特表 2022-525539 疼痛の治療のためのＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-17

(54)【発明の名称】疼痛の治療のためのＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20220510BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220510BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20220510BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20220510BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P25/04

A61P43/00 111

A61K47/38

A61K31/519

A61K31/551

A61K31/53

A61K31/5517

A61K31/5025

A61K31/403

A61K31/502

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021556454

(86)(22)【出願日】2020-03-18

(85)【翻訳文提出日】2021-11-17

(86)【国際出願番号】 US2020023355

(87)【国際公開番号】W WO2020191047

(87)【国際公開日】2020-09-24

(31)【優先権主張番号】62/819,794

(32)【優先日】2019-03-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520405053

【氏名又は名称】ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(74)【代理人】

【識別番号】100220098

【弁理士】

【氏名又は名称】宮脇 薫

(72)【発明者】

【氏名】トシコ，マシュー

(72)【発明者】

【氏名】ハブス，ジェド

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076BB01

4C076CC01

4C076EE32A

4C076FF02

4C076FF04

4C084AA17

4C084MA05

4C084MA52

4C084NA14

4C084ZA081

4C084ZA082

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC12

4C086BC41

4C086CB05

4C086CB06

4C086CB08

4C086CB12

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA08

(57)【要約】

本明細書には線維筋痛症のような疼痛および関連疾患の治療のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターならびにＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを含む組成物が開示される。また本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたは組成物を投与することにより対象において疼痛および関連疾患を治療する方法も本明細書に開示される。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物の治療上有効な量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む線維筋痛症を治療する方法。

【請求項2】

化合物がポジティブＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

化合物がポジティブアロステリックＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

化合物がα１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

化合物がポジティブアロステリックα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

化合物が一般式（ｌａ）、一般式（１ｂ）、一般式（１ｃ）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【化1】

式中
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、
Ｙ^１およびＹ^２は各々独立して－Ｃまたは－Ｎであり、
Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、ここでＲ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝０）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換または非置換のアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、ここで各Ｒ^２は独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５または６員ヘテロアリールであり、
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【化2】

であり、ここで
Ｒ^７はアルキルであり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、
Ｒ^２１は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここで各Ｒ^５は独立してＣ_１－Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^１２のｐは１または２であり、ここで各Ｒ^１２は独立して置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^１３は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、酸素または水素である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

化合物が一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）、（７）

【化3】

のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

化合物が一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）、（７ａ）

【化4】

のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６または７に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ^１のｍが１であり、ここでＲ^１は：
非置換フェニル、
Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニル、
非置換ビフェニル、
少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、
少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または
－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３はピリジン
である、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

化合物が一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）、（７ａ’）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【化5】

式中
Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、
Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、または
Ｒ^１２のｐは１であり、Ｒ^１２はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである、請求項６～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

化合物が一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）、（７ａ”）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【化6】

式中
Ｒ^７は：
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、
非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、
Ｒ^８は：
－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール、または
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、
Ｒ^９は：
非置換のＣ_６ヘテロアリール、または
ハロゲンであり、または
Ｒ^９は式（４ａ”）において非置換の６員ヘテロアリール、または式（５ｂ”）においてハロゲンであり、
Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、
Ｒ^１１は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１４は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、または
Ｒ^５はＣ_２アルキニルまたはＩである、請求項６～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

化合物が一般式（８）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【化7】

式中
Ｚ^４およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
Ａ^１およびＡ^２は独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここでＲ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。。

【請求項13】

化合物が一般式（５”）

【化8】

のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^１が：
非置換ビフェニル、
少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または
少なくとも１つのＦを置換基として含む置換ビフェニル
である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^１が－ＣＮおよびＦを含む置換ビフェニルである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ^７が非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールである、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物の治療上有効な量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む線維筋痛症を治療する方法であって、化合物が

【化9】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法。

【請求項18】

対象がヒトである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

対象がイヌである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、対象の体重に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

【化10】

からなる群から選択される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むある量の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象において疼痛を治療する方法であって、量が、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるとき、疼痛を治療するのに有効な量である、方法。

【請求項22】

化合物が：

【化11】

、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

化合物が

【化12】

（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

量が、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり最大で約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるとき疼痛を治療するのに有効な量である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

量が、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるとき疼痛を治療するのに有効な量である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

疼痛が中枢性感作に関連する、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

疼痛が慢性である、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

対象がヒトである、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

対象がイヌである、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

医薬組成物がさらに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、請求項２１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

医薬組成物が担体を含み、担体がメチルセルロースである、請求項２１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

投与が経口投与を含む、請求項２１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

投与が１日に少なくとも一回行なわれる、請求項２１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

【化13】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、対象において線維筋痛症を治療する方法。

【請求項35】

医薬組成物が

【化14】

、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

医薬組成物が

【化15】

（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり最大で約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

対象が線維筋痛症に関連するアロディニアを有する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／８１９，７４９号の利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

[0002]本明細書にはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物の治療上有効な量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む線維筋痛症を治療する方法が開示される。またＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物の治療上有効な量を含む線維筋痛症を治療するのに使用するための組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、化合物はポジティブＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物はポジティブアロステリックＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物はα１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物はポジティブアロステリックα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）、一般式（１ｃ）のもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【0004】

【化1】

【0005】

式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、
Ｙ^１およびＹ^２は各々独立して－Ｃまたは－Ｎであり、
Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、ここでＲ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換もしくは非置換のアリールまたは５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、ここで各Ｒ^２は独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員のヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５または６員のヘテロアリールであり、
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0006】

【化2】

【0007】

であり、
ここで
Ｒ^７はアルキルであり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は各々独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、
Ｒ^２１は水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここで各Ｒ^５は独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）またはハロゲンであり、
Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^１２のｐは１または２であり、ここで各Ｒ^１２は独立して置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^１３は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0008】

いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）、（７）のもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0009】

【化3】

【0010】

いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）、（７ａ）のもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0011】

【化4】

【0012】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は：非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニル、非置換ビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３はピリジンである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）、もしくは（７ａ’）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【0013】

【化5】

【0014】

式中
Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、
Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、または
Ｒ^１２のｐは１であり、Ｒ^１２はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。

【0015】

いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）、（７ａ”）のもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【0016】

【化6】

【0017】

式中、Ｒ^７は：
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、
非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、
Ｒ^８は：
－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は
置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール、または
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、
Ｒ^９は：
非置換のＣ_６ヘテロアリール、もしくは
ハロゲンであり、または
Ｒ^９は式（４ａ”）において非置換の６員ヘテロアリール、または式（５ｂ”）においてハロゲンであり、
Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、
Ｒ^１１は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１４は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、または
Ｒ^５はＣ_２アルキニルまたはＩである。

【0018】

いくつかの実施形態において、化合物は一般式（８）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【0019】

【化7】

【0020】

式中
Ｚ^４およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
Ａ^１およびＡ^２は独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここでＲ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0021】

いくつかの実施形態において、化合物は一般式（５ａ”）のもの、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：

【0022】

【化8】

【0023】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は：非置換のビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または少なくとも１つのＦを置換基として含む置換ビフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＮおよびＦを含む置換ビフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールである。ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物の治療上有効な量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む線維筋痛症を治療する方法であって、化合物が

【0024】

【化9】

【0025】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ｓｏｌｖｅｎｔ）である、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。

【0026】

[0003]

【0027】

【化10】

【0028】

からなる群から選択される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むある量の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象において疼痛を治療する方法であって、量が、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象の体重に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるとき、疼痛を治療するのに有効な量である、方法が本明細書に開示される。また、

【0029】

【化11】

【0030】

からなる群から選択される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む疼痛を治療するのに使用するための組成物であって、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３．ｍｇ／ｋｇの化合物を送達するのに充分な単位用量で存在する、組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、化合物は：

【0031】

【化12】

【0032】

、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は

【0033】

【化13】

【0034】

、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、方法は化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象の体重に対して１日当たり最大で約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、方法は化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象の体重に対して１日当たり最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、使用される組成物は対象の体重に対して１日当たり最大で約０．３ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な単位用量を含む。いくつかの実施形態において、使用される組成物は対象の体重に対して１日当たり最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な単位用量を含む。いくつかの実施形態において、疼痛は中枢性感作に関連する。いくつかの実施形態において、疼痛は慢性である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。いくつかの実施形態において、医薬組成物または使用される組成物はさらに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物または使用される組成物は担体を含み、ここで担体はメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、投与は経口投与を含む。いくつかの実施形態において、投与は１日に少なくとも一回行なわれる。

【0035】

[0004]本明細書には、

【0036】

【化14】

【0037】

の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において線維筋痛症を治療する方法が開示される。また、

【0038】

【化15】

【0039】

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、線維筋痛症を治療するのに使用するための組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物または使用される組成物は

【0040】

【化16】

【0041】

（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物または使用される組成物は

【0042】

【化17】

【0043】

、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態において、方法は化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象の体重に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、方法は化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含みそれらは、対象の体重に対して１日当たり最大で約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は対象の体重に対して１日当たり最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、使用される組成物は対象の体重に対して１日当たり最大で約０．３ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な単位用量を含む。いくつかの実施形態において、使用される組成物は対象の体重に対して１日当たり最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な単位用量を含む。いくつかの実施形態において、対象は線維筋痛症に関連するアロディニアを有する。

【0044】

[0005]本明細書にはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物を対象に投与するステップを含む線維筋痛症を治療する方法が開示される。またＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである化合物を含む線維筋痛症を治療するのに使用するための組成物も開示される。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）のものであり、

【0045】

【化18】

【0046】

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－０であり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、ここでＲ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換もしくは非置換のアリールまたは５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、ここで各Ｒ^２は独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員のヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５または６員のヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0047】

【化19】

【0048】

であり、ここでＲ^７はアルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここで各Ｒ^５は独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^１２のｐは１または２であり、ここで各Ｒ^１２は独立して置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^１３は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）または（７）のものであり、いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）または（７ａ）のものである。

【0049】

【化20】

【0050】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニル、非置換ビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３はピリジンである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）または（７ａ’）のものであり、

【0051】

【化21】

【0052】

式中、Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、またはＲ^１２のｐは１であり、Ｒ^１２はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）または（７ａ”）のものであり、

【0053】

【化22】

【0054】

式中、Ｒ^７は：非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^８は：－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^９は：非置換のＣ_６ヘテロアリール、もしくはハロゲンであり、またはＲ^９は式（４ａ”）において非置換の６員ヘテロアリール、もしくは式（５ｂ”）においてハロゲンであり、Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１４は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１２はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、またはＲ^５はＣ_２アルキニルまたはＩである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（８）のものであり、

【0055】

【化23】

【0056】

式中、Ｚ^４およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１およびＡ^２は独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここでＲ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物はα１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物はポジティブアロステリックなα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。

【0057】

[0006]また、本明細書には一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）の化合物を対象に投与するステップを含む、対象において疼痛を治療するも開示され、

