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特表2022-525012ピロカルピンを液滴のマイクロドーズストリームとして眼に送達するための方法および装置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-11
(54)【発明の名称】ピロカルピンを液滴のマイクロドーズストリームとして眼に送達するための方法および装置
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4178 20060101AFI20220428BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220428BHJP
A61F 9/007 20060101ALI20220428BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4178
A61P27/02
A61F9/007 170
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021552757
(86)(22)【出願日】2020-03-02
(85)【翻訳文提出日】2021-09-14
(86)【国際出願番号】 US2020020656
(87)【国際公開番号】W WO2020180793
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】62/813,608
(32)【優先日】2019-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521395894
【氏名又は名称】アイノビア・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｅｙｅｎｏｖｉａ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】イアンチュレフ，ツォンチョ
(72)【発明者】
【氏名】クローソン，ルーク
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086GA02
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA58
4C086NA10
4C086ZA33
(57)【要約】
本開示は、ピロカルピンを眼に送達するための方法および装置を提供する。特定の態様では、本開示は、ピロカルピンを含む組成物を、それを必要とする対象の眼に、液滴のマイクロドーズストリームとして送達するための方法を提供する。特定の実施態様では、この方法は、それを必要とする対象における老眼、特に40歳以上の成人の老眼の1つまたは複数の症状を治療または緩和する。特定の実施態様では、本開示は、投与される溶液中の比較的高濃度のピロカルピンを単一の活性剤として利用する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
液滴のマイクロドーズストリームとして、ピロカルピンを含む組成物を、必要とする対象の眼に送達する方法であって、（a）圧電液滴送達装置を介してピロカルピンを含む組成物を含む液滴のマイクロドーズストリームを生成し、ここで、液滴のマイクロドーズストリームは、15ミクロンを超える平均放出液滴直径を有する工程；および
（b）液滴のマイクロドーズストリームを対象の眼に送達する工程、を含む方法。
【請求項2】
組成物が、単一の活性剤としてピロカルピンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ピロカルピンを含む組成物が、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、抗ヒスタミン薬または充血除去薬を含む鎮痛薬を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
方法が、それを必要とする対象における老眼の1つまたは複数の症状を治療または緩和する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
方法が、老眼における機能的近見の一時的な改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
組成物が、少なくとも約0.5重量%の濃度でピロカルピンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
組成物が、少なくとも約1重量%の濃度でピロカルピンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
組成物が、少なくとも約1%～約4重量%の濃度でピロカルピンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
対象の眼に送達される液滴のマイクロドーズストリームが、13マイクロリットル未満である、請求項１に記載の方法。【請求項10】
対象の眼に送達される液滴のマイクロドーズストリームが、10マイクロリットル未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
対象の眼に送達される液滴のマイクロドーズストリームが、5マイクロリットル未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
対象の眼に送達される液滴のマイクロドーズストリームが、3～7マイクロリットルである、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
液滴のマイクロドーズストリームが、少なくとも約3m/秒の平均初期放出速度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
液滴のマイクロドーズストリームが、4m/秒～約12m/秒の平均初期放出速度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
液滴のマイクロドーズストリームが、80ミリ秒未満で対象の眼に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
液滴のマイクロドーズストリームが、20～60ミクロンの平均放出液滴直径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
圧電液滴送達装置が、液滴のマイクロドーズストリームの生成および送達の間、水平から25°以内に向けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
圧電液滴送達装置が、エジェクタ機構を含み、エジェクタ機構が、発生器プレートおよび圧電アクチュエータを含み、発生器プレートが、その厚さを通して形成された複数の開口部を含む；および、圧電アクチュエータが、発生器プレートを直接的または間接的に振動させて、前記低用量体積の薬剤組成物の液滴の方向付けられたストリームを生成する周波数で動作可能である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2019年3月16日出願の「ピロカルピンを液滴のマイクロドーズストリームとして眼に送達するための方法および装置」と題する米国仮出願第62/813,608号に対する利益を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に組み込まれる。
技術分野
本開示は、特に眼への液滴の投与のための、液滴送達装置、投与方法およびその使用に関する。
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2019年3月16日出願の「ピロカルピンを液滴のマイクロドーズストリームとして眼に送達するための方法および装置」と題する米国仮出願第62/813,608号に対する利益を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に組み込まれる。
技術分野
本開示は、特に眼への液滴の投与のための、液滴送達装置、投与方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
老眼は、通常、中年期以降、たとえば、約40歳以降の患者に影響を及ぼし、生活の質の低下をもたらす調節性視力喪失を特徴とする。老眼の現在の治療法は、一般的に読書用または遠近両用眼鏡である。読書視力と調節能力を増強するために、安全、非侵襲的かつ可逆的な治療が非常に必要とされている。この点に関して、現在承認されている薬理学的治療はない。しかしながら、近年、老眼に対する薬理学的解決策が提案されている。文献に報告されているように、老眼の治療のためのピロカルピンカクテルおよび組み合わせの投与の例を含む、例示的な製薬アプローチが以下の表に提供されている。
【0003】
【表1】
【0004】
