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特表2022-524761癌治療のための標準的な化学療法または免疫療法と組み合わせたカテケンチニブ（アンロチニブ）の順次使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-10
(54)【発明の名称】癌治療のための標準的な化学療法または免疫療法と組み合わせたカテケンチニブ（アンロチニブ）の順次使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20220427BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220427BHJP
A61K 33/24 20190101ALI20220427BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20220427BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20220427BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20220427BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20220427BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20220427BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20220427BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220427BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20220427BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20220427BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20220427BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20220427BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20220427BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220427BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20220427BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220427BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220427BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220427BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20220427BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220427BHJP
A61K 31/65 20060101ALI20220427BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61K45/00
A61K33/24
A61K31/282
A61K31/337
A61K31/7068
A61K31/4745
A61P35/00
A61P1/02
A61P1/04
A61P1/16
A61P1/18
A61P11/00
A61P11/02
A61P11/04
A61P13/08
A61P13/10
A61P13/12
A61P15/00
A61P17/00
A61P21/00
A61P25/00
A61P27/16
A61P35/02
A61P43/00 121
A61P37/02
A61P37/04
A61K39/395 N
A61K31/65
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021553037
(86)(22)【出願日】2020-03-06
(85)【翻訳文提出日】2021-10-22
(86)【国際出願番号】 US2020021457
(87)【国際公開番号】W WO2020181214
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】62/815,266
(32)【優先日】2019-03-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/876,181
(32)【優先日】2019-07-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515146419
【氏名又は名称】アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ，エルエルシー
(71)【出願人】
【識別番号】521399973
【氏名又は名称】チェン，グオチーン，ポール
(74)【代理人】
【識別番号】100091683
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄
(74)【代理人】
【識別番号】100179316
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 寛奈
(72)【発明者】
【氏名】チェン，グオチーン，ポール
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ジュディ
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジェ
(72)【発明者】
【氏名】リ，インイン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA02
4C086BC28
4C086CB22
4C086EA10
4C086EA17
4C086GA07
4C086HA12
4C086HA24
4C086HA26
4C086HA28
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA67
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZA02
4C206ZA34
4C206ZA59
4C206ZA66
4C206ZA67
4C206ZA75
4C206ZA81
4C206ZA89
4C206ZA94
4C206ZB26
4C206ZB27
4C206ZC75
(57)【要約】
本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンに関する。より具体的には、本発明は、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、カテケンチニブ）またはその薬学的に許容される塩と標準的なプラチナベース及び他の化学療法剤または免疫療法剤との組み合わせに関する新規化学療法併用療法レジメンに関する。これらの剤の組み合わせは、任意の剤を個別に使用するよりも高い有効性を提供できる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における癌を治療するためのレジメン方法であって、ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の維持単剤療法を投与する選択肢を含む反復サイクルにおいて、標準的なプラチナベースの化学療法剤及び別の化学療法剤、またはそれぞれ個別に；または免疫療法剤；ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩と組み合わせと、を含む、方法。
