセンジャーとして作用することが示されている。ＮＡＤ＋をｃＡＤＰＲに変換することにより、ＣＤ３８は細胞外ＮＡＤ＋濃度を調節し、故にＮＡＤ誘導性細胞死（ＮＣＩＤ）の調整によって細胞生存を調節する。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原－受容体複合体又は他のタイプの受容体複合体、例えばＭＨＣ分子、とのクロストークを介して起こり、このようにしていくつかの細胞応答に関与し、ＩｇＧ抗体分泌の切り替え及び分泌にも関与する。
【0057】
「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、その最も広い意味において抗ＣＤ３８結合分子を含み；ＣＤ３８に特異的に結合するか又はＣＤ３８の活性若しくは機能を阻害する、又はＣＤ３８において何らかの方法により治療効果を発揮する、あらゆる分子が含まれる。ＣＤ３８機能性を妨害するか又は阻害するあらゆる分子が含まれる。「抗ＣＤ３８抗体」という用語としては、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体、ＣＤ３８に結合する代替的なタンパク質骨格（例えば：フィブロネクチン骨格、アンキリン、マキシボディ（ｍａｘｙｂｏｄｉｅｓ）／アビマー、タンパク質Ａ由来分子、アンチカリン、アフィリン、タンパク質エピトープ模倣物（ＰＥＭ）など）、ＣＤ３８に特異的な核酸（アプタマーを含む）又はＣＤ３８に特異的な小さな有機分子が挙げられるが限定されない。
【0058】
ＣＤ３８に特異的な抗体は、例えばその全体において参照により組み込まれる国際公開第１９９９６２５２６号パンフレット（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；国際公開第２００２０６３４７号パンフレット（Ｃｒｕｃｅｌｌ Ｈｏｌｌａｎｄ）；その全体において参照により組み込まれる米国特許出願公開第２００２１６４７８８号明細書（Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｅｌｌｉｓ）；国際公開第２００５１０３０８３号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、その全体において参照により組み込まれる米国特許出願第１０／５８８，５６８号明細書、国際公開第２００６１２５６４０号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、その全体において参照により組み込まれる米国特許出願第１１／９２０，８３０号明細書及び国際公開第２００７０４２３０９号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、その全体において参照により組み込まれる米国特許出願第１２／０８９，８０６号明細書；国際公開第２００６０９９８７５号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）、その全体において参照により組み込まれる米国特許出願第１１／８８６，９３２号明細書；及び国際公開第２００８０４７２４２号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、その全体において参照により組み込まれる米国特許出願第１２／４４１，４６６号明細書に記載されている。
【0059】
ＣＤ３８に特異的な抗体及び他の薬剤の組み合わせは、例えば、全てその全体において参照により組み込まれる、国際公開第２０００４０２６５号パンフレット（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；国際公開第２００６０９９８７５号パンフレット及び国際公開第２００８０３７２５７号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）；及び国際公開第２０１００６１３６０号パンフレット、国際公開第２０１００６１３５９号パンフレット、国際公開第２０１００６１３５８号パンフレット及び国際公開第２０１００６１３５７号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）に記載される。
【0060】
好ましくは、本明細書中に記載のような使用のための抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８に特異的な抗体である。より好ましくは、抗ＣＤ３８抗体は、抗体又は抗体断片、例えばＣＤ３８に特異的に結合し、抗体分泌細胞を枯渇させるモノクローナル抗体である。このような抗体は、マウス、ラット、キメラ、ヒト化又はヒト抗体など、あらゆるタイプであり得る。
【0061】
「ヒト抗体」又は「ヒト抗体断片」は、本明細書中で使用される場合、フレームワーク及びＣＤＲ領域がヒト起源の配列由来である可変領域を有する抗体又は抗体断片である。抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もこのような配列由来である。ヒト起源としては、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６）に記載のような、ヒト生殖細胞配列若しくはヒト生殖細胞配列の突然変異バージョン又はヒトフレームワーク配列分析に由来するコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体が挙げられるが限定されない。ヒト抗体は、例えば合成ライブラリから又はトランスジェニックマウス（例えばＸｅｎｏｍｏｕｓｅ）から単離され得る。抗体又は抗体断片は、その配列がヒトである場合、抗体が物理的に由来する、単離される又は製造される種に関係なく、ヒトである。
【0062】
免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の付番スキーム、例えばＫａｂａｔ付番スキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ付番スキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組み合わせを使用して定められ得る（例えばＳｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．；Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７－９４８参照）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８。
【0063】
「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体断片」は、ヒト起源の配列由来の定常抗体領域及び可変抗体領域又はその一部を有する抗体分子として本明細書中で定義されるか、又はＣＤＲのみが別の種由来である。例えば、ヒト化抗体はＣＤＲ移植され得、ここで可変ドメインのＣＤＲは非ヒト起源であり、一方で可変ドメインの１つ以上のフレームワークはヒト起源であり、定常ドメイン（もしあれば）はヒト起源である。
【0064】
「キメラ抗体」又は「キメラ抗体断片」という用語は抗体分子として本明細書中で定義され、これは、１つの種で見られる配列に由来するか又はそれに対応する定常抗体領域及び別の種由来の可変抗体領域を有する。好ましくは、定常抗体領域は、ヒトで見られる配列に由来するか又はそれに対応し、可変抗体領域（例えばＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ又はＦＲ領域）は、非ヒト動物、例えばマウス、ラット、ウサギ又はハムスターで見られる配列由来である。
【0065】
「単離抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体又は抗体断片を実質的に含まない抗体又は抗体断片を指す。さらに、単離抗体又は抗体断片は、他の細胞性物質及び／又は化学物質を実質的に含み得ない。従って、いくつかの態様では、提供される抗体は、異なる特異性の抗体から分離されている単離抗体である。単離抗体はモノクローナル抗体であり得る。単離抗体は、組み換えモノクローナル抗体であり得る。しかし、エピトープ、アイソフォーム又は標的変異体に特異的に結合する単離抗体は、例えば他の種由来の他の関連抗原に対して交差反応性を有し得る（例えば種ホモローグ）。
【0066】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、単分子組成物の抗体分子の調製を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して特有の結合特異性及び親和性を有する特有の結合部位を提示する。
【0067】
さらに、本明細書中で使用される場合、本明細書による「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ又はＩｇＤ（又はその何らかのサブクラス）に属するタンパク質として定義され、全ての慣例的に公知の抗体及びその機能断片を含む。本発明での使用のための免疫グロブリンの好ましいクラスはＩｇＧである。
【0068】
「抗体断片」という句は、本明細書中で使用される場合、（例えば結合、立体障害、安定化する空間分布による）抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の１つ以上の部分を指す。結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられるが限定されない。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは個別の遺伝子によりコードされるにもかかわらず、これらは、組み換え法を使用して、それらが１本タンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーにより連結され得、そこではＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成する（「１本鎖断片（ｓｃＦｖ）」としても知られる；例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照）。このような１本鎖抗体もまた、「抗体断片」という用語内に包含されるものとする。これらの抗体断片は、当業者にとって公知の従来技術を使用して得られ、この断片は、インタクトな抗体と同じように有用性に対してスクリーニングされる。抗体断片はまた、単ドメイン抗体、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びｂｉｓ－ｓｃＦｖ（例えばＨｏｌｌｉｎｇｅｒ及びＨｕｄｓｏｎ，（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６参照）に組み込まれ得る。ＩＩＩ型フィブロネクチン（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づき、抗体断片を骨格に移植し得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照）。抗体断片は、相補性軽鎖ポリペプチドと一緒に抗原結合部位の対を形成するタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）の対を含む１本鎖分子に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
【0069】
本開示は、このような処置を必要とする対象に対する開示されるような抗ＣＤ３８抗体の投与の治療的有効量を含む治療方法を提供する。「治療的有効量」又は「有効量」は、本明細書中で使用される場合、所望の生物学的応答を誘発するために必要なＣＤ３８に特異的な抗体の量を指す。本開示によれば、治療的有効量は、自己抗体介在性自己免疫疾患及び前記ＡＤに付随する症状を処置及び／又は予防するのに必要なＣＤ３８に特異的な抗体の量である。特定の個体に対する有効量は、処置されている状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路及び用量、並びに副作用の重症度などの因子に依存して変動し得る（Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
【0070】
本明細書中で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などは、一時的又は永久的の何れかで、症状を緩和する、症状の原因を排除する、又は指定された障害若しくは状態の症状の出現を防ぐか若しくは遅らせることを意味する。
【0071】
「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患又は障害を得るか又は発症するリスクの低下を指す（即ち、疾患開始より前に、疾患原因物質に曝露され得るか又は疾患に罹患し易い傾向があり得る対象において疾患の臨床症状の少なくとも１つが発症しないようになる。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患若しくはその症状の発症を防ぐことを目的とする、又は疾患若しくはその症状の発症を遅らせる方法を指す。
【0072】
