特表 2022-525040 非小細胞肺がんの女性非喫煙者の処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-11

(54)【発明の名称】非小細胞肺がんの女性非喫煙者の処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/185 20060101AFI20220428BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220428BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220428BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20220428BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220428BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220428BHJP

   C07D 305/14 20060101ALN20220428BHJP

   C07D 491/22 20060101ALN20220428BHJP

   C07D 493/04 20060101ALN20220428BHJP

   C07D 239/553 20060101ALN20220428BHJP

   C07H 19/073 20060101ALN20220428BHJP

   C07D 233/90 20060101ALN20220428BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20220428BHJP

   C07D 401/04 20060101ALN20220428BHJP

【ＦＩ】

A61K31/185

A61P35/00

A61P11/00

A61P43/00 121

A61K31/337

A61K33/24

A61K31/4745

A61K31/427

A61K31/513

A61K31/7068

A61K31/282

A61K31/4164

A61K31/4188

A61K31/506

A61K39/395 N

A61K9/08

A61K9/10

C07D305/14

C07D491/22

C07D493/04

C07D239/553 A

C07H19/073

C07D233/90 A

C07D487/04 144

C07D401/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021553070

(86)(22)【出願日】2020-03-08

(85)【翻訳文提出日】2021-10-25

(86)【国際出願番号】 US2020021615

(87)【国際公開番号】W WO2020185640

(87)【国際公開日】2020-09-17

(31)【優先権主張番号】62/815,762

(32)【優先日】2019-03-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521400268

【氏名又は名称】ランタン ファルマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クルカミ、アディッティア

(72)【発明者】

【氏名】アサイタンビ、アルン

【テーマコード（参考）】

4C048

4C050

4C057

4C063

4C071

4C076

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C048TT08

4C048UU01

4C048XX01

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB04

4C050CC07

4C050DD02

4C050EE02

4C050FF02

4C050GG03

4C050HH01

4C057CC03

4C057DD01

4C057LL17

4C057LL19

4C063AA01

4C063BB01

4C063CC29

4C063DD12

4C063EE01

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC12

4C071DD35

4C071EE02

4C071FF18

4C071GG01

4C071GG05

4C071HH05

4C071HH08

4C071HH09

4C071JJ04

4C071LL01

4C076AA11

4C076AA22

4C076BB01

4C076BB11

4C076CC21

4C076FF11

4C076FF68

4C085AA14

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG08

4C086AA01

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4C086BA02

4C086BC38

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4C086BC50

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4C086CB22

4C086EA17

4C086GA07

4C086GA08

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4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086HA28

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4C086MA07

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4C086MA66

4C086NA05

4C086ZA59

4C086ZB26

4C086ZC35

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA61

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4C206KA01

4C206MA01

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4C206MA37

4C206MA43

4C206MA72

4C206MA75

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA59

4C206ZB26

4C206ZC35

4C206ZC75

(57)【要約】

非小細胞肺がんに罹患している女性患者を処置する方法は、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩の組成物を、その投与を必要とする患者に投与する段階を含む。この方法は、他の一次治療を含むことができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非小細胞肺がんに罹患している女性患者を処置する方法であって、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩の組成物を、その投与を必要とする患者に投与する段階を含む方法。

【請求項2】

前記患者が非喫煙者である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記非小細胞肺がんが肺腺がんである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

非小細胞肺がんの処置に有用な第２の治療薬を、その投与を必要とする患者に同時投与するさらなる段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記第２の治療薬がパクリタキセル又はシスプラチンである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記第２の治療薬が、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラム、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ及びセツキシマブから選択される、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記非小細胞肺がんが、ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺がんである、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

一用量あたり１０～４０グラムの２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又は医薬的に許容され得る塩が患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記患者が喫煙未経験者である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

女性患者において進行及び／又は転移性非小細胞肺がんを処置する方法であって、二次治療又はより高次の治療を受けた非小細胞肺がんを有するヒト患者に、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩及び第２の治療薬の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項11】

非小細胞肺がんがＥＧＦＲ変異陰性非小細胞肺がんである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の治療薬がパクリタキセル又はシスプラチンである、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

