特表 2022-526640 血液悪性腫瘍の治療における二重特異性ＣＤ１２３×ＣＤ３ダイアボディの投薬レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-25

(54)【発明の名称】血液悪性腫瘍の治療における二重特異性ＣＤ１２３×ＣＤ３ダイアボディの投薬レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220518BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220518BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220518BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220518BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220518BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20220518BHJP

   C07K 16/30 20060101ALI20220518BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220518BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20220518BHJP

   C07J 5/00 20060101ALN20220518BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P35/02

A61K9/08

A61K39/395 N

A61P43/00 121

A61K31/573

C07K16/46 ZNA

C07K16/30

C07K16/28

C12N15/13

C07J5/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021559745

(86)(22)【出願日】2020-04-08

(85)【翻訳文提出日】2021-12-06

(86)【国際出願番号】 US2020027140

(87)【国際公開番号】W WO2020210277

(87)【国際公開日】2020-10-15

(31)【優先権主張番号】62/831,979

(32)【優先日】2019-04-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/929,401

(32)【優先日】2019-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/001,388

(32)【優先日】2020-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/929,381

(32)【優先日】2019-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/831,969

(32)【優先日】2019-04-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504438727

【氏名又は名称】マクロジェニクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100123858

【弁理士】

【氏名又は名称】磯田 志郎

(72)【発明者】

【氏名】デビッドソン ジャン ケニス

(72)【発明者】

【氏名】レント イアン

(72)【発明者】

【氏名】サンパスクマール クリシュナン

(72)【発明者】

【氏名】オルダーソン ラルフ フローマン

(72)【発明者】

【氏名】ラ モット－モース ロス

(72)【発明者】

【氏名】ウィギントン ジョン マーク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

4C091

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076BB13

4C076CC27

4C076FF11

4C076FF31

4C076FF68

4C085AA13

4C085AA14

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA07

4C086MA17

4C086MA21

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZB27

4C086ZC75

4C091AA01

4C091BB03

4C091BB05

4C091CC01

4C091DD01

4C091EE07

4C091FF01

4C091GG01

4C091HH03

4C091JJ03

4C091KK12

4C091LL01

4C091MM03

4C091NN04

4C091PA03

4C091PA05

4C091PA09

4C091PB02

4C091QQ01

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者にＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（「ＰＤ‐１又はＰＤ‐１リガンド結合分子」）と組み合わされたＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は特に、ＣＤ１２３及びＣＤ３に同時に結合できる配列最適化済みＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ「ＤＡＲＴ‐Ａ」を投与するための、上記レジメンの使用に関する。
【選択図】図１１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法であって：
（Ｉ）前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖とからなるダイアボディであり；
（ＩＩ）前記方法は、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）を含み、ここで：
（Ａ）前記Ｉ７ＤＰの１日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｂ）前記Ｉ７ＤＰの２日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｃ）前記Ｉ７ＤＰの３日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｄ）前記Ｉ７ＤＰの４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｅ）前記Ｉ７ＤＰの５日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｆ）前記Ｉ７ＤＰの６日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｇ）前記Ｉ７ＤＰの７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、方法。

【請求項2】

被験者の血液悪性腫瘍の治療における使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子であって：
（Ｉ）前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖とからなるダイアボディであり；
（ＩＩ）前記使用は、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）を含み、ここで：
（Ａ）前記Ｉ７ＤＰの１日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｂ）前記Ｉ７ＤＰの２日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｃ）前記Ｉ７ＤＰの３日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｄ）前記Ｉ７ＤＰの４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｅ）前記Ｉ７ＤＰの５日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｆ）前記Ｉ７ＤＰの６日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し；
（Ｇ）前記Ｉ７ＤＰの７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項3】

前記方法又は前記使用は、１つ以上の追加の７日治療期間（Ａ７ＤＰ）を含み、前記１つ以上のＡ７ＤＰそれぞれの１～７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１に記載の方法、又は請求項２に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項4】

前記Ｉ７ＤＰの６日目及び７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１若しくは３に記載の方法、又は請求項２若しくは３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項5】

前記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項３若しくは４に記載の方法、又は請求項３若しくは４に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項6】

前記Ｉ７ＤＰの６日目及び７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１若しくは３に記載の方法、又は請求項２若しくは３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項7】

前記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項３若しくは６に記載の方法、又は請求項３若しくは６に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項8】

前記Ｉ７ＤＰの６日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与し、前記Ｉ７ＤＰの７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１若しくは３に記載の方法、又は請求項２若しくは３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項9】

前記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項３若しくは８に記載の方法、又は請求項３若しくは８に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項10】

３回の前記Ａ７ＤＰを含む、請求項３～９のいずれか１項に記載の方法、又は請求項３～９のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項11】

更なる４回、８回、１２回、１６回、又は２０回の前記Ａ７ＤＰを含む、請求項１０に記載の方法、又は請求項１０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項12】

前記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの後には、１つ以上の更なる７日治療期間（Ｆ７ＤＰ）が続き、ここで、前記１つ以上のＦ７ＤＰそれぞれの１～４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を前記被験者に投与し、前記１つ以上のＦ７ＤＰそれぞれの５～７日目には、前記被験者に前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を提供しない、請求項３～１１のいずれか１項に記載の方法、又は請求項３～１１のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項13】

前記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１２に記載の方法、又は請求項１２に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項14】

前記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１３に記載の方法、又は請求項１３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項15】

前記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１３に記載の方法、又は請求項１３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項16】

前記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で前記被験者に投与する、請求項１３に記載の方法、又は請求項１３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項17】

４回の前記Ｆ７ＤＰを含む、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項１２～１６のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項18】

更なる４回、８回、１２回、１６回、又は２０回の前記Ｆ７ＤＰを含む、請求項１７に記載の方法、又は請求項１７に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項19】

