特表 2022-524887 ヒストンデアセチラーゼ１０の新規の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-10

(54)【発明の名称】ヒストンデアセチラーゼ１０の新規の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/166 20060101AFI20220427BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220427BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220427BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220427BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220427BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20220427BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20220427BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20220427BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20220427BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20220427BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20220427BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20220427BHJP

   C07K 2/00 20060101ALN20220427BHJP

【ＦＩ】

A61K31/166

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P37/02

A61P25/28

A61K31/404

A61K31/416

A61K31/4184

A61K31/445

A61K31/167

A61K31/18

C12N9/99

C07K2/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021555806

(86)(22)【出願日】2020-03-20

(85)【翻訳文提出日】2021-10-20

(86)【国際出願番号】 EP2020057867

(87)【国際公開番号】W WO2020193431

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】19164715.5

(32)【優先日】2019-03-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19164703.1

(32)【優先日】2019-03-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】511111301

【氏名又は名称】ドイチェス クレブスフォルシュングスツェントルム

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100170852

【弁理士】

【氏名又は名称】白樫 依子

(72)【発明者】

【氏名】アウブリー ミラー

(72)【発明者】

【氏名】ラファエル シュタイムバッハ

(72)【発明者】

【氏名】マガリー ジェラルディ

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC13

4C086BC21

4C086BC37

4C086BC39

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZC20

4C206GA08

4C206GA31

4C206HA16

4C206JA13

4C206JA52

4C206KA01

4C206KA04

4C206KA05

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA75

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZB07

4C206ZB26

4C206ZC20

4H045AA10

4H045AA30

4H045DA55

4H045DA83

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ１０（ＨＤＡＣ１０）の新規の阻害剤、そのような阻害剤を含む新規の医薬組成物、およびそのような新規の阻害剤を使用して疾患、例えばがん、自己免疫障害もしくは神経変性を治療する新規の方法または臓器移植においてそのような新規の阻害剤を使用する方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＣＲ⁵Ｒ^5’－ＺＢＤ （Ｉ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは存在せず、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、
ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して、Ｈならびに直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｙは１～ｎの範囲からの値をとる整数であり、
ＺＢＤは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＳＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ₂の群から選択される亜鉛結合ドメインであり、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、－シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基であり、
かつ
Ｒ²は、Ｈならびに直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ¹、Ｒ^y*、Ｒ^y*’およびＲ²残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、前記３～６員環は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’’残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なる、
ＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項2】

式（Ｉａ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＣＲ⁵Ｒ^5’－ＺＢＤ （Ｉａ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉａ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは－ＣＨ₂－ＮＲ¹－であり、
かつ他の残基は請求項１において定義される通りである、
ＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項3】

ＺＢＤが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨである、請求項１または２に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項4】

式（Ｉｂ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＮＲ⁵－ＺＢＤ （Ｉｂ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉｂ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは存在せず、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＣＨ₂－ＮＲ¹－から選択され、
ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して、Ｈならびに直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｙは１～ｎの範囲からの値をとる整数であり、
ＺＢＤは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ₂の群から選択される亜鉛結合ドメインであり、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、－シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基であり、かつ
Ｒ²およびＲ⁵はそれぞれ、Ｈならびに直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から独立して選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、およびＲ^4’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ¹、Ｒ^y*、Ｒ^y*’およびＲ²残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、前記３～６員環は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、およびＲ^4’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、およびＲ⁵残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、およびＲ⁵は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なる、
ＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項5】

ＺＢＤが－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨである、請求項４に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項6】

ＣＡＰが、アリール－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヘテロアリール－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、およびアリール－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、およびヘテロアリール－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－の群から選択されるキャッピング基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項7】

ＣＡＰが、フェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、１－ナフチル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、および７－インダゾリル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－の群から選択されるキャッピング基である、請求項６に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項8】

ＣＡＰがフェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－またはフェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、請求項７に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項9】

ＣＡＰがフェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項８に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項10】

ＣＡＰがフェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、請求項８に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項11】

ＣＡＰがベンズイミダゾール－２－イルである、請求項１～５のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項12】

ｎが２である、請求項１～１２のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項13】

ｎが３である、請求項１～１２のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項14】

Ｒ²が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項15】

Ｒ²がメチルである、請求項１４に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項16】

各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’がそれぞれ－Ｈである、請求項１～１５のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項17】

ＤＫＦＺ－７１１、ＤＫＦＺ－７７５、ＤＫＦＺ－７７２、ＤＫＦＺ－７２８、ＤＫＦＺ－７７７、ＤＫＦＺ－７７３、ＤＫＦＺ－７４８、ＤＫＦＺ－７５０、ＤＫＦＺ－７５７、ＤＫＦＺ－７７１、ＤＫＦＺ－７７４、ＤＫＦＺ－７４６、ＤＫＦＺ－７４７、ＤＫＦＺ－７４９、ＤＫＦＺ－７５１、ＤＫＦＺ－７５２、ＤＫＦＺ－７５３、ＤＫＦＺ－７５４、ＤＫＦＺ－７５５、ＤＫＦＺ－７５６、ＤＫＦＺ－７６９、ＤＫＦＺ－７７６、ＤＫＦＺ－７５８、ＤＫＦＺ－７５９、ＤＫＦＺ－７６７、ＤＫＦＺ－７７０、ＤＫＦＺ－７１４、ＤＫＦＺ－７１５、ＤＫＦＺ－７１６、ＤＫＦＺ－７１７、ＤＫＦＺ－７１８、ＤＫＦＺ－７２４、ＤＨ２２、ＤＨ２５、ＤＨ３５、ＤＨ４０、ＤＨ５３、ＤＨ６７、ＤＨ７１、ＤＨ７９、ＤＨ８８、およびＤＫＦＺ－８２５の群から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項18】

ＤＫＦＺ－７１１、ＤＫＦＺ－７１４、ＤＫＦＺ－７１５、ＤＫＦＺ－７１６、ＤＫＦＺ－７１７、ＤＫＦＺ－７１８、ＤＫＦＺ－７２４およびＤＫＦＺ－７２８の群から選択される、請求項１７に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態。

【請求項20】

請求項１～１８のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸の群から選択される酸、特に塩酸と反応したものである、請求項１９に記載の薬学的に許容される塩形態。

【請求項21】

請求項１～１８のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤、または請求項１９もしくは２０に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態を含む、医薬組成物。

【請求項22】

がん、自己免疫障害および神経変性のリストから選択される疾患の治療における使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤、請求項１９もしくは２０に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態、または請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

オートファジーが前記疾患の細胞において上方調節される、請求項２２に記載の使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤、請求項１９もしくは２０に記載のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態、または請求項２１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ１０（ＨＤＡＣ１０）の新規の阻害剤、そのような阻害剤を含む新規の医薬組成物、およびそのような新規の阻害剤を使用して疾患、例えばがん、自己免疫障害もしくは神経変性を治療する新規の方法または臓器移植においてそのような新規の阻害剤を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

１９９６年のＴａｕｎｔｏｎおよびＳｃｈｒｅｉｂｅｒによるヒストンデアセチラーゼ１（ＨＤＡＣ１）の発見¹は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ（１）、図１）およびスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ（２））のような物質に対する長く求められていた酵素標的を提供した。当時、１および２はヒストンリジンアセチル化レベルを増加させ、それにより細胞分化を誘導することが報告されたが、それらの作用機序は未知であった²。ＴａｕｎｔｏｎおよびＳｃｈｒｅｉｂｅｒの開示は、現在では１８の機能的に関連するアイソザイムのファミリーであるＨＤＡＣの阻害剤を発見するための今や２０年の長い努力を開始させた^3~4。この期間中、ＨＤＡＣはアセチル化されたヒストンリジンの加水分解を触媒するよりも広い役割を有することも明らかとなっており、それらは核および細胞質の両方において作用するだけでなく、様々な異なるタンパク質からのアシル基の除去を触媒する^5~9。１８のＨＤＡＣは、それらの酵母オルソログに対する相同性に基づいて以下のような４つの異なるクラスにグループ化されている：クラスＩ（ＨＤＡＣ１、－２、－３、および－８）；クラスＩＩＡ（ＨＤＡＣ４、－５、－７、および－９）およびクラスＩＩＢ（ＨＤＡＣ６および－１０）にさらに分けられるクラスＩＩ；クラスＩＩＩ（サーチュイン１～７）；ならびにクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）¹⁰。クラスＩ、ＩＩＡ－Ｂ、およびＩＶはＺｎ²⁺依存性アミドヒドロラーゼであるが、クラスＩＩＩサーチュインは機構的に別個のＮＡＤ＋依存性酵素である。この理由から、サーチュインは多くの場合に「ＨＤＡＣ阻害剤」の議論において別々に検討される。現在、４つのＨＤＡＣ阻害薬が米国において（２～５）、１つが中国において（６）承認されており、多くの他の候補が臨床試験を受けており、また何十もの阻害剤が報告されている（図１）。承認された薬物は抗がん剤として使用されたが、ＨＤＡＣ阻害剤は自己免疫障害、および神経変性の治療においても研究されている³。臨床的に使用される汎ＨＤＡＣ阻害薬（例えば、２～５）は重篤な副作用を引き起こすことがあり、これは部分的に選択性の欠如により引き起こされる。よりアイソザイム選択的な阻害剤はこれらの傾向を克服することが期待され、この標的クラスの臨床的な価値を向上させる可能性がある^10~11。さらに、アイソザイム選択的な化学的プローブの開発は、個々のＨＤＡＣアイソザイムの生物学的役割をさらに解きほぐすために不可欠である¹²。現在までに、選択的阻害剤の開発における最も有意な焦点および成功は、ＨＤＡＣ１／２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８の選択的阻害剤が開示されているクラスＩ酵素、ならびにクラスＩＩＢ酵素ＨＤＡＣ６で為されている³。クラスＩＩＡ、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１サブタイプの選択的阻害剤の報告ははるかに少ない^13~17。２００３年に、ツバシン（７）は最初の選択的なＨＤＡＣ６阻害剤として記載された（図１）¹⁸。その後、良好な選択性プロファイルを有する多くの追加のＨＤＡＣ６阻害剤が記載されており、（ツバシンの他に）最もよく知られるものはツバスタチンＡ（８）である¹⁹。実際に、７および８の両方は、ＡＣＹ－７３８（９）²⁰と共に、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｂｅｓ ＰｏｒｔａｌにおいてＨＤＡＣ６化学的プローブと呼称されている²¹。８および９のようなほとんどのＨＤＡＣ６選択的な阻害剤は、ＨＤＡＣ６タンパク質表面と特異的相互作用できる「キャップ基」に加えて相対的にバルクのフェニルヒドロキサム酸「リンカー」部分を組み込むことによりクラスＩ酵素を上回る選択性を達成する（８、図１を参照）。

【0003】

ＨＤＡＣ１０は２００２年に最初に単離され、ＨＤＡＣ６に対するその高い類似性に基づいてクラスＩＩＢ ＨＤＡＣとしてアノテートされた^22~24。ＨＤＡＣ６のように、ＨＤＡＣ１０は核および細胞質の両方に局在化するらしく、転写因子²⁵およびサイクリン²⁶を含めて様々な機能を有するタンパク質と相互作用すること、ならびに相同組換え²⁷およびＨｓｐ媒介性ＶＥＧＦＲ調節²⁸において目立った役割を果たすことが報告されている。一部の臨床的な相関研究は、ＨＤＡＣ１０に対する明白な腫瘍抑制因子機能を指し示しているが^29~33、多数の他の研究は潜在的ながん薬物標的としてＨＤＡＣ１０を強調している^34~37。１つの研究において、高いＨＤＡＣ１０発現レベルは、化学療法を与えられた進行したステージ４神経芽腫患者の不良な臨床アウトカムと相関することが見出された³⁷。これらの発見と合致して、神経芽腫細胞におけるＨＤＡＣ１０枯渇は、オートファジーフラックスを妨害し、化学療法に対して細胞を感作し、また強制的なＨＤＡＣ１０発現はドキソルビシン処理に対して神経芽腫細胞を保護する³⁸。

【0004】

追加的に、ＨＤＡＣ１０はＰＤ－Ｌ１発現の調節および抗原提示細胞（ＡＰＣ）により媒介される免疫寛容に関与することが見出されている⁴²。ＨＤＡＣ１０ノックアウトマウスから単離されたマクロファージはＭＨＣ ＩＩ分子の発現の増加およびＰＤ－Ｌ１の発現の減少を呈することを示すことができた。インビボモデルにおいて、野生型マウスと比較した場合にＨＤＡＣ１０ノックアウトマウスにおいて腫瘍成長は遅延した。そのため、ＨＤＡＣ１０／ＰＤ－Ｌ１アクシスの妨害はがん免疫療法のための新規の標的を提供し得る。

【0005】

最近の研究は、Ｆｏｘｐ３⁺制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞に影響することによる免疫応答の調節におけるＨＤＡＣ１０の関与を明らかにした。完全ＭＨＣミスマッチ心臓移植片を与えられた野生型マウスはそうではなかったがＨＤＡＣ１０^-/-マウスは寛容となり、低用量ラパマイシン免疫抑制療法（０．１ｍｇ ｋｇ^-1 ｄ^-1 ｉ．ｐ． 移植後１４日間）だけで長期間の同種グラフト生存（＞１００ｄ）を示すことが示された。これは、選択的ＨＤＡＣ１０ｉは、大腸炎を含めて炎症性障害のため、そしてまた移植のための有用な治療的免疫抑制／免疫調節剤であり得ることを示唆する⁴⁶。

【0006】

最近、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎおよび共同研究者らはゼブラフィッシュＨＤＡＣ１０（ｚＨＤＡＣ１０）のｘ線結晶構造を解明した⁶。彼らは、ゼブラフィッシュおよびヒトＨＤＡＣ１０（ｈＨＤＡＣ１０）の両方の酵素は高度に活性のポリアミンデアセチラーゼ（ＰＤＡＣ）であるが、活性の乏しいリジンデアセチラーゼであることをエレガントに実証した。したがって、ＨＤＡＣ１０はタンパク質ではなく、ポリアミン代謝物、例えばスペルミジンおよびプトレシンに作用する可能性がある。酵素の活性部位の近くの２つの特有の構造的特徴が、ＰＤＡＣ活性の原因となるものとして同定された。第１に、負に荷電したＧｌｕ２７２（ｈＨＤＡＣ１０番号付け）アミノ酸は、アセチル化されたリジンを上回る陽イオン性ポリアミン基質の特異性を確立するゲートキーパー残基であることが実証された。ＨＤＡＣ６の第１の触媒ドメインを除く全ての他のＨＤＡＣアイソザイムにおいて、このアミノ酸は疎水性、通常ロイシンである。第２に、ＨＤＡＣ１０のＬ１ループは、ゼブラフィッシュおよびヒトの両方においてＨＤＡＣ６と比べて２残基の挿入を含有する。Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎらは、ｚＨＤＡＣ１０において、これらの挿入された残基と２残基突然変異は、活性部位を狭窄させる独特の３１０ヘリックスを作出して、アセチル化されたポリアミンはそうではないが、アセチル化されたリジン側鎖を、活性部位亜鉛原子に達するには短すぎるものとさせることを見出した。ｈＨＤＡＣ１０において、２１～２４と番号付けされるこれらの４つの残基はＰｒｏ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕである。Ｅ２７２Ｌ ＨＤＡＣ１０突然変異体および２残基ループ挿入を欠いた突然変異体の両方は、酵素アッセイにおいてＨＤＡＣ活性の増加およびＰＤＡＣ活性の減少を有することが見出された。興味深いことに、このモデルは、バルクな（例えば、８）クラスＩＩＢ阻害剤はＬ１ループの有意な運動なしでＨＤＡＣ１０の狭窄した結合ポケットにフィットできないことを示唆する。Ｅ２７２Ｌ突然変異はリジンの脱アセチル化を可能にするために単独で十分であるという事実は、しかしながら、Ｌ１ループはこの柔軟性を有し得ることを示唆する。

【0007】

その研究に基づいて、Ｎ⁸－アセチルスペルミジンの８つの異なるアナログと複合体化したゼブラフィッシュＨＤＡＣ１０のＸ線結晶構造が決定され、異なるＮ⁸－アセチルスペルミジン化合物中の残基およびＨＤＡＣ１０の間の相互作用はＨＤＡＣ１０阻害のために選択的な化合物の将来的な設計のために有用であり得ることが示唆された⁴⁴。

【0008】

一部の公知のＨＤＡＣ阻害剤はＨＤＡＣ１０にも結合することが見出された後に^38~40、Ｇｅｒａｌｄｙらは、高度に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤として以前に記載されたツバスタチンＡの予想外に強力なＨＤＡＣ１０結合性を示すことができた⁴¹。ツバスタチンＡ誘導体の標的化された選択の分析は、キャップ基中の塩基性アミンは、ＨＤＡＣ６結合性のためにはそうではないが、強いＨＤＡＣ１０結合性のために要求されることを明らかにした。強力なＨＤＡＣ１０結合剤のみが、ＢＥ（２）－Ｃ神経芽腫細胞系において酸性小胞の用量依存的な蓄積を引き起こすことによりＨＤＡＣ１０ノックダウンを模倣した。ヒトＨＤＡＣ１０相同性モデルへの阻害剤のドッキングは、塩基性キャップ基の窒素およびＨＤＡＣ１０ゲートキーパー残基Ｇｌｕ２７２の間の水素結合は強力なＨＤＡＣ１０結合性の原因となることを指し示した。

【0009】

Ｇｅｒａｌｄｙらの研究は強力なＨＤＡＣ１０阻害剤を同定する可能性を示したが、同時にＨＤＡＣ６および／または他のＨＤＡＣにもはや有意に結合しない、そのような強力な阻害剤を見出すことの満たされていない必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、アミノ基による特定のメチレン基の置換を含むスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のバリアントは強力かつ特異的なＨＤＡＣ１０阻害剤の形成を結果としてもたらすという驚くべき観察に基づく。

【0011】

そのため、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＣＲ⁵Ｒ^5’－ＺＢＤ （Ｉ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは存在せず、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、
ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して、Ｈならびに直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｙは１～ｎの範囲からの値をとる整数であり、
ＺＢＤは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＳＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ₂の群から選択される亜鉛結合ドメインであり、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、－シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基であり、
かつ
Ｒ²は、Ｈならびに直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ¹、Ｒ^y*、Ｒ^y*’およびＲ²残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、前記３～６員環は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’’残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なる、
ＨＤＡＣ１０阻害剤に関する。

【0012】

第２の態様において、本発明は、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態に関する。

【0013】

第３の態様において、本発明は、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、または本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態を含む、医薬組成物に関する。

【0014】

第４の態様において、本発明は、疾患、例えばがん、自己免疫障害または神経変性、特にがんの治療における使用のための、または臓器移植における使用のための、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態または本発明の医薬組成物に関する。

【0015】

第５の態様において、本発明は、疾患、例えばがん、自己免疫障害または神経変性を治療する方法であって、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態、または本発明の医薬組成物を前記疾患、特にがんを患う患者に投与する工程を含む、方法に関する。

【0016】

第６の態様において、本発明は、ドナー臓器拒絶を予防する方法であって、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態、または本発明の医薬組成物を臓器移植後の患者に投与する工程を含む、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】図１は異なるＨＤＡＣ阻害剤の構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＣＲ⁵Ｒ^5’－ＺＢＤ （Ｉ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは存在せず、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、
ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して、Ｈならびに直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｙは１～ｎの範囲からの値をとる整数であり、
ＺＢＤは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＳＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ₂の群から選択される亜鉛結合ドメインであり、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、－シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基であり、
かつ
Ｒ²は、Ｈならびに直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ¹、Ｒ^y*、Ｒ^y*’およびＲ²残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、前記３～６員環は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’’残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なる、
ＨＤＡＣ１０阻害剤に関する。

【0019】

特定の実施形態において、ＺＢＤは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ₂から選択され、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、－シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基である。

【0020】

代替的な第１の態様において、本発明は、式（Ｉａ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＣＲ⁵Ｒ^5’－ＺＢＤ （Ｉａ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉａ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは－ＣＨ₂－ＮＲ¹－であり、
かつ他の残基は第１の態様において定義される通りである、
ＨＤＡＣ１０阻害剤に関する。

【0021】

第２の代替的な態様において、本発明は、式（Ｉｂ）
ＣＡＰ－（ＣＲ^y*Ｒ^y*’）_n－ＮＲ²－ＣＲ³Ｒ^3’－ＣＲ⁴Ｒ^4’－ＮＲ⁵－ＺＢＤ （Ｉｂ）
のＨＤＡＣ１０阻害剤であって、式（Ｉｂ）中、
ＣＡＰは、アリール－Ｘ－およびヘテロアリール－Ｘ－の群から選択されるキャッピング基であり、Ｘは存在せず、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－ＮＲ¹－、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＣＨ₂－ＮＲ¹－から選択され、
ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して、Ｈならびに直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｙは１～ｎの範囲からの値をとる整数であり、
ＺＢＤは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ⁶、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ₂の群から選択される亜鉛結合ドメインであり、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、－シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基であり、
かつ
Ｒ²およびＲ⁵はそれぞれ、Ｈならびに直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から独立して選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、およびＲ^4’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ¹、Ｒ^y*、Ｒ^y*’およびＲ²残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、前記３～６員環は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよく、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、およびＲ^4’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なり、
または
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、およびＲ⁵残基から選択される２つの残基は、それらが結合した原子と共に、３～６員環を形成し、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’ Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、およびＲ⁵は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なる、
ＨＤＡＣ１０阻害剤に関する。

【0022】

式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）による構造がＨＤＡＣ１０に対して選択性を呈するという事実は予想できなかったものである。先行技術において、ＨＤＡＣ１阻害アッセイ、細胞増殖阻害アッセイ、およびインビボ抗がんアッセイにおいて試験された一般構造Ａの化合物を含めて、一連のＨＤＡＣ阻害剤の設計および合成が記載されている⁴³。追加のＨＤＡＣは試験されなかったらしく、ＨＤＡＣ選択性および／または特異性に関するデータは入手可能ではない。

【化1】

【0023】

本発明は、本化合物上で起こる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子である。一般的な例として、非限定的に、水素の同位体としては重水素およびトリチウム、特に重水素が挙げられる。炭素の同位体としては¹²Ｃおよび¹⁴Ｃが挙げられる。

