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特表2022-526493抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体を用いた小児被験者の乾癬の治療方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-25
(54)【発明の名称】抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体を用いた小児被験者の乾癬の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220518BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20220518BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20220518BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20220518BHJP
C07K 16/46 20060101ALN20220518BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U ZNA
A61P17/06
C12N15/13
C12N15/62 Z
C07K16/46
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021556391
(86)(22)【出願日】2020-03-16
(85)【翻訳文提出日】2021-10-19
(86)【国際出願番号】 IB2020052387
(87)【国際公開番号】W WO2020188466
(87)【国際公開日】2020-09-24
(31)【優先権主張番号】62/819,860
(32)【優先日】2019-03-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(72)【発明者】
【氏名】シュー，ミン－チュン
(72)【発明者】
【氏名】リ，シュ
(72)【発明者】
【氏名】ランダッツォ，ブルース
(72)【発明者】
【氏名】ソン，クン
(72)【発明者】
【氏名】チュー，ヤオウェイ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB17
4C085BB18
4C085BB41
4C085BB43
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG01
4C085GG04
4H045AA11
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA22
4H045EA29
4H045FA74
(57)【要約】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体（例えば、ウステキヌマブ）は、小児患者の乾癬、具体的には中程度～重度の慢性プラーク乾癬の安全かつ有効な治療のための方法及び組成物に使用される。本方法及び組成物は、この患者集団において、明らかに満たされていない医療ニーズに対処する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする小児患者の乾癬を治療する方法であって、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を前記小児患者に投与することを含み、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、前記小児患者が、少なくとも６歳かつ１２歳未満であり、治療後に０又は１の医師総合評価（ＰＧＡ）スコアを有すると識別され、及び／又は乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）が少なくとも７５％、９０％又は１００％減少したと識別されることによる、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対する応答者である、方法。
【請求項2】
前記抗体が、前記小児患者に皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記小児患者が、前記投与時に６０ｋｇ未満の体重を有し、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、投与当たり、前記小児患者の体重に対して、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇの前記安全かつ有効な量で前記患者に皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記小児患者が、前記投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有し、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、投与当たり、約３５ｍｇ～５５ｍｇの前記安全かつ有効な量で、前記患者に皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、投与当たり、４５ｍｇで投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記小児患者が、前記投与時に１００ｋｇを超える体重を有し、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、投与当たり、約８０ｍｇ～１００ｍｇの前記安全かつ有効な量で、前記患者に皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項7】
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、投与当たり、９０ｍｇで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記安全かつ有効な量の前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、前記小児患者に繰り返し投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記安全かつ有効な量の前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、前記治療の０週目及び４週目に前記小児患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記安全かつ有効な量の前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、４週目後１２週毎に、前記小児患者に更に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記小児患者が、乾癬薬又は乾癬治療にナイーブである、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記小児患者が、局所剤、光線療法、非生物学的全身性薬剤、及び生物学的薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの乾癬薬又は乾癬治療を受けたことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記小児患者が、前記少なくとも１つの乾癬薬又は乾癬治療に応答性がないか、又は応答性が悪い、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記小児患者が、局所剤に応答性がないか、又は応答性が悪い、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記小児患者が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対する応答者であり、前記治療の５２週目、２８週目又は１２週目までに０又は１の医師総合評価（ＰＧＡ）スコアを有すると識別される、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記小児患者が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対する応答者であり、前記治療の５２週目、２８週目、又は１２週目までに前記乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）が少なくとも７５％、９０％、又は１００％減少していると識別される、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記小児患者が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対する応答者であり、前記治療の１２週目までに小児の皮膚科的生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）のベースラインからの変化を有すると識別される、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記小児患者が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の定常状態のトラフ血清濃度を有し、前記定常状態のトラフ血清濃度が、前記治療の５２週目、４０週目、又は２８週目までに達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
前記定常状態のトラフ血清濃度が、前記治療の５２週目まで維持される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体が、ウステキヌマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
前記治療される乾癬が、中程度から重度の慢性プラーク乾癬である、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
前記治療される乾癬が、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び／又は少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のパーセント、によって定義される重度の慢性プラーク乾癬である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
小児患者の重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であって、前記重度の慢性プラーク乾癬が、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び／又は少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のパーセントによって定義され、前記方法が、前記小児患者に、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を皮下投与することを含み、前記抗体が、（ｉ）配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、並びに配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、又は（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖、を含む重鎖可変領域を含み、前記安全かつ有効な量の前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、１）前記小児患者が前記投与時に６０ｋｇ未満の体重を有する場合、投与当たり、前記小児患者の体重に対し、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ、
２）前記小児患者が前記投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有する場合、投与当たり、約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、又は
３）前記小児患者が前記投与時に１００ｋｇを超える体重を有する場合、投与当たり、約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ、である、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、２０１９年２月２７日付で作成されたファイル名「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６８８０９７．０６０１」のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１４．１ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年２月２７日付で作成されたファイル名「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６８８０９７．０６０１」のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１４．１ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、乾癬、具体的には、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３抗体の投与により、６歳～１２歳未満の小児患者における中等度～重度の慢性プラーク乾癬の安全かつ有効な治療方法に関する。
本発明は、乾癬、具体的には、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３抗体の投与により、６歳～１２歳未満の小児患者における中等度～重度の慢性プラーク乾癬の安全かつ有効な治療方法に関する。
【0003】
（発明の背景）
乾癬は、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、うつ病、心血管疾患、高血圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性免疫媒介性皮膚疾患である。それは、異なる内因性因子及び外因性因子によって病因が誘発される自己免疫状態である。乾癬には、滴状乾癬、膿疱状乾癬などの様々な形態がある。それらの中でもプラーク乾癬は最も一般的な疾患であり、通常、膝及び肘の伸展部に銀色の鱗屑を伴った赤みを帯びた境界のはっきりした斑が現れることが特徴である。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損ないかつ障害をもたらすことが多く、乾癬患者の大部分は、手／爪、顔、足、及び生殖器上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）にかなりの程度まで悪影響を及ぼす。その悪影響の例としては、身体的な皮膚症状を越え、日常活動にさえ干渉する、物理的及び心理社会的負担を強いることが挙げられる。
乾癬は、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、うつ病、心血管疾患、高血圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性免疫媒介性皮膚疾患である。それは、異なる内因性因子及び外因性因子によって病因が誘発される自己免疫状態である。乾癬には、滴状乾癬、膿疱状乾癬などの様々な形態がある。それらの中でもプラーク乾癬は最も一般的な疾患であり、通常、膝及び肘の伸展部に銀色の鱗屑を伴った赤みを帯びた境界のはっきりした斑が現れることが特徴である。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損ないかつ障害をもたらすことが多く、乾癬患者の大部分は、手／爪、顔、足、及び生殖器上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）にかなりの程度まで悪影響を及ぼす。その悪影響の例としては、身体的な皮膚症状を越え、日常活動にさえ干渉する、物理的及び心理社会的負担を強いることが挙げられる。
【0004】
乾癬病変の組織学的特徴付けにより、異常なケラチノサイト増殖及び分化に起因する表皮の肥厚、並びにＣＤ３＋Ｔリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにされている。乾癬の病因は、十分には明らかにされていないが、遺伝子及びタンパク質の分析によって、インターロイキン（ＩＬ）－１２、ＩＬ－２３、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現し、一部は乾癬疾患の重症性と相関し得ることが示されている。乾癬の治療に使用されるいくつかの療法は、それらの有効性に寄与すると推測されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３のレベルを調節するものである。Ｔｈ１及びＴｈ１７細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着分子の発現を誘導するエフェクタサイトカインを産生することができ、これらは、順に、単球及び好中球の動員、Ｔ細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、Ｔ細胞、及び樹状細胞輸送を促進する化学誘引物質因子を産生することができ、したがって、炎症及びケラチノサイト過剰増殖の周期が確立される。
【0005】
乾癬は、どの年齢でも発症する可能性があり、患者の約３分の１が２０歳より前に症状を有する（Ｆａｒｂｅｒ ａｎｄ Ｎａｌｌ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．１９７４，１４８：１－１８）。小児患者の治療は、限られた承認された治療、及びこの集団に利用可能な無作為化比較試験からのデータの相対的な不足によって、複雑である（Ｍｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１１，６５：１３７－１７４２；Ｆｏｔｉａｄｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｈｅａｌｔｈ Ｍｅｄ．Ｔｈｅｒ．，２０１４，５：２５－３４）。
【0006】
ＩＬ－１２／２３のｐ４０サブユニットを標的とするヒトモノクローナル抗体である、ウステキヌマブは、成人患者における中等度～重度のプラーク乾癬に対する安全かつ有効な治療であることが証明されている。ＰＨＯＥＮＩＸ治験では、ウステキヌマブは、成人患者における乾癬の徴候及び症状を効果的に低減した（Ｌｅｏｎａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７１：１６６５－１６７４；Ｐａｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００８ ３７１：１６７５－１６８４）。更に、臨床試験ＣＡＤＭＵＳでは、活性乾癬を有する１２～１７歳の青年期の患者におけるウステキヌマブの皮下投与による有効性と安全性が評価されている。
【0007】
２００８年以降、ウステキヌマブは、中等度～重度のプラーク乾癬を有する１２歳以上の成人及び小児の治療薬として、カナダ、欧州及び米国で承認されている。２０１３年９月２４日に、ＦＤＡは、ウステキヌマブを乾癬性関節炎の治療に使用することを承認した。
【0008】
本発明の前には、１２歳未満の小児患者の乾癬に対するウステキヌマブの研究は行われなかった。当技術分野では、１２歳未満の小児患者における乾癬、具体的には中等度～重度の慢性プラーク乾癬を治療する改善方法が求められている。
【0009】
（発明の簡単な概要）
本出願は、患者に抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することにより、小児患者における中等度～重度の慢性プラーク乾癬を治療するための方法及び組成物に関し、それにより、この患者集団において満たされていない医療ニーズに対処する。
本出願は、患者に抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することにより、小児患者における中等度～重度の慢性プラーク乾癬を治療するための方法及び組成物に関し、それにより、この患者集団において満たされていない医療ニーズに対処する。
【0010】