前記方法又は使用は、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子を投与するステップを更に含み、ＰＤ‐１に結合できる前記分子は、ＰＤ‐１に結合する抗体のエピトープ結合ドメインを含み、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記分子は、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合する抗体のエピトープ結合ドメインを含む、請求項１及び３～１８のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２～１８のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項20】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、又は４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与する、請求項１９に記載の方法、又は請求項１９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項21】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子を、１５日目から投与する、請求項１９若しくは２０に記載の方法、又は請求項１９若しくは２０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項22】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子を、１５日目からＱ２Ｗで投与する、請求項２１に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項23】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子を、前記Ｆ７ＤＰのうちの１つ以上の、１日目に投与する、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の方法、又は請求項１９～２３のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項24】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子は：
（ａ）ペンブロリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｂ）ニボルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）セミプリマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｄ）アテゾリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｅ）アベルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｆ）デュルバルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；又は
（ｈ）表３若しくは４で提供されている抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメイン
を含む、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の方法、又は請求項１９～２３のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項25】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４である、請求項２４に記載の方法、又は請求項２４に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項26】

ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子が、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１９～２５のいずれか１項に記載の方法、又は請求項１９～２５のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項27】

前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の最後の用量の投与後に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる前記結合分子の１つ以上の用量を投与するステップを更に含む、請求項１９～２６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項１９～２６のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項28】

前記方法又は前記使用は、前記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与前、投与中、及び／又は投与後に、コルチコステロイド及び／又は抗ＩＬ‐６若しくは抗ＩＬ‐６Ｒ抗体を静脈内注入によって投与するステップを更に含む、請求項１、３～２７のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２～２７のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項29】

前記血液悪性腫瘍は：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ＣＭＬの急性転化及びＣＭＬに関連するＡｂｅｌｓｏｎ癌遺伝子（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ‐ＡＬＬ）；ＣＬＬのリヒター症候群を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；ホジキンリンパ腫、全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項１及び３～２８のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２～２８のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項30】

前記血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項２９に記載の方法、又は請求項２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項31】

前記血液悪性腫瘍は骨髄異形成症候群である、請求項２９に記載の方法、又は請求項２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項32】

前記血液悪性腫瘍は芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である、請求項２９に記載の方法、又は請求項２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項33】

前記血液悪性腫瘍は急性Ｔリンパ芽球性白血病である、請求項２９に記載の方法、又は請求項２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項34】

前記血液悪性腫瘍は急性Ｂリンパ芽球性白血病である、請求項２９に記載の方法、又は請求項２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【請求項35】

前記被験者はヒトである、請求項１及び３～３４いずれか１項に記載の方法、又は請求項２～３４のいずれか１項に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許出願第６３／００１，３８８号（２０２０年３月２９日出願；係属中）、６２／８３１，９６９号（２０１９年４月１０日出願；係属中）；６２／８３１，９７９号（２０１９年４月１０日出願；係属中）；６２／９２９，３８１（２０１９年１１月１日出願；係属中）、及び６２／９２９，４０１号（２０１９年１１月１日出願；係属中）に対する優先権を主張するものであり、各上記出願は参照によりその全体が本出願に援用される。

【0002】

配列表の参照
本出願は、連邦規則法典第３７巻第１．８２１節以下による１つ以上の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体（ファイル名：１３０１＿０１６２Ｐ３＿ＰＣＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、２０２０年３月２９日作成、サイズ：３５，５１９バイト）において開示されており、上記ファイルは、その全体が本出願に援用される。

【0003】

本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者にＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（「ＰＤ‐１又はＰＤ‐１リガンド結合分子」）と組み合わされたＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は特に、ＣＤ１２３及びＣＤ３に同時に結合できる配列最適化済みＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ「ＤＡＲＴ‐Ａ」のための、上記レジメンの使用に関する。

【背景技術】

【0004】

Ｉ．ＡＭＬ及びＭＤＳ
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、一般に休眠している（即ち急速に分裂しない細胞である）ため細胞死（アポトーシス）及び従来の化学療法剤に対する耐性を有する、白血病性幹細胞（ＬＳＣ）の小さな集団で発生し、それによって永続化すると考えられる。ＬＳＣは、高レベルのＣＤ１２３発現を特徴とし、これは、正常なヒト骨髄中の、対応する正常な造血幹細胞には存在しない（非特許文献１、２）。ＣＤ１２３は、ＡＭＬの４５％～９５％、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）の８５％、及び急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）の４０％で発現される。ＣＤ１２３発現は、以下の他の複数の悪性腫瘍／前悪性腫瘍にも関連する：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）前駆細胞（急性転化ＣＭＬを含む）；ホジキン／リード・シュテルンベルグ（ＲＳ）細胞；形質転換された非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；一部の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（ＣＤ１１ｃ＋）；急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ‐ＡＬＬ）のサブセット（１６％、最も未成熟、大半が成人）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）（ＤＣ２）悪性腫瘍、及びＣＤ３４＋／ＣＤ３８－骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）骨髄細胞悪性腫瘍

【0005】

ＡＭＬは、形質転換された骨髄前駆細胞の、骨髄中での増殖及び蓄積を特徴とするクローン性疾患であり、これは最終的に造血不全につながる。ＡＭＬの発生率は年齢と共に上昇し、高齢の患者ほど、若年の患者に比べて治療成績が悪くなるのが典型的ある（非特許文献３）。残念ながら現在、ＡＭＬに罹患したほとんどの成人は、この疾患によって死亡している。

【0006】

ＡＭＬの治療はまず、寛解の導入（導入療法）に焦点を合わせる。寛解が達成されると、治療は、このような寛解の確保（寛解後療法又は地固め療法）、及び場合によっては維持療法に焦点を合わせるようにシフトされる。ＡＭＬのための標準的な寛解導入パラダイムは、アントラサイクリン／シタラビンの併用による化学療法であり、またこれに続いて、集中治療に耐える患者の能力、及び化学療法単独での治癒の可能性に応じて、（通常は導入期間中に使用されたものと同一の薬剤をより多い用量で使用した）地固め化学療法、又はヒト造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation：ＨＳＣＴ）が行われる（例えば非特許文献４を参照）。