非小細胞肺がんに罹患している女性の非喫煙患者を処置する方法であって、
ａ．前記患者が非喫煙者であるかどうかを判定する段階、及び
ｂ．前記非喫煙者に、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート、又はその医薬的に許容され得る塩の組成物を投与する段階
を含む方法。

【請求項14】

ＥＧＦＲ変異体について試験することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

非小細胞肺がんの処置に有用な第２の治療薬を、投与を必要とする患者に同時投与するさらなる段階をさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記第２の治療薬がパクリタキセル又はシスプラチンである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の治療薬が、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラム、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ及びセツキシマブから選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩の範囲の有効量が、１用量当たり０．０１～１０グラムの範囲である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記非小細胞肺がんが、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＴ、ＥＧＦＲについて、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＴ、ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺がんであると判定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項20】

前記非小細胞肺がんが、ＡＬＫ遺伝子及びＲＯＳ１遺伝子の融合／再編成、ＥＧＦＲ遺伝子の変異／欠失、並びにＭＥＴ／ＨＧＦＲ遺伝子の増幅を含むと判定することを含む、請求項１３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、がん及び他の医学的状態の処置に使用される医薬組成物、方法、及びキットに関する。より具体的には、本出願は、特に女性及び非喫煙者又は喫煙未経験者の女性における、非小細胞肺がん、進行した非小細胞肺がん、腺がん、及び他の医学的状態の処置に使用される医薬を含む医薬組成物、方法、及びキットに関する。

【背景技術】

【0002】

タボセプト又は２’－ジチオ－ビス－エタン二ナトリウム（ＣＡＳ番号１６２０８－５１－８）は、水溶性であり、静脈内送達され得、以下の構造：

【化1】

を有する小分子（約３２６Ｄａ）である。

【0003】

タボセプトは、全体的生存率の有意な改善を伴う陽性のサブグループ応答を示したが、臨床的有効性エンドポイントを満たさなかった。

【0004】

世界中で、肺がんは、発生率と死亡率の両方の点で最もよく見られるがんである。

【0005】

肺がんは、男女を合わせた世界中のがん死の主な原因であり、２０１５年の米国における肺がん治療の費用は１３４億ドルであった。
米国がん協会は、２０１８年の米国における２３４，０３０人の新規肺がん症例のうち、１１２，３５０人が女性であったと推定している。ＮＳＣＬＣは、肺がん（肺がんのおよそ８５％）の最もよく見られる形態であり、有病率の高い順で腺がん、扁平上皮がん及び大細胞がんの３つのサブタイプがある。全ての肺がんの約１０～１５％は、喫煙未経験者に発生し、喫煙未経験者の肺がんは、がん関連死亡率の主な原因の１つとなっている。この疾患の影響を考慮すると、喫煙未経験者における肺がんの記述疫学に関して利用可能な情報がほとんどないのは驚くべきことである。がん登録も日常的に収集される死亡証明書も生涯の喫煙歴に関する信頼できる情報を提供するものではないので、一般的な人口統計はほとんど情報価値がない。さらに、近親者から、又は医療記録における喫煙に関する報告は不完全であり、信頼できないことが多い。大規模コホート研究のみが、喫煙未経験者における年齢及び性別特異的肺がん率の合理的な精度での測定を可能にするもので、これらは一般に、発生率ではなく死亡率を研究している。現在、非小細胞肺がんすなわちＮＳＣＬＣを有する非喫煙者の増大している適応症について特に承認された治療法はない。

【0006】

全てのＮＳＣＬＣの約４０％が腺がんであり、半数以上が女性である。今日、肺がんと診断される人々の大部分は能動喫煙者ではなく、全般的な肺がんの最近の減少と相反して、肺がんは、ある一群の人々、すなわち喫煙しない女性において著しく増加している。非喫煙者における肺がんの有病率は経時的に増加しており、半数以上が現非喫煙者で発生している。