１つの一般的な態様では、本出願は、乾癬、好ましくは中等度～重度の慢性プラーク乾癬を、それを必要とする小児患者において治療する方法であって、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を小児患者に投与することを含み、抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、方法に関する。
【0011】
いくつかの実施形態では、小児患者は、中程度～重度の慢性プラーク乾癬を有する６歳～１２歳未満である。
【0012】
いくつかの実施形態では、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）によって定義される、中程度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0013】
いくつかの実施形態では、小児患者における中程度～重度の慢性プラーク乾癬の持続時間は、少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１年である。
【0014】
特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、以下の安全かつ有効な量で、小児患者に皮下（ＳＣ）投与される。
（ｉ）小児患者が投与時に６０ｋｇ未満の体重を有する場合、投与当たり、小児患者の体重に対し、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ、
（ｉｉ）小児患者が投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有する場合、投与当たり約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、又は
（ｉｉｉ）小児患者が投与時に１００ｋｇを超える体重を有する場合、投与当たり、約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ。
（ｉ）小児患者が投与時に６０ｋｇ未満の体重を有する場合、投与当たり、小児患者の体重に対し、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ、
（ｉｉ）小児患者が投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有する場合、投与当たり約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、又は
（ｉｉｉ）小児患者が投与時に１００ｋｇを超える体重を有する場合、投与当たり、約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ。
【0015】
特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、０週目及び４週目に小児患者に皮下投与される。
【0016】
特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、１２週間毎に（ｑ１２ｗ）、好ましくは０週目及び４週目に投与した後、１６週目、２８週目、４０週目、及び／又はそれ以降に、小児患者に皮下投与される。
【0017】
特定の実施形態では、本発明の方法で使用される抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。
【0018】
特定の実施形態では、本発明の方法で使用される抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖、及び（ｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。本発明の方法で使用される抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、ウステキヌマブであり得る。
【0019】
特定の実施形態では、小児患者象は、本出願の実施形態に係る方法の治療に対する応答者であり、下記のうちの少なくとも１つを有すると識別される。（１）０又は１の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、（２）乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）の減少、及び（３）治療後の小児の皮膚科的生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）のベースラインからの変化。好ましくは、上記の（１）～（３）のうちの少なくとも１つは、治療の５２週目までに、好ましくは４０週目までに、より好ましくは２８週目又は１６週目までに、最も好ましくは１２週目までに、小児患者から識別される。
【0020】
特定の実施形態では、小児患者は、本出願の実施形態に係る方法の治療に対する応答者であり、治療の１２週目までに０又は１の医師総合評価（ＰＧＡ）スコアを有するものとして識別される。
【0021】
他の実施形態では、小児患者は、本出願の実施形態に係る方法の治療に対する応答者であり、治療の８週目に、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、又はＰＡＳＩ １００、などの、乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）の減少を有するものとして識別される。
【0022】
他の実施形態では、小児患者は、本出願の実施形態に係る方法の治療に対する応答者であり、治療の１２週目までにベースラインからの小児の皮膚科的生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）の変化を有するものとして識別される。
【0023】
特定の実施形態では、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体の定常状態血清濃度を有し、これは、治療の５２週目、好ましくは４０週目、より好ましくは２８週目までに達成される。更なる実施形態では、定常状態のトラフ血清濃度は、治療の５２週目まで維持される。
【0024】
特定の実施形態では、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２抗体及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列、並びに（ｉｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を有する単離された抗体を、医薬組成物ｍＬ当たり約７７ｍｇ～約１０４ｍｇ、医薬組成物ｍＬ当たり、Ｌ－ヒスチジンを約０．２７～約０．８０ｍｇ、医薬組成物ｍＬ当たり、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を約０．６９～約２．１ｍｇ、医薬組成物ｍＬ当たり、ポリソルベート８０を約０．０２～約０．０６ｍｇの、並びに、医薬組成物ｍＬ当たり、スクロースを約６５～約８７ｍｇ、を含む医薬組成物で皮下投与され、希釈剤は、標準状態の水であり、医薬組成物は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。好ましくは、単離された抗体は、配列番号９の残基１－８８を含むペプチド鎖に結合する。
【0025】
本願の他の態様には、１２歳未満、好ましくは６歳～１２歳未満の小児患者における中等度～重度の慢性プラーク乾癬を治療する安全かつ有効な方法に使用するための抗ＩＬ－１２抗体及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物、並びに組成物の調製方法及び医薬組成物を含むキットが含まれる。
【0026】
特定の実施形態では、本発明の方法に有用なキットは、本発明の皮下投与用医薬組成物の少なくとも１つを含む。
【図面の簡単な説明】
【0027】
上述の「発明の概要」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点が理解される必要がある。
【図1】試験設計の図式表現を示す。
【図2】０週目から５２週目までの血清ウステキヌマブ濃度の中央値及び四分位（ＩＱ）範囲を示す。
【図3A】４週目から５２週目までの経時的なＰＧＡスコアのクリア（０）又は最小（１）（図３Ａ）、ＰＡＳＩ７５応答（図３Ｂ）、ＰＡＳＩ９０応答（図３Ｃ）、及びＰＡＳＩ１００（図３Ｄ）応答を達成した被験者の割合を示す。
【図3B】４週目から５２週目までの経時的なＰＧＡスコアのクリア（０）又は最小（１）（図３Ａ）、ＰＡＳＩ７５応答（図３Ｂ）、ＰＡＳＩ９０応答（図３Ｃ）、及びＰＡＳＩ１００（図３Ｄ）応答を達成した被験者の割合を示す。
【0028】
（発明の詳細な記述）
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
【0029】
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。
【0030】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示被験者物を含むことに留意する必要がある。
【0031】
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した特定の実施形態に対して多くの同等物を認識するか、又は確認することができよう。このような等価物は、本発明によって包含されることが意図される。
【0032】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含有する（containing）」又は「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、用語「有する（having）」に置き換えることもできる。
【0033】
本明細書で使用するとき、「からなる（consising of)」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる（consising essentially of)」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態に関連して本明細書で使用するとき、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する（containing）」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
【0034】
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしの第１の要素の適用性を指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用されるとき、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。
【0035】
本明細書で使用するとき、「被検者」とは、本発明の実施形態に係る方法によって治療される、又は治療された任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」とは、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル又は類人猿などの非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、ヒト等、より好ましくはヒトが挙げられる。
【0036】
本明細書で使用するとき、「小児患者」は、年齢６ヶ月～１２歳未満のヒト被験者を指す。例えば、小児患者は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０歳若しくは１１歳、又はそれらの間の任意の年齢のヒト被験者であってもよい。小児患者は、１１歳～１２歳のヒト被験者であってもよい。好ましくは、小児患者は、６歳～１２歳未満である。より好ましくは、小児患者は、乾癬の局所治療などの乾癬に対する別の治療に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0037】
本明細書で使用するとき、用語「併用される」は、被験者への２つ以上の治療薬の投与との関連において、複数の治療薬の使用を指す。用語「併用される」の使用は、治療薬を被験者に投与する順序について限定しない。例えば、第１の治療薬（例えば、本明細書に記載される組成物）を、被験者への第２の治療薬の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる。
【0038】
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－１２抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」、又は「ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」は、サイトカインのインターロイキン－１２及びインターロイキン－２３（ＩＬ－１２／２３ｐ４０）によって共有される４０ｋＤａ（ｐ４０）サブユニットに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメントを指す。この抗体は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質合成、ＩＬ－１２／２３放出、ＩＬ－１２／２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ－１２／２３切断、ＩＬ－１２／２３活性、ＩＬ－１２／２３産生及び／又は合成などであるが、これらに限定されない、ＩＬ－１２／２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼすことができる。
【0039】
用語「抗体」は、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びそのフラグメントなどといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分又はその特定フラグメント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定された部分、及び変異体を包含することを更に意図する。機能フラグメントとしては、哺乳類のＩＬ－１２／２３に結合する抗原結合フラグメントが挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）フラグメントが挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ－１２／２３又はその部分に結合することができる抗体フラグメントが、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照）。
【0040】
かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体は、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部をコード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来の技術により化学的に結合でき、又は遺伝子工学技術を用いて隣接タンパク質（contiguous protein）として調製できる。
【0041】
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体でもあり得る。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコード化されていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含み得る。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体を指定する。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合によりかつ好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
【0042】
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体ではみられないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。かかるリンカーペプチドは、ヒト由来のものと見なされる。
【0043】
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、所望により、ＩＬ－１２／２３ｐ４０への高親和性結合、任意選択でかつ好ましくは低毒性を有することを特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定されたフラグメント、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、所望により、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間被験者を治療する能力を特徴とする。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される被験者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は、治療される被験者において低い力価（二重抗原酵素免疫アッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原性」は、治療期間中の推奨療法経過の間、推奨投与量で治療される被験者の２５％未満、好ましくは治療される被験者の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ－１２抗体で治療される被験者における抗ＩＬ－１２抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。
【0044】
用語「有効性」及び「有効な」とは、投与量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の投与量、投与、治療レジメンの有効性を意味する。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０（例えば、ウステキヌマブ）は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、被験者に投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、被験者の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は被験者となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また被験者に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する質問票などを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体は、乾癬に関連する被検者の状態の改善を達成するために投与され得る。
【0045】
この改善は、疾患活動性指標の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定によって示すことができる。そのような疾患指数の１つは、乾癬の重症度の測定に最も広く使用されるツールである、乾癬面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）である。乾癬面積及び重症度指数又はＰＡＳＩは、乾癬病変の重症度及び治療に対するそれらの応答を評価し、評定するために使用されるシステムである。ＰＡＳＩは、０～７２の範囲の数値スコアを生成することができる。疾患の重症度は以下のように計算される。ＰＡＳＩシステムでは、身体は、頭、胴体）、上肢、下肢の、４つの領域に分割され、それぞれ身体の総表面積の１０％、３０％、２０％、４０％を占める。これらの面積の各々は、紅斑、硬結、及び鱗屑について別々に評価され、各々０～４のスケールで評定される（０＝なし、１＝わずか、２＝中等度、３＝重度、及び４＝非常に重度）。ＰＡＳＩは、病変の重症度と罹患面積の評価を組み合わせて、０（疾患なし）～７２（最大疾患）の範囲の単一のスコアにする。ＰＡＳＩスコアの減少は、乾癬の治療の有効性を評価するために使用されることが多い。例えば、乾癬面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアの７５％の低下（ＰＡＳＩ ７５）は、乾癬のほとんどの臨床試験の主要エンドポイントの現在のベンチマークである。
【0046】