「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語は、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」に関連し、疾患を処置又は治癒させるのではなく、予防することが目的である手段又は手順を指す。予防的な手段の非限定例は、ワクチン投与；例えば運動抑制のために血栓症に対するリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；マラリアが風土病であるか又はマラリアに罹患するリスクが高い地理的領域への訪問前のクロロキンなどの抗マラリア剤の投与を含み得る。
【0073】
自己抗体介在性ＡＤの１つ以上の症状を「軽減すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」は、自己抗体介在性ＡＤの個体又は個体集団において、１つ以上の望ましくない臨床症状の度合いを低下させることを意味する。
【0074】
「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、例えば静脈内、筋肉内、皮内若しくは皮下経路などの注射可能な形態によるか、又は粘膜経路、例えば鼻腔噴霧又は吸入用エアロゾルとして、又は摂取可能な溶液、カプセル又は錠剤としての薬物の送達を含むが、限定されない。好ましくは、投与は注射可能な形態による。
【0075】
本明細書中で使用される場合、「対象」、「それを必要とする対象」などの用語は、１つ以上の症状又は自己抗体介在性自己免疫疾患の兆候を示す、及び／又は自己抗体介在性自己免疫疾患と診断されている、ヒト又は非ヒト動物を意味する。好ましくは、対象は、霊長類、最も好ましくは自己抗体介在性自己免疫疾患と診断されているヒト患者である。
【0076】
この文脈で使用される場合、「対象」又は「種」は、げっ歯類、例えばマウス又はラットなど、及び霊長類、例えばカニクイザル（マカカ・ファスシキュラリス（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））、アカゲザル（マカカ・ムラッタ（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ））又はヒト（ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ））を含むあらゆる哺乳動物を指す。好ましくは、対象は霊長類、最も好ましくはヒトである。
【0077】
本明細書中で使用される場合、「自己抗体介在性自己免疫疾患」という用語は、「自己抗体関連自己免疫疾患」を含み、自己抗体の存在（自己抗体陽性）を特徴とする疾患の群を指し、ここで（ｉ）疾患及びその付随症状の病態形成に対する自己抗体の原因となる相関及び直接的な寄与が与えられているか、又は（ｉｉ）疾患及びその付随症状の病態形成に対する自己抗体の原因となる相関及び直接的な寄与があまりはっきりしないが与えられ得るかの何れかである。自己抗体介在性自己免疫疾患としては、表１で列挙される代表的な疾患が挙げられるが限定されない。
【0078】
【表1】
【0079】
【表2】
【0080】
【表3】
【0081】
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙される数値に関して使用される場合、値が列挙される値から１％を超えない範囲で変動し得ることを意味する。例えば、本明細書中で使用される場合、「約１００」という表現は、９９及び１０１及びその間の全ての値を含む（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）。
【0082】
「薬物動態学」又は「ＰＫ」は、本明細書中で使用される場合、吸収及び分布のような機序並びに体内での薬物の代謝変化を通じて投与後に身体が具体的な薬物にどのように影響するか、及び薬物の代謝産物の効果及び排泄経路を述べる。薬物の薬物動態特性は、投与経路及び投与される薬物の用量により影響を受け得る。
【0083】
「薬学的に許容可能な」は、動物において、及びより特定にはヒトでの使用について、合衆国政府若しくは州政府の規制機関又は米国以外の国の対応する機関により承認されているか又は承認可能であること、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に挙げられていることを意味する。
【0084】
「薬学的に許容可能なビヒクル」は、抗体又は抗体断片が共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。
【0085】
この明細書全体を通じて、文脈が別段必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのそれらの個々の変形物は、述べられる要素若しくは整数又は要素若しくは整数の群を含むことを示唆するが、何らかの他の要素若しくは整数又は要素若しくは整数の群の排除ではないことが理解される。
【0086】
「ＭＯＲ２０２」は、抗ＣＤ３８抗体であり、また「ＭＯＲ０３０８７」又は「ＭＯＲ３０８７」としても知られる。この用語は本開示で交換可能に使用される。ＭＯＲ２０２はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有する。
【0087】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ１のアミノ酸配列は、
ＳＹＹＭＮ（配列番号１）である。
ＳＹＹＭＮ（配列番号１）である。
【0088】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ２のアミノ酸配列は、
ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）である。
ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）である。
【0089】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ３のアミノ酸配列は、
ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）である。
ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）である。
【0090】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ１のアミノ酸配列は、
ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）である。
ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）である。
【0091】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ２のアミノ酸配列は、
ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）である。
ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）である。
【0092】
ＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列は、ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）である。
【0093】
ＭＯＲ２０２可変重鎖ドメインのアミノ酸配列は、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
である。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
である。
【0094】
ＭＯＲ２０２可変軽鎖ドメインのアミノ酸配列は、
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）
である。
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）
である。
【0095】
ＭＯＲ２０２可変重鎖ドメインをコードするＤＮＡ配列は、
ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴＴＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＴＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＴＡＧＣＧＴＧＡＡＡＧＧＣＣＧＴＴＴＴＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＴＧＡＴＡＡＴＴＣＧＡＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＴＧＡＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＴＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＧＧＴＴＡＧＣＴＣＡ（配列番号１０）
である。
ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴＴＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＴＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＴＡＧＣＧＴＧＡＡＡＧＧＣＣＧＴＴＴＴＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＴＧＡＴＡＡＴＴＣＧＡＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＴＧＡＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＴＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＧＧＴＴＡＧＣＴＣＡ（配列番号１０）
である。
【0096】
ＭＯＲ２０２可変軽鎖ドメインをコードするＤＮＡ配列は、
ＧＡＴＡＴＣＧＡＡＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＴＴＧＣＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＧＣＧＣＧＴＡＴＣＴＣＧＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＧＴＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＡＧＧＣＧＣＣＡＧＴＴＣＴＴＧＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＣＴＡＡＧＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＣＣＣＧＧＡＡＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＣＧＡＡＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＡＡＧＴＴＡＡＣＣＧＴＴＣＴＴＧＧＣＣＡＧ（配列番号１１）
である。
ＧＡＴＡＴＣＧＡＡＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＴＴＧＣＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＧＣＧＣＧＴＡＴＣＴＣＧＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＧＴＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＡＧＧＣＧＣＣＡＧＴＴＣＴＴＧＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＣＴＡＡＧＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＣＣＣＧＧＡＡＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＣＧＡＡＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＡＡＧＴＴＡＡＣＣＧＴＴＣＴＴＧＧＣＣＡＧ（配列番号１１）
である。
【0097】
本発明
本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置に有用な、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片に関する。いくつかの態様では、本抗体はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤは表１から選択される何れかである。一態様では、本抗体はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤはＳＬＥである。特定の態様では、本抗体はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤは特発性膜性糸球体腎炎、好ましくは抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎である。
