特表 2022-526490 安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-25

(54)【発明の名称】安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220518BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220518BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220518BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220518BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20220518BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20220518BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U

A61P17/06

A61K9/08

A61K47/26

A61K47/20

A61K47/22

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021556363

(86)(22)【出願日】2020-05-18

(85)【翻訳文提出日】2021-09-16

(86)【国際出願番号】 CN2020090776

(87)【国際公開番号】W WO2020233540

(87)【国際公開日】2020-11-26

(31)【優先権主張番号】201910412754.0

(32)【優先日】2019-05-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521431815

【氏名又は名称】通化▲東▼宝葯▲業▼股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＴＯＮＧＨＵＡ ＤＯＮＧＢＡＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】王 徳朋

(72)【発明者】

【氏名】魏 ▲シャン▼▲シャン▼

(72)【発明者】

【氏名】范 馨丹

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 忠雨

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 楠

(72)【発明者】

【氏名】冷 春生

(72)【発明者】

【氏名】常 ▲曉▼慧

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC07

4C076CC18

4C076DD38Q

4C076DD55

4C076DD60

4C076EE23

4C076GG41

4C085AA14

4C085BB17

4C085EE01

4C085GG01

(57)【要約】

安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法を提供する。セクキヌマブ５０ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩５～５０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～５０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１５０ｍｍｏｌ／Ｌ～４００ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％～０．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨが５．０～７．０である安定なセクキヌマブ注射剤。前記安定なセクキヌマブ注射剤は、安定性試験により該注射剤の品質が安定であり、かつ、その安定性が市販されている商品よりも優れ、各指標が中国薬局方の関連規制に準拠し、良好な応用の見通しがあることを証明している。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

安定化剤が低級糖アルコールであることを特徴とする安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項2】

前記注射剤は、セクキヌマブ５０ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩５～５０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１５０ｍｍｏｌ／Ｌ～３７０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％（ｖ／ｖ）～０．０２％（ｖ／ｖ）と、残部の注射用水とからなり、ｐＨが５．０～７．０である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項3】

前記注射剤は、セクキヌマブ１００ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３５０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％（ｖ／ｖ）～０．０２％（ｖ／ｖ）と、残部の注射用水とからなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項4】

前記注射剤は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３５ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３００ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％（ｖ／ｖ）と、残部の注射用水とからなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項5】

前記注射剤は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％（ｖ／ｖ）と、残部の注射用水とならなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項6】

前記注射剤は、セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％（ｖ／ｖ）と、残部の注射用水とならなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項7】

前記低級糖アルコールがソルビトール又はキシリトールである、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項8】

前記低級糖アルコールがキシリトールである、ことを特徴とする請求項７に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項9】

前記ｐＨが５．８である、ことを特徴とする請求項７又は８に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。

【請求項10】

請求項１ないし９のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤の製造方法において、
１）バッファーの調製
処方量に従って、ヒスチジン、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＡとするステップと、
処方量に従って、ヒスチジン塩酸塩、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＢとするステップと、
バッファーＡをバッファーＢに加えて最終のｐＨに調整し、最終のバッファーとするステップと、
２）最終製品の製造
ａ．精製後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮するステップと、
ｂ．濃縮後のタンパク質サンプルを取り出し、体積を測定し、そのタンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌになると、バッファー交換を開始する、濃縮タンパク質濃度の測定ステップと、
ｃ．濃縮後のタンパク質液の体積に等しい最終バッファーをサンプルカップに加え、均一に混合し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌとなるまで濃縮する交換操作を複数回繰り返す、交換操作ステップと、
ｄ．バッファー交換後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮し、ポリソルベート８０を加え、滅菌ろ過により得るステップと、
を含む、ことを特徴とする製造方法。

【請求項11】

乾癬を治療するための医薬品の製造における、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、発明の名称が「安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法」である、２０１９年０５月１７日に中国特許庁へ提出された中国特許出願２０１９１０４１２７５４．０に基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明はバイオ医薬品および製剤の分野に属し、具体的には、安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

乾癬は慢性免疫介在性皮膚疾患であり、世界中で約１億２５００万人の患者がおり、中国では乾癬患者が６５０万人に達する。

【0004】

セクキヌマブは、完全ヒト化モノクローナル抗ＩＬ～１７Ａの炎症性サイトカインＩｇＧ１抗体であり、ＩＬ～１７Ａと結合することにより、ＩＬ～１７Ａとその受容体との相互作用を直接遮断し、免疫および炎症応答を変化させ、治療の目的を達成する。