乾癬の他の疾病活性指数としては、例えば、乾癬の体表面積（ＢＳＡ）スコア及び医師総合評価（ＰＧＡ）スコアが挙げられる。ＢＳＡは、乾癬に罹患した体表面積全体の割合として定義される、皮膚疾患の重症度の一般的に使用される尺度である。ＰＧＡは、所与の時点で、参加者の乾癬病変全体を決定するために使用される。全体的な病変は、０（斑隆起の証拠なし）～５（重度の斑隆起）の範囲の硬結スケール、０（紅斑の証拠なし、色素沈着の可能性あり）～５（くすんだ色から深紅の色調）の範囲の紅斑スケール、０（鱗屑の証拠なし）～５（重度、非常に厚い強粘着性の鱗屑が優勢）の範囲の鱗屑スケールで評価される。３つのスケールの合計を３で割って、０～５の範囲で最終的なＰＧＡスコアを算出する：０＝クリア、１＝最小、２＝軽度、３＝中等度、４＝顕著、５＝重度。
【0047】
更に、小児の生活の質に及ぼす疾患の影響を評価するように設計された、子供の皮膚科学的生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）は、皮膚科学固有の生活の質の測定器である。ＣＤＬＱＩは、１０項目からなる質問票で、４項目の回答オプション及び１週間の想起期間を有する。ＣＤＬＱＩは、全体的な生活の質の評価に加えて、生活の質に影響を与える可能性のある６つの異なる側面：症状及び感情、余暇、学校又は休日、個人的な関係、睡眠、並びに治療、を評価するのに使用することができる。ＣＤＬＱＩは、各質問のスコアを合計することによって計算され、３０の最大値及び０の最小値が得られ、スコアが高いほど、生活の質の低下が大きくなる。
【0048】
いくつかの実施形態では、本願の実施形態に係る治療を受ける前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のパーセントの少なくとも１つ、好ましくは全てによって定義される中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。いくつかの実施形態では、小児患者は、少なくとも３のＰＧＡスコア、少なくとも１２のＰＡＳＩ、及び少なくとも１０％のＢＳＡによって定義される中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。いくつかの実施形態では、小児患者は、少なくとも６ヶ月、１年、１．５年、２年、２．５年、３年以上など、少なくとも６ヶ月間の中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0049】
治療に対する被検者の応答性は、疾患活性の指標、臨床症状、又は疾患活性の任意の他の尺度によって測定することができる。本明細書で使用するとき、「治療に応答しないか又は応答性が悪い患者」は、治療後に改善がない又は最小限の改善を有する患者を指す。
【0050】
本発明の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体（例えば、ウステキヌマブ）を用いた投与量、投与レジメン、治療又は方法に関連するとき、用語「安全」は、標準治療又は別の比較被験者と比較して、治療起因の有害事象（ＡＥ又はＴＥＡＥと呼ばれる）の許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度を有する、良好なリスク：利益比を指す。本明細書で使用するとき、「有害事象」、「治療起因の有害事象」「有害反応」とは、医薬品（治験薬又は非治験薬）を投与された臨床試験被検者に生じたあらゆる不都合な医学的事象を意味する。ＡＥは、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、ＡＥとは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、臨床検査値の異常）、症状又は疾患のことであってもよく、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）との因果関係の有無は問わない。（医薬品規制調和国際会議（［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ、ＩＣＨ］による定義）。有害事象の有害又は望ましくない結果がこのような重症度に達すると、規制当局は、医薬組成物又は治療薬を提案される使用には許容できないと見なし得る。具体的には、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体による投与量、投与レジメン又は治療に関連する「安全」は、有害事象が抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症度を指す。
【0051】
本明細書で使用するとき、「ｍｇ／ｋｇ」単位での抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の投与量は、抗体を投与される被験者の体重キログラム当たりの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体のミリグラムの量を指す。
【0052】
乾癬治療
乾癬治療は、炎症を低減し、皮膚をきれいにする。治療は、局所剤、光線療法、及び全身性薬物の３つの主要なタイプに分けることができる。
乾癬治療は、炎症を低減し、皮膚をきれいにする。治療は、局所剤、光線療法、及び全身性薬物の３つの主要なタイプに分けることができる。
【0053】
局所剤は、軽度から中等度の乾癬を治療することができるクリーム及び軟膏である。局所乾癬治療としては、局所コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤、サリチル酸、コールタール、及び保湿剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0054】
光線療法は、自然の太陽光又は人工的な紫外線であり得る、制御された量の紫外線を皮膚に照射するもので、光治療とも呼ばれる。光線療法の最も単純かつ最も容易な形態は、皮膚を制御された量の自然太陽光に曝露することを含む。他の形態の光線療法には、人工的な紫外線Ａ（ＵＶＡ）又は紫外線Ｂ（ＵＶＢ）を単独で又は薬物と組み合わせて使用する方法がある。
【0055】
全身性薬物は、非生物学的及び生物学的に分類される経口薬品又は注射薬品である。非生物学的全身性薬剤としては、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリン、アクリトレチン、アピミスト、及びトファシチニブが挙げられるが、これらに限定されない。生物学的薬品としては、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、ゴリムマブ（シンポニー）、セクキヌマブ（コセンティクス）、イクセキズマブ（タルツ）、アレファセプト、エファリズマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブなどの免疫系を変化させる生物学的薬品が挙げられる。それらの中でも、アダリムマブ（ヒュミラ）、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）は抗ＴＮＦα剤である。
【0056】
本発明の抗体－産生及び生成
本発明の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0057】
ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３タンパク質又はそのフラグメントに特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ－１２／２３ｐ４０タンパク質、ＩＬ－２３タンパク質、及び／又はそれらの一部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特異的な又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の産生は、本開示を考慮して、任意の好適な技術を用いて実施することができる。
【0058】
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ １４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、及び上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの第２章を参照されたい。なお両文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0059】
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫化されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定されたフラグメント又はそのバリアントをコード化する異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。
【0060】
必要な特異性を有する抗体を製造又は単離する他の適切な方法を使用することができ、これには、ペプチド又はタンパク質ライブラリ（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリ、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓから入手可能であるがこれらに限定されないものなど、から組換え抗体を選択する方法が含まれるが、これらに限定されない。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号、国際公開第９６／０７７５４号（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号、国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３、欧州特許第３７１ ９９８号、欧州特許第５５０ ４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９ ０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率的に生成されたペプチド又はタンパク質－米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＭＥ）の前身、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる））又はトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４－１６１（１９９８）、各々は、当技術分野で知られているように、及び／又は本明細書に記載されているように、ヒト抗体のレパートリを産生することができる関連する特許及び出願）と同様に、参照により全体が組み込まれる。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７－４９４２（Ｃａｎ １９９７）、Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０－１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７－８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３－７８４８（１９９６））、ｇｅｌ ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３－３３７（１９９０）、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０（１９９５）、Ｂ－ｃｅｌｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ １９：１２５－１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、これらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物の供給源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。
【0062】
既知のヒトＩｇ配列が、例えば以下に開示されている：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ；ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ；ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／～ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／～ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ；ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ－ｕ．ａｃ．ｊｐ／～ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ－ｎｅｔ．ｏｒｇ；ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／～ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ－ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／～ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）であり、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0063】
かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。
【0064】
抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意選択的に、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。
【0065】
加えて、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されない、ヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１－１１、Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－２、Ｖ１－２０、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ２－１、Ｖ２－１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、Ｖ２－６、Ｖ２－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、Ｖ４－３、Ｖ４－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択される。
【0066】
他の実施形態では、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、ＶＨ１－２４、ＶＨ１－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、ＶＨ１－８、ＶＨ２－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、ＶＨ３－１５、ＶＨ３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３０、ＶＨ３－３３、ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３－４９、ＶＨ３－５３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ３－７３、ＶＨ３－７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、ＶＨ４－３９、ＶＨ４－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及びＶＨ７－８１から選択される。
【0067】
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部分（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
【0068】
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。
【0069】
所定の実施形態において、抗体は、変更された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクタ機能を低減又は増強するために変更されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ－２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであることができ、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾され得る。Ｃ１ｑを変更する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号に記載され、参照により本明細書に組み入れる。
【0070】
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクタ機能を有する本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクタ機能」は、（例えば、被験者における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクタ機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクタ機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、また多種多様なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。
【0071】
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは、エフェクタ機能を低減又は除去することが所望される場合、変異体Ｆｃ領域は、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減され得る（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生成するため）。
【0072】
Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら．，（２００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦｃγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４）。
【0073】
別の種類のアミノ酸置換は、ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するのに役立つ。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を指す。Ｏ連鎖グリコシル化は、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得るが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニンであり、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、潜在的なグリコシル化部位がもたらされる。
【0074】
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を変更することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によっても行われ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。
【0075】
