特表 2022-526270 クルクミンおよびコエンザイムＱ１０を含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-24

(54)【発明の名称】クルクミンおよびコエンザイムＱ１０を含む組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/12 20060101AFI20220517BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20220517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220517BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20220517BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20220517BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20220517BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220517BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220517BHJP

   A61K 36/9066 20060101ALI20220517BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20220517BHJP

【ＦＩ】

A61K31/12

A61K31/122

A61P43/00 121

A61K47/24

A61K9/16

A61P3/02

A61P25/28

A61P9/00

A61K36/9066

A23L33/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021555504

(86)(22)【出願日】2020-03-09

(85)【翻訳文提出日】2021-09-14

(86)【国際出願番号】 EP2020056166

(87)【国際公開番号】W WO2020187621

(87)【国際公開日】2020-09-24

(31)【優先権主張番号】102019000003907

(32)【優先日】2019-03-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591092198

【氏名又は名称】インデナ エッセ ピ ア

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】ロンキ、 マッシモ

(72)【発明者】

【氏名】アルピニ、 サブリナ

(72)【発明者】

【氏名】モンベッリ、 ジャコモ

(72)【発明者】

【氏名】ラマスキ、 ジュゼッペ

【テーマコード（参考）】

4B018

4C076

4C088

4C206

【Ｆターム（参考）】

4B018LB10

4B018LE03

4B018MD05

4B018MD07

4B018MD08

4B018MD35

4B018MD36

4B018MD45

4B018MD46

4B018MD61

4B018ME04

4B018ME10

4B018ME14

4B018MF07

4B018MF08

4C076AA31

4C076BB01

4C076CC01

4C076CC11

4C076CC21

4C076DD63

4C076FF32

4C076FF36

4C076FF51

4C076FF63

4C088AB81

4C088AC13

4C088CA03

4C088MA34

4C088MA41

4C088NA05

4C088NA11

4C088NA14

4C088ZA15

4C088ZA36

4C088ZC22

4C088ZC52

4C088ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206CB14

4C206CB27

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA54

4C206MA61

4C206NA05

4C206NA11

4C206NA13

4C206ZA15

4C206ZA36

4C206ZC22

4C206ZC52

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、
a)クルクミンまたはそれを含む抽出物、
b)コエンザイムQ10、
c)リン脂質、および
d)薬学的または栄養学的に許容される担体、
を含む固体分散体の形態の組成物に関する。
発明はまた、エネルギー代謝および認知機能を増強し、心血管機能およびエージングの質を改善するのに使用するための組成物の調製方法、および医薬製剤または栄養補助食品製剤を調製するための組成物の使用に関する。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

a)クルクミンまたはそれを含む抽出物、
b)コエンザイムQ10、
c)リン脂質、および
d)薬学的または栄養学的に許容される担体、
を含む固体分散体の形態の組成物。

【請求項2】

成分b）が、酸化された、部分的に還元された（セミキノン）、または完全に還元された（ユビキノール）、形態のコエンザイムQ10およびその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の組成物。

【請求項3】

前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびそれらの混合物から選択される、請求項1または2に記載の組成物。

【請求項4】

前記リン脂質が大豆およびヒマワリレシチンから選択される、請求項1～3の1つ以上に記載の組成物。

【請求項5】

活性成分b）およびc）の総量に対するリン脂質の重量比が0．5～1．5の範囲、好ましくは1である請求項1～4のいずれか1項に記載の組成物。

【請求項6】

活性成分の総量に対するリン脂質および担体の総量の重量比が2．5～2の範囲である請求項1～5のいずれか1項に記載の組成物。

【請求項7】

請求項1～6に記載の組成物の調製方法であって、
a)クルクミンまたはクルクミンの抽出物とコエンザイムQ10を含む抽出物の有機溶媒溶液の調製；
b)工程a）で使用したのと同じ溶媒中でのリン脂質の溶液または懸濁液の調製；
c)クルクミンまたはクルクミンの抽出物、コエンザイムQ10、およびリン脂質を含有する溶液または懸濁液を得るための、工程a）の溶液と工程b）の溶液または懸濁液との混合；
d)クルクミンまたはクルクミンの抽出物、コエンザイムQ10、リン脂質、および担体を含有する溶液または懸濁液を得るための、工程c）の溶液または懸濁液への担体の添加；および
e)溶媒の除去；
を含む方法。