【0007】

導入療法に頻繁に使用される作用剤としては、シタラビン及びアントラサイクリンが挙げられる。シタラビン（ＡｒａＣとしても公知）は、ＤＮＡ合成に干渉することによって、がん細胞（及び他の急速に分裂する正常な細胞）を殺滅する。ＡｒａＣ治療に関連する副作用としては：白血球産生の減少の結果としての、感染症に対する耐性の低下；血小板産生の減少の結果としての出血；及び赤血球細胞の潜在的減少による貧血が挙げられる。他の副作用としては、悪心及び嘔吐が挙げられる。アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）は、ＤＮＡ及びＲＮＡ合成の阻害、ＤＮＡの高次構造の破壊、並びに細胞損傷性遊離酸素ラジカルの産生を含む、複数の作用機序を有する。アントラサイクリンの最も重要な副作用は心毒性であり、これにより、投与される生涯用量がかなり制限され、その有用性もある程度制限される。

【0008】

従って残念なことに、新たに診断されたＡＭＬの治療における大幅な進歩にもかかわらず、患者の２０％～４０％は、標準的な導入化学療法で寛解を達成せず、第１完全寛解に達した患者の５０％～７０％は、３年以内の再発が予測される。再発時の、又は抵抗性疾患を有する患者のための最適な戦略は、依然として不確実である。幹細胞移植は、初回又はその後の寛解における、ＡＭＬに罹患した患者の抗白血病療法の最も有効な形態として確立されている（非特許文献４）。

【0009】

ＩＩ．ＣＤ１２３
ＣＤ１２３（インターロイキン３受容体α、ＩＬ‐３Ｒａ）は、４０ｋＤａ分子であり、インターロイキン３受容体複合体の一部である（非特許文献５）。インターロイキン３（ＩＬ‐３）は、多能性幹細胞の赤血球、骨髄及びリンパ系前駆細胞への早期分化を促進する。ＣＤ１２３は、ＣＤ３４＋コミット前駆細胞上で発現される（非特許文献６）が、ＣＤ３４＋／ＣＤ３８－正常造血幹細胞によっては発現されない。ＣＤ１２３は、好塩基球、肥満細胞、形質細胞様樹状細胞によって発現され、単球、マクロファージ、及び好酸球によって多少発現され、好中球及び巨核球によってはわずかしか又は全く発現されない。一部の非造血組織（胎盤、精巣のライディッヒ細胞、特定の脳細胞要素、及び一部の内皮細胞）はＣＤ１２３を発現するが、発現は大半が細胞質性である。

【0010】

ＣＤ１２３は、白血病性芽球及び白血病幹細胞（ＬＳＣ）によって発現されることが報告されている（非特許文献２、１）。ヒトの正常前駆体集団では、ＣＤ１２３は造血前駆細胞（ＨＰＣ）のサブセットによって発現されるものの、正常な造血幹細胞（ＨＳＣ）によっては発現されない。ＣＤ１２３はまた、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び好塩基球によって、並びに程度はより低いものの単球及び好酸球によって発現される（非特許文献７～１１）

【0011】

ＣＤ１２３は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む広範な血液悪性腫瘍において、悪性細胞で過剰発現されることが報告されている（非特許文献９）。ＣＤ１２３の過剰発現は、ＡＭＬの予後不良に関連している（非特許文献１２）。

【0012】

ＩＩＩ．ＣＤ３
ＣＤ３は４つの別個の鎖で構成されたＴ細胞共受容体である（非特許文献１３）。哺乳類では、この複合体は、１つのＣＤ３γ鎖、１つのＣＤ３δ鎖、及び２つのＣＤ３ε鎖を含有する。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）として知られる分子と会合して、Ｔリンパ球中で活性化シグナルを生成する。ＣＤ３が存在しない場合、ＴＣＲは適切に会合せず、崩壊する（非特許文献１４）。ＣＤ３は、全ての成熟Ｔ細胞の膜に結合し、実質的に他の全ての細胞タイプの膜に結合しないことが分かっている（非特許文献１５～１７を参照）。

【0013】

ＩＶ．プログラム死‐１（「ＰＤ‐１」）膜タンパク質
プログラム死‐１（「ＰＤ‐１」、「ＣＤ２７９」としても公知）は、免疫応答を幅広く下方制御するＴ細胞制御因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ‐４ファミリーの、およそ３１ｋＤのＩ型膜タンパク質メンバーである（非特許文献１８、特許文献１～９）。

【0014】

ＰＤ‐１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞及び単球上で（非特許文献１９、２０）、並びにナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞中において低レベルで（非特許文献２１、２２）、発現される。

【0015】

ＰＤ‐１は、Ｂ７‐Ｈ１及びＢ７‐ＤＣへの結合によって、免疫系の阻害を仲介する（ＰＤ‐Ｌ１及びＰＤ‐Ｌ２として公知）（非特許文献２３、特許文献１０～１７）。

【0016】

Ｂ７‐Ｈ１及びＢ７‐ＤＣは、心臓、胎盤、筋肉、胎児の肝臓、脾臓、リンパ節及び胸腺、並びにマウスの肝臓、肺、腎臓、膵臓の島細胞及び小腸といった、多くのタイプのヒト及びマウス組織の表面上で広く発現される（非特許文献２２）。ヒトでは、Ｂ７‐Ｈ１タンパク質発現は、ヒト内皮細胞（非特許文献２４～２６）、心筋（非特許文献２７）、及び合胞体栄養細胞（非特許文献２８）において見られた。上記分子はまた、いくつかの組織の常在性マクロファージによって、インターフェロン（ＩＦＮ）‐γ又は腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：ＴＮＦ）‐αによって活性化されたマクロファージによって（非特許文献２９）、及び腫瘍内において（非特許文献３０）も発現される。