ある特定の実施形態では、本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧｌｃＮＡｃをヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体に付加するように、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、同第０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７（Ａ１）号、及びＵｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６－１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
【0076】
ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生成することもできる。ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を産生する細胞を、かかる動物から単離し、本明細書に記載される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。
【0077】
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリを産生することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３ １５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０ ７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８ ４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４ ２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの英国特許第２ ２７２ ４４０（Ａ号）、ＬｏｎｂｅｒｇらのＮａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）、ＴａｙｌｏｒらのＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９－５９１（１９９４）、ＧｒｅｅｎらのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６（１９９７）、ＴａｙｌｏｒらのＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７－６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８）３７２０－３７２４（１９９３）、ＬｏｎｂｅｒｇらのＩｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５－９３（１９９５）及びＦｉｓｈｗａｌｄら，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５－８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコード化されている抗体の産生能を除去することができる。
【0078】
類似のタンパク質又はフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々のメンバーについてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５０００個以上のアミノ酸であり、頻繁には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコード化するヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、国際出願公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
【0079】
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、生体外での化学合成法及び組換え法の両方の態様を有する。国際出願公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクタ、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された米国特許第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された米国特許第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された米国特許第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された米国特許第５７５０３７３号、上記のＸｏｍａ、Ｃｏｌｌｉｇａｎに譲渡された米国特許第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたく、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0080】
本発明の方法に使用される抗体は、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい（それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【0081】
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモータを用いて、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒら，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄら，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７－１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体フラグメントを含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に産生されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄｒ，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９－１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２－７（１９９５）、Ｍａら，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１－６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０－９４４（１９９４）、及びそれらの中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0082】
本発明の方法において使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３を約１０－７Ｍ以下、例えば、限定されないが、０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ １０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫＤで結合することができる。
【0083】
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ら，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい）。特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準化溶液、及び本明細書で記載される緩衝剤等の標準化緩衝剤を用いて行われる。
【0084】
ベクタ及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクタ、組換えベクタで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、単離された核酸分子を含むベクタ、組換えベクタで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0085】
ポリヌクレオチドは、任意選択で、宿主の増殖についての選択マーカを含有するベクタに結合することができる。一般に、プラスミドベクタは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクタがウイルスである場合は、適切な包装細胞株を用いて生体外でこれを包装し、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
【0086】
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモータに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
【0087】
発現ベクタは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカを含むが、これは任意選択的である。かかるマーカは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（methotrexate、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ（ＧＳ、米国特許同第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌（E.coli）及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。好適なベクタは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクタコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により影響を受け得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。
【0088】
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのそのフラグメントの最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
【0089】
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0090】
抗体、その特定された部分又は変異体の産生に有用な細胞培養物の一例は、哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細胞株、Ｃｏｓ－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０－Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である。
【0091】
これらの細胞の発現ベクタは、複製起点、プロモータ（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモータ、ＣＭＶプロモータ（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモータ、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモータ、ＥＦ－１αプロモータ（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモータ、エンハンサ、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
【0092】
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクタ内にポリアデニル化又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ら．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３－７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクタ内に組み込むことができる。
【0093】
抗体の精製
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0094】
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７－１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0095】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体
本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１つのＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はこれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１つのＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はこれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
【0096】
好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又はフラグメントの少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又はフラグメントに結合し、それによりＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３の、ＩＬ－１２及び／若しくはＩＬ－２３受容体への結合を通して、又は他のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３依存性若しくは媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０～１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％以上、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害することができる抗体を指す。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体がＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定された断片、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）トランス遺伝子を含むトランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を用いることによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ－２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。
【0097】
抗体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質、サブユニット、フラグメント、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。
【0098】
一般に、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでよく、又は生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリからのＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有することができる。
【0099】
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコード化する（すなわち、１つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
【0100】
一実施形態では、本発明に有用な抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、好ましくはヒトｍＡｂである。
【0101】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号７に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。
【0102】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体はまた、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖のうちの少なくとも１つを含むことができる。別の好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１０に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。
【0103】
好ましくは、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含むウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））である。本発明に有用な抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体の他の例としては、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（ＡＢＴ－８７４、Ａｂｂｏｔｔ）及び米国特許第６，９１４，１２８号、同第７，２４７，７１１号、同第７７００７３９号（これらの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0104】
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミノ酸を含む抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合フラグメント及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、ＫＤが約１０－９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を有する第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。
【0105】
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、画定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ら，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３－８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再構成を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子とを含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３又はそのフラグメントで免疫化して抗体の産生を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞内で、コード化核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
【0106】
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
【0107】
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に依存する。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、フラグメント又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１～３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。
【0108】