【0024】

本発明の文脈において、「アリール」という用語は、任意の安定な単環または多環系の部分である環または環系であって、そのような環または環系が３～約２０個の炭素原子を有するがヘテロ原子を有さず、かつ環または環系が「（４ｎ＋２）π電子則」により定義されるような芳香族部分からなるものを意味することが意図される。明確性のために、置換基が、その多環系に含まれる１つの環または環系が本明細書において定義されるような芳香族部分からなる多環系である場合、そのような置換基は、置換が前記芳香族部分を介して起こる場合に、「アリール」と称される。これは、フェニルおよび縮合ベンゼン環系、例えば、ナフタレン、アントラセン、もしくはフェナントレン環系、または、例えば、ベンゼン環が１つもしくは複数のシクロアルキル部分に縮合して、例えば、インダニル、フルオレニルもしくはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を形成したもの、もしくは、例えばインドレニルにおけるように、１つもしくは複数のヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｌｙｌ）環に縮合したものを含むがこれらに限定されず、しかしながら、但し、各そのような場合、そのような縮合系は芳香族部分を介して置換基として連結している。本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、任意の安定な単環または多環系の部分である環または環系であって、そのような環または環系が３～約２０個の原子を有し、該環または環系が「（４ｎ＋２）π電子則」により定義されるような芳香族部分からなり、かつ炭素原子ならびに１つまたは複数の窒素、硫黄、および／または酸素ヘテロ原子を含有するものを指す。明確性のために、置換基が、その多環系に含まれる１つの環または環系が本明細書において定義されるようなヘテロ原子を含有する芳香族部分からなる多環系である場合、そのような置換基は、置換がヘテロ原子を含有する芳香族部分を介して起こる場合に、「ヘテロアリール」と称される。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール中のＮ、ＳおよびＯ原子の総数は１～約４である。ある特定の実施形態において、芳香族ヘテロアリール中のＳおよびＯ原子の総数は１以下である。ある特定の実施形態において、複素環中の窒素は四級化またはＮ－オキシドに酸化されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、キナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに縮合した上記のヘテロアリールを含有する、縮合ヘテロアリールもまた用語ヘテロアリールに含まれる（但し、各場合に、そのような縮合系は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族部分を介して置換基として連結している）。

【0025】

本発明の文脈において、「置換された」という用語は、「置換された」を使用する表現において指し示される原子または基上の１つまたは複数の水素が、指し示される基からの選択で置き換えられており、但し、指し示される原子の正常な価数、または置換される基の適切な原子のそれを超えておらず、かつ置換が安定な化合物を結果としてもたらすことを指し示すことが意図される。「置換されたもしくは置換されていない」または「置換されていてもよい」という用語は、所与の化合物、または化合物の部分構造が、非置換であるか、または指し示されるような１つもしくは複数の置換基で、本明細書において定義されるように置換されていることを意味することが意図される。

【0026】

本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、９０％より高い、９５％より高い、９８％より高い、または９９％より高い純度を有する。化合物は、２つまたはそれより多くの多型形態を含めて、１つまたは複数の結晶形態で存在してもよく、乾燥固体として、または規定量の水を含む水和物を含めて、規定量の溶媒を含む溶媒和物として、存在してもよい。

【0027】

別の実施形態において、本発明の化合物は、合成化学スキームの計画的および故意的な製造物であり、すなわち、反応容器中で実行される特有の計画的な化学的プロセスにより製造され、分解、代謝もしくは発酵により、または他の化合物の合成における不純物もしくは副生成物として製造されるものではない。

【0028】

ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、少なくとも９８％またはさらには少なくとも９９％の純度を有するように、精製または単離されている。純度は、本明細書において使用される場合、絶対純度または相対純度のいずれかを指すことができる。絶対純度は、１つまたは複数の精製工程の前または後に、合成化学スキームの生成物として得られる本発明の化合物の量を指す。相対純度は、１つまたは複数の不純物、例えば副生成物、分解生成物（例えば、代謝物、酸化もしくは加水分解の生成物など）および／または分解して本発明の化合物を形成する化合物（例えば、前駆体もしくはプロドラッグ）、例えば、合成化学スキームの生成物中に存在し得る化合物に対して相対的な本発明の化合物の量を指す。そのため、絶対純度は、全ての他のものに対して相対的な化合物の量を指すが、相対純度は、無関連化合物、例えば賦形剤、安定化剤、または共同投与用の他の医薬の追加により一般に影響されない。純度は、他のものに対して相対的な１つの化合物の重量、体積またはモル比に基づいて評価することができる。純度は、元素存在量、ＵＶ可視分光法、ＨＰＬＣ、ＧＣ－ＭＳ、ＮＭＲ、質量分析、および薄層クロマトグラフィーを含めて、様々な分析技術により、好ましくはＨＰＬＣ、ＧＣ－ＭＳ、またはＮＭＲにより測定することができる。

【0029】

特定の実施形態において、ＣＡＰは、アリール－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヘテロアリール－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、およびアリール－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、およびヘテロアリール－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－の群から選択されるキャッピング基である。

【0030】

特定のそのような実施形態において、ＣＡＰは、フェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、１－ナフチル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、および７－インダゾリル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－の群から選択されるキャッピング基である。特定の実施形態において、ＣＡＰはフェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－またはフェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施形態において、ＣＡＰはフェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である。他の特定の実施形態において、ＣＡＰはフェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。

【0031】

特定の実施形態において、ＣＡＰ基のＲ¹およびアリールまたはヘテロアリール基は、それらが結合した原子と共に、５または６員環を形成する。特定のそのような実施形態において、ＣＡＰはベンズイミダゾール－２－イルである。

【0032】

特定の実施形態において、ｎは、２および３から選択される整数であり、特にｎは２である。

【0033】

特定の実施形態において、Ｒ¹は、Ｈならびに直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1~4－アルキル、シクロプロピル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基から選択される残基であり、前記置換基は、特に－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＲ、および－ＮＲ₂のリストから選択されるさらなる置換基により、さらに置換されていてもよい。

【0034】

特定の実施形態において、Ｒ²は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、シクロプロピル、およびベンジルから選択される残基である。特定の実施形態において、Ｒ²はメチルである。

【0035】

特定の実施形態において、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’はそれぞれ－Ｈである。

【0036】

特定の実施形態において、ＺＢＤは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨである。特定のそのような実施形態において、ＨＤＡＣ１０阻害剤は式（Ｉ）または（Ｉａ）のものである。

【0037】

特定の他の実施形態において、ＺＢＤは－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＳＨである。特定のそのような実施形態において、ＨＤＡＣ１０阻害剤は式（Ｉｂ）のものである。

【0038】

特定の実施形態において、ＣＡＰがフェニル－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、ｎは２であり、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’はそれぞれ－Ｈであり、かつＺＢＤは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨであり、Ｒ²は－Ｈとは異なる。特定の他の実施形態において、ＣＡＰがフェニル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である場合、ｎは２であり、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’はそれぞれ－Ｈであり、かつＺＢＤは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨであり、Ｒ²は－Ｈとは異なる。

【0039】

特定の実施形態において、ＨＤＡＣ１０阻害剤は、ＤＫＦＺ－７１１、ＤＫＦＺ－７７５、ＤＫＦＺ－７７２、ＤＫＦＺ－７２８、ＤＫＦＺ－７７７、ＤＫＦＺ－７７３、ＤＫＦＺ－７４８、ＤＫＦＺ－７５０、ＤＫＦＺ－７５７、ＤＫＦＺ－７７１、ＤＫＦＺ－７７４、ＤＫＦＺ－７４６、ＤＫＦＺ－７４７、ＤＫＦＺ－７４９、ＤＫＦＺ－７５１、ＤＫＦＺ－７５２、ＤＫＦＺ－７５３、ＤＫＦＺ－７５４、ＤＫＦＺ－７５５、ＤＫＦＺ－７５６、ＤＫＦＺ－７６９、ＤＫＦＺ－７７６、ＤＫＦＺ－７５８、ＤＫＦＺ－７５９、ＤＫＦＺ－７６７、ＤＫＦＺ－７７０、ＤＫＦＺ－７１４、ＤＫＦＺ－７１５、ＤＫＦＺ－７１６、ＤＫＦＺ－７１７、ＤＫＦＺ－７１８、ＤＫＦＺ－７２４、ＤＨ２２、ＤＨ２５、ＤＨ３５、ＤＨ４０、ＤＨ５３、ＤＨ６７、ＤＨ７１、ＤＨ７９、ＤＨ８８、およびＤＫＦＺ－８２５の群から選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ１０阻害剤は、ＤＫＦＺ－７１１、ＤＫＦＺ－７１４、ＤＫＦＺ－７１５、ＤＫＦＺ－７１６、ＤＫＦＺ－７１７、ＤＫＦＺ－７１８、ＤＫＦＺ－７２４、およびＤＫＦＺ－７２８の群から選択される。

【0040】

特定の実施形態において、２つの残基Ｒ²およびＲ⁵は、それらが結合した原子と共に、６員環を形成し、かつ残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’は、残基Ｈ、ＣＨ₃、Ｆ、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から独立して選択され、但し、前記残基のうちの合計で３つ以下は－Ｈとは異なる。

【0041】

特定のそのような実施形態において、全ての残りの残基Ｒ¹、各Ｒ^y*、各Ｒ^y*’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ^4’、Ｒ⁵、およびＲ^5’はＨである。

【0042】

第２の態様において、本発明は、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態に関する。

【0043】

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作ることにより修飾されている開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０， ｐ． １４４５、またはＰＨ Ｓｔａｈｌ ｕｎｄ ＣＧ Ｗｅｒｍｕｔｈ （ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｅｉｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ， Ａｕｓｗａｈｌ ｕｎｄ Ｖｅｒｗｅｎｄｕｎｇ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ／ Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ／ ＶＨＣＡ， ２００２に見出され、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などに由来するもの；ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモイック酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸（ethane disulfonic）、シュウ酸、およびイセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。

【0044】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中で化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、ＥｔＯＡｃ、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。

【0045】

本発明において含有される化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ最小の望ましくないまたは毒物学的な効果を呈するまたはそれを呈しない任意の塩をここに含めることが意図される。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される有機または無機酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容されない酸および塩基もまた、例えば、関心対象の化合物の合成および／または精製において、本発明において用途を有する。そのため、全ての「塩」もまた本発明の範囲内に包含される。

【0046】

好適な塩の非限定的な例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、重炭酸、炭酸などに由来するもの；ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、アスコルビン酸、クエン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイック酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、α－ケトグルタル酸、β－グリセロリン酸およびポリガラクツロン酸などと共に形成される塩が挙げられる。

【0047】

酸性化合物を塩基と反応させることにより得られる好適な塩としては、アルカリ金属、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの他に、薬学分野の当業者に周知の他の酸に由来するものが挙げられる。他の好適な塩としては、金属陽イオン、例えば亜鉛、ビスマス、バリウム、もしくはアルミニウムに由来するもの、またはアミン、例えばアンモニア、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレン－ジアミン、Ｄ－グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、もしくはエチレンジアミンから形成される陽イオンを伴うものが挙げられる。さらに、好適な塩としては、酸および塩基の組み合わせに由来するもの、例えば、タンニン酸亜鉛塩などが挙げられる。

【0048】

「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合う過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしで人間および動物の組織との接触における使用のために好適な化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指すために本明細書において用いられる。

【0049】

特定の実施形態において、本発明のＨＤＡＣ１０は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸の群から選択される酸、特に塩酸と反応させられる。

【0050】

第３の態様において、本発明は、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、または本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態を含む、医薬組成物に関する。

【0051】

本発明の化合物は、製剤化し、個体の身体中の剤の作用部位、例えば細胞との活性成分の接触を生じさせる任意の手段により必要とする治療される個体に投与することができる。それは、個々の治療活性成分としてまたは治療活性成分の組み合わせで、医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な任意の従来の手段により投与することができる。それは、単独で投与することができるが、一般に、投与の選択された経路および標準的な薬学プラクティスに基づいて選択される薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と共に投与される。

【0052】

別の医薬組成物、例えば抗がん剤と組み合わせて使用され、その結果、そのような組み合わせが治療的に有効である、または予防的処置のために有用であり得る場合などに、治療有効量未満の上記の化合物、またはそのプロドラッグを含む医薬組成物もまた使用され得る。

【0053】

本発明による使用のための医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を使用して従来の方式で製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物は、全身性および外用または局所化された投与を含めて、様々な投与の経路のために製剤化することができる。技術および製剤は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡに見出され得る。以下に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、固体または液体形態における投与のために特別に製剤化されてもよく、これには、以下のために適合されたものが含まれる：（１）経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液）、錠剤、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；（２）非経口投与、例えば、例えば無菌溶液もしくは懸濁液としての、皮下、筋肉内もしくは静脈注射によるもの；（３）外用塗布、例えば皮膚に塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとしてのもの；または（４）膣内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡としてのもの。ある特定の実施形態において、薬学的調製物は非発熱性であってもよく、すなわち、患者の体温を実質的に上昇させない。

【0054】

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの他に、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。

【0055】

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ－トコフェロールなど；ならびに（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などが挙げられる。

【0056】

本発明の製剤は、経口、経鼻、外用（頬側および舌下を含む）、直腸、膣ならびに／または非経口投与のために好適なものを含む。製剤は、好都合には、単位投薬形態において提供されてもよく、薬学分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。単一の投薬形態を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主の他に、特定の投与モードに依存して変動する。単一の投薬形態を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる阻害剤の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲内である。

【0057】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、および任意選択的に１つまたは複数の補助成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一かつ密接に合わせ、次に必要な場合、製造物を成形することにより調製される。

【0058】

全身投与のために、注射が好ましく、これには、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下（それぞれｉ．ｍ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、およびｓ．ｃ．）が含まれる。「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書において使用される場合、中枢神経系への直接的な投与以外の化合物、薬物または他の材料の投与であって、患者の系に入り、代謝および他の同様のプロセスに供されるようなもの、例えば、皮下投与を意味する。

【0059】

注射のために、本発明の医薬組成物は、液体溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンク溶液またはリンゲル溶液中に製剤化することができる。追加的に、医薬組成物は、固体形態において製剤化され、使用の直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態もまた含まれる。

【0060】

本発明の医薬組成物は、経口投与のために好適となるように製剤化されてもよく、カプセル、カシェ剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（着香基剤、通常スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水の液体エマルション、またはエリキシルもしくはシロップ、またはパステル剤（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用する）ならびに／またはマウスウォッシュなどの形態であってもよく、これらのそれぞれは予め決定された量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。

【0061】

経口（ｐ．ｏ．）投与用の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、および顆粒など）での本発明の医薬組成物の製剤化において、活性成分としての本発明の化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下：（１）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなど；（３）湿潤剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばアガー－アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；および（１０）着色剤のいずれかと混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝化剤を含んでもよい。類似した種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。

【0062】

ゼラチンカプセルは、活性成分としての本発明の化合物ならびに粉末化された担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などを含有する。圧縮錠剤を作るために類似した担体を使用することができる。錠剤およびカプセルの両方は、ｈの期間にかけて医薬品の連続的な放出を提供するために持続放出製造物として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするためおよび雰囲気から錠剤を保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングすることができ、または胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングすることができる。類似した種類の固体組成物もまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ、この関連での好ましい材料としてはまた、ラクトースまたは乳糖の他に、高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。好ましい製剤は、軟質ゼラチンカプセル中の、油、例えばオリーブ油、Ｍｉｇｌｙｏｌ、またはＣａｐｍｕｌ中の溶液または懸濁液である。長期的な分解を予防するために抗酸化剤を適宜加えてもよい。

【0063】

錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形により作られてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製されてもよい。成形された錠剤は、不活性の液体希釈剤を用いて湿潤化された粉末化阻害剤の混合物を好適な機械中で成形することにより作られてもよい。

【0064】

本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投薬形態、例えば糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒は任意選択的に、コーティングおよびシェル、例えば医薬品製剤化分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングを用いて、スコア化（scored）または調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の遅延または制御放出を提供するような製剤であってもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過により、または使用の直前に無菌水、もしくは何らかの他の無菌注射媒体に溶解させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意選択的に乳白剤を含有してもよく、任意選択的には遅延された方式で、胃腸管のある特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１つまたは複数とのマイクロカプセル化形態であることができる。

【0065】

本発明の医薬組成物の経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。

【0066】

不活性希釈剤の他に、経口投与用の医薬組成物はまた、佐剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含むことができる。

【0067】

懸濁液は、本発明の医薬組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー－アガー、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。

【0068】

頬側投与のために、医薬組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。

【0069】

吸入による投与のために、本発明の医薬組成物は、好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の使用と共に、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー投与の形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。吸入器または空気吸入器における使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、治療剤および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有するように製剤化されてもよい。

【0070】

医薬組成物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用の製剤は、例えば、防腐剤の添加と共に、アンプル中または複数用量容器中の、単位投薬形態において提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとってもよく、懸濁、安定化および／または分散剤などの製剤化用の剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌発熱物質非含有水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。

【0071】

「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書において使用される場合、通常は注射による、経腸および外用投与以外の投与モードを意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。

【0072】

非経口投与のために好適な本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される無菌の等張の水性または非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルション、または使用の直前に無菌の注射溶液もしくは分散体に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて本発明の１つまたは複数の阻害剤を含み、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含有してもよい。

【0073】

本発明の医薬組成物において用いることができる好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および好適なこれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用により、分散体の場合には要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。

【0074】

これらの医薬組成物はまた、佐剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸などを含めることにより確実にされてもよい。等張剤、例えば糖、および塩化ナトリウムなどを医薬組成物に含めることもまた望ましいことがある。追加的に、注射用薬学形態の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンを含めることによりもたらされてもよい。

【0075】

以前に記載された製剤に加えて、医薬組成物はまた、デポー調製物として製剤化されてもよい。そのような長期作用性製剤は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。そのため、例えば、医薬組成物は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。

【0076】

全身投与はまた、経粘膜または経皮手段により為され得る。経粘膜または経皮投与のために、透過されるべきバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に公知であり、例えば、経粘膜投与のために胆汁塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。追加的に、透過を促すために界面活性剤が使用されてもよい。経粘膜投与は、経鼻スプレーを通じてまたは坐剤を使用して為されてもよい。外用投与のために、本発明の医薬組成物は、当該技術分野において一般に公知のように軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。局所的に傷害または炎症を治療して治癒を加速させるために洗浄溶液を使用することができる。

【0077】

一部の場合において、阻害剤の治療効果を長期化させるために、皮下または筋肉内注射からの阻害剤の吸収を緩慢化させることが望ましい。これは、不良な水溶性を有する結晶性または非晶性材料の液体懸濁液の使用により達成されてもよい。阻害剤の吸収速度は次にその溶解速度に依存し、次いでこれは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口的に投与された阻害剤形態の遅延された吸収は、油ビヒクル中に阻害剤を溶解または懸濁させることにより達成される。

【0078】

本発明の医薬組成物は、坐剤としての直腸または膣投与のために製剤化されてもよく、これは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含み、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔中で溶けて活性の阻害剤を放出する、１つまたは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより調製されてもよい。

【0079】

膣投与のために好適な本発明の医薬組成物の製剤としてはまた、適切であることが当該技術分野において公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。

【0080】

本発明の化合物の外用または経皮投与用の投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。そのような化合物は、薬学的に許容される担体と、および要求され得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合されてもよい。

【0081】

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。

【0082】

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、慣習的な噴射剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンならびに揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを追加的に含有することができる。

【0083】

経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供する追加された利点を有する。そのような投薬形態は、本発明の阻害剤を適切な媒体に溶解または分散させることにより作ることができる。皮膚を越える薬物のフラックスを増加させるために吸収増強剤もまた使用することができる。そのようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本発明の化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。

【0084】

眼科用製剤、眼軟膏、粉末、および溶液などもまた、本発明の範囲内にあるものとして想定される。

【0085】

医薬組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態を含有してもよいパックまたはディスペンサーデバイス中で提供されてもよい。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含んでもよい。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための使用説明書が付随してもよい。他の実施形態において、パックまたはディスペンサーは、外箱中にさらに包装されてもよい。

【0086】

本発明の医薬組成物はまた、持続および／または時限放出製剤として製剤化することができる。そのような持続および／または時限放出製剤は、当業者に周知の持続放出手段または送達デバイス、例えば米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第４，７１０，３８４号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、および同第５，７３３，５６６号明細書（これらの開示はそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものにより作られてもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェアなど、または所望の放出プロファイルを提供するための種々の割合のこれらの組み合わせを使用して、活性成分の１つまたは複数の遅延または持続放出を提供するために使用することができる。本明細書に記載のものを含めて、当業者に公知の好適な持続放出製剤は、本発明の医薬組成物との使用のために容易に選択することができる。そのため、経口投与のために好適な単一の単位投薬形態、限定されないが例えば、持続放出のために適合された錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、および粉末などは本発明により包含される。

【0087】

注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド中の主題阻害剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することにより調製される。

【0088】

第４の態様において、本発明は、疾患、例えばがん、自己免疫障害または神経変性、特にがんの治療における使用のための、または臓器移植における使用のための、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態または本発明の医薬組成物に関する。

【0089】

特定の実施形態において、オートファジーは前記がんの細胞において上方調節される。

【0090】

第５の態様において、本発明は、疾患、例えばがん、自己免疫障害または神経変性、特にがんを治療する方法であって、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態、または本発明の医薬組成物を前記疾患、特にがんを患う患者に投与する工程を含む、方法に関する。

【0091】

特定の実施形態において、オートファジーは前記がんの細胞において上方調節される。

【0092】

第６の態様において、本発明は、ドナー臓器拒絶を予防する方法であって、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤、本発明のＨＤＡＣ１０阻害剤の薬学的に許容される塩形態、または本発明の医薬組成物を臓器移植後の患者に投与する工程を含む、方法に関する。

【0093】

本発明の化合物が医薬品として個体、例えばヒトおよび動物に投与される場合、それらはそれら自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて例えば０．１～９９．５％（ある特定の実施形態において、０．５～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

【0094】

本発明は、がん、自己免疫障害もしくは神経変性、特にがんを含めて、増殖性、変性性および他の障害もしくは疾患を治療する新たな方法、または臓器移植においてそのような新規の阻害剤を使用する方法であって、ある量、例えば治療有効量の本明細書に開示される化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体形態を投与することによる、方法を提供する。本発明はさらに、がん、自己免疫障害もしくは神経変性、特にがんを含めて、増殖性、変性性もしくは他の障害もしくは疾患を治療する方法、または臓器移植においてそのような新規の阻害剤を使用する方法であって、少なくとも本明細書に開示される化合物および別の抗がんまたは抗増殖剤の治療的に有効な組み合わせを投与することによる、方法を提供する。