本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置に有用な、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片に関する。いくつかの態様では、本抗体はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤは表１から選択される何れかである。一態様では、本抗体はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤはＳＬＥである。特定の態様では、本抗体はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤは特発性膜性糸球体腎炎、好ましくは抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎である。
【0098】
本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置を必要とする対象にＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を投与することを含む、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置のための方法も提供する。いくつかの態様では、前記方法で使用されるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤは表１から選択される何れかである。一態様では、前記方法で使用されるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤはＳＬＥである。特定の態様では、前記方法で使用されるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片はＭＯＲ２０２であり、自己抗体介在性ＡＤは、特発性膜性糸球体腎炎、好ましくは抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎である。
【0099】
本発明は、ＣＤ３８に特異的な前記抗体又は抗体断片を含む医薬組成物、及びＣＤ３８に特異的な前記抗体又は抗体断片を投与することによる自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置のための方法も提供する。
【0100】
医薬組成物
医薬品として使用する場合、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、一般的には医薬組成物中で投与される。このような組成物は、薬学の技術分野で周知のように調製され得、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を含み得る。一般に、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は有効量で投与される。実際に投与されるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片の量は一般的には、処置しようとする状態、選択される投与経路、投与される実際の抗体又は抗体断片、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして医師により決定される。
医薬品として使用する場合、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、一般的には医薬組成物中で投与される。このような組成物は、薬学の技術分野で周知のように調製され得、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を含み得る。一般に、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は有効量で投与される。実際に投与されるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片の量は一般的には、処置しようとする状態、選択される投与経路、投与される実際の抗体又は抗体断片、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして医師により決定される。
【0101】
本開示の組成物は好ましくは、自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のためのＭＯＲ２０２及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物である。
【0102】
薬学的に許容可能な担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与（例えば注射又は点滴による）に適切であるべきである。薬学的に、担体は、本組成物を増強若しくは安定化する、又は本組成物の調製を促進する。薬学的に許容可能な担体は、生理学的に適合性である、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。
【0103】
本組成物は、無菌であり流動性であるべきである。例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合は必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適正な流動性が維持され得る。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール又はソルビトールなど、及び塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを含むことによりもたらされ得る。
【0104】
本開示の医薬組成物は、当技術分野で公知の様々な経路により投与され得る。本開示の抗体又は抗体断片に対する選択される投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路、例えば注射若しくは点滴によるものが挙げられる。非経口投与は、通常は注射による腸内及び局所投与以外の投与形式を示し得、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、病巣内及び胸骨内注射及び点滴が挙げられるが限定されない。或いは、本開示の組成物は、局所、表皮、皮膚又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下、経皮又は局所などの非非経口経路を介して投与され得る。さらに、本抗体又は抗体断片は、持続放出処方物として投与され得、この場合、頻度がより少ない投与が必要とされる。さらに、例えば吸入器又はネブライザー及びエアロゾル化剤との処方物の使用により、経肺投与も使用され得る。
【0105】
ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、好ましくは注射可能な組成物として処方される。好ましい態様では、本開示の抗ＣＤ３８抗体は静脈内投与される。他の態様では、本開示の抗ＣＤ３８抗体は、皮下、関節内又は脊髄内投与される。
【0106】
投与経路に依存して、活性化合物、即ち抗体、抗体断片、二特異性及び多特異性分子は、化合物を不活性化し得る酸及び他の天然状態の作用から化合物を保護するための物質においてコーティングされ得る。
【0107】
注射可能な組成物は一般的には、注射可能な滅菌塩水又はリン酸緩衝食塩水又は当技術分野で公知の他の注射可能な担体に基づく。以前のように、このような組成物中のＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は一般的には、少量の構成成分であり、約０．０５～１０重量％であり、残りが注射可能な担体などであることが多い。必要に応じて、本組成物は、可溶化剤及び注射部位の痛みを和らげるためのリドカインなどの局所麻酔剤も含み得る。
【0108】
一態様では、本開示は、自己抗体介在性ＡＤの処置での使用のための抗ＣＤ３８抗体を含む組成物を対象とし、前記組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤をさらに含む。
【0109】
本開示の重要な態様は、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰによるＣＤ３８発現抗体分泌細胞（例えば形質芽細胞、形質細胞）の死滅に介在可能である医薬組成物である。
【0110】
処置方法
一実施形態では、本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0111】
一実施形態では、本開示は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0112】
別の実施形態では、本開示は、特発性膜性腎症の予防及び／又は処置での使用ための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0113】
一実施形態では、本発明は、自己免疫膜性腎症の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0114】
特定の実施形態では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0115】
別の態様では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価がある患者における膜性腎症の予防及び／又は処置での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0116】
別の実施形態では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患の予防及び／又は処置での使用のための薬剤の製造における使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0117】
一態様では、本開示は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における抗ＣＤ３８抗体の使用を提供する。
【0118】
別の態様では、本開示は、特発性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における抗ＣＤ３８抗体の使用を提供する。
【0119】
別の態様では、本開示は、自己抗体介在性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における抗ＣＤ３８抗体の使用を提供する。
【0120】
好ましい態様では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における抗ＣＤ３８抗体の使用を提供する。
【0121】
他の態様では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患の処置及び／又は予防における薬剤の調製でのＭＯＲ２０２の使用を提供する。
【0122】
他の態様では、本開示は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置及び／又は予防における薬剤の調製でのＭＯＲ２０２の使用を提供する。
【0123】
他の態様では、本開示は、特発性膜性腎症の処置及び／又は予防における薬剤の調製でのＭＯＲ２０２の使用を提供する。
【0124】
他の態様では、本開示は、自己抗体介在性膜性腎症の処置及び／又は予防における薬剤の調製でのＭＯＲ２０２の使用を提供する。
【0125】
好ましい態様では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製におけるＭＯＲ２０２の使用を提供する。
【0126】
一実施形態では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患、好ましくは自己抗体介在性膜性腎症の予防及び／又は処置における使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0127】
別の実施形態では、本開示は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の予防及び／又は処置における使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0128】
別の実施形態では、本開示は、特発性膜性腎症の予防及び／又は処置における使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0129】
好ましい実施形態では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の予防及び／又は処置における使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0130】
一実施形態では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患、好ましくは自己抗体介在性膜性腎症の予防及び／又は処置における使用のための薬剤の製造での使用のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0131】
