特表 2022-525120 ブレイアコニチンＡのＤ結晶形及びその製造方法と使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-11

(54)【発明の名称】ブレイアコニチンＡのＤ結晶形及びその製造方法と使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/22 20060101AFI20220428BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20220428BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220428BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220428BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220428BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220428BHJP

【ＦＩ】

C07D221/22 CSP

A61K31/439

A61P19/02

A61P21/00

A61P25/04

A61P29/00

A61P29/00 101

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021555027

(86)(22)【出願日】2020-02-21

(85)【翻訳文提出日】2021-09-10

(86)【国際出願番号】 CN2020076155

(87)【国際公開番号】W WO2020186961

(87)【国際公開日】2020-09-24

(31)【優先権主張番号】201910198109.3

(32)【優先日】2019-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521209731

【氏名又は名称】ユンナン ハオピィ ファーマシューティカルズ エルティーディー

【氏名又は名称原語表記】ＹＵＮＮＡＮ ＨＡＯＰＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウー，チョンフェン

(72)【発明者】

【氏名】リ，ビアオ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC27

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB15

(57)【要約】

本発明は、ブレイアコニチンＡのＤ結晶形及びブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法を開示する。Ｃｕ－Ｋα線で測定された本発明に係る結晶形のＸ線粉末回折パターンは、図１に示される。ブレイアコニチンＡのＤ結晶形は、イソプロパノール、アニソール、１，４－ジオキサン又はトルエンを良溶媒として、ｎ－ヘプタンを貧溶媒として、貧溶媒法により得られる。その製造プロセスが簡単であり、かつ、得られた結晶形は、高純度であり、ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、¹ＨＮＭＲにより特徴づけしてＤ結晶形であると同定される。得られたブレイアコニチンＡの結晶体は、安定性試験より、この結晶が光、湿気、熱に対して良好な安定性を有することを示している。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｘ線粉末回折パターンは、２θ値が７．３±０．２、９．３±０．２、１１．８±０．２、１２．３±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．７±０．２、１８．７±０．２、２１．８±０．２、２２．９±０．２、２９．８±０．２に明らかに特徴的な吸収ピークを有すること、を特徴とするブレイアコニチンＡのＤ結晶形。

【請求項2】

熱重量分析曲線は、１５０℃まで加熱すると、重量が１．２％減少する、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形。

【請求項3】

示差走査熱量曲線は、１７０～１７５℃に吸熱ピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形。

【請求項4】

核磁気共鳴スペクトルが図３に示される、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形。

【請求項5】

ブレイアコニチンＡのサンプルに良溶媒を加え、撹拌して溶解させ、撹拌中に貧溶媒を加え、静置又は冷却後、固体を沈殿させ、遠心分離して固体を分離するブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法において、
前記良溶媒がイソプロパノール、アニソール、１，４－ジオキサン、又はトルエンであり、前記貧溶媒がｎ－ヘプタンである、ことを特徴とする請求項１に記載のブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法。

【請求項6】

前記貧溶媒添加時の撹拌速度が２５０ｒ／ｍｉｎ以上である、ことを特徴とする請求項５に記載のブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法。

【請求項7】

前記の良溶媒と貧溶媒との体積比が１０：１～１：１０である、ことを特徴とする請求項５に記載のブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法。

【請求項8】

冷却は、室温から－２０℃まで、又はその間の任意の温度に下げる、ことを特徴とする請求項５に記載のブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法。

【請求項9】

関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、筋線維膜炎、首・肩の痛み、腰痛・下肢痛、又は癌性疼痛を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における請求項１に記載のブレイアコニチンＡのＤ結晶形の使用。

【発明の詳細な説明】

【相互参照】

【0001】

本願は、２０１９年３月１５日に、中国特許庁に出願された出願番号が２０１９１０１９８１０９．３、発明名称が「ブレイアコニチンＡのＤ結晶形及びその製造方法と使用」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その全内容は援用により本願に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、ブレイアコニチンＡのＤ結晶形及びその製造方法と使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ブレイアコニチンＡは、化学名が（１α,６α,１４α,１６β）テトラヒドロ－８,１３,１４－トリオール－２０－エチル－１,６,１６－トリメトキシ－４－メトキシメチル－８－アセトキシ－１４－（４’－ｐ－メトキシベンジル）－アコニチンであり、キンポウゲ科のトリカブト属の植物であるトリカブト（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｇｅｏｒｇｅｉ Ｃｏｍｂｅｒ）の根塊茎から抽出・単離されたジテルペンジエステルアルカロイドであり、クラッシカウリンＡ（Ｃｒａｓｓｉｃａｕｌｉｎｅ Ａ）と名付けられ、その後、ブレイアコニチンＡ（Ｂｕｌｌｅｙａｃｏｎｉｔｉｎｅ Ａ、Ｔ２）と改名され、植物種の既知の天然化合物であり、その構造式は次のとおりである。