【請求項2】
化学療法剤または免疫療法剤とＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩との前記投与が、その後の順序で定期的に繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
化学療法剤または免疫療法剤とＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩との前記投与が、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで、２１日サイクルで１～１０サイクル定期的に繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
標準的なプラチナベース化学療法用の前記化学療法剤及び別の化学療法剤または免疫療法剤を、２１日サイクルの初日（１日目）に１回投与し、その後、別の２１日サイクルを６サイクル投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
標準的なプラチナベース化学療法用の前記化学療法剤及び別の化学療法剤または免疫療法剤を、２１日サイクルの初日（１日目）に１回投与し、その後、別の２１日サイクルを、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで連続投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩が、各サイクルで１４日間治療及び７日間無治療のパターンで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルのうち、各サイクルの１日目から１４日目まで毎日１４日間治療し、１５日目から２１日目まで７日間無治療であるパターンで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルのうち、各サイクルの８日目から２１日目まで毎日１４日間治療し、１日目から７日目まで７日間無治療であるパターンで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
標準的なプラチナベースの化学療法のための前記化学療法剤が、カルボプラチン、シスプラチンから選択され、別の化学療法剤はパクリタキセルである、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記治療において使用される前記化学療法剤が、カルボプラチン及びパクリタキセルを一緒にまたは毎週のパクリタキセルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ゲムシタビン／ドセタキセル、パクリタキセル、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）及びトポテカンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
１～６サイクルで標準的なプラチナベースの化学療法剤及び別の化学療法剤または免疫療法剤；ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた後、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで、ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の維持単剤療法を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の１日投薬量が、併用期間で８ｍｇであり、維持単剤療法期間で８ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の１日投薬量が、併用期間で８ｍｇであり、維持単剤療法期間で１０ｍｇまたは１２ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の１日投薬量が、１４ｍｇまたは１６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記癌としては、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、肉腫癌、乳癌、卵巣癌、及び子宮頸癌、及び血液癌（ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫）が挙げられる、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記癌としては、再発性または進行性の子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌が挙げられる、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記免疫療法剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体であり、これらのＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、セミプリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＫ１０５、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、タリモジンラヘルパレプベックから選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１９年３月７日に出願の米国仮出願第６２／８１５，２６６号及び２０１９年７月１９日に出願の第６２／８７６，１８１号の利益を主張する。
【0002】
本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンに関する。より具体的には、本発明は、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、カテケンチニブ）またはその薬学的に許容される塩と標準的なプラチナベース及び他の化学療法剤または免疫療法剤との組み合わせに関する新規化学療法併用療法レジメンに関する。これらの剤の組み合わせは、任意の剤を個別に使用するよりも高い有効性を提供できる。
【背景技術】
【0003】
現在、癌は典型的には、外科手術、放射線療法、化学療法、及び免疫療法などの方法論の１つまたは組み合わせによって治療される。過去数十年で、化学療法の急速な進歩が観察され、これは、癌によって引き起こされる死亡率を低下させるためのはるかに多くの可能性をもたらし得る。近年では、免疫療法は癌治療法においても大きな進歩を遂げている。
【0004】
パクリタキセルは、複数の種類の癌を治療するために使用される周知の化学療法医薬品である。パクリタキセルの作用機序は、パクリタキセルが細胞内の微小管ポリマーを安定化し、細胞を分解から保護できることである。この機能は、癌細胞の有糸分裂プロセスをブロックし得る。
【0005】
カルボプラチン及びシスプラチンは両方とも、様々な種類の癌の治療に使用される従来のプラチナベース化学療法剤である。それらの作用機序は、プラチナベース剤が細胞内でＤＮＡの分子内連結または分子間連結を形成できることである。この操作は、特に癌細胞において、ＤＮＡ構造を変更し、その合成を阻害することができる。