【0017】

Ｂ７‐Ｈ１とＰＤ‐１との間の相互作用は、Ｔ及びＢ細胞に対する重大な下方共刺激シグナル（非特許文献２２）、並びに細胞死誘導因子としての機能（非特許文献１８、３１）を提供することが分かっている。より具体的には、低濃度のＰＤ‐１受容体とＢ７‐Ｈ１リガンドとの間の相互作用は、抗原特異性ＣＤ８^＋Ｔ細胞の増殖を強く阻害する阻害シグナルの伝達をもたらすことが分かっており；高濃度では、ＰＤ‐１との相互作用はＴ細胞増殖を阻害しないものの、複数のサイトカインの産生を明らかに低減させる（非特許文献３２）。休止ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞並びに既に活性化されたＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の両方、更には臍帯血由来のナイーブＴ細胞による、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生は、可溶性Ｂ７‐Ｈ１‐Ｆｃ融合タンパク質によって阻害されることが分かっている（非特許文献３３、２９、３４、３２）。

【0018】

従って、ＰＤ‐１に結合して、その天然リガンドに結合するその能力を妨げる分子（例えば抗体等）は、ＰＤ‐１の、免疫系を阻害する能力を阻害し；従ってこのような分子は、活発な免疫応答を促進する。対照的に、ＰＤ‐１の天然リガンド（特にＢ７‐Ｈ１）に結合して、ＰＤ‐１に結合するその能力を妨げる分子（例えば抗体等）は、ＰＤ‐１の、免疫系を阻害する能力を阻害し；従ってこのような分子も、活発な免疫応答を促進する。

【0019】

よって、Ｔ細胞活性化及び増殖におけるＢ７‐Ｈ１及びＰＤ‐１の役割は、これらの生体分子が、炎症及び癌の治療のための治療標的として機能し得ることを示唆している。従って、感染及び腫瘍の治療並びに適応免疫応答の上方調節のための、抗ＰＤ‐１及び抗Ｂ７‐Ｈ１抗体等のＰＤ‐１又はＰＤ‐Ｌ１結合分子の使用が提案されている（例えば非特許文献３５、３６を参照）。ＰＤ‐１及びＢ７‐Ｈ１に特異的に結合する抗体が報告されている（例えば表３～４を参照）。

【0020】

Ｖ．二重特異性ダイアボディ
非単一特異性ダイアボディの提供は、異なる複数のエピトープを発現する細胞を共連結及び共局在化する能力という、単一特異性天然抗体を上回る有意な利点を提供する。従って二重特異性ダイアボディは、療法及び免疫診断を含む広範な用途を有する。二重特異性により、様々な用途におけるダイアボディの設計及び操作に高い柔軟性がもたらされ、これにより、多量体抗原への結合活性の強化、異なる抗原の架橋、及び両方の標的抗原の存在に依存する特定の細胞タイプへの指向性標的化が提供される。特に重要なのは、異なる複数の細胞の共連結、例えば細胞傷害性Ｔ細胞等のエフェクタ細胞と腫瘍細胞との架橋である（非特許文献３７、３８）。腫瘍細胞とエフェクタ細胞とを架橋することにより、ダイアボディは、エフェクタ細胞を腫瘍細胞の付近に運ぶだけでなく、効果的な細胞殺滅をもたらす（例えば非特許文献３９を参照）。

【0021】

このような非単一特異性ダイアボディの形成は、２つ以上の別個の異なるポリペプチドの良好な集合を必要とする（即ち上記形成は、ダイアボディが、異なるポリペプチド鎖種のヘテロ二量体形成によって形成されることを必要とする）。この事実は、同一のポリペプチド鎖のホモ二量体形成によって形成される単一特異性ダイアボディとは対照的である。非単一特異性ダイアボディを形成するために少なくとも２つの異なるポリペプチド（即ち２つのポリペプチド種）を提供しなければならないため、及びこのようなポリペプチドのホモ二量体形成は不活性分子をもたらす（非特許文献４０）ため、このようなポリペプチドの産生は、同一種のポリペプチド間での共有結合を防止する（即ちホモ二量体化を防止する）ような方法で達成しなければならない（非特許文献４０）。従って本技術分野は、このようなポリペプチドの非共有結合的連結を教示している（例えば非特許文献４１、４２、４０、４３を参照）。

【0022】

非共有結合的に連結したポリペプチドで構成される二重特異性ダイアボディは不安定であり、非機能性モノマーへと容易に分解する（例えば非特許文献４３を参照）。安定した、共有結合したヘテロ二量体非単一特異性ダイアボディが報告されている（例えば特許文献１８～２２；非特許文献４４～４６を参照）。このようなダイアボディは、１つ以上のシステイン残基を、使用されるポリペプチド種それぞれに組み込む。例えば、このような構造のＣ末端へのシステイン残基の追加は、ポリペプチド鎖間のジスルフィド結合を可能とすることが分かっており、これは、２価分子の結合特性に干渉することなく、得られるヘテロ二量体を安定化させる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0023】

【特許文献1】米国特許出願公開第２００７／０２０２１００号

【特許文献2】米国特許出願公開第２００８／０３１１１１７号

【特許文献3】米国特許出願公開第２００９／００１１０６６７号

【特許文献4】米国特許第６，８０８，７１０号

【特許文献5】米国特許第７，１０１，５５０号

【特許文献6】米国特許第７，４８８，８０２号

【特許文献7】米国特許第７，６３５，７５７号

【特許文献8】米国特許第７，７２２，８６８号

【特許文献9】国際公開第０１／１４５５７号

【特許文献10】米国特許第６，８０３，１９２号

【特許文献11】米国特許第７，７９４，７１０号

【特許文献12】米国特許出願公開第２００５／００５９０５１号

【特許文献13】米国特許出願公開第２００９／００５５９４４号

【特許文献14】米国特許出願公開第２００９／０２７４６６６号

【特許文献15】米国特許出願公開第２００９／０３１３６８７号

【特許文献16】国際公開第０１／３９７２２号

【特許文献17】国際公開第０２／０８６０８３号

【特許文献18】国際公開第２００６／１１３６６５号

【特許文献19】国際公開第２００８／１５７３７９号

【特許文献20】国際公開第２０１０／０８０５３８号

【特許文献21】国際公開第２０１２／０１８６８７号

【特許文献22】国際公開第２０１２／１６２０６８号

【特許文献23】国際公開第２０１５／０２６８９２号

【非特許文献】

【0024】

【非特許文献1】Jin, W. et al. (2009) “Regulation Of Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,” Blood 113:6603-6610