機能上不可欠である抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により特定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。得られた突然変異分子は、次いで、例えば、限定されないが、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３中和活性などの生物活性について試験される。抗体結合にとって極めて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ，．ら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９－９０４（１９９２）及びｄｅ Ｖｏｓ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６－３１２（１９９２））。
【0109】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、１０、又は１１のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個～全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【0110】
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体又は特定の部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも３～５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１１個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～９個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0111】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、１０８、４４９、又は２１４個の隣接アミノ酸の７０～１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０～１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号の配列と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる。好ましくは、７０～１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。
【0112】
当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより決定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡｌｉｇｎＸのデフォルト設定を用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アラインメントから得ることができる。
【0113】
同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラム包装（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．ら，ＮＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。
【0114】
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体、又はその特定された変異体は、本発明の抗体から任意の数の隣接アミノ酸残基を含むことができ、その数は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体における隣接残基数の１０～１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１～２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。
【0115】
当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のある抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％～１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
【0116】
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合フラグメントに関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、増大した、インビボでの血清半減期）をもつ抗体又は抗原結合フラグメントを産生することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約８００～約１２０，０００ダルトンの分子量を有することができ、かつポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンにすることができ、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８～約４０の炭素原子を含むことができる。
【0117】
修飾された抗体及び抗原結合フラグメントは、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合フラグメントに結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ－ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００～約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができる。下付き文字は、ポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１～約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
【0118】
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するために適切な脂肪酸としては、例えば、ｎ－ドデカン酸（Ｃ１２、ラウリン酸）、ｎ－テトラデカン酸（Ｃ１４、ミリスチン酸）、ｎ－オクタデカン酸（Ｃ１８、ステアリン酸）、ｎ－エイコサン酸（Ｃ２０、アラキジン酸）、ｎ－ドコサン酸（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ－トリアコンタン酸（Ｃ３０）、ｎ－テトラコンタン酸（Ｃ４０）、シス－Δ９－オクタデカン酸（Ｃ１８、オレイン酸）、全てのシス－Δ５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸（Ｃ２０、アラキドン酸）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１～約１２個、好ましくは１～約６個の炭素原子を含んでもよい。
【0119】
修飾ヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ－ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydroxysuccinimidyl esters、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５－チオール－２－ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ－チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン－又はヒドラジド－含有分子と連結することができ、及び、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）参照）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分（例えば、二価のＣ１～Ｃ１２基、ここで１つ以上の炭素原子は酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子に置換できる）を介して、結合することができる。適切なリンカー部分としては例えば、テトラエチレングリコール、－（ＣＨ２）３－、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＮＨ－、－（ＣＨ２）２－ＮＨ－及び－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ－ＮＨ－が挙げられる。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ－Ｂｏｃ－アルキルジアミン（例えば、モノ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン、モノ－Ｂｏｃ－ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩に連結し得る一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られた生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、国際公開第９２／１６２２１号（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら）を参照されたく、参照によりこの教示の全体が本明細書に組み込まれる）。
【0120】
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合フラグメントを調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合フラグメントをチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、逆タンパク質分解など（Ｆｉｓｃｈら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７－１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１－４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３－２２４１（１９９７）；Ｉｔｏｈら，２４（１）：５９－６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６－４６３（１９９７））の適切な方法、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などを使用して調製することができる。
【0121】
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上のその抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物も使用する。かかる組成物は、上記配列番号の隣接アミノ酸の７０～１００％、又はその特定されるフラグメント、ドメイン、若しくは変異体からなる群から選択される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン、フラグメント、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０～１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体配列、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、フラグメント、ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０～１００％、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０～９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液（dry solution）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。
【0122】
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬品は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、投与量、及び投与を含めて、当該技術分野ではよく知られている（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓら，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬品は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、投与量、及び投与を含めて、当該技術分野ではよく知られている（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓら，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【0123】
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬品の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
【0124】
少なくとも１種のコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮系から選択される少なくとも１種であり得る。
【0125】
少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ミゾリビン、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。
【0126】
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６ページを参照されたい。）
【0127】
具体的には、本発明の方法で使用される抗体組成物は、乾癬治療に有用な有効量の少なくとも１つの薬品を更に含むことができる。薬品は、局所剤、非生物学的全身系薬物、及び生物学的薬物からなる群から選択される乾癬治療のうちの１つである。局所乾癬治療としては、局所コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤、サリチル酸、コールタール、及び保湿剤が挙げられるが、これらに限定されない。非生物学的全身性薬剤としては、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリン、アクリトレチン、アピミスト、及びトファシチニブが挙げられるが、これらに限定されない。生物学的薬剤としては、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）及びイキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0128】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は被験者に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含み、場合により更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又はフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又はフラグメント、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタナセプト（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効な量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１つを更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0129】
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する方法及びその非限定例は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０が挙げられるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、フラグメント、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び／又は安定性に好適な医薬的に許容される担体を、日常的に選択することができる。
【0130】
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく、単独で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
【0131】
本発明で使用するのに好適な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
【0132】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤も含み得、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物で使用するのに好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
【0133】
更に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
【0134】
本発明にかかる抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、部分又は変異体組成物における使用に好適なこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
【0135】
製剤
上述の通り、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ｍ－クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
上述の通り、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ｍ－クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
【0136】
上述の通り、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を有する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、当該包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上の期間にわたり保持することができることを記すラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、当該包装材は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持することができる溶液を形成するように被験者に指示するラベルを含む。
【0137】
本発明に従って使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知のように、哺乳類細胞又はトランスジェニック製剤からといった組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
【0138】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、再構成するときに約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
【0139】
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
【0140】
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を被験者にすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。例示的な緩衝剤としては、リン酸ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、具体的にはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。
【0141】