【0006】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、タンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する一連の酵素である。それらは、細胞外シグナルから膜を介して細胞質、さらには核への細胞シグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たす。細胞外ドメインの異なる構造によれば、それらは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）などとして分類され得る。多くの研究により、正常細胞は通常ＰＴＫの活性を示さないか、活性が低いことが明らかになっているが、多くの癌細胞は、ＰＴＫの過剰発現を特徴とする。ＰＴＫの異常な活動亢進は、明らかに、腫瘍細胞の成長及び血管新生と密接に関連している。このため、ＰＴＫの活動を中断するかまたはブロックすることにより、腫瘍細胞の成長が劇的に抑制され得る。その結果、有効性及び安全性プロファイルが改善されたＰＴＫ阻害剤を求めることは、潜在的な新規抗癌剤を設計するため及び開発するための重要な標的になっている。
【0007】
ＡＬ３８１８（アンロチニブ、ＩＮＮ：カテケンチニブ）は、新規マルチターゲット受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である。研究結果は、化合物ＡＬ３８１８が血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、及びＶＥＧＦＲ３）などのチロシンキナーゼの活性を阻害し得ることを示している。また、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ－α）、さらには幹細胞因子受容体（ｃ－ＫＩＴ）の強力な阻害剤であることも示されている。この強力な併用阻害能力により、ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、すでに承認されているかまたは開発中である任意の他の競合産生物よりも高い有効性及び低い毒性を発現する可能性を有するマルチターゲットキナーゼ阻害剤の優れた候補となる（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１８ １１：１２０を参照のこと）。
【0008】
米国特許第８１４８５３２号明細書では、化合物ＡＬ３８１８を開示し、米国特許第２０１９／０００２４３５号明細書では、化学療法剤をＡＬ３８１８と組み合わせて相乗的な抗腫瘍効果を示すマウスモデルを開示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】米国特許第８１４８５３２号明細書
【特許文献2】米国特許第２０１９／０００２４３５号明細書
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１８ １１：１２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、標準的なプラチナベースの化学療法（または免疫療法）及び化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の連続投与をベースとした併用療法レジメンについて記載する。この作用は、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩を使用して、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の活性を阻害し、それによって腫瘍の発生、浸潤、及び転移に密接に関連する血管新生を阻害することを試みる。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、それを必要とする対象における癌を治療するためのレジメン方法を提供し、本方法は、ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の維持単剤療法を投与する選択肢を含む反復サイクルにおいて、標準的なプラチナベースの化学療法剤及び別の化学療法剤；またはそれぞれ個別に；または免疫療法剤；ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む。
【0013】
より具体的には、本発明は、ヒトにおいて癌を治療するために使用される化学療法または免疫療法併用療法レジメンを提供する。
【0014】
したがって、この化学療法または免疫療法併用療法レジメンは、それを必要とする対象に、一種のチロシンキナーゼ阻害剤と化学療法剤または免疫療法剤を一緒に投与する。
【0015】
いくつかの実施形態では、化学療法剤または免疫療法剤及びチロシンキナーゼ阻害剤は、順番に定期的に投与される。
【0016】
化学療法剤または免疫療法剤の投与の１サイクルは、２～６週間（例えば、３週間、４週間、５週間及び６週間）の範囲であり得る。提示された化学療法併用療法レジメンでは、化学療法剤または免疫療法剤は、１サイクル３週間サイクル（２１日サイクル）、または１サイクルもしくは２サイクルで４週間（２８日サイクル）で定期的に投与される。提示された併用療法レジメンでは、化学療法剤または免疫療法剤は、好ましくは、１サイクルで１回３週間サイクル（２１日サイクル）で投与される。
【0017】
チロシンキナーゼ阻害剤の投与サイクルは、１～４週間の範囲であり得る。提示された化学療法併用療法レジメンでは、チロシンキナーゼ阻害剤は、好ましくは、３週間サイクル（２１日サイクル）で定期的に投与される。
【0018】
記載されている２１日サイクルには、投与期間及び無治療期間を含む。化学療法剤または免疫療法剤は、２１日サイクルの初日（１日目）に対象に投与される。チロシンキナーゼ阻害剤は、１日目から２１日目まで１日１回または２回投与される。チロシンキナーゼ阻害剤は、好ましくは、１日目～１４日目または８日目～２１日目までの２週間、１日１回対象に投与され、休薬期間７日間（１５日目～２１日目または１日目～７日目）を有する。したがって、この記載された投与レジメンは、化学療法剤または免疫療法剤または２～３剤の組み合わせの初期投与、２週間のチロシンキナーゼ阻害剤投与期間及び７日間のチロシンキナーゼ阻害剤休薬期間を特徴とする。この投与プロセスが繰り返され、同じレジメンが続く。
【0019】
いくつかの実施形態では、記載された定期的な化学療法併用療法は、少なくとも１～１０サイクルの化学療法または免疫療法剤（複数可）、好ましくは１～６サイクルの化学療法または免疫療法剤（複数可）を含む。１～１０サイクルの化学療法併用療法完了後、１～２年間、好ましくは０．５～１年間使用できる維持療法に化学療法剤または免疫療法剤（複数可）を使用せずに、チロシンキナーゼ阻害剤を個別に投与することができる。
【0020】
いくつかの実施形態では、記載された定期的な化学療法併用療法は、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで、チロシンキナーゼ阻害剤による化学療法または免疫療法剤（複数可）の治療を継続することを含む。
【0021】
チロシンキナーゼ阻害剤は、ＡＬ３８１８もしくはその薬学的に許容される塩であるか、またはその結晶は、これらに限定されないが、化学療法または免疫療法併用療法期間中は１２ｍｇ／日以下であり、維持療法期間中１６ｍｇ／日以下で投与することができる。好ましくは、化学療法または免疫療法併用療法期間中は、８ｍｇ／日であり、維持療法期間中は８ｍｇ／日、１０ｍｇ／日または１２ｍｇ／日である。いくつかの特別な状況では、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の投与強度は、１６ｍｇにおいて許容され得る。
【0022】
本明細書に記載している投薬量は、遊離塩基の形態に従って計算した。
【0023】
特定の実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセルまたはカルボプラチン＋パクリタキセル及びシスプラチン＋パクリタキセルなど、標準的な化学療法剤である。