【0058】

【化24】

【0059】

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つが－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、ここでＲ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換もしくは非置換のアリールまたは５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、ここで各Ｒ^２は独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員のヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５または６員のヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0060】

【化25】

【0061】

であり、ここでＲ^７はアルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここで各Ｒ^５は独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^１２のｐは１または２であり、ここで各Ｒ^１２は独立して置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^１３は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。また、その化合物を含む疼痛を治療するのに使用するための組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）または（７）

【0062】

【化26】

【0063】

のものである。
いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）または（７ａ）のものである。

【0064】

【化27】

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は：非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または－ＣＮを置換基として含む置換フェニル、非置換ビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３はピリジンである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）または（７ａ’）のものであり、

【0066】

【化28】

【0067】

式中、Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、またはＲ^１２のｐは１であり、Ｒ^１２はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）または（７ａ”）のものであり、

【0068】

【化29】

【0069】

式中、Ｒ^７は：非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^８は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換もしくは非置換の５員のヘテロアリール、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^９は：非置換のＣ_６ヘテロアリール、またはハロゲンであり、またはＲ^９は式（４ａ”）において非置換の６員ヘテロアリール、または式（５ｂ”）においてハロゲンであり、Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１４は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１２はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、またはＲ^５はＣ_２アルキニルまたはＩである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（８）のものであり、

【0070】

【化30】

【0071】

式中、Ｚ^４およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１およびＡ^２は独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここでＲ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物はα１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物はポジティブアロステリックなα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。

【0072】

[0007]また本明細書には一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）の化合物を対象に投与するステップを含む、対象においてアロディニアを治療する方法も開示され、

【0073】

【化31】

【0074】

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、ここでＲ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換または非置換のアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、ここで各Ｒ^２は独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員のヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５または６員のヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１およびＡ^２およびＡ^３は独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0075】

【化32】

【0076】

であり、ここでＲ^７はアルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここで各Ｒ^５は独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^１２のｐは１または２であり、ここで各Ｒ^１２は独立して置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^１３は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。また、その化合物を含むアロディニアを治療するのに使用するための組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）または（７）

【0077】

【化33】

【0078】

のものである。
いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）または（７ａ）のものである。

【0079】

【化34】

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は：非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくは－ＣＮを置換基として含む置換フェニル、非置換ビフェニル、少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３はピリジンである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）または（７ａ’）のものであり、

【0081】

【化35】

【0082】

式中、Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、またはＲ^１２のｐは１であり、Ｒ^１２はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）または（７ａ”）のものであり、

【0083】

【化36】

【0084】

式中、Ｒ^７は：非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^８は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^９は：非置換のＣ_６ヘテロアリール、またはハロゲンであり、またはＲ^９は式（４ａ”）において非置換の６員ヘテロアリール、または式（５ｂ”）においてハロゲンであり、Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１４は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１２はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、またはＲ^５はＣ_２アルキニルまたはＩである。いくつかの実施形態において、化合物は一般式（８）のものであり、

【0085】

【化37】

【0086】

式中、Ｚ^４およびＺ^５は独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１およびＡ^２は独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、ここでＲ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^６は独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、ここで各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物はα１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、化合物はポジティブアロステリックなα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。

【0087】

[0008]また本明細書には対象において疼痛を治療する方法であって：

【0088】

【化38】

【0089】

からなる群から選択される化合物を含むある量の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法も開示される。
またその化合物を含む疼痛を治療するのに使用するための組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、化合物は：

【0090】

【化39】

【0091】

である。
いくつかの実施形態において、量は、対象の体重に対して１日当たり約０．３ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるとき、疼痛を治療するのに有効な量である。いくつかの実施形態において、疼痛は中枢性感作に関連する。いくつかの実施形態において、疼痛は慢性である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。いくつかの実施形態において、医薬組成物または使用される組成物はさらに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物または使用される組成物は担体を含み、ここで担体はメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、投与は経口投与を含む。いくつかの実施形態において、投与は１日に少なくとも一回行なわれる。

【0092】

[0009]また本明細書には：

【0093】

【化40】

【0094】

の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象において線維筋痛症、アロディニア、過敏症、または中枢性感作に関連する疼痛を治療する方法も開示される。

【0095】

またその化合物を含む線維筋痛症、アロディニア、過敏症または疼痛を治療するのに使用するための組成物も開示される。
[0010]さらに本明細書にはそれを必要とする対象において線維筋痛症、アロディニア、過敏症、または中枢性感作に関連する疼痛の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはそのモジュレーターを含む医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象において線維筋痛症、アロディニア、過敏症、または中枢性感作に関連する疼痛の治療に使用するための化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびその化合物、塩、または溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態において、線維筋痛症の治療に使用される化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書に記載される。

【0096】

[0011]代表的な実施形態の新規な特徴は特に添付の特許請求の範囲に記載される。特徴および利点のより良好な理解は代表的な実施形態の原理が利用される実例の実施形態を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより得られる。

【図面の簡単な説明】

【0097】

【図1】[0012]図１は動物モデルにおけるレセルピンにより誘発された機械的アロディニアの発生を描く。平均±ＳＥＭの同側および対側の足の反応閾値がビヒクルで処置された動物においてレセルピン注射後プロットされた。全ての動物は経口強制投与により０．５％のメチルセルロース（５ｍＬ／ｋｇ）を受けた（ｎ＝１０）。凡例「＋＋」は０．０１未満のｐ値を意味する。ｐ値は帰無仮説の起こる可能性を予測する。

【図2】[0013]図２はレセルピンにより誘発された持続性疼痛に対するＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの効果を描く。平均±ＳＥＭは薬理学的評価期間中ビヒクルおよび処置された動物におけるレセルピンにより誘発された持続性疼痛後の反応閾値を意味する（０日）。全ての動物は経口強制投与により０．５％のメチルセルロース（５ｍＬ／ｋｇ）またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター（化合物１、０．３または３ｍｇ／ｋｇ）を受けた（ｎ＝１０）。凡例「＋＋」は０．０１未満のｐ値を意味し；凡例「＋」は０．０５未満のｐ値を意味する。ｐ値は帰無仮説の起こる可能性を予測する。

【図3】[0014]図３はレセルピンにより誘発された持続性疼痛に対するプレガバリンの効果を描く。ビヒクルおよび陽性対照で処置された動物におけるレセルピン注射後の平均±ＳＥＭの同側および対側の足反応閾値。全ての動物は経口強制投与により０．５％のメチルセルロース（５ｍＬ／ｋｇ）またはプレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ）を受けた（ｎ＝１０）。凡例「＋」、「＋＋」、「＋＋＋」、および「＋＋＋＋」はそれぞれ０．０５未満、０．０１未満、０．００１未満、および０．０００１未満のｐ値を意味する。ｐ値は帰無仮説の起こる可能性を予測する。

【図4】[0015]図４は代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを描く。

【発明を実施するための形態】

【0098】

[0016]定義
[0017]用語「ＧＡＢＡ受容体」は抑制性神経伝達物質ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体を意味する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体（イオンチャンネル型受容体）はリガンド依存性イオンチャンネルであり、代謝調節型受容体としても知られているＧＡＢＡ_Ｂ受容体はＧタンパク質共役受容体である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は中枢神経系内の最も一般的で最も重要な抑制性受容体である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は８つのクラス：α_ｌ－６、β_１－３、γ_１－３、δ、ε、π、θおよびρ_１－３に分類される５つのサブユニットを含む。大多数のＧＡＢＡ_Ａ受容体は２つのα、２つのβおよび１つのγサブユニットを含む。ベンゾジアゼピンのような化合物は内因性のリガンドＧＡＢＡとは違った部位に結合することができる。例えば、ベンゾジアゼピンはαおよびγサブユニットの間に位置する結合部位に結合することができる。本明細書に記載される化合物はＧＡＢＡ_Ａ受容体のアロステリックなモジュレーターであることができる。異なるタイプのαサブユニットはＧＡＢＡ_Ａ受容体に異なる性質を付与する。α１サブユニットはベンゾジアゼピンの他の機能の中でも鎮静作用を担うのに対して、α２サブユニットはとりわけ受容体の抗不安作用に結び付けられ、α３サブユニットは特にＧＡＢＡ_Ａ受容体の筋弛緩特性を付与する。

【0099】

[0018]本明細書で使用されるとき、用語「ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター」はＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターがガンマ－アミノ酪酸でないことを条件としてＧＡＢＡ_Ａ受容体の活性を調節する物質を意味する。正のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターはＧＡＢＡ_Ａ受容体タンパク質の活性を増大させる。負のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターはＧＡＢＡ_Ａ受容体タンパク質の活性を低下させる。

【0100】

[0019]用語「アロステリックモジュレーター」は受容体においてアゴニストの効果を間接的に調節する物質を意味する。ポジティブアロステリックなモジュレーターはアゴニストの不在下で自身が効果を有することなくアゴニストの効果の増幅を誘発する。アロステリックモジュレーターはアゴニストの結合部位とは違った部位に結合することができる（アロステリック）。ネガティブアロステリックモジュレーターはアゴニストの不在下で自身が効果を有することなく受容体においてアゴニストの効果を低減する。

【0101】

[0020]用語「約」または「およそ」は当業者により決定される個々の値に対する許容される誤差範囲内を意味し、部分的にその値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、「約」は当技術分野の慣習により１または１より多くの標準偏差内を意味することができる。あるいは、「約」は所与の値の２０％まで、１５％まで、１０％まで、５％まで、または１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的な系または過程に関して、用語はある値の一桁以内、５倍以内、または２倍以内を意味することができる。

【0102】

[0021]用語「対象」、「患者」または「個人」は本明細書で使用されるとき哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類は哺乳類綱の任意の一員、例えば限定されることはないがヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、類人猿またはその他のサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えばウサギ、イヌ（またはイヌ科）、およびネコ（またはネコ科）；齧歯動物を含む実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモット、などであることができる。非哺乳類は鳥、魚などを含むことができる。いくつかの実施形態において、対象は哺乳類であることができる。いくつかの実施形態において、対象はヒトであることができる。場合によって、ヒトは成人であることができる。場合によって、ヒトは小児であることができる。場合によって、ヒトは年齢が０－１７歳であることができる。場合によって、ヒトは年齢が１８－１３０歳であることができる。場合によって、対象は雄性であることができる。場合によって、対象は雌性であることができる。場合によって、対象は疾患もしくは病気と診断される可能性があるか、または疾患もしくは病気を有すると疑われる可能性がある。場合によって病気または疾患は疼痛または疼痛と関連する疾患であることができる。対象は患者であることができる。対象は個人であることができる。場合によって、対象、患者または個人は同義に使用されることができる。