【0095】

本発明の化合物は、個体への投与で、直接的もしくは間接的に親化合物、例えば本明細書において定義されるような化合物を提供することができる、またはそれ自体が活性を呈する、塩またはプロドラッグとして投与されてもよい。非限定的な例としては、「生理学的に許容される塩」と代替的に称される、薬学的に許容される塩が挙げられる。追加的に、化合物に為された改変は、その生物学的活性に影響することができ、一部の場合において、親化合物を上回るように活性を増加させる。この活性は、化合物の塩またはプロドラッグ形態を調製し、本明細書に記載の方法または当業者に公知の他の方法を使用することによりその活性を試験することにより評価することができる。

【0096】

当業者に明らかなように、所与の主題化合物のプロドラッグの使用を通じて、そのようなプロドラッグを投与されたまたはそれを用いて治療された個体、例えば動物は、主題化合物に曝露され、それゆえ主題化合物を間接的に投与される。そのような手順は、疾患、例えば、がん、自己免疫障害もしくは神経変性、特にがんを含めて、増殖性疾患もしくは障害と関連付けられる細胞、またはドナー臓器拒絶と関連付けられる細胞を主題化合物に曝露してもよい。

【0097】

本発明の化合物を調製するために使用される全ての方法およびそれにおいて作られる中間体は、本発明の部分であると考えられる。

【0098】

例えばがんまたは腫瘍の、症状の寛解を結果としてもたらすために十分な、またはそのことが医療専門家、例えば医師、薬剤師もしくは看護師により合理的に予想される化合物の治療有効量である投与される投薬量は当然、既知の要因、例えば特定の活性成分の薬力学的特徴およびその投与モードおよび経路；レシピエントの年齢、性別、健康および体重；症状の性質および程度；同時的な治療の種類、治療の頻度ならびに所望の効果に依存して変動する。

【0099】

主題化合物はまた、予防的処置において投与されてもよい。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的な出現の前に化合物が投与される場合、処置は予防的である（すなわち、それは望ましくない状態の開始、発症またはさらなる発症から個体を保護する）。主題化合物はまた、状態、障害もしくは疾患、例えばがん、自己免疫障害もしくは神経変性、特にがん、または臓器移植後の臓器拒絶、または合併症候群、例えば心不全もしくは任意の他の医学的状態を予防するために投与されてもよい。これは、化合物を与えられない個体と比べて個体において医学的状態の症状の頻度を低減させ、またはその開始を遅延させることを意図した化合物の投与を含む。そのため、がんの予防は、例えば統計的および／または臨床的に有意な量で、例えば、非処置の対照集団と比べて予防的処置を与えられた患者の集団において検出可能ながん性成長物、腫瘍、もしくは悪性腫瘍の数を低減させること、非処置の対照集団と比べて処置された集団において検出可能ながん性成長物の出現を遅延させること、ならびに／または疾患進行を遅延させかつ／もしくは患者の生活の質を向上させることを含む。

【0100】

本発明の医薬組成物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ₅₀（集団の５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ₅₀（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療指数であり、それは比ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀として表すことができる。大きい治療指数を呈する治療剤は多くの状況のために有用である。ある特定の状況において、衰弱性または毒性の副作用を呈するらしい治療用組成物であっても使用されることがあり、これには、非罹患細胞に対する潜在的な損傷を最小化するために罹患組織の部位にそのような治療剤を標的化し、それにより副作用を低減または局在化させる送達システムを設計するための注意が払われている状況が含まれ

【0101】

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲の定式化において使用することができる。好ましくは、投薬量は、ほとんどまたは全く毒性を伴わないＥＤ₅₀を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与の経路に依存してこの範囲内で変動してもよい。本発明の方法において使用される任意の剤について、治療的に有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養物において決定されたようなＩＣ₅₀（すなわち、症状または生化学的活性の阻害の半数最大阻害を達成する試験治療剤の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて定式化されてもよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定されてもよい。

【0102】

治療剤の適切な用量は、当業者、例えば、医師に公知の多数の要因に依存することが理解される。主題化合物の用量は、例えば、治療または処理されている対象または試料の素性、サイズ、および状態に依存して、さらに、適用可能な場合、組成物が投与される経路、および疾患の原因、症状または効果が媒介される標的の治療標的、例えば細胞、核酸またはポリペプチドに対して実施者が治療剤に希望する効果に依存して、変動する。

【0103】

例示的な用量としては、対象または試料の重量１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の本発明の化合物、例えば、約１マイクログラム／キログラム～約５００ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム～約５０ミリグラム／キログラム、または約１ミリグラム／キログラム～約５ミリグラム／キログラムが挙げられる。

【0104】

用量は身体表面を基準にして算出することもできることを当業者は理解する。７０ｋｇの人はおおよそ１．８平方メートルの身体表面積を有し、用量は、対象または試料の身体表面積当たりミリグラムまたはマイクログラム量の化合物、例えば、約５０マイクログラム／平方メートル～約１５グラム／平方メートル、約５ミリグラム／平方メートル～約１．５グラム／平方メートル、または約５０ミリグラム／平方メートル～約１５０ミリグラム／平方メートルとして表すことができる。

【0105】

本発明はさらに、療法のための上記のような化合物を提供する。他の態様において、本発明は、予防的使用のための本発明の化合物を提供する。

【0106】

ある特定の実施形態において、前記療法または予防的使用は、増殖性障害または疾患、例えば腫瘍またはがんの治療または予防である。ある特定の実施形態において、前記治療は、プロテインキナーゼまたはその突然変異体の活性の阻害、例えばオートファジーの阻害により治療することができるがんの治療である。

【0107】

そのため、本発明は、増殖性障害もしくは疾患、または炎症性障害もしくは疾患の群から選択される疾患状態を有する個体、例えば哺乳動物を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の上記のような本発明の化合物、プロドラッグ、または医薬組成物を投与することを含む、方法を追加的に提供する。ある特定の実施形態において、前記個体はヒトである。ある特定の実施形態において、前記増殖性障害または疾患はがんである。ある特定の実施形態において、前記治療は、プロテインキナーゼまたはその突然変異体の活性の阻害、例えばＨＤＡＣ１０の活性の阻害により治療することができるがんの治療である。

【0108】

本発明はまた、個体、例えば、哺乳動物、特にはヒトを含めて、動物の予防的処置の方法であって、その意図が、組成物を与えられない対象と比べて対象において医学的状態、例えばがんの症状の頻度を低減させ、またはその開始を遅延させることである、方法を提供する。

【0109】

さらなる態様において、本発明は、疾患を患う個体、例えば、家畜哺乳動物、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、齧歯動物、およびヒトを含めて、哺乳動物を治療または予防する方法であって、前記個体に、治療有効量を含めて、ある量の主題化合物を暴露する工程を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、疾患は増殖性障害または疾患、例えばがんまたは腫瘍である。さらに別の実施形態において、がんに含まれる腫瘍細胞を含めて、前記増殖性障害または疾患と関連付けられる細胞は主題化合物に曝露される。ある特定の実施形態において、前記化合物、またはそのプロドラッグは前記個体に投与される。ある特定の実施形態において、前記治療は、プロテインキナーゼまたはその突然変異体の活性の阻害、例えばＨＤＡＣ１０の活性の阻害により治療することができるがんの治療である。ある特定の実施形態において、疾患は炎症性障害または疾患である。さらに別の実施形態において、前記炎症性障害または疾患と関連付けられる細胞は主題化合物に曝露される。ある特定の実施形態において、前記化合物、またはそのプロドラッグは前記個体に投与される。

【0110】

さらなる態様において、本発明は、細胞を殺傷しまたはその増殖もしくは成長を阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。１つの実施形態において、細胞はインビトロで培養されるが、代替的な実施形態において、細胞は個体中に存在する。特定の実施形態において、細胞はがん細胞、例えば、ＨＤＡＣ１０の活性の阻害により治療することができる腫瘍からのがん細胞を含めて、腫瘍細胞系からの細胞または腫瘍に含まれる細胞である。

【0111】

本発明のさらに別の態様は、増殖性障害または疾患、例えばがん、自己免疫障害または神経変性、特にがん、例えばＨＤＡＣ１０の活性の阻害により治療することができるがんの治療または予防用の医薬の調製のための、上記のような化合物、またはそのプロドラッグの使用に関する。追加的に、本発明は、増殖性障害または疾患、例えばがん、自己免疫障害または神経変性、特にがん、例えばプロテインキナーゼまたはその突然変異体の活性の阻害、例えばＨＤＡＣ１０の活性の阻害により治療することができるがんの治療用の、上記のような化合物、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。

【0112】

別の態様において、本発明は、臓器移植後の患者の治療、ならびに外来臓器を与えられようとしている、または与えられた患者の治療における使用のための、上記のような化合物、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。

【0113】

主題化合物は、増殖性障害または疾患を含めて、様々な障害または疾患を治療するために有用である。「増殖性障害または疾患」という用語もまた当該技術分野において認識され、個体の細胞のサブセットの異常な、または他に望ましくない、増殖により特徴付けられる方式で個体、例えば動物に影響する障害または疾患を含む。がんおよび腫瘍は増殖性障害または疾患である。腫瘍を構成するまたはそれに由来する細胞は、増殖性細胞、典型的には超増殖性細胞であると一般に理解され、他の状況において、腫瘍細胞は形成異常性であり得るか、または増殖したものであり得る。ある特定の実施形態において、前記治療は、プロテインキナーゼまたはその突然変異体の活性の阻害、例えばＨＤＡＣ１０の活性の阻害により治療することができるがんの治療である。

【0114】

主題化合物を含む方法、医薬組成物およびパッケージ化された医薬品は、他の増殖性障害もしくは疾患の治療のため、または腫瘍細胞を含む増殖性細胞の殺傷もしくは阻害のために有用であることは、本発明の開示を読んだ当業者に明らかである。

【0115】

本発明の化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば過剰増殖性疾患、例えばがん、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、真菌感染症、エンドトキシンショック、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症と関連付けられる血管平滑筋細胞増殖、乾癬、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、および他の手術後狭窄および再狭窄の治療において有用であり得る。例えば、米国特許第６，１１４，３６５号明細書および同第６，１０７，３０５号明細書を参照。

【0116】

本明細書に開示される化合物は、増殖性もしくは過剰増殖性障害もしくは疾患、例えばがん、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌疾患、神経変性障害および心臓血管疾患の療法、または臓器移植後の臓器拒絶の予防において有用であることが期待される。

【0117】

ある特定の実施形態において、腫瘍は、血液、骨髄、またはリンパ系以外の身体組織のがんである固形腫瘍であってもよい。他の実施形態において、腫瘍は血液腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫であってもよい。白血病は、悪性に変化した白血球の増殖により特徴付けられる悪性疾患の総称的な用語である。リンパ組織から生じる疾患はリンパ腫と呼ばれる。

【0118】

固形腫瘍は、肝臓がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、腎臓がん、骨がん、甲状腺がん、皮膚がん、例えば扁平細胞癌、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、胆嚢がん、子宮頸がん、卵巣がん、肺がん、気管支、小および非小細胞肺がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、ならびに頭頸部がんから選択されてもよい。

【0119】

血液腫瘍は、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、通常型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、節外性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、単球性白血病、前リンパ球性白血病であってもよい。

【0120】

血液腫瘍はまた、リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、本態性血小板血症、有毛細胞リンパ腫、髄外骨髄腫、顆粒球性肉腫（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ Ｓａｒｃｏｍａｅ）であってもよい。

【0121】

血液腫瘍はまた、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含めて、骨髄系列の腫瘍であってもよい。

【0122】

腫瘍はまた、間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫であってもよい。さらには、腫瘍は、中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、および神経鞘腫であってもよく、また腫瘍は、他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がん、およびカポジ肉腫であってもよい。

【0123】

他の抗がんまたは抗増殖剤を用いる治療に対して抵抗性または難治性の腫瘍もまた、本発明の方法および医薬組成物を用いる治療から利益を受け得る。

【0124】

本明細書に開示される化合物はまた、がんの化学的予防において有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発事象の開始を遮断することまたは前悪性細胞の進行を遮断することもしくは腫瘍再発を阻害することのいずれかにより浸潤性がんの発症を阻害することとして定義される。

【0125】

本明細書に開示される化合物はまた、腫瘍血管新生および転移の阻害において有用であり得る。

【0126】

本発明の化合物はまた、公知の抗がん治療、例えば放射線療法との、または抗がん、抗増殖、細胞分裂抑制もしくは細胞傷害剤との組み合わせ（一緒にまたは逐次的に投与される）において有用であり得る。本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい他の抗がんおよび抗増殖剤としては、本明細書に記載のものが挙げられる。組み合わせ治療において、本発明の化合物は、本明細書に開示される任意の他の抗がんおよび抗増殖剤と共にさらに投与されてもよい。

【0127】

固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ製造物は、本明細書に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその許容される投薬量範囲内の他の薬学的活性剤または治療を用いる。例えば、ｃｄｃ２阻害剤オロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘導において公知の細胞傷害剤と相乗的に作用することが見出されている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， １０８， ２８９７ （１９９５））。本明細書に記載の化合物はまた、組み合わせ製剤が不適切な場合に公知の抗がんまたは抗増殖剤と逐次的に投与されてもよい。本発明は投与の順番において限定されず、本明細書に記載の化合物は、公知の抗がんまたは抗増殖剤の投与の前または後のいずれに投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害活性は、抗がん剤との投与の順番により影響される（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５７， ３３７５ （１９９７））。

【0128】

本発明のさらなる態様
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的パッケージを提供する。ある特定の実施形態において、パッケージは、前記組成物は、ヒトを含めて、それを必要とする個体の治療のために使用されてもよいことを指し示す使用説明書を含む。ある特定の他の実施形態において、薬学的パッケージは、別の薬学的成分、例えば抗がんまたは抗増殖剤と共に製剤化された本発明の化合物を含む。この場合、本発明の化合物および他の薬学的成分は、個々の投薬量において別々に製剤化されてもよい。

【0129】

本発明の化合物と一緒にまたは別々に製剤化されてもよい他の薬学的成分としては、上記のような他の抗がんおよび抗増殖剤が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定のいっそうさらなる実施形態において、薬学的パッケージは、そのような治療を必要とする患者を治療するための使用説明書を含む。さらに別の態様において、本発明は、少なくとも本発明の化合物を含む、増殖性障害または疾患、例えば腫瘍またはがんを患う個体を治療するための薬学的パッケージを提供する。ある特定のいっそうさらなる実施形態において、薬学的パッケージは、障害を治療するための使用説明書を含む。

【0130】

本明細書において使用される場合、「薬学的パッケージ」または「薬学的パック」という用語は、医薬品の個々の用量を貯蔵および分配するための任意のパッケージングシステムを指す。好ましくは、薬学的パッケージは、治療期間にとって適切なまたはレジメンへの患者のコンプライアンスを促す量の十分な１日毎の投薬単位を含有する。ある特定の実施形態において、薬学的パックは、活性成分、例えば、本発明の化合物を含む１つまたは複数の容器を含む。そのような容器は、ボトル、バイアル、シリンジ、もしくはカプセルなどの容器であることができ、または丸剤などの単位投薬形態であってもよい。活性成分は、薬学的に許容される形態で容器中に提供されてもよく、または例えば凍結乾燥粉末として提供されてもよい。さらなる実施形態において、薬学的パックは、投与のために活性成分を調製するための溶媒をさらに含んでもよい。ある特定の実施形態において、活性成分は、送達デバイス、例えばシリンジに既に提供されていてもよく、または好適な送達デバイスがパックに含まれてもよい。薬学的パッケージは、丸剤、液体、ゲル、錠剤、糖衣錠または任意の他の好適な形態の薬学的調製物を含んでもよい。パッケージは、任意の数の１日毎の薬学的投薬単位を含有してもよい。パッケージは任意の形状であってもよく、単位投薬形態は任意のパターン、例えば円形、三角形、台形、六角形または他のパターンで並べられてもよい。用量またはサブユニットの１つまたは複数は、例えば、そのような用量またはサブユニットを同定することにより、例えば色コード、標識、印刷、エンボス加工、切れ目もしくはパターンを用いることにより、医師、薬剤師または患者を補助するために指し示されてもよい。薬学的パッケージはまた、患者、医師、薬剤師または任意の他の関連人物のための使用説明書を含んでもよい。

【0131】

一部の実施形態は、本明細書に開示される化合物を含めて、１つより多くの活性成分の投与を含む。そのような投与は同時にまたは逐次的に行われてもよい。活性成分は、１回の投与が両方の成分を送達するように一緒に製剤化されてもよい。代替的に、活性成分は別々に製剤化されてもよい。薬学的パッケージは、単一の製剤中に本発明の化合物および他の薬学的成分を含む、すなわち、それらは一緒に製剤化されてもよく、または個々の製剤中に本発明の化合物および他の薬学的成分を含む、すなわち、それらは別々に製剤化されてもよい。各製剤は、本発明の化合物および他の薬学的成分を個々の投薬量（おおよそ等しいまたは等しくない量）で含んでもよい。本発明の化合物および他の薬学的成分の投与は、治療有効量の組み合わせを結果としてもたらす濃度を結果としてもたらす。

【0132】

本明細書において使用される場合、「使用説明書」という用語は、キットまたはパッケージ化医薬品の組み立て、調製または使用に関する関連する材料または方法論を記載する製造物ラベルおよび／または文献もしくは他の情報を意味する。これらの資料は、以下：背景情報、従うべき工程または手順、成分のリスト、提案される投薬量、起こり得る副作用に関する警告、薬物を投与するための指示、技術サポート、および任意の他の関連文書の任意の組み合わせを含んでもよい。使用説明書は、印刷された形態、例えばパッケージラベルまたはパッケージ挿入物として供給され得る。パッケージ化医薬品または医薬組成物のための使用説明書は、配達カートンまたは完成品パッケージ中に、例えば、パッケージ挿入物として挿入されてもよく、その文面は適格な規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されたものである。代替的または補完的に、使用説明書はまた、電子的形態で、例えば、コンピュータ読取り可能なストレージ媒体、例えばコンピュータ読取り可能なメモリーデバイス、集中データベース、磁気メディア、例えばハードディスク、フロッピーディスク、および磁気テープ；光学メディア、例えばコンパクトディスク、ＣＤ－ＲＯＭおよびホログラフィックデバイス；磁気光学メディア、例えばフロプティカルディスク；ならびにプログラムコードを貯蔵および実行するために特別に構成されたハードウェアデバイス、例えば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）およびＲＯＭ（リードオンリーメモリー）およびＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）デバイス上に貯蔵されてもよい。使用説明書は、より詳細な使用説明書をダウンロードすることができるインターネットウェブサイトのウェブアドレス、または記録されたプレゼンテーションを含んでもよい。使用説明書は１つまたは複数の文献または将来的なアップデートを含有することができる。

【0133】

本発明の別の態様は、ＨＤＡＣ１０の活性を阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この態様の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ１０の活性の阻害用の組成物の調製のために使用される。さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣ１０を阻害する方法を提供する。

【0134】

そのため、一態様において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物に関する。

【0135】

ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は治療有効量の前記化合物またはプロドラッグを含む。

【0136】

ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物はそれを必要とする個体の治療用のものである。

【0137】

そのような医薬組成物のある特定の実施形態において、前記個体はヒトである。

【0138】

別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物、および前記医薬組成物はそれを必要とする個体の治療のために使用されてもよいことを指し示す使用説明書を含む、薬学的パッケージに関する。

【0139】

そのような薬学的パッケージのある特定の実施形態において、前記使用説明書は、前記医薬組成物はヒトの治療のために使用されてもよいことを指し示す。

【0140】

そのような薬学的パッケージのある特定の実施形態において、前記使用説明書は、前記医薬組成物は増殖性障害または疾患を患う個体の治療のために使用されてもよいことを指し示す。

【0141】

ある特定のそのような実施形態において、前記個体はヒトである。

【0142】

別の態様において、本発明は、個体において増殖性障害または疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。

【0143】

そのような方法のある特定の実施形態において、前記個体は、家畜哺乳動物、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、齧歯動物、およびヒトから選択される哺乳動物である。

【0144】

そのような方法のある特定の実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。

【0145】

別の態様において、本発明は、個体において増殖性障害または疾患を治療する方法であって、前記障害または疾患に含まれる細胞を本発明の化合物に曝露することを含む、方法に関する。

【0146】

そのような方法のある特定の実施形態において、前記化合物、またはそのプロドラッグは前記個体に投与される。

【0147】

そのような方法のある特定の実施形態において、前記個体は、家畜哺乳動物、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、齧歯動物、およびヒトから選択される哺乳動物である。

【0148】

そのような方法のある特定の実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。

【0149】

別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む、方法に関する。

【0150】

別の態様において、本発明は、増殖性障害または疾患の治療用の医薬の調製のための本発明の化合物に関する。

【0151】

別の態様において、本発明は、増殖性障害または疾患の治療のための、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0152】

本発明の薬学的パッケージ、方法、使用または医薬組成物のある特定の実施形態において、増殖性障害または疾患はがんである。

【実施例】

【0153】

実験セクション：
非ピペリジン化合物についての一般的考慮：
化学物質および溶媒は最高レベルの純度で商用の供給元から購入し、精製なしで使用した。ＭＢｒａｕｎ ＳＰＳ８００ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを用いて無水テトラヒドロフランを分配した。ガラスシリカプレート（ＴＬＣ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ₂₅₄；Ｍｅｒｃｋ）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実行した。２５４および３６６ｎｍ ＵＶ光またはニンヒドリン染色剤を使用してＴＬＣ視覚化を達成した。Ｂｒｕｋｅｒ ＡｐｅｘＱｅ ＦＴ－ＩＣＲ機器（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）上で高分解能質量分析を記録した。２９８．１ＫでＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ機器上でＮＭＲスペクトルを記録した。

分析的ＨＰＬＣ方法
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム上で分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを行った。

【表1】

【0154】

分取ＨＰＬＣ方法
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム上で分取ＨＰＬＣを行った。

【表2】

【0155】

Ｃｈｒｉｓｔ ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤおよび凍結乾燥機を用いて凍結乾燥により溶媒を除去した。