【請求項8】

前記有機溶媒がエタノール、酢酸エチルおよびアセトンから選択される、請求項7に記載の方法。

【請求項9】

請求項1～6に記載の組成物を含む医薬製剤または栄養補助製剤。

【請求項10】

エネルギー代謝および認知機能を増強し、心血管機能および老化の質を改善するために使用する、請求項9に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬組成物または栄養補助食品組成物、特にクルクミンまたはウコン抽出物およびコエンザイムQ10および／またはユビキノールおよび／またはユビキノール塩を含む分散物を調製するのに有用な固体粉末分散物の形態の組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ウコン(Curcuma longa L.)の抽出物、特にウコン根茎の抽出物は、種々の病理学的状態、特に炎症成分が重要である状態に対するそれらの治療能力について長い間知られてきた。実際、ウコン抽出物の主成分であるクルクミン［（1E，6E）－1，7－ビス－（4－ヒドロキシ－3－メトキシフェニル）－ヘプタ－1，6－ジエン－3，5－ジオン］は、高い抗酸化力およびシクロオキシゲナーゼ2を阻害する能力を有する。

【0003】

しかしながら、クルクミンが広範な結合（グルクロン酸抱合および硫酸化）および還元代謝を受け、これが血漿および標的組織中のクルクミン濃度を低下させるので、クルクミンの投与は、低いバイオアベイラビリティーの問題によって影響を受ける。

【0004】

国際公開第2007／101551号パンフレット(Indena S.p.A.)は、クルクミンまたはリン脂質と組み合わせたクルクミンを含有する抽出物に基づく固体組成物および前記組み合わせの調製方法を開示している。クルクミンまたはそれを含有する抽出物をエタノール中に溶解し、続いてリン脂質の存在下で、10：1～1：1の範囲の重量比のリン脂質：クルクミン（またはそれを含有する抽出物）中で加熱還流することによって得られる前記組み合わせは、クルクミンのより大きなバイオアベイラビリティーを提供する。

【0005】

その治療能力の観点から、クルクミンは、それらの活性を補うかまたは増加させるような方法で、天然起源の他の活性成分と組み合わされてきた。したがって、他の活性成分と組み合わせてクルクミンを含有する組成物が依然として必要とされている。例えば、他の抗酸化成分との組み合わせは、より大きな抗酸化効力を有する製剤を生成する。

【0006】

コエンザイムQ10（またはユビキノンまたはユビデカレノン）は多数の真核細胞、主にミトコンドリアに存在する内在性の親油性物質であり、ATP産生のための電子伝達系の酸化－還元反応の補因子として関与する。コエンザイムQ10は完全に酸化された形態（ユビキノン）、部分的に還元された形態（セミキノン）および完全に還元された形態（ユビキノール）の3つの酸化状態で存在し、これら3つの形態は、人体において生理学的バランスで共存する。コエンザイムQ10は食事とともに、特に動物由来の食品で導入されるため、補因子の欠乏はまれである。しかしながら、例えば、エネルギー代謝を促進すること、または老化、歯周病、疲労、記憶障害、冠状動脈疾患、血圧上昇または免疫不全に関連する障害を治療することが必要である場合、コエンザイムQ10の投与を補うことが必要または有利であるいくつかの生理学的状態がある。

【0007】

さらに、コエンザイムQ10補給は認知減退を打ち消すために、高齢者に有利であり得る。

【0008】

したがって、両方の活性成分の生物学的特性を組み合わせる組成物を得るような方法で、クルクミンまたはそれを含有する抽出物をコエンザイムQ10と組み合わせることが有利であろう。

【0009】

しかしながら、コエンザイムQ10は、低い経口バイオアベイラビリティーを特徴とする。実際、コエンザイムQ10は比較的高い分子量を有し、高度に親油性の結晶性粉末として入手可能である。コエンザイムQ10についても、WO2016／198576(Indena S.p.A.)の教示に従って、リン脂質を含む固体分散液を調製することによって、バイオアベイラビリティーが制限されるという問題を有利に克服することができる。

【0010】

また、リン脂質はその物理化学的特性（粘着性、軟化傾向）のために、それらを含有する固体組成物の製剤プロセスに悪影響を及ぼし得ること、ならびに許容可能な技術的特性、特に崩壊時間に関して、剤形を得るために十分に大量の加工助剤が必要とされることも知られている。したがって、有効成分がリン脂質と別々に組み合わされる2つ以上の組成物の有効量を別々に組み合わせる、高い患者コンプライアンス（許容可能なサイズ、1日1回投与）を特徴とする剤形の開発には問題がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