【0005】

Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（登録商標）「活性成分：Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ、セクキヌマブ」はＮｏｖａｒｔｉｓ社によって開発されたＩＬ～１７Ａを標的とした世界初の画期的な生物医薬品であり、乾癬治療においてＴＮＦαを標的としたエンブレルやヒュミラなどの従来の生物製剤を上回る効果が実証される。現在、まだ中国で市販されてなく、中国で対応する医薬品品種が不足する。生物抗体系薬物としては、抗体製剤の安定性が薬物の品質管理において重要な項目であるが、出願人は、予備調査の結果、通常、先発医薬品（ＣＮ２０１５８００７６６３２．９）がトレハロースを安定化剤として使用して製剤化され、その他の安定化剤が確認されていないことで、この薬は国際および中国国内の医薬品種類が極めて少なく、代替可能性が低いことを発現した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

上記の技術課題を解決するために、本発明は、セクキヌマブ５０ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩５～５０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１５０ｍｍｏｌ／Ｌ～３７０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％～０．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨが５．０～７．０である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

出願人は、本願発明において、好ましくはソルビトール又はキシリトールである低級糖アルコール類をスクリーニングした。ソルビトールは、注射剤の分野で、無糖製剤の担体および薬物の安定剤として、よく用いられ、通常の濃度範囲は１０％～２５％である。

【0008】

キシリトールは、糖尿病患者用の砂糖代替品として、５％～１０％の濃度範囲でよく用いられる。

【0009】

今までソルビトールおよびキシリトールのセクキヌマブ注射剤への適用に関する報告がまだない。

【0010】

本発明者は、前期での文献調査および実験的スクリーニングにより、新しいタイプの安定剤、すなわち低級糖アルコール、特にソルビトール又はキシリトールを見出した。本発明者は、安定化剤スクリーニングにおいて、低級糖アルコールを添加した後、それぞれ先発医薬品の好ましい実施例と比較し、長時間（４℃）、加速（２５℃）および高温（４０℃）で、物理的安定性（ＳＥＣーＨＰＬＣ（ＳＥＣ高分子タンパク質：中国薬局方２０１５版総則）、光遮蔽法により測定した可視粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０４を参照）および不溶性微粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０３を参照））、化学的安定性（ＣＥＸーＨＰＬＣリジン変異体、中国薬局方２０１５版第三部分の付録ＩＩＩＢを参照）を含む安定性試験を実施し検討した。安定性の結果は、本発明により製造された安定なセクキヌマブ注射剤は、従来技術の安定なセクキヌマブ注射剤（トレハロースを安定化剤として使用されている、すなわち、先発医薬品注射液処方）よりも優れた安定性を有していることを示す。

【0011】

好ましくは、本発明は、セクキヌマブ１００ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３５０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％～０．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨ５．５～６．５である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。

【0012】

好ましくは、本発明は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３５ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３００ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨ５．５～６．５である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。

【0013】

好ましくは、本発明は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨ５．５～６．５である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。

【0014】

好ましくは、上記のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤において、前記低級糖アルコールがソルビトール又はキシリトールである。

【0015】

さらに、好ましくは低級糖アルコールがキシリトールである。

【0016】

さらに、好ましくはｐＨが５．８である。

【0017】

さらに、本発明は、安定なセクキヌマブ注射剤の製造方法において、
１）バッファーの調製
処方量に従って、ヒスチジン、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＡとするステップ、
処方量に従って、ヒスチジン塩酸塩、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＢとするステップ、
バッファーＡをバッファーＢに加えて最終のｐＨに調整し、最終のバッファーとするステップと、
２）最終製品の製造
ａ．精製後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮するステップと、
ｂ．濃縮後のタンパク質サンプルを取り出し、体積を測定し、そのタンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌになると、バッファー交換を開始する、濃縮タンパク質濃度の測定ステップと、
ｃ．濃縮後のタンパク質液の体積に等しい最終のバッファーをサンプルカップに加え、均一に混合し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌとなるまで濃縮する交換操作を複数回繰り返す、交換操作ステップと、
ｄ．バッファー交換後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮し、ポリソルベート８０を加え、滅菌ろ過により得るステップと、
を含む、製造方法を提案する。