【0004】

【化1】

【0005】

現在、ブレイアコニチンＡの製剤は、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、筋線維膜炎、首・肩の痛み、腰痛・下肢痛、癌性疼痛、及びさまざまな理由による慢性疼痛の治療に臨床的に広く用いられている。

【0006】

医薬品の結晶多形は、創薬開発における一般的な現象であり、薬剤の品質に影響を及ぼす重要な要因である。結晶形の異なる同一の医薬品は、外観、溶解度、融点、溶解度、やバイオアベイラビリティなどの面で違いがあり、ひいては大きな違いがある場合もあり、そのため、医薬品の安定性、生体的利用能や治療効果などに影響を及ぼすことがある。さらに、医薬品の結晶形は、医薬品の薬用製剤の品質、人体における吸収挙動にも影響を及ぼし、そして最終的には該製剤が人体における該製剤の治療効果と副作用との利益率に影響を及ぼす。ブレイアコニチンＡの研究の進みとともに、ブレイアコニチンＡの結晶形、物理化学的特性などに関する研究が、ブレイアコニチンＡの薬効、品質、安全性の評価にとって重要な意味がある。出願番号２０１７１０４２３００５．９の中国特許には、ブレイアコニチンＡをＣ１－４の有機溶剤で溶解して得られたブレイアコニチンＡの溶液を、水に撹拌しながら滴下し、滴下終了後、吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥することにより製造されるアモルファスブレイアコニチンＡ、が開示されている。現在、結晶性ブレイアコニチンＡに関する報告はまだない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

上記事情に鑑みて、本発明は、ブレイアコニチンＡの新たな結晶形及びその製造方法を提供することを目的とする。

【0008】

また、本発明は、結晶学的手法によって、ブレイアコニチンＡの結晶形態としてのＤ結晶形を研究し、発見し、提供することを一つの目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、国際的に認められたＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）を使用し、ブレイアコニチンＡの結晶形態の研究及び特徴づけを行う。測定条件及び方法は、Ｃｕ／Ｋ－ａｌｐｈａ１（ターゲット）、４５ＫＶ～４０ｍＡ（動作電圧及び電流）、２θ＝３～４０（スキャン範囲）、ステップあたりのスキャンタイム（ｓ）：１７．８～４６．７、スキャンステップサイズ（２θ）：０．０１６７～０．０２６３、λ＝１．５４Ａである。

【0010】

本発明で提供される実質的に純粋なＤ結晶形は、そのＸ線粉末回折パターンが図１に示され、そのＸ線粉末回折パターンは、２θ値が７．３±０．２、９．３±０．２、１１．８±０．２、１２．３±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．７±０．２、１８．７±０．２、２１．８±０．２、２２．９±０．２、２９．８±０．２に明らかな特徴的な吸収ピークを有する。

【0011】

さらに、本発明は、熱重量分析法を使用してブレイアコニチンＡのＤ結晶形の研究及び特徴付けを行う。検出条件は、室温から始まり、昇温勾配：１０℃／分の速度で４００℃まで加熱し、保護ガスを窒素とする。

【0012】

本発明で提供される実質的に純粋なブレイアコニチンＡのＤ結晶形は、その熱重量分析曲線が図２に示され、１５０℃まで昇温すると、サンプルの重量が１．２％減少するという特徴を有する。

【0013】

本発明は、示差走査熱量測定を使用してブレイアコニチンＡのＤ結晶形の研究及び特徴付けを行う。検出方法は、２５℃から始まり、昇温勾配：１０℃／ｍｉｎの速度で、２８０℃まで加熱し、保護ガスが窒素である。