クルクミン、またはそれを含有する抽出物、およびリン脂質と組み合わせたコエンザイムQ10の両方を含む固体粉末分散体の形態の組成物が、過剰な量のリン脂質および賦形剤を使用することなく調製され得ることが現在見出されており；特に、別々の組成物に含有される各活性成分の量が等しいと、本発明による組成物は、別々の組成物に含有されるリン脂質および賦形剤の合計よりもかなり低い総量のリン脂質および他の賦形剤を含有することが見出された。

【0012】

リン脂質および他の賦形剤の含有量が減少しているにもかかわらず、クルクミンの溶解度は影響を受けないことも見出された。

【課題を解決するための手段】

【0013】

したがって、本発明は、
a)クルクミンまたはそれを含む抽出物、
b)コエンザイムQ10、
c)リン脂質、および
d)薬学的または栄養学的に許容される担体、
を含む固体分散体、典型的には固体粉末分散体の形態の組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

発明の目的のために、
－ 「クルクミン」という用語は、［（1E，6E）－1，7－ビス－（4－ヒドロキシ－3－メトキシフェニル）－ヘプタ－1，6－ジエン－3，5－ジオン、天然又は合成由来のものをいう。「クルクミン含有抽出物」という用語は、クルクミノイド含量（クルクミン、デメトキシクルクミン及びビスデメトキシクルクミン）が95％以上であることが好ましいクルクマ・ロンガ・リゾムの抽出物をいう。
－ 「コエンザイムQ10」という用語は、完全に酸化された形態（ユビキノン）、部分的に還元された形態（セミキノン）および完全に還元された形態（ユビキノール）、ならびに後者の物質の薬学的に許容される塩を意味する。
－ 「リン脂質」という用語は、大豆、ひまわり、またはホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン若しくはそれらの混合物からなる別の供給源から得られるレシチンの群から選択される物質の群を意味し、ここでアシル基は同じであっても異なっていてもよく、主にパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、またはリノレン酸の誘導体であり、リン脂質は、好ましくは大豆レシチンおよびひまわりレシチンから選択される。
－ 「薬学的または栄養学的に許容される担体」という用語は、生物学的に活性ではなく、水に可溶性または不溶性である1つ以上の固体化合物を示す。水溶性担体の実施例は単糖および二糖（例えば、スクロース、フルクトースおよびマルトデキストリン）；ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール）；オリゴ糖および多糖（例えば、デキストランおよびプルラン）；ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。好ましい実施形態において、水溶性担体は、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせである。水不溶性担体の例は、微結晶セルロース、二酸化ケイ素およびリン酸カルシウムである。好ましい実施形態では、水不溶性担体は二酸化ケイ素である。

【0015】

特に好ましい実施形態によれば、薬学的に許容される担体は、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化ケイ素の混合物からなる。

【0016】

本発明による固体分散体の形態の組成物は、以下の工程を含む方法によって得ることができる：
a) クルクミン又はクルクミンとコエンザイムQ10を含む抽出物の有機溶媒溶液の調製；
b) 工程a）で使用したのと同じ溶媒中のリン脂質の溶液または懸濁液の調製；
c) 工程a）で得られた溶液を工程b）で得られた溶液または懸濁液と混合して、クルクミンまたはクルクミン、コエンザイムQ10およびリン脂質を含有する抽出物を含む溶液または懸濁液を得る；
d) クルクミン、クルクミン、コエンザイムQ10、リン脂質および担体を含有する抽出物を含む溶液または懸濁液を得るために、工程c）で得られた溶液または懸濁液に薬学的または栄養学的に許容される担体を添加する工程；
e) 溶媒を除去する。

【0017】

本発明の目的のために、用語「溶液」は、目視検査で透明に見える液体組成物を示し；用語「懸濁液」が目視検査で懸濁粒子を含み、不透明かつ曇って見えるが、依然として均一である液体組成物を示す。

【0018】

有機溶媒は、好ましくはエチルアルコール、酢酸エチルおよびアセトンから選択され、好ましい実施形態によれば、有機溶媒はエタノールである。活性成分の重量と比較して5～15倍容量の範囲の体積の溶媒が一般に、工程A）において使用され；リン脂質の重量と比較して5～10倍容量の範囲の体積の溶媒が、工程b）において使用される。