【0103】

[0022]用語「治療する」、「治療」、「改善する」または「改善」および他の文法上等価な言葉は、本明細書で使用されるとき、病気もしくは疾患の症状を軽減する、もしくは和らげること、病気もしくは疾患を抑制すること、例えば、病気もしくは疾患の発生を阻む、病気もしくは疾患を緩和する、病気もしくは疾患の退行を引き起こす、病気もしくは疾患により引き起こされた状態を緩和する、または病気もしくは疾患の症状を押さえることを含む。

【0104】

[0023]「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和の線状または分岐炭化水素を意味し、ここで１つの炭素－炭素結合が不飽和であってもよく、また１つのＣＨ_２部分が酸素と交換されてもよい（エーテル架橋）。Ｃ_１～Ｃ_４アルキルの非限定例はメチル、エチル、プロピル、プロプ－２－エニル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブト－３－エニル、プロプ－２－イニルおよびブト－３－イニルである。

【0105】

[0024]用語「アリール」は環状の芳香族Ｃ_５－Ｃ_１０炭化水素を意味する。アリールの例は、制限されることなく、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールを含むことができる。ヘテロアリールは１またはいくつかの窒素、酸素および／または硫黄原子を含むアリールを意味することができる。ヘテロアリールの例は、制限されることなく、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、ベンゾフランおよびインドールを含むことができる。アリールまたはヘテロアリールは１以上のアルキル基により置換されることができる。用語「アリール」は炭素原子間の交互の二重および単結合が環構造を形成する炭化水素（以下「芳香族炭化水素」）を意味することができる。

【0106】

[0025]用語「ヘテロアリール」は少なくとも１つの環炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子で置き換えられたアリール化合物を意味する。芳香族炭化水素は中性でも帯電していてもよい。アリールまたはヘテロアリール基の例はベンゼン、ピリジン、ピロールまたはシクロペンタ－１，３－ジエン－アニオンを含むことができる。アリールまたはヘテロアリール基は本明細書で使用されるとき場合によりさらなる置換基を含んでもよい。

【0107】

[0026]用語「置換」、「置換基」などは、他に示されない限り、所与の構造内の１以上の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカル、例えば、限定されることはないが：ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、オキソ、チオキシ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式、および脂肪族基との交換を意味する。置換基はさらに置換されてもよいと理解される。

【0108】

[0027]用語「非置換」は特定された基が置換基をもってないことを意味する。用語「場合により置換されてもよい」は特定された基が非置換であるか、または可能な置換基の群から独立して選ばれる１以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１以上」は１つの置換基から可能な最大数の置換まで、すなわち１つの水素の交換から全ての水素の置換基による交換までを意味する。

【0109】

[0028]本明細書で使用されるとき、Ｃ_１～Ｃ_ｘ（またはＣ_１～ｘ）はＣ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３．．．Ｃ_１～Ｃ_ｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ_１～Ｃ_４」と指定される基はその部分内に１～４個の炭素原子があること、すなわち１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有する基を示す。例えば、ほんの一例として、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」はアルキル基内に１～４個の炭素原子があること、すなわちそのアルキル基がメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルの中から選択されることを示す。

【0110】

[0029]疾患
[0030]本明細書には疼痛および高まった疼痛反応を有する関連疾患の治療のための化合物が開示される。かかる疾患は慢性または急性であることができる。場合によって、本明細書に記載される疾患は、心理的ストレス、心的外傷、感染のような外界の刺激により起こされることができるか、または遺伝的に継承することができる。疾患は、グリア細胞による炎症性サイトカインまたは一酸化窒素の増大した放出により媒介される二次疼痛ニューロンの感作の結果起こることができる。場合によって、変更されたドーパミン作動性またはノルアドレナリン作動性のシグナル伝達が本明細書に記載される疾患を産み出すことができる。本明細書に記載される疾患を患う対象によっては、増大したレベルの血漿コルチゾール、低下した血管収縮反応、低減したＮ－アセチルアスパラギン酸、増大したレベルの炎症性サイトカインに起因する慢性の炎症、増大した知覚感覚、途切れがちな睡眠、不眠症、うつ病、無感覚、集中力低下または記憶力の問題、不安、朝のこわばり、四肢の刺痛、頭痛、過敏性腸症候群、痛みを伴う尿排泄、倦怠感、およびこれらの組合せを有することがある。

【0111】

[0031]本明細書に記載される化合物（例えばＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター）は疼痛と関連する疾患を少なくとも部分的に改善するのに使用されることができる。場合によって、疼痛と関連する疾患は急性疼痛、中毒、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、アロディニア、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維化、失調性脳性まひ、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫疾患、虚血壊死、背痛、ベーチェット病（症候群）、突出痛、口腔灼熱症候群、滑液包炎、ＣＡＤＡＳＩＬ、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢疼痛症候群、脳性まひ、脳脊髄液漏出、頸管狭窄、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性疲労症候群、慢性機能性腹痛、慢性痛、慢性膵炎、尾てい骨、肺の虚脱（気胸）、補完および代替医療、複合性局所疼痛症候群、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性円板疾患、うつ病、有痛脂肪症、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害、ジストニア、エーラス・ダンロス症候群、子宮内膜症、好酸球増加筋痛症候群、先端紅痛症 脊椎手術後痛症候群（ＦＢＳＳ）、線維筋痛症、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛（ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ ｎｅｕｒａｌｉｇｉａ）、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚筋炎（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｄｅｒｍａｔｏｓｉｔｉｓ）、傷害、下肢痛、腰痛血尿症候群、紅斑性狼瘡、ライム病、海綿腎、知覚異常性大腿神経痛、中皮腫、片頭痛、ミトコンドリア異常、多発性硬化症、筋骨格系疼痛、筋筋膜痛、筋炎、頸痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、変形性関節炎、パジェット病、パーキンソン病、パーソネージ・ターナー症候群、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、神経圧迫、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合術（ｈｅｒｎｉｏｒｒａｐｈｙ）後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、開胸術（ｔｈｏｒｏｃｏｔｏｍｙ）後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛、ポリオ後症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根障害、レイノー病、レストレスレッグス症候群、関節リウマチ、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン（Ｓｃｈｅｕｅｍａｎｎ）脊柱後彎、坐骨神経痛、脊柱側彎症、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ）、鎌状赤血球貧血、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊椎小脳運動失調、脊髄損傷、脊髄狭窄、脊髄空洞症、ｔａｒｌｏｖ嚢胞、脊髄係留症候群、胸郭出口症候群、ＴＭＪ、横断性脊髄炎、三叉神経痛、発痛点、潰瘍性結腸炎、血管痛、内臓過敏、慢性外陰痛、およびｗｈｉｐｌａｓｈａｒｔｈｒｉｔｉｓを含むことができる。

【0112】

[0032]場合によって、疾患は過敏性反応であることができる。過敏性反応はＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、またはＩＶ型過敏性反応であることができる。Ｉ型過敏性反応はアナフィラキシー、薬物反応、食物アレルギー、昆虫毒（ｖｅｎｏｎ）アレルギー、などを含むことができる。ＩＩ型過敏性反応は急性溶血性輸血反応、自己免疫性溶血性貧血、水疱性類天疱瘡薬物誘発好中球減少、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、胎児または新生児の溶血性疾患、免疫性血小板減少、超急性移植片拒絶反応、重症筋無力症、悪性貧血、尋常性天疱瘡、リウマチ熱、などを含むことができる。ＩＩＩ型過敏性反応はアルサス反応、薬物誘発過敏性血管炎、過敏性肺炎、結節性多発動脈炎、連鎖球菌感染後糸球体腎炎（ｐｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、ループス腎炎、血清病、全身性エリテマトーデス、などを含むことができる。ＩＶ型過敏性反応は急性または慢性移植片拒絶反応、接触性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、移植片対宿主病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、１型糖尿病、などを含むことができる。

【0113】

[0033]場合によって、本明細書に記載される化合物で治療可能な疼痛と関連する疾患は線維筋痛症である。本明細書に記載される化合物で治療可能な線維筋痛症を患う対象は付加的な関連疾患、例えばうつ病、不安、片頭痛、アロディニア、骨盤痛、頭痛、ＩＢＳ、ＴＭＪ、耳鳴り、胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）逆流症、高血圧、またはその他本明細書に記載される疼痛と関連する疾患を有し得る。

【0114】

[0034]場合によって、本明細書に記載される化合物で治療可能な疼痛と関連する疾患はアロディニアである。アロディニアは線維筋痛症のような本明細書に記載される他の疾患を伴って、または伴わないで生じることができる。いくつかの実施形態において、疾患は線維筋痛症に関連するアロディニアである。いくつかの実施形態において、線維筋痛症に関連するアロディニアは他の症状と関連するアロディニアとは異なる。いくつかの実施形態において、線維筋痛症に関連するアロディニアは他のタイプのアロディニアを治療する際に有効な治療に耐性である。

【0115】

[0035]化合物
[0036]本明細書には疼痛および関連疾患の治療のための化合物が開示される。場合によって、疼痛および関連疾患の治療のための化合物はＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターであることができる。一定の実施形態において、化合物はポジティブアロステリックなα２および／またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。

【0116】

[0037]疼痛および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0117】

【化41】

【0118】

式中、
－ Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、
－ Ｙ^１およびＹ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、
－ Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、
－ Ｒ^１は置換もしくは非置換のＣ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリールであり、
－ Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、
－ 各Ｒ^２は他のＲ^２から独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換のＣ_６ヘテロアリール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリールであり、
－ Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0119】

【化42】

【0120】

であり、
－ ここでＲ^７はアルキルであり、
－ Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
－ Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、
－ 各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、
－ 各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１－Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、
－ 各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0121】

[0038]一定の実施形態において、一般式（１ａ）を含む化合物が提供され、式中Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、Ｒ^１は置換もしくは非置換のＣ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、各Ｒ^２は他のＲ^２から独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換のＣ_６ヘテロアリール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリールである。

【0122】

[0039]一定の実施形態において、一般式（１ｂ）を含む化合物が提供され、式中Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、Ｒ^７はアルキルであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１－Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0123】

[0040]一定の実施形態において、一般式（１ｃ）を含む化合物が提供され、式中Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0124】

[0041]一定の実施形態において、化合物は一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）を含み、式中Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、Ｒ^１は置換もしくは非置換のＣ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、各Ｒ^２は他のＲ^２から独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換のＣ_６ヘテロアリール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－Ｏであり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、Ｒ^７はアルキルであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４であり、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0125】

[0042]一定の実施形態において一般式（１ａ）を含む化合物が提供され、式中Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、Ｒ^１は置換もしくは非置換のＣ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、各Ｒ^２は他のＲ^２から独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換のＣ_６ヘテロアリール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリールである。

【0126】

[0043]一定の実施形態において、一般式（１ｂ）を含む化合物が提供され、式中Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、Ｒ^７はアルキルであり、Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１－Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0127】

[0044]一定の実施形態において、一般式（１ｃ）を含む化合物が提供され、式中Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－Ｏであり、Ｒ^５のｌは１または２であり、各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１－Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0128】