【0156】

中圧カラムクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）
ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）およびＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いて順相または逆相（ＲＰ）でＭＰＬＣを行った。ＲＰ精製のために、溶媒Ａは水であり、ＢはＭｅＣＮであった。順相分離では記載されるような溶出液を使用した。

【0157】

ピペリジン化合物についての一般的考慮：
出発材料および試薬を異なる供給業者から購入した。さらなる精製は行わなかった。Ｒ_f決定のためにＭｅｒｃｋの薄層プレート（ＴＬＣ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ₂₅₄およびＴＬＣ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ＲＰ－１８ Ｆ₂₅₄ｓ）を使用し、ＵＶ光（２５４ｎｍ）の下で分析した。ＡＰＣＩイオン供給源またはＥＳＩを使用してＡｄｖｉｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＣＭＳ分光計上で質量分析（ＭＳ）を行った。ＥＳＩモードで作動するＥｘａｃｔｉｖｅデバイス（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上で高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を用いて最終化合物のスペクトルを記録した。Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ｗｗｗ．ｂｍｒｂ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ）を用いて理論質量を算出した。内部標準として重水素化溶媒のシグナルを使用することにより４００および１００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計上で¹Ｈ ＮＭＲおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。スペクトルを報告するために以下の略語を使用した：¹Ｈ：化学シフトδ（ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂ＝ブロード）、積分値、カップリング定数（Ｊ Ｈｚ）。¹³Ｃ、化学シフトδ（ｐｐｍ）。割り当てのためにＨＭＢＣおよびＨＳＱＣ実験を適用した。ＨＰＬＣおよびＵＶ検出（λ＝２１０ｎｍ）により最終化合物の純度（＞９５％）を決定した。以下の条件を使用してＨＰＬＣ分析を行った：溶出液Ａ、０．０５％のＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ；溶出液Ｂ、０．０５％のＴＦＡを含有するアセトニトリル、流速１ｍＬ／分、直線勾配条件（０～４分、Ａ＝９０％、Ｂ＝１０％；４～２９分、１００％のＢへの直線的増加；２９～３１分、Ｂ＝１００％；３１～４０分、Ａ＝１０％、Ｂ＝９０％）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－ Ｃ １８（１００Å，２５０×４，６０ｍｍ）。

【0158】

一般手順Ａ：ヒドロキシルアミンを用いるヒドロキサム酸の調製
１，４－ジオキサン（０．５～２ｍＬ）中のメチルエステル（典型的には５０～２００ｍｇ、１．０当量）の撹拌溶液にＫＣＮ（０．６当量）を加え、室温で１ｈ撹拌し、次にヒドロキシルアミンの水性溶液（５０％、０．５～２ｍＬ、ｍｉｎ． ３０当量）を加えた。ＴＬＣが完全な変換を指し示すまで、溶液を室温で２４ｈまで撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥状態までＭｅＯＨと共蒸発させ、次に最小体積の水／ＭｅＯＨに溶解させた。分取ＲＰ－ＨＰＬＣまたはＲＰ－ＭＰＬＣにより精製を実行した。

【0159】

一般手順Ｂ：ＥＤＣとのアミドカップリング
アミン５２・２ＨＣｌ（典型的には８０～２００ｍｇ、１．０当量）、カルボン酸（１．１当量）、立体的に要求の厳しい酸のための触媒量のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＥＤＣ（１．３当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５～１０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を加えた。ＴＬＣがアミンの完全な変換を指し示すまで反応混合物を室温で１２～４８ｈ撹拌し、次に真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。他に記載されなければ、残留物をさらなる精製なしで使用した。

【0160】

一般手順Ｃ：ガンマ－アミノ酸の還元的アミノ化およびエステル化
アミノ酸４２・ＨＣｌ（１００～１５０ｍｇ、１．０当量）およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（１．５当量）を０℃の窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた。アルデヒド（１０当量）、ＮＥｔ₃（２．０当量）およびさらなる乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で２～３ｈ撹拌し、次に水（１０ｍＬ）を用いて希釈し、ｐＨ １２．０まで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いて塩基性化させ、次に乾燥状態まで濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に再溶解させ、ｐＨ １．０まで２５％のＨＣｌを用いて酸性化させ、次に溶媒を真空中で除去した。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を残留物に加え、終夜撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）に再溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。

【0161】

一般手順Ｄａ／ｂ：メチルピペリジン－４－カルボキシレートのアルキル化
Ｋ₂ＣＯ₃（２．５～３．７５当量）を丸底フラスコに入れ、指し示される極性非プロトン性溶媒（（ａ）ＤＭＦ、（ｂ）アセトニトリル）に懸濁させた。メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０当量）を加え、５分間撹拌した。所望の臭化アルキル求電子剤（１．０～１．５当量）を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、６６：３３（ｖ／ｖ））により生成物の形成を観察した。完全な変換に達したときに、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水に再懸濁させた。水性懸濁液をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびＮａＣｌ溶液を用いて合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を介して粗生成物を精製した。

【0162】

一般手順Ｅ：ＬｉＯＨを用いるエステルけん化
メチルエステルをＴＨＦに溶解させ、１．５当量のＬｉＯＨ溶液（水中１Ｍ）を加えた。混合物を４０℃で４ｈ撹拌した。溶媒を除去した後、粗残留物を水に再懸濁させ、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。水性層を蒸発させ、生成物をさらなる精製なしで使用した。

【0163】

一般手順Ｆ：ＢＯＰ－Ｃｌを用いるＯ－トリチルヒドロキシルアミンのアミドカップリング
カルボキシレート（１．０当量）およびＢＯＰ－Ｃｌ（２．０当量）を丸底フラスコに入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた。ＮＥｔ₃（４当量）を加えた後、混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｏ－トリチルヒドロキシルアミン（１．２当量）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に再懸濁させることにより反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃを用いて水性懸濁液を抽出した（３回）。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびＮａＣｌ溶液を用いて有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）を介して粗生成物を精製した。

【0164】

一般手順Ｇａ／ｂ：Ｏ－トリチルヒドロキサム酸のトリチル脱保護
保護されたヒドロキサム酸（１．０当量）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。ＴＦＡ（１０．０当量）およびＥｔ₃ＳｉＨ（１０．０当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９０：１０（ｖ／ｖ））により生成物の形成を観察した。完全な変換に達したときに、溶媒を除去し、（ａ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．５％のＴＦＡ）を介して粗生成物を精製し、または（ｂ）粗生成物を水に溶解させた。得られた水性溶液をシクロヘキサンを用いて３回洗浄し、水性層を減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なしで使用した。

【0165】

一般手順Ｈ：ＴＦＡを用いるＢｏｃ脱保護
Ｂｏｃ保護された化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。ＴＦＡ（１０．０当量）およびＥｔ₃ＳｉＨ（１０．０当量）を加え、混合物を４０℃で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．５％のＴＦＡ）を介して粗生成物を精製した。

【0166】

一般手順Ｉ：ノシルアミドのアルキル化
ノシル保護されたアミン（１．０当量）、臭化アルキル求電子剤（２．０当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．５当量）およびＫＩ（０．２当量）をＤＭＦに懸濁させた。反応混合物を４５℃で４ｈおよび室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて水性層を抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を介して粗生成物を精製した。

【0167】

一般手順Ｊ：ノシル脱保護
ノシル保護された化合物（１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（４．０当量）をアセトニトリルに溶解させた。チオフェノール（３．０当量）を加えた後、反応混合物を３５℃で４ｈ撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）を介して粗生成物を精製した。

略語
ａｐｐ 見かけ（ＮＭＲスペクトル）
ＢＯＰ－Ｃｌ ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｏｒｐｈｏ ＣＤＩ Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメチル－ｐ－トルエンスルホネート
ｐ ペンテット（ＮＭＲスペクトル）
ｑ カルテット（ＮＭＲスペクトル）
ｑｕａｎｔ 定量的
ｒｔ 室温、２２±２℃

合成

【化2】

メチル１－フェネチルピペリジン－４－カルボキシレート（１０）：一般手順Ｄａにしたがってメチルピペリジン－４－カルボキシレート（８５９．１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、１０を無色油（１．０４５９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、７０％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、３．６０（ｓ，３Ｈ，－Ｏ－ＣＨ₃）、２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７３－２．６９（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．３１（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７５．３（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４０．９（フェニル Ｃ１）、１２９．１（フェニル Ｃ２，６）、１２８．６（フェニル Ｃ３，５）、１２６．２（フェニル Ｃ４）、６０．４（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．７（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８（－ＣＯＯＣＨ₃）、４０．７（ピペリジン Ｃ４）、３３．３（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．５（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＮＯ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２４８．１６４５；実測値：２４８．１６４４．

【化3】

リチウム１－フェネチルピペリジン－４－カルボキシレート（１１）：一般手順Ｅにしたがって１０（６５８．７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、粗の１１を白色結晶性固体（１．０４５９ｇ、定量的収率）として得、それをさらなる精製なしで使用した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１，９４－１，８５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．７９－１．６５（ｍ，３Ｈ，ピペリジン Ｈ３，４，５）、１．５３－１．４０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７９．０（－ＣＯＯ^-）、１４１．２（フェニル Ｃ１）、１２９．１（フェニル Ｃ２，６）、１２８．６（フェニル Ｃ３，５）、１２６．１（フェニル Ｃ４）、６１．０（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５４．０（ピペリジン Ｃ２，６）、４０．６（ピペリジン Ｃ４）、３３．４（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、３０．１（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＮＯ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２３４．１４８９；実測値：２３４．１４８８．

【化4】

１－フェネチル－Ｎ－（トリチルオキシ）ピペリジン－４－カルボキサミド（１２）：一般手順Ｆにしたがって１１（２９５．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、１２を白色固体（３５４．５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、５８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－Ｏ）、７．３７－７．２８（ｍ，１５Ｈ，トリチル）、７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２０－７．１３（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、２．８５－２．７７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３１－１．１８（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７２．９３（－ＣＯＮＨ－）、１４２．８６（３×フェニル Ｃ１（トリチル））、１４０．９３（フェニル Ｃ１）、１２９．４０（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２９．０３（フェニル Ｃ２，６）、１２８．５８（フェニル Ｃ３，５）、１２７．８９（３×フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２７．８０（３×フェニル Ｃ４（トリチル））、１２６．１８（フェニル Ｃ４）、９２．２４（Ｏ－Ｃ－トリチル）、６０．４２（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．９５（ピペリジン Ｃ２，６）、３９．２２（ピペリジン Ｃ４、ＨＳＱＣにおいてのみ）、３３．１８（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．４６（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：４９１．２６９３；実測値：４９１．２６９０．

【化5】

Ｎ－ヒドロキシ－１－フェネチルピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ２２）：一般手順Ｇａにしたがって１２（１７６．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ２２のＴＦＡ塩を白色固体（１１０．８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、８５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －（ピペリジン））、８．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．３１－７．２５（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．０３－２．９１（ｍ，４Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂＋ピペリジン Ｈ２，６）、２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９４－１．７７（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．１５（－ＣＯＮＨ－）、１５８．５３－１５８．２３（ＴＦＡ）、１３７．３３（フェニル Ｃ１）、１２９．１１（フェニル Ｃ２，３，５，６）、１２７．２９（フェニル Ｃ４）、５７．０９（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．４９（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．８７（ピペリジン Ｃ４）、２９．９４（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２６．２４（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２４９．１５９８；実測値：２４９．１５９６．

【化6】

リチウム１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（１３）：一般手順Ｅにしたがってメチル－１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（１０１５．８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、１３をオフホワイトの結晶性固体（８９５．８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、９２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３３－７．２５（ｍ，４Ｈ，フェニル Ｃ２，３，５，６）、７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｃ４）、３．３９（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８０（ｔｔ，Ｊ＝１１，２，３．６Ｈｚ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ３）、１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ （ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７９．３０（－ＣＯＯ^-）、１３９．３０（フェニル Ｃ１）、１２９．１３（フェニル Ｃ２，６）、１２８．４８（フェニル Ｃ３，５）、１２７．１０（フェニル Ｃ４）、６３．１４（フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．９１（ピペリジン Ｃ２，６）、４４．１０（ピペリジン Ｃ４）、２９．８６（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＮＯ₂ ^-についての［Ｍ－Ｈ］^- 計算値：２１８．１１８７；実測値：２１８．１１８３．

【化7】

１－ベンジル－Ｎ－（トリチルオキシ）ピペリジン－４－カルボキサミド（１４）：一般手順Ｆにしたがって１３（４２０．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、１４を白色固体（３０９．７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、３５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－Ｏ）、７．３６－７．２９（ｍ，１５Ｈ，トリチル）、７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、３．３４（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８０－１．６５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３２－１．１６（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７２．８９（－ＣＯＮＨ－）、１４２．８４（３×フェニル Ｃ１（トリチル））、１３８．８８（フェニル Ｃ１）、１２９．３９（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２９．０８（フェニル Ｃ２，６）、１２８．５２（フェニル Ｃ３，５）、１２７．８９（３×フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２７．７９（３×フェニル Ｃ４（トリチル））、１２７．２１（フェニル Ｃ４）、９２．２３（Ｏ－Ｃ－トリチル）、６２．７１（フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．８７（ピペリジン Ｃ２，６）、３９．２９（ピペリジン Ｃ４，ＨＳＱＣ）、２８．４６（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４７７．２．

【化8】

１－ベンジル－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ２５）：一般手順Ｇａにしたがって１４（１４３．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ２５のＴＦＡ塩を褐色油（１０１．８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、９７％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －ピペリジン）、７．５１－７．４５（ｍ，５Ｈ，フェニル）、４．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．０５－２．８７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９４－１．６７（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．１１（－ＣＯＮＨ－）、１５８．４７（ｄ，３２Ｈｚ，ＴＦＡ）、１３１．７１（フェニル Ｃ２，６）、１３０．０２（フェニル Ｃ３，５）、１２９．２８（フェニル Ｃ４）、５９．６１（フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．１１（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．８３（ピペリジン Ｃ４）、２６．０１（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２３５．１４４１；実測値：２３５．１４３９．

【化9】

メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（１５）：一般手順Ｄｂにしたがってメチルピペリジン－４－カルボキシレート（１２８７．８ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．５当量）から表題化合物を調製して、１５を白色固体（１．７７１ｇ、５．７２８ｍｍｏｌ、９６％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．６８－７．６３（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ６，１０）、７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ３，１１）、７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ７，９）、７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ，ビフェニル Ｈ２，８，１２）、３．６０（ｓ，３Ｈ，－ＣＯＯＣＨ ₃ ）、３．４９（ｓ，２Ｈ，ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．３８－２．２７（ｔｔ，１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン、Ｈ２，６）、１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７５．２８（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４０．４２（ビフェニル Ｃ５）、１３９．２０（ビフェニル Ｃ４）、１３８．１２（ビフェニル Ｃ１）、１２９．７７（ビフェニル Ｃ２，１２）、１２９．３３（ビフェニル Ｃ７，９）、１２７．７１（ビフェニル Ｃ８）、１２６．９９（ビフェニル Ｃ６，１０）、１２６．９０（ビフェニル Ｃ３，１１）、６２．３１（ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．６７（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８１（－ＣＯＯＣＨ ₃ ）、４０．７２（ピペリジン Ｃ４）、２８．４３（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３１０．２．

【化10】

リチウム１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（１６）：一般手順Ｅにしたがって１５（１００２．２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、１６を白色結晶性固体（粗、定量的収率）として得、それをさらなる精製なしで使用した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．６８－７．６４（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ６，１０）、７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ３，１１）、７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ７，９）、７．３９－７．３３（ｍ，３Ｈ，ビフェニル Ｈ２，８，１２）、３．４４（ｓ，２Ｈ，ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７８－２．７１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５６－１，４３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７８．３２（－ＣＯＯ^-）、１４０．４９（ビフェニル Ｃ５）、１３９．０４（ビフェニル Ｃ４）、１３８．６１（ビフェニル Ｃ１）、１２９．７４（ビフェニル Ｃ２，１２）、１２９．３３（ビフェニル Ｃ７，９）、１２７．６７（ビフェニル Ｃ８）、１２６．９８（ビフェニル Ｃ６，１０）、１２６．８４（ビフェニル Ｃ３，１１）、６２．７４（ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．９２（ピペリジン Ｃ２，６）、４３．９７（ピペリジン Ｃ４）、２９．８６（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２９６．１６４５；実測値：２９６．１６４５．

【化11】

１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（１７）：一般手順Ｆ（但し４．０当量のＢＯＰ－Ｃｌを使用）にしたがって粗の１６（４９３．７ｍｇ、約１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、１７を白色固体（２６５．７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、約３４％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－Ｏ）、７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ６，１０）、７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ３，１１）、７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ７，９）、７．３６－７．２６（ｍ，１８Ｈ，ビフェニル Ｈ２，８，１２＋トリチル）、３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ，ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７１－２．６７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８５－１．６８（ｓ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３６－１．２０（ｓ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７２．８６（－ＣＯＮＨ－）、１４２．８４（３×フェニル Ｃ１（トリチル）＋ビフェニル Ｃ２，１２（ＨＭＢＣ））、１４０．４１（ビフェニル Ｃ５）、１３９．２５（ビフェニル Ｃ４（ＨＭＢＣ））、１３８．４４（ビフェニル Ｃ１（ＨＭＢＣ））、１２９．３９（３×フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル）、１２９．３３（ビフェニル Ｃ７，９）、１２７．９０（３×フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２７．８０（３×フェニル Ｃ４（トリチル））、１２７．７２（ビフェニル Ｃ８）、１２６．９８（ビフェニル Ｃ６，１０）、１２６．８７（ビフェニル Ｃ３，１１）、９２．２４（Ｏ－Ｃ－トリチル）、６２．３０（ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．８８（ピペリジン Ｃ２，６）、３９．３５（ピペリジン Ｃ４（ＨＭＢＣ））、２８．４３（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₃₈Ｈ₃₇Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：５５３．２８５０；実測値：５５３．２８５０．

【化12】

１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ３５）：一般手順Ｇａにしたがって１７（２３５．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ３５のＴＦＡ塩を褐色油（１１３．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、６２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ－ピペリジン）、８．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ３，１１）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ６，１０）、７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ２，１２）、７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ，ビフェニル Ｈ７，９）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ，ビフェニル Ｈ８）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ，ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０７－１．７０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．１３（－ＣＯＮＨ－）、１５８．５９－１５８．２６（ＴＦＡ）、１４１．７０（ビフェニル Ｃ４）、１３９．６５（ビフェニル Ｃ４）、１３２．３４（ビフェニル Ｃ２，１２）、１２９．４８（ビフェニル Ｃ７，９）、１２９．０９（ビフェニル Ｃ１）、１２８．３７（ビフェニル Ｃ８）、１２７．４８（ビフェニル Ｃ３，１１）、１２７．２１（ビフェニル Ｃ６，１０）、５９．２７（ビフェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．１６（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．８２（ピペリジン Ｃ４）、２６．０５（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３１１．１７５４；実測値：３１１．１７５５．

【化13】

２，２－ジフェニルエチル４－メチルベンゼンスルホネート（１８）：２，２－ジフェニルエタノール（８００．０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、氷水中で冷却した。撹拌下、ＮａＨ（５５～６５％の油分散体、１６１．６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けで加えた。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（９９７．５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。油分散体が溶けるまで混合物を加熱し、室温で終夜窒素下で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水－ジクロロメタン混合物に懸濁させることにより反応をクエンチした。ジクロロメタンを用いて水性層を抽出した（３回）。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびＮａＣｌ溶液を用いて収集した有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を介して粗生成物を精製して、１８を白色フレーク（４０５．５ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、２８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．７１－７．６８（ｍ，２Ｈ，トシルＨ２，６）、７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ，トシルＨ２，６）、７．３０－７．１８（ｍ，１０Ｈ，ジフェニル）、４．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ ₂ －Ｏ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、２．４３（ｓ，３Ｈ，トシル－ＣＨ ₃ ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １４５．４１（トシルＣ１）、１４０．６３（トシルＣ４）、１３２．４８（２×フェニル Ｃ１）、１３０．５７（トシルＣ３，５）、１２８．９７（２×フェニル Ｃ３，５）、１２８．２７（２×フェニル Ｃ２，６）、１２８．０３（トシルＣ２，６）、１２７．２８（２×フェニル Ｃ４）、７２．２４（ＣＨ－ＣＨ ₂ －Ｏ）、４９．７４（ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、２１．５４（トシル－ＣＨ ₃ ） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＮａＯ₃Ｓ⁺についての［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３７５．１０２５；実測値：３７５．１０２５．

【化14】

メチル１－（２，２－ジフェニルエチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（１９）：１８（３８４．２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥した丸底フラスコに入れ、乾燥ＭｅＣＮに懸濁させた。メチルピペリジン－４－カルボキシレート（２３４．７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＩ（１．２１当量）を加えた。１部分でＮＥｔ₃（２２０．６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により生成物の形成を観察した。不十分な生成物形成のため、炭酸銀（２．０当量）を加え、混合物を還流下９０℃で２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残留物を水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により粗生成物を精製して、１９を白色固体（１０９．８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、３５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３３－７．２３（ｍ，８Ｈ，２×ジフェニル Ｈ２，３，５，６）、７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ，２×ジフェニル Ｈ３）、４．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、３．５７（ｓ，３Ｈ －ＣＯＯＣＨ ₃ ）、２．９２－２，８３（ｍ，４Ｈ，－ＣＨ－ＣＨ ₂ －ピペリジン＋ピペリジン Ｈ２，６）、２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ １Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０１（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７５．２７（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４４．５９（２×ジフェニル Ｃ１）、１２８．６１（２×ジフェニル Ｃ３，５）、１２８．３５（２×ジフェニル Ｃ２，６）、１２６．３７（２×ジフェニル Ｃ４）、６３．２３（－ＣＨ－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．９２（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．７７（ＣＯＯＣＨ₃）、４８．３３（ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、２８．３２（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ピペリジン Ｃ１のシグナルは見られず。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３２４．１９５８；実測値：３２４．１９５９．