他の態様では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患、好ましくは自己抗体介在性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、抗ＣＤ３８抗体及び別の治療剤又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0132】
好ましい態様では、本開示は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、抗ＣＤ３８抗体及び別の治療剤又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0133】
好ましい態様では、本開示は、特発性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、抗ＣＤ３８抗体及び別の治療剤又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0134】
他の態様では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患、好ましくは自己抗体介在性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、ＭＯＲ２０２及び別の治療剤又はＭＯＲ２０２を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0135】
一態様では、本開示は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、ＭＯＲ２０２及び別の治療剤又はＭＯＲ２０２を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0136】
特定の態様では、本開示は、特発性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、ＭＯＲ２０２及び別の治療剤又はＭＯＲ２０２を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0137】
特定の態様では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の処置及び／又は予防のための薬剤の調製における、ＭＯＲ２０２及び別の治療剤又はＭＯＲ２０２を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0138】
特定の実施形態では、前記別の治療剤は自己免疫疾患治療剤である。特定の実施形態では、前記薬剤は、免疫抑制剤であり、ステロイド（例えばクロベタゾールプロピオナート、デスオキシメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド又はデキサメタゾン）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、細胞分裂停止剤（例えばシクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート）、イムノフィリンにおいて作用する薬物（例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）及び他の免疫抑制剤を含む群から選択される。
【0139】
処置態様のさらなる方法では、本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患に罹患する哺乳動物の予防及び／又は処置の方法を提供し、この方法では、前記状態の処置及び／又は予防について記載される、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0140】
一態様では、本発明は、前記対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、自己抗体介在性ＡＤ、好ましくは自己抗体介在性膜性腎症の処置のための方法を提供する。
【0141】
一実施形態では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患に罹患する哺乳動物の予防及び／又は処置の方法を提供し、前記方法は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片との別の治療剤の投与を含む。特定の実施形態では、前記他の治療剤は自己免疫疾患治療剤である。特定の実施形態では、前記薬剤は免疫抑制剤である。
【0142】
本明細書中に記載の処置又は使用の方法において、自己免疫疾患は特に、自己抗体介在性自己免疫疾患（例えばＳＬＥ、グレーブス病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、自己免疫脳炎、特発性膜性糸球体腎炎、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎）である。
【0143】
特定の態様では、本開示は、対象において抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎の処置及び又は／予防のための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含む。
【0144】
一実施形態では、本開示は、中度から重度の自己抗体介在性ＡＤに罹患する対象の予防及び／又は処置の方法を提供し、この方法は、前記状態の処置及び／又は予防のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、本開示は、自己抗体介在性ＡＤ罹患対象の予防及び／又は処置の方法を提供し、ここで前記対象は、コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤又はＢ細胞枯渇療法（例えばリツキシマブ又は何らかの他の抗ＣＤ２０抗体又は抗ＢＡＦＦ抗体による）を含む他の免疫抑制薬治療に抵抗性があり、この方法は、前記状態の処置及び／又は予防のための、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0146】
一態様では、本発明は、自己抗体介在性自己免疫疾患、好ましくは自己抗体介在性膜性腎症患者において予防又は治療効果を達成するために抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を使用する方法を提供する。
【0147】
本明細書中で提供される別の態様は、自己抗体介在性自己免疫疾患が介在する症状を処置及び／又は予防するために抗ＣＤ３８抗体を使用する方法である。
【0148】
別の態様では、本明細書中で提供されるのは、自己抗体介在性疾患症状の発生率を低下させる、自己抗体介在性疾患症状を寛解させる、自己抗体介在性疾患症状を抑止する、自己抗体介在性疾患症状を軽減する、及び／又は対象における自己抗体介在性疾患の発症、発生若しくは進行を遅延させるための方法であり、前記方法は、対象に抗ＣＤ３８抗体の有効量を投与することを含む。
【0149】
好ましい実施形態では、本開示は、自己免疫疾患と関連する１つ以上の自己抗体特異性のレベル上昇を示す患者を処置するための方法を提供する。
【0150】
他の態様では、本開示は、抗核若しくは抗ＤＮＡ自己抗体又は図１２で列挙されるような何らかの他のＳＬＥ自己抗体の存在により引き起こされるＳＬＥの処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【0151】
また他の態様では、本発明は、抗核若しくは抗ＤＮＡ自己抗体又は図１２で列挙されるような何らかの他のＳＬＥ自己抗体の存在と関連するＳＬＥの処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【0152】
他の態様では、本開示は、抗ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）自己抗体の存在により引き起こされる疾患の処置及び／又は予防のための方法を提供する。また他の態様では、本発明は、抗ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）自己抗体の存在と関連する疾患の処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【0153】
他の態様では、本開示は、抗トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａ自己抗体の存在により引き起こされる疾患の処置及び／又は予防のための方法を提供する。また他の態様では、本発明は、抗トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａ自己抗体の存在と関連する疾患の処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【0154】
他の実施形態では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患に罹患する対象の血清中の自己抗体力価を低下させるための方法を提供し、この方法は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0155】
好ましい実施形態では、本開示は、特発性膜性糸球体腎炎に罹患する対象の血清中の自己抗体力価を低下させるための方法を提供し、この方法は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。例えば、本明細書中で提供される方法は、抗ＰＬＡ２Ｒ及び／又は抗トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａ自己抗体のレベルが上昇している患者に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む。
【0156】
一実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎に罹患している対象の血清中の自己抗体力価の低下（変化）は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上を投与した後、ベースラインと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％又は少なくとも５０％である。
【0157】
別の実施形態では、本開示は、個体における抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎と関連する蛋白尿の処置及び／又は予防のための方法を提供し、この方法は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0158】
別の態様では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症がある個体において腎臓機能低下を予防するための方法を提供し、この方法は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0159】
別の態様では、本開示は、膜性腎症の個体における高コレステロール血症（高コレステロール）の処置及び／又は予防のための方法を提供し、この方法は、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又は本明細書中に記載の医薬組成物の１つ以上の有効量の投与を含む。
【0160】
一実施形態では、本開示は、自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片の使用に言及し、ここで前記抗体又は抗体断片は、ＣＤ３８発現形質細胞に結合する。
【0161】
さらなる実施形態では、本開示は、ＣＤ３８発現細胞に結合し、このようなＣＤ３８発現細胞の枯渇を導く抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための方法に言及する。
【0162】
好ましい実施形態では、本開示は、ＮＫ細胞などの低ＣＤ３８発現の他の（抗体非分泌）細胞を温存しながら、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞に結合し、このようなＣＤ３８発現抗体分泌細胞の枯渇を導く抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための方法に言及する。
【0163】
特定の好ましい実施形態では、本開示は、ＮＫ細胞を温存しながら、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞に結合し、このようなＣＤ３８発現抗体分泌細胞の枯渇を導く、即ちＮＫ細胞よりも抗体分泌細胞において顕著により高い特異的な細胞死滅を示す、抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための方法に言及する。
【0164】
一実施形態では、本開示は、ＮＫ細胞などの低ＣＤ３８発現の他の（抗体非分泌）細胞を温存しながら、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞に結合し、このようなＣＤ３８発現抗体分泌細胞の枯渇を導く抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための方法に言及し、標準的なＡＤＣＣアッセイで判定した場合、抗体分泌形質細胞の特異的な細胞死滅は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％であり、抗体非分泌ＮＫ細胞の特異的な細胞死滅は、３０％未満、２５％未満、２０％未満又は１５％未満である。