[0045]疼痛または関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0129】

【化43】

【0130】

式中Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋ、Ｒ^６、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0131】

[0046]いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（４）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（６）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0132】

[0047]一定の実施形態において、化合物は一般式（２）、（３）、（４）または（５）を含み、式中Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２およびＲ^４は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0133】

[0048]一定の実施形態において、化合物は一般式（６）を含み、式中Ｚ^１、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。
[0049]一定の実施形態において、化合物は一般式（７）を含み、式中Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋ、Ｒ^６、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0134】

[0050]疼痛または関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（６ａ）、（６ｂ）、（７ａ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0135】

【化44】

【0136】

式中、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５ _ｌのｌ Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。
[0051]いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（２ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（３ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（４ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（６ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（６ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（７ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0137】

[0052]一定の実施形態において、化合物は一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）または（５ｂ）を含み、式中Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２およびＲ^４は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0138】

[0053]一定の実施形態において、化合物は一般式（６ａ）または（６ｂ）を含み、式中Ｒ^５ _ｌのｌのｍ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。
[0054]一定の実施形態において、化合物は一般式（７ａ）を含み、式中Ｒ^５ _ｌのｌのｍ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0139】

[0055]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、式中Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は：非置換フェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換フェニル、非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３はピリジンであり、Ｒ^５のｌは１であり、Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。

【0140】

[0056]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、２、３、４、５、２ａ、３ａ、４ａ、５ａまたは５ｂを含み、式中Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は：非置換フェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換フェニル、非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３はピリジンである。

【0141】

[0057]一定の実施形態において、化合物は一般式１ｂ、７、または７ａを含み、式中Ｒ^５のｌは１であり、Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。
[0058]一定の実施形態において、化合物は一般式１ｃ、６、６ａまたは６ｂを含み、式中Ｒ^５のｌは１であり、Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。

【0142】

[0059]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ｓ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、式中Ｒ^２のｎは１または２であり、ｎが２の場合、各Ｒ^２は互いに独立して非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリールであり、場合によってＲ^４は置換または非置換のトリアゾール、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコール、ハロゲン、場合によって－Ｆであり、ｎが１の場合、Ｒ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコール、非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンであり、Ｒ^６のｋは１または４であり、ｋが１の場合、Ｒ^６は置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、ｋが４の場合、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0143】

[0060]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、式中Ｒ^２のｎは１または２であり、ｎが２の場合、各Ｒ^２は互いに独立して非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によってＲ^４は置換または非置換のトリアゾール、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコール、ハロゲン、場合によって－Ｆであり、ｎが１の場合、Ｒ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコール、非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンであり、Ｒ^６のｋは１または４であり、ｋが１の場合、Ｒ^６は置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、ｋが４の場合、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0144】

[0061]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、２、３、４、５、２ａ、３ａ、４ａ、５ａまたは５ｂを含み、式中Ｒ^２のｎは１または２であり、ｎが２の場合、各Ｒ^２は互いに独立して非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によってＲ^４は置換または非置換のトリアゾール、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコール、ハロゲン、場合によって－Ｆであり、ｎが１の場合、Ｒ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコール、非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンである。

【0145】

[0062]一定の実施形態において、化合物は一般式１ｂ、７、または７ａを含み、式中Ｒ^６のｋは１または４であり、ｋが１の場合、Ｒ^６は置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、ｋが４の場合、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0146】

[0063]一定の実施形態において、化合物は一般式１ｃ、６、６ａまたは６ｂを含み、式中Ｒ^６のｋは１または４であり、ｋが１の場合、Ｒ^６は置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、ｋが４の場合、各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0147】

[0064]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ｓ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、式中Ｒ^２のｎは２であり、１つのＲ^２は非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチルであり、他のＲ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾールであり、または１つのＲ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、他のＲ^２はハロゲン、場合によって－Ｆであり、Ｒ^６のｋは４であり、２つのＲ^６は酸素であり、他のＲ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素である。

【0148】

[0065]一定の実施形態において、化合物は一般式１ａ、２、３、４、５、２ａ、３ａ、４ａ、５ｓまたは５ｂを含み、式中Ｒ^２のｎは２であり、１つのＲ^２は非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチルであり、他のＲ^２はＯ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換もしくは非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換もしくは非置換のトリアゾールであり、または１つのＲ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、他のＲ^２はハロゲン、場合によって－Ｆである。

【0149】

[0066]一定の実施形態において、化合物は一般式１ｂ、７、または７ａを含み、式中Ｒ^６のｋは４であり、２つのＲ^６は酸素であり、他のＲ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素である。

【0150】

[0067]一定の実施形態において、化合物は一般式１ｃ、６、６ａまたは６ｂを含み、式中Ｒ^６のｋは４であり、２つのＲ^６は酸素であり、他のＲ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素である。

【0151】

[0068]疼痛または関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（６ａ’）、（６ｂ’）、（７ａ’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0152】

【化45】

【0153】

式中Ｒ^１、Ｒ^３ Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。
[0069]いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（２ａ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（３ａ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（４ａ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５ａ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５ｂ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（６ａ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（６ｂ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（７ａ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0154】

[0070]一定の実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）を含み、式中Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２およびＲ^４は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0155】

[0071]一定の実施形態において、化合物は一般式（６ａ’）または（６ｂ’）を含み、式中Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。
[0072]一定の実施形態において、化合物は一般式（７ａ’）を含み、式中Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0156】

[0073]一定の実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（６ａ’）、（６ｂ’）または（７ａ’）を含み、式中Ｒ^１は式（２ａ’）の場合置換または非置換のＣ_６アリール、場合によって非置換フェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換フェニル、式（３ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）の場合、置換または非置換のビフェニル、場合によって非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニルであり、または式（４ａ’）の場合、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってＲ^３はピリジンであり、Ｒ^５は式（６ａ’）または（６ｂ’）の場合Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、式（７ａ’）の場合Ｃ_２アルキニルであり、ここでＲ^２ _ｎおよびＲ^６ _ｋは上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0157】

[0074]一定の実施形態において、化合物は一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）を含み、式中Ｒ^１は式（２ａ’）の場合置換または非置換のＣ_６アリール、場合によって非置換フェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換フェニルであり、式（３ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）の場合、置換または非置換のビフェニル、場合によって非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニルであり、または式（４ａ’）の場合、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリールであり、場合によってＲ^３はピリジンであり、Ｒ^２ _ｎは上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0158】

[0075]一定の実施形態において、化合物は一般式（６ａ’）または（６ｂ’）を含み、式中Ｒ^５はＣｌ、ＢｒまたはＦであり、Ｒ^６ _ｋは上で定義されたのと同じ意味を有する。
[0076]一定の実施形態において、化合物は一般式（７ａ’）を含み、式中Ｒ^５はＣ_２アルキニルであり、Ｒ^６ _ｋは上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0159】

[0077]疼痛または関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（６ａ”）、（７ａ”）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0160】

【化46】

【0161】

式中、Ｒ^７は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、場合によってＲ^７は式（２ａ”）の場合非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキルであり、またはＲ^７は式（５ａ”）もしくは（５ｂ”）の場合非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、Ｒ^８は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾール、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、場合によってＲ^８は式（２ａ”）の場合－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾールであり、またはＲ^８は式（３ａ”）の場合非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、Ｒ^９は非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジン、またはハロゲン、場合によって－Ｆであり、Ｒ^９は式（４ａ”）の場合非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンであり、またはＲ^９は式（５ｂ”）の場合ハロゲン、場合によって－Ｆであり、Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、場合によってＲ^１１は式（６ａ”）の場合置換または非置換のアリール、場合によってフェニルであり、Ｒ^１１は式（７ａ”）の場合置換または非置換のヘテロアリール、場合によってピリジン、置換または非置換のアリール、場合によってフェニルであり、Ｒ^５は式（６ａ”）の場合、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、式（７ａ”）の場合Ｃ_２アルキニルである。

【0162】

[0078]いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（２ａ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（３ａ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（４ａ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５ａ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（５ｂ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（６ａ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（７ａ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0163】

[0079]一定の実施形態において、化合物は一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）または（５ｂ”）を含み、式中Ｒ^７は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、場合によってＲ^７は式（２ａ”）の場合非置換のＣ_１～Ｃ_６－アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキルであり、またはＲ^７は式（５ａ”）または（５ｂ”）の場合非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、Ｒ^８は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換もしくは非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換もしくは非置換のトリアゾール、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、場合によってＲ^８は式（２ａ”）の場合－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾールであり、またはＲ^８は式（３ａ”）の場合非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、Ｒ^９は非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジン、またはハロゲン、場合によって－Ｆであり、Ｒ^９は式（４ａ”）の場合非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンであり、またはＲ^９は式（５ｂ”）の場合ハロゲン、場合によって－Ｆである。

【0164】

[0080]一定の実施形態において、疼痛または関連疾患の治療のための化合物は一般式（６ａ”）を含み、式中Ｒ^１０はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、場合によってＲ^１１は式（６ａ”）の場合置換または非置換のアリール、場合によってフェニルであり、Ｒ^１１は式（７ａ”）の場合置換または非置換のヘテロアリール、場合によってピリジンであり、Ｒ^５はＣｌ、ＢｒまたはＦである。

【0165】

[0081]一定の実施形態において、化合物は一般式（７ａ”）を含み、式中Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、場合によってＲ^１１は式（６ａ”）の場合置換または非置換のアリール、場合によってフェニルであり、Ｒ^１１は式（７ａ”）の場合置換または非置換のヘテロアリール、場合によってピリジンであり、Ｒ^５はＣ_２アルキニルである。

【0166】

[0082]一定の実施形態において、化合物は一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）または（５ｂ”）を含み、式中、式（２ａ”）の場合Ｒ^１は非置換フェニル、少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換フェニルであり、Ｒ^７は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキルであり、Ｒ^８は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換のＣ_４ヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾールであり、式（３ａ”）の場合Ｒ^１は非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニルであり、Ｒ^８は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、式（４ａ”）の場合Ｒ^１は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってＲ^３はピリジンであり、Ｒ^９は非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンであり、式（５ａ”）の場合Ｒ^１は非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニルであり、Ｒ^７は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、式（５ａ”）の場合Ｒ^１は非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、置換ビフェニルであり、Ｒ^７は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_４アルコールであり、Ｒ^９はハロゲン、場合によって－Ｆである。

【0167】

[0083]疼痛または関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（８）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0168】

【化47】

【0169】

式中、
－ Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１およびＡ^２は互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、
－ Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、
－ 各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、
－ 各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素であり、
－ Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、または
－ 各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0170】