【0007】

最近のデータは、女性の肺がん死亡率が２０３０年までに世界的に４３％上昇し、乳がんによる死亡率を超えると予測されていることを示唆している。女性非喫煙者の肺がんは異なるタイプのがんであると主張されているが、この集団について報告している研究は少ない。この集団は依然として十分な医療サービスを受けておらず、女性非喫煙者の肺がんは当然まれな疾患として分類されている。進行した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の予後不良は、おそらく化学療法に対する腫瘍耐性によるものであると思われる。

【0008】

したがって、腺がんを有する非喫煙女性ＮＳＣＬＣ患者の処置が要望されている。とりわけ、本出願が目指していることは、この要望に対するものである。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、シスプラチン及び／又はパクリタキセルを投与されたＮＳＣＬＣ腺がん患者の遡及的サブグループ分析を示す。

【0010】

【図2】図２は、処置失敗を経験した患者のパーセンテージが、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートを投与された非喫煙者において最も少なかったことを示す。

【図3】図３は、処置失敗を経験した患者のパーセンテージが、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートを投与された女性非喫煙者において最も少なかったことを示す。

【発明の概要】

【0011】

本開示は、細胞分裂阻害剤（例えば、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）又はシス－ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ））と２’－ジチオ－ビス－エタン二ナトリウムとの組合せを非小細胞肺がん、腺がん患者に分配するための方法、装置、及び組成物を提供する。

【0012】

本出願の一実施態様は、特に女性非喫煙者での非小細胞肺がんを処置するための２’－ジチオ－ビス－エタン二ナトリウムの併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、治療薬は、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラム、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ及びＲａｆキナーゼ阻害剤から選択される１つ又はそれ以上の化学療法剤である。

【0013】

別の実施態様は、女性患者において進行及び／又は転移性非小細胞肺がんを処置する方法であって、二次治療又はより高次の治療を受けた非小細胞肺がんを有するヒト患者に、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩及び第２の治療薬の医薬組成物を投与することを含む方法を含む。非小細胞肺がんは、肺腺がんであり得る。

【0014】

別の実施態様は、非小細胞肺がんに罹患している女性患者を処置する方法であって、処置を必要とする患者に２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩の組成物を投与する段階を含む方法を含む。患者は、非喫煙者又は喫煙未経験者であり得る。この方法は、非小細胞肺がんの処置に有用な第２の治療薬を、その投与を必要とする患者に同時投与する追加の段階を含み得る。

【0015】

別の実施態様は、非小細胞肺がんに罹患している、又は非小細胞肺がんに罹患しやすい女性非喫煙患者を処置する方法であって、患者が非喫煙者であるかどうかを判定する段階、及び前記非喫煙者に、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩の組成物を投与する段階を含む方法を含む。この方法は、第２の治療薬パクリタキセル又はシスプラチンを含み得る。さらに、本方法は、非小細胞肺がんの処置に有用な第２の治療薬を、その投与を必要とする患者に同時投与する追加段階を含むことができる。第２の治療薬は、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラム、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ及びセツキシマブから選択され得る。

【0016】

別の実施態様は、非小細胞肺がんがＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＴ、ＥＧＦＲ変異陽性の非小細胞肺がんであるか否かを判定することを含む方法を含む。例において、非小細胞肺がんには、ＡＬＫ及びＲＯＳ１遺伝子の融合／再編成、ＥＧＦＲ遺伝子の変異／欠失、並びにＭＥＴ／ＨＧＦＲ遺伝子の増幅が含まれる。

【0017】

本発明の詳細は、以下の図面及び説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるはずである。

【発明を実施するための形態】

【0018】

詳細な説明
一実施形態は、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又は塩が非小細胞肺がん腫の患者に治療有効量で投与される、非小細胞肺がん腫又は非小細胞肺がん腫の女性患者における生存時間を増加させる方法を含む。一例において、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその塩は、１つ又はそれ以上の化学療法剤の投与の前に、それと同時に、又はそれに続いて投与される場合がある。一例では、女性患者は非喫煙者である。別の特定の実施形態では、本方法は、非小細胞肺がんに罹患している女性で非喫煙者の患者を処置するために使用される。