【0019】

活性成分の総量に対するリン脂質の重量比は0．5～1．5の範囲であり、好ましくは、活性成分の総量に対するリン脂質の比は1である。

【0020】

典型的には、活性成分の総量に対するリン脂質＋担体の総量の重量比（R）［R＝（リン脂質＋担体）／活性成分の総量］が2．5(R＝2．5／1）～1(R＝1／1）、好ましくは2．5(R＝2．5／1）～2(R＝2／1）の範囲である。

【0021】

好ましくは、工程a）およびb）が、溶液または懸濁液を40℃～80℃、好ましくは50℃～65℃の範囲の温度に加熱し、それを撹拌下に維持することによって行われる。

【0022】

工程e）は、好ましくはクラス3溶媒に関連する残留溶媒に関するICHガイドラインQ3C（R6）の部で指定される限界よりも好ましくは低い溶媒残留物が得られるまで、低圧蒸発または噴霧乾燥によって実施される。

【0023】

典型的には、組成物が50～1000μm、好ましくは100～500μmの範囲の粒子サイズを有する組成物を得るために、最終篩分けを受ける。

【0024】

最後に、本発明による組成物は製剤化することができ、任意選択で薬学的または栄養補助的に許容される担体または賦形剤を添加することができ、例えば、Remington: "the Science and Practice of Pharmaceutical Press" 22nd edition、Pharmaceutical Press、2013に記載されているように、業界で公知の方法および技術に従って、顆粒剤、錠剤、カプセルなどの単回投与に適した医薬／栄養補助製剤中に添加することができる。

【0025】

本発明による組成物およびそれらから得られる製剤は、クルクミンの抗酸化／抗炎症効果を、コエンザイムQ10の抗酸化効果と組み合わせる必要があるあらゆる状態での投与に有用である。

【0026】

腸粘膜の透過性に加えて、腸液中の活性成分の濃度（これは、該流体中のその溶解度に依存する）がその吸収の速度および程度を決定する際に重要な役割を果たす（ヒト腸液中の溶解度の概説：経口吸収の予測のための意味;Patric Augustijnsら; Eur.J.Pharm.Sci.,57（2014）322-332）。

【0027】

このような理由から、食後および空腹時の模擬腸液を用いて評価を実施した。この評価は、本発明による組成物が活性成分としてウコン抽出物のみを含有する組成物と、活性成分としてコエンザイムQ10のみを含有する組成物とを組み合わせることによって得られるものよりも少量のリン脂質および担体を含有するが、クルクミノイド、特にクルクミンの溶解度は、活性成分としてウコン抽出物のみを含有する組成物の溶解度よりも大きいことを実証した。

【0028】

本発明は、以下の実験の部においてより詳細に記載される。

【実施例】

【0029】

実験の部
原料
クルクミノイド中のHPLC評価値が95％を超える市販のウコン抽出物を使用した。

【0030】

コエンザイムQ10は、Shenzhou Biology & Technology Co、Ltd．またはKaneka Nutrientsから入手した。大豆またはヒマワリレシチンは、CargillまたはNovastellから入手した。

【0031】

絶食状態および摂食状態の模擬腸液における溶解試験は、供給者によって推奨される方法に従って、simulated.com Ltd.から入手した流体を用いて実施した。

【0032】

製剤例
実施例1 組成物（C-1）（本発明による組成物）
下記表1に列挙される成分を含む、本発明による組成物を、以下の方法で調製した。

【0033】

【表1】

a-1) ウコン抽出物およびコエンザイムQ10を10容量のエチルアルコールに可溶化し、溶液を55～60℃に加熱した；
b-1) ヒマワリレシチンを5容量のエチルアルコールに55-60℃で分散させた;
c-1) 工程a-1）で得られた溶液を、工程b-1）で得られた分散液と合わせた；
d-1) 工程c-1）で得られた分散液に、マルトデキストリンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを撹拌下で添加し、撹拌および温度を5分間維持した；
e-1) 工程d-1）で得られた混合物をロータリーエバポレーターに移し、以下の実験条件下で溶媒を除去した：温度55℃、フラスコ回転80～100rpm、および連続真空180mbar。