【0165】
ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、唯一の活性物質として投与され得るか、又は他の治療剤と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態では、２つの（又はそれを超える）薬剤の同時投与によって、それぞれの顕著により低い用量を使用することが可能となり、それにより副作用の軽減が見られる。
【0166】
ある実施形態では、ＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片又はＣＤ３８に特異的な抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物が薬剤として投与される。特定の実施形態では、前記医薬組成物はさらに、さらなる活性成分を含む。
【0167】
同時投与には、当業者にとって明らかであるように、同じ治療レジメンの一部として患者に２つ以上の治療剤を送達するあらゆる手段が含まれる。単一の処方物中で、即ち単一医薬組成物として、２つ以上の薬剤が同時に投与される一方で、これは必須ではない。この薬剤は、異なる処方物中で異なる時間に投与され得る。
【0168】
本開示の組み合わせ治療の治療剤（例えば予防又は治療剤）は、対象に同時に又は連続的に投与され得る。
【0169】
本開示の組み合わせ治療の治療剤（例えば予防又は治療剤）は、周期的にも投与され得る。サイクル治療は、治療剤（例えば薬剤）のうち１つに対する抵抗性の発展を軽減するための、治療剤（例えば薬剤）の１つの副作用を回避するか又は軽減するための、及び／又は治療剤の効力を向上させるための、ある期間にわたる第１の治療剤（例えば第１の予防又は治療剤）の投与、これに続くある期間にわたる第２の治療剤（例えば第２の予防又は治療剤）の投与及びこの連続投与の繰り返し、即ちサイクルを含む。
【0170】
本開示の組み合わせ療法の治療剤（例えば予防又は治療剤）は、同時に対象に投与され得る。「同時に」という用語は、正確に同じ時間での治療剤（例えば予防又は治療剤）の投与に限定されないが、むしろ、これは、それらが別に投与された場合よりも利益を向上させるために、本開示の抗体が他の治療剤と一緒に作用し得るような時間間隔内に本開示の抗体又は抗体断片を含む医薬組成物が対象に順に投与されること意味する。
【0171】
抗体
本開示のある一定の実施形態では、本開示によるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、国際公開第２００７／０４２３０９号パンフレットで示されるようなＣＤ３８特異的な抗体のアミノ酸配列の何れかを含む可変重鎖可変領域、可変軽鎖領域、重鎖、軽鎖及び／又はＣＤＲを含む。
本開示のある一定の実施形態では、本開示によるＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、国際公開第２００７／０４２３０９号パンフレットで示されるようなＣＤ３８特異的な抗体のアミノ酸配列の何れかを含む可変重鎖可変領域、可変軽鎖領域、重鎖、軽鎖及び／又はＣＤＲを含む。
【0172】
一実施形態では、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１領域、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２領域、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３領域、配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１領域、配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２領域及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３領域を含む。
【0173】
一実施形態では、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、配列番号１のＨＣＤＲ１領域、配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のＨＣＤＲ３領域、配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のＬＣＤＲ２領域及び配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む。
【0174】
一実施形態では、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、配列番号７の可変重鎖領域及び配列番号８の可変軽鎖領域を含む。
【0175】
別の実施形態では、前記抗体又は抗体断片は、配列番号７の可変重鎖領域及び配列番号８の可変軽鎖領域、又は配列番号７の可変重鎖領域に対して、及び配列番号８の可変軽鎖領域に対して、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％の同一性を有する可変重鎖領域及び可変軽鎖領域を含む。
【0176】
配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む代表的な抗体又は抗体断片は、ＭＯＲ２０２として知られるヒト抗ＣＤ３８抗体である。
【0177】
一実施形態では、本開示は、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片をコードする核酸配列又は複数の核酸配列を含む核酸組成物に言及し、前記抗体又は抗体断片は、配列番号１のＨＣＤＲ１領域、配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のＨＣＤＲ３領域、配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のＬＣＤＲ２領域及び配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む。
【0178】
別の実施形態では、本開示は、単離モノクローナル抗体又はそれらの断片をコードする核酸に言及し、ここでこの核酸は、配列番号１０のＶＨ及び配列番号１１のＶＬを含む。
【0179】
一実施形態では、ＣＤ３８に特異的な開示される抗体又は抗体断片は、モノクローナル抗体又は抗体断片である。
【0180】
一実施形態では、ＣＤ３８に特異的な開示される抗体又は抗体断片は、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である。
【0181】
ある一定の実施形態では、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、単離抗体又は抗体断片である。
【0182】
別の実施形態では、前記抗体又は抗体断片は、組み換え抗体又は抗体断片である。
【0183】
さらなる実施形態では、前記抗体又は抗体断片は、組み換えヒト抗体又は抗体断片である。
【0184】
さらなる実施形態では、前記組み換えヒト抗体又は抗体断片は、単離組み換えヒト抗体又は抗体断片である。
【0185】
さらなる実施形態では、前記組み換えヒト抗体又は抗体断片又は単離組み換えヒト抗体又は抗体断片は、モノクローナルである。
【0186】
一実施形態では、開示される抗体又は抗体断片は、ＩｇＧアイソタイプのものである。
【0187】
別の実施形態では、前記抗体はＩｇＧ１である。
【0188】
一実施形態では、前記抗体断片は二価抗体断片である。
【0189】
本発明の特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体はＭＯＲ２０２である。
【0190】
一実施形態では、本開示は、ＣＤ３８に特異的なＭＯＲ２０２又はそれらの断片及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物に言及する。
【0191】
特定の実施形態では、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体又は抗体断片である。
【0192】
特定の実施形態では、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する抗体又は抗体断片である。
【0193】
特定の実施形態では、前記ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する単離モノクローナル抗体又は抗体断片である。
【0194】
別の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を提供し、これはＣＤ３８発現抗体分泌細胞を枯渇させる。
【0195】
好ましい態様では、本開示は、ＳＬＥの対象において血清自己抗体レベルを低下させるための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0196】
好ましい態様では、本開示は、ａＭＮの対象において血清自己抗体レベルを低下させるための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0197】
特定の態様では、本開示は、ａＭＮの対象において血清抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体レベルを低下させるための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0198】
別の態様では、本開示は、ａＭＮの対象の腎臓において蓄積する抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体を低下させるための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0199】
さらなる態様では、本開示は、ａＭＮの対象において蛋白尿を低下させるための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0200】
別の態様において、本開示は、ａＭＮの対象において高脂血症（例えば高コレステロール血症、高コレステロール）を軽減するための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0201】
別の態様では、本開示は、ａＭＮの対象においてＣＫＤ－ｅｐｉ式に基づいて、糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）により示される腎臓機能を、回復させる、寛解させる、又は正常化させるための予防及び／又は治療剤を提供し、前記薬剤は、活性成分として抗ＣＤ３８抗体を含む。
【実施例】
【0202】
次の実施例で使用されるＣＤ３８に特異的な代表的抗体はヒト抗体ＭＯＲ２０２である。
【0203】
実施例１：ワクチン抗原としての破傷風トキソイドに対する既存の抗体力価に対するＭＯＲ２０２の有効性
既存の抗体力価に対するＭＯＲ２０２処置の影響を評価するために、発明者らは、ＭＯＲ２０２投与後の定められた時間点で対象から回収したヒト血清中で抗破傷風トキソイド力価を測定した。
既存の抗体力価に対するＭＯＲ２０２処置の影響を評価するために、発明者らは、ＭＯＲ２０２投与後の定められた時間点で対象から回収したヒト血清中で抗破傷風トキソイド力価を測定した。
【0204】
１．１．試験設計
次の生体分析評価は、再発／難治性多発性骨髄腫の成人対象において、ヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ０３０８７の安全性及び予備的な効力の特徴を調べるための、オープンラベル、多施設共同用量漸増臨床試験の一部である。本実験の目的は、モノクローナル抗ＣＤ３８抗体（ＭＯＲ０３０８７＝ＭＯＲ２０２）が既存の抗体力価を低下させることにおいて有効であることを明らかにするための、試験中に得られたヒト血清試料中の抗破傷風トキソイド（抗ＴＴ）ＩｇＧ抗体力価の定量的な測定であった。ＥＬＩＳＡにより抗破傷風トキソイド（抗ＴＴ）ＩｇＧレベルについてヒト血清試料を分析した（表４）。
次の生体分析評価は、再発／難治性多発性骨髄腫の成人対象において、ヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ０３０８７の安全性及び予備的な効力の特徴を調べるための、オープンラベル、多施設共同用量漸増臨床試験の一部である。本実験の目的は、モノクローナル抗ＣＤ３８抗体（ＭＯＲ０３０８７＝ＭＯＲ２０２）が既存の抗体力価を低下させることにおいて有効であることを明らかにするための、試験中に得られたヒト血清試料中の抗破傷風トキソイド（抗ＴＴ）ＩｇＧ抗体力価の定量的な測定であった。ＥＬＩＳＡにより抗破傷風トキソイド（抗ＴＴ）ＩｇＧレベルについてヒト血清試料を分析した（表４）。
【0205】
１．２．定量的ＥＬＩＳＡによる抗破傷風トキソイドＩｇＧの決定