【0019】

組成物は、限定されるわけではないが、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩又はその医薬的に許容され得る塩若しくは類似体を含む酸化代謝に影響を及ぼす式（Ｉ）化合物の治療有効量である。２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩は、文献では２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートとも呼ばれている。米国特許第５，８０８，１６０号、米国特許第６，１６０，１６７号及び米国特許第６，５０４，０４９号に概説されているように、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートの種々の塩及び類似体、並びに他のジチオエーテルも合成され得、前記特許の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の組成物はまた、２－メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムとしても知られている２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウムの代謝産物を医学的に十分な用量で含む。

【0020】

別の実施形態において、上記の処置方法のいずれかは、１つ又はそれ以上の第２の治療薬を患者に同時投与するさらなる段階を含む。薬剤又は第２の治療薬の組合せの選択については、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又は塩との同時投与に有用であることが知られている任意の第２の治療薬から行うことができる。第２の治療薬の選択はまた、処置される特定の疾患又は状態に左右される。本出願の方法で使用され得る第２の治療薬の例は、本発明の化合物と第２の治療薬とを含む組合せ組成物で使用するための上記のものである。

【0021】

別の実施形態において、第２の治療薬は、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラム、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ及びＲａｆキナーゼ阻害剤から選択される１つ又はそれ以上の化学療法剤である。

【0022】

別の実施形態において、第２の治療薬は、パクリタキセル又はシスプラチナムから選択される１つ又はそれ以上の化学療法剤である。

【0023】

本明細書で詳述されている方法には、患者が特定の決まった処置を必要とするものとして特定される方法も含まれる。かかる処置を必要とする患者を特定することは、患者又は医療専門家の判断で行われ得、主観的（例えば意見）又は客観的（例えば、試験又は診断方法によって測定可能）であり得る。２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートは、他の群よりも女性非喫煙者でより多く見られる分子経路を標的とし得る。ｃ－Ｍｅｔ、別名チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ／ＭＥＴ間葉上皮転換／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）／未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ＲＯＳ－１（オーファン受容体チロシンキナーゼ）及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子変化は、最も一般的には女性であり、進行期腺がんを呈する非喫煙者においてより多く見られる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ／ＡＬＫ状態についての１つ又はそれ以上の試験を使用して患者を最初にスクリーニングにかけることができる。高いパーセンテージの腺がん患者は、ＥＧＦＲ遺伝子変異体を有するか、又はｃ－Ｍｅｔ／ＡＬＫ陽性若しくはＲＯＳ－１であると思われる。女性患者において進行及び／又は転移性非小細胞肺がんを処置する方法であって、二次治療又はより高次の治療を受けた非小細胞肺がんを有するヒト患者に、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩及び第２の治療薬の医薬組成物を投与することを含む方法。

【0024】

一実施形態では、本出願の化合物の有効量は、１用量当たり１０～４０グラムの範囲であり得る。一実施形態では、本出願の化合物の有効量は、１用量当たり１～５００グラムの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、有効量は、１用量当たり０．０１～１０グラムの範囲である。他の実施形態では、有効量は、１用量当たり１０～６０グラムの範囲である。１日又は１週間に等しい投薬量を提供することは必要ではない。

【0025】

治療有効用量は、当業者によって認識されるように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の年齢及び全般的健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療的処置との併用の可能性、及び処置する医師の判断に応じて変化し得る。例えば、有効用量を選択するための指針は、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートについての処方情報又は定期刊行物の考察を参照することによって決定され得る。

【0026】

非経口投与に適した組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。

【0027】

前述の注射液は、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であり得る。使用してもよい許容され得る賦形剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激が強くない固定油を使用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容され得る油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有することもあり得る。

【0028】

別法として、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナートは、酸性環境での酸化から化合物を保護し、腸吸収を可能にする製剤を使用して経口送達され得る。