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ｐｏｌｙｌｓなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
【0142】
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体と、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【0143】
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として被験者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の被験者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
【0144】
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、被験者に大きな利益を提供する。本発明の処方は、約２℃～約４０℃の温度で所望により安全に保管し、長期間タンパク質の生物学的活性を保持することができ、したがって包装ラベルには、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上にわたって保存及び／又は使用できることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１～１２ヶ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
【0145】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【0146】
本発明に有用な製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含む第２のバイアルを用いて再構成された凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、被験者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルは、いずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の被験者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【0147】
製品は、薬局、診療所、又は他のそのような機関及び施設に、水性希釈剤を含む第２のバイアルを用いて再構成された、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む透明な溶液又は併用バイアルを提供することによって、被験者に間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれを超える容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は被験者に提供できる。
【0148】
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）が製造又は開発した、ＢＤ Ｐｅｎｓ，ＢＤ Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標），Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標），ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標），Ｂ－Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ，ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標），ａｎｄ ＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標），ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標），Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（登録商標），Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標），Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ（登録商標），Ｒｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標），Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標），Ｉｊｅｃｔ（登録商標），Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標），Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標），Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ（登録商標），Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）などの、溶液送達用のペン型インジェクタデバイス、及び類似の適切なデバイスが挙げられる。併用バイアルシステムを含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、溶解した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬品を溶解させるためのペン型注射器システムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
【0149】
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、２～２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を被験者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２～２４時間以上の期間にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
【0150】
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合することを含むプロセスにより調製することができる。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【0151】
本発明の方法は、ヒト又は動物の被験者に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含む医薬組成物を使用する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に好適ないくつかの他の方法を認識する。
【0152】
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であり得る。本明細書で使用するとき、「標準状態」という用語は、２５℃±２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。用語「標準状態」は、当技術分野で認識されている単一の温度又は圧力のセットを指すのに使用されるものではなく、代わりに、基準となる「標準状態」条件の下で特定の組成物を有する溶液又は懸濁液を記述するために使用される温度及び圧力を指定する基準状態を意味する。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識するであろう。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃±２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。
【0153】
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物中に入れた後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。
【0154】
競合結合解析を行って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ－１２又はＩＬ－２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用され得る。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。
【0155】
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、医薬組成物のｍＬ当たり約７７ｍｇ～約１０４ｍｇである。例えば、本発明に有用な医薬組成物は、ａ重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の約７７ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０４ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の濃度を含むことができ、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
【0156】
別の実施形態では、医薬組成物は、約５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５又はそれらの間の任意の値などの、約５．５～約６．５のｐＨを有する。
【0157】
安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルは、いずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【0158】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては、微粒子懸濁液を含む処方があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示される通り、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示される通り、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽出－沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルＤＬ－アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及びポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては、水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が挙げられる。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。
【0159】
乾燥粉末製剤は、凍結乾燥以外のプロセス、例えば、噴霧乾燥、蒸発による溶媒抽出、又は結晶性組成物の沈殿に続いて水性又は非水性溶媒を除去する１つ以上のステップを経て得ることができる。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられ得る。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した製剤は、国際公開第９９１６４１９号に教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて被験者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬物の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．により製造されている。
【0160】
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０は、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により被験者に投与することができる。
【0161】
治療適用
本発明は、当技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は被験者に、治療有効量のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は被験者における乾癬を調節又は治療するための方法も提供する。
本発明は、当技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は被験者に、治療有効量のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は被験者における乾癬を調節又は治療するための方法も提供する。
【0162】
本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は被験者に、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、所望により、このような疾病又は疾患の処置のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、その少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、特定部分又はその変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、以下に限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０又はｐ８５）若しくはフラグメント、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、５－アミノサリチレート）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類縁体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に、投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0163】
治療処置
乾癬の治療は、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０組成物の有効量又は投与量を、それを必要とする被験者に投与することによって影響を行われる。投与される投与量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。場合によっては、望ましい治療量に達するために、反復投与、すなわち特定の監視された量又は計量された量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、所望の１日の投与量又は効果が得られるまで繰り返される。
乾癬の治療は、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０組成物の有効量又は投与量を、それを必要とする被験者に投与することによって影響を行われる。投与される投与量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。場合によっては、望ましい治療量に達するために、反復投与、すなわち特定の監視された量又は計量された量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、所望の１日の投与量又は効果が得られるまで繰り返される。
【0164】
治療下の被験者は、６ヶ月～１２歳未満の小児患者である。好ましくは、小児患者は、約６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、それらの間の任意の年齢、又は１１歳～１２歳などの、６歳～１２歳未満である。より好ましくは、小児患者は、乾癬の局所治療などの乾癬の別の治療に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0165】
それを必要とする小児患者に、中等度～重度の慢性プラーク乾癬の安全かつ効果的な治療を提供する１つの例示的なレジメンでは、体重ベースの投与量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が患者に皮下投与される。
【0166】
一実施形態では、小児患者が投与時に６０ｋｇ未満の体重を有する場合、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇの投与量で患者に皮下投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり約０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、又はそれらの間の任意の投与量で、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体の標的投与量を患者に提供するように適切に調節される。
【0167】
別の実施形態では、小児患者が投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有する場合、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇの投与量で患者に皮下投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり約３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、又はそれらの間の任意の投与量で、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体の標的投与量を患者に提供するように適切に調節される。
【0168】
別の実施形態では、小児患者が投与時に１００ｋｇを超える体重を有する場合、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇの投与量で、患者に皮下投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり約８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、又はそれらの間の任意の投与量で、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体の標的投与量を患者に提供するように適切に調節される。
【0169】
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量は、１日に１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間又は１ヶ月に１回、１２週間に１回、６ヶ月毎に１回など、又はそれらの任意の組み合わせで、１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年又はそれ以上の期間にわたって投与することができる。各々本明細書に記載された総投与量で、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の複数回の投与を、それを必要とする被験者に投与することができる。
【0170】
体内投与に好適な剤形（組成物）は、一般に、ユニット又は容器当たり約０．００１ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。
【0171】
非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。
【0172】
好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。
【0173】
代替的投与
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。本発明のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方式による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。本発明のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方式による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
【0174】
非経口製剤及び投与