【0024】
記載された化学療法または免疫療法併用療法レジメンは、これらに限定されないが、卵巣癌、子宮内膜癌または子宮頸癌など腫瘍を治療するために適用することができる。
【0025】
卵巣癌または子宮内膜癌の実施形態では、化学療法剤はパクリタキセル及びカルボプラチンである。子宮頸癌の実施形態では、化学療法剤はパクリタキセル及びシスプラチンである。プラチナ耐性卵巣癌の実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル（毎週）、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）及びトポテカンから選択される。
【0026】
この記載された化学療法併用療法レジメンにおいて、チロシンキナーゼ阻害剤は、これらに限定されないが、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、塩酸エルロチニブ、ダサチニブ、メシル酸ラパチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、及び塩酸イコチニブが挙げられる。特定の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）である。
【0027】
いくつかの実施形態では、化合物ＡＬ３８１８の１日投薬量は、遊離塩基の含有量に対して計算される６ｍｇ～１６ｍｇである。より具体的な実施形態では、化合物ＡＬ３８１８の１日投薬量は、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇから選択される。化学療法併用療法の段階における化合物ＡＬ３８１８の好ましい１日投薬量は、８ｍｇである。維持期間の単剤療法の段階における化合物ＡＬ３８１８の好ましい１日投薬量は、８ｍｇ、１０ｍｇ及び１２ｍｇから選択することができ、その後、２週間の治療及び１週間の無治療のパターンが続く。いくつかの特別な状況では、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩は、１６ｍｇの投薬量に耐性があり得る。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】本発明の実施形態の詳細を示す図である。
【図2】マウスＰＤ－１抗体と組み合わせた腫瘍異種移植モデルを実施して、組み合わせた結果を示す表である。
【図3】マウスＰＤ－１抗体と組み合わせた腫瘍異種移植モデルを実施して、組み合わせた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、図１に記載している。本発明の他の必要な目的及び特徴は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【0030】
化合物ＡＬ３８１８
本発明は、癌を治療するための治療レジメンを提供し、これは、患者に任意の１日投薬量の化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、ＩＮＮ：カテケンチニブ）を投与することに関する。
本発明は、癌を治療するための治療レジメンを提供し、これは、患者に任意の１日投薬量の化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、ＩＮＮ：カテケンチニブ）を投与することに関する。
【0031】
ＡＬ３８１８（アンロチニブ）の化学名は（１－［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンであり、次の化学構造を特徴とする。
【0032】
【化1】
【0033】
化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、遊離塩基の形態で患者に投与できる。また、塩、水和物、及びプロドラッグの形態で投与することもできる（ｉｎ ｖｉｖｏで遊離塩基の形態に変換される）。この記載された実施形態において、ＡＬ３８１８は、薬学的に許容される塩の形態で投与される。
【0034】
「薬学的に許容される塩」の概念としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩；または１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンファー－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、ウンデシレン酸などの有機酸から形成される酸付加塩が挙げられる（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２を参照のこと）。
【0035】
化合物ＡＬ３８１８の好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。この記載された実施形態において、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、二塩酸塩の形態で投与される。化合物ＡＬ３８１８の別の好ましい薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。この記載された実施形態において、化合物ＡＬ３８１８は、マレイン酸塩の形態で投与される。
【0036】
化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩は、様々な投与経路を介して患者に投与することができ、これらの経路としては、これらに限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸的、経頬的、鼻腔内、吸入による、経膣的、眼内、局所投与による、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内または髄腔内が挙げられる。この記載された実施形態では、投与は経口で行われる。
【0037】
経口投与に好適である化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、点滴剤、ペースト剤、粉末剤及びチンキ剤が挙げられる。錠剤及びカプセル剤は、それらの中で好ましい医薬組成物である。特定の実施形態では、カプセル剤は、より好ましい医薬組成物である。
【0038】
本発明は、癌を治療するための治療レジメンを提供し、これは、患者に１日経口投薬量６～１６ｍｇの化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、薬学的に許容される塩の形態で患者に投与される。さらなる実施形態では、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、二塩酸塩の形態で患者に投与される。さらなる実施形態では、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、カプセル内に二塩酸塩の形態で患者に投与される。化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩の１日の経口投薬量としては、これらに限定されないが、遊離塩基の含有量に対して計算された６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇが挙げられる。化合物ＡＬ３８１８の別の好ましい薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。化合物ＡＬ３８１８のマレイン酸塩は、医薬賦形剤の有無にかかわらず患者に投与される。医薬賦形剤と共にカプセルとして使用することが好ましい。
【0039】
「患者」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【0040】
２１日サイクル