分析まで－７５±１５℃で血清試料を保管した。試料中での抗破傷風トキソイドＩｇＧの測定のために、市販の免疫アッセイキット（ＶａｃｃＺｙｍｅ（商標）、結合部位、ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｏｄｅ ＭＫ０１０）を使用した。試料分析前に生体分析試験サイトでアッセイの品質を調べ、製造者の推奨に従い全ての測定を行った。バッチ特異的な目標値及び範囲の２つの品質管理（ＱＣ）試料がキットとともに提供された。ＱＣ目標値（高ＱＣ／低ＱＣ）：１．３１／０．２２ＩＵ／ｍＬ（バッチ１）、１．３２／０．２３ＩＵ／ｍＬ（バッチ２）、１．３９／０．２５ＩＵ／ｍＬ（バッチ３）、１．３／０．２５ＩＵ／ｍＬ（バッチ４）、１．２７／０．２８ＩＵ／ｍＬ（バッチ５）。認定実験中に、認定実験の結果に従い、３つのさらなる濃度レベルを評価した：ＵＬＯＱ（７ＩＵ／ｍＬ）、ＬＬＯＱ（０．０１ＩＵ／ｍＬ）、ＨＱＣ（２．８～３．５ＩＵ／ｍＬ）（ＵＬＯＱ：品質評価の上限、ＬＬＯＱ：品質評価の下限、ＨＱＣ：高品質管理）。即時使用キットを用いて較正基準試料を提供した。較正基準の１セットは、０．０１、０．０３、０．０９、０．２６、０．７８、２．３３、７ＩＵ／ｍＬからなった。
分析まで－７５±１５℃で血清試料を保管した。試料中での抗破傷風トキソイドＩｇＧの測定のために、市販の免疫アッセイキット（ＶａｃｃＺｙｍｅ（商標）、結合部位、ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｏｄｅ ＭＫ０１０）を使用した。試料分析前に生体分析試験サイトでアッセイの品質を調べ、製造者の推奨に従い全ての測定を行った。バッチ特異的な目標値及び範囲の２つの品質管理（ＱＣ）試料がキットとともに提供された。ＱＣ目標値（高ＱＣ／低ＱＣ）：１．３１／０．２２ＩＵ／ｍＬ（バッチ１）、１．３２／０．２３ＩＵ／ｍＬ（バッチ２）、１．３９／０．２５ＩＵ／ｍＬ（バッチ３）、１．３／０．２５ＩＵ／ｍＬ（バッチ４）、１．２７／０．２８ＩＵ／ｍＬ（バッチ５）。認定実験中に、認定実験の結果に従い、３つのさらなる濃度レベルを評価した：ＵＬＯＱ（７ＩＵ／ｍＬ）、ＬＬＯＱ（０．０１ＩＵ／ｍＬ）、ＨＱＣ（２．８～３．５ＩＵ／ｍＬ）（ＵＬＯＱ：品質評価の上限、ＬＬＯＱ：品質評価の下限、ＨＱＣ：高品質管理）。即時使用キットを用いて較正基準試料を提供した。較正基準の１セットは、０．０１、０．０３、０．０９、０．２６、０．７８、２．３３、７ＩＵ／ｍＬからなった。
【0206】
１．２．１．測定性能
アッセイキットで提供されるように、１セットの較正基準試料及び２セットのＱＣ試料と一緒に、実験中に２つ組として試料を分析した（１回の実験＝１枚の９６ウェルプレート）。抗ＴＴ ＩｇＧ ＥＬＩＳＡの実施のために、試料処理は必要ない。試料希釈剤での希釈（最低必要な希釈１：１０１）後に試料を測定した。
アッセイキットで提供されるように、１セットの較正基準試料及び２セットのＱＣ試料と一緒に、実験中に２つ組として試料を分析した（１回の実験＝１枚の９６ウェルプレート）。抗ＴＴ ＩｇＧ ＥＬＩＳＡの実施のために、試料処理は必要ない。試料希釈剤での希釈（最低必要な希釈１：１０１）後に試料を測定した。
【0207】
１．２．２．試験の原理
ＶａｃｃＺｙｍｅ（商標）抗破傷風トキソイドＩｇＧ酵素免疫アッセイキットは、２段階酵素連結免疫吸着アッセイである。８ウェルのストリップ１２本に切り離されるウェルをクロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）からの破傷風トキソイドでコーティングした。標準物質、対照及び希釈血清試料をウェルに添加し、最初の温置中に破傷風トキソイド抗原を認識する抗体が結合する。全ての未結合のタンパク質を除去するためにウェルを洗浄した後、精製ペルオキシダーゼ標識ウサギ抗ヒトＩｇＧ（ガンマ鎖特異的）複合物を添加する。複合物は、捕捉されるヒト抗体に結合し、さらなる洗浄段階により過剰な未結合の複合物が除去される。青色の反応産物を与える３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を用いて結合複合物を可視化するが、強度は試料中の抗体濃度に比例する。リン酸を各ウェルに添加して反応を停止させる。これは、黄色のエンドポイント色を生じさせ、これは４５０ｎｍで読み取られる。
ＶａｃｃＺｙｍｅ（商標）抗破傷風トキソイドＩｇＧ酵素免疫アッセイキットは、２段階酵素連結免疫吸着アッセイである。８ウェルのストリップ１２本に切り離されるウェルをクロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）からの破傷風トキソイドでコーティングした。標準物質、対照及び希釈血清試料をウェルに添加し、最初の温置中に破傷風トキソイド抗原を認識する抗体が結合する。全ての未結合のタンパク質を除去するためにウェルを洗浄した後、精製ペルオキシダーゼ標識ウサギ抗ヒトＩｇＧ（ガンマ鎖特異的）複合物を添加する。複合物は、捕捉されるヒト抗体に結合し、さらなる洗浄段階により過剰な未結合の複合物が除去される。青色の反応産物を与える３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を用いて結合複合物を可視化するが、強度は試料中の抗体濃度に比例する。リン酸を各ウェルに添加して反応を停止させる。これは、黄色のエンドポイント色を生じさせ、これは４５０ｎｍで読み取られる。
【0208】
１．２．３．データ評価
４－パラメーターロジスティックを用いて、ＴＥＣＡＮ Ａｕｓｔｒｉａ ＧｍｂＨ からのＭａｇｅｌｌａｎ（商標）ソフトウェアバージョン６．６を用いてマイクロプレートリーダーからの出力のデータ整理を行った。標準曲線を使用して、品質対照及び試験試料の光学密度を濃度（ＩＵ／ｍＬ）に変換した。定量の上限及び下限に近い濃度を計算可能にするために外挿を行った（外挿因子１．１）。有効数字３桁で全ての測定及び計算される濃度データを報告する。
４－パラメーターロジスティックを用いて、ＴＥＣＡＮ Ａｕｓｔｒｉａ ＧｍｂＨ からのＭａｇｅｌｌａｎ（商標）ソフトウェアバージョン６．６を用いてマイクロプレートリーダーからの出力のデータ整理を行った。標準曲線を使用して、品質対照及び試験試料の光学密度を濃度（ＩＵ／ｍＬ）に変換した。定量の上限及び下限に近い濃度を計算可能にするために外挿を行った（外挿因子１．１）。有効数字３桁で全ての測定及び計算される濃度データを報告する。
【0209】
１．２．４．結果
２２回のアッセイ実行でヒト血清試料を分析した。２２回の容認されたアッセイ実行における較正基準試料から、アッセイ間の正確度及び精度データを評価した。正確度（バイアスとして表される）及び精度（変動係数；ＣＶとして表される）データを表２で示す。
２２回のアッセイ実行でヒト血清試料を分析した。２２回の容認されたアッセイ実行における較正基準試料から、アッセイ間の正確度及び精度データを評価した。正確度（バイアスとして表される）及び精度（変動係数；ＣＶとして表される）データを表２で示す。
【0210】
【表4】
【0211】
２２回の容認されたアッセイ実行中最大２２セットのＱＣ試料から、アッセイ間の正確度及び精度データを評価した。正確度（バイアスとして表される）及び精度（変動係数；ＣＶとして表される）データを表３で示す。
【0212】
【表5】
【0213】
ベースライン及び「サイクル、第１５日」又は「サイクル２、第１５日」データ点のうち少なくとも１つが利用可能であった７４名の対象からの血清試料の抗ＴＴ濃度（ＩＵ／ｍＬ）を表４で示す。これらの同時投薬因子は偏りのある結果につながるので、臨床試験中に同時投薬を受けた対象（ＩＶＩＧ投与又はブーストワクチン接種など）は分析に含めなかった。
【0214】
【表6】
【0215】
【表7】
【0216】
【表8】
【0217】
【表9】
【0218】
【表10】
【0219】
【表11】
【0220】
抗ＴＴ抗体力価に対するＭＯＲ２０２の影響を決定するために、ＭＯＲ２０２投与後、第０日（ＭＯＲ２０２処置前、表４で「ベースライン」として示される）、第１５日（サイクル１）及び第４３日（＝サイクル２、第１５日）に得られた血清試料を分析した。サイクル１の第１５日に、ＭＯＲ２０２処置後、殆どの対象が、第０日のベースラインと比較して、抗ＴＴ抗体力価の顕著な低下を示した。サイクル１の第１５日（「サイクル１、第１５日」として示される）に得られた試料と比較した、第０日で得られる「ベースライン」試料の抗ＴＴ濃度の％変化を図５で示す。サイクル２の第１５日（「サイクル２、第１５日」として示される）に得られた試料と比較した、第０日で得られた「ベースライン」試料の抗ＴＴ濃度の％変化を図６で示す。ＭＯＲ２０２処置対象の多くにおいて、抗ＴＴ抗体力価がさらに低下し（即ちサイクル１、第１５日からサイクル２、第１５日に、より高いパーセンテージ変化）、抗体力価に対するＭＯＲ２０２の長期的効果が示唆される。
【0221】
まとめると、これらのデータから、血清抗体力価の低下においてＭＯＲ２０２が有効であることが明らかとなる。従って、抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２）を用いた自己抗体介在性ＡＤの有効な処置及び／又は予防は非常に真実味がある。
【0222】
実施例２：Ｍ－タンパク質レベルの決定
２．１．試験設計
キャピラリー電気泳動（ＣＥ）アッセイ、特に血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）及び尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）により、（実施例１の試験に登録された）多発性骨髄腫患者の血清試料中のＭ－タンパク質レベルを定量的に決定した。
２．１．試験設計
キャピラリー電気泳動（ＣＥ）アッセイ、特に血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）及び尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）により、（実施例１の試験に登録された）多発性骨髄腫患者の血清試料中のＭ－タンパク質レベルを定量的に決定した。
【0223】
２．２．キャピラリー電気泳動－試験の原理
荷電分子は、アルカリ性緩衝液中の特異的なｐＨでのそれらの電気泳動による移動により分離される。電解質ｐＨ及び電気浸透流に従い、分離が起こる。希釈緩衝液中で各試料を希釈し、キャピラリーに分離緩衝液を満たし；次にキャピラリーの陽極末端への吸引により試料を注入する。この後、高圧タンパク質分離を行う。続いて、キャピラリーの陽極末端において、特異的な波長で異なるタンパク質分画の直接的な検出及び定量を行う。
荷電分子は、アルカリ性緩衝液中の特異的なｐＨでのそれらの電気泳動による移動により分離される。電解質ｐＨ及び電気浸透流に従い、分離が起こる。希釈緩衝液中で各試料を希釈し、キャピラリーに分離緩衝液を満たし；次にキャピラリーの陽極末端への吸引により試料を注入する。この後、高圧タンパク質分離を行う。続いて、キャピラリーの陽極末端において、特異的な波長で異なるタンパク質分画の直接的な検出及び定量を行う。
【0224】
Ｍ－タンパク質レベルの評価のためのさらなるアッセイとしては、免疫固定法電気泳動（ＩＦＥ）、血清不含軽鎖（ｓＦＬＣ）アッセイ及び総タンパク質測定が挙げられるが限定されない（Ｋｅｒｅｎ ＤＦ ａｎｄ Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ｌ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１６ Ｊｕｎ １；５４（６）：９４７－６１）。さらに、国際公開第２０１７／１４９１２２号パンフレットに記載されるようにＩＦＥに基づくＲＥＦＥＬＸアッセイを行い得る。
【0225】
２．３結果：
図７は、ＭＯＲ２０２処置後の多発性骨髄腫患者におけるＭ－タンパク質レベルのパーセンテージ［％］として与えられる変化を示す。
図７は、ＭＯＲ２０２処置後の多発性骨髄腫患者におけるＭ－タンパク質レベルのパーセンテージ［％］として与えられる変化を示す。
【0226】
Ｍ－タンパク質の減少におけるＭＯＲ２０２の効果は、Ｍ－タンパク質産生悪性形質細胞の破壊及び枯渇を間接的に示す。図５及び６で示されるように、実施例１の結果に加えて、ＭＯＲ２０２投与後のＭ－タンパク質の低下（図７～９）は、抗体力価の低下においてＭＯＲ２０２が有効であるさらなる証拠を提供する。
【0227】
実施例３：ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が介在するＡＤＣＣの評価
３．１実験設定
（ｉ）ＣＤ３８高発現多発性骨髄腫細胞株（ＮＣＩ－Ｈ９２９）及び（ｉｉ）ＣＤ３８低発現ヒトＮＫ細胞に対する、ナチュラルキラー細胞が介在する、ＭＯＲ２０２、ダラツムマブ及びイサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）の特異的な死滅効果を試験するために、ＡＤＣＣアッセイを行った。ＭＡＣＳ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ｃａｔ Ｎｏ．：１３０－０９２－６５７）によりヒト血液からＮＫ細胞を精製した。ＣＤ３／ＣＤ１６＋ＣＤ５６／ＣＤ４５ Ｔｒｉｔｅｓｔ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｃａｔ Ｎｏ．：３４２４１１）を使用して、ＦＡＣＳによってＮＫ細胞純度を評価した。定められた濃度及び３：１のエフェクター：標的細胞比で個々の抗体とともに、３７℃で２～４時間、ＮＣＩ－Ｈ９２９標的細胞を温置した。ＮＫ細胞：ＮＫ細胞設定については標的及びエフェクター細胞が同じであるので、個々の抗体のみとともに３７℃で２～４時間、ＮＫ標的細胞を温置した。細胞傷害性を調べるために、温置後、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を細胞試料に添加し、フローサイトメトリーによって、死んだ細胞へのＰＩ取り込みをすぐに評価した。