非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【0175】
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒら、Ｉｎ「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒら、Ｉｎ「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【0176】
実施形態
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
【0177】
実施形態１は、それを必要とする小児患者の乾癬、好ましくは中等度から重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であって、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を被験者に投与することを含む、方法である。
【0178】
実施形態１ａは、実施形態１の方法であり、抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
【0179】
実施形態２は、実施形態１と実施形態１ａのいずれか１つに記載の方法であり、抗体は、配列番号７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。
【0180】
実施形態２ａは、実施形態２の方法であり、抗体は、配列番号７と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。
【0181】
実施形態２ｂは、実施形態２の方法であり、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む。
【0182】
実施形態３は、実施形態１と実施形態１ａのいずれか１つに記載の方法でり、抗体が、配列番号１０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
【0183】
実施形態３ａは、実施形態３に記載の方法であり、抗体は、配列番号１０と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
【0184】
実施形態３ｂは、実施形態３に記載の方法であり、抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む。
【0185】
実施形態４は、実施形態１～実施形態３ｂのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は約６ヶ月～６歳未満である。
【0186】
実施形態４ａは、実施形態４に記載の方法であり、小児患者は、約６ヶ月齢、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、それらの間の任意の年齢、又は５歳～６歳である。
【0187】
実施形態４ｂは、実施形態１～実施形態３ｂのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は約６歳～１２歳未満である。
【0188】
実施形態４ｃは、実施形態４ｂに記載の方法であり、小児患者は、約６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、それらの間の任意の年齢、又は１１歳～１２歳である。
【0189】
実施形態４ｄは、実施形態４～実施形態４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、治療前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のうちの少なくとも１つによって定義される、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0190】
実施形態４ｅは、実施形態４ｄに記載の方法であり、治療前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のうちの少なくとも２つによって定義される、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0191】
実施形態４ｆは、実施形態４ｄに記載の方法であり、治療前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）によって定義される、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0192】
実施形態４ｇは、実施形態４～実施形態４ｆのいずれかに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも６ヶ月間の中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0193】
実施形態４ｈは、実施形態４ｇに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも６ヶ月、１、２、３、４、５年以上の間、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0194】
実施形態５は、実施形態１～実施形態４ｈのいずれか１つに記載の方法であり、抗体は小児患者に皮下投与される。
【0195】
実施形態５ａは、実施形態５に記載の方法であり、小児患者は、投与時に６０ｋｇ未満の体重を有し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、小児患者の体重に対し、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇの安全かつ有効な量で患者に皮下投与される。
【0196】
実施形態５ａ１は、実施形態５ａに記載の方法であり、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、小児患者の体重に対し、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、又は１．０ｍｇ／ｋｇの安全かつ有効な量で患者に皮下投与される。
【0197】
実施形態５ｂは、実施形態５に記載の方法であり、小児患者は、投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇの安全かつ有効な量で患者に皮下投与される。
【0198】
実施形態５ｂ１は、実施形態５ｂに記載の方法であり、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、約３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、又はそれらの間の任意の投与量の安全かつ有効な量で患者に皮下投与される。
【0199】
実施形態５ｃは、実施形態５に記載の方法であり、小児患者は、投与時に１００ｋｇを超える体重を有し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇの安全かつ有効な量で患者に皮下投与される。
【0200】
実施形態５ｃ１は、実施形態５ｃに記載の方法であり、ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、約８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、又はそれらの間の任意の投与量の安全かつ有効な量で患者に皮下投与される。
【0201】
実施形態６は、実施形態１～実施形態５ｃ１のいずれか１つに記載の方法であり、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を、２回以上小児患者に投与することを含む。
【0202】
実施形態６ａは、実施形態６に記載の方法であり、０週目の初期投与の４週間目以後に、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を皮下投与することを含む。
【0203】
実施形態７は、実施形態６に記載の方法であり、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を、１２週毎（ｑ１２ｗ）に小児患者に皮下投与することを含む。
【0204】
実施形態７ａは、実施形態７に記載の方法であり、４週後に、０週目、４週目、及び１２週毎（ｑ１２ｗ）に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を小児患者に皮下投与することを含む。
【0205】
実施形態７ｂは、実施形態７に記載の方法であり、０週目、４週目、１６週目、２８週目、及び４０週目に、小児患者に安全かつ効な量の抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を皮下投与することを含む。
【0206】
実施形態７ｃは、実施形態７ｂに記載の方法であり、４０週後に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を小児患者に皮下投与することを更に含む。
【0207】
実施形態８は、実施形態１～実施形態７ｃのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は乾癬薬又は乾癬治療にナイーブである。
【0208】
実施形態８ａは、実施形態１～実施形態７ｃのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は、局所剤、光線療法、非生物学的全身性薬剤、及び生物学的薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの療法を以前に受けていた。
【0209】
実施形態８ｂは、実施形態８ａに記載の方法であり、小児患者は局所剤で治療されている。
【0210】
実施形態８ｃは、実施形態８ａに記載の方法であり、小児患者は光線療法で治療されている。
【0211】
実施形態８ｄは、実施形態８ａに記載の方法であり、小児患者は非生物学的全身性薬剤で治療されている。
【0212】
実施形態８ｅは、実施形態８ａに記載の方法であり、小児患者は生物学的薬剤で治療されている。
【0213】
実施形態８ｆは、実施形態８ｅに記載の方法であり、小児患者は抗ＴＮＦα剤で治療されている。
【0214】
実施形態８ｇは、実施形態８ａに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも１つの療法に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0215】
実施形態８ｈは、実施形態８ｇに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも１つの療法に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0216】
実施形態８ｉは、実施形態８ｇに記載の方法であり、小児患者は光線療法に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0217】
実施形態８ｊは、実施形態８ｇに記載の方法であり、小児患者は、非生物学的全身性薬剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0218】
実施形態８ｋは、実施形態８ｇの方法であり、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体ではない生物学的薬剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0219】
実施形態８ｌは、実施形態８ｋに記載の方法であり、小児患者は抗ＴＮＦα剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0220】
実施形態９は、実施形態１～実施形態８ｌのいずれか１つに記載の方法であり、皮下投与用の医薬組成物は、実施形態１ａの単離された抗体、医薬組成物ｍＬ当たり約０．２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、医薬組成物ｍＬ当たり約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、医薬組成物ｍＬ当たり約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び医薬組成物ｍＬ当たり約６５～約８７ｍｇのスクロースを含み、希釈剤は、標準状態の水である。
【0221】
実施形態９ａは、実施形態９に記載の方法であり、皮下投与のための医薬組成物は、の間の任意の濃度を含む、約７７ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０４ｍｇ／ｍｌ、又はそれらの間の任意の濃度の実施形態１ａの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。
【0222】
実施形態９ｂは、実施形態９又は実施形態９ａに記載の方法であり、皮下投与用の医薬組成物が、約５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５の又はそれらの間の任意の値のｐＨなど、約５．５～約６．５のｐＨを有する。
【0223】
実施形態１０は、実施形態１～実施形態９ｂのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体による治療に対する応答者であり、治療の５２週目までに、好ましくは２８週目までに、より好ましくは１２週目までに、０又は１のレシピエント（ＰＧＡ）スコアを有すると識別される。
【0224】
実施形態１１は、実施形態１～実施形態１０のいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体による治療に対する応答者であり、治療の５２週目までに、好ましくは２８週目までに、より好ましくは１２週目までに、乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）７５が７５％減少していると識別される。
【0225】
実施形態１２は、実施形態１１に記載の方法であり、小児患者は、治療の５２週目までに、好ましくは２８週目までに、より好ましくは１２週目までに、乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）９０が９０％減少していると識別される。
【0226】
実施形態１３は、実施形態１２に記載の方法であり、小児患者は、治療の５２週目までに、好ましくは２８週目までに、より好ましくは１２週目までに、乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）１００が１００％減少していると識別される。
【0227】
実施形態１４は、実施形態１～実施形態１０のいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体による治療に対する応答者であり、治療の５２週目までに、好ましくは４０週目までに、より好ましくは２８週目までに、より好ましくは１６週目までに、最も好ましくは、１２週目までに、ベースラインからの小児の皮膚科的生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）の変化を有すると識別される。
【0228】
実施形態１５は、実施形態１～実施形態１４のいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体の定常状態のトラフ血清濃度を有し、定常状態のトラフ血清濃度は、治療の５２週目までに、好ましくは４０週目までに、より好ましくは２８週目までに達成される。
【0229】
実施形態１５ａは、実施形態１５に記載の方法であり、定常状態のトラフ血清濃度は、治療の５２週目まで維持される。
【0230】
実施形態１６は、小児患者に安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を皮下投与することを含む、小児患者の中等度～重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であり、抗体は、（ｉ）配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、並びに配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、又は（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖、を含み、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体は、
１）小児患者が投与時に６０ｋｇ未満の体重を有する場合、投与当たり、小児患者の体重に対し、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ、
２）小児患者が投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有する場合、投与当たり約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、又は
３）小児患者が投与時に１００ｋｇを超える体重を有する場合、投与当たり、約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ、である。
１）小児患者が投与時に６０ｋｇ未満の体重を有する場合、投与当たり、小児患者の体重に対し、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ、
２）小児患者が投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有する場合、投与当たり約３５ｍｇ～５５ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、又は
３）小児患者が投与時に１００ｋｇを超える体重を有する場合、投与当たり、約８０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ、である。
【0231】
実施形態１６ａは、実施形態１６に記載の方法であり、小児患者は、投与時に６０ｋｇ未満の体重を有し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、小児患者の体重に対し、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、若しくは１．０ｍｇ／ｋｇ、又はそれらの間の任意の投与量の安全かつ有効な量の約０．５０ｍｇ／ｋｇで患者に皮下投与される。
【0232】
実施形態１６ｂは、実施形態１６に記載の方法であり、小児患者は、投与時に６０ｋｇ～１００ｋｇの体重を有し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、又はそれらの間の任意の投与量の安全かつ有効な量で、患者に皮下投与される。
【0233】
実施形態１６ｃは、実施形態１６に記載の方法であり、小児患者は、投与時に１００ｋｇを超える体重を有し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり約８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、又はそれらの間の任意の投与量の安全かつ有効な量で、患者に皮下投与される。
【0234】
実施形態１７は、実施形態１６～実施形態１６ｃのいずれか１つに記載の方法であり、抗体は、配列番号７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。
【0235】
実施形態１７ａは、実施形態１７に記載の方法であり、抗体は、配列番号７と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。
【0236】
実施形態１７ｂは、実施形態１７に記載の方法であり、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。
【0237】
実施形態１８は、実施形態１６～実施形態１６ｃのいずれか１つに記載の方法であり、抗体は、配列番号１０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
【0238】
実施形態１８ａは、実施形態１８に記載の方法であり、抗体は、配列番号１０と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
【0239】
実施形態１８ｂは、実施形態１８に記載の方法であり、抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