既存の必要性を満たすために、本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンを提供し、これは、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を、標準的なプラチナベースの化学療法または免疫療法と組み合わせて患者に間隔を置いて順次投与することを含む。
既存の必要性を満たすために、本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンを提供し、これは、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を、標準的なプラチナベースの化学療法または免疫療法と組み合わせて患者に間隔を置いて順次投与することを含む。
【0041】
標準的な化学療法または免疫療法では、好ましくは、２１日が１つの治療サイクルとして選択される。この提示された化学療法併用療法レジメンは、２１日サイクルを利用し、休薬期間中に化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を患者に間隔を置いて投与する。
【0042】
一種の新規マルチターゲット受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩は、癌細胞におけるプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の異常な活動亢進を抑制し得る。この作用は、転移性癌の血管新生プロセスを阻害し、したがって、標準的な化学療法または免疫療法の無治療期間における腫瘍の発生、浸潤、及び転移を阻害する可能性がある。
【0043】
実施例１：婦人科腫瘍学患者を対象としたＡＬ３８１８二塩酸塩第１相化学療法併用投与の段階的縮小試験（ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）
【0044】
第１相試験は、試験のパート２（第２ａ相）の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために設計した。これとは別に、この試験は、用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントの評価を介して、患者の標準的なプラチナベースの化学療法（カルボプラチン及びパクリタキセル）に経口ＡＬ３８１８二塩酸塩を追加することの安全性及び耐容性を調査するためにも設計した。
【0045】
この試験の患者は、再発または進行した子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌の女性であった。
【0046】
この提示された化学療法併用療法レジメンでは、２１日サイクルの初日に、標準的なプラチナベースの化学療法剤を患者に静脈内投与した。子宮内膜癌または卵巣癌または子宮頸癌の実施形態では、パクリタキセル（３時間にわたる１７５ｍｇ／ｍ２の注入）及びカルボプラチン（約３０分にわたる局所標準によるＡＵＣ５／６）を化学療法剤として選択した。子宮頸癌の実施形態では、カルボプラチンの代わりにシスプラチン（推奨用量７５ｍｇ／ｍ２）を使用することができる。毎週のパクリタキセルは、プラチナ耐性卵巣患者のＳＯＣ（標準治療）治療として使用した。個々の患者ごとに１～６サイクルの化学療法を適用した。
【0047】
全体として、提示された化学療法併用療法レジメンでは、化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩カプセルを各サイクルで１４日間治療及び７日間無治療のパターンで患者に経口投与した。１日目の静脈内（ＩＶ）化学療法後、２日目から７日目は無治療期間であった。第２週の１日目（８日目）から、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）二塩酸塩カプセルを、最初の２１日サイクル（８日目から２１日目）の終わりまで２週間連続して１日１回経口投与する。
【0048】
２２日目（Ｃ２Ｄ１）から（ＣＸＤＹはサイクルＸ Ｙ日目の略語である。例えば、Ｃ２Ｄ１はサイクル２第１日目を表わす）新しいサイクルが始まり、パクリタキセル及びカルボプラチン（または子宮頸癌の場合はシスプラチン）が患者に投与され、２３日目から２８日目（Ｃ２Ｄ２～Ｃ２Ｄ７）が、再び無治療期間であった。
【0049】
このレジメンでは、最初の２１日サイクル及び７日（Ｃ１Ｄ１～Ｃ２Ｄ８または１日目～２８日目）が重要であり、主要な安全性評価期間と称した。推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、この期間における患者の用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントの基準に従って評価することによって得た。
【0050】
この評価期間は、一次安全性評価期間を通過した患者の第２サイクルの終わりまで延長することができる。２９日目（Ｃ２Ｄ９）から４２日目（Ｃ２Ｄ２１）までの２週間、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）二塩酸塩カプセルを、再び患者に経口投与した。サイクル３（Ｃ３Ｄ１）の開始後、患者は化学療法及びＡＬ３８１８を最大６サイクル継続し、その後、維持療法として、ＡＬ３８１８二塩酸塩を単剤療法で合計最大１２ヶ月継続する選択肢があった。研究全体の任意の時点において、臨床的利益、疾患の進行がないこと、及び薬物投与後の耐容性が示されているかを確認するための調査が必要であった。
【0051】
この実施形態では、深刻な用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントまたは他の深刻な副作用が発生した場合、深刻なレベルに応じて、患者は、治療を中止するか、医薬品の用量を減少させるか、または他の医薬品に切り替える必要があり得る。
【0052】
合計９名の患者がこの研究に登録され、化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩の投与強度は、１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ（遊離塩基の形態に従って計算）から選択した。その結果、それに応じて３名の患者を各群に割り当てた。
【0053】
第１の群（１２ｍｇ ＡＬ３８１８二塩酸塩）では、３名中２名の患者が一次安全性評価期間中に用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントが観察された。この結果として、１名の患者はこの研究から永久に離脱し、他の１名は投薬量を１０ｍｇまで減少するように選択し、さらに２サイクル続けた。患者１名のみは、用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントに直面しなかったが、耐え難い化学療法の副作用のために、Ｃ３Ｄ１で化合物ＡＬ３８１８の投薬量を１０ｍｇまで減少させるように選択した。
【0054】
第２の群（ＡＬ３８１８二塩酸塩１０ｍｇ）では、患者の１名が最初のサイクル（Ｃ１Ｄ１６）でパクリタキセル化学療法及び８回のＡＬ３８１８投与を受けた後、用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントに直面し、この患者への研究は永久に中止した。この群の他の２名の患者は、一次安全性評価期間を問題なく通過したが、いくつかの非重篤な副作用を示している（ＤＬＴイベント基準を満たさなかった）。このため、研究を進めることができるように、これら２名の患者について、ＡＬ３８１８の投薬量を８ｍｇまで減少させた。
【0055】
第３の群（ＡＬ３８１８ ８ｍｇ）では、いずれの患者も深刻な制限毒性（ＤＬＴ）イベントに直面しなかった。これらはすべて一次安全性評価期間を順調に通過し、この化学療法併用療法レジメンで治療を継続することができた。