[0084]一定の実施形態において、化合物は図４に描かれる化合物、例えばＬ－８３８４１７、ＴＰＡ０２３（ＭＫ－０７７７）、ＴＰＡ１２３、ＭＲＫ－４０９（ＭＫ－０３４３）、ＮＳ１１３９４、オシナプロン（ＤＯＶ－２７３５４７）、化合物１、ＴＰ００３、Ｎ－デスメチルクロバザム１、２、３、４および５、Ｈｚ－１６６、ＭＰ－ＩＩＩ－０８０、ＫＲＭ－ＩＩ－８１、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される。

【0171】

[0085]本発明の第１のサブ態様に従って、線維筋痛症および線維筋痛症と関連する疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター。場合によって、化合物は一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）、一般式（１ｃ）、場合によって式（１ａ）および（１ｂ）、より特定的には（１ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0172】

【化48】

【0173】

式中、
－ Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ＸおよびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、
－ Ｙ^１およびＹ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、
－ Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、
－ Ｒ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換または非置換のアリールまたは５～６員ヘテロアリール、場合によってＣ_６アリールまたは６員のヘテロアリール、場合によって６員のヘテロアリールであり、
－ Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、
－ 各Ｒ^２は他のＲ^２から独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５または６員のヘテロアリール、場合によって５員のヘテロアリールであり、
－ Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、場合によってＺ^１は－Ｃまたは－Ｎであり、Ｚ^３およびＺ^４は－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0174】

【化49】

【0175】

であり、
－ ここでＲ^７はアルキルであり、
－ Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
－ Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、
－ 各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、
－ 各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、
－ 各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素、場合によっては置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、場合によって置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、
－ Ｒ^１２のｐは１または２、場合によって１であり、
－ Ｒ^１２は互いに独立して置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
－ Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、
－ Ｒ^１３は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0176】

[0086]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）、場合によって式（１ａ）および（１ｂ）、特に（１ａ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、式中、
－ Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、ここでＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２つは－Ｎであり、
－ Ｙ^１およびＹ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、
－ Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、
－ Ｒ^１は非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されたフェニル、置換もしくは非置換のビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は置換または非置換のアリールまたは５～６員ヘテロアリール、場合によってＣ_６アリールまたは６員のヘテロアリール、場合によって６員のヘテロアリールであり、
－ Ｒ^２ _ｎのｎは１または２であり、
－ 各Ｒ^２は他のＲ^２から独立して置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換の６員のヘテロアリール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換で５または６員のヘテロアリール、場合によって５員のヘテロアリールであり、
－ Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、または－Ｎであり、
Ａ^１およびＡ^２は互いに独立して－Ｃまたは－Ｎであり、Ａ^３は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７’であり、ここでＲ^７’はＣ_１－Ｃ_４－アルキル、場合によってＣ_１－Ｃ_２－アルキル、場合によってＣ_２－アルキルであり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、
－ 各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、
－ 各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素、場合によって置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、場合によって置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、
－ Ｒ^１２のｐは１であり、
－ Ｒ^１２は置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
－ Ｒ^１３のｑは１、２、３または４であり、
－ Ｒ^１３は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0177】

[0087]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）もしくは（７）、場合によって（２）、（３）、（４）、（５）もしくは（７）、場合によって（２）、（３）、（４）もしくは（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0178】

【化50】

【0179】

式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^１２のｐ、Ｒ^１３のｑ、Ｒ^１３、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋ、Ｒ^６、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0180】

[0088]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療のための化合物は一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）もしくは（７ａ）、場合によって（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）もしくは（７ａ）、場合によって（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）もしくは（５ｂ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、

【0181】

【化51】

【0182】

式中、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^１２のｐ、Ｒ^１２、Ｒ^１３のｑ、Ｒ^１３、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0183】

[0089]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は：非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニル（ここで場合によって前記置換フェニルは少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む）、非置換ビフェニル、場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３はピリジンである。

【0184】

[0090]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニルであり、場合によって前記置換フェニルは少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む。置換フェニルは式（９）のフェニル部分であり、

【0185】

【化52】

【0186】

式中、ｒは１、２、３、４または５であり、Ｒ^１５はＦであり、ｓは０、１、２、３または４であり、Ｒ^１６はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮであり、ここでｒおよびｓの合計は５を超えない。

【0187】

[0091]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（９）の置換フェニルであり、式中ｒは１または２であり、Ｒ^１５はＦであり、ｓは０、１、２、３または４であり（ｒが２の場合、ｓは０、１、２または３である）、Ｒ^１６はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮである。

【0188】

[0092]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（９）の置換フェニルであり、ｒは１または２であり、Ｒ^１５はＦであり、ｓは０である。
[0093]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルである。置換ビフェニルは式（１０）のビフェニル部分であることができ、

【0189】

【化53】

【0190】

式中、ｔは０、１、２、３または４であり、ｕは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ^１７は－ＣＮであり、少なくともｔおよび／またはｕは１以上であり、ｖは０、１、２、３または４であり、Ｒ^１８はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＮであり、ｗは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ^１９はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＮであり、ここでｔ、ｕ、ｖおよびｗの合計は９を超えない。

【0191】

[0094]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（１０）の置換ビフェニルであり、ｖおよびｗは０または１であり、Ｒ^１８およびＲ^１９はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＮであり、ｔおよび／またはｕは１であり、Ｒ^１７は－ＣＮである。

【0192】

[0095]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（１０）の置換ビフェニルであり、ｖおよびｗは０であり、ｔおよび／またはｕは１であり、Ｒ^１７は－ＣＮである。

【0193】

[0096]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（１０）の置換ビフェニルであり、ｖ、ｗおよびｔは０であり、ｕは１であり、Ｒ^１７は－ＣＮである。
[0097]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであって、場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの置換基を含む。この置換ビフェニルは式（１１）のビフェニル部分であることができ、

【0194】

【化54】

【0195】

式中、ｔは０、１、２、３または４であり、ｕは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ^１７は－ＣＮであり、ここで少なくともｔおよび／またはｕは１以上であり、ｖは０、１、２、３または４であり、Ｒ^１８はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＮであり、ｗは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ^１９はＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＮであり、ｘは０、１、２、３、または４であり、ｙは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ^２０はＦであり、ここで少なくともｘおよび／またはｙは１以上であり、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙの合計は９を超えない。

【0196】

[0098]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（１１）の置換ビフェニルであり、式中ｖおよびｗは０であり、ｔおよび／またはｕは１であり、Ｒ^１７は－ＣＮであり、ｘおよび／またはｙは１であり、Ｒ^２０は－Ｆである。

【0197】

[0099]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（１１）の置換ビフェニルであり、式中ｖ、ｗおよびｔは０であり、ｕは１であり、Ｒ^１７は－ＣＮであり、ｘおよび／またはｙは１であり、Ｒ^２０は－Ｆである。

【0198】

[0100]一定の実施形態において、Ｒ^１のｍは１であり、Ｒ^１は式（１１）の置換ビフェニルであり、式中ｖ、ｗおよびｔは０であり、ｕは１であり、Ｒ^１７は－ＣＮであり、ｘおよびｙは１であり、Ｒ^２０は－Ｆである。

【0199】

[0101]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは１または２であり、Ｒ^２は非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５員ヘテロアリールであり、場合によってＲ^４は置換または非置換のトリアゾール、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール、場合によってイソプロパノール、ハロゲン、場合によって－Ｆ、非置換の６員ヘテロアリール、場合によってピリジンである。

【0200】

[0102]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは２であり、１つのＲ^２は非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチルであり、他のＲ^２はＯ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５員のヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾールである。

【0201】

[0103]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは２であり、１つのＲ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール、場合によってイソプロパノールであり、他のＲ^２はハロゲン、場合によって－Ｆである。

【0202】

[0104]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは１であり、Ｒ^２は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコールまたは非置換の６員ヘテロアリールである。
[0105]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは１であり、Ｒ^２はＣ_３アルコールまたはピリジンである。

【0203】

[0106]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは１であり、Ｒ^２はＣ_３アルコールである。
[0107]一定の実施形態において、Ｒ^２のｎは１であり、Ｒ^２はイソプロパノールである。

【0204】

[0108]一定の実施形態において、Ｒ^５のｌは１であり、Ｒ^５はＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。
[0109]一定の実施形態において、Ｒ^５のｌは１であり、Ｒ^５はＩまたはＣ_２アルキニルである。

【0205】

[0110]一定の実施形態において、Ｒ^６のｋは１であり、Ｒ^６は置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0206】

[0111]一定の実施形態において、Ｒ^６のｋは１であり、Ｒ^６は置換または非置換のＣ_６アリール、５～６員の置換または非置換ヘテロアリールである。
[0112]一定の実施形態において、Ｒ^６のｋは１であり、Ｒ^６はフェニル、ＦもしくはＣｌで置換されたフェニル、チオフェンまたはピリジンである。

【0207】

[0113]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）もしくは（７ａ’）、場合によって（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）もしくは（７ａ’）、さらに場合によって（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）もしくは（５ｂ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0208】

【化55】

【0209】

式中、
－ Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素、場合によって水素であり、
－ Ｒ^１１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、または水素、場合によって置換または非置換のアリール、場合によってフェニルであり、
－ Ｒ^１２のｐは１であり、Ｒ^１２はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、場合によってＣｌであり、
－ ここでＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２のｐ、Ｒ^１２、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0210】

[0114]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）もしくは（７ａ’）、場合によって（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）もしくは（７ａ’）、さらに場合によって（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）もしくは（５ｂ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、式中、
－ Ｒ^ｌは
－ 式（２ａ’）の場合
－ 置換または非置換のＣ_６アリール、場合によって非置換フェニル、
－ Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニル、ここで場合によって前記置換フェニルは少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ 式（３ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）の場合、
－ 置換または非置換のビフェニル、場合によって非置換ビフェニル、
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、ここで場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含む、または
－ 式（４ａ’）の場合、
－ －（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３、ここでＲ^３は置換または非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってＲ^３はピリジンであり、
－ Ｒ^５は
－ 式（７ａ’）の場合
－ Ｃ_２アルキニルまたはＩ、場合によってＣ_２アルキニル、
ここでＲ^２ _ｎ、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２、およびＲ^６ _ｋは上で定義されたのと同じ意味を有する。

【0211】

[0115]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（Ｖｉａ”）もしくは（７ａ”）、場合によって（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）もしくは（７ａ”）、場合によって（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）もしくは（５ｂ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0212】