スポイトボトルによって分配される典型的な医療用液滴は、流体の粘度および表面張力に応じて変化しうる。一滴で投与される有効成分の量を制御するために、有効成分の濃度は容量によって調節される。いったん濃度が定義されると、正確な投与量が1滴以上を必要とする場合がある。しかし、人間の目は通常、一度に7μlの液体しか保持できないため、1滴の医療用液滴でさえ、オーバーフローして、目から薬剤の一部が失われる可能性がある。複数滴の投与は、眼の薬物保持の問題を悪化させることが多い。被験者は通常、一回の投薬量に必要なすべての液滴を投与するが、これは問題を悪化させ、薬剤の50～90％が溢れ出て目から漏れる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
現在の眼科送達の上記および他の制限を考慮すると、ピロカルピンなどの薬剤を含む溶液などの眼への溶液のための効率的な送達システムの必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
発明の概略
特定の態様では、本開示は、液滴のマイクロドーズストリームとして、ピロカルピンを含む組成物を、必要とする対象の眼に送達する方法を提供する。この方法は、一般に、（a）圧電液滴送達装置を介してピロカルピンを含む組成物を含む液滴のマイクロドーズストリームを生成し、ここで、液滴のマイクロドーズストリームは、15ミクロンを超える平均放出液滴直径を有する工程；および（b）液滴のマイクロドーズストリームを対象の眼に送達する工程、を含む。特定の実施態様では、この方法は、それを必要とする対象における老眼、特に40歳以上の成人の老眼の1つまたは複数の症状を治療または緩和する。
特定の態様では、本開示は、液滴のマイクロドーズストリームとして、ピロカルピンを含む組成物を、必要とする対象の眼に送達する方法を提供する。この方法は、一般に、（a）圧電液滴送達装置を介してピロカルピンを含む組成物を含む液滴のマイクロドーズストリームを生成し、ここで、液滴のマイクロドーズストリームは、15ミクロンを超える平均放出液滴直径を有する工程；および（b）液滴のマイクロドーズストリームを対象の眼に送達する工程、を含む。特定の実施態様では、この方法は、それを必要とする対象における老眼、特に40歳以上の成人の老眼の1つまたは複数の症状を治療または緩和する。
【0007】
特定の実施態様では、方法および装置は、単一の活性剤として比較的高濃度のピロカルピンを含む組成物を利用することができる。特定の実施態様では、ピロカルピンを含む組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（ネパフェナクまたはジクロフェナクなどのNSAID）、抗ヒスタミン薬（フェニラミンなど）または充血除去薬（オキシメタゾリン、フェニレフリン、またはナファゾリンなど）、または他の活性剤を含む鎮痛薬を含まない。これに関して、特定の実施態様では、ピロカルピンは、対象の眼に送達される組成物中に存在する唯一の活性医薬成分である。
【0008】
特定の態様では、組成物の少量のマイクロドーズは、少なくとも約0.5重量%、少なくとも約1重量%、少なくとも約2重量%、少なくとも約3重量%、少なくとも約4重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約0.5～約1重量%、約0.5～約2重量%、約0.5～約3重量%、約0.5～約4重量%、約1%～約2重量%、約1%～約3重量%、約1%～約4重量%などの濃度でピロカルピンを含む。
【0009】
特定の態様では、圧電液滴送達装置は、エジェクタ機構を含み、エジェクタ機構は、発生器プレートおよび圧電アクチュエータを含み、発生器プレートは、その厚さを通して形成された複数の開口部を含む；および、圧電アクチュエータは、発生器プレートを直接的または間接的に振動させて、前記低用量体積の薬剤組成物の液滴の方向付けられたストリームを生成する周波数で動作可能である。
【0010】
特定の実施態様では、対象の眼に送達される液滴のマイクロドーズストリームは、13マイクロリットル未満、10マイクロリットル未満、5マイクロリットル未満、3～7マイクロリットルなどである。他の実施態様では、液滴のマイクロドーズストリームは、少なくとも約3m/秒、4m/秒～約12m/秒などの平均初期放出速度を有する。他の実施態様では、液体の液体は、少なくとも15ミクロン、20～60ミクロンなどの平均放出液滴直径を有する。さらに他の実施態様では、液滴のマイクロドーズストリームは、80ミリ秒未満で対象の眼に送達される。
【0011】
さらに他の態様では、圧電液滴送達装置は、液滴のマイクロドーズストリームの生成および送達の間、水平から25°以内に向けられる。
【0012】
これらおよび他の特徴は、好ましい実施態様、特許請求の範囲および図面の以下の説明から明らかになるであろう。
【0013】
詳細な記載
本開示は、ピロカルピンを眼に送達するための従来技術の方法および装置を改善する方法および装置を提供する。具体的には、本開示は、現在の傾向に反して、投与される溶液中の比較的高濃度のピロカルピンを利用するが、対象にはるかに少ない体積／用量を送達し、それにより、過剰な流体が標的組織に吸収されないことを低減化し、さらに防止する。投与される溶液中のピロカルピンのより高い濃度を維持することはまた、より低い濃度の溶液の不安定性に関する問題を低減化または回避しうる。
本開示は、ピロカルピンを眼に送達するための従来技術の方法および装置を改善する方法および装置を提供する。具体的には、本開示は、現在の傾向に反して、投与される溶液中の比較的高濃度のピロカルピンを利用するが、対象にはるかに少ない体積／用量を送達し、それにより、過剰な流体が標的組織に吸収されないことを低減化し、さらに防止する。投与される溶液中のピロカルピンのより高い濃度を維持することはまた、より低い濃度の溶液の不安定性に関する問題を低減化または回避しうる。
【0014】
さらに、理論によって制限されることを意図することなく、ピロカルピンを利用する以前の試みは、ピロカルピンの潜在的な副作用を軽減するための活性剤のカクテルおよび組み合わせを含む組成物に焦点を合わせてきた。ピロカルピンは、縮瞳を誘発するのに効果的である一方で、毛様体筋のムスカリン性刺激の結果として、調節けいれんおよび眉の痛みを引き起こす可能性があり、それによって近視シフトを引き起こす可能性がある。ピロカルピンはまた、慢性的な前眼部の炎症、癒着、および色素分散を引き起こす可能性がある。このように、以前のアプローチは、過剰な瞳孔収縮を回避するために、ピロカルピンによって誘発される毛様体筋のけいれん、うっ血、および充血を打ち消すために追加の活性剤を利用してきた。たとえば、NSAIDが、炎症を緩和するために同時投与されてもよいが、これらの併用剤は近視シフトの問題に対処していない。本開示の態様によれば、溶液中の比較的高濃度のピロカルピンが、カクテルまたは併用投与を必要とせずに、少量のマイクロ投与として投与できることが予想外に見出された。
【0015】
特定の実施態様では、方法および装置は、単一の活性剤として比較的高濃度のピロカルピンを含む組成物を利用することができる。特定の実施態様では、ピロカルピンを含む組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（ネパフェナクまたはジクロフェナクなどのNSAID）、抗ヒスタミン薬（フェニラミンなど）または充血除去薬（オキシメタゾリン、フェニレフリン、またはナファゾリンなど）、または他の活性剤を含む鎮痛薬を含まない。これに関して、特定の実施態様では、ピロカルピンは、対象の眼に送達される組成物中に存在する唯一の活性医薬成分である。
【0016】
特定の態様では、本開示は、液滴のマイクロドーズストリームとして、ピロカルピンを含む組成物を、必要とする対象の眼に送達する方法を提供する。この方法は、一般に、（a）圧電液滴送達装置を介してピロカルピンを含む組成物を含む液滴のマイクロドーズストリームを生成し、ここで、液滴のマイクロドーズストリームは、15ミクロンを超える平均放出液滴直径を有する工程；および（b）液滴のマイクロドーズストリームを対象の眼に送達する工程、を含む。特定の実施態様では、この方法は、それを必要とする対象における老眼、特に40歳以上の成人の老眼の1つまたは複数の症状を治療または緩和する。いくつかの実施態様では、この方法は、老眼の1つまたは複数の症状の一時的な治療または緩和のためのものである。たとえば、これらの方法は、プラセボと比較して、老眼における機能的近見の一時的な改善を提供することができる。
【0017】
特定の態様では、本発明の方法および装置は、現在好まれている低濃度製剤の安定性の問題を回避するために、比較的高濃度のピロカルピンを利用する。
【0018】
特定の実施態様では、本開示は、従来のスポイトよりも何倍も正確なマイクロドージングを達成するように構成された圧電液滴送達装置を提供する。特定の態様では、マイクロドージングは、標的化様式で6～8μLの用量を送達し、対象の眼の結膜ではなく、角膜表面（眼内薬物浸透の80％が発生する）を直接コーティングする。
【0019】
理論によって制限されることを意図することなく、結膜ではなく角膜表面に直接的に、対象の眼に投与される活性剤のかなりの部分（すなわち、50％、60％、70％、80％などを超える）に焦点を合わせることが、側副組織の曝露を減少させると考えられている。この点に関して、角膜表面に直接投与すると、活性剤の潜在的な全身曝露の75％以上が減少し、それによって毒性が減少し、潜在的により穏やかでより許容できる治療がもたらされると考えられる。他の態様では、本開示のマイクロ治療アプローチはまた、従来のスポイトに関連する無駄を減少させる。