【0056】
上記の結果から、２１日サイクル（治療１４日、休薬７日）において、パクリタキセル及びカルボプラチン（または子宮頸癌の実施形態ではシスプラチン）などの化学療法剤の投与と組み合わせた場合、化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩の安全な１日投薬量は８ｍｇであると結論付けた。したがって、この化学療法併用療法レジメンの推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、８ｍｇと決定した。プラチナ耐性卵巣患者には、毎週のパクリタキセルＳＯＣ治療と組み合わせて８ｍｇのレジメンも推奨された。
【0057】
プラチナベースの化学療法と一緒に投与した場合、ＡＬ３８１８の１日投薬量１２ｍｇは過多であった。しかし、化学療法併用療法を６サイクル完全に行った後、この投薬量は、一種の維持として単剤療法期間中に許容できるようになり得る。
【0058】
この研究に登録された合計９名の対照（９／９、１００％）が、治療の緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。すべての対象が、少なくとも１回ＡＬ３８１８の投与を受けた。最も一般的なＴＥＡＥは、悪心（９．６２％）、嘔吐（５．７７％）、下痢（４．８１％）、疲労（４．８１％）、脱毛症（２．９１％）、腹痛（２．８８％）、高血圧（２．８８％）、めまい（２．８８％）、尿路感染症（２．８８％）、及び全身倦怠感（２．８８％）であった。１％を超える頻度で発生する他のＴＥＡＥとしては、胸痛（１．９２％）、脱水症（１．９２％）、肺塞栓症（１．９２％）、喉痛（１．９２％）、及び血小板減少症（１．９４％）が挙げられた。
【0059】
この化学療法併用療法の有効性は、以下の表にまとめた。この記述された研究では、すべての患者が少なくとも１回のＡＬ３８１８二塩酸塩の経口投与を受けた。重篤な有害事象（ＳＡＥ）のためにこの研究から永久に離脱した３名の患者を除いて、他の６名の患者の最良の応答は、安定した疾患（ＳＤ）（１／６、１６．７％）、部分奏効（ＰＲ）（４／６、６６．６％）完全奏効（ＣＲ）（１／６、１６．７％）の範囲であった。
【0060】
【表1】
【0061】
１．化合物ＡＬ３８１８の１日投薬量は、患者に投与された初期投薬量であり、重篤な副作用が観察された場合、投薬量の減少となり得る。
２．最良の応答は、その後の疾患進行（ＰＤ）の可能性に関係なく、治療全体の間に最も好ましい結果を表すものであった。
２．最良の応答は、その後の疾患進行（ＰＤ）の可能性に関係なく、治療全体の間に最も好ましい結果を表すものであった。
【0062】
実施例２：第１相の代表的対象００４
２０１６年６月１７日に登録された子宮内膜癌の対象００４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させて、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１４日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年６月１７日に登録された子宮内膜癌の対象００４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させて、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１４日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
【0063】
実施例３：第１相の代表的対象０１０
２０１６年１２月５日に登録された子宮内膜癌の対象０１０は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年６月２９日に無治療まで進行させて（耐え難い）、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年１２月５日に登録された子宮内膜癌の対象０１０は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年６月２９日に無治療まで進行させて（耐え難い）、治療の最良の応答はＰＲであった。
【0064】
実施例４：第１相の代表的対象０１１
２０１６年１２月６日に登録された子宮内膜癌の対象０１１は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年９月１３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年１２月６日に登録された子宮内膜癌の対象０１１は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年９月１３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
【0065】
実施例５：第１相の代表的対象００２
２０１６年３月１１日に登録された卵巣癌の対象００２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩１２ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させ、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用している。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回１２ｍｇであった。対象は２０１６年９月６日に耐えられず無治療にし、この治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年３月１１日に登録された卵巣癌の対象００２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩１２ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させ、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用している。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回１２ｍｇであった。対象は２０１６年９月６日に耐えられず無治療にし、この治療の最良の応答はＰＲであった。
【0066】
実施例６：第１相の代表的対象０１２
２０１６年１２月１３日に登録された卵巣癌の対象０１２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年４月３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１６年１２月１３日に登録された卵巣癌の対象０１２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年４月３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＳＤであった。
【0067】
実施例７：婦人科腫瘍学患者においてＡＬ３８１８二塩酸塩第２ａ相化学療法併用初期有効性評価試験
第１相は、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、１つの研究部位で２０１７年第１四半期に完了した。ＲＰ２Ｄは、２１日サイクル（１４日間治療、７日間無治療）で、サイクルの８日目から２１日目に、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与し、サイクルの１日目にプラチナベースの化学療法となるように決定した。