【化56】

【0213】

ここでＲ^１は上で定義されたのと同じ意味を有し、
－ Ｒ^７は
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、
－ 非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル、
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール
であり、場合によって
－ Ｒ^７は式（２ａ”）の場合
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または
－ 非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル
であり、または
－ Ｒ^７は式（５ａ”）または（５ｂ”）の場合
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール
であり、
－ Ｒ^８は
－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５員のヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾール、または非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール
であり、場合によって
－ Ｒ^８は式（２ａ”）の場合
－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５員のヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾール
であり、または
－ Ｒ^８は式（３ａ”）の場合
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール
であり、
－ Ｒ^９は
－ 非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジン、またはハロゲン、場合によって－Ｆ、
－ ハロゲン、場合によって－Ｆ
であり、
－ Ｒ^９は式（４ａ”）の場合
－ 非置換の６員のヘテロアリール、場合によってピリジン
であり、または
－ Ｒ^９は式（５ｂ”）の場合
－ ハロゲン、場合によって－Ｆ
であり、
－ Ｒ^１０は
－ Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素、場合によって水素
であり、
－ Ｒ^１１は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール、場合によってピリジン、チオフェン、フェニルまたはＦもしくはＣｌで置換されたフェニルであり、
－ Ｒ^１４は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール、場合によって置換または非置換のアリール、場合によってフェニルであり、
－ Ｒ^１２はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ、場合によってＣｌであり、
－ Ｒ^５はＣ_２アルキニルまたはＩ、場合によってＣ_２アルキニルである。

【0214】

[0116]一定の実施形態において、線維筋痛症および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0215】

【化57】

【0216】

式中、
－式（２ａ”）の場合
－ Ｒ^ｌは
－ 非置換フェニル、
－ Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを置換基として含む置換フェニル
であり、ここで場合によって前記置換フェニルは少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ Ｒ^７は
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_４アルキル、場合によってｔｅｒｔ－ブチル、または非置換のＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、場合によってＣ_４－シクロアルキル
であり、
－ Ｒ^８は
－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、ここでＲ^４は置換または非置換の５員ヘテロアリール、場合によって置換または非置換のトリアゾールであり、
－ 式（３ａ”）の場合
－ Ｒ^ｌは
－ 非置換ビフェニル、
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、または
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、ここで場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ ここで場合によってＲ^１は
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであり、
－ Ｒ^８は
非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール、場合によってイソプロパノールであり、
－ 式（４ａ”）の場合
－ Ｒ^ｌは
－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、ここでＲ^３は非置換の６員ヘテロアリールであり、特にＲ^３はピリジンであり、
－ Ｒ^９は
－ 非置換のＣ_６ヘテロアリール、場合によってピリジンであり、
－ 式（５ａ”）の場合
－ Ｒ^ｌは
－ 非置換ビフェニル、
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、ここで場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ ここで場合によってＲ^１は
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであり、ここで場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ Ｒ^７は
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール、場合によってイソプロパノールであり、
－ 式（５ｂ”）の場合
－ Ｒ^ｌは
－ 非置換ビフェニル、
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニル、ここで場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ ここで場合によってＲ^１は
－ 場合によって親部分に連結されていないフェニル部分上に少なくとも１つの－ＣＮを置換基として含む置換ビフェニルであり、ここで場合によって１つのフェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、場合によって各フェニル部分がさらに少なくとも１つの－Ｆを置換基として含み、
－ Ｒ^７は
－ 非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコール、場合によってＣ_３アルコール、場合によってイソプロパノールであり、
－ Ｒ^９は
－ ハロゲン、場合によって－Ｆである。

【0217】

[0117]一定の実施形態において、化合物は上記の一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（５ａ”）または（５ｂ”）を含む。
[0118]一定の実施形態において、化合物は上記の一般式（５ａ”）を含む。

【0218】

[0119]線維筋痛症または関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは一般式（８）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができ、

【0219】

【化58】

【0220】

式中、
－ Ｚ^４およびＺ^５は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１およびＡ^２は互いに独立して－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、ここでＲ^７はアルキルであり、
－ Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は互いに独立して－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは１または２であり、
－ 各Ｒ^５は互いに独立してＣ_１－Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、場合によって－Ｃｌであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは１、２、３または４、場合によって１または２であり、
－ 各Ｒ^６は互いに独立して置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、酸素または水素であり、
－ Ｒ^２１ _ｓのｓは１、２、３または４であり、または
－ 各Ｒ^２１は独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0221】

[0120]場合によって、疼痛および関連疾患の治療に使用されることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは式（１２）、式（１３）、式（１４）、式（１５）、式（１６）、もしくは式（１７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができる：

【0222】

【化59】

【0223】

[0121]また本明細書では本明細書に記載される化合物の重水素化された形態も考えられる。ある化合物の重水素化された形態は少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素と交換されたものを含むことができる。場合によって、本明細書に記載される疼痛を治療するのに使用するための重水素化された化合物は式（１７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることができる。

【0224】

[0122]一定の実施形態において、化合物は図４に描かれる化合物、例えばＬ－８３８４１７、ＴＰＡ０２３（ＭＫ－０７７７）、ＴＰＡ１２３、ＭＲＫ－４０９（ＭＫ－０３４３）、ＮＳ１１３９４、オシナプロン（ＤＯＶ－２７３５４７）、化合物１、ＴＰ００３、Ｎ－デスメチルクロバザム１、２、３、４および５、Ｈｚ－１６６、ＭＰ－ＩＩＩ－０８０、ＫＲＭ－ＩＩ－８１、ＰＦ－０６３７２８６５、ＳＬ６５．１４９８、ＡＺＤ７３２５、ＡＺＤ６２８０、Ｌ－８３８４１７、ＣＴＰ－３５４、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される。一定の実施形態において、化合物は化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0225】

【化60】

【0226】

[0123]一定の実施形態において、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは化合物１である。
[0124]医薬組成物
[0125]本明細書には本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを含む医薬組成物も開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は本明細書に開示されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上含むことができる。

【0227】

[0126]場合によって、医薬組成物は本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターおよび少なくとも１種の賦形剤、希釈剤、または担体を含むことができる。場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは希釈剤または担体に溶解または懸濁されることができる。

【0228】

[0127]いくつかの実施形態において、医薬組成物は賦形剤を含むことができる。賦形剤はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９８６）に記載される賦形剤であることができる。

【0229】

[0128]適切な賦形剤の非限定例は緩衝剤、保存料、安定剤、結合剤、圧縮剤（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、キレート剤、分散促進剤、崩壊剤、香味剤、甘味料、着色剤を含むことができる。

【0230】

[0129]いくつかの実施形態において賦形剤は緩衝剤であることができる。適切な緩衝剤の非限定例はクエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、および重炭酸カルシウムを含むことができる。緩衝剤として、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｇｌｕｃｏｍａｔｅ）、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウムおよびその他のカルシウム塩またはそれらの組合せは医薬組成物中に使用されることができる。

【0231】

[0130]いくつかの実施形態において賦形剤は保存料を含むことができる。適切な保存料の非限定例は酸化防止剤、例えばアルファ－トコフェロールおよびアスコルビン酸塩、ならびに抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、およびフェノールを含むことができる。酸化防止剤はさらに限定されることはないがＥＤＴＡ、クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸ナトリウム、ｐ－アミノ安息香酸、グルタチオン、没食子酸プロピル、システイン、メチオニン、エタノールおよびＮ－アセチルシステインを含むことができる。場合によって保存料はバリダマイシンＡ、ＴＬ－３、オルトバナジウム酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、Ｎ－ａ－トシル－Ｐｈｅ－クロロメチルケトン、Ｎ－ａ－トシル－Ｌｙｓ－クロロメチルケトン、アプロチニン、フッ化フェニルメチルスルホニル、ジイソプロピルフルオロリン酸、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、グランザイム阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞分裂阻害剤、細胞周期阻害剤、脂質シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、還元剤、アルキル化剤、抗菌薬、酸化酵素阻害薬、またはその他の阻害剤を含むことができる。

【0232】

[0131]いくつかの実施形態において医薬組成物は結合剤を賦形剤として含むことができる。適切な結合剤の非限定例はデンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、Ｃ_１２～Ｃ_１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、およびこれらの組合せを含むことができる。

【0233】

[0132]医薬組成物に使用されることができる結合剤はデンプン、例えばジャガイモデンプン、コーンスターチ、コムギデンプン；糖、例えばスクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、マルトデキストリン；天然および合成ゴム；ゼラチン；セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ポビドン）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ワックス；炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよび水またはこれらの組合せから選択されることができる。

【0234】

[0133]いくつかの実施形態において医薬組成物は潤滑剤を賦形剤として含むことができる。適切な潤滑剤の非限定例はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽油を含むことができる。医薬組成物に使用されることができる潤滑剤は金属のステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、脂肪酸エステル（例えばステアリルフマル酸ナトリウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、金属のラウリル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム）、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびタルクまたはこれらの組合せから選択されることができる。

【0235】

[0134]いくつかの実施形態において医薬組成物は分散促進剤を賦形剤として含むことができる。適切な分散剤の非限定例はデンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製された木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスケイ酸塩、および高ＨＬＢの乳化剤界面活性剤としての微結晶性セルロースを含むことができる。

【0236】

[0135]いくつかの実施形態において医薬組成物は崩壊剤を賦形剤として含むことができる。いくつかの実施形態において崩壊剤は非発泡性崩壊剤であることができる。適切な非発泡性崩壊剤の非限定例はデンプン、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化および加工デンプン、甘味料、粘土、例えばベントナイト、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ゴム、例えば寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン（ｐｅｃｉｔｉｎ）、およびトラガカントを含むことができる。いくつかの実施形態において崩壊剤は発泡性崩壊剤であることができる。適切な発泡性崩壊剤の非限定例はクエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、および酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムを含むことができる。

【0237】

[0136]いくつかの実施形態において賦形剤は香味剤を含むことができる。外層に組み込まれる香味剤は合成香味油および芳香物質（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｒｏｍａｔｉｃ）；天然油；植物体、葉、花、および果実の抽出物；ならびにこれらの組合せから選ばれることができる。いくつかの実施形態において香味剤はケイヒ油；ウインターグリーンの油；ペパーミント油；クローバー油；ヘイオイル；アニス油；ユーカリ；バニラ；柑橘油、例えばレモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油；ならびに果実精、例えばリンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアンズからなる群から選択されることができる。

【0238】

[0137]いくつかの実施形態において賦形剤は甘味料を含むことができる。適切な甘味料の非限定例はグルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物（担体として使用されないとき）；サッカリンおよびその各種塩、例えばナトリウム塩；ジペプチド甘味料、例えばアスパルテーム；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア（Ｓｔｅｖｉａ Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクロースのクロロ誘導体、例えばスクラロース；ならびに糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、などを含むことができる。

【0239】

[0138]場合によって、医薬組成物は着色剤を含むことができる。適切な着色剤の非限定例は食品、医薬品および化粧品用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品および化粧品用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外用医薬品および化粧品用着色剤（Ｅｘｔ． Ｄ＆Ｃ）を含むことができる。着色剤は染料またはその対応するレーキとして使用されることができる。