【0240】
実施形態１９は、実施形態１６～実施形態１８ｂのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は約６ヶ月～６歳未満である。
【0241】
実施形態１９ａは、実施形態１９に記載の方法であり、小児患者は、約６ヶ月、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、それらの間の任意の年齢、又は５歳～６歳である。
【0242】
実施形態１９ｂは、実施形態１６～実施形態１８ｂのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は約６歳～１２歳未満である。
【0243】
実施形態１９ｃは、実施形態１９ｂに記載の方法であり、小児患者は、約６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、それらの間の任意の年齢、又は１１歳～１２歳である。
【0244】
実施形態１９ｄは、実施形態１９～実施形態１９ｃのいずれか１つに記載の方法であり、治療前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のパーセントうちの少なくとも１つによって定義される、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0245】
実施形態１９ｅは、実施形態１９ｄに記載の方法であり、治療前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、及び少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のパーセントのうちの少なくとも２つによって定義される、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0246】
実施形態１９ｆは、実施形態１９ｄに記載の方法であり、治療前に、小児患者は、少なくとも３の医師総合評価（ＰＧＡ）スコア、少なくとも１２の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、少なくとも１０％の影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）のパーセントによって定義される、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0247】
実施形態１９ｇは、実施形態１９～実施形態１９ｆのいずれかに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも６ヶ月間の中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0248】
実施形態１９ｈは、実施形態１９ｇに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年以上の間、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する。
【0249】
実施形態２０は、実施形態１６～実施形態１９ｈのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は乾癬薬又は乾癬治療にナイーブである。
【0250】
実施形態２０ａは、実施形態１６～実施形態１９ｈのいずれか１つに記載の方法であり、小児患者は、局所剤、光線療法、非生物学的全身性薬剤、及び生物学的薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの療法を以前に有していた。
【0251】
実施形態２０ｂは、実施形態２０ａに記載の方法であり、小児患者は局所剤によって治療されている。
【0252】
実施形態２０ｃは、実施形態２０ａに記載の方法であり、小児患者は光線療法によって治療されている。
【0253】
実施形態２０ｄは、実施形態２０ａに記載の方法であり、小児患者は非生物学的全身性薬剤によって治療されている。
【0254】
実施形態２０ｅは、実施形態２０ａに記載の方法であり、小児患者が生物学的薬剤によって治療されている。
【0255】
実施形態２０ｆは、実施形態２０ｅに記載の方法であり、小児患者は抗ＴＮＦα剤によって治療されている。
【0256】
実施形態２０ｇは、実施形態２０ａに記載の方法であり、小児患者は、少なくとも１つの療法に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0257】
実施形態２０ｈは、実施形態２０ｇに記載の方法であり、小児患者は、局所剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0258】
実施形態２０ｉは、実施形態２０ｇに記載の方法であり、小児患者は、光線療法に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0259】
実施形態２０ｊは、実施形態２０ｇに記載の方法であり、小児患者は、非生物学的全身性薬剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0260】
実施形態２０ｋは、実施形態２０ｇに記載の方法であり、小児患者は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体ではない生物学的薬剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0261】
実施形態２０ｌは、実施形態２０ｋに記載の方法であり、小児患者は、抗ＴＮＦα剤に応答しないか、又は応答性が悪い。
【0262】
実施形態２１は、実施形態１６～実施形態２０ｌのいずれか１つに記載の方法であり、安全かつ有効な量の医薬組成物を、小児患者に２回以上皮下投与することを含む。
【0263】
実施形態２１ａは、実施形態２１に記載の方法であり、０週目の初回投与後に、安全かつ有効な量の薬学的組成物を小児患者に４週目以後に皮下投与することを含む。
【0264】
実施形態２２は、実施形態２１に記載の方法であり、安全かつ有効な量の薬学的組成物を小児患者に１２週毎（ｑ１２ｗ）に皮下投与することを含む。
【0265】
実施形態２２ａは、実施形態２２に記載の方法であり、４週後に、０週目、４週目、及び１２週毎（ｑ１２ｗ）に、安全かつ有効な量の薬学的組成物を小児患者に皮下投与することを含む。
【0266】
実施形態２２ｂは、実施形態２２に記載の方法であり、０週目、４週目、１６週目、２８週目、及び４０週目に、小児患者に安全かつ有効な量の医薬組成物を皮下投与することを含む。
【0267】
実施形態２２ｃは、実施形態２２ｂに記載の方法であり、４０週後に、小児患者に安全かつ有効な量の医薬組成物を皮下投与することを更に含む。
【0268】
実施形態２３は、実施形態１～実施形態２２ｃのいずれか１つに記載の方法にかかる、小児患者の中等度～重度の慢性プラーク乾癬の治療に使用するための、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物である。
【0269】
実施形態２４は、実施形態２３の医薬組成物を含むキットである。
【0270】
本発明を一般的に記述してきたが、上記と同様のことは、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定的実施例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【0271】
実施例１：小児患者のプラーク乾癬の治療におけるウステキヌマブの試験
中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する６歳以上～１２歳未満の年齢の小児参加者における以下の非盲検及び多施設臨床試験を実施した：第３フェーズ、非盲検、多施設試験を行い、中等度から重度の慢性プラーク乾癬を有する被験者における、ウステキヌマブ導入及び維持療法の有効性及び安全性を評価した。
中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する６歳以上～１２歳未満の年齢の小児参加者における以下の非盲検及び多施設臨床試験を実施した：第３フェーズ、非盲検、多施設試験を行い、中等度から重度の慢性プラーク乾癬を有する被験者における、ウステキヌマブ導入及び維持療法の有効性及び安全性を評価した。
【0272】
全体的な理論的根拠
中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する被験者における皮下（ＳＣ）投与の有効性及び安全性を評価する試験を行った。参加者は、体重ベースの投与量のウステキヌマブを０週目と４週目に皮下投与され、その後、１２週毎（ｑ１２ｗ）に４０週目まで投与された。
中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する被験者における皮下（ＳＣ）投与の有効性及び安全性を評価する試験を行った。参加者は、体重ベースの投与量のウステキヌマブを０週目と４週目に皮下投与され、その後、１２週毎（ｑ１２ｗ）に４０週目まで投与された。
【0273】
組み入れ基準
参加者集団は、試験薬の初回投与の前に少なくとも６ヶ月間乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する又は有さないプラーク型乾癬の診断を受け、１２以上（＞＝）の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、＞＝３の医師総合評価（ＰＧＡ）、及び＞＝１０パーセント（％）の関与体表面領域（ＢＳＡ）によって定義される中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する、男児及び女児から構成された。参加者は、光線療法若しくは全身治療の候補者であるか、又は局所療法による制御性が悪いと研究者によって見なされた。
参加者集団は、試験薬の初回投与の前に少なくとも６ヶ月間乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する又は有さないプラーク型乾癬の診断を受け、１２以上（＞＝）の乾癬面積及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）、＞＝３の医師総合評価（ＰＧＡ）、及び＞＝１０パーセント（％）の関与体表面領域（ＢＳＡ）によって定義される中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する、男児及び女児から構成された。参加者は、光線療法若しくは全身治療の候補者であるか、又は局所療法による制御性が悪いと研究者によって見なされた。
【0274】
参加者の概要
合計５２人の被験者をスクリーニングし、そのうち４４人の被験者を登録し、少なくとも１回のウステキヌマブの注射で治療した。試験は、ベルギー、カナダ、ドイツ、ハンガリー、オランダ、ポーランド、及び米国の７つの国にわたる２０個所で実施した。
合計５２人の被験者をスクリーニングし、そのうち４４人の被験者を登録し、少なくとも１回のウステキヌマブの注射で治療した。試験は、ベルギー、カナダ、ドイツ、ハンガリー、オランダ、ポーランド、及び米国の７つの国にわたる２０個所で実施した。
【0275】
被験者の大多数は、白人（９０．９％）及び男性（６１．４％）であった。年齢中央値は９．５歳であり、中央ベースライン体重は３３．３ｋｇであった。乾癬の中央罹患期間は２．９年であった。ベースラインにおいて、関与する体表面領域（ＢＳＡ）の中央パーセントは１８．０であり、中央ＰＡＳＩスコアは１６．１であった。更に、６５．９％の被験者がＰＧＡ＝３（中等度）、３４．１％の被験者がＰＧＡ≧４を示し、顕著な又は重度の疾患であることがわかった。
【0276】
全体として、３４．１％は以前に光線療法を受け、１８．２％が以前に全身療法を受け、４．５％が以前に生物学的療法を受けていた。更に、５６．８％は非生物学的全身性療法及び光線療法にナイーブであり、被験者の７７．３％は以前の全ての非生物学的全身性療法及び生物学的療法にナイーブであった。
【0277】
凡例のベースライン人口構成、乾癬疾患特性、及び以前に受けた乾癬薬／療法を表１に要約する。
【0278】
【表1】
【0279】
合計で３名（６．８％）の被験者が４０週目前に試験薬を中止した。これら３人の被験者のうち、２人の被験者は、ＰＡＳＩの受け入れ基準を満たさなかったため試験薬剤を中止し、１人の被検者は有効性の欠如ため、試験薬剤を中止した。
【0280】
試験設計
試験は、スクリーニングフェーズ（試験薬投与前１０週間まで）、治療期間（０週目～５２週目）、安全性追跡（５６週目）からなる。参加者には、体重ベースの投与量のウステキヌマブを０週目と４週目に皮下投与し、その後１２週毎（ｑ１２ｗ）に投与し、４０週目に最終投与を行った。長期延長試験（ＬＴＥ）に参加した適格者は、５６週目～２６４週目に、ｑ１２ｗで体重ベースのウステキヌマブの投与量を継続した。図１に、試験デザインの図を示す。
試験は、スクリーニングフェーズ（試験薬投与前１０週間まで）、治療期間（０週目～５２週目）、安全性追跡（５６週目）からなる。参加者には、体重ベースの投与量のウステキヌマブを０週目と４週目に皮下投与し、その後１２週毎（ｑ１２ｗ）に投与し、４０週目に最終投与を行った。長期延長試験（ＬＴＥ）に参加した適格者は、５６週目～２６４週目に、ｑ１２ｗで体重ベースのウステキヌマブの投与量を継続した。図１に、試験デザインの図を示す。
【0281】
投与量及び投与
ウステキヌマブの標準投与量の投与段階は、各訪問時の体重による。
ウステキヌマブの標準投与量の投与段階は、各訪問時の体重による。
【0282】
【表2】
【0283】
目的
主要有効性分析は、試験中にウステキヌマブの注射を少なくとも１回受けた、登録され治療を受けた全ての被験者に基づいて行われた。これは、全分析セットとも呼ばれる。全分析セットを、全ての主要及び主二次有効性エンドポイントに使用した。
主要有効性分析は、試験中にウステキヌマブの注射を少なくとも１回受けた、登録され治療を受けた全ての被験者に基づいて行われた。これは、全分析セットとも呼ばれる。全分析セットを、全ての主要及び主二次有効性エンドポイントに使用した。
【0284】
この試験の主要目的は、中等度～重度の慢性プラーク乾癬を有する≧６～＜１２歳の年齢の小児患者におけるウステキヌマブの有効性及び安全性を評価することである。主要効率エンドポイントは、１２週目におけるクリア（０）又は最小（１）の医師総合評価（ＰＧＡ）である。
【0285】
ＰＧＡは、所与の時点で参加者の乾癬病変を全体的に判断するの使用される。全体的な病変は、０＝斑隆起の証拠なし～５＝重度の斑隆起の範囲の硬結スケール、０＝紅斑の証拠なし、色素沈着の可能性あり～５＝くすんだ色から深紅の色調の範囲の紅斑スケール、０＝鱗屑の証拠なし～５＝重度、非常に厚い強粘着性の鱗屑が優勢の範囲の鱗屑スケールで評価される。３つのスケールの合計を３で割り、四捨五入して最終的なＰＧＡスコア（合計スコア＝０～５）を得る。
【0286】
本試験の二次的目的は、（１）血清ウステキヌマブ濃度を経時的に評価すること、（２）１２週目のＰＡＳＩ ７５応答率（すなわち、（＞＝７５）パーセント（％）以上の乾癬領域及び重症度指数スコア（ＰＡＳＩ）を達成する参加者の割合）を評価すること、（３）１２週目のＰＡＳＩ ９０応答率を評価すること、及び（４）１２週目のベースラインからの小児の皮膚病理学的生活指標（ＣＤＬＱＩ）の変化を評価すること、を含む。
【0287】
主要エンドポイント結果
全分析セットに基づいて、１２週目にクリア（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを達成する被験者の割合は７７．３％（３４／４４）、正確な９５％ＣＩは（６２．２％、８８．５％、表３）であった。
全分析セットに基づいて、１２週目にクリア（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを達成する被験者の割合は７７．３％（３４／４４）、正確な９５％ＣＩは（６２．２％、８８．５％、表３）であった。
【0288】
【表3】
【0289】
【0290】
【表4】
【0291】
１２週目にＰＡＳＩ ７５応答を達成した被験者の割合は８４．１％（３７／４４）で、正確な９５％ ＣＩは（６９．９％、９３．４％）（表５）であった。
【0292】
【表5】
【0293】
１２週目にＰＡＳＩ ９０応答を達成した被験者の割合は６３．６％（２８／４４）で、正確な９５％ ＣＩは（４７．８％、７７．６％）（表６）であった。
【0294】
【表6】
【0295】
１２週目に、ベースラインからのＣＤＬＱＩの平均変化（ＳＤ）は－６．３（６．４３）で、９５％ ＣＩは（－８．２９、－４．２８）（表７）であった。
【0296】
【表7】
【0297】
他の有効性エンドポイントの結果
経時的なＩＧＡ及びＰＡＳＩ応答
４週から５２週の期間に、ＰＧＡスコアがクリア（０）又は最小（１）、ＰＡＳＩ ７５応答、ＰＡＳＩ ９０応答、ＰＡＳＩ １００応答を達成した被験者の割合を図３Ａ～図３Ｄに要約する。
経時的なＩＧＡ及びＰＡＳＩ応答
４週から５２週の期間に、ＰＧＡスコアがクリア（０）又は最小（１）、ＰＡＳＩ ７５応答、ＰＡＳＩ ９０応答、ＰＡＳＩ １００応答を達成した被験者の割合を図３Ａ～図３Ｄに要約する。
【0298】
他の薬物動態
血清ウステキヌマブ濃度を、有効な電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）法を用いて測定した。平均又は中央定常状態トラフ血清ウステキヌマブ濃度は、０．７５ｍｇ／ｋｇ投与量で治療されたベースライン体重＜６０ｋｇの被験者と、４５ｍｇの固定投与量で治療されたベースライン体重≧６０ｋｇ～≦１００ｋｇの被験者との間で概ね同等であったが、限定数の被験者（Ｎ＝４）のみが≧６０ｋｇ～≦１００ｋｇのベースライン体重を有した（表８）。
血清ウステキヌマブ濃度を、有効な電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）法を用いて測定した。平均又は中央定常状態トラフ血清ウステキヌマブ濃度は、０．７５ｍｇ／ｋｇ投与量で治療されたベースライン体重＜６０ｋｇの被験者と、４５ｍｇの固定投与量で治療されたベースライン体重≧６０ｋｇ～≦１００ｋｇの被験者との間で概ね同等であったが、限定数の被験者（Ｎ＝４）のみが≧６０ｋｇ～≦１００ｋｇのベースライン体重を有した（表８）。
【0299】
【表8】
【0300】
免疫原性
抗体を測定するために適切な検体を有した治療を受けた被験者で、ウステキヌマブに対する抗体を測定した（免疫原生分析セット）。５６週まで、ウステキヌマブに対する抗体の発生率は９．５％（４／４２）であり、高感度で薬物耐性のあるアッセイで検出された（表９）。
抗体を測定するために適切な検体を有した治療を受けた被験者で、ウステキヌマブに対する抗体を測定した（免疫原生分析セット）。５６週まで、ウステキヌマブに対する抗体の発生率は９．５％（４／４２）であり、高感度で薬物耐性のあるアッセイで検出された（表９）。
【0301】
【表9】
【0302】
ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった４人の被験者のうち２人は、インビトロでウステキヌマブの生理活性を中和できる抗体を有した（表１０）。
【0303】
【表10】
【0304】
安全性の結果
安全性は、少なくとも１回の投与量のウステキヌマブを投与した全ての登録された被検者の間で評価した。安全分析セットは、完全分析セットと同じであった。凡例安全性事象を表１１にまとめる。
安全性は、少なくとも１回の投与量のウステキヌマブを投与した全ての登録された被検者の間で評価した。安全分析セットは、完全分析セットと同じであった。凡例安全性事象を表１１にまとめる。
【0305】
【表11】
【0306】
合計３人の被験者は、重度の有害効果（ＳＡＥ）を報告した。被験者１人は単核球症の診断及び治療のために４日間入院し、完全に回復し、ウステキヌマブの投与を継続した。別の被験者は外傷性眼瞼損傷の治療のために入院し、３人目の被験者は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の追加評価のために、外来患者ユニットから選択的に入院した。
【0307】
著しく異常な化学的血液試験結果は生じなかった。４人の被験者は、リンパ球低下１人、好中球低下１人を含む顕著な血液学的異常を報告した。両方とも通過し、その後、ウステキヌマブ治療の中断なしに解決した（表１２）。
【0308】
【表12】
【0309】
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、具体的な説明によって定義された本発明の精神と範囲内の変更をカバーすることが意図されていることが理解される。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【配列表】
【国際調査報告】