【非特許文献2】Jordan, C.T. et al. (2000) “The Interleukin-3 Receptor Alpha Chain Is A Unique Marker For Human Acute Myelogenous Leukemia Stem Cells,” Leukemia 14:1777-1784

【非特許文献3】Robak, T. et al. (2009) “Current And Emerging Therapies For Acute Myeloid Leukemia,” Clin. Ther. 2:2349-2370

【非特許文献4】Roboz, G.J. (2012) “Current Treatment Of Acute Myeloid Leukemia,” Curr. Opin. Oncol. 24:711-719

【非特許文献5】Stomski, F.C. et al. (1996) “Human Interleukin-3 (IL-3) Induces Disulfide-Linked IL-3 Receptor Alpha- And Beta-Chain Heterodimerization, Which Is Required For Receptor Activation But Not High-Affinity Binding,” Mol. Cell. Biol. 16(6):3035-3046

【非特許文献6】Taussig, D.C. et al. (2005) “Hematopoietic Stem Cells Express Multiple Myeloid Markers: Implications For The Origin And Targeted Therapy Of Acute Myeloid Leukemia,” Blood 106:4086-4092

【非特許文献7】Lopez, A.F. et al. (1989) “Reciprocal Inhibition Of Binding Between Interleukin 3 And Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor To Human Eosinophils,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:7022-7026;

【非特許文献8】Sun, Q. et al. (1996) “Monoclonal Antibody 7G3 Recognizes The N-Terminal Domain Of The Human Interleukin-3 (IL-3) Receptor Alpha Chain And Functions As A Specific IL-3 Receptor Antagonist,” Blood 87:83-92;

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【非特許文献10】Masten, B.J. et al. (2006) “Characterization Of Myeloid And Plasmacytoid Dendritic Cells In Human Lung,” J. Immunol. 177:7784-7793;

【非特許文献11】Korpelainen, E.I. et al. (1995) “Interferon-Gamma Upregulates Interleukin-3 (IL-3) Receptor Expression In Human Endothelial Cells And Synergizes With IL-3 In Stimulating Major Histocompatibility Complex Class II Expression And Cytokine Production,” Blood 86:176-182

【非特許文献12】Tettamanti, M.S. et al. (2013) “Targeting Of Acute Myeloid Leukaemia By Cytokine-Induced Killer Cells Redirected With A Novel CD123-Specific Chimeric Antigen Receptor,” Br. J. Haematol. 161:389-401

【非特許文献13】Wucherpfennig, K.W. et al. (2010) “Structural Biology Of The T-Cell Receptor: Insights Into Receptor Assembly, Ligand Recognition, And Initiation Of Signaling,” Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(4):a005140; pages 1-14

【非特許文献14】Thomas, S. et al. (2010) “Molecular Immunology Lessons From Therapeutic T-Cell Receptor Gene Transfer,” Immunology 129(2):170-177

【非特許文献15】Janeway, C.A. et al. (2005) In: Immunobiology: The Immune System In Health And Disease,” 6th ed. Garland Science Publishing, NY, pp. 214- 216;

【非特許文献16】Sun, Z. J. et al. (2001) “Mechanisms Contributing To T Cell Receptor Signaling And Assembly Revealed By The Solution Structure Of An Ectodomain Fragment Of The CD3ε:γ Heterodimer,” Cell 105(7):913-923;

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【非特許文献21】Nishimura, H. et al. (2000) “Facilitation Of Beta Selection And Modification Of Positive Selection In The Thymus Of PD-1-Deficient Mice,” J. Exp. Med. 191:891-898;

【非特許文献22】Martin-Orozco, N. et al. (2007) “Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity,” Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298

【非特許文献23】Flies, D.B. et al. (2007) “The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity,” J. Immunother. 30(3):251-260;

【非特許文献24】Chen, Y. et al. (2005) “Expression of B7-H1 in Inflammatory Renal Tubular Epithelial Cells,” Nephron. Exp. Nephrol. 102:e81-e92;

【非特許文献25】de Haij, S. et al. (2005) “Renal Tubular Epithelial Cells Modulate T-Cell Responses Via ICOS-L And B7-H1” Kidney Int. 68:2091-2102;

【非特許文献26】Mazanet, M.M. et al. (2002) “B7-H1 Is Expressed By Human Endothelial Cells And Suppresses T-Cell Cytokine Synthesis,” J. Immunol. 169:3581-3588

【非特許文献27】Brown, J.A. et al. (2003) “Blockade Of Programmed Death-1 Ligands On Dendritic Cells Enhances T-Cell Activation And Cytokine Production,” J. Immunol. 170:1257-1266

【非特許文献28】Petroff, M.G. et al. (2002) “B7 Family Molecules: Novel Immunomodulators At The Maternal-Fetal Interface,” Placenta 23:S95-S101

【非特許文献29】Latchman, Y. et al. (2001) “PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T-Cell Activation,” Nat. Immunol 2:261-268

【非特許文献30】Dong, H. (2003) “B7-H1 Pathway And Its Role In The Evasion Of Tumor Immunity,” J. Mol. Med. 81:281-287

【非特許文献31】Subudhi, S.K. et al. (2005) “The Balance Of Immune Responses: Costimulation Verse Coinhibition,” J. Molec. Med. 83:193-202

【非特許文献32】Sharpe, A.H. et al. (2002) “The B7-CD28 Superfamily,” Nature Rev. Immunol. 2:116-126

【非特許文献33】Freeman, G.J. et al. (2000) “Engagement Of The PD-1 Immunoinhibitory Receptor By A Novel B7 Family Member Leads To Negative Regulation Of Lymphocyte Activation,” J. Exp. Med. 192:1-9;

【非特許文献34】Carter, L. et al. (2002) “PD-1:PD-L Inhibitory Pathway Affects Both CD4(+) and CD8(+) T-cells And Is Overcome By IL-2,” Eur. J. Immunol. 32(3):634-643;