【0029】

「非喫煙者」とは、評価の時点で喫煙者ではない個人を意味する。非喫煙者には、喫煙した経験がない個人、及び過去に喫煙したことがあるが過去１年以内にタバコ製品を使用したことがない個人が含まれる。一例では、「非喫煙者」という用語は、喫煙歴が１５パックイヤー以下であるか、又は２５年以上喫煙していないヒトを意味する。適切なカテゴリは、当業者による常用的な実験のみで選択され得る。ある特定の実施形態では、試験対象は非喫煙者である。「喫煙未経験者」とは、喫煙したことがないか、又は生涯に喫煙したことがある紙巻タバコが１００本未満である成人である。

【0030】

本明細書で使用される「有効量」という用語は、疾患又は障害の少なくとも１つ以上の症状を緩和するのに必要な薬剤の量を指し、所望の効果を提供するのに十分な量の薬理学的組成物に関する。したがって、「治療有効量」という用語は、典型的な対象に投与した場合に特定の効果を提供するのに十分である薬剤の量を指す。本明細書で使用される有効量はまた、様々な状況において、疾患の症状の発症を遅延させる、疾患の症状の経過を変化させる（例えば、限定されるわけではないが、疾患の症状の進行を遅らせること）、又は疾患の症状を好転させるのに十分な量を含むことになる。したがって、正確な「有効量」を特定することは一般に実行可能ではない。しかしながら、いかなる所与の場合についても、適切な「有効量」は、常用的な実験のみを使用して当業者によって決定することができる。

【0031】

本明細書中に記載される方法による薬剤の投与についての投薬量範囲は、例えば、薬剤の形態、その効力、及び本明細書中に記載される状態の症状、マーカー又は指標が低減されることが望まれる度合、例えば、腫瘍成長について望まれる低下率により変動する。投薬量は、有害な副作用を引き起こすほど多量にすべきではない。一般に、投薬量は、患者の年齢、状態、及び性別によって異なるもので、当業者によって決定され得る。投薬量はまた、何らかの合併症の事象において個々の医師によって調整され得る。

【0032】

例えば、本明細書に記載の状態の処置における、又は本明細書に記載の応答を誘導するための本明細書に記載の薬剤の有効性は（例えば、肺がんで）、当業者によって決定され得る。しかしながら、処置という用語が本明細書中で使用されるとき、本明細書中に記載される状態の徴候又は症状の１つ若しくはそれ以上が有益な様式で改変される場合、他の臨床的に許容される症状が改善されるか、さらには緩和される場合、又は所望の応答が、例えば、本明細書中に記載される方法による処置の後で少なくとも１０％誘導される場合、その処置は「有効な処置、」と見なされる。有効性は、例えば、本明細書中に記載される方法に従って処置される状態のマーカー、指標、症状及び／若しくは発生率、又は適切な任意の他の測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍サイズ及び／若しくは成長速度を測定することによって評価され得る。有効性はまた、入院によって評価されるような個体の悪化という失敗、又は医学的介入（すなわち、疾患の進行が止められること）の必要性によっても測定され得る。これらの指標を測定する方法は、当業者に知られており、及び／又は本明細書に記載されている。処置は、個体又は動物（いくつかの非限定的な例にはヒト又は動物が含まれる）における疾患のあらゆる処置を含み、（１）疾患を阻害すること、例えば症状（例えば、疼痛又は炎症）の悪化を予防すること、又は（２）疾患の重症度を軽減すること、例えば症状の後退を引き起こすことを含む。疾患の処置のための有効量は、それを必要とする対象に投与されたときに、その疾患について、その用語が本明細書で定義されるような有効な処置をもたらすのに十分である量を意味する。薬剤の有効性は、状態又は所望の応答の物理的指標を評価することによって決定することができる。前述のパラメータのいずれか１つ、又はパラメータの任意の組合せを測定することによって投与及び／又は処置の有効性をモニターすることは、十分に当業者の能力の範囲内である。有効性は、本明細書に記載の状態の動物モデル、例えばマウスモデルにおける肺がんの処置で評価され得る。実験動物モデルを使用する場合、例えば腫瘍サイズ及び／又は成長速度など、マーカーの統計学的に有意な変化が観察される場合、処置の有効性が証明される。女性患者において進行及び／又は転移性非小細胞肺がんを処置する方法であって、二次治療又はより高次の治療を受けた非小細胞肺がんを有するヒト患者に、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート又はその医薬的に許容され得る塩及び第２の治療薬の医薬組成物を投与することを含む方法。