【0020】
さらに他の態様では、本開示のマイクロドージングアプローチの利点として、以下が挙げられる：
【0021】
投与量の減量：
マイクロドージングは、これは、過剰投与、眼毒性および血漿への全身浸出をもたらす30～50μLのスポイトピペットマクロドーズと比較して、涙液膜の生理学的容量である6～8μLを供給し、マイクロリットルレベルで正確な体積制御を達成する。
マイクロドージングは、これは、過剰投与、眼毒性および血漿への全身浸出をもたらす30～50μLのスポイトピペットマクロドーズと比較して、涙液膜の生理学的容量である6～8μLを供給し、マイクロリットルレベルで正確な体積制御を達成する。
【0022】
標的用量点眼：
本明細書に記載の圧電液滴送達装置は、結膜円蓋を回避する、眼の表面および角膜への標的化された送達を可能にする。圧電振動によって生成された液滴マイクロジェットは、柱状にされ（columnated）、集束されて、眼の浸透の大部分が起こる角膜表面への正確な送達を提供する。さらに、特定の実施態様では、装置は、適切な位置決めおよび客観的位置合わせを可能にするためのLEDターゲティングメカニズムを含みうる。
本明細書に記載の圧電液滴送達装置は、結膜円蓋を回避する、眼の表面および角膜への標的化された送達を可能にする。圧電振動によって生成された液滴マイクロジェットは、柱状にされ（columnated）、集束されて、眼の浸透の大部分が起こる角膜表面への正確な送達を提供する。さらに、特定の実施態様では、装置は、適切な位置決めおよび客観的位置合わせを可能にするためのLEDターゲティングメカニズムを含みうる。
【0023】
送達の速度：
単純なエアロゾル化メカニズムとは異なり、圧電液滴送達装置は、微小液滴放出制御を提供し、80ミリ秒未満で眼表面に放出された液滴を提供する高速でターゲットを絞ったマイクロジェット送達を作成し、目の100ミリ秒のまばたき反射に先んじる。
単純なエアロゾル化メカニズムとは異なり、圧電液滴送達装置は、微小液滴放出制御を提供し、80ミリ秒未満で眼表面に放出された液滴を提供する高速でターゲットを絞ったマイクロジェット送達を作成し、目の100ミリ秒のまばたき反射に先んじる。
【0024】
スマート電子機器：
特定の実施態様では、圧電液滴送達装置は、スマート電子機器を含み、モバイルｅヘルス技術は、患者がいつ治療を施すかを追跡するように設計される。これにより、医師は、患者のコンプライアンスを正確に監視することができる。特定の態様では、このテクノロジーは、患者と医師がよりインテリジェントでパーソナライズされた治療パラダイムのための動的なリアルタイムの監視とコンプライアンスデータにアクセスできるようにすることで、コンプライアンスと慢性疾患管理を改善する。
特定の実施態様では、圧電液滴送達装置は、スマート電子機器を含み、モバイルｅヘルス技術は、患者がいつ治療を施すかを追跡するように設計される。これにより、医師は、患者のコンプライアンスを正確に監視することができる。特定の態様では、このテクノロジーは、患者と医師がよりインテリジェントでパーソナライズされた治療パラダイムのための動的なリアルタイムの監視とコンプライアンスデータにアクセスできるようにすることで、コンプライアンスと慢性疾患管理を改善する。
【0025】
他の態様では、本開示は、一般に、たとえば、眼科用の、より具体的には、眼への眼科用流体の送達に使用するための液滴の方向付けられたストリームの送達に有用な圧電液滴送達装置に関する。液滴は、エジェクタ機構に結合されたリザーバに含まれる流体からのエジェクタ機構によって形成されうる。本明細書に別段の記載がある場合を除いて、エジェクタ機構およびリザーバは、使い捨てまたは再利用可能でありえ、構成要素は、エジェクタ装置のハウジングにパッケージ化されうる。
【0026】
特定の実施態様では、装置が提供され、標準的なスポイトの使用および投与量と比較して、組成物の治療上有効な少量のマイクロドーズを所望の標的（たとえば、それを必要とする対象の眼）に送達する再現性のある方法が記載されている。特定の態様では、組成物の少量のマイクロドーズは、少なくとも約0.5重量%、少なくとも約0.7重量%、少なくとも約0.8重量%、少なくとも約1重量%、少なくとも約2重量%、少なくとも約3重量%、少なくとも約4重量%などの濃度でピロカルピンを含む。特定の実施態様では、組成物は、重量で、約1%、約2%、約3%、約4%、約1%～約4%などのピロカルピンを含む。特定の態様では、装置および方法は、老眼、特に40歳以上の成人の老眼の1つまたは複数の症状の治療または緩和のためのものである。
【0027】
特定の態様では、組成物の治療上有効な少量のマイクロドーズは、たとえば、標準的点眼器体積の3/4、1/2、1/4、1/6、1/8、(たとえば、～0.02-0.75)で眼に送達されうる。例として、特定の実施態様では、標準的なスポイトによる約25 μｌ～約70 μｌと比較して、0.5 μl～15 μl、3 μl～8 μl、7 μl～8 μl、15 μl未満、13 μl未満、10 μl未満、8 μl未満、5 μl未満などの組成物のマイクロドーズが、対象の眼に送達されうるが、同等または改善された治療効果が得られる。
【0028】
投薬戦略はまた、治療の開始、治療の停止、治療の切り替え、および異なる対象の状態への応答へのさまざまなアプローチを組み込むことができる。投薬モードまたは戦略の例として、1日1回投薬、1日2回投薬、1日3回投薬、連続投薬、ボーラス投薬、毎週投薬、毎月投薬、漸減投薬、必要に応じた投薬、および医師、提供者、対象、または家族によるフィードバック投薬が挙げられる。さらに、投薬計画は、必要に応じて、眼ごとの投薬を含みうる。これらを使用することができる臨床シナリオには、慢性疾患、疾患の悪化、抑制治療の必要性、再発治療の必要性、または薬剤耐性のような治療の状態が含まれる。
【0029】
1つの実施態様は、たとえば、老眼、特に40歳以上の成人の老眼の1つまたは複数の症状の治療または緩和のために、それを必要とする対象の眼に、標準的な点眼器の投与体積と比較して、組成物の治療上有効な少量のマイクロドーズを送達する方法を開示し、該方法は、以下を含む：（a）組成物の少量のマイクロドーズの液滴の方向付けられたストリームを生成し、ここで、液滴は、所望の平均液滴サイズおよび平均初期放出速度を有し；および（ｂ）組成物の治療上有効な量の少量のマイクロドーズの液滴を対象の眼に送達し、ここで、液滴は、液滴の放出された質量の所望のパーセンテージを眼に送達する。
【0030】
また、特定の態様では、組成物の少量のマイクロドーズは、少なくとも約0.5重量%、少なくとも約1重量%、少なくとも約2重量%、少なくとも約3重量%、少なくとも約4重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約0.5～約1重量%、約0.5～約2重量%、約0.5～約3重量%、約0.5～約4重量%、約1%～約2重量%、約1%～約3重量%、約1%～約4重量%などの濃度でピロカルピンを含む。
【0031】
特定の実施態様では、方法および装置は、単一の活性剤として比較的高濃度のピロカルピンを含む組成物を利用することができる。特定の実施態様では、ピロカルピンを含む組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（ネパフェナクまたはジクロフェナクなどのNSAID）、抗ヒスタミン薬（フェニラミンなど）または充血除去薬（オキシメタゾリン、フェニレフリン、またはナファゾリンなど）、または他の活性剤を含む鎮痛薬を含まない。これに関して、特定の実施態様では、ピロカルピンは、対象の眼に送達される組成物中に存在する唯一の活性医薬成分である。
【0032】
特定の実施態様では、方法は、それを必要とする対象における老眼の1つまたは複数の症状の治療および/または緩和を提供する。特定の実施態様では、老眼の1つまたは複数の症状の治療および/または緩和は、液滴のストリームの最初の投与から約30分未満、約1時間未満、約2時間未満、約3時間未満、約4時間未満、約5時間未満、約6時間未満などでの視力調節の増加を含む。特定の実施態様では、視力の調節は、少なくとも2時間、少なくとも4時間、少なくとも6時間などの効果の持続時間を有する。特定の実施態様では、調節能力において、10%の増加、20％の増加、25％の増加、30％の増加、40％の増加、50％の増加などが得られる。特定の実施態様では、裸眼視力(UCVA)の2％ライン増加の視力の調節が得られる。
【0033】
組成物の治療上有効な少量のマイクロドーズを眼に提供および送達することができる装置が本明細書に記載される。例として、液滴送達装置は、エジェクタ機構と流体連結している流体リザーバを含むハウジングを含みうる。液滴の方向付けられたストリームは、エジェクタ機構を介して生成することができ、エジェクタ機構は、発生器プレートおよび圧電アクチュエータを含み、発生器プレートは、その厚さを通して形成された複数の開口部を含む。圧電アクチュエータは、少量のマイクロドージング組成物の液滴の方向付けられたストリームを生成する周波数で、発生器プレートを直接的または間接的に振動させるように動作可能でありうる。