【化15】

リチウム１－（２，２－ジフェニルエチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２０）：一般手順Ｅにしたがって１９（１１２．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２０を白色結晶性固体（粗、定量的収率）として得、それをさらなる精製なしで使用した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３１－７．２１（ｍ，８Ｈ，２×ジフェニル Ｈ２，３，５，６）、７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ，２×ジフェニル Ｈ３）、４．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、２．８８－２．８０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ－ＣＨ ₂ －ピペリジン＋ピペリジン Ｈ２，６）、１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．４１－１．２８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７９．２３（ＣＯＯ^-）、１４４．８０（２×ジフェニル Ｃ１）、１２８．５８（２×ジフェニル Ｃ３，５）、１２８．３７（２×ジフェニル Ｃ２，６）、１２６，３０（２×ジフェニル Ｃ４）６３．８１（ＣＨ－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５４．２３（ピペリジン Ｃ２，６）、４８．３８（ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、４４．１５（ピペリジン Ｃ４）、２９．８３（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＮＯ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３１０．１８０２；実測値：３１０．１８０２．

【化16】

１－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（２１）：一般手順Ｆにしたがって粗の２０（１１９．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２１を白色固体（４６．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ，－ＣＯＮＨＯ－）、７．４０－７．２７（ｍ，１５Ｈ，トリチル）、７．２６－７．２０（ｍ，８Ｈ，２×ジフェニル Ｈ２，３，５，６）、７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ，２×ジフェニル Ｈ４）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、２．８５－２．７７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ－ＣＨ ₂ －ピペリジン＋ピペリジン Ｈ２，６）、１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８０－１，６９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．２２－１．０２（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７２．９０（－ＣＯＮＨ－）、１４４．５９（２×ジフェニル Ｃ１）、１４２．８２（３×フェニル Ｃ１（トリチル））、１２９．３７（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２８．５８（２×ジフェニル Ｈ３，５）、１２８．３３（２×ジフェニル Ｈ２，６）、１２７．８８（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２７．７８（３×フェニル Ｃ４（トリチル））、１２６．３４（２×ジフェニル Ｃ４）、９２．２１（Ｏ－Ｃ－トリチル）、６３．３０（ＣＨ－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．１５（ピペリジン Ｃ２，６）、４８．１８（ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、２８．３６（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ピペリジン Ｃ４は見られず。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₃₉Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：５６７．３００６；実測値：５６７．３００５．

【化17】

１－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ４０）：一般手順Ｇａにしたがって２１（４３．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ４０のＴＦＡ塩を褐色油（３５．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、９４％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．０７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －（ピペリジン））、７．５０－７．４１（ｍ，４Ｈ，２×ジフェニル Ｈ２，６）、７．３９－７．３２（ｍ，４Ｈ，２×ジフェニル Ｈ３，５）、７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ，２×ジフェニル Ｈ４）、４．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ジフェニル－ＣＨ－ＣＨ₂）、３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ ₂ －ピペリジン）、３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．０４－２．９０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９１－１．７２（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １４１．９６（２×ジフェニル Ｃ１）、１２９．２９（ジフェニル Ｈ３，５）、１２８．０７（ジフェニル Ｈ２，６）、１２７．５４（ジフェニル Ｃ４）、５９．９８（ＣＨ－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．２６（ピペリジン Ｃ２，６）、４５．７８（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．６０（ピペリジン Ｃ４）、２５．７５（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ
ＣＯＮＨＯは見られず。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３２５．１９１１；実測値：３２５．１９１３．

【化18】

メチル１－（３－フェニルプロピル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２２）：一般手順Ｄｂにしたがってメチルピペリジン－４－カルボキシレート（８５９．１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２２を無色油（５６１．２ｍｇ、３．２７９ｍｍｏｌ、５５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、３．６０（ｓ，３Ｈ，－Ｏ－ＣＨ₃）、２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．３５－２．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ＋ピペリジン Ｈ４）、１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７５．３１（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４２．４９（フェニル Ｃ１）、１２８．７１（フェニル Ｃ２，６）、１２８．６３（フェニル Ｃ３，５）、１２６．０４（フェニル Ｃ４）、５７．７３（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．７７（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．７９（－ＣＯＯＣＨ₃）、４０．９０（ピペリジン Ｃ４）、３３．３２（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．６７（ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２８．４４（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２６２．３．

【化19】

リチウム１－（３－フェニルプロピル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２３）：一般手順Ｅにしたがって２２（４３１．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２３を白色結晶性固体（粗、定量的収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２２－７．１３（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５＋フェニル－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ ）、１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７８．６０（－ＣＯＯ^-）、１４２．５７（フェニル Ｃ１）、１２８．７１（フェニル Ｃ２，６）、１２８．６２（フェニル Ｃ３，５）、１２６．０１（フェニル Ｃ４）、５８．００（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．６９（ピペリジン Ｃ２，６）、４３．２５（ピペリジン Ｃ４）、３３．３９（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２９．４９（ピペリジン Ｃ３，５）、２８．７８（フェニル－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ ） ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２４８．２．

【化20】

１－（３－フェニルプロピル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（２４）：一般手順Ｆにしたがって２３（２３６．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２４を白色固体（２０４．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、４２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ，－ＣＯＮＨＯ－）、７．４０－７．３０（ｍ，１５Ｈ，トリチル）、７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．７３－１．５７（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６＋フェニル－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ ）、１．３３－１．１７（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７２．９５（－ＣＯＮＨ－）、１４２．８５（３×フェニル Ｃ１（トリチル））、１４２．４５（フェニル Ｃ１）、１２９．３９（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２８．７０（フェニル Ｃ２，６）、１２８．６２（フェニル Ｃ３，５）、１２７．８９（３×フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２７．７９（３×フェニル Ｃ４（トリチル））、１２６．０３（フェニル Ｃ４）、９２．２３（Ｏ－Ｃ－トリチル）、５７．７３（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．０４（ピペリジン Ｃ２，６）、３９．６５（ピペリジン Ｃ４（ＨＳＱＣ））３３．２７（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．６３（フェニル－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ ）、２８．４７（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０５．２．

【化21】

Ｎ－ヒドロキシ－１－（３－フェニルプロピル）－ピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ５３）：一般手順Ｇａにしたがって２４（９４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ５３のＴＦＡ塩を無色油（７１．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －（ピペリジン））、９．１６（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ，フェニル Ｈ２，４，６）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．９９－２．８４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．１４（－ＣＯＮＨ－）、１５９．０６＋１５８．７２＋１５９．３８＋１５８．０４（ＴＦＡ）、１４０．８４（フェニル Ｃ１）、１２８．８８（フェニル Ｃ３，５）、１２８．６７（フェニル Ｃ２，６）、１２６．６０（フェニル Ｃ４）、５６．０５（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．４３（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．７５（ピペリジン Ｃ４）、３２．３７（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２６．２５（ピペリジン Ｃ３，５）、２５．４１（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２６３．１７５４；実測値：２６３．１７５６．

【化22】

メチル１－（４－ブロモフェネチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２５）：一般手順Ｄｂにしたがってメチルピペリジン－４－カルボキシレート（５１９．８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２５を黄色／白色結晶性固体（９１２．２ｍｇ、２．８０６ｍｍｏｌ、７７％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、３．６０（ｓ，３Ｈ，－Ｏ－ＣＨ₃）、２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７５．２９（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４０．４７（フェニル Ｃ１）、１３１．４１（フェニル Ｃ３，５）、１３１．３７（フェニル Ｃ２，６）、１１９．２４（フェニル Ｃ４）、５９．９３（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．６５（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８０（－ＣＨ ₃ ）、４０．８２（ピペリジン Ｃ４（ＨＳＱＣ））、３２．４５（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．４２（ピペリジン Ｃ３，５） ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２６．０．

【化23】

リチウム１－（４－ブロモフェネチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２６）：一般手順Ｅにしたがって２５（８１０．２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２６を白色結晶（６９９．８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、Ｌｉ塩として８８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７１－２．６５（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９６－１．８３（ｍ，３Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６＋Ｈ４）、１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５３－１．４０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７７．９２（－ＣＯＯ^-）、１４０．６６（フェニル Ｃ１）、１３１．３８（フェニル Ｃ３，５＋Ｃ２，６）、１１９．１７（フェニル Ｃ４）、６０．３１（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．６５（ピペリジン Ｃ２，６）、４３．３７（ピペリジン Ｃ４）、３２．５６（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２９．５７（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３１１．９＋３１３．９

【化24】

１－（４－ブロモフェネチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（２７）：一般手順Ｆにしたがって２６（５０２．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２７を白色固体（５２６．３ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、５７％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ－Ｏ）、７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．３６－７．２７（ｍ，１５Ｈ，トリチル）、７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９５－１．８５（ｓ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８２－１．６７（ｓ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３３－１．１５（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７２．９０（－ＣＯＮＨ－）、１４２．８５（３×フェニル Ｃ１（トリチル））、１４０．４８（フェニル Ｃ１）、１３１．３８（フェニル Ｃ３，５）、１３１．３５（フェニル Ｃ２，６）、１２９．４０（フェニル Ｃ２，３，５，６（トリチル））、１２７．９０（フェニル Ｃ２，３，５，６（トリチル））、１２７．８０（３×フェニル Ｃ４（トリチル））、１１９．２２（フェニル Ｃ４）、９２．２４（Ｏ－Ｃ－トリチル）、５９．９１（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．９０（ピペリジン Ｃ２，６）、３９．１９（ピペリジン Ｃ４、（ＨＳＱＣ））、３２．３８（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．４２（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５６８．８＋５７０．９

【化25】

１－（４－ブロモフェネチル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ６７）：一般手順Ｇａにしたがって２７（２８１．１ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ６７のＴＦＡ塩を白色／褐色固体（２０１．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩として９３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －（ピペリジン））、７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン、Ｈ２，６）、３．３４－３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．０３－２．８８（ｍ，４Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂＋ピペリジン Ｈ２，６）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９４－１．７３（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７０．１２（－ＣＯＮＨ－）、２５８．７５＋１５８．４０（ＴＦＡ）、１３６．７７（フェニル Ｃ１）、１３１．９６（フェニル Ｃ３，５）、１３１．４３（フェニル Ｃ２，６）、１２０．４４（フェニル Ｃ４）、５６．７０（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．５２（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．８１（ピペリジン Ｃ４）、２９．２４（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２６．１９（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＢｒＮ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３２７．０７０８＋３２９．０８０１；実測値：３２７．０７０１＋３２９．０６８０。
純度（ＨＰＬＣ，λ＝２１０ｎｍ）：９９．５％（ｔ_R＝１２．７８分）

【化26】

メチル１－（３－ブロモフェネチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２８）：一般手順Ｄｂ（改変：１．５当量のメチルピペリジン－４－カルボキシレート、３．０当量のＫ₂ＣＯ₃）にしたがってメチルピペリジン－４－カルボキシレート（７８０．４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）から表題化合物を調製して、２８を無色結晶性固体（８２７．９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７０％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｈ２）、７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｈ４）、７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ５，６）、３．６０（ｓ，３Ｈ，Ｏ－ＣＨ₃）、２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７５－２．６９（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４９－２．４３（ＤＭＳＯにより部分的に隠れている）（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７５．２９（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４３．９６（フェニル Ｃ１）、１３１．８２（フェニル Ｃ２）、１３０．７３（フェニル Ｃ４）、１２９．０９（フェニル Ｃ６）、１２８．２５（フェニル Ｃ５）、１２１．９１（フェニル Ｃ３）、５９．８８（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．６２（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８０（－ＣＯＯＣＨ₃）、４０．６０（ピペリジン Ｃ４（ＨＭＢＣ））、３２．６２（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．４２（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２５．９＋３２７．９

【化27】

リチウム１－（３－ブロモフェネチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（２９）：一般手順Ｅにしたがって２８（７３７．３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、２９を白色結晶性固体（５３９．５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、７５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｈ２）、７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｈ４）、７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ５，６）、２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４８－２．３９（ＤＭＳＯにより部分的に隠れている）（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７８．２２（－ＣＯＯ^-）、１４４．２０（フェニル Ｃ１）、１３１．８２（フェニル Ｃ２）、１３０．７０（フェニル Ｃ６）、１２９．０２（フェニル Ｃ４）、１２８．２４（フェニル Ｃ５）、１２１．８８（フェニル Ｃ２）、６０．３３（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．８７（ピペリジン Ｃ２，６）、４４．０５（ピペリジン Ｃ４）、３２．７６（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２９．８７（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３１２．２＋３１４．２

【化28】

１－（３－ブロモフェネチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（３０）：一般手順Ｆにしたがって２９（４５７．９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３０を白色固体（４３５．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－Ｏ）、７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｃ２）、７．３８－７．２６（ｍ，１６Ｈ，フェニル Ｈ４＋トリチル）、７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｃ５，６）、２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３２－１．１４（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７２．９２（－ＣＯＮＨ－）、１４４．００（フェニル Ｃ１）、１４２．８６（３×フェニル Ｃ１（トリチル））、１３１．７８（フェニル Ｃ２）、１３０．６９（フェニル Ｃ６）、１２９．４０（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２９．０６（フェニル Ｃ４）、１２８．２２（フェニル Ｃ５）、１２７．８９（フェニル Ｃ２，６またはＣ３，５（トリチル））、１２７．８０（３×フェニル Ｃ４（トリチル）、１２１．８７（フェニル Ｃ３）、９２．２４（Ｏ－Ｃ－トリチル）、５９．９１（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．９１（ピペリジン Ｃ２，６）、３９．３３（ピペリジン Ｃ４（ＨＳＱＣ））、３２．５９（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２８．４７（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５６９．２＋５７１．２

【化29】

１－（３－ブロモフェネチル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ７１）：一般手順Ｇａにしたがって３０（２３１．４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ７１のＴＦＡ塩を白色固体（１３０．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩として７３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －（ピペリジン））、７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ，フェニル Ｈ２）、７．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ，フェニル Ｈ４）、７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ５，６）、３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．４１－３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．０１－２．８７（ｍ，４Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂＋ピペリジン Ｈ２，６）、２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９３－１．７５（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７０．１２（－ＣＯＮＨ－）、１５９，１６＋１５８．８２＋１５８．４８＋１５８．１５（ＴＦＡ）、１４０．２１（フェニル Ｃ１）、１３１．９１（フェニル Ｃ２）、１３１．２３（フェニル Ｃ６）、１３０．２０（フェニル Ｃ４）、１２８．３６（フェニル Ｃ５）、１２２．２８（フェニル Ｃ３）、５６．６９（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．５１（ピペリジン Ｃ２，６）、３６．８３（ピペリジン Ｃ４）、２９．３８（フェニル－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２６．１９（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＢｒＮ₂Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３２７．０７０８＋３２９．０８０１；実測値：３２７．０７００＋３２９．０６８２。
純度（ＨＰＬＣ，λ＝２１０ｎｍ）：９７．３％（ｔ_R＝１２．６７分）

【化30】

メチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３１）：一般手順Ｄｂにしたがってメチルピペリジン－４－カルボキシレート（３０００．０ｍｇ、２０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３１を黄色固体（３９８６．０ｍｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、６６％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：６．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＯＮＨ－ＣＨ₂－）、３．６０（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ₃）、３．０１（ｑ，６．４、２Ｈ，－ＮＨ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－）、２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．３３－２．２３（ｍ，３Ｈ，－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ（ピペリジン）＋ピペリジン Ｈ４）、２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．３７（ｓ，９Ｈ，（（ＣＨ ₃ ） ₃ －ＣＨ－）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７５．３１（－ＣＯＯＣＨ₃）、１５５．９４（－ＯＣＯＮ－）、７７．９０（（ＣＨ₃）₃－ＣＨ－Ｏ－）、５７．９４（－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ（ピペリジン））、５２．７８（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８０（－Ｏ－ＣＨ₃）、４０．５９（ピペリジン Ｃ４）、３７．８９（－ＮＨ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－）、２８．６６（（ＣＨ ₃ ） ₃ －ＣＨ－）、２８．４２（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２８７．２

【化31】

メチル１－（２－アミノエチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３２）：一般手順Ｈにしたがって３１（２１２２．５ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３２を黄色油（さらなる精製なしで使用、７．４２ｍｍｏｌ、２×ＴＦＡ塩として１００％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．１２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ－（ピペリジン））、８．２０（ｓ，３Ｈ，Ｈ ₃ Ｎ ⁺ －ＣＨ₂）、３．６５（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ₃）、３．６２－３．４６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｃ２，６）、３．３４－３．１８（ｍ，４Ｈ，Ｈ₃Ｎ⁺－ＣＨ ₂ －ＣＨ ₂ －）、３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．７６－２．５８（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．１８－１．９６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．８７－１．６７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７３．７１（－ＣＯＯＣＨ₃）、１５９．４６＋１５９．１３＋１５８．８１＋１５８．４９（ＴＦＡ）、５３．２８（Ｈ₃Ｎ⁺－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －）、５２．２７（－ＯＣＨ₃）、５１．８２（ピペリジン Ｃ２，６）、３７．８８（ピペリジン Ｃ４）、３３．８７（Ｈ₃Ｎ⁺－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－）、２５．７６（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ １８７．２

【化32】

メチル１－（２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３３）：以下の手順にしたがって３２（３０７２．４ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３３を黄色油（１１１２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、８２％の収率）として得た。氷冷水を用いた冷却下、第一級アミン（１当量）および２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）をＴＨＦに溶解させた。４当量のトリエチルアミンを加えた後、反応液を室温で４ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、水およびジクロロメタンを用いて粗残留物を懸濁させることにより反応をクエンチした。ジクロロメタンを用いて水性層を５回抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）を介して粗生成物を精製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ，ノシル Ｈ６）、８．０２－７．９６（ｍ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．９０－７．７７（ｍ，３Ｈ，ノシル Ｈ４，５＋－ＳＯ₂ ＮＨ－）、３．５９（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ₃）、３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂）、２．６６－２．５８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．４８－１－３５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７５．２１（－ＣＯＯＣＨ₃）、１４８．００（ノシル Ｃ２）１３４．３６（ノシル Ｃ４）、１３３．４４（ノシル Ｃ１）、１３３．０７（ノシル Ｃ５）、１２９．９９（ノシル Ｃ６）、１２４．８７（ノシル Ｃ３）、５７．１５（ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．５０（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．７９（－ＯＣＨ ₃ ）、４０．７１（ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、４０．５５（ピペリジン Ｃ４）、２８．１９（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋ ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３７２．６

【化33】

メチル１－（２－（（Ｎ－ベンジル－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３４）：一般手順Ｉにしたがって３３（１００１．８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３４を黄色固体（８５２．１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、６９％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ６）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ５）、７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ，フェニル）、４．５７（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ₃）、３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．２６－２．１６（ｍ，３Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ＋ピペリジン Ｈ４）、１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７５．１７（－ＣＯＯ^-）、１４７．９５（ノシル Ｃ２）、１３６．８０（フェニル Ｃ１）、１３４．８３（ノシル Ｃ４）、１３２．８８（ノシル Ｃ５）、１３２．７９（ノシル Ｃ１）、１３０．１３（ノシル Ｃ６）、１２８．９７（フェニル Ｃ３，５）、１２８．３１（フェニル Ｃ２，６）、１２８．１５（フェニル Ｃ４）、１２４．７５（ノシル Ｃ３）、５６．１３（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．６１（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８８（ベンジル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５１．８０（Ｏ－ＣＨ ₃ ）、４４．８６（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、４０．５１（ピペリジン Ｃ４）、２８．２２（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４６２．８

【化34】

リチウム１－（２－（（Ｎ－ベンジル－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３５）：一般手順Ｅにしたがって３４（８５２．１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３５を黄色固体（さらなる精製なしで使用、１．８５ｍｍｏｌ、Ｌｉ⁺塩として１００％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：Ｌｉ塩（－ＣＯＯＨ）のためシグナルは見られず、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ６）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．３９－７．２４（ｍ，５Ｈ，５×フェニル Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｃ２，６）、１．６５－１．５５（ｍ，３Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５＋Ｈ４）、１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７４．５４（－ＣＯＯ^-）、１４７．９９（ノシル Ｃ２）、１３６．７７（フェニル Ｃ１）、１３４．８６（ノシル Ｃ４）、１３２．９２（ノシル Ｃ５）、１３２．７８（ノシル Ｃ１）、１３０．１８（ノシル Ｃ６）、１２８．９８（フェニル Ｃ３，５）、１２８．３０（フェニル Ｃ２，６）、１２８．１５（フェニル Ｃ４）、１２４．７５（ノシル Ｃ３）、５６．６７（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．９７（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８５（フェニル－ＣＨ ₂ －）、４４．７２（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、４４．０９（ピペリジン Ｃ４）、２９．８７（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４４８．２

【化35】

１－（２－（（Ｎ－ベンジル－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（３６）：一般手順Ｆにしたがって３５（８３８，７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３６を黄色固体（５３５．８ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、４１％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ－Ｏ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ ノシル Ｈ６）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ５）、７．３８－７．２１（ｍ，２０Ｈ，５×フェニル＋１５×トリチル）、４．５２（ｓ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －フェニル）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．４８（２Ｈ，ピペリジン Ｃ２，６，ＨＳＱＣ）、２．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．２０－１．０３（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７２．７９（ＣＯＮＨ）、１４７．９６（ノシル Ｃ２）、１４２．８４（トリチル Ｃ１）、１３６．７２（フェニル Ｃ１）、１３４．８６（ノシル Ｃ４）、１３２．８４（ノシル Ｃ５）、１３２．６７（ノシル Ｃ１）、１３０．１８（ノシル Ｃ６）、１２９．３８（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，６）、１２８．９４（フェニル Ｃ３，５）、１２８．３０（フェニル Ｃ２，６）、１２８．１４（フェニル Ｃ４）、１２７．９０（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，５）、１２７．８０（トリチル Ｃ４）、１２４．７２（ノシル Ｃ３）、９２．２２（Ｏ－Ｃ－トリチル）、５６．２３（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．８８（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．７３（Ｎ－ＣＨ ₂ －フェニル）、４４．７３（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、３９．１３（ピペリジン Ｃ４）、２８．３０（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７０５．２７３９

【化36】

１－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（３７）：一般手順Ｊにしたがって３６（３３１．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３７を無色結晶性固体（１５８．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、６９％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ－）、７．４１－７．１８（ｍ，２０Ｈ，５×フェニル＋１５×トリチル）、３．６７（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７２－２．６３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．４９（２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ，ＨＳＱＣ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．８９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．７５－１．６１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３１－１．１５（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７２．９５（ＣＯＮＨ）、１４２．８５（トリチル Ｃ１）、１４１．１０（フェニル Ｃ１）、１２９．３９（トリチル Ｃ２，６または３，５）、１２８．５１（フェニル Ｃ３，５）、１２８．３３（フェニル Ｃ２，６）、１２７．８９（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，５）、１２７．７９（トリチル Ｃ４）、１２６．９８（フェニル Ｃ４）、９２．２２（Ｏ－Ｃ－トリチル）、５７．９８（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．２９（フェニル－Ｃ－Ｎ）、５３．１５（ピペリジン Ｃ２，６）、４５．８８（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、３９．６４（ピペリジン Ｃ４）、２８．５０（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５２０．２９５７