【0014】

本発明で提供される実質的に純粋なブレイアコニチンＡのＤ結晶形は、その示差走査熱量曲線が図２に示され、１７０～１７５℃に吸熱ピークを有するという特徴を有する。

【0015】

なお、上記の結晶形のＸ線粉末回折パターンは、一つのマシンと別のマシンの間、及び、一つのサンプルと別のサンプルの間にある、Ｘ線粉末回折パターンの特徴的なピークが若干に変化する可能性があり、その値が約１単位、約０．８単位、約０．５単位、約０．３単位、または約０．１単位で異なる場合があるため、示される値が絶対値と見なされない。同様には、上記の結晶形の示差走査熱量分析曲線に示される値は絶対的なものと見なすこともできない。

【0016】

結晶形は、当技術分野で周知的な他の分析手段で特徴付けることもできる。例えば、核磁気共鳴スペクトル（¹ＨＮＭＲ）が挙げられる。

【0017】

本発明で提供される実質的に純粋なブレイアコニチンＡのＤ結晶形は、その核磁気共鳴スペクトルが図３に示される。

【0018】

さらに、本発明は、高純度で残留溶媒を含まないブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法を提供する。

【0019】

本発明で提供される前記ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法は、ブレイアコニチンＡのサンプルに良溶媒を加え、撹拌して溶解させ、撹拌中に貧溶媒を加え、静置又は冷却後、固体を沈殿させ、遠心分離より固体を分離する。ここで、前記良溶媒がイソプロパノール、アニソール、１，４－ジオキサン、又はトルエンであり、前記貧溶媒がｎ－ヘプタンである。

【0020】

好ましくは、前記貧溶媒添加時、撹拌速度が２５０ｒ／ｍｉｎ以上である。

【0021】

好ましくは、前記の良溶媒と貧溶媒との体積比が１０：１～１：１０である。

【0022】

好ましくは、前記冷却は、室温から－２０℃まで、又はその間の任意の温度に下げる。

【0023】

本発明に係るブレイアコニチンＡのＤ結晶形製造方法により得られた結晶形は、含有量が９９％を超え、高純度であり、Ｘ線粉末回折パターンの特性とＤＳＣ特性パターンが合致し、安定な特性、光、湿気、熱に対する良好な安定性を有する。

【0024】

さらに、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、筋線維膜炎、首・肩の痛み、腰痛・下肢痛、又は癌性疼痛を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における前記ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の使用を提供する。

【発明の効果】

【0025】

上記の技術説明から分かるように、本発明は、ブレイアコニチンＡのＤ結晶形及びブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造方法を開示する。Ｃｕ－Ｋα線で測定された本発明に係る結晶形のＸ線粉末回折パターンは、図１に示す。ブレイアコニチンＡのＤ結晶形は、イソプロパノール、アニソール、１，４－ジオキサン又はトルエンを良溶媒として、ｎ－ヘプタンを貧溶媒として、貧溶媒法より得られる。その製造プロセスが簡単であり、かつ、得られた結晶形は、高純度であり、ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、¹ＨＮＭＲにより特徴づけしてＤ結晶形であると同定される。得られたブレイアコニチンＡのＤ結晶形が無水結晶形である。安定性試験の結果は、この結晶が光、湿気、熱に対して良好な安定性を有することを示している。

【図面の簡単な説明】

【0026】

以下、本発明の実施形態または先行技術における技術説明をより明確に説明するために、実施例又は先行技術の説明において使用される必要がある図面を簡単に紹介する。

【図1】図１は結晶形ＤのＸＲＰＤパターンである。

【図2】図２は結晶形ＤのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線である。

【図3】図３は結晶形Ｄの¹ＨＮＭＲスペクトラムである。

【発明を実施するための形態】

【0027】

以下、本発明の技術説明を、本発明の実施例を合わせてより明確かつ全面に説明するが、記載された実施形態は、すべての実施形態ではなく、本発明の実施形態の一部にすぎないことが明らかである。当業者が本発明における実施形態に基づき、創造的な労働なしに得た他のすべての実施形態は、本発明の保護範囲に含まれるものとする。

【0028】

以下、本発明をさらに理解するために、具体的な実施例を合わせて本発明を詳細に論述する。以下実施例では、特に断りがない限り、試験法が、一般的に、通常の条件または製造者に推奨する条件に従って実行される。

【0029】

測定パラメータ
ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ及びＸ’Ｐｅｒｔ３粉末Ｘ線回折分析装置で収集し、スキャンパラメータを表１に示す。

【0030】

【表1】

【0031】

熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

【0032】

ＴＧＡとＤＳＣ図は、それぞれＴＡＱ５０００ ＴＧＡ／ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００熱重量分析計及びＴＡＱ２０００ ＤＳＣ／ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００示差走査熱量計で収集し、測定パラメータを表２に示す。