【0034】
限定するものではないが、液滴送達装置は、米国特許第8,684,980号またはWO2018/227190に記載されている通りでありえ、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0035】
1つの実施態様では、装置は、液滴のストリームの排出を容易にするための流体エンクロージャシステムをさらに含む。そのような実施態様では、眼に送達される流体は、エンクロージャによって規定されたチャンバ内に分配される流体を保持するエンクロージャ内に含まれる。エンクロージャは、エジェクタ機構の発生器プレートの開口部の近くに流体の投与量を保持するので、流体は、短時間で、残りの体積をほとんど残さずに排出されうる。
【0036】
エンクロージャは、発生器プレートに隣接して配置されたリップを有する。リップは、発生器プレートに取り付けられていないが、依然として発生器プレートと接触していてもようか、または表面張力がチャンバ内の流体を保持するように短い距離だけ離して配置されてもよい。発生器プレートは、振動したとき、リップと発生器プレートとの間の平均分離距離よりも小さいか、またはリップと発生器プレートとの間の最小分離距離よりも小さい、比較的小さい最大振幅を有しうる。
【0037】
エンクロージャはまた、発生器プレートと協働して、発生器プレートの開口部の近くで毛細管供給を回避するように形作られてもよい。この目的のために、エンクロージャは、開口部の少なくとも75％、少なくとも95％、またはすべてがエンクロージャの最も近い部分から少なくとも0.014間隔になるように、発生器プレートから離間することができる。エンクロージャはまた、すべての流体が短時間で発生器プレートの開口部に到達できるように成形することができる。エンクロージャは、内面の少なくとも75％、少なくとも95％、またはすべてでさえ、発生器プレートの複数の開口部の最も近いものから0.060インチ以下、または0.040インチ以下であるように、流体と接触する内面形状として構成することができる。別の言い方をすれば、エンクロージャは、チャンバが、発生器プレートの開口部の少なくとも1つへの直接の視線を有する、少なくとも75％、少なくとも95％、またはすべての内面で形成されるように形作られた内面を有する。エンクロージャの内面は、流体と接触している内面の少なくとも70%にわたって疎水性でありうる。
【0038】
リップは、振動を過度に減衰させずに流体が逃げるのを防ぐために、適度な力で発生器プレートに対してバイアスをかけることができる。リップは、振動要素の中心軸の方向で測定された振動要素に3 gram-f以下の力を及ぼすことができる。リップはまた、発生器プレートにばね荷重を加えて、温度、圧力、または衝突（落下）からの衝撃による小さな変位に対応できるようにすることができる。ばね荷重は、リップによって発生器プレートに加えられる荷重に影響を及ぼす製作公差に対処するのにも役立つ場合がある。リップは、0.050 mmまでの変位に対して、60 gram-f/mm以下の平均ばね定数で発生器プレートにばね荷重を加えることができる。エンクロージャ自体は、柔軟性を提供するために比較的薄い壁を備えたテーパ―部分を有するエンクロージャの壁に対して弾力性を有しうる。壁のテーパ―部分は、半径方向変位と縦方向変位の比が少なくとも1対3、少なくとも1対2であり、少なくとも1対1でありうる。別の言い方をすれば、テーパー部分はまた、エンクロージャの開放端の有効半径の少なくとも半分の間、エンクロージャの開放端に対して半径方向に延びる。リップおよび/または振動要素は、それらの間の摩擦を低減するために、他方に隣接してPTFEコーティングを有することができる。コーティングは、中心軸に沿って見たときに少なくとも270度の周りに延在しうる。
【0039】
エンクロージャは、発生器プレートの開口部を通して、および／またはリップと発生器プレートとの間で、排出された流体を空気に置き換えることを可能にすることができ、専用のベント開口部を含まなくてもよい。最大振幅は、流体がチャンバから逃げるのを防ぎながら、空気がチャンバに入るのを可能にする、いくらか小さいものであってもよい。エンクロージャと発生器プレートのインターフェースは、囲まれた供給領域の有効半径の少なくとも0.3倍半径方向外側に伸びる過剰領域を有する、開口部の範囲よりもいくらか大きい囲まれた境界（発生器プレートまたはエンクロージャのいずれかによって定義されうる）を定義する。
【0040】
エンクロージャは、壁を通してチャンバを露出させる壁を通る壁の開口部を含みうる。壁の開口部。壁の開口部は壁を通って延び、流体が排出されるときに空気が入ることを可能にしながら、流体を逃がすことなく、壁を通してチャンバを露出させる。壁の開口部は、リップから中心軸の方向に測定された長手方向の寸法と、中心軸に対して半径方向に測定された半径方向の寸法とを有する。エンクロージャはまた、発生器プレートの開口部に面する側面を備えた内壁を有する。壁の開口部の長手方向の寸法は、発生器プレートと開口部に面するエンクロージャの側面との間の分離距離の少なくとも80%である。壁の開口部の半径方向の寸法は、リップの円周の10%以下、または5％以下でありうる。
【0041】
壁の開口部は、リップから近位方向に延びるにつれて先細になる。壁の開口部は、リップから近位方向に延び、壁の開口部がリップから近位方向に延在するにつれて、壁の開口部の円周方向の寸法は先細になる。壁の開口部は、中心軸に沿って見たときに、テーパー形状がエンクロージャへの流体入口の方向に向けられるように先細になる。壁の開口部はまた、壁の円錐台状部分を通って延びることができ、円錐台状部分の長さの少なくとも80%の間、リップから近位方向に延びることができる。
【0042】
流体は、すべての流体がチャンバに集まるのを促進するために、迅速かつ比較的高い速度および圧力で送達されうる。チャンバを隔離するポンプまたはバルブからの流体経路の下流の総体積は、流体がエンクロージャ内をいくらか移動し、表面張力のために単一の液滴に合体することを可能にするために、体積よりいくらか大きいサイズにすることができる。流体の体積は、下流の総体積の40%～70%であり得る。
【0043】
エンクロージャはまた、流体のストリームを、チャンバへの少なくとも2つ（および3つ、4つ、またはそれ以上）の入口に分割することができる。各入口は、発生器プレートの複数の開口部に向けられる前に、流体を側壁に向ける。エンクロージャは、中心軸から30度以内の方向にストリームを向ける主入口を有し、一方、チャンバへの入口は、中心軸から60～90度に向けられ、側壁に向けられる。エンクロージャは、チャンバを規定する一体的に形成された構造でありうる。
【0044】
ポンプは、貯蔵位置の間を単一サイクルで前進ストローク位置に往復し、貯蔵位置に戻る第1の部分および第2の部分を有しうる。流体が引き込まれ、続いてチャンバ内に排出される2つの部分の間に空洞が形成される。空気補給チャンバをポンプに結合して、各サイクル中に空気を流体リザーバーに押し込み、流体リザーバーを能動的に排出することもできる。
【0045】
液滴送達装置は、無数の異なる組み合わせで再利用可能部分と使い捨て可能部分に分離される可能性があることが理解される。たとえば、本発明の範囲から逸脱することなく、エンクロージャは、エジェクタ機構と一緒に再利用可能な装置の一部を形成することができ、またはリザーバと共に使い捨てにすることができる。
【0046】
特定の態様では、液滴のストリームは、サイズの制御可能な分布で本明細書に記載の装置によって生成することができ、各分布は平均液滴サイズを有する。特定の実施態様では、平均液滴サイズは、少なくとも約15ミクロン、約15ミクロン～約100ミクロン、約20ミクロン～約100ミクロン、greater than 20ミクロン～約100ミクロン、約20ミクロン～約80ミクロン、約25ミクロン～約75ミクロン、約30ミクロン～約60ミクロン、約35ミクロン～約55ミクロンなどの範囲でありうる。
【0047】
装置はまた、流体を比較的高速で送達することができ、これは、流体が、この場合、角膜組織である標的組織に「付着」するのを助け、流体による直接の角膜表面コーティングをもたらす。一方、スポイトは、目の特定の領域を標的にして、流体を高速で送達する能力を持たない。点眼薬は、大きすぎるので、送達後に移動して望ましくない領域に浸透する。この点に関して、液滴は、約0.5 m/s～約20 m/s、たとえば、約0.5 m/s～約15 m/s、約0.5 m/s～約10 m/s、約1 m/s～約10 m/s、約4 m/s～約12 m/s、約1 m/s～約5 m/s、約1 m/s～約4 m/s、少なくとも約2 m/s、少なくとも約3 m/s、少なくとも約4 m/s、少なくとも約5 m/sなどの平均初期放出速度を有しうる。本明細書で使用される場合、放出サイズおよび放出初速度は、液滴がエジェクタプレートを離れるときの液滴のサイズおよび速度である。標的に向けられた液滴のストリームは、所望の位置へのそれらの組成を含む液滴の質量のパーセンテージの堆積をもたらすであろう。
【0048】