【化37】

１－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ７９）：一般手順Ｇｂにしたがって３７（１０３．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ７９の２×ＴＦＡ塩を無色油（１００．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、２×ＴＦＡ塩として１００％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ （ピペリジン））、９．２８（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ₂ ⁺－ＣＨ₂またはＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、７．５８－７．４１（ｍ，５Ｈ，フェニル）、４．２２（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＮＨ₂ ⁺）、３．６５－３．４７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．４６－３．３６（ｍ，４Ｈ，ＮＨ₂ ⁺－ＣＨ ₂ －ＣＨ ₂ －（ピペリジン））、３．１２－２．９４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．３６－３．２３（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、２．００－１．７１（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７０．０５（－ＣＯＮＨ－）、１５９．４１＋１５９．０７＋１５８．７３＋１５８．３９（ＴＦＡ）、１３２．０７（フェニル Ｃ１）、１３０．２６（フェニル Ｃ２，６）、１２９．６３（フェニル Ｃ４）、１２９．２５（フェニル）、５２．０８（ピペリジン Ｃ２，６、ＮＨ₂ ⁺－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －（ピペリジン）、５０．７８（フェニル－ＣＨ ₂ －ＮＨ₂ ⁺）、４１．１７（ＮＨ₂ ⁺－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－（ピペリジン））、３６．４７（ピペリジン Ｃ４）、２６．２５（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２７８．１８６９；実測値：２７８．１８６４．
純度（ＨＰＬＣ，λ＝２１０ｎｍ）：９５．７％（ｔ_R＝８．６５７分）（方法の改変：流速０．５ｍＬ／分）

【化38】

メチル１－（２－（（Ｎ－（４－ブロモベンジル）－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３８）：一般手順Ｉにしたがって３３（５００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３８を緑色油（４８０．４ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、６６％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ６）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ５）、７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、４．５４（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．５９（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ ₃ ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｃ２，６）、２．２７－２．１６（ｍ，３Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ＋ピペリジン Ｈ４）、１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７５．１６（ＣＯＮ）、１４７．９６（ノシル Ｃ２）、１３６．５５（フェニル Ｃ１）、１３４．９０（ノシル Ｃ４）、１３２．９２（ノシル Ｃ５）、１３２．６１（ノシル Ｃ１）、１３１．８３（フェニル Ｃ３，５）、１３０．４３（フェニル Ｃ２，６）、１３０．１３（ノシル Ｃ６）、１２４．７９（ノシル Ｃ３）、１２１．２２（フェニル Ｃ４）、５６．１４（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．５９（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．８０（－ＯＣＨ ₃ ）、５１．３２（フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、４５．１６（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、４０．４７（ピペリジン Ｃ４，ＨＳＱＣ）、２８．２０（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５４０．１＋５４２．１

【化39】

リチウム１－（２－（（Ｎ－（４－ブロモベンジル）－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－ピペリジン－４－カルボキシレート（３９）：一般手順Ｅにしたがって３８（４６８．０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、３９を黄色固体（１３４．８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、Ｌｉ⁺塩として３０％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ６）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ５）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、４．５４（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．６０－５．５３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．７９－１．６７（ｍ，３Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６＋Ｈ４）、１．６３－１．５８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）、１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７９．３１（ＣＯＯ^-）、１４７．９９（ノシル Ｃ２）、１３６．５１（フェニル Ｃ１）、１３４．９５（ノシル Ｃ４）、１３２．９６（ノシル Ｃ５）、１３２．６０（ノシル Ｃ１）、１３１．８４（フェニル Ｃ３，５）、１３０．４３（フェニル Ｃ２，６）、１３０．１９（ノシル Ｃ６）、１２４．８０（ノシル Ｃ３）、１２１．２２（フェニル Ｃ４）、５６．６３（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．９３（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．２３（フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、４５．００（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、４４．０２（ピペリジン Ｃ４）、２９．８１（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５２６．０＋５２８．０

【化40】

１－（２－（（Ｎ－（４－ブロモベンジル）－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（４０）：一般手順Ｆにしたがって３９（１３４．８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、４０を黄色油（１３６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、６８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ，ノシル Ｈ６）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ノシル Ｈ３）、７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ，ノシル Ｈ４）、７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ，ノシル Ｈ５）、７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．４１－７．２２（ｍ，１７Ｈ，フェニル Ｈ２，６＋１５×トリチル）、４．５０（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．５３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６，ＨＳＱＣ）、２．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．２１－１．０４（ｍ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７２．７９（ＣＯＮＨ）、１４７．９７（ノシル Ｃ２）、１４２．８４（トリチル Ｃ１）、１３６．４７（フェニル Ｃ１）、１３４．９３（ノシル Ｃ４）、１３２．８８（ノシル Ｃ５）、１３２．４９（ノシル Ｃ１）、１３１．８０（フェニル Ｃ３，５）、１３０．４３（フェニル Ｃ２，６）、１３０．２０（ノシル Ｃ６）、１２９．３９（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，５）、１２７．９０（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，５）、１２７．８０（トリチル Ｃ４）、１２４．７７（ノシル Ｃ３）、１２１．２１（フェニル Ｃ４）、５６．２１（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５２．８６（ピペリジン Ｃ２，６）、５１．１４（フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、４５．０４（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、３８．９２（ピペリジン Ｃ４）、２８．３０（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７８３．１８３８＋７８５．１８２０

【化41】

１－（２－（（４－ブロモベンジル）アミノ）－エチル）－Ｎ－（トリチルオキシ）－ピペリジン－４－カルボキサミド（４１）：一般手順Ｊにしたがって４０（１２７．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、４１を無色油（７１．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、７３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．４２－７．１９（ｍ，１７，フェニル ２，６＋１５×トリチル）、３．６４（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －Ｎ）、２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、１．３２－１．１４（ｓ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７２．９５（ＣＯＮ）、１４２．８５（トリチル Ｃ１）、１４０．８７（フェニル Ｃ１）、１３１．３３（フェニル Ｃ３，５）、１３０．４９（フェニル Ｃ２，６）、１２９．３９（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，５）、１２７．８９（トリチル Ｃ２，６またはＣ３，５）、１２７．７９（トリチル Ｃ４）、９２．２２（Ｏ－Ｃ－トリチル）、５８．１０（Ｎ－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －Ｎ）、５３．１８（ピペリジン Ｃ２，６）、５２．５２（フェニル－Ｃ－Ｎ）、４５．８７（Ｎ－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－Ｎ）、４０．０１（ピペリジン Ｃ４，ＨＳＱＣ）、２８．５０（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，＋）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５９８．２＋６００．２

【化42】

１－（２－（（４－ブロモベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド（ＤＨ８８）：一般手順Ｇａにしたがって４１（６５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製して、ＤＨ８８の２×ＴＦＡ塩を褐色油（３０．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２×ＴＦＡ塩として４７％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１０．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、９．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ⁺ －（ピペリジン））、９．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＮＨ ₂ ⁺－ＣＨ₂またはＣＯ－ＮＨ－ＯＨ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，フェニル Ｈ３，５）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，フェニル Ｈ２，６）、４．２１（ｓ，２Ｈ，フェニル－ＣＨ ₂ －ＮＨ₂）、３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、３．３９（ｓ，４Ｈ，ＮＨ₂ ⁺－ＣＨ ₂ －ＣＨ ₂ －（ピペリジン））、３．１２－２．９３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン Ｈ２，６）、２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ，ピペリジン Ｈ４）、１．９８－１．７０（ｄ，４Ｈ，ピペリジン Ｈ３，５）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ［ｐｐｍ］）：１７０．０５（－ＣＯＮＨ－）、１５９，４０＋１５９．０６＋１５８．７２＋１５８．４０（ＴＦＡ）、１３２．５７（フェニル Ｃ２，６）、１３２．１６（フェニル Ｃ３，５）、１３１．４１（フェニル Ｃ１）、１２３．０６（フェニル Ｃ４）、５２．０５（ピペリジン Ｃ２，６，ＮＨ₂ ⁺－ＣＨ₂－ＣＨ ₂ －（ピペリジン））、４９．９４（フェニル－ＣＨ₂－ＮＨ₂ ⁺）、４１．０８（ＮＨ₂ ⁺－ＣＨ ₂ －ＣＨ₂－（ピペリジン））、３６．４８（ピペリジン Ｃ４）、２６．２３（ピペリジン Ｃ３，５）．
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＢｒＮ₃Ｏ₂ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３５６．０９７４＋３５８．１０７０；実測値：３５６．０９６３＋３５８．０９４８．
純度（ＨＰＬＣ，λ＝２１０ｎｍ）：９５．４％（ｔ_R＝９．９５分）

【化43】

４－（（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）ブタン酸（４２）：７０℃に加熱した水（２７ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中のガンマ－アミノ酪酸（３．１４ｇ、２９．９０ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＫ₂ＣＯ₃（２．６８ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、１．４当量）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－フェニルアクリルアミド（２．００ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下で加えた。反応液を７０℃で３．５ｈ撹拌し、濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を廃棄し、ＨＣｌを用いて水性相を酸性化させ、次に乾燥状態まで蒸発させて白色固体を得、それを５０℃で最小量の水／ＭｅＯＨに溶解させ、次に沈殿が見られるまで５０℃で減圧下で濃縮し、続いて緩徐に０℃に終夜冷却することにより再結晶化させた。結晶を濾過し、氷冷水を用いて１回、次にアセトンを用いて洗浄して、４２のＨＣｌ塩を白色結晶（１．２３９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３２％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．０５（ＭｅＣＮ中１０％の水）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２５１．２、［Ｍ－Ｈ］^- ２４９．２

【化44】

メチル４－（メチル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）ブタノエート（４３）：Ｎ－フェニルアクリルアミド（２．００ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－Ｍｅ－ガンマ－アミノ酪酸・ＨＣｌ（２．３０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ₂ＣＯ₃（３．７６ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を水／ＥｔＯＨ（１：１、４０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を７０℃で７ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却し、３Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ約１まで酸性化させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ＭＰＬＣ（８０ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中０→１０％のＭｅＯＨ）により精製して４３のＨＣｌ塩を黄色非晶性固体として得、それを経時的に黄色／緑色固体（３．４９ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、８２％の収率）に結晶化させた。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ １７２．３、１６７．９、１３７．４、１２７．７、１２３．３、１１９．０、５４．８、５１．２、５０．２、３８．９、２９．１（２ＣＨ₂）、１８．３ ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７９．２．

【化45】

トランス－メチル３－アミノシクロブタンカルボキシレート（４４）：４５（０．６００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１４．４当量）中の２Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で終夜撹拌し、次に乾燥状態まで濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸発させて４４のＨＣｌ塩を淡黄色固体（０．４８３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ １３０．２．

【化46】

トランス－メチル３－（（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（４６）：４４・ＨＣｌ（０．１６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－フェニルアクリルアミド（０．１５５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ₂ＣＯ₃（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を水／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を８０℃で３８ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出し、水性層を乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＭｅＯＨ中のＨＣｌを用いて酸性化させ、室温で３ｈ撹拌し、次に乾燥状態まで濃縮した。残留物を希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２４ｇのシリカ、勾配：１ＣＶの間ＣＨ₂Ｃｌ₂、次に１０ＣＶにかけてＣＨ₂Ｃｌ₂中０→１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４６を淡黄色油（０．１６０ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、５８％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．６８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １０．００（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５１－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７７．２．

【化47】

シス－３－アミノシクロブタンカルボン酸（４８）：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｍＬ）中の４７（０．４０２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液にＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．１７ｍｍｏｌ、２１当量）を加え、次に３．５ｈ以内に室温に温めた。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨと共蒸発させて、４８のＴＦＡ塩を無色結晶（０．４３４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．

【化48】

シス－メチル３－（（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（４９）：４８・ＴＦＡ（０．２４３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－フェニルアクリルアミド（０．１７２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ₂ＣＯ₃（０．３３０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２．２５当量）を水／ＥｔＯＨ（１：１、８ｍＬ）に溶解させ、７５℃で２４ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、水性層を乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１ｍＬ）を用いて酸性化させ、室温で４ｈ撹拌し、次に乾燥状態まで濃縮した。残留物を希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×２０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２４ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中９ＣＶにかけて０→５％のＭｅＯＨ、次に８ＣＶにかけて５％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４９を無色油（０．１１１ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、３８％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９－３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７７．２．

【化49】

エチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（５１）：ＤＭＦ（９ｍＬ）中の５０（１．５２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（２．４２ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液にエチル４－ブロモブチレート（１．３８ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（２８０ｇのシリカ、溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂中８％、次に２０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、５１を褐色油（２．２１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、８８％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．４１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２８９．２．

【化50】

メチル４－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（５２）：５１（１．８０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（８ｍＬ、１５６．７４ｍｍｏｌ、２５当量）中の２Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で２６ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）との共蒸発および高真空により残留した酸を除去して、５２の２・ＨＣｌ塩を黄色非晶性固体（１．５４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。生成物をＭｅＯＨ中のストック溶液として貯蔵し、さらなる精製なしで使用した。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．０８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）、０．２１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６２－３．４３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂）、３．３９－３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ １７４．３、５７．１、５３．７、５２．４、４１．０、３５．３、３１．１、２０．４ ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ １７５．２．

【化51】

メチル４－（メチル（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）エチル）アミノ）ブタノエート（５３）：２－ブロモ－Ｎ－フェニルアセトアミド（０．６００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－Ｍｅ－ガンマ－アミノ酪酸・ＨＣｌ（０．４５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ₂ＣＯ₃（０．７７５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１ｈ撹拌し、次に２Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に再懸濁させ、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．５ｍＬ）を用いて酸性化させ、室温で終夜撹拌し、次に濃縮した。残留物を希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２４ｇのシリカ、勾配：２０ＣＶにかけてＣＨ₂Ｃｌ₂中０→１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、５３を無色油（０．１９２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、２６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．６９（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２６５．２．

【化52】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－アクリルアミドフェニル）カルバメート（５４）：飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の激しく撹拌したＮ－Ｂｏｃ－１，２－フェニレンジアミン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）に塩化アクリロイル（２１７μＬ、２．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５分間の撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、相を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して、純粋な５４をオフホワイト固体（６１９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、９８％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２４（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ２８５．１．

【化53】

メチル４－（（２－（ベンズイミダゾール－２－イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（５５）：５４（０．６０９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－Ｍｅ－ガンマ－アミノ酪酸・ＨＣｌ（０．３７３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ₂ＣＯ₃（０．６４２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を水／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、穏やかな還流で１６ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、乾燥状態まで蒸発させた。ＭｅＯＨおよびトルエン（各２×２０ｍＬ）との共蒸発により残留水を除去し、次にＨＣｌ（乾燥ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、３０ｍＬ）を加え、終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２４ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中８ＣＶにかけて０→８％のＭｅＯＨ、次に１０ＣＶにかけて８％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、５５を褐色油（０．３１２ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ、４９％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７６．２．

【化54】

ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－オキソ－４－（フェニルアミノ）ブチル）カルバメート（５６）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（０．６１６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌懸濁液にＮ－Ｍｅ－Ｎ－Ｂｏｃ－ガンマ－アミノ酪酸（０．７５０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温での３ｈの撹拌後、アニリン（０．２９９ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加え、反応混合物を室温で５ｈ撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（２００ｍＬ）に注いだ。相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて水性相を抽出した。氷冷０．１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）を用いて合わせた有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で濃縮して、５６を黄色油（０．８２１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、８６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．４７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ３１５．２．

【化55】

メチル４－（メチル（４－オキソ－４－（フェニルアミノ）ブチル）アミノ）ブタノエート（５７）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中の５６（０．８１０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＴＦＡ（２．１ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、１ｈ撹拌し、次に乾燥状態まで濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ₂ＣＯ₃（１．１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメチル４－ブロモブチレート（０．３６７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、４．５ｈ撹拌し、次に濃縮し、希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×６０ｍＬ）を用いて抽出し、ブライン（１００ｍＬ、ｐＨ １２に塩基性化）を用いて合わせた有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（７８ｇのシリカ、溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％、次に１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）により粗生成物を精製して、５７を黄色油（０．５３７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、６６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２９３．２．

【化56】

メチル４－（（３－（ベンズイミダゾール－２－イル）プロピル）（メチル）アミノ）ブタノエート（５９）：Ｎ－Ｂｏｃ－１，２－フェニレンジアミン（０．２００ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－Ｍｅ－Ｎ－Ｂｏｃ－ガンマ－アミノ酪酸（０．２０９ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．４３８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３８４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、μ波照射により反応混合物を８０℃に２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（１０ｇのシリカ、勾配：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、５８を白色泡（３５５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、９１％の収率、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺：４３０．２、ＴＬＣ Ｒ_f ０．５７ ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）として得、それをＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２５％のＴＦＡ、１０ｍＬ）に溶解させ、室温で９０分撹拌し、次に乾燥状態まで濃縮した。残留物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、エチル４－ブロモブチレート（１３１μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ₂ＣＯ₃（０．４８１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を８５℃で１８ｈ撹拌し、次に１Ｍ水性ＨＣｌを用いて酸性化させ、溶液を乾燥状態まで濃縮した。残留物をメタノールＨＣｌ（０．５Ｍ、３０ｍＬ）中で２１ｈ還流させ、次に濃縮し、水（３０ｍＬ）に再溶解させ、Ｋ₂ＣＯ₃を用いてｐＨ １２に調整し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（１２ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中０→２０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、５９を褐色油として得、これは経時的に固体化した（０．１３３ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、４工程にかけて４８％の収率）．
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１９（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０７－３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２９０．２．

【化57】

エチル４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ブタノエート（６１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０（２．５０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（３．６７ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液にエチル４－ブロモブチレート（２．０９ｍＬ、１４．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、水（１８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（５００ｇのシリカ、溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂中８％、次に１２％、次に２０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製し、合わせた生成物画分をセライトのパッドを通じて濾過して、６１を透明な黄色油（３．２７ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、８１％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３０３．０．

【化58】

メチル４－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）ブタノエート（６２）：６１（３．２７ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１３５ｍＬ、２７０．４ｍｍｏｌ、２５当量）中の２Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で２６ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）との共蒸発および高真空により残留した酸を除去して、６２の２・ＨＣｌ塩を褐色－橙色非晶性固体（２．９２４ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。生成物をＭｅＯＨ中のストック溶液として貯蔵し、さらなる精製なしで使用した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４４－３．１４（ｍ，４Ｈ，ＭｅＯＤシグナルと部分的にオーバーラップ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ １８９．１．

【化59】

メチル４－（（３－ベンズアミドプロピル）（メチル）アミノ）ブタノエート（６３）：飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の激しく撹拌した６２ ２・ＨＣｌ（１８２．８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．０当量）に塩化ベンゾイル（０．１７７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。９０分間の撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて水性層を抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（１２ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中１２ＣＶの間０→８％、次に１２ＣＶの間８％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、十分に純粋な６３を黄色油（１７５．２ｍｇ、約０．５９９ｍｍｏｌ、約８６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１０－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．３３（ｍ，４Ｈ，不純物）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２－１．８０（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２９２．９．
注記：化合物は９５％未満の純度で得られた。塩化ベンゾイルが主な不純物であったが、物質は次の反応のために十分に純粋であり、さらなる精製なしで使用した。

【化60】

Ｎ－（２－（（２－（２－（トリチルチオ）アセトアミド）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（６５）：メチル２－（トリチルチオ）アセテート⁴⁷（０．６２８ｇ、１．８０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、開いたフラスコ中で８５℃に加熱したニートｔｅｒｔ－ブチルビス（２－アミノエチル）カルバメート⁴⁸（０．７３４ｇ、３．６０８ｍｍｏｌ、２．０当量）に小分けで加え、３．５ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×８０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（１２ｇのシリカ、勾配：２０ＣＶの間ＣＨ₂Ｃｌ₂中０→２０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）により粗生成物を精製して、６４を白色泡（６３８ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、６８％の収率、（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５２０．３、ＴＬＣ Ｒ_f ０．６１ ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）として得、それを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。塩化ベンゾイル（０．１６３ｍＬ、１．４１２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を激しい撹拌と共に加え、１０分後に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、相を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。得られた白色泡（７８７ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化トリチル（０．１０３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ、５３当量）を加え、室温で２ｈ撹拌した。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）を用いて反応液を希釈し、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。相を分離させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ｍＬ）を用いて水性相を抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（１２ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０ＣＶの間０→１０％、次に１０ＣＶの間１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）により粗生成物を精製して、十分に純粋（約８０％）な６５を白色泡（５２８ｍｇ、約０．８０６ｍｍｏｌ、３工程にかけて約４９％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．４１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１－７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．３１－７．１８（ｍ，ＣＤＣｌ₃ピークとオーバーラップ）、６．８４－６．７２（ｂｒ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ． 不純物のシグナルは列記していない。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５２４．２．蒸発光散乱による純度：約８０重量％。
注記：化合物は約８０％の純度で得られたが、物質は次の反応のために十分に純粋であり、さらなる精製なしで使用した。不純物は２４３．２（Ｔｒ⁺）の（ｍ／ｚ）を与え、その後の工程において除去した。収率は純度について補正している。

【化61】

メチル２－（１－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アゼチジン－３－イル）アセテート（６６）：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）酢酸（１．０００ｇ、４．６４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＴＦＡ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２５％、２５ｍＬ、６５．０４ｍｍｏｌ、１４当量）に溶解させ、１ｈ撹拌しながら室温に温め、次に乾燥状態まで濃縮した。水からの凍結乾燥により過剰な酸を除去した。Ｎ－フェニルアクリルアミド（０．７４３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ₂ＣＯ₃（１．９９４ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に、残留物を水／ＥｔＯＨ（１：１、１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を８０℃で５ｈ撹拌し、次に室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出し、水性層を乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＭｅＯＨ中のＨＣｌを用いて酸性化させ、室温で３ｈ撹拌し、次に乾燥状態まで濃縮した。残留物を希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（４０ｇのシリカ、勾配：２ＣＶの間ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂中８ＣＶにかけて０→７％のＭｅＯＨ、次に７ＣＶにかけて７％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、十分に純粋な６６を黄色油（０．１７２９ｇ、粗、２工程にかけて約１３％の収率）として得た。物質は非エステル不純物を含有したが、さらなる精製なしで使用した。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．５０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７７．２．