【0240】

[0139]場合によって、医薬組成物は希釈剤を含むことができる。希釈剤の非限定例は水、グリセロール、メタノール、エタノール、およびその他同様な生体適合性の希釈剤を含むことができる。場合によって、希釈剤は水性の酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、または類似のものであることができる。場合によって、希釈剤は、化合物のｐＨを、上記のような塩を生成する生理的ｐＨのようなｐＨに滴定するために使用されることができる。他の場合、希釈剤はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カルシウム；アルカリ金属硫酸塩、例えば硫酸カルシウム；セルロース誘導体、例えばセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース；酸化マグネシウム、デキストリン、フルクトース、デキストロース、グリセリルパルミトステアラート、ラクチトール、カオリン（ｃａｏｌｉｎｅ）、ラクトース、マルトース、マンニトール、シメチコン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、タルク、キシリトールならびに／またはこれらの無水物、水和物および／もしくは薬学的に許容される誘導体もしくはそれらの組合せを含む群から選択されることができる。

【0241】

[0140]他の実施形態において、医薬組成物は界面活性剤を含むことができる。界面活性剤は、限定されることはないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、アミノ酸、例えばＬ－ロイシン、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリドまたはこれらの組合せから選択されることができる。

【0242】

[0141]本明細書に開示される医薬組成物は多様な形態に製剤化されることができ、多くの異なる手段により投与されることができる。医薬組成物は所望により慣習的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含有する製剤として経口、直腸、または非経口で投与されることができる。用語「非経口」は本明細書で使用されるとき皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射および点滴技術を含むことができる。投与は注射または点滴、例えば動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側および局所（皮膚上、真皮、浣腸、点眼、点耳、経鼻、膣内を含む）投与を含むことができる。いくつかの代表的な実施形態において、投与の経路は注射、例えば筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内注射によることができる。

【0243】

[0142]経口投与用の固体の投薬形態はカプセル、錠剤、カプレット、丸薬、トローチ、薬用キャンディー、粉末、および顆粒を含むことができる。カプセルは栄養タンパク質または組成物を含むコア材料およびコア材料を封入するシェル壁を含むことができる。いくつかの実施形態においてコア材料は固体、液体、およびエマルションの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの実施形態においてシェル壁材料は軟ゼラチン、硬ゼラチン、およびポリマーの少なくとも１種を含むことができる。適切なポリマーは限定されることはないが：セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アンモニオメチルアクリレート、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されたもの（例えば、商品名「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」で販売されるコポリマー）；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン－酢酸ビニルコポリマー；およびシェラック（精製されたラック）を含むことができる。いくつかの実施形態において少なくとも１種のポリマーは矯味剤として機能することができる。

【0244】

[0143]錠剤、丸薬、などは圧縮され、複数回圧縮され、複数回重層され、および／または被覆されることができる。コーティングは単一または複数であることができる。いくつかの実施形態において、コーティング材料は植物、菌類、および微生物の少なくとも１種から抽出された糖類、多糖、および糖タンパク質の少なくとも１種を含むことができる。非限定例はコーンスターチ、コムギデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、セルロース、ヘミセルロース、デキストラン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、イヌリン、ペクチン、マンナン、アラビアゴム、ローカストビーンガム、メスキートゴム、グアーガム、カラヤゴム、ガムガッチ、トラガカントゴム、フノリ、カラギーナン、寒天、アルギン酸塩、キトサンまたはジェランガムを含むことができる。いくつかの実施形態においてコーティング材料はタンパク質を含むことができる。いくつかの実施形態において、コーティング材料は少なくとも１種の脂および／または油を含むことができる。いくつかの実施形態において少なくとも１種の脂および／または油は高温で融解することができる。いくつかの実施形態において少なくとも１種の脂および／または油は水素化されるかまたは部分的に水素化されることができる。いくつかの実施形態において少なくとも１種の脂および／または油は植物から誘導されることができる。いくつかの実施形態において少なくとも１種の脂および／または油は少なくとも１種のグリセリド、遊離の脂肪酸、および脂肪酸エステルを含むことができる。いくつかの実施形態においてコーティング材料は少なくとも１種の食用ワックスを含むことができる。食用ワックスは動物、昆虫、または植物から誘導されることができる。非限定例は蜜蝋、ラノリン、ヤマモモワックス、カルナウバワックス、およびライスワックスを含むことができる。錠剤および丸薬はさらに腸溶性のコーティングを有して調製されることができる。

【0245】

[0144]液体製剤はシロップ（例えば、経口製剤）、静脈内製剤、鼻腔内製剤、目用の製剤（例えば目の感染を治療する）、耳用の製剤（例えば耳の感染を治療する）、軟膏、クリーム、エアロゾル、などを含むことができる。場合によって、様々な製剤の組合せが投与されることができる。いくつかの実施形態において、錠剤、丸薬、などは徐放プロファイル用に製剤化されることができる。

【0246】

[0145]投薬および投与
[0146]場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与されることができる。

【0247】

[0147]場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９ １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００ｍｇの用量で投与されることができる。

【0248】

[0148]場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は対象の体重に対する用量で投与されることができる。場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は対象の体重に対して約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約９５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約８５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約５５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることができる。場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は対象の体重に対して約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることができる。場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることができる。

【0249】

[0149]場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は約０．００１ｍｇ／ｋｇ未満、０．００２ｍｇ／ｋｇ未満、０．００３ｍｇ／ｋｇ未満、０．００４ｍｇ／ｋｇ未満、０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、０．００６ｍｇ／ｋｇ未満、０．００７ｍｇ／ｋｇ未満、０．００８ｍｇ／ｋｇ未満、０．００９ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０２ｍｇ／ｋｇ未満、０．０３ｍｇ／ｋｇ未満、０．０４ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０６ｍｇ／ｋｇ未満、０．０７ｍｇ／ｋｇ未満、０．０８ｍｇ／ｋｇ未満、０．０９ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．２ｍｇ／ｋｇ未満、０．３ｍｇ／ｋｇ未満、０．４ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．６ｍｇ／ｋｇ未満、０．７ｍｇ／ｋｇ未満、０．８ｍｇ／ｋｇ未満、０．９ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、１．１ｍｇ／ｋｇ未満、１．２ｍｇ／ｋｇ未満、１．３ｍｇ／ｋｇ未満、１．４ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．６ｍｇ／ｋｇ未満、１．７ｍｇ／ｋｇ未満、１．８ｍｇ／ｋｇ未満、１．９ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、２．１ｍｇ／ｋｇ未満、２．２ｍｇ／ｋｇ未満、２．３ｍｇ／ｋｇ未満、２．４ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２．６ｍｇ／ｋｇ未満、２．７ｍｇ／ｋｇ未満、２．８ｍｇ／ｋｇ未満、２．９ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、３．１ｍｇ／ｋｇ未満、３．２ｍｇ／ｋｇ未満、３．３ｍｇ／ｋｇ未満、３．４ｍｇ／ｋｇ未満、３．５ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３．７ｍｇ／ｋｇ未満、３．８ｍｇ／ｋｇ未満、３．９ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、４．１ｍｇ／ｋｇ未満、４．２ｍｇ／ｋｇ未満、４．３ｍｇ／ｋｇ未満、４．４ｍｇ／ｋｇ未満、４．５ｍｇ／ｋｇ未満、４．６ｍｇ／ｋｇ未満、４．７ｍｇ／ｋｇ未満、４．８ｍｇ／ｋｇ未満、４．９ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、５．１ｍｇ／ｋｇ未満、５．２ｍｇ／ｋｇ未満、５．３ｍｇ／ｋｇ未満、５．４ｍｇ／ｋｇ未満、５．５ｍｇ／ｋｇ未満、５．６ｍｇ／ｋｇ未満、５．７ｍｇ／ｋｇ未満、５．８ｍｇ／ｋｇ未満、５．９ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、６．１ｍｇ／ｋｇ未満、６．２ｍｇ／ｋｇ未満、６．３ｍｇ／ｋｇ未満、６．４ｍｇ／ｋｇ未満、６．５ｍｇ／ｋｇ未満、６．６ｍｇ／ｋｇ未満、６．７ｍｇ／ｋｇ未満、６．８ｍｇ／ｋｇ未満、６．９ｍｇ／ｋｇ未満、７ｍｇ／ｋｇ未満、７．１ｍｇ／ｋｇ未満、７．２ｍｇ／ｋｇ未満、７．３ｍｇ／ｋｇ未満、７．４ｍｇ／ｋｇ未満、７．５ｍｇ／ｋｇ未満、７．６ｍｇ／ｋｇ未満、７．７ｍｇ／ｋｇ未満、７．８ｍｇ／ｋｇ未満、７．９ｍｇ／ｋｇ未満、８ｍｇ／ｋｇ未満、８．１ｍｇ／ｋｇ未満、８．２ｍｇ／ｋｇ未満、８．３ｍｇ／ｋｇ未満、８．４ｍｇ／ｋｇ未満、８．５ｍｇ／ｋｇ未満、８．６ｍｇ／ｋｇ未満、８．７ｍｇ／ｋｇ未満、８．８ｍｇ／ｋｇ未満、８．９ｍｇ／ｋｇ未満、９ｍｇ／ｋｇ未満、９．１ｍｇ／ｋｇ未満、９．２ｍｇ／ｋｇ未満、９．３ｍｇ／ｋｇ未満、９．４ｍｇ／ｋｇ未満、９．５ｍｇ／ｋｇ未満、９．６ｍｇ／ｋｇ未満、９．７ｍｇ／ｋｇ未満、９．８ｍｇ／ｋｇ未満、９．９ｍｇ／ｋｇ未満、１０ｍｇ／ｋｇ未満、１１ｍｇ／ｋｇ未満、１２ｍｇ／ｋｇ未満、１３ｍｇ／ｋｇ未満、１４ｍｇ／ｋｇ未満、１５ｍｇ／ｋｇ未満、１６ｍｇ／ｋｇ未満、１７ｍｇ／ｋｇ未満、１８ｍｇ／ｋｇ未満、１９ｍｇ／ｋｇ未満、２０ｍｇ／ｋｇ未満、２１ｍｇ／ｋｇ未満、２２ｍｇ／ｋｇ未満、２３ｍｇ／ｋｇ未満、２４ｍｇ／ｋｇ未満、２５ｍｇ／ｋｇ未満、２６ｍｇ／ｋｇ未満、２７ｍｇ／ｋｇ未満、２８ｍｇ／ｋｇ未満、２９ｍｇ／ｋｇ未満、３０ｍｇ／ｋｇ未満、３１ｍｇ／ｋｇ未満、３２ｍｇ／ｋｇ未満、３３ｍｇ／ｋｇ未満、３４ｍｇ／ｋｇ未満、３５ｍｇ／ｋｇ未満、３６ｍｇ／ｋｇ未満、３７ｍｇ／ｋｇ未満、３８ｍｇ／ｋｇ未満、３９ｍｇ／ｋｇ未満、４０ｍｇ／ｋｇ未満、４１ｍｇ／ｋｇ未満、４２ｍｇ／ｋｇ未満、４３ｍｇ／ｋｇ未満、４４ｍｇ／ｋｇ未満、４５ｍｇ／ｋｇ未満、４６ｍｇ／ｋｇ未満、４７ｍｇ／ｋｇ未満、４８ｍｇ／ｋｇ未満、４９ｍｇ／ｋｇ未満、または５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与されることができる。場合によって、本明細書に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は最大で約０．００１ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００２ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００３ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００４ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００５ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００６ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００７ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００８ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００９ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０１ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０２ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０４ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０５ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０６ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０７ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０８ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０９ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．１ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．２ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．３ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．４ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．５ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．６ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．７ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．８ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．９ｍｇ／ｋｇ、最大で約１ｍｇ／ｋｇ、最大で約１．５ｍｇ／ｋｇ、最大で約２．０ｍｇ／ｋｇまたは最大で約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることができる。