本開示の特定の態様では、エジェクタ装置は、実質的な蒸発、空気の同伴、または標的表面（たとえば、眼の表面）からの偏向なしに液滴を排出し、これにより、一貫した投薬が容易になる。平均放出液滴サイズおよび平均初期放出速度は、流体粘度、表面張力、エジェクタプレートの特性、形状、および寸法、ならびにその駆動周波数を含む圧電アクチュエータの動作パラメーターを含む要因に依存する。いくつかの実施では、液滴の排出量の約60%～約100%、約65%～約100%、約75%～約100%、約80%～約100%、約85%～約100%、約90%～約100%、約95%～約100%などが、眼の表面に沈着し、このような沈着は、操作条件や使用条件に関係なく再現性がある。
【0049】
液滴のストリームの流れの方向は、水平でありうるか、または使用中に作動機構を狙うためにユーザが選択する任意の方向でありうる。特定の態様では、装置は、実質的に水平に向けることができ、たとえば、水平の5度、水平の10度、水平の15度、水平の20度、水平の25度以内などであり、ユーザが装置を狙うのを助けることができる。たとえば、当技術分野で知られているように、光、鏡、または他の視覚的位置合わせ機能を使用することができる。位置合わせ支援を伴う水平送達はまた、「照準」メカニズムを持たず、液滴が大きすぎて角膜組織のみを標的にできないスポイトと比較して、使いやすさおよび再現性を改善しうる。この点に関して、水平方向に標的化された角膜送達およびコーティングを伴う同量の薬物は、スポイトで与えられる同量の薬物と比較して、より高い薬力学的効果を達成することが見出された。
【0050】
液滴の性能は、一般に粒子径に関係する。限定されることを意図せずに、放出された液滴は、空気抵抗（すなわち、放出された液滴の停止距離）によって減速して停止する。放出された液滴は、重力によっても垂直に落下する。短い加速時間の後、液滴は、抗力が重力に等しい終端速度に到達する。放出された液滴は、それらと一緒に空気を運ぶことができ、それにより、同伴された気流が生成され、計算された停止距離を超えて放出された液滴を運ぶのを補助する。しかしながら、同伴空気のレベルが増加すると、同伴気流はそのような表面で90度回転しなければならないので、放出された液滴が衝撃面（たとえば、眼の表面）を横切って流れる可能性がある。放出された小さな液滴（たとえば、平均直径が約17μm未満、約15μm未満など）は、気流によって眼の表面に沿って運ばれ、表面に影響を与えない可能性がある。これとは対照的に、より大きな放出された液滴は、より小さな液滴の同等の質量よりも少ない同伴空気を生成し、表面に衝突するのに十分な運動量を有する。放出された液滴停止距離は、この効果の尺度である。
【0051】
本明細書に記載されているものを含む多くの要因が、所望の投与量に影響を及ぼしうる。所望の投与量が決定されたら、また必要に応じて、所望の頻度で、そのような投与量を送達することができる。投薬の頻度は、回数、周期性、またはその両方によって変化しうる。
【0052】
「治療上有効な」量という用語は、特定された眼の状態（たとえば、疾患または障害）を治療、改善、予防、または排除するために、あるいは検出可能な治療または予防効果を示すために使用される活性剤の量を意味する。効果は、たとえば、化学的マーカー、抗原レベル、または罹患率もしくは死亡率などの測定可能な事象までの時間によって検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態；身体状態の性質と程度；および投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせによって異なる。所与の状況に対する有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。任意の薬剤を有効量で提供することができる。
【0053】
1つの態様では、薬剤中の有効成分の濃度は、溶液中の有効成分のパーセンテージとして測定される。1つの態様では、有効成分の濃度は約0.0001%～約5%の範囲である。もう1つの態様では、医薬品中の有効成分の濃度は、約0.05%～約1%の範囲である。他の態様では、有効成分の濃度は、溶液の重量パーセントとして測定された、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%、および約5%の範囲である。特定の実施態様では、有効成分の濃度は、約0.5重量%、少なくとも0.8重量%、1重量%以上、2重量%以上、3重量%以上、4重量%以上、0.5～1.2重量%、0.5～2重量%、0.5～3重量%、0.5～4重量%の範囲である。しかしながら、本開示の方法によって与えられる、より低い投薬量を考慮すると、より高い濃度が、使用目的に応じて使用されうる。
【発明を実施するための形態】
【0054】
老眼の対象の近視の一時的な改善のために少量のマイクロドーズで投与された比較的高濃度（1%～4%）のピロカルピン溶液の安全性と有効性を評価する多施設、二重盲検、プラセボ対照試験が、本明細書に記載される。
【0055】
研究目的
この研究の主な目的は、プラセボと比較して、老眼の機能的近視の一時的な改善のために、本明細書に記載の圧電液滴送達装置を介して投与されるピロカルピン溶液（1%～4%）の安全性および有効性を評価することである。
この研究の主な目的は、プラセボと比較して、老眼の機能的近視の一時的な改善のために、本明細書に記載の圧電液滴送達装置を介して投与されるピロカルピン溶液（1%～4%）の安全性および有効性を評価することである。
【0056】
研究物
生成物、投与量および投与方法：
・圧電液滴送達装置を使用してマイクロドーズとして両眼に自己投与された、ピロカルピン1%(～8μl)点眼液
・圧電液滴送達装置を使用してマイクロドーズとして両眼に自己投与された、ピロカルピン2%(～8μl)点眼液
・圧電液滴送達装置を使用してマイクロドーズとして両眼に自己投与された、ピロカルピン4%(～8μl)点眼液
生成物、投与量および投与方法：
・圧電液滴送達装置を使用してマイクロドーズとして両眼に自己投与された、ピロカルピン1%(～8μl)点眼液
・圧電液滴送達装置を使用してマイクロドーズとして両眼に自己投与された、ピロカルピン2%(～8μl)点眼液
・圧電液滴送達装置を使用してマイクロドーズとして両眼に自己投与された、ピロカルピン4%(～8μl)点眼液
【0057】
プラセボ、投与量および投与方法：液滴装置によって自己投与されるピロカルピン溶液のビヒクル。
【0058】
治験集団
最大120人のボランティア参加者が4～6個の研究サイトに登録され、84人以上の被験者のフォローアップを完了するために、治療訪問1で最低96人の被験者が無作為に、薬物の自己投与を研究する。
最大120人のボランティア参加者が4～6個の研究サイトに登録され、84人以上の被験者のフォローアップを完了するために、治療訪問1で最低96人の被験者が無作為に、薬物の自己投与を研究する。
【0059】
研究設計
この試験は、圧電液滴送達装置によって投与された4つの治験薬を評価する、二重盲検、実薬対照、交差優位性試験である。評価された薬物は、以下の通りである：
・ピロカルピン1%点眼液、
・ピロカルピン2%点眼液、
・ピロカルピン4%点眼液、および
・ビヒクル溶液（プラセボ）
この試験は、圧電液滴送達装置によって投与された4つの治験薬を評価する、二重盲検、実薬対照、交差優位性試験である。評価された薬物は、以下の通りである：
・ピロカルピン1%点眼液、
・ピロカルピン2%点眼液、
・ピロカルピン4%点眼液、および
・ビヒクル溶液（プラセボ）
【0060】
ボランティア参加者は、スクリーニング訪問中に研究の適格性についてスクリーニングされ、研究固有のインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した後に登録される。すべての選択/除外基準を満たす被験者は、4回の治療訪問が予定されており、これは少なくとも3日間であるが、10日以内の間隔でなければならない。各治療訪問時に、ベースライン測定が行われ、その後、割り当てられた治験薬の1スプレーが両眼（OU）に自己投与される。その後、有効性と安全性の評価が特定の時間間隔で実行される。各被験者の治験薬投与は、12の可能な治験薬のシーケンスの1つに均等に無作為化され、4回目の治療訪問が完了するまでに、各被験者は4つの治験薬すべてを受け取る。投薬後4時間までのいくつかの時点で、主要な研究評価（DCNVA、DCIVA、および瞳孔サイズ）が実行される；主要な有効性エンドポイント（DCNVA）は3時間で評価される。
【0061】
クロスオーバー計画は、3つの4x4の正方形を用いる直交ラテン方格法に基づいて、12の可能な治療シーケンスの1つに対して被験者を無作為化する。Jones、B.、and M. G. Kenward、2015. Design and analysis of cross-over trials. CRC Press. pp 140。この計画は、各処置が他の処置ごとに2回続くという点で、キャリーオーバーのバランスが取れている。
【0062】