【化62】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７１１）：一般手順Ａにしたがってエステル４３（１８７．３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７１１のＴＦＡ塩を橙色吸湿性非晶性固体（１７４．２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、６６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ７．４９－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １７１．１、１７０．１、１３６．５、１２９．２、１２５．７、１２１．８、５５．５、５１．８、４０．０、３０．０、２９．０、１９．６ ｐｐｍ． ＴＦＡのシグナルは列記していない。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２８０．１６５６；実測値：２８０．１６５６．

【化63】

４－（エチル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７１４）：一般手順Ｃにしたがって４２・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物の対応するメチルエステルを調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物をヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７１４のＴＦＡ塩を黄色吸湿性非晶性固体（５１．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、３工程にかけて３６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．０８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ７．４８－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １７４．０、１７３．０、１３９．３、１３２．１、１２８．６、１２４．７、５４．７、５１．３、５１．１、３２．９、３１．９、２２．１、１１．０ ｐｐｍ． ＴＦＡのシグナルは列記していない。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２９４．１８１２；実測値：２９４．１８１６．

【化64】

４－（イソプロピル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７１５）：一般手順Ｃにしたがって４２・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物の対応するメチルエステルを調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物をヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７１５のＴＦＡ塩を黄色吸湿性非晶性固体（３３．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３工程にかけて１５％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．０４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ７．４８－７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄｔｄ，Ｊ＝８．４，５．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １７４．０、１７３．１、１３９．３、１３２．１、１２８．６、１２４．７、５８．６、５２．７、４８．９、３３．５、３２．１、２３．２、１８．７、１８．３ ｐｐｍ． ＴＦＡのシグナルは列記していない。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３０８．１９６９；実測値：３０８．１９７４．

【化65】

４－（プロピル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７１６）：一般手順Ｃにしたがって４２・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物の対応するメチルエステルを調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物をヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７１６のＴＦＡ塩を黄色吸湿性非晶性固体（１１０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、３工程にかけて５０％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ７．４８－７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，９．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８３－１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ－ＤＥＰＴ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １２９．３（ＣＨ）、１２５．８（ＣＨ）、１２１．８（ＣＨ）、５５．０（ＣＨ₂）、５２．４（ＣＨ₂）、４８．８（ＣＨ₂）、３０．０（ＣＨ₂）、２９．０（ＣＨ₂）、１９．２（ＣＨ₂）、１６．９（ＣＨ₂）、１０．１（ＣＨ₃） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３０８．１９６９；実測値：３０８．１９７４．

【化66】

４－（ブチル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７１７）：一般手順Ｃにしたがって４２・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物の対応するメチルエステルを調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物をヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７１７のＴＦＡ塩を黄色吸湿性非晶性固体（１２７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、３工程にかけて５６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．０８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ７．４６－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９７－０．８９（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １７１．２、１７０．２、１３６．５、１２９．３、１２５．８、１２１．９、５３．３、５２．４、４８．９、３０．０、２９．０、２５．２、１９．３（２ ＣＨ₂）、１２．８ ｐｐｍ． ＴＦＡのシグナルは列記していない。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３２２．２１２５；実測値：３２２．２１２７．

【化67】

４－（ベンジル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７１８）：一般手順Ｃにしたがって４２・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物の対応するメチルエステルを調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物をヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７１８のＴＦＡ塩をオフホワイト固体（１１９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、３工程にかけて４９％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ７．６２－７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ １７１．４、１７０．１、１３９．４、１３２．１、１３１．３、１３０．８、１３０．６、１２９．９、１２５．５、１２１．３、５８．９、５４．６、５０．３、３１．１、３０．６、２０．７ ｐｐｍ． ＴＦＡのシグナルは列記していない。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３５６．１９６９；実測値：３５６．１９７２．

【化68】

４－（シクロプロピル（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７２４）：４２・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＣＮＢＨ₃（４９．３ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填したＳｃｈｌｅｎｋチューブに、アルゴン雰囲気下で脱気水（１．５ｍＬ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．０５ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１０当量）およびＨＣｌ（３７％、５１．５μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を７ｄ激しく撹拌し、出発材料の完全な消費まで脱気水中の溶液としてさらなるＮａＣＮＢＨ₃（２．２当量）を小分けで加えた。乾燥状態まで蒸発させることにより反応を停止させ、エステル化し、一般手順Ｃに記載されるように粗生成物を単離した。一般手順Ａにしたがって粗生成物をヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法（勾配：３分で１→１０％のＢ、次に１１分で１０→４５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７２４のＴＦＡ塩を白色固体（３２．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３工程にかけて１５％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ７．５０－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｑｔ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １７４．１、１７３．１、１３９．３、１３２．１、１２８．６、１２４．７、５８．１、５４．０、４０．４、３３．３、３２．０、２２．３、７．３（２ ＣＨ₂） ｐｐｍ． ＴＦＡのシグナルは列記していない。

【化69】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７２８）：１２ｍＬのＭｅＣＮ／水（１０：２）中の５２ ２・ＨＣｌ（３２１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（６２９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．５当量）の撹拌溶液にＢｚＣｌ（１７２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加え、ＴＬＣが完全な変換を指し示すまで室温で撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて水性相を抽出した。希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて合わせた有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（２４ｇのシリカ、勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂中０→１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、ＤＫＦＺ－７２８の対応するメチルエステル（１６７ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺：２７９．２）を得、それを一般手順ＡにしたがってＤＫＦＺ－７２８に直接的に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（４３ｇのＣ１８シリカ、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、次に１２ＣＶにかけて０→２０％）により精製して、ＤＫＦＺ－７２８を白色固体（１１５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２工程にかけて３２％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２６（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３９－３．３１（ｍ，水のピークとオーバーラップ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ２２．９、３０．１、３７．２、４１．９、５６．１、５６．５、１２７．１、１２８．３、１３１．０、１３４．６、１６６．１、１６９．１ ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２８０．２、［Ｍ－Ｈ］^- ２７８．２．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２８０．１６５６；実測値：２８０．１６５７．

【化70】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（ＤＫＦＺ－７４６）：飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（６ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の５２ ２・ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌した溶液に塩化４－フェニルベンゾイル（１２５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。水（１００ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２回）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて合わせた有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。一般手順Ａにしたがって残留物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→７５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７４６を白色飛散性固体（３４．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、２工程にかけて２９％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ ７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ₄） δ １７２．１、１６９．９、１４５．７、１４１．３、１３４．３、１３０．０、１２９．１、１２８．９、１２８．１、１２８．０、５７．９、５７．３、４２．４、３８．５、３１．６、２４．１ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３５６．１９６９；実測値：３５６．１９７２．

【化71】

３－アミノ－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７４７）：一般手順Ｂにしたがったがカップリング試薬としてＤＣＣを用いてエステル５２ ２・ＨＣｌ（８０．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。沈殿したＤＣＵを濾過により除去し、一般手順Ａにしたがって濃縮した濾液を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→３０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７４７をオフホワイト粉末（６６．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、２工程にかけて７０％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．８２－８．３８（ｂｒ，２Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０－６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，水のピークとオーバーラップ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６６．９、１４８．６、１３５．６、１２８．６、１１６．３、１１４．２、１１２．７、５６．５、５６．２、４１．９、３７．１、３０．１、２２．９ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２９５．１７６５；実測値：２９５．１７６８．

【化72】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－１－ナフトアミド（ＤＫＦＺ－７４８）：再結晶化させた１－ナフトエ酸を使用して一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（２０４．１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。ＭＰＬＣ（１２ｇのシリカ、勾配：２ＣＶの間ＣＨ₂Ｃｌ₂中０．５％のＮＨ₄ＯＨ、次に７ＣＶにかけて０→１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、ＤＫＦＺ－７４８の対応するメチルエステル（１７２ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺：３２９．２）を得、それを一般手順Ａにしたがって直接的にＤＫＦＺ－７４８に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（４３ｇのＣ１８シリカ、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、次に１２ＣＶにかけて０→２０％）により精製して、ＤＫＦＺ－７４８を白色飛散性粉末（９８．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、２工程にかけて３６％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７－８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０５－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６８．５、１３５．２、１３３．１、１２９．７、１２９．６、１２８．２、１２６．６、１２６．２、１２５．５、１２５．０、１２５．０、５６．６、５６．３、４１．９、３７．２、３０．２、２３．１ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３３０．１８１２；実測値：３３０．１８１４．

【化73】

Ｎ－ヒドロキシ－４－（メチル（２－（２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド）エチル）アミノ）ブタンアミド（ＤＫＦＺ－７４９）：一般手順Ｂにしたがったがカップリング試薬としてＤＣＣを用いてエステル５２ ２・ＨＣｌ（８４．６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。沈殿したＤＣＵを濾過により除去し、一般手順Ａにしたがって濃縮した濾液を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→５０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７４９をオフホワイト固体（４８．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、２工程にかけて４１％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．６、１６９．０、１３５．１、１３３．０、１２８．４、１１９．９、１１８．１、１１７．８、１１０．２、１０４．９、５６．５、５６．３、４１．７、３６．７、３１．６、３０．２、２２．９、１１．４ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３４７．２０７８；実測値：３４７．２０７７．

【化74】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７５０）：一般手順Ｂにしたがったがカップリング試薬としてＤＣＣを用いてエステル５２ ２・ＨＣｌ（９５．８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。沈殿したＤＣＵを濾過により除去し、一般手順Ａにしたがって濃縮した濾液を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→２０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５０をオフホワイト固体（４２．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２工程にかけて３３％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．２７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ９．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ，－ＮＨ－ＯＨおよび＝ＮＯＨ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ Ｈ）、７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）、３．３４（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂）、２．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂）、１．６１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６８．９（ＣＯＮＨＯＨ）、１６５．７（ＣＯＮＨ）、１５０．２（ＨＯＮ＝ＣＮＨ₂）、１３５．７（Ａｒ Ｃ）、１３４．７（Ａｒ Ｃ）、１２７．０（２Ａｒ ＣＨ）、１２５．１（２Ａｒ ＣＨ）、５６．４（ＣＨ₂）、５６．１（ＣＨ₂）、４２．０（Ｍｅ）、３７．３（ＣＨ₂）、３０．２（ＣＨ₂）、２３．０（ＣＨ₂） ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₅ＮａＯ₄ ⁺についての［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３６０．１６４２；実測値：３６０．１６４６．

【化75】

４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７５１）：一般手順Ｂにしたがったがカップリング試薬としてＴＨＦ中でＭｏｒｐｈｏ ＣＤＩを用いてエステル５２ ２・ＨＣｌ（１０３．８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ酸性方法によるがｐＨ修飾剤として０．０５％のギ酸を用いて精製（勾配：１２分で１→８％のＢ）して、ＤＫＦＺ－７５１のギ酸塩を橙色－赤色非晶性固体（３７．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２工程にかけて２６％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９－３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ） δ １７３．９、１７３．８（ｂｒ，ＨＣＯ₂ ^-）、１７３．６、１６２．５、１３２．３、１２７．２、１１８．３、５８．２、５８．１、４３．１、３７．７、３１．９、２２．４ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２９６．１６０５；実測値：２９６．１６０７．

【化76】

４－アミノ－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７５２）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（１０３．８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。粗生成物をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＴＦＡ）に溶解させ、室温で１ｈ撹拌し、次に濃縮し、残留ＴＦＡをＭｅＯＨと共蒸発させた。一般手順Ａにしたがって粗ＴＦＡ塩を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→３０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５２をオフホワイト固体（３０．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３工程にかけて２４％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６－８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．５６－６．４８（ｍ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６６．１、１５１．５、１２８．６、１２１．３、１１２．５、５６．５、５６．４、４２．０、３７．０、３０．１、２２．９ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２９５．１７６５；実測値：２９５．１７６８．

【化77】

２－ブロモ－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７５３）：分液漏斗中の飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた５２ ２・ＨＣｌ（１０３．８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．０当量）に塩化２－ブロモベンゾイル（１２０μＬ、０．９２４ｍｍｏｌ、２．２当量）を２つの部分で加え、続いて激しく振盪した。相を分離させ、希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。一般手順Ａにしたがって残留物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１５分で１→３０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５３をオフホワイト固体（４１．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２工程にかけて２８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．６４－８．５７（ｂｒ，２Ｈ）８．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，水のピークとオーバーラップ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６７．１、１３９．３、１３２．７、１３０．７、１２８．７、１２７．５、１１８．９、５６．５、５６．０、４１．９、３７．２、３０．１、２３．０ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＢｒＮ₃Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３５８．０７６１；実測値：３５８．０７６４．

【化78】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（ＤＫＦＺ－７５４）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（６５．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→２５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５４を淡黄色固体（３２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、２工程にかけて３８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １２．５４－９．０９（ｂｒ，３Ｈ）、８．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６－２．４５（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルとオーバーラップ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６６．５、１３９．５、１３３．４、１３２．４、１２４．２、１２０．２、１１９．２、１０９．６、５６．５、５６．２、４２．０、３７．４、３０．２、２２．９ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₅ＮａＯ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３４２．１５３７；実測値：３４２．１５４１．

【化79】

２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－７５５）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（８８．７ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：９分で１→５％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５５をオフホワイト固体（２４．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、２工程にかけて２３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．９７－８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９３－６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ，水のピークとオーバーラップ）、２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ． ４つのＡｒ Ｈは１：０．１６の比の回転異性体シグナルを示す。主要な回転異性体のみを報告する。
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６８．５、１５９．７、１３３．５、１２７．９、１１８．６、１１７．３、１１５．８、５６．４、５５．６、４１．７、３６．８、３０．０、２２．７ ｐｐｍ． 主要な回転異性体のシグナルのみを報告する。
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２９６．１６０５；実測値：２９６．１６０９．

【化80】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（ＤＫＦＺ－７５６）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（７０．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８ ＃６９－２２０３－３３４、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、次に１２ＣＶにかけて０→１５％）により精製して、ＤＫＦＺ－７５６を白色飛散性固体（２９．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２工程にかけて３１％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １１．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．８０－８．１８（ｂｒ，２Ｈ）、７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３３（ｍ，水のピークとオーバーラップ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５４－２．４６（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルとオーバーラップ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．０、１６５．２、１３９．３、１３４．６、１２５．９、１２０．９、１１９．９、１１９．２、１１０．９、１０７．７、５６．７、５６．５、４１．７、３６．６、３０．２、２３．１、１３．２ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₄Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３３３．１９２１；実測値：３３３．１９２１．

【化81】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ＤＫＦＺ－７５７）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（１９６．０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１２分で１→４０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５７を白色固体（６７．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、２工程にかけて２５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．２、１６５．７、１３８．５、１３３．０、１２４．５、１２４．２、１２４．１、１１９．４、１１７．５、５６．６、５６．２、４１．９、３７．１、３０．１、２２．９ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₃ ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３２０．１７１７；実測値：３２０．１７１９．

【化82】

Ｎ－ヒドロキシ－４－（メチル（２－（フェニルスルホンアミド）エチル）アミノ）ブタンアミド（ＤＫＦＺ－７５８）：１２ｍＬのＭｅＣＮ／水（１０：２）中の５２ ２・ＨＣｌ（１２１．９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（２３９ｍｇ、１．７２６ｍｍｏｌ、３．５当量）の撹拌溶液に塩化ベンゼンスルホニル（８２μＬ、０．６４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、ＴＬＣが完全な変換を指し示すまで室温で撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて水性相を抽出した。希Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて合わせた有機層を洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１３分で１→４０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７５８を白色固体（１１２．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、２工程にかけて６９％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨ）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ８．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１－７．５２（ｍ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．０、１４０．６、１３２．３、１２９．２、１２６．５、５６．４、５６．２、４１．６、４０．６、３０．１、２２．８ ｐｐｍ．
ＨＲ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ⁺についての［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３１６．１３２６；実測値：３１６．１３２８．

【化83】

（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－（（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボキサミド（ＤＫＦＺ－７５９）：一般手順Ａにしたがって４６（１３１．２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８ ＃６９－２２０３－３３４、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、次に２０ＣＶにかけて０→２０％）により精製した。ＥｔＯＡｃ（２回）およびＥｔ₂Ｏ（１回）を用いて生成物を粉砕して、ＤＫＦＺ－７５９を白色固体（５６．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、４３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３－３．２４（ｍ，水のピークとオーバーラップ）、２．７９－２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７２．０、１７０．５、１３９．３、１２８．７、１２３．０、１１９．１、５１．２、４２．６、３７．１、３２．５、３０．７

【化84】

（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－（（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボキサミド（ＤＫＦＺ－７６７）：一般手順Ａにしたがって４９（１３８．６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、２０ＣＶにかけて０→２０％、次に１０ＣＶにかけて２０％）により精製して、ＤＫＦＺ－７６７を白色固体（１００．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、７２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）、９．１２－８．２８（ｂｒ，１Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．５、１７０．５、１３９．３、１２８．７、１２２．９、１１９．０、４９．５、４２．５、３７．１、３３．６、２９．１ ｐｐｍ．

【化85】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－２－ナフトアミド（ＤＫＦＺ－７６９）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（８６．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、次に２２ＣＶにかけて０→２０％、次に４ＣＶの間５０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７６９を白色固体（８２．８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、２工程にかけて７２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ９．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０５－７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６６．２、１３４．１、１３２．２、１３２．０、１２８．８、１２７．８、１２７．６、１２７．５、１２７．３、１２６．７、１２４．１、５６．５、５６．２、４２．０、３７．４、３０．２、２２．９ ｐｐｍ．

【化86】

３－（３－（２－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソエチル）アゼチジン－１－イル）－Ｎ－フェニルプロパンアミド（ＤＫＦＺ－７７０）：一般手順Ａにしたがって６６（２３５ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：３ＣＶにかけて０％のＢ、次に２５ＣＶにかけて０→１５％）により精製して、ＤＫＦＺ－７７０を白色固体（７６．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、３２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７０．０、１６７．７、１３９．３、１２８．７、１２３．０、１１９．０、５９．５、５５．０、３６．９、３５．１、２７．４ ｐｐｍ．

【化87】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）アントラセン－９－カルボキサミド（ＤＫＦＺ－７７１）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（９２．７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。ＭＰＬＣ（１２ｇのシリカ、勾配：１３ＣＶにかけてＣＨ₂Ｃｌ₂中０→４％のＭｅＯＨ、次に２０ＣＶの間４％のＭｅＯＨ、次に１０ＣＶにかけて４→８％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、ＤＫＦＺ－７７１の対応するメチルエステル（６２．３ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺：３７９．２）を得、それを一般手順Ａにしたがって直接的にＤＫＦＺ－７７１に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：２ＣＶにかけて０％のＢ、１２ＣＶにかけて０→２２％のＢ、９ＣＶの間２２％のＢ、５ＣＶにかけて２２→３６％のＢ、次に５ＣＶにかけて３６％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７７１をオフホワイト飛散性粉末（３１．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２工程にかけて２２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １１．０９－９．４８（ｂｒ，２Ｈ、部分的に交換）、８．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１４－８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６８．１、１３３．５、１３０．７、１２８．３、１２７．３、１２７．０、１２６．３、１２５．５（２ Ａｒ ＣＨ）、５６．８、５６．６、４１．７、３７．２、３０．３、２３．２ ｐｐｍ．

【化88】

Ｎ－ヒドロキシ－４－（メチル（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）エチル）アミノ）ブタンアミド（ＤＫＦＺ－７７２）：一般手順Ａにしたがって５３（１６５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：２５ＣＶにかけて０→２０％のＢ、次に１０ＣＶにかけて２０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７７２をオフホワイト固体（１２１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、７３％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．１１－８．９８（ｂｒ，３Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．３、１６９．０、１３８．６、１２８．６、１２３．３、１１９．４、６１．５、５６．７、４２．４、３０．４、２３．０ ｐｐｍ．

【化89】

４－（（２－（ベンズイミダゾール－２－イル）エチル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－７７３）：一般手順Ａにしたがってエステル５５（１７８ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：６ＣＶにかけて０％のＢ、２５ＣＶにかけて０→１８％のＢ、次に４ＣＶにかけて１８％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７７３を白色固体（１２２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、６８％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １３．３７－９．７８（ｂｒ，２Ｈ）、９．７１－７．７５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－ＣＨ₂）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂）、１．６３（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．２（ＣＯＮＨＯＨ）、１５３．９（Ｎ＝ＣＮＨ）、１２１．１（Ａｒ ＣＨ）、５５．９（ＣＨ₂）、５５．３（Ａｒ－ＣＨ₂）、４１．６（Ｍｅ）、３０．１（ＣＨ₂）、２６．６（ＣＨ₂）、２２．８（ＣＨ₂） ｐｐｍ． ベンズイミダゾールＮＨのダイナミクスに起因して、一部のベンズイミダゾール炭素シグナルは¹³Ｃスペクトル中で同定するには広すぎる。

【化90】

Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－４－メトキシ－１－ナフトアミド（ＤＫＦＺ－７７４）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（１１３．７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を調製した。一般手順Ａにしたがって粗生成物を直接的にヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：１２ＣＶにかけて０→４％のＢ、１６ＣＶにかけて４→２０％のＢ、次に２ＣＶにかけて２０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７７４を白色飛散性粉末（５９．７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、２工程にかけて３６％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．２６－８．９１（ｂｒ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６８．４、１５５．９、１３１．１、１２７．１、１２７．０、１２６．３、１２５．６、１２５．５、１２４．７、１２１．６、１０３．１、５６．６、５６．３、５５．８、４１．９、３７．２、３０．２、２３．１ ｐｐｍ．

【化91】

Ｎ－ヒドロキシ－４－（メチル（４－オキソ－４－（フェニルアミノ）ブチル）アミノ）ブタンアミド（ＤＫＦＺ－７７５）：一般手順Ａにしたがって５７（１５６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：４ＣＶにかけて０％のＢ、２３ＣＶにかけて０→２０％のＢ、次に１０ＣＶにかけて２０％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７７５を白色固体（１２９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、８２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １１．１３－８．０４（ｂｒ，２Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １７１．２、１６９．２、１３９．４、１２８．６、１２２．９、１１９．０、５６．５（２ＣＨ₂、オーバーラップ）、４１．７、３４．３、３０．２、２２．９、２２．８ ｐｐｍ．