【非特許文献35】Nishijima, T.F., et al. (2017) “Safety and Tolerability of PD-1/PD-L1 Inhibitors Compared with Chemotherapy in Patients with Advanced Cancer: A Meta-Analysis,” The oncologist 22(4):470-479;

【非特許文献36】Rao, M., et al. (2017) “Anti-PD-1/PD-L1 therapy for infectious diseases: learning from the cancer paradigm,” Intnl. J. of Infect. Dis. 56:221-228

【非特許文献37】Staerz et al. (1985) “Hybrid Antibodies Can Target Sites For Attack By T Cells,” Nature 314:628-631

【非特許文献38】Holliger et al. (1996) “Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T-Cells Mediated By A Bispecific Diabody,” Protein Eng. 9:299-305

【非特許文献39】Cao et al. (2003) “Bispecific Antibody Conjugates In Therapeutics,” Adv. Drug. Deliv. Rev. 55:171-197

【非特許文献40】Takemura, S. et al. (2000) “Construction Of A Diabody (Small Recombinant Bispecific Antibody) Using A Refolding System,” Protein Eng. 13(8):583-588

【非特許文献41】Olafsen et al. (2004) “Covalent Disulfide-Linked Anti-CEA Diabody Allows Site-Specific Conjugation And Radiolabeling For Tumor Targeting Applications,” Prot. Engr. Des. Sel. 17:21-27;

【非特許文献42】Asano et al. (2004) “A Diabody For Cancer Immunotherapy And Its Functional Enhancement By Fusion Of Human Fc Domain,” Abstract 3P-683, J. Biochem. 76(8):992;

【非特許文献43】Lu, D. et al. (2005) “A Fully Human Recombinant IgG-Like Bispecific Antibody To Both The Epidermal Growth Factor Receptor And The Insulin-Like Growth Factor Receptor For Enhanced Antitumor Activity,” J. Biol. Chem. 280(20):19665-19672

【非特許文献44】Johnson, S. et al. (2010) “Effector Cell Recruitment With Novel Fv-Based Dual-Affinity Re-Targeting Protein Leads To Potent Tumor Cytolysis And In Vivo B-Cell Depletion,” J. Molec. Biol. 399(3):436-449;

【非特許文献45】Veri, M.C. et al. (2010) “Therapeutic Control Of B Cell Activation Via Recruitment Of Fcgamma Receptor IIb (CD32B) Inhibitory Function With A Novel Bispecific Antibody Scaffold,” Arthritis Rheum. 62(7):1933-1943;

【非特許文献46】Moore, P.A. et al. (2011) “Application Of Dual Affinity Retargeting Molecules To Achieve Optimal Redirected T-Cell Killing Of B-Cell Lymphoma,” Blood 117(17):4542-4551

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0025】

ＣＤ２３発現性悪性細胞のＴ細胞標的転換細胞殺滅を仲介できる、ＣＤ１２３及びＣＤ３を標的とする二重特異性ダイアボディが報告されている（例えば特許文献２３を参照）。このような成功にもかかわらず、血液悪性腫瘍の治療のためのＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディの投与のための投薬レジメン、特に、例えばサイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome：「ＣＲＳ」）を含む望ましくない副作用を最小限に抑え、免疫系を刺激する投薬レジメンを開発する必要が、満たされないまま残っている。本発明はこの需要、及び以下に記載される他の需要に直接対処する。

【課題を解決するための手段】

【0026】

本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者にＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（「ＰＤ‐１又はＰＤ‐１リガンド結合分子」）と組み合わされたＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は特に、ＣＤ１２３及びＣＤ３に同時に結合できる配列最適化済みＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ「ＤＡＲＴ‐Ａ」のための、上記レジメンの使用に関する。

【0027】

詳細には、本発明は、ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、ここで：
（Ｉ）上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖とからなるダイアボディであり；
（ＩＩ）上記方法は、初期７日治療期間（initial 7-day treatment period：Ｉ７ＤＰ）を含み、ここで：
（Ａ）上記Ｉ７ＤＰの１日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｂ）上記Ｉ７ＤＰの２日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｃ）上記Ｉ７ＤＰの３日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｄ）上記Ｉ７ＤＰの４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｅ）上記Ｉ７ＤＰの５日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｆ）上記Ｉ７ＤＰの６日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｇ）上記Ｉ７ＤＰの７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する。

【0028】

本発明は更に、被験者の血液悪性腫瘍の治療における使用のための、ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を対象とし、ここで：
（Ｉ）上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖とからなるダイアボディであり；
（ＩＩ）上記使用は、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）を含み、ここで：
（Ａ）上記Ｉ７ＤＰの１日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｂ）上記Ｉ７ＤＰの２日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｃ）上記Ｉ７ＤＰの３日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｄ）上記Ｉ７ＤＰの４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｅ）上記Ｉ７ＤＰの５日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｆ）上記Ｉ７ＤＰの６日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｇ）上記Ｉ７ＤＰの７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する。

【0029】

本発明は更に、上記方法又は上記使用が、１つ以上の追加の７日治療期間（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ７‐Ｄａｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄ：Ａ７ＤＰ）を含み、上記１つ以上のＡ７ＤＰそれぞれの１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0030】

本発明は更に、上記Ｉ７ＤＰの６日目及び７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0031】

本発明は更に、上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0032】

本発明は更に、上記Ｉ７ＤＰの６日目及び７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0033】

本発明は更に、上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0034】

本発明は更に、上記Ｉ７ＤＰの６日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し、上記Ｉ７ＤＰの７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0035】

本発明は更に、上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0036】

本発明は更に、３回の上記Ａ７ＤＰを含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0037】

本発明は更に、更なる４回、８回、１２回、１６回、又は２０回の上記Ａ７ＤＰを含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0038】

本発明は更に、上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの後には、１つ以上の更なる７日治療期間（further 7-day treatment period：Ｆ７ＤＰ）が続き、ここで、上記１つ以上のＦ７ＤＰそれぞれの１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を上記被験者に投与し、上記１つ以上のＦ７ＤＰそれぞれの５～７日目には、上記被験者に上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を提供しない、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0039】