この研究は二重盲検である。投与された治験薬の提示に差異はなく、眼科評価を実施するすべての治験担当者は、治験薬の割り当てを知らされない。特定の日に被験者による治験薬の投与を観察した職員は、その日に薬剤投与後の眼科的評価を行うことはできない。予定された研究時点のいずれかで評価を欠いているか、そうでなければ評価することができない被験者を置き換えることはない。
【0063】
瞳孔の拡張または収縮に影響を与える可能性のある全身薬の使用は、医学的に必要でない限り、研究の過程で頻度、投与量、または投与経路に変更が加えられないことを目的として記録される。
【0064】
選択基準
研究参加の対象となる被験者は、以下の各基準を満たしている必要がある。両眼について、眼の基準を満たさなければならない。
・男性または女性、スクリーニング訪問時の年齢は40～60歳
・日常生活に関連し、老眼鏡や遠近両用眼鏡の定期的な使用を必要とする活動に影響を与える近方視力の低下に関する主観的な訴え
・スクリーニング訪問時の近視力屈折に基づいて、+1.0D～+2.0Dの近視加入度数が必要
・スクリーニングとベースライン訪問の両方での20/60-20/100（両端を含む）の単眼DCNVA
・女性被験者は、閉経後1年、外科的不妊手術、または出産の可能性がある場合は、1日目の訪問時に血清妊娠検査が陰性であり、研究全体を通して許容可能な避妊法を使用することに同意する必要がある。許容される方法には、子宮内（子宮内避妊器具）、ホルモン（経口、注射、パッチ、インプラント、リング）、殺精子剤を伴うバリア（コンドーム、ダイヤフラム）、または禁欲の少なくとも1つを使用することが含まれる。
・近視屈折異常（MRSE）≧-0.50Dおよび≦+1.00D。
・各眼で20/20以上の最良矯正遠見視力（BCDVA）
・プロトコル要件を理解し、研究関連の手順に参加する前に、署名されたインフォームドコンセントを提供することができる
・すべての研究治療訪問のために戻る能力。
研究参加の対象となる被験者は、以下の各基準を満たしている必要がある。両眼について、眼の基準を満たさなければならない。
・男性または女性、スクリーニング訪問時の年齢は40～60歳
・日常生活に関連し、老眼鏡や遠近両用眼鏡の定期的な使用を必要とする活動に影響を与える近方視力の低下に関する主観的な訴え
・スクリーニング訪問時の近視力屈折に基づいて、+1.0D～+2.0Dの近視加入度数が必要
・スクリーニングとベースライン訪問の両方での20/60-20/100（両端を含む）の単眼DCNVA
・女性被験者は、閉経後1年、外科的不妊手術、または出産の可能性がある場合は、1日目の訪問時に血清妊娠検査が陰性であり、研究全体を通して許容可能な避妊法を使用することに同意する必要がある。許容される方法には、子宮内（子宮内避妊器具）、ホルモン（経口、注射、パッチ、インプラント、リング）、殺精子剤を伴うバリア（コンドーム、ダイヤフラム）、または禁欲の少なくとも1つを使用することが含まれる。
・近視屈折異常（MRSE）≧-0.50Dおよび≦+1.00D。
・各眼で20/20以上の最良矯正遠見視力（BCDVA）
・プロトコル要件を理解し、研究関連の手順に参加する前に、署名されたインフォームドコンセントを提供することができる
・すべての研究治療訪問のために戻る能力。
【0065】
除外基準
以下の疾患、手術または状態のいずれかを有する対象は、研究参加の資格がない。いずれかの眼が、眼の除外基準のいずれかを満たしている場合、対象は参加できない可能性がある。
・不規則な乱視または乱視≧1.00D
・あらゆるタイプの緑内障または高眼圧症の診断
・狭い虹彩角膜角、閉塞隅角緑内障の病歴、または以前の虹彩切開術
・既知のピロカルピンアレルギーまたはピロカルピンの禁忌
・塩化ベンザルコニウムアレルギー
・次のいずれかを含む、角膜、水晶体、網膜中心部、毛様体または虹彩の臨床的に重大な異常：
・眼の外傷または先天性欠損症に続発する不規則な形状の瞳孔
・スクリーニング訪問から3か月以内に記録された散瞳眼底検査の異常所見、または網膜剥離もしくは臨床的に重大な網膜疾患の既知の病歴
・外傷性虹彩炎または前房出血の病歴
・外傷性散瞳または隅角後退の病歴
・神経性瞳孔障害（たとえば、ホルネル症候群、第3脳神経麻痺、アディー瞳孔、アーガイルロバートソン症候群など）の病歴
・虹彩萎縮の病歴
・慢性または急性ブドウ膜炎の病歴
・異色症の病歴
・虹彩-角膜の並置/接触の歴史
・スクリーニング訪問から30日以内の外眼部の炎症
・あらゆる種類の虹彩手術（たとえば、虹彩切開術、虹彩切除術、虹彩形成術）を含む、スクリーニング訪問前のあらゆる種類の眼科手術またはレーザー治療
・顕性斜視、弱視、眼振の現在または過去の病歴
・既存の神経学的診断（たとえば、脳性麻痺）または遺伝的症候群（たとえば、ダウン症）
・片方または両方の眼での一時的または永続的な涙点プラグの使用または涙点焼灼の病歴
・妊娠中または授乳中、またはスクリーニング訪問後3か月以内に妊娠する予定
・<4.0mmの薄明視瞳孔測定値
・スクリーニング訪問前の30日以内または研究期間中の任意の時点での治験薬または装置の介入研究への参加
・眼瞼スクウィーザー(Lid squeezer)（たとえば、眼瞼けいれん）
・スクリーニングから4週間以内のRGPレンズ使用の履歴、および研究全体を通してRGPレンズの使用を中止したくないまたは中止できない
・すべての治療訪問でソフトコンタクトレンズの使用を中止したくない、または中止できない
・スクリーニング訪問前1年以内の薬物またはアルコール乱用の病歴
・先天性心異常、心臓弁膜症または他の心臓病の現在または過去の病歴
・人工涙液（AT）を使用して管理されるドライアイ疾患を除き、局所または全身の眼科薬が必要な現在の活動性眼疾患。ATは、各治療訪問日に中止する必要がある。
・重度/重篤な眼の状態、あるいは研究者の意見では、研究の治療および/またはフォローアップを妨げる可能性のあるその他の不安定な病状の存在
・研究者の判断による液滴装置の自己処理を制限する無効化関節炎または運動協調の制限の存在
・研究の評価または手順を実行するように指定された研究スタッフの近親者
以下の疾患、手術または状態のいずれかを有する対象は、研究参加の資格がない。いずれかの眼が、眼の除外基準のいずれかを満たしている場合、対象は参加できない可能性がある。
・不規則な乱視または乱視≧1.00D
・あらゆるタイプの緑内障または高眼圧症の診断
・狭い虹彩角膜角、閉塞隅角緑内障の病歴、または以前の虹彩切開術
・既知のピロカルピンアレルギーまたはピロカルピンの禁忌
・塩化ベンザルコニウムアレルギー
・次のいずれかを含む、角膜、水晶体、網膜中心部、毛様体または虹彩の臨床的に重大な異常：
・眼の外傷または先天性欠損症に続発する不規則な形状の瞳孔
・スクリーニング訪問から3か月以内に記録された散瞳眼底検査の異常所見、または網膜剥離もしくは臨床的に重大な網膜疾患の既知の病歴
・外傷性虹彩炎または前房出血の病歴
・外傷性散瞳または隅角後退の病歴
・神経性瞳孔障害（たとえば、ホルネル症候群、第3脳神経麻痺、アディー瞳孔、アーガイルロバートソン症候群など）の病歴
・虹彩萎縮の病歴
・慢性または急性ブドウ膜炎の病歴
・異色症の病歴
・虹彩-角膜の並置/接触の歴史
・スクリーニング訪問から30日以内の外眼部の炎症
・あらゆる種類の虹彩手術（たとえば、虹彩切開術、虹彩切除術、虹彩形成術）を含む、スクリーニング訪問前のあらゆる種類の眼科手術またはレーザー治療
・顕性斜視、弱視、眼振の現在または過去の病歴
・既存の神経学的診断（たとえば、脳性麻痺）または遺伝的症候群（たとえば、ダウン症）
・片方または両方の眼での一時的または永続的な涙点プラグの使用または涙点焼灼の病歴
・妊娠中または授乳中、またはスクリーニング訪問後3か月以内に妊娠する予定
・<4.0mmの薄明視瞳孔測定値
・スクリーニング訪問前の30日以内または研究期間中の任意の時点での治験薬または装置の介入研究への参加
・眼瞼スクウィーザー(Lid squeezer)（たとえば、眼瞼けいれん）
・スクリーニングから4週間以内のRGPレンズ使用の履歴、および研究全体を通してRGPレンズの使用を中止したくないまたは中止できない
・すべての治療訪問でソフトコンタクトレンズの使用を中止したくない、または中止できない
・スクリーニング訪問前1年以内の薬物またはアルコール乱用の病歴
・先天性心異常、心臓弁膜症または他の心臓病の現在または過去の病歴
・人工涙液（AT）を使用して管理されるドライアイ疾患を除き、局所または全身の眼科薬が必要な現在の活動性眼疾患。ATは、各治療訪問日に中止する必要がある。
・重度/重篤な眼の状態、あるいは研究者の意見では、研究の治療および/またはフォローアップを妨げる可能性のあるその他の不安定な病状の存在
・研究者の判断による液滴装置の自己処理を制限する無効化関節炎または運動協調の制限の存在
・研究の評価または手順を実行するように指定された研究スタッフの近親者
【0066】
有効性主要評価項目
薄明視（2～3 cd/m2）、高コントラスト、両眼DCNVA（距離補正近見視力）を、ベースライン、30分、90分、3時間、および4時間の時点で評価する。主要な有効性評価項目を、3時間で評価する。
薄明視（2～3 cd/m2）、高コントラスト、両眼DCNVA（距離補正近見視力）を、ベースライン、30分、90分、3時間、および4時間の時点で評価する。主要な有効性評価項目を、3時間で評価する。
【0067】
主要