【化92】

４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）－１－ナフトアミド（ＤＫＦＺ－７７６）：一般手順Ｂにしたがってエステル５２ ２・ＨＣｌ（７１．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－ヒドロキシ－１－ナフトエ酸⁴⁹から表題化合物を調製した。ＭＰＬＣ（４ｇのシリカ、勾配：２０ＣＶにかけてＣＨ₂Ｃｌ₂中０→５％のＭｅＯＨ、３０ＣＶの間５％のＭｅＯＨ、次に２０ＣＶにかけて５→２０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、ＤＫＦＺ－７７６の対応するメチルエステル（７８．４ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺：３４５．２、［Ｍ－Ｈ］^-：３４３．２）を得、それを一般手順Ａにしたがって直接的にＤＫＦＺ－７７６に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：６ＣＶにかけて０％のＢ、２０ＣＶにかけて０→１４％、１０ＣＶにかけて１４→１７％のＢ、次に４ＣＶにかけて１７％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－７７６をオフホワイト固体（２２．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２工程にかけて２２％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．９８－９．７２（ｂｒ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１－８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４－２．４８（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルとオーバーラップ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．２、１６８．６、１５５．０、１３１．６、１２６．７、１２６．７、１２５．５、１２５．２、１２４．７、１２４．５、１２２．２、１０６．６、５６．６、５６．３、４１．９、３７．２、３０．２、２３．０ ｐｐｍ．

【化93】

（４－（（２－ベンズアミドエチル）ジメチルアンモニオ）ブタノイル）（ヒドロキシ）アミド（ＤＫＦＺ－７７７）：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＤＫＦＺ－７２８（４０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に７ｈにかけてＭｅＩ（９０．７μＬ、１．４５７ｍｍｏｌ、１０．２当量）を小分けで加え、ＬＣ／ＭＳが完全な変換を指し示すまで室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、０．１％の水性アンモニア（０．５ｍＬ）に溶解させ、陽イオン交換クロマトグラフィー（５００ｍｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２（Ｂｉｏｔａｇｅ）、勾配：２ＣＶのＭｅＯＨ、次に８ＣＶの０．２Ｍ水性ＨＢｒ）により精製した。水を用いて水性画分を希釈し、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ塩基性方法（勾配：１１分で１→２５％のＢ、次に７分間２５％のＢ）により生成物をさらに精製して、ＤＫＦＺ－７７７の分子内塩をオフホワイト固体（１９．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、４２％の収率）として得た。
注記：０．２Ｍ水性ＨＢｒを用いた溶出後にカルボン酸の形成に起因してＨＰＬＣ精製が要求された。ＤＫＦＺ－７７７および対応するカルボン酸は水に難溶性である。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３－３．３０（ｂｒ ｓ，ＣＨ₂、水ピーク下）３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．０１－１．７３（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６６．６、１６５．６、１３３．７、１３１．５、１２８．３、１２７．３、６３．０、６１．３、５０．８、３３．３、２９．８、１８．９ ｐｐｍ．

【化94】

４－（（３－（ベンズイミダゾール－２－イル）プロピル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＤＫＦＺ－８０５）：一般手順Ａにしたがって５９（１１８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：８ＣＶにかけて０％のＢ、２２ＣＶにかけて０→１９％のＢ、次に５ＣＶにかけて１９％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－８０５を無色固体（７８．６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、６６％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４３－８．４２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．２、１５５．２、１２７．４１－９８．１２（ｍ）、１２１．１、５６．６、５６．３、４１．７、３０．２、２６．４、２５．４、２２．９ ｐｐｍ． ベンズイミダゾールＮＨのダイナミクスに起因して、一部のベンズイミダゾール炭素シグナルは¹³Ｃスペクトル中で同定するには広すぎる。

【化95】

Ｎ－（３－（（４－（ヒドロキシアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）プロピル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－８０６）：一般手順Ａにしたがって６３（１６２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１．０当量）をヒドロキサム酸に変換し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（１５．５ｇのＣ１８Ａｑ ＃６９－２２０３－５５９、勾配：５ＣＶにかけて０％のＢ、１５ＣＶにかけて０→１１％のＢ、次に２０ＣＶにかけて１１％のＢ）により精製して、ＤＫＦＺ－８０６を白色固体（１２０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、７５％の収率）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １０．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４１（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３－１．５４（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １６９．１、１６６．１、１３４．７、１３１．０、１２８．２、１２７．１、５６．６、５５．０、４１．７、３７．８、３０．２、２６．８、２２．９ ｐｐｍ．

【化96】

Ｎ－（２－（（２－（２－メルカプトアセトアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＤＫＦＺ－８２５）：（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（８ｍＬ）中の６５（３４２ｍｇ、約０．５２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にホルムアルデヒド（３７～４１％の水性溶液、０．１０１ｍＬ、１．３１２ｍｍｏｌ、２．５当量）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．３０５ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ、２．７当量）を加え、室温で４５分間の撹拌後、１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。粗生成物（ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５３８．２、ＴＬＣ Ｒ_f ０．４７ ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．２６ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ、３１当量）、次に（ⁱＰｒ）₃ＳｉＨ（０．２４１ｍＬ、１．１７６ｍｍｏｌ、２．２５当量）を加え、無色となるまで混合物を撹拌した。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（７５ｍＬ）を加え、気泡がもはや起こらなくなるまで撹拌し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（４ｇのシリカ、勾配：５ＣＶの間０％、１２ＣＶの間０→２０％、次に１５ＣＶの間ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）により粗生成物を精製して、ＤＫＦＺ－８２５を無色非晶性固体（１４０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、２工程にかけて約９１％の収率）として得た。
ＴＬＣ Ｒ_f ０．１４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％のＭｅＯＨおよび０．５％のＮＨ₄ＯＨ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５９（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ．
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １７１．１、１６８．２、１３３．３、１３２．２、１２８．８、１２７．３、５７．４、５６．９、４１．８、３５．７、３５．４、２８．１ ｐｐｍ．
注記：物質は、特に溶液中で、空気に曝露されたときにジスルフィドを形成することが見出された。

【0168】

ＤＴＢＴＡ－Ｅｕ³⁺標識Ｓｔｒｅｐｔａｃｔｉｎの合成：水性ＮａＯＡｃ（１００ｍＭ、ｐＨ ４．９）中のＴＣＩ、ｃａｔ＃Ａ２０８３のＡＴＢＴＡ－Ｅｕ³⁺（３９ｍＭ；６０μＬ、２．３μｍｏｌ）の溶液に塩化シアヌルの溶液（アセトン中９３ｍＭ；２５μＬ、２．３μｍｏｌ）を加え、次にボルテックスし、チューブローラーミキサーで室温で３０分間混合した。溶液をアセトン（１ｍＬ）に滴下で加え、得られた懸濁液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、３分）し、アセトン（各回１ｍＬ）への再懸濁、続いて遠心分離により沈殿物を洗浄（３ｘ）し、次に３７℃で１ｈ空気乾燥した。沈殿物を炭酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ ９．３；４００μＬ）に再溶解させた。１００μＬのこの溶液に炭酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ ９．３；４００μＬ）中のＳｔｒｅｐ－Ｔａｃｔｉｎ ＸＴ（５．０ｍｇ、ＩＢＡ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓからの供与）の溶液を加え、次にボルテックスし、回転式ミキサーを用いて４℃で終夜混合した。ＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＮａＮ₃）を使用して、ＢＳＡで予備飽和させたＰＤ１０脱塩カラム（１７－０８５１－０１、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて反応混合物を精製した。ＮａｎｏＤｒｏｐ（ＴｈｅｒｎｏＦｉｓｈｅｒ）分光光度計を用いて生成物画分の濃度および標識比を決定した。

【化97】

【0169】

ツバスタチン－ＡＦ６４７－トレーサー（６８）：Ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｂｅｓ、ｃａｔ＃１１２１－１、ｌｏｔ＃１００２２のＡＦ６４７ ＮＨＳエステル（５．０ｍｇ、３．９３μｍｏｌ、１当量）を１．５ｍＬのＤＭＦ中の６７⁴¹（１０．０ｍｇ、１６μｍｏｌ、４当量）と混合した。この溶液にＤＩＰＥＡ（５μＬ、２７．０μｍｏｌ、７当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶液を濃縮し、次に１８分にかけて１～４０％のアセトニトリルの勾配を用いて塩基性条件下でのＨＰＬＣにより精製して６８（３．５ｍｇ、２．５４μｍｏｌ、６５％）を暗青色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：［（Ｍ－２Ｈ）／２］^2- ６３０．２．

【0170】

ＨＤＡＣ １、２、３、６および８についてのＨＤＡＣ－Ｇｌｏアッセイ：組換えヒトＨＤＡＣ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；ＨＤＡＣ１ ｃａｔ．＃ ５００５１；ＨＤＡＣ２ ｃａｔ．＃ ５０００２；ＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２複合体 ｃａｔ．＃ ５０００３；ＨＤＡＣ６ ｃａｔ．＃ ５０００６；ＨＤＡＣ８ ｃａｔ．＃ ５０００８）を用いてＨＤＡＣ－Ｇｌｏ（商標） Ｉ／ＩＩ Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇ６４２１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＨＤＡＣ６およびクラスＩ阻害を試験した。生産者の説明にしたがって３８４ウェルプレート（４５１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ）フォーマットにおいてアッセイを実行した。５０μＭ～８６，７ｐＭ（ＨＤＡＣ６）または１００μＭ～８，６７ｎＭ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）の範囲内で３連での８つの段階希釈において阻害剤を試験した。Ｄ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を用いて１０ｍＭおよび０．１ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から薬物投与を行った。ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１について７ｎｇ／ｍＬ、ＨＤＡＣ２について１０ｎｇ／ｍＬ、ＨＤＡＣ３／Ｎｃｏｒ２複合体について２００ｎｇ／ｍＬ、ＨＤＡＣ６について１００ｎｇ／ｍＬ、ＨＤＡＣ８について２００ｎｇ／ｍＬ）および阻害剤を一緒に室温で３０分間インキュベートした。ＨＤＡＣ－Ｇｌｏ（商標） Ｉ／ＩＩ試薬の添加後、プレートを振盪（８００ｒｐｍのオービタルシェーカー、３０ｓ）し、遠心分離（３００ｇ、１分）し、室温で３０分間インキュベートした。ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを用いて発光を検出した。１００μＭ ＳＡＨＡ処理陰性対照および非阻害陽性対照を用いて発光シグナルを正規化した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０４、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍの非線形回帰ｌｏｇ（阻害剤）４パラメーター最小二乗フィットを使用して正規化されたＢＲＥＴ比からｐＩＣ₅₀値を算出した。

【0171】

ＨＤＡＣ１／６（ＺＭＡＬ）：商用の入手可能なヒト組換えＨＤＡＣ１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ ｎｏ． ５００５１）およびヒト組換えＨＤＡＣ６（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ ｎｏ． ５０００６）を使用した。ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）－９６ Ｆ黒色マイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において活性アッセイを行った。６０μＬの総アッセイ体積は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、および１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン）中の５２μＬの酵素溶液、ＤＭＳＯ中の３μＬの増加性濃度の阻害剤ならびに５μＬの蛍光原基質ＺＭＡＬ（Ｚ－（Ａｃ）Ｌｙｓ－ＡＭＣ）（１２６μＭ）を含有する。インキュベーション工程（９０分、３７℃）後、トリプシン緩衝液（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ｍＭ、ｐＨ ８．０、ＮａＣｌ １００ｍＭ）中の５μＬのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（３３μＭ）および１０μＬのトリプシン（６ｍｇ／ｍＬ）を含有する６０μＬの停止溶液を加え、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。３９０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長を用いてＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＯＬＡＲｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で蛍光シグナルを測定した。増加性濃度において阻害を測定し、Ｏｒｉｇｉｎ ９．０Ｇソフトウェアを用いて非線形回帰によりＩＣ₅₀を算出した。

【0172】

ＨＤＡＣ８（ＦＤＬ）：ＨＤＡＣ８活性試験のために、商用の入手可能なＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（ＦＤＬ） ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｋｉｔ（ＢＭＬ－ＫＩ１７８）を使用した。生産者の使用説明書にしたがってアッセイを行った。酵素溶液（１５μＬ、Ｃ． Ｒｏｍｉｅｒ⁴⁵から入手）、増加性阻害剤濃度（１０μＬ）およびＦＤＬ基質溶液（２５μＬ）を１／２ ＡｒｅａＰｌａｔｅ－９６ Ｆマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中３７℃で９０分間インキュベートした。顕色溶液（５０μＬ）を加え、アッセイを３０℃で４５分間インキュベートした。ＨＤＡＣ１／６について記載したように蛍光シグナルおよびＩＣ₅₀を決定した。

【0173】

ＨＤＡＣ１０ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイのためのＴｗｉｎＳｔｒｅｐＩＩ－ＧＳＴ－ＨＤＡＣ１０の発現および精製：ＴｗｉｎＳｔｒｅｐＩＩ－ＧＳＴ－ＨＤＡＣ１０（ヒト）をコードする合成遺伝子をＧｅｎｅＡｒｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に注文し、ｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターにサブクローニングした。得られた構築物をＥ． ｃｏｌｉ ＤＨ１０ＥＭＢａｃＹ細胞における転位のために使用した。単離されたバクミドＤＮＡを次に利用して組換えバキュロウイルスを生成した。タンパク質発現のために、１０ｍＬのバキュロウイルスを１×１０⁶細胞／ｍＬの密度の１ＬのＳｆ２１細胞に加えた。感染したＳｆ２１細胞をＳｆ－９００ ＩＩＩ ＳＦＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中２７℃で７２ｈ生育した。遠心分離により細胞を回収し、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、ベンゾナーゼおよびｃＯｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｍｅｒｃｋ）を補足したランニングバッファー（１００ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）に再懸濁させた。Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを使用して細胞を溶解し、得られた溶解液を超遠心分離機中１２５０００×ｇにおいて４℃で３０分間遠心分離した。清澄化された溶解液を次に、ランニングバッファー中で予備平衡化された５ｍＬのＳｔｒｅｐ－Ｔａｃｔｉｎ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ ｈｉｇｈ ｃａｐａｃｉｔｙ ｃｏｌｕｍｎ（ＩＢＡ）にロードした。試料のローディングおよび洗浄後、５ｍＭのデスチオビオチン（ＩＢＡ）を補足したランニングバッファーにＴｗｉｎＳｔｒｅｐＩＩ－ＧＳＴ－ＨＤＡＣ１０タンパク質を溶出させた。ＴｗｉｎＳｔｒｅｐＩＩ－ＧＳＴ－ＨＤＡＣ１０を含有する溶出画分をプールし、濃縮した後に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％のグリセロールを用いて予備平衡化されたＨｉＬｏａｄ １６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇサイズ排除クロマトグラフィーカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に注入した。試料をサイズ排除クロマトグラフィーカラムから同じ緩衝液に溶出させ、液体Ｎ₂中でフラッシュ凍結し、－８０℃で貯蔵した。

【0174】

ＨＤＡＣ１０ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのＥＧＴＡおよび０．０１％のＢｒｉｊ－３５を緩衝剤として使用して白色３８４ウェルプレート（４５１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中でＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを行った。１５μＬの最終アッセイ体積中の試薬の濃度は、５ｎＭのＴｗｉｎＳｔｒｅｐ－ＧＳＴ－ＨＤＡＣ１０（上記の調製）、２５ｎＭの「ツバスタチン－ＡＦ６４７－トレーサー」（上記の合成）および０．１ｎＭのＤＴＢＴＡ－Ｅｕ³⁺標識Ｓｔｒｅｐｔａｃｔｉｎ（上記の合成）であった。５０μＭ～８６．７ｐＭの範囲内の３連での８つの段階希釈において阻害剤を試験し、Ｄ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を用いて１０ｍＭおよび０．１ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から投薬を行った。緩衝液中の予備混合されたアッセイ試薬への薬物投与後、プレートを振盪（８００ｒｐｍのオービタルシェーカー、３０ｓ）し、遠心分離（３００ｇ、１分）し、暗所中室温で６０分間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴフィルターを備えたＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを用いてＴＲ－ＦＲＥＴを測定した。１００回のフラッシュを用いて試料ウェルを励起し、蛍光放出を６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおいて検出した。ＦＲＥＴ比を６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比から算出し、５０μＭ ＳＡＨＡ処理陰性対照および非阻害陽性対照を使用して各プレートについて正規化した。ＨＤＡＣ－Ｇｌｏアッセイに記載されるようにｐＩＣ５０値を算出した。

【0175】

ゼブラフィッシュＨＤＡＣ１０アッセイ（ｚＨＤＡＣ１０）：全てのストック溶液をＤＭＳＯ中で調製した；Ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ（１ｍＭ）、ＮＤＡ（１６ｍＭ）およびＡｃ－スペルミジン－ＡＭＣ（１０ｍＭ）。試験用の化合物を溶かし、ＤＭＳＯ中で試験濃度よりも１２倍高くまで希釈した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ ７．９、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロール、１０ｍＭのＭｅｓｎａ、０，０１％のＴＷＥＥＮ ２０）を用いてＡｃ－スペルミジン－ＡＭＣストック溶液を１２６μＭに希釈した。アッセイの決定のために、ウェル当たり５μｌのＮＤＡ（１６ｍＭ）、５μＬのＱｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ（１ｍＭ）および１９０μＬのホウ酸緩衝液（１００ｍＭのホウ酸、ｐＨ ９．５）を含有する停止溶液を調製した。使用の直前に酵素溶液（０．００５４ｍｇ／ｍｌ）をアッセイ緩衝液中で調製した。
アッセイを黒色９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）－９６ Ｆ）中で行った。アッセイ緩衝液をプレート中に与え、これはブランク用に５５μｌ、酵素溶液を含有するブランク用に４５μｌ、陰性対照用に５０μｌ、陽性対照および試験化合物用に４０μｌとした。５μｌのＤＭＳＯをブランク、陽性および陰性対照のウェルに加えた。ＤＭＳＯに対応してＤＭＳＯ中の５μｌの増加性濃度の阻害剤を関連するウェルに加えた。酵素を含有するブランク、陽性対照および試験化合物に１０μＬのゼブラフィッシュＨＤＡＣ１０酵素溶液（０．０４５ｍｇ／ｍｌ、Ｄ． Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ⁶より入手）を加えた後、５μｌのＡｃ－スペルミジン－ＡＭＣ溶液（１２６μＭ）を陰性対照、陽性対照および試験化合物に加えた。プレートを２５℃で２５分間インキュベートした。蛍光を測定（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ プレートリーダー、λ_ex＝３３０ｎｍ、λ_em＝３９０ｎｍ）する前に、各ウェルを２００μｌの停止溶液で満たした。

【0176】

ＨＤＡＣ－ｎａｎｏＢＲＥＴタンパク質を安定的に発現するモノクローンの製造：ナノルシフェラーゼとのＨＤＡＣ６（第２の触媒ドメインのみを含有する）またはＨＤＡＣ１０の融合物を発現するプラスミドをＰｒｏｍｅｇａ（Ｎ２１７０）から得た。ＨｅＬａ細胞（０．７５×１０⁶）を６ｃｍディッシュに播種し、２４ｈ後に２００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中の１０μｇのプラスミドおよび３μＬのＦｕｇｅｎｅのミックスをトランスフェクトした。詳細には、予め温めたＯｐｔｉＭＥＭを用いて細胞を洗浄した後、２．３ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭを重層した。２００μＬのトランスフェクションミックスの添加後、細胞を３７℃で２４ｈインキュベートした。細胞を次にトリプシン処理し、０．２×１０⁵個の細胞を１０ｃｍおよび１５ｃｍの両方のディッシュに播種した。３日後の培地交換と共に１ｍｇ／ｍＬのＧ－４１８を６日間用いて形質転換体を選択した。３ｍＬのトリプシン／ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｔ３９２４）を用いてプレートをすすぎ、続いて３００μＬのトリプシン／ＥＤＴＡと３７℃で２分のインキュベーションによりコロニーを形成したクローンを選択した。コロニーを次にほぐし、１０μＬのフィルターチップを用いて吸引し、選択培地を含有する２４ウェルプレートに移した。様々なナノルシフェラーゼ活性を呈するクローンを拡大増殖し、最も高いＢＲＥＴ比にしたがって選択した。

【0177】

安定なＢＲＥＴ細胞系の培養：安定的にトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞を無菌条件下、加湿雰囲気中のポリスチレン細胞培養フラスコ（６５８１７０、Ｇｒｅｉｎｅｒ）中３７℃および５％のＣＯ₂で培養した。Ｄ－ＭＥＭ増殖培地（Ｄ６０４９、Ｓｉｇｍａ）に１０％のＦＣＳ（ＦＢＳ－１２Ａ、Ｃａｐｒｉｃｏｒｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐ４３３３、Ｓｉｇｍａ）および１ｍｇ／ｍＬのジェネティシン（２０３９．３、Ｒｏｔｈ）を補足した。密集時に、古い培地の除去、ＤＰＢＳ（１４１９０－０９４、ｇｉｂｃｏ）洗浄、トリプシン処理（Ｔ４０４９、Ｓｉｇｍａ）および新鮮な増殖培地への播種により細胞を継代した。

【0178】

ＢＲＥＴアッセイ：１．９×１０⁴細胞／ウェルおよび０．３μＭのトレーサー濃度を用いて９６ウェルプレート（３６００、Ｃｏｒｎｉｎｇ）フォーマットにおいてキット生産者により記載されるようにＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０に対する細胞内標的エンゲージメントアッセイを行った。１２９ｐＭ～４０μＭの範囲内の３連での１０の１：４段階希釈で阻害剤を試験した。Ｄ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を用いて１０ｍＭおよび１ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から薬物投与を行い、全てのウェルについてＤＭＳＯ濃度を０．５％に正規化した。注記：薬物プリンターの投薬増加に起因して、希釈係数は全ての用量レベルにかけて完全には安定でない。アッセイプレートを３７℃で２ｈインキュベートし、続いてＮａｎｏＬｕｃ基質添加の２分後にＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを用いて室温で４５０ｎｍおよび６５０ｎｍの発光（８０ｎｍのバンド幅）を測定した。ＢＲＥＴ比を６５０ｎｍ／４５０ｎｍ発光から算出し、５０μＭ ＳＡＨＡ処理陰性対照および非阻害陽性対照を使用して各プレートについて正規化した。上記のＨＤＡＣ Ｇｌｏアッセイに記載したようにｐＩＣ５０値を算出した。

【表3-1】

【表3-2】

【表4】

【表5】

参考文献
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【図1】

【国際調査報告】