【0018】

さらに、具体的な調製方法は、以下の通りである。

【0019】

バッファーの調製：

【0020】

バッファーＡ：処方量に従って、ヒスチジン１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌを秤量し、総体積が７０００ｍｌとなるように注射用水で希釈し、均一に撹拌しながら混合する。

【0021】

バッファーＢ：処方量に従って、ヒスチジン塩酸塩１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、総体積７０００ｍｌとなるように注射用水で希釈し、均一に撹拌しながら混合する。

【0022】

バッファーＡをバッファーＢに加え、ｐＨが５．５～６．５となるようにｐＨを調整し、最終のバッファーとした。

【0023】

最終製品の製造：

【0024】

ａ．精製後のセクキヌマブを限外ろ過システムにおけるサンプルカップに入れ、透過速度が２０～３０ｍｌ／ｍｉｎ、かつ圧力が２０ＰＳＩ以下になるように限外ろ過システムを起動する。ＰＳＩ「Ｐｏｕｎｄｓ ｐｅｒ ｓｑｕａｒｅ ｉｎｃｈ」

【0025】

ｂ．濃縮タンパク質濃度の測定：濃縮後のタンパク質サンプルを取り出し、体積を測定し、超微量分光光度計でそのタンパク質濃度を測定し、濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌになると、バッファー交換を開始する。

【0026】

ｃ．バッファー交換：濃縮後のタンパク質の体積に等しいバッファーをサンプルカップに加え、均一に混合し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌとなるまで濃縮する交換操作を８回繰り返し、また、交換後のたびに、限外ろ過システムの透過側からの流出液のｐＨおよび導電率が調製されたバッファーと同じ又は近いとなるまで、透過側液体のｐＨおよび導電率を検出し、バッファー交換の終了を示す。

【0027】

ｄ．バッファー交換のセクキヌマブを上記の手順に従って限外ろ過により１７０～１８０ｍｇ／ｍｌとなるように濃縮し、サンプルを回収し、その体積を記録し、バッファーで限外ろ過システムの管路を洗浄し、洗浄液を回収してタンパク質濃度が１４０～１６０ｍｇ／ｍｌ、体積が１１００ｍｌとなるように濃縮されたプロテインに加え、ポリソルベート８０の終濃度が０．０２％となるようにポリソルベート８０を加える。得られた原液を無菌環境下で０．２２μｍのフィルターメンブレンを用いてろ過し、分注体積１ｍｌ／本、合計１０００本でプレフィルドシリンジに分注しラベルを付ける。

【0028】

上記のセクキヌマブ原料の製造プロセスは、先発医薬品特許ＣＮ１０１００１６４５Ａを参照し、先発医薬品メーカーと同等の物理的及び化学的性質を有するセクキヌマブ製品が得られる。精製後のセクキヌマブは、酢酸緩衝成分を含み、ｐＨ値が５程度である。この条件は、製剤の安定化に不利である。製剤の安定性を確保するためには、バッファー交換が必要である。

【0029】

さらに、本発明は、乾癬を治療するための医薬品の製造における上記の安定なセクキヌマブ注射剤の使用を提供する。

【0030】

本発明者は、多くの実験スクリーニングより、界面活性剤、糖又は糖アルコール、アミノ酸、賦形剤などを含む範囲から、ソルビトールやキシリトールのような低級糖アルコールをスクリーニングし、それぞれｐＨ、緩衝剤でスクリーニングし、対応する注射剤を製造し、先発医薬品よりも好ましい安定なセクキヌマブ注射剤を製造し、本発明は、安定性が著しく向上し、従来技術の欠点を克服し、セクキヌマブ注射剤の安定性がさらに向上し、優れた産業上の利用可能性を有する。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本発明は、安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法を開示するものであり、当業者はこれらの記載を参考し、プロセスパラメータを適切に改善して実現されることが可能である。なお、全ての類似な置換および変更が当業者にとって自明であり、それらは本発明に含まれたものとみなされることに留意する必要がある。本発明の方法および応用は、好ましい実施例を用いて説明したが、当業者は、本発明の技術を実施および適用するために、本発明の内容、思想、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された方法および応用を修正または適切な変更および組み合わせを行うことができることが明らかである。

【0032】

本発明により提供される安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法に用いられる原料および試薬は、市場から購入することができる。