ベースラインと比較して、治療後3時間で薄明視、高コントラスト、両眼DCNVA（距離補正近見視力）において15文字以上を獲得する被験者の割合。
ベースラインと比較して、治療後3時間で薄明視、高コントラスト、両眼DCNVA（距離補正近見視力）において15文字以上を獲得する被験者の割合。
【0068】
探索的結果：距離補正近見視力（DCNVA）（40cm）
・ベースラインDCNVAと比較した治療後3時間で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合（主要評価項目は両眼DCNVA）
・他の時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合（主要評価項目は両眼DCNVA）
・各時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点でのDCNVA（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・各時点でのDCNVAの分布
・ベースラインから最大平均DCNVAまでの時間
・ベースラインDCNVAと比較した治療後3時間で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合（主要評価項目は両眼DCNVA）
・他の時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合（主要評価項目は両眼DCNVA）
・各時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点でのDCNVA（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・各時点でのDCNVAの分布
・ベースラインから最大平均DCNVAまでの時間
【0069】
探索的結果：距離補正中間視力（DCTVA）（40cm）
ベースラインDCIVAと比較して、治療後3時間で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・他の時点で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストDCIVA（単眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストのDCIVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点でのDCIVA（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・各時点でのDCIVAの分布
・ベースラインから最大平均DCIVAまでの時間
ベースラインDCIVAと比較して、治療後3時間で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・他の時点で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストDCIVA（単眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストのDCIVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点でのDCIVA（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・各時点でのDCIVAの分布
・ベースラインから最大平均DCIVAまでの時間
【0070】
探索的(その他)
・薄明視状態および外観/真円度における瞳孔径のベースラインからの変化（30分、90分、3時間、および4時間の時点で評価）
・患者の好みと使いやすさのフィードバック
・3時間で評価されたデフォーカス曲線のベースラインからの変化
・薄明視状態および外観/真円度における瞳孔径のベースラインからの変化（30分、90分、3時間、および4時間の時点で評価）
・患者の好みと使いやすさのフィードバック
・3時間で評価されたデフォーカス曲線のベースラインからの変化
【0071】
有効性分析
主要
一次分析は、この老眼研究集団におけるベースラインDCNVA（20/80より上および下）によって階層化される。
主要
一次分析は、この老眼研究集団におけるベースラインDCNVA（20/80より上および下）によって階層化される。
【0072】
投与後3時間で両眼DCNVAを15文字以上取得した被験者の割合を、治療群、ベースラインDCNVA層、および訪問（すべての訪問を含む）ごとに記述統計とともに要約する。
【0073】
各ベースライン層について、条件付きロジスティック回帰がバイナリ応答データに適合される。以下の共変量がロジスティックモデルに含まれる：治療、期間、一次キャリーオーバー、虹彩の色（暗いまたは明るい）、ベースラインDCNVA、年齢（継続的）、力を加える、および瞳孔の拡張/収縮を引き起こす可能性のあるスクリーニングでの全身薬の使用（はい、または、いいえ）。対象の効果を条件付けるために、対象は（SASの）階層として含まれる。プラセボ群にレスポンダーがいなくても推定を進めるために、Firth法を使用する。設計はキャリーオーバーに対してバランスが取れているため、フォローアップの損失が大きくない限り、ランダムな参加者効果を導入する必要はない。JonesandKenward、2015、セクション6.2.2.4。
【0074】
ピロカルピン1％（～8μl）点眼液（PC1％）、ピロカルピン2％（～8μl）点眼液（PC2％）、およびピロカルピン4％（～8μl）点眼液（PC4％）とプラセボ（PLC）のペアワイズ比較は、適合モデルに基づく。
【0075】
各ベースライン層内で、次の3つの仮説がテストされる：
H0：PCxとPLCの対数オッズ比<= 0
HA：PCxとPLCの対数オッズ比> 0
ここで、xは{1％、2％、4％}のいずれかである。
H0：PCxとPLCの対数オッズ比<= 0
HA：PCxとPLCの対数オッズ比> 0
ここで、xは{1％、2％、4％}のいずれかである。
【0076】
研究の成功基準は、主要な結果に対する3つの帰無仮説のうちの少なくとも1つが、少なくとも1つのベースライン層に対して棄却されることである。タイプIの実験ごとのエラー率を0.025（片側）に維持するには：
・ボンフェローニ補正がベースライン層全体に適用され、次に、
・各階層内で、ピロカルピンとプラセボの3つの比較のそれぞれの有意水準は、ダネット（1955）の手順に基づいて選択される。
・ボンフェローニ補正がベースライン層全体に適用され、次に、
・各階層内で、ピロカルピンとプラセボの3つの比較のそれぞれの有意水準は、ダネット（1955）の手順に基づいて選択される。
【0077】
各階層内の各ペアワイズ比較について、期待される周辺平均（最小二乗平均）が対数オッズ比、つまり、ロジスティック回帰モデルに基づいて、各ピロカルピンアームとプラセボアームの間の3つのコントラストに対して計算される。これらの対比を構築する際に、モデル内の他のすべての共変量は、それらの平均観測値に設定される。信頼区間は、Firthロジスティック回帰の尤度プロファイル法を使用してコントラストごとに作成される。
【0078】
信頼区間のレベルは、上記のように、実験ごとの片側タイプIのエラーを0.025に制御するように設定される。各コントラストについて、対数オッズ比の信頼区間の下限が0.0より大きい場合、そのコントラストの帰無仮説は棄却される。
【0079】
研究の成功基準が満たされた場合、次に、一次分析が仲間の眼に対して繰り返される。
【0080】
感度分析として、両方のベースライン層を含むグローバルモデルが適合され、p=0.10レベルで有意ではない共変量が排除される。
【0081】
探索的結果：距離補正近見視力（DCNVA）、距離補正中間視力（DCIVA）、および瞳孔径
以下はすべて、主要な結果と同じ方法で分析される：
・ベースラインDCNVAと比較して、薄明視、高コントラストDCNVA（単眼）で治療後3時間において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・他の時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
・ベースラインDCIVAと比較して、治療後3時間で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・他の時点で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストDCIVA（単眼）で3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストのDCIVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
以下はすべて、主要な結果と同じ方法で分析される：
・ベースラインDCNVAと比較して、薄明視、高コントラストDCNVA（単眼）で治療後3時間において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・他の時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストDCNVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