３．１実験設定
（ｉ）ＣＤ３８高発現多発性骨髄腫細胞株（ＮＣＩ－Ｈ９２９）及び（ｉｉ）ＣＤ３８低発現ヒトＮＫ細胞に対する、ナチュラルキラー細胞が介在する、ＭＯＲ２０２、ダラツムマブ及びイサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）の特異的な死滅効果を試験するために、ＡＤＣＣアッセイを行った。ＭＡＣＳ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ｃａｔ Ｎｏ．：１３０－０９２－６５７）によりヒト血液からＮＫ細胞を精製した。ＣＤ３／ＣＤ１６＋ＣＤ５６／ＣＤ４５ Ｔｒｉｔｅｓｔ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｃａｔ Ｎｏ．：３４２４１１）を使用して、ＦＡＣＳによってＮＫ細胞純度を評価した。定められた濃度及び３：１のエフェクター：標的細胞比で個々の抗体とともに、３７℃で２～４時間、ＮＣＩ－Ｈ９２９標的細胞を温置した。ＮＫ細胞：ＮＫ細胞設定については標的及びエフェクター細胞が同じであるので、個々の抗体のみとともに３７℃で２～４時間、ＮＫ標的細胞を温置した。細胞傷害性を調べるために、温置後、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を細胞試料に添加し、フローサイトメトリーによって、死んだ細胞へのＰＩ取り込みをすぐに評価した。
【0228】
３．２結果
ＮＣＩ－９２９及びＮＫ細胞におけるＭＯＲ２０２、ダラツムマブ及びイサツキシマブに対する特異的な細胞死滅の結果［％］を図１０で示す。
ＮＣＩ－９２９及びＮＫ細胞におけるＭＯＲ２０２、ダラツムマブ及びイサツキシマブに対する特異的な細胞死滅の結果［％］を図１０で示す。
【0229】
実施例４：抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）の対象におけるＭＯＲ２０２の安全性及び効力の評価
４．１試験設計
この試験の目的は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）患者においてヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性、忍容性及び効力を評価すること及び血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルに対するＭＯＲ２０２の効果を評価することである。
４．１試験設計
この試験の目的は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）患者においてヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性、忍容性及び効力を評価すること及び血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルに対するＭＯＲ２０２の効果を評価することである。
【0230】
ＭＯＲ２０２投与は、多発性骨髄腫（ＭＭ）における実施例１の臨床試験並びにＰＫ／ＰＤモデリングアプローチの結果に基づく。そこで、ＭＯＲ２０２は、サイクル１第４日の負荷用量を含め、週に１回（ＱＷ）又は２週間ごと（Ｑ２Ｗ）に０．１～１６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の用量漸増スキームで投与した。ＭＯＲ２０２は、単剤（単剤療法）として又はＤＥＸ、ＰＯＭ／ＤＥＸ又はＬＥＮ／ＤＥＸの組み合わせの何れかで適用した。全体的な処置持続時間は、最長でも３年以下の連続処置での臨床応答に基づいた。この結果により、ＭＭ対象とａＭＮ対象との間での異なる標的発現率を考慮して、集団に基づくＰＫ／ＰＤモデルが確立された。このモデルを使用して、この試験で予想されるような薬物曝露を模倣し（即ち１６ｍｇ／ｋｇ：４ｘＱＷ、続いて５ｘＱ４Ｗで投与）、同じ処置期間を考慮して、この結果を実施例１の試験のデータと比較した。第４日での負荷用量を含め、１６ｍｇ／ｋｇ ＱＷで実施例１の試験において、６名の患者に少なくとも２４週間投与した。これは、同様の最大血清濃度での現在の試験における予測される用量及び投与レジメンと比較して、ＭＯＲ２０２曝露において２．４倍過剰に至るはずである。治験の目的は、初めての免疫抑制療法の対象である、又はリツキシマブ（抗ＣＤ２０）療法を含む免疫抑制療法（ＩＳＴ）に応答しなかった、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）患者において、ヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性及び効力を評価することである。
【0231】
実施例５：Ｍ－ＰＬＡＣＥ：ＭＯＲ２０２（ＮＣＴ０４１４５４４０）でのａＭＮ患者の２つのコホートの処置のための第Ｉｂ／ＩＩａ相多施設オープンラベル試験
３０名の参加者の推定登録で抗ＰＬＡ２Ｒ抗体陽性膜性腎症（ａＭＮ）におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性及び効力を評価するための第Ｉｂ／ＩＩａ相オープンラベル多施設共同臨床試験が開始されており、米国及びヨーロッパの６か所の少なくとも１４の施設において募集している。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＮＣＴ番号）：ＮＣＴ０４１４５４４０。
３０名の参加者の推定登録で抗ＰＬＡ２Ｒ抗体陽性膜性腎症（ａＭＮ）におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性及び効力を評価するための第Ｉｂ／ＩＩａ相オープンラベル多施設共同臨床試験が開始されており、米国及びヨーロッパの６か所の少なくとも１４の施設において募集している。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＮＣＴ番号）：ＮＣＴ０４１４５４４０。
【0232】
５．１．試験設計
この試験の目的は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性、忍容性及び効力を評価すること及び血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルに対するＭＯＲ２０２の効果を評価することである。
この試験の目的は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症（ａＭＮ）患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２の安全性、忍容性及び効力を評価すること及び血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルに対するＭＯＲ２０２の効果を評価することである。
【0233】
主要な処置の理論的根拠は、抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ２０２による自己抗体産生形質細胞の標的化枯渇を通じた膜性腎症（ＭＮ）疾患特異的な抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の低下である。
【0234】
処置しようとする患者集団は、生検で証明された抗ＰＬＡ２Ｒ抗体に対して陽性のＭＮである成人対象を含む。試験に適格な年齢：１８～８０歳（成人、高齢者）。全ての性別が試験に適格である。
【0235】
重要な組み入れ基準：
・尿タンパク質／クレアチニン比が≧３．０ｇ／ｇ（２４ｈ尿回収から測定した場合）
・スクリーニング開始前の直近６カ月以内に得られた腎臓生検において、推定糸球体ろ過率≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２又は＞３０及び＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及び間質性線維症及び尿細管萎縮スコアが２５％未満。
・スクリーニング前少なくとも４週間にわたりアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーでの支持治療において、安定用量に達している。
・収縮期ＢＰ≦１５０ｍｍＨｇ及び拡張期ＢＰ≦１００ｍｍＨｇ
・インフォームドコンセントの署名の日付前最近３年以内に肺炎球菌に対するワクチン接種済み（対象は、この基準に合わせるためにスクリーニング中にワクチン接種され得；ＭＯＲ２０２の最初の投与までの間隔は少なくとも１４日でなければならない）。
・コホート１ａ（新たに診断された患者）：Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡによるスクリーニングで測定して、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧１５０．０応答単位（ＲＵ）／ｍＬ。
・コホート１ｂ、再発対象：医師の判断に従い完全な免疫学的及び／又は臨床的寛解が起こっていなければならず、Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡにより測定したスクリーニングで測定して、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧５０．０ＲＵ／ｍＬ。
・コホート２：以前の治療の失敗、即ち対象は、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ＡＣＴＨ又はアルキル化剤（例えばシクロホスファミド）又はリツキシマブを含有する認識されるＩＳＴ中又はその完了後、医師の判断に従い、完全な免疫学的及び／又は臨床的寛解に達しなかった。Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡによりスクリーニングで測定して、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧２０．０ＲＵ／ｍＬ。
・尿タンパク質／クレアチニン比が≧３．０ｇ／ｇ（２４ｈ尿回収から測定した場合）
・スクリーニング開始前の直近６カ月以内に得られた腎臓生検において、推定糸球体ろ過率≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２又は＞３０及び＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及び間質性線維症及び尿細管萎縮スコアが２５％未満。
・スクリーニング前少なくとも４週間にわたりアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーでの支持治療において、安定用量に達している。
・収縮期ＢＰ≦１５０ｍｍＨｇ及び拡張期ＢＰ≦１００ｍｍＨｇ
・インフォームドコンセントの署名の日付前最近３年以内に肺炎球菌に対するワクチン接種済み（対象は、この基準に合わせるためにスクリーニング中にワクチン接種され得；ＭＯＲ２０２の最初の投与までの間隔は少なくとも１４日でなければならない）。
・コホート１ａ（新たに診断された患者）：Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡによるスクリーニングで測定して、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧１５０．０応答単位（ＲＵ）／ｍＬ。
・コホート１ｂ、再発対象：医師の判断に従い完全な免疫学的及び／又は臨床的寛解が起こっていなければならず、Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡにより測定したスクリーニングで測定して、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧５０．０ＲＵ／ｍＬ。
・コホート２：以前の治療の失敗、即ち対象は、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ＡＣＴＨ又はアルキル化剤（例えばシクロホスファミド）又はリツキシマブを含有する認識されるＩＳＴ中又はその完了後、医師の判断に従い、完全な免疫学的及び／又は臨床的寛解に達しなかった。Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡによりスクリーニングで測定して、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧２０．０ＲＵ／ｍＬ。
【0236】
重要な組み入れ基準：
・ヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ
・血小板減少症：血小板＜１００．０ｘ１０９／Ｌ
・好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ
・白血球減少症：白血球＜３．０ｘ１０９／Ｌ
・低ガンマグロブリン血症：血清免疫グロブリン≦５．０ｇ／Ｌ
・ＭＮの二次的な原因（例えば全身性紅斑性狼瘡、薬物療法、悪性腫瘍）