【0250】

[0150]ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、または組成物の投与は１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４回行なわれることができる。場合によって、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、または組成物の投与は１週間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１回行なわれることができる。場合によって、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩もしくは溶媒和物、または組成物の投与は１月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０回行なわれることができる。

【0251】

[0151]本発明は以下の実施例によりさらに説明され、これらの実施例からはさらなる実施形態および利点が引き出されることができる。これらの実施例は本発明を説明するがその範囲を限定することはないことが意味される。

【0252】

[0152]
実施例１ 製剤化
[0153]代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターが投与に先立って製剤化された。代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは黄色の粉末として９８．８７％の純度で提供された。乾燥した固体は水中０．５％のメチルセルロースに溶かされた。様々な濃度の代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターが調製された。例えば、０．６ｍｇ／ｍＬの試験物は、代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターのリン酸塩１０．９ｍｇを１４．５ｍＬの０．５％メチルセルロースに溶かすことにより調製された。

【0253】

[0154]リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．５％メチルセルロースおよびプレガバリンの対照溶液が調製され、比較のために確保された。
[0155]
実施例２ 研究設計
[0156]研究の目的は線維筋痛のラットモデルにおける記載された化合物の有効性を評価することである。

【0254】

[0157]試験対象基準：
[0158]０日における予備処置ベースライン評価後、閾値における損傷前のベースラインから投薬前のベースラインへの少なくとも２０％低下を示す動物のみを研究に組み入れた。

【0255】

[0159]盲検：
[0160]全ての試験は盲検として行なわれ、研究に関与した全ての実験者は試験されるいずれの動物の群の割り当てを知らなかった。一人のスタッフ員が投薬製剤を調製し、溶液のシリンジをコード化し（例えば１－５）、盲検状態とした（処置キー）。

【0256】

[0161]群の割り当て：
[0162]動物を０日投薬前ｖｏｎ Ｆｒｅｙ５０％反応閾値に基づいて処置群に割り当てて、平均の足を引っ込める潜時の群平均がおよそ等しくなるようにした。動物をレセルピン処置の前後のベースライン変化により最低から最高にランク付けし、処置を研究における処置群の総数に従って階層化されたサブ群内にランダムに割り当てた。

【0257】

[0163]投薬：
[0164]注射された化合物１または対照物の容量は５ｍＬ／ｋｇであった。動物の番号に基づいて順次動物に投薬して、所与の組の動物の処置の分布が予測できないようにした。

【0258】

[0165]動物モデル
[0166]ラットは、ラットとヒトの末梢および中枢神経系の多くの類似点のために疼痛の研究に最適なモデルであった。これらの類似点は両方の種における疼痛状態に対する行動反応の点および各種治療薬（すなわちオピオイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗痙攣薬および抗うつ薬）の疼痛緩和効果の点の両方で明らかである。ラットは、ヒトの治療薬の有効性の予測可能性を決定するための最良の種である。さらに、これらの研究の主要な目的が化合物の効果を引き起こす疼痛を検討することであるので、全動物モデルを用いるとき脊椎動物を使用する必要がある。

【0259】

[0167]この研究で研究基準（群当たりｎ＝１０、４群）に合う十分な動物が用意されることを確実にするために合計５４匹のラットが必要とされた。約７０％の成功率が期待され、すなわち、レセルピンで処置されるラットの約３０％が体重の減少のために早期に安楽死させられるかまたは機械的な感受性のための研究の試験対象基準に合わないので、さらに１４匹の動物がレセルピン処置に必要とされた。したがって、研究群当たり１０匹のラット（ｎ＝４０）を確保するために、５４匹の動物がレセルピンで処置された。

【0260】

[0168]２．５単位の反応差を８０％の検出力（標準偏差＝３）で検出するために適当な群サイズ（ｎ＝１０）が選択された。必要とされた動物の数は以前の研究において同等の検討された研究論文に報告されたサンプル群のサイズと一致した。モデルについての以前の経験は１群当たり少なくとも１０匹の動物の群サイズが解釈可能で再現性のある結果を生ずるために必要とされたことを示す。

【0261】

[0169]５０％反応閾値（ｇ）
[0170]機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアはアップダウン法１に従って様々な剛性（０．０４、０．０７、０．１６、０．４、１．０、４．０、および８．０ｇ）の８つのセメス－ワインスタインフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ（著作権）；Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ， ＩＬ， ＵＳＡ）を用いて測定される。動物を個々のアクリルチャンバー内の金属メッシュ表面上に入れ、試験前に最低１５分放置してその周囲環境に慣れさせた。各フィラメントを、足に対してわずかな座屈を生じさせるのに充分な力で足底の表面に垂直に当て、およそ４秒間または正の反応（足を敏速に引っ込める）が認められるまで保った。試験を０．４ｇのフィラメントで開始した。足を引っ込める反応がないときは、次のより強い刺激を与えた。足を引っ込めた場合は、次のより弱い刺激を使用した。このプロセスを、反応の最初の変化（反応なし～正の反応、または正の反応～反応なし）後４つの反応が得られるまで繰り返した。動物が最も強いフィラメントに到達した後反応しなければ、または動物が最も弱いフィラメントに到達した後に反応したならば、その時点における試験を停止する。次の式を用いて５０％反応閾値を計算する：
[0171]５０％反応閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１０，０００
Ｘｆ＝使用した最終のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの値（対数単位）
ｋ＝正／負の反応のパターンに対する表の値（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ． １９９４， ａｐｐｅｎｄｉｘ １， ｐａｇｅ ６２）
δ＝刺激間の平均の差（対数単位）
[0172]平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）が各々の足に対して各々の処置群について各時点で決定される。

【0262】

[0173]実験のタイムライン
－７日：
－ 損傷前の機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの試験（ｖＦ）
－ レセルピン注射
－６日：
－ レセルピン注射
－５日：
－ レセルピン注射
０日：
－ 機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの試験（ｖＦ；ベースライン時）
－ 投薬（０分時）
－ 機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの試験（ｖＦ；約１時間時）
－ 機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの試験（ｖＦ；約２時間時）
－ 機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの試験（ｖＦ；約４時間時）
－ 安楽死
[0174]投薬レジメン

【0263】

【表1】

【0264】

[0175]統計分析

【0265】

【表2】

【0266】

[0176]
実施例３ 線維筋痛症に関連するアロディニアの治療
[0177]レセルピン処置に起因する機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの発生を確認するために、ビヒクル群からのメジアンの同側および対側足の反応閾値を投薬前および投薬後のベースラインで評価した。平均反応閾値をウィルコクソン符号付順位和検定法を用いて比較した。投薬前ベースライン試験は顕著に低くなり（図１）、レセルピン注射に起因する持続性疼痛を示した。レセルピン前のベースライン対レセルピン後の０日ベースラインは０．００２０のＰ値を有していた。

【0267】

[0178]レセルピン注射の４日後（研究０日）、機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアをベースライン（投薬前）ならびにビヒクルまたは試験物の代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター投薬後１、２、および４時間に評価した。図２は、代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター（すなわち、化合物１）の０．３ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇでの経口投与が各々試験した各時点にわたりレセルピン処置により誘発された機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアの有意な逆転を生じたことを示す。本開示の代表的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、すなわち化合物１の結果を下記表２に示す。

【0268】

【表3】

【0269】

[0179]
実施例４ 陽性対照
[0180]レセルピン注射の４日後（研究０日）、機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアをベースライン（投薬前）ならびにビヒクル、化合物１、またはプレガバリンの投与後およそ１、２、および４時間で評価した。図３は、プレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が投薬後全ての時点でメジアンの反応閾値を有意に増大したことを示す。結果を下記表３にまとめて示す。

【0270】

【表4】

【0271】

[0181]
実施例５ 比較分析
[0182]方法は実施例２～４に記載した通り行った。各々の処置レジメンに対する平均の足反応閾値を下記表４に示す：

【0272】

【表5】

【0273】

[0183]考察
[0184]疼痛を１ｍｇ／ｋｇのレセルピンの３つの１日用量により誘発し、機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアをｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて評価した。機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアを第１のレセルピン注射の前および第３の注射の４日後に測定した。ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター（０．３または３ｍｇ／ｋｇ）、プレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（０．５％メチルセルロース）を最後のレセルピン注射の４日後に投与し、投与前ならびに投与後１、２、および４時間で機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアを評価して、このモデルにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの有効性を決定した。

【0274】

[0185]この研究の目的はラットモデルにおいて２つの用量のＧＡＢＡ_Ａポジティブアロステリック受容体モジュレーターの線維筋痛に対する有効性を評価することであった。この研究において４０匹の動物は、操作上損傷前のベースラインから投薬前のベースラインへの閾値の少なくとも２０％低下と定義される投薬前ベースライン試験後の試験対象基準を満たした。機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアはビヒクルで処置した動物で薬理学的評価期間を通して（投薬後１、２、および４時間）続いた。

【0275】

[0186]陽性対照のプレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）の投与は１、２、および４時間の時点で機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアを有意に逆転した。
[0187]機械的な線維筋痛症に関連するアロディニアにおける有意な低減が経口で投薬後１、２、および４時間で両方のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター濃度（０．３または３ｍｇ／ｋｇ）に対して観察された。２つの用量の有効性は全ての時点で概ね同様であり、いずれの用量レベルも最終（４時間）の時点で弱くなるようではなかった。したがって、多数の投薬量が許容され、広い範囲で有効であると理解できる。そのため、付加的な投薬量が投薬および投与と題した上記欄に記載される。

【0276】

[0188]要約すると、この研究は、陽性対照のプレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ．ＰＯ）の投与により逆にできるモデル作成過程中に誘発される有意な線維筋痛症に関連するアロディニアで有効である。０．３ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの両方のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの投与はこの研究で試験された投薬レジメンおよび時点を用いてこのモデルで見られる線維筋痛症に関連するアロディニアを有意に逆転した。

【0277】

[0189]本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されて来たが、当業者には明らかなようにかかる実施形態はほんの一例として提供される。本発明から逸脱することなく数多くの変形、変化、および置換が当業者には明らかであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替が本発明を実施する際に使用され得ると理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価なものがそこに含まれることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】