【0033】

【表2】

【0034】

液体核磁気共鳴
液体核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としてＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で収集した。

【実施例】

【0035】

実施例１：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造及び同定
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのイソプロパノールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が５００ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、室温で静置し、遠心分離により固体物を分離し、固体を取り出し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ及び¹ＨＮＭＲ測定を行った。

【0036】

ＸＲＰＤの結果は、回折角（２θ角）が７．３±０．２、９．８±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１４．２±０．２、１４．８±０．２、１５．７±０．２、１８．７±０．２、２２．１±０．２、２２．８±０．２、２９．６±０．２で、明らかに特徴的な吸収ピークを有することを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は、温度が１５０℃に上がると、重量が１．２％減少することを示し、ＤＳＣ曲線は、１７１．９℃（開始温度）で鋭い吸熱ピークが現れることを示し、溶融に起因したものだろうと推定される。ＴＧＡの重量減少を合わせて考えると、ＤＳＣ曲線での２００℃以後で現れた熱シグナルがサンプルの分解に起因したものだろうと推定される。¹ＨＮＭＲの結果は、サンプルに明らかな溶媒の残留物がないことを示した。
結晶形Ｄ、無水形であると同定された。

【0037】

パターンは、それぞれ図１がブレイアコニチンＡのＤ結晶形のＸ線粉末回折パターンであり、図２がブレイアコニチンＡのＤ結晶形のＴＧＡ／ＤＳＣ分析図であり、図３がブレイアコニチンＡのＤ結晶形の¹ＨＮＭＲスペクトラムである。

【0038】

実施例２：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのイソプロパノールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が２５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら０．５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、－２０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７０℃にあった。

【0039】

実施例３：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのイソプロパノールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が７５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら５０ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、１０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７０．６℃にあった。

【0040】

実施例４：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのイソプロパノールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が１０００ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら２５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、０℃下で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７５℃にあった。

【0041】

実施例５：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのアニソールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が５００ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら１５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、室温で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７４．８℃にあった。

【0042】

実施例６：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのアニソールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が２５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながらｎ－ヘプタン０．５ｍｌを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、－２０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７３．５℃にあった。

【0043】

実施例７：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのアニソールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が７５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら５０ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、１０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７１．６℃にあった。

【0044】

実施例８：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのアニソールに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が１０００ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら２５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７２．４℃にあった。

【0045】

実施例９：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が２５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら０．５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、－２０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７１．８℃にあった。

【0046】

実施例１０：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が２５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら２５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、室温で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７２．６℃にあった。

【0047】

実施例１１：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が７５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら５０ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、１０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７３．４℃にあった。

【0048】

実施例１２：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が１０００ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら２５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７４．７℃にあった。

【0049】

実施例１３：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのトルエンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が２５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら０．５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、－２０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７５℃にあった。

【0050】

実施例１４：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのトルエンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が７５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら３５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、室温で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７０．２℃にあった。

【0051】

実施例１５：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのトルエンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が７５０ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら５０ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、１０℃下静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７１．２℃にあった。

【0052】

実施例１６：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形の製造
ビーカーに約１５０ｍｇのブレイアコニチンＡを量り、室温で５ｍｌのトルエンに溶かし、撹拌して溶解させ、回転速度が１０００ｒ／ｍｉｎになったら、撹拌しながら２５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、ｎ－ヘプタンを加えた後、０℃で静置し、遠心分離して固体を得、固体を取り出し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定を行った。ＸＲＰＤが図１の結果と一致した。ＤＳＣの吸熱ピークが１７３．８℃にあった。

【0053】

実施例１７：ブレイアコニチンＡのＤ結晶形的安定性の試験
結晶形Ｄの固形安定性を評価するために、適量のサンプルをそれぞれ取り、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で、開放された状態で１週間及び１ヶ月静置し、また８０℃の条件下で密閉された状態で２４時間静置しておいた。静置後のサンプルをＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ特徴付けし、結晶形の変化及び化学的純度を検出した。

【0054】

ＨＰＬＣ結果を表３に示す。結果は、選ばれた測定条件でサンプルの化学的純度が変化しなかったことを示している。ＸＲＰＤの結果は、選ばれた測定条件でサンプルの結晶形が変化しなかったことを示している。

【0055】

【表3】

【0056】

結論：結晶形Ｄは良好な物理的及び化学的安定性を有する。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】