【0033】

以下、実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例

【0034】

実験例１：バッファー
プレフィルドシリンジで、バッファー種類（リン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩）による影響を評価する。

【0035】

処方１：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、リン酸二水素ナトリウム及リン酸水素二ナトリウム２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８；

【0036】

処方２：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８；

【0037】

処方３：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、クエン酸及クエン酸ナトリウム２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８。

【0038】

上記の３つの処方注射液をプレフィルドシリンジに充填し、長時間（４℃）、加速（２５℃）および高温（４０℃）で安定性試験を行い、物理的安定性（ＳＥＣーＨＰＬＣ（ＳＥＣ高分子タンパク質：中国薬局方２０１５版総則）、光遮蔽法により測定した可視粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０４を参照）および不溶性微粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０３を参照））、化学的安定性（ＣＥＸーＨＰＬＣリジン変異体、中国薬局方２０１５版第三部分の付録ＩＩＩＢを参照）を評価した。結果から、ヒスチジン緩衝塩系の方が品種安定性に優れたことが分かる。

【0039】

【表1】

【0040】

【表2】

【0041】

【表3】

【0042】

【表4】

【0043】

【表5】

【0044】

【表6】

【0045】

実験例２：ｐＨ
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％の処方をもとに、それぞれｐＨを４．５、５．０、５．５、５．８、６．０、６．５、７．０に調整し、セクキヌマブの安定性に対する異なるｐＨの影響を調べた。それらのサンプルを高温条件下で４週間保存し、ＳＥＣーＨＰＬＣ、ＣＥＸーＨＰＬＣによりセクキヌマブの安定性を評価した。ＳＥＣーＨＰＬＣ、ＣＥＸーＨＰＬＣから、ｐＨ６．０程度でタンパク質の凝集および加水分解が最も少ないことが確認された。
実験例３：安定化剤

【0046】

注射剤型のために開発された予備的な処方は、異なる安定化剤が長時間（４℃）、加速（２５℃）および高温（４０℃）の保存条件下でセクキヌマブの可溶性および不溶性凝集体の形成（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＤＬＳ、光遮蔽法により測定された可視粒子および不溶性微粒子）、化学的安定性（ＣＥＸ－ＨＰＬＣ）に対する保存期間の影響を評価するためである。安定化剤は、ソルビトール、キシリトールおよびトレハロースを選択した。処方は、以下の通りである。

【0047】

処方１：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２３９ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８；

【0048】

処方２：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２４１ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール０．０２％、ｐＨ５．８；

【0049】

処方３：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８

【0050】

初期段階での個別安定性試験により、使用されたソルビトールおよびキシリトールの濃度が安定性に最適な濃度であった。

【0051】

試験の結果から、キシリトールおよびソルビトールを安定化剤として選択した処方が、トレハロースに比べて、その安定性がトレハロース群よりも優れたことがわかり、先発医薬品に関する特許の公開によると、先発医薬品ＣＮ２０１５８００７６６３２．９の最適なフォーミュラは処方３であった。したがって、本発明は、従来技術の問題点を克服し、注射剤の安定性をさらに改善する。

【0052】

【表7】

【0053】

【表8】

【0054】

【表9】

【0055】

【表10】

【0056】

【表11】

【0057】

【表12】

実施例１

【0058】

セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２３９ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例２

【0059】

セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２４１ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例３

【0060】

セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分が注射用水であった。ｐＨが５．８であった。

【0061】

製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例４

【0062】

セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。

【0063】

製造方法については、発明内容を参考にする。
実施例５

【0064】

セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。

【0065】

製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例６

【0066】

セクキヌマブ１６０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩３０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン２０ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。

【0067】

製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例７

【0068】

セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。

【0069】

製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例８

【0070】

セクキヌマブ１５０ ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。

【0071】

製造方法は、発明内容を参考にする。
効果例

【0072】

以上の実施例および実験における各添加物は、表１３を参照する。

【0073】

【表13】

【0074】

以上、本発明により提供される安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法を詳細に説明した。本明細書において具体例により本発明の原理および実施形態を論述したが、以上の実施例の説明は、本発明の方法及び要旨を理解するために用いられたものでは過ぎない。当業者にとって、本発明の原理から逸脱することなく、幾つの改良及び修飾を加えることができ、それらの改良及び修飾も本発明の特許範囲に含まれることに留意する必要がある。

【国際調査報告】