【0034】

約45分後、部分的に乾燥した塊を、真空下でストーブの乾燥トレーに移し、55℃で約4時間乾燥を続けた。

【0035】

得られた生成物を10メッシュスクリーン上で較正し、エチルアルコール残渣5000ppm未満が得られるまで、真空下55℃で約2時間乾燥させ、その後、二酸化ケイ素を添加し、次いで、得られた固体分散物を、2mmグリッドを備えたミル中で粉砕した。

【0036】

実施例2 ウコン抽出物のみを含む参考組成物（C_r－1）
活性成分としてウコン抽出物のみを含有する参考組成物であって、下記の表2に示される組成を有するものを、以下の方法で調製した。

【0037】

【表2】

a-2) ウコン抽出物を10倍容量のエチルアルコールに溶解し、溶液を約70℃に加熱した；
b-2) ヒマワリレシチンを約70℃まで5倍容量のエチルアルコールに分散させた；
c-2) 工程a-2）で得られた溶液を、工程b-2）で得られた分散液と合わせた；
d-2) 工程c-2）で得られた分散液に微結晶セルロースを撹拌下で添加し、撹拌および温度を5分間維持した；
e-2) 工程d-2）で得られた混合物をロータリーエバポレーターのフラスコに移し、以下の実験条件下で溶媒を除去した：温度60℃、フラスコ回転80～100rpm、および連続真空180mbar。

【0038】

約45分後、部分的に乾燥した塊を真空下でストーブの乾燥トレーに移し、60℃で約4時間乾燥を続けた。

【0039】

生成物を10メッシュスクリーン上で較正し、エチルアルコール残渣5000ppm未満が得られるまで、60℃で約2時間真空下で乾燥させた。得られた配合物（C_r-1）を、2mm格子を備えた粉砕機で粉砕した。

【0040】

実施例3 コエンザイムQ10のみを含む参考組成物（C_r－2）
活性成分としてコエンザイムQ10のみを含有する参考組成物であって、以下の表3に示される組成を有するものを、以下の方法で調製した。

【0041】

【表3】

a-3) コエンザイムQ10を10容量の酢酸エチルに溶解し、溶液を55～60℃に加熱した；
b-3) ヒマワリレシチンを約55～60℃で酢酸エチル5体積に部分的に溶解した；
c-3) 工程a-3）で得られた溶液と工程b-3）で得られた分散液を合わせた；
d-3) 工程c-3）で得られた混合物に、マルトデキストリンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを撹拌下で添加し、撹拌および温度を5分間維持した。

【0042】

工程d-3）で得られた混合物をロータリーエバポレーターのフラスコに移し、以下の実験条件下で溶媒を除去した：温度55℃、フラスコ回転80～100rpm、および連続真空180mbar。

【0043】

約45分後、部分的に乾燥した塊を真空下でストーブの乾燥トレーに移し、55℃で約4時間乾燥を続けた。

【0044】

得られた生成物を10メッシュスクリーン上で較正し、酢酸エチル残渣5000ppm未満が得られるまで、真空下55℃で約2時間乾燥させ、その後、二酸化ケイ素を添加し、次いで、得られた固体分散物を、2mmグリッドを備えたミル中で粉砕した。

【0045】

以下の表4は、2つの参考組成物の成分の重量と本発明による組成物（C－1）とを合計することによって得られる理論組成物（単回用量）との間の重量比較を示す。理論組成物の単回投与の総質量が750mgに達するのに対して、本発明による組成物のそれは500mgに達するが、2つの参考組成物と同じ量の2つの活性成分を含有することが観察される。また、組成物（C－1）中のヒマワリレシチン含有量は活性成分の総質量のそれに等しいが、理論組成物中ではレシチン／活性成分の重量比が1．5より大きいことが分かる。

【0046】

【表4】

模擬生体液中溶解性試験
下記の表は、ウコン抽出物「そのまま」、引用文献組成物（C_r-1）および組成物C-1を比較した、絶食状態および摂食状態の模擬腸液における溶解度試験の結果、特にクルクミノイドの溶解度値を示す。結果によって実証されるように、本発明による組成物は、活性成分としてウコン抽出物のみを含有する製剤と、活性成分としてコエンザイムQ10のみを含有する製剤とを組み合わせることによって得られるものよりも少量のリン脂質および担体を含有するが、クルクミノイド、特にクルクミンの溶解度は活性成分としてウコン抽出物のみを含有する製剤の溶解度よりも大きい。

【0047】

【表5】

【0048】

【表6】

【国際調査報告】