・ＭＮ以外の随伴性腎臓疾患（例えば糖尿病性腎疾患、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症）。
・ヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ
・血小板減少症：血小板＜１００．０ｘ１０９／Ｌ
・好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ
・白血球減少症：白血球＜３．０ｘ１０９／Ｌ
・低ガンマグロブリン血症：血清免疫グロブリン≦５．０ｇ／Ｌ
・ＭＮの二次的な原因（例えば全身性紅斑性狼瘡、薬物療法、悪性腫瘍）
・ＭＮ以外の随伴性腎臓疾患（例えば糖尿病性腎疾患、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症）。
【0237】
コホート１は、ＩＳＴに適格である、蛋白尿（＞５ｇ／２４ｈ）及び抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の高く安定な血清力価などの都合の悪い予後特性がある、スクリーニングにおけるＡＣＥＩ／ＡＲＢでの支持的ケア処置時に安定なおよそ２０名のａＭＮ患者（≧１５０．００応答単位（ＲＵ）／ｍＬ、ＥｕｒｏＩｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡ）又は少なくとも６カ月にわたり２０ＲＵ／ｍＬ未満の血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価を含む完全又は部分的な蛋白尿応答後に再発している対象を含む。対象は、新たに診断され得るか（コホート１ａ）、又は蛋白尿及びＩＳＴに対する以前の免疫応答の後に再発している者であり得る（コホート１ｂ）。
【0238】
コホート２は、それらの最後の前治療ラインに対して免疫学的に応答せず、従って難治性と考えられる、第２又は第３のラインのＩＳＴを必要とするおよそ１０名のａＭＮ患者を含む。前治療の不成功、即ち対象は、治療開始後少なくとも６カ月後に測定して、ＣＳＡ、タクロリムス、ＭＭＦ、ＡＣＴＨ又はアルキル化剤（例えばシクロホスファミド）又はリツキシマブを含有する認識されるＩＳＴ中又はその完了後に、２０ＲＵ／ｍＬ未満への血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の低下を達成しなかった。
【0239】
コホート１及びコホート２の両方に対する除外基準は、活動性感染、ＭＮ（例えばＳＬＥ、薬物療法、悪性腫瘍）の二次的原因、１型又は２型糖尿病、妊娠又は授乳、試験薬及びその賦形剤に対する過敏症が既知であるか又はその疑いがあることである。
【0240】
２つのコホートのＭＯＲ２０２単剤治療は、２４週間の治療相にわたり、その後、２８週間の観察フォローアップ相が続く（図１１）。
【0241】
５．２．ＭＯＲ２０２（ＭＯＲ０３０８７）の投与
ＭＯＲ２０２は、ラベル付きガラスバイアル中で再構成用の凍結乾燥粉末として供給される。ＭＯＲ２０２は使用まで２～８℃で保管しなければならない。薬物調製のために、各バイアルは、注射（ＷＦＩ）用の４．８ｍＬの水で再構成しなければならない。再構成後、各バイアルは、５ｍＬの抽出可能な体積中で３２５ｍｇのＭＯＲ２０２（ＭＯＲ０３０８７）を含有する（６５ｍｇ／ｍＬ）。点滴の場合は２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液中で希釈する。
ＭＯＲ２０２は、ラベル付きガラスバイアル中で再構成用の凍結乾燥粉末として供給される。ＭＯＲ２０２は使用まで２～８℃で保管しなければならない。薬物調製のために、各バイアルは、注射（ＷＦＩ）用の４．８ｍＬの水で再構成しなければならない。再構成後、各バイアルは、５ｍＬの抽出可能な体積中で３２５ｍｇのＭＯＲ２０２（ＭＯＲ０３０８７）を含有する（６５ｍｇ／ｍＬ）。点滴の場合は２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液中で希釈する。
【0242】
６回の２８日処置サイクルに分けて、２４週間にわたり全対象を処置する。全体で、次の処置日にＭＯＲ２０２の９回分が投与される：サイクル１、第１、８、１５及び２２日及びサイクル２～６の第１日（図１１）。最初の処置サイクルにおいて、週に１回、ＭＯＲ２０２を１６ｍｇ／ｋｇで投与する（即ち全体でサイクル１に対して４回投与）。処置サイクル２～６において、各サイクルの初日に４週間ごとに１回、１６ｍｇ／ｋｇでＭＯＲ２０２を投与する（即ちＣ２Ｄ１、Ｃ３Ｄ１、・・・；全体でサイクル２～６にわたり５回投与）。
【0243】
最初のＭＯＲ２０２ ｉ．ｖ．点滴は遅い（およそ９０分間、約３ｍＬ／分）。急性輸液反応が起こらない場合、点滴時間は１時間まで短縮し得るか、又はその後の点滴を短縮し得るが、表５で概説される短縮化段階に限定される。点滴時間は３０分よりも短くすべきではない。輸注関連反応（ＩＲＲ）の予防としての抗ヒスタミン及び解熱薬（例えばパラセタモール／アセトアミノフェン）による対象の前投薬が推奨される。表５で概説されるとおり、最初の３回の適用に対しては、ＭＯＲ２０２点滴開始前およそ３０分でのｉ．ｖ．デキサメタゾン（又はｉ．ｖ．投与される同等のグルココルチコイド）によるＩＲＲの予防のための同時投薬が必須である。
【0244】
【表12】
【0245】
５．３．安全性、免疫原性及び薬物動態の評価
安全性は、健康診断、バイタルサイン、酸素飽和度、心電図、血液学的及び生化学試験、有害事象及び免疫原性の点で評価する。有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３に従い類別する。免疫原性及び薬物動態について監視するために、一連の試験中に、選択した時点でそれぞれ、抗ＭＯＲ２０２抗体（抗薬物抗体）の存在及びＭＯＲ２０２の血清濃度を評価する。
安全性は、健康診断、バイタルサイン、酸素飽和度、心電図、血液学的及び生化学試験、有害事象及び免疫原性の点で評価する。有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３に従い類別する。免疫原性及び薬物動態について監視するために、一連の試験中に、選択した時点でそれぞれ、抗ＭＯＲ２０２抗体（抗薬物抗体）の存在及びＭＯＲ２０２の血清濃度を評価する。
【0246】
５．４．有効性評価
主要な有効性評価は、次のものを含む：（ｉ）ＭＯＲ２０２治療の前、その最中及びその後、一連の免疫応答を追跡するためにＥＬＩＳＡにより測定される血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベル。（ｉｉ）ＭＯＲ２０２治療中及びその後に測定される２４ｈ尿／スポット尿からのＵＰＣＲに基づく蛋白尿。（ｉｉｉ）ＣＫＤ－ｅｐｉ式に基づき糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）を推定することによる、ＭＯＲ２０２治療の前、その最中及びその後に測定される腎臓機能。（ｉＶ）２４ｈ尿から決定される尿ナトリウム排泄。
主要な有効性評価は、次のものを含む：（ｉ）ＭＯＲ２０２治療の前、その最中及びその後、一連の免疫応答を追跡するためにＥＬＩＳＡにより測定される血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベル。（ｉｉ）ＭＯＲ２０２治療中及びその後に測定される２４ｈ尿／スポット尿からのＵＰＣＲに基づく蛋白尿。（ｉｉｉ）ＣＫＤ－ｅｐｉ式に基づき糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）を推定することによる、ＭＯＲ２０２治療の前、その最中及びその後に測定される腎臓機能。（ｉＶ）２４ｈ尿から決定される尿ナトリウム排泄。
【0247】
５．５．バイオマーカー
選択された時間点での抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の存在及び力価（即ち抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価のカイネティクス）を一連の試験中に全対象に対して測定する。任意選択的に、さらなる自己抗体力価（例えば抗トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａ、抗ＴＨＳＤ７Ａ）、選択された時間点での抗破傷風トキソイド及び／又は抗ＥＢＶ抗体が監視され得る。総ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭの血清濃度をＥＬＩＳＡにより評価し得る。末梢血フローサイトメトリー又はＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって、選択された時間点で定量的ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞（制御Ｔ細胞を含む）、形質芽細胞、形質細胞数を決定し得る。
選択された時間点での抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の存在及び力価（即ち抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価のカイネティクス）を一連の試験中に全対象に対して測定する。任意選択的に、さらなる自己抗体力価（例えば抗トロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａ、抗ＴＨＳＤ７Ａ）、選択された時間点での抗破傷風トキソイド及び／又は抗ＥＢＶ抗体が監視され得る。総ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭの血清濃度をＥＬＩＳＡにより評価し得る。末梢血フローサイトメトリー又はＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって、選択された時間点で定量的ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞（制御Ｔ細胞を含む）、形質芽細胞、形質細胞数を決定し得る。
【0248】
５．６．ＫＤＱＯＬ－３６
ＭＯＲ２０２で処置された自己免疫膜性腎症の患者におけるベースラインからのスコア変化として定義されるクオリティーオブライフ（ＱｏＬ）の評価のために、Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＫＤＱＯＬ－３６（商標））調査を使用する。
ＭＯＲ２０２で処置された自己免疫膜性腎症の患者におけるベースラインからのスコア変化として定義されるクオリティーオブライフ（ＱｏＬ）の評価のために、Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＫＤＱＯＬ－３６（商標））調査を使用する。
【0249】
実施例６：抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの決定
製造指示書に従う一特異性ＥＬＩＳＡ（単一抗原、Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ，Ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．ＥＡ１２５４－Ｇでの酵素免疫アッセイ）によってヒト血清試料中の抗ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）抗体レベルを定量的に測定する。簡潔に述べると、精製ＰＬＡ２Ｒ抗原でコーティングしたポリスチレンマイクロプレートストリップを固相として使用する。血清希釈物１：１０１を調製し、マイクロプレートのウェルに結合する抗原上で温置する。試料が陽性である場合、希釈された血清試料中の特異的な抗体は、固相にカップリングされたＰＬＡ２Ｒ抗原に連結する。未結合の抗体を洗い流し、さらなる段階で、連結される抗ＰＬＡ２Ｒ特異的な抗体をペルオキシダーゼ標識抗ヒトＩｇＧで検出する。結合される抗体は、色素原／基質溶液を使用して可視化され、これは、発色反応を促進可能である。生成される色の強度は血清試料中の抗体濃度に比例する。
製造指示書に従う一特異性ＥＬＩＳＡ（単一抗原、Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ，Ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．ＥＡ１２５４－Ｇでの酵素免疫アッセイ）によってヒト血清試料中の抗ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）抗体レベルを定量的に測定する。簡潔に述べると、精製ＰＬＡ２Ｒ抗原でコーティングしたポリスチレンマイクロプレートストリップを固相として使用する。血清希釈物１：１０１を調製し、マイクロプレートのウェルに結合する抗原上で温置する。試料が陽性である場合、希釈された血清試料中の特異的な抗体は、固相にカップリングされたＰＬＡ２Ｒ抗原に連結する。未結合の抗体を洗い流し、さらなる段階で、連結される抗ＰＬＡ２Ｒ特異的な抗体をペルオキシダーゼ標識抗ヒトＩｇＧで検出する。結合される抗体は、色素原／基質溶液を使用して可視化され、これは、発色反応を促進可能である。生成される色の強度は血清試料中の抗体濃度に比例する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【配列表】
【国際調査報告】