本発明は更に、上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0040】

本発明は更に、上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0041】

本発明は更に、上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0042】

本発明は更に、上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0043】

本発明は更に、４回の上記Ｆ７ＤＰを含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0044】

本発明は更に、更なる４回、８回、１２回、１６回、又は２０回の上記Ｆ７ＤＰを含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0045】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子を投与するステップを更に含み、ＰＤ‐１に結合できる上記分子は、ＰＤ‐１に結合する抗体のエピトープ結合ドメインを含み、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記分子は、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合する抗体のエピトープ結合ドメインを含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0046】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、又は４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0047】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、１５日目から投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0048】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、１５日目からＱ２Ｗで投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0049】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、上記Ｆ７ＤＰのうちの１つ以上の、１日目に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0050】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子が：
（ａ）ペンブロリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｂ）ニボルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）セミプリマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｄ）アテゾリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｅ）アベルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｆ）デュルバルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；又は
（ｈ）表３若しくは４で提供されている抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメイン
を含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0051】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子が、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0052】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子が、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４である、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0053】

本発明は更に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子が、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0054】

本発明は更に、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の最後の用量の投与後に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子の１つ以上の用量を投与するステップを更に含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0055】

本発明は更に、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与前、投与中、及び／又は投与後に、コルチコステロイド及び／又は抗ＩＬ‐６若しくは抗ＩＬ‐６Ｒ抗体を静脈内注入によって投与するステップを更に含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。特に、上記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される。

【0056】

本発明は更に、デキサメタゾンを予防的に投与する、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。特に、デキサメタゾンは、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与前に、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの投薬量で投与される。

【0057】

本発明は更に、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与中及び／又は投与後に、デキサメタゾンを約４ｍｇの投薬量で投与するステップを更に含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0058】

本発明は更に、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与後に、抗ＩＬ‐６又は抗ＩＬ‐６Ｒ抗体を投与するステップを更に含む、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。特に、上記抗ＩＬ‐６又は抗ＩＬ‐６Ｒ抗体はトシリズマブ又はシルツキシマブであり、より詳細には、上記抗ＩＬ‐６Ｒ抗体は、約４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与されるトシリズマブである。

【0059】

本発明は更に、上記血液悪性腫瘍が：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ＣＭＬの急性転化及びＣＭＬに関連するＡｂｅｌｓｏｎ癌遺伝子（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ‐ＡＬＬ）；ＣＬＬのリヒター症候群を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；ホジキンリンパ腫、全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0060】

本発明は更に、上記血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0061】

本発明は更に、上記血液学的腫瘍が骨髄異形成症候群である、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0062】

本発明は更に、上記血液学的腫瘍が急性Ｔリンパ芽球性白血病である、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【0063】

本発明は更に、上記被験者がヒトである、上述の全ての方法及び使用の実施形態を対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0064】

【図1】図１は、ＤＡＲＴ‐Ａ等の２鎖ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディの第１及び第２のポリペプチド鎖の全体的な構造を示す。

【図2A-2D】図２Ａ～２Ｄは、本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３ ＤＡＲＴ（登録商標）分子の、ＡＭＬ患者のＰＢＭＣに対する活性を示す。（８２％の芽球を含む）一次ＰＢＭＣを、ＤＡＲＴ‐Ａ、ＦＩＴＣ×ＣＤ３対照ＤＡＲＴ（登録商標）分子、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で、１４４時間にわたって処理した。研究開始時のＰＢＭＣ中の芽球及びＴ細胞のパーセンテージから決定されるＥ：Ｔ細胞比は、およそ１：３００であった。図２Ａ：白血病芽球（ＣＤ４５＋／ＣＤ３３＋）の絶対数；図２Ｂ：Ｔ細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋）の絶対数；図２Ｃ：Ｔ細胞の活性化（ＣＤ２５の発現）；図２Ｄ：培養物上清で測定されたサイトカイン。

【図3A-3C】図３Ａ～３Ｃは、ＡＭＬ患者のＰＢＭＣ及び芽球細胞の分析を示す。図３Ａは、５、５０、又は５００ｐｇ／ｍｌのＤＡＲＴ‐Ａを用いた４８時間のインキュベーション後のＩＦＮ‐γの放出を示す。図３Ｂは、５、５０、又は５００ｐｇ／ｍｌのＤＡＲＴ‐Ａを用いた４８時間のインキュベーション後のＣＤ４⁺及びＣＤ８⁺Ｔ細胞の細胞表面におけるＰＤ‐１上方制御を示す。図３Ｃは、ＤＡＲＴ‐Ａを用いた４８時間のインキュベーション後のＡＭＬ芽球の表面におけるＰＤ‐Ｌ１上方制御を示す。

【図4A-4D】図４Ａ～４Ｄは、抗ＰＤ‐１ ｍＡｂ（ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４；１０μｇ／ｍｌ）又はアイソタイプ対照抗体を伴う又は伴わないＤＡＲＴ‐Ａ（８．２３、２４．６９、７４．０７、２２２．２２、６６６．６７、又は２０００ｐｇ／ｍｌ）を用いたインキュベーション後の、代表的なＡＭＬ‐ＰＢＭＣ試料から得られたＣＤ４⁺Ｔ細胞（図４Ａ及び４Ｂ）又はＣＤ８⁺Ｔ細胞（図４Ｃ及び４Ｄ）における、ＰＤ‐１の細胞表面発現及び陽性パーセンテージを示す。

【図5A-5D】図５Ａ～５Ｄは、抗ＰＤ‐１ ｍＡｂ（ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４；１０μｇ／ｍｌ）又はアイソタイプ対照抗体を伴う又は伴わないＤＡＲＴ‐Ａ（８．２３、２４．６９、７４．０７、２２２．２２、６６６．６７、又は２０００ｐｇ／ｍｌ）を用いた、４８又は７２時間のインキュベーション後の、ＡＭＬ‐ＰＢＭＣの代表的な試料からのＧＭ‐ＣＳＦ（図５Ａ）、ＩＦＮ‐γ（図５Ｂ）、ＩＬ‐２（図５Ｃ）、及びＴＮＦ‐α（図５Ｄ）のインビトロ放出を示す。