第１相は、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、１つの研究部位で２０１７年第１四半期に完了した。ＲＰ２Ｄは、２１日サイクル（１４日間治療、７日間無治療）で、サイクルの８日目から２１日目に、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与し、サイクルの１日目にプラチナベースの化学療法となるように決定した。
【0068】
第２ａ相は現在、米国の４つの研究サイトで進行中であり、第１の対象は２０１７年４月に登録された。２０１８年１２月の時点で、再発性または転移性の子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌の４８名の対象が登録されている。２４名の対象は依然として治療中であり、２４名の対象は治療を中止している。２１名の子宮内膜癌対象が登録され、９名の対象が治療を中止している。８名の対象が疾患の進行のために中止し、１名の対象が毒性のために中止した。１２名の対象が治療を継続している。
【0069】
【表2】
【0070】
第１相及び第２ａ相の対象を合わせて、子宮内膜癌の２４名の対象がＡＬ３８１８－ＵＳ－００２試験に登録された。２０１８年１２月の時点で、１９名の対象が評価可能な応答を有している。一次治療として、８名の対象が本研究の第２ａ相に登録された。客観的奏効率（ＯＲＲ）は６２．５％（５／８）であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は７５％（６／８）であった。最良の応答として５名が部分奏効（ＰＲ）であった。
【0071】
１１名の対象が二次治療及びさらなる治療として本研究の第１相及び第２ａ相に登録された。客観的奏効率（ＯＲＲ）は５４．５％（６／１１）であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は８２％（９／１１）であった。最良の応答として、１名の完全奏効（ＣＲ）及び５名の部分奏効（ＰＲ）であった。
【0072】
最も一般的なＴＥＡＥは、腹痛（全ＴＥＡＥの４．２０％）、脱毛症（１．３％）、貧血（１．８％）、関節痛（１．６％）、無力症（２．２％）、腰痛（１．５％）、便秘（２．７％）、食欲不振（２．７％）、下痢（６．３％）、呼吸困難（１％）、鼻血（３％）、疲労（４．５％）、鼓腸（１．５％）、頭痛（３．２％）、高血圧（３．３％）、低カリウム血症（１．３％）、低マグネシウム血症（１％）、不眠症（１．３％）、悪心（４．７％）、末梢神経障害（２％）、好中球減少症（２％）、好中球数の減少（１％）、四肢の疼痛（１．７％）、発熱（１．２％）、血小板減少症（１．７％）、尿路感染症（１．３％）、嘔吐（２．８％）、及び体重の減少（１％）であった。
【0073】
すべての有効性の結果を表３及び表４に示した。
【0074】
【表3】
【0075】
【表4】
【0076】
実施例８：第２ａ相の代表的対象０１５
２０１７年４月９日に登録された子宮内膜癌の対象０１５は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年１１月３日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１７年４月９日に登録された子宮内膜癌の対象０１５は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年１１月３日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＰＲであった。
【0077】
実施例９：第２ａ相の代表的対象０１７
２０１７年４月２４日に登録された子宮内膜癌の対象０１７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年８月１日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年４月２４日に登録された子宮内膜癌の対象０１７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年８月１日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
【0078】
実施例１０：第２ａ相の代表的対象０２６
２０１７年７月１２日に登録された子宮内膜癌の対象０２６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１９日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年７月１２日に登録された子宮内膜癌の対象０２６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１９日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
【0079】
実施例１１：第２ａ相の代表的対象０３７
２０１７年１０月１９日に登録された子宮内膜癌の対象０３７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月１６日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年１０月１９日に登録された子宮内膜癌の対象０３７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月１６日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
【0080】
実施例１２：第２ａ相の代表的対象０３８
２０１７年１０月２９日に登録された子宮内膜癌の対象０３８は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＣＲであった。
２０１７年１０月２９日に登録された子宮内膜癌の対象０３８は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＣＲであった。
【0081】
実施例１３：第２ａ相の代表的対象０４６
２０１８年３月１６日に登録された子宮内膜癌の対象０４６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年９月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１８年３月１６日に登録された子宮内膜癌の対象０４６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年９月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
【0082】
実施例１４：第２ａ相の代表的対象０２４
２０１７年８月１４日に登録された卵巣癌の対象０２４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年２月２７日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年８月１４日に登録された卵巣癌の対象０２４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年２月２７日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
【0083】
実施例１５：免疫療法剤とのＡＬ３８１８併用療法を順次使用する
ＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノ－またはビス－）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用した発明者の研究経験に基づいて、これらに限定されないが、肺、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、胸、卵巣、子宮頸癌及び子宮内膜癌；ならびにＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される血液癌から選択される固形腫瘍の治療において、以下の臨床的的組み合わせ効果が期待される。ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１、ＳＬＡＭ７、腫瘍溶解性ウイルス療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージメント（ＢｉＴＥ）及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法をベースにした剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、セミプリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＫ１０５、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、タリモジンラヘルパレプベックから選択される免疫療法剤との組み合わせ。併用療法の方法として、上記の免疫療法剤の投与後にＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩を投与するために、０～７日、好ましくは０日または７日間待機する同様の順次治療レジメンは、相乗的及び複合抗腫瘍活性を生じ得る。マウスＰＤ－１抗体と組み合わせた腫瘍異種移植モデルを実施して、図２及び図３に組み合わせた結果を示した。通常、肺（これらに限定されないが、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣなど）、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及び多発性骨髄腫などの血液癌など、様々な固形腫瘍細胞株で、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍阻害活性の５０％から１００％超の退縮が期待される。
ＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノ－またはビス－）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用した発明者の研究経験に基づいて、これらに限定されないが、肺、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、胸、卵巣、子宮頸癌及び子宮内膜癌；ならびにＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される血液癌から選択される固形腫瘍の治療において、以下の臨床的的組み合わせ効果が期待される。ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１、ＳＬＡＭ７、腫瘍溶解性ウイルス療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージメント（ＢｉＴＥ）及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法をベースにした剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、セミプリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＫ１０５、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、タリモジンラヘルパレプベックから選択される免疫療法剤との組み合わせ。併用療法の方法として、上記の免疫療法剤の投与後にＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩を投与するために、０～７日、好ましくは０日または７日間待機する同様の順次治療レジメンは、相乗的及び複合抗腫瘍活性を生じ得る。マウスＰＤ－１抗体と組み合わせた腫瘍異種移植モデルを実施して、図２及び図３に組み合わせた結果を示した。通常、肺（これらに限定されないが、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣなど）、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及び多発性骨髄腫などの血液癌など、様々な固形腫瘍細胞株で、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍阻害活性の５０％から１００％超の退縮が期待される。
【0084】
実施例１６：免疫療法剤ニボルマブとのＡＬ３８１８併用療法
ＡＬ３８１８及びニボルマブの投与は、両方とも１日目に開始される。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に注入により投与され、これは、１サイクルとして２１日間併用療法が引き続き適用される。ニボルマブは、２８日ごとに１回、１日目に注入により投与でき、併用療法には１サイクルとして２１日が引き続き適用される。ＡＬ３８１８は、２１日間１サイクルとして、１日目から１４日目まで経口投与され、１５日目から２１日目まで無治療となる。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に、２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇを注入により投与する。ニボルマブは、任意により、２８日ごとに１回、１日目に４８０ｍｇを注入により投与できる。ＡＬ３８１８は、１日目～１４日目に開始用量１２ｍｇで経口投与される。
ＡＬ３８１８及びニボルマブの投与は、両方とも１日目に開始される。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に注入により投与され、これは、１サイクルとして２１日間併用療法が引き続き適用される。ニボルマブは、２８日ごとに１回、１日目に注入により投与でき、併用療法には１サイクルとして２１日が引き続き適用される。ＡＬ３８１８は、２１日間１サイクルとして、１日目から１４日目まで経口投与され、１５日目から２１日目まで無治療となる。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に、２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇを注入により投与する。ニボルマブは、任意により、２８日ごとに１回、１日目に４８０ｍｇを注入により投与できる。ＡＬ３８１８は、１日目～１４日目に開始用量１２ｍｇで経口投与される。
【0085】
実施例１７：ニボルマブとのＡＬ３８１８併用療法第Ｉ相試験
対象００１（脂肪肉腫）、００２（滑膜肉腫）、００３（血管肉腫）、００４（平滑筋肉腫）、００５（未分化多形性肉腫）及び００６（平滑筋肉腫）の１日目から１４日目の１０ｍｇ経口投与、１日目及び１５日目にニボルマブと組み合わせたものを２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇの注入では、ＤＬＴ１つ（対象００２）で完了した。子宮頸癌の対象及び他の肉腫の対象でのニボルマブとの１２ｍｇ併用療法への用量漸増を進めている。
対象００１（脂肪肉腫）、００２（滑膜肉腫）、００３（血管肉腫）、００４（平滑筋肉腫）、００５（未分化多形性肉腫）及び００６（平滑筋肉腫）の１日目から１４日目の１０ｍｇ経口投与、１日目及び１５日目にニボルマブと組み合わせたものを２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇの注入では、ＤＬＴ１つ（対象００２）で完了した。子宮頸癌の対象及び他の肉腫の対象でのニボルマブとの１２ｍｇ併用療法への用量漸増を進めている。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】