・ベースラインDCIVAと比較して、治療後3時間で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・他の時点で薄明視、高コントラストDCIVA（両眼）において3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストDCIVA（単眼）で3行（15文字）以上を獲得する被験者の割合
・各時点で薄明視、高コントラストのDCIVA（単眼および両眼）において2行（10文字）以上を獲得する被験者の割合
【0082】
以下は、治療、治療、期間、キャリーオーバー、虹彩の色、ベースラインDCNVA/DCIVA（logMAR）、年齢、および加入度数について、測定時間の（4 df）滑らかな項（各階層と治療アームについて個別に推定）を有する一般化された加法モデル（GAM）、および固定効果を使用して分析される。測定時間の相関を可能にするために、被験者はモデルに変量効果として含まれる。
【0083】
・logMAR DCNVAおよびDCIVA（単眼および両眼）のベースラインからの各時点での治療による平均変化
・ベースラインから、治療による最大平均logMARDCNVAおよびDCIVAまでの時間
・ベースラインから、治療による最大平均logMARDCNVAおよびDCIVAまでの時間
【0084】
適合した滑らかな時間関数を使用して、ベースラインlogMAR DCNVAおよびDCIVAからの平均変化を予測し、治療によるlogMAR DCNVAおよびDCIVAの最大平均変化を決定し、各治療の最大時間を推定する。
【0085】
以下は、ノンパラメトリック分位平滑化(nonparametric quantile smoothing)を使用して分析される：
・各時点でのlogMAR DCNVAおよびDCIVAの分布
・各時点での瞳孔径の分布
・各時点でのベースライン瞳孔径からの変化の分布
・各時点でのlogMAR DCNVAおよびDCIVAの分布
・各時点での瞳孔径の分布
・各時点でのベースライン瞳孔径からの変化の分布
【0086】
各時点でのlogMAR DCNVA、DCIVA、および瞳孔径の分布は、時間全体に適用される5df分位数平滑化スプラインによって特徴付けられる。スプラインは次の分位数に適合する：0.025、0.10、0.25、0.50、0.75、0.90、0.975。5dfスプラインは、各時点で観測された分位数をスムーズに補間することに留意されたい。
【0087】
中央値への平滑スプラインフィットは、時間の経過に伴うlogMARの変化を特徴づけるために使用される：
・両眼DCNVAおよびDCIVAの改善の中央値が、階層および治療群ごとに15文字（0.3 logMAR単位）以上である、開始、終了、および合計時間。
・階層および治療群ごとの、時間0から3時間までのlogMAR改善曲線下の総面積。
・両眼DCNVAおよびDCIVAの改善の中央値が、階層および治療群ごとに15文字（0.3 logMAR単位）以上である、開始、終了、および合計時間。
・階層および治療群ごとの、時間0から3時間までのlogMAR改善曲線下の総面積。
【0088】
これらの測定値のそれぞれについて、信頼区間は、クラスター化されたブートストラップ手順（個々の被験者をクラスターとして）を使用して構築される。
安全性結果
・細隙灯検査と眼底所見
・4時間目のIOPの平均変化？
・眼および非眼の有害事象（AE）の発生率
・3時間目と4時間目に測定された最良矯正遠見視力（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・3時間目と4時間目に測定された未補正の遠見視力（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・治験薬の点眼後および点眼後30分での眼の快適性評価（視覚的アナログ尺度）
安全性結果
・細隙灯検査と眼底所見
・4時間目のIOPの平均変化？
・眼および非眼の有害事象（AE）の発生率
・3時間目と4時間目に測定された最良矯正遠見視力（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・3時間目と4時間目に測定された未補正の遠見視力（単眼および両眼）のベースラインからの平均変化
・治験薬の点眼後および点眼後30分での眼の快適性評価（視覚的アナログ尺度）
【0089】
サンプルサイズ
研究計画は、4つの処理、4つの期間、3つのブロック、12のシーケンスを備えた図のバランスの取れたラテン方格である。Jones and Kenward、2015、Section 4.2.1。この計画は、すべての一次キャリーオーバー効果に対してバランスが取れており、固定効果ANOVAモデルを使用して推定することができる。2つのDCNVAベースライン層のそれぞれのバランスを維持するには、全体のサンプルサイズを24の倍数にする必要がある（階層ごとに12、表1を参照）。
研究計画は、4つの処理、4つの期間、3つのブロック、12のシーケンスを備えた図のバランスの取れたラテン方格である。Jones and Kenward、2015、Section 4.2.1。この計画は、すべての一次キャリーオーバー効果に対してバランスが取れており、固定効果ANOVAモデルを使用して推定することができる。2つのDCNVAベースライン層のそれぞれのバランスを維持するには、全体のサンプルサイズを24の倍数にする必要がある（階層ごとに12、表1を参照）。
【0090】
【表2】
【0091】
サンプルサイズは、選択された帰無および代替シナリオのシミュレーションを使用して計算された。プラセボアームの予想応答率が非常に小さい（p=0.02）ため、正規性は妥当ではなく、したがって、ダネット調整もシミュレーションによって計算されたことに留意されたい。
【0092】
以下の表2は、以下を提供する計算されたサンプルサイズ（評価可能な試験眼）を示す：
プラセボ（p0）および治療群（p1、p2、およびp3）の比率の範囲について、>96％の検定力（2つの階層の少なくとも1つに対する3つの比較の少なくとも1つを拒否する）。検定力の計算では、2つの階層があり、各階層に0.0125のアルファが割り当てられ、3つのアクティブな治療アームをプラセボ対照と比較するために階層内にDunnet調整が適用されると想定する。各階層内で、検定力は80％に設定され、全体の検定力は約96％になる。
プラセボ（p0）および治療群（p1、p2、およびp3）の比率の範囲について、>96％の検定力（2つの階層の少なくとも1つに対する3つの比較の少なくとも1つを拒否する）。検定力の計算では、2つの階層があり、各階層に0.0125のアルファが割り当てられ、3つのアクティブな治療アームをプラセボ対照と比較するために階層内にDunnet調整が適用されると想定する。各階層内で、検定力は80％に設定され、全体の検定力は約96％になる。
【0093】
留意事項：
・比率の単純な比較に基づくこの計算は、ロジスティックモデルの共変量が結果を予測する場合は保守的である必要がある；
・サンプルサイズは24の最も近い倍数に切り上げられ、フォローアップのために5％の損失が発生する可能性があるため、実際の検定力は高くなる可能性がある；
・この計算は、4つの治療にわたって被験者内の結果が独立していることを前提とする。正の相関がある場合、差の被験者内分散が小さくなるため、パワーが増加する。
・比率の単純な比較に基づくこの計算は、ロジスティックモデルの共変量が結果を予測する場合は保守的である必要がある；
・サンプルサイズは24の最も近い倍数に切り上げられ、フォローアップのために5％の損失が発生する可能性があるため、実際の検定力は高くなる可能性がある；
・この計算は、4つの治療にわたって被験者内の結果が独立していることを前提とする。正の相関がある場合、差の被験者内分散が小さくなるため、パワーが増加する。
【0094】
次に、無作為化された被験者の必要な総数が計算され、一次有効性分析の前に約5％の追跡不能が許容され、その後、階層ごとに最も近い12に切り上げられる。プラセボ群で2％の予想応答者比率、ならびにピロカルピン群で20％、25％、および30％の予想応答者比率に基づいて、必要な検定力を達成するには、単一の対照に対する多重比較を調整した後、少なくとも96人の被験者（階層あたり48人）の無作為化が必要である。これにより、研究の終了時に少なくとも84の評価可能な研究眼（階層ごとに42）が得られるはずである。
【0095】
スクリーニングの失敗を説明するために、この研究では最大120人の被験者をスクリーニングし、階層ごとに48人の被験者が無作為化されるまで続ける。
【0096】
各被験者の両眼は研究中に治療されるため、安全性情報は、無作為化され、圧電液滴送達装置で微量投与されたピロカルピン（1％、2％、または4％）で治療を開始した96人の被験者から約192眼について入手可能であることに留意されたい。
【0097】
【表3】
【0098】
本発明は、特定の実施態様を参照して説明されてきたが、本発明の特徴および態様から逸脱することなく、さまざまな修正を行うことができる。
【国際調査報告】