【0033】

本明細書で使用される「医薬的に許容され得る、」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触した状態で使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った成分を指す。「医薬的に許容され得る塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物を直接的又は間接的に提供することができるあらゆる非毒性塩を意味する。「医薬的に許容され得る対イオン」は、レシピエントへの投与時に塩から放出された場合に毒性でない塩のイオン部分である。

【0034】

「処置する」という用語が使用されており、治療的処置及び予防的処置（発症の可能性を低下させる）の両方が含まれる。両方の用語は、疾患（例えば、本明細書に詳述されている疾患又は障害）の発症又は進行の減少、抑制、減弱、低減、停止又は安定化、疾患の重症度の軽減又は疾患に随伴する症状の改善を意味する。

【実施例】

【0035】

例
以下の例は、具体例を挙げる目的のために含まれ、本発明の範囲を限定することを意図してはいない。

【0036】

例１
標的が女性において過剰発現されることが多いＮＳＣＬＣ腺がんにはいくつかの経路があり、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩により調節される。したがって、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩は、以下の重要な経路内で標的を定める：１）重要なシグナル伝達経路に関与するキナーゼ（ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＴ、ＥＧＦＲ）、２）ＤＮＡの合成及び修復に重要な酵素（ＥＲＣＣ１、ＲＮＲ１、ＲＮＲ２）、並びに３）細胞の酸化還元状態の調節に重要な酵素及びタンパク質（Ｔｒｘ、Ｐｒｘ、Ｇｒｘ、ＰＤＩ）。２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩によって標的とされ、かつ調節される突然変異及び過剰発現は、肺腺がんを有する女性、特に非喫煙者においてより多く起こると思われる。

【0037】

２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩の臨床試験の結果は、女性非喫煙者では１３ヶ月から２５ヶ月まで生存期間が増加したことを示したが、全ての性別及び喫煙状況群における結果では、生存期間の増加はわずかであった。試験の結果は、パクリタキセル／シスプラチンを投与された進行した肺腺がんの女性において、２５．０ヶ月の全生存期間及び５１．４％の２年生存率を示した。観察された結果は統計学的に有意であり（ｐ値＝０．０４７７；ＨＲ＝０．５７９）、遡及的分析時に１１４人の女性患者のサブグループで観察された。日本で行われた女性腺がん患者における事前の２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩二重盲検、プラセボ対照試験では、一貫した統計学的に有意な結果が観察された。

【0038】

２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩は、化学保護特性を示し、貧血を減少させ、両方とも女性に偏った影響を及ぼす。第ＩＩＩ相肺試験はまた、化学療法誘発腎毒性に対する保護及び貧血の減少によって重要な安全性／毒性プロファイルの利点を実証した。これらのデータは、神経障害及び他の化学療法誘発毒性から保護する２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホン酸二ナトリウム塩に関する以前の臨床所見を補完する。

【0039】

例２
図１は、第ＩＩＩ相臨床試験ＩＤ ＤＭＳ３２２１２Ｒ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ００９６６９１４）からのシスプラチン／パクリタキセルを投与されたＮＳＣＬＣ腺がん患者の遡及的サブグループ分析を示し、全体的生存率の改善によって示されるように、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート処置群の女性、非喫煙者及び女性非喫煙者について顕著に生存率が高いことを示した。

【0040】

図２は、処置失敗を経験した患者のパーセンテージが、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート処置群の非喫煙者において最も少なかったことを示す。

【0041】

図３は、処置失敗を経験した患者のパーセンテージが、２，２’－ジチオ－ビス－エタンスルホナート処置群の女性非喫煙者において最も少なかったことを示す。

【0042】

本説明では特定の例としての実施形態を参照したが、本発明による例としての実施形態が、これらの具体的詳細を変形させることで実施され得ることは当業者には明らかとなるはずである。したがって、これらの実例としての実施形態は、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】