【図6】図６は、抗ＰＤ‐１ ｍＡｂ（ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４；１０μｇ／ｍｌ）を伴う又は伴わないＤＡＲＴ‐Ａ（８．２３、２４．６９、７４．０７、２２２．２２、６６６．６７、又は２０００ｐｇ／ｍｌ）を用いたインビトロでの７２時間の処理後の、ＡＭＬ‐ＰＢＭＣから得られた非Ｔ細胞の殺滅の強化を示す。

【図7】図７は、１ステップ（ＬＩＤ‐１スキーマ）又は２ステップ（ＬＩＤ‐２スキーマ）リード・イン投薬戦略を用いてＤＡＲＴ‐Ａを投与した参加者が、最初の４週間に示したＣＲＳグレードの概要を示す。

【図8】図８は、少なくとも１サイクルの治療を受け、治療後骨髄生検を受けた、≧５００ｎｇ／ｋｇ／日で治療された１４人の患者の抗白血病活性（ＣＲ、完全応答；ＣＲｍ、分子ＣＲ；ＣＲｉ、不完全な血液学的改善を伴う完全応答；ＭＬＦ、形態学的無白血病状態；ＰＲ、部分応答；ＳＤ／ＯＢ、安定性疾患／他の抗白血病的利益；ＰＤ、進行性疾患）を示す。

【図9】図９は、５００ｎｇ／ｋｇ／日の目標用量でのＬＩＤ‐２連続投薬スケジュール（表７）で治療された、応答を評価できる３４人の患者の、抗白血病活性（ＣＲ、完全応答；ＣＲｉ、不完全な血液学的改善を伴う完全応答；ＭＬＦ＝形態学的無白血病状態；ＰＲ、部分応答；ＳＤ、安定性疾患；ＰＤ、進行性疾患）を示す。

【図10】図１０は、ＣＲＳイベントの持続時間の中央値をグレード毎に示す。ＣＲＳグレード１イベント：１日；ＣＲＳグレード２イベント：２日；及びＣＲＳグレード３イベント：２．５日。

【図11】図１１は、２ステップリード・イン用量（即ち３日間にわたる３０ｎｇ／ｋｇ／日、及びそれに続く４日間にわたる１００ｎｇ／ｋｇ／日）を用いた最初の２週間、並びに用量を目標用量である５００ｎｇ／ｋｇ／日に維持した追加の７日治療期間（Ａ７ＤＰ）の最初の１週間にわたって、患者あたりのＣＲＳイベントの数が減少することを示す。患者あたりのＣＲＳイベントの数（左の軸）及び治療された患者の人数（右の軸）が、最初の８週間の治療にわたって、経時的にプロットされている。

【図12A-12B】図１２Ａ～１２Ｂは、異なる複数のリード・イン用量戦略を用いてＤＡＲＴ‐Ａを投与した参加者が示したＣＲＳグレードの概要を示す。図１２Ａは、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマ（Ｉ７ＤＰ、目標用量５００ｎｇ／ｋｇ／日）及びそれに続く上記目標用量での３週間の連続投薬（Ａ７ＤＰ １～Ａ７ＤＰ ３）を用いてＤＡＲＴ‐Ａを投与した８人の研究参加者が示した、平均ＩＲＲ／ＣＲＳグレードをプロットしている。図１２Ｂはまた、マルチステップ、１ステップ（ＬＩＤ‐１スキーマ）、及び２ステップ（ＬＩＤ‐２スキーマ）リード・イン投薬戦略を用いて示された、平均ＩＲＲ／ＣＲＳグレードをプロットしている。

【図13A-13B】図１３Ａ～１３Ｂは、異なる複数のリード・イン用量戦略を用いたサイクル１の間に投与されたＤＡＲＴ‐Ａの平均用量強度（実線）をプロットしている。図１３Ａは、２ステップＬＩＤ‐２スキーマを用いて３０人の患者に投与されたＤＡＲＴ‐Ａの平均用量強度をプロットしている。図１３Ｂは、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマを用いて３０人の患者に投与されたＤＡＲＴ‐Ａの平均用量強度をプロットしており、望ましいピーク用量強度（ＤＩ）である５００ｎｇ／ｋｇ／日の平均８０．６％が達成されたことを示している。各ステップに関する目標最高用量強度は、破線で表されている。

【発明を実施するための形態】

【0065】

本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者にＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の血液悪性腫瘍の患者に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（「ＰＤ‐１又はＰＤ‐１リガンド結合分子」）と組み合わされたＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は特に、ＣＤ１２３及びＣＤ３に同時に結合できる配列最適化済みＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ「ＤＡＲＴ‐Ａ」のための、上記レジメンの使用に関する。

【0066】

Ｉ．ＤＡＲＴ‐Ａのポリペプチド鎖
ＤＡＲＴ‐Ａは、ＣＤ１２３のエピトープ及びＣＤ３のエピトープに同時に特異的に結合できる、配列最適化二重特異性ダイアボディＣＤ３（「ＣＤ１２３×ＣＤ３」二重特異性ダイアボディ）である(米国特許出願公開第２０１６‐０２００８２７号、国際公開第２０１５／０２６８９２号、Al-Hussaini, M. et al. (2016) “Targeting CD123 In Acute Myeloid Leukemia Using A T-Cell-Directed Dual-Affinity Retargeting Platform,” Blood 127:122-131, in Vey, N. et al. (2017) “A Phase 1, First-in-Human Study of MGD006/S80880 (CD123 x CD3) in AML/MDS,” 2017 ASCO Annual Meeting, June 2-6, 2017, Chicago, IL: Abstract TPS7070、これらの各文献は参照によりその全体が本出願に援用される）。ＤＡＲＴ‐Ａは、同様の組成の他の非配列最適化ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディに比べて強化された機能的活性を示すことが分かっているため、「配列最適化（sequence‐optimized）」ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディと呼ばれる。

【0067】

ＤＡＲＴ‐Ａは、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含む（図１）。この二重特異性ダイアボディの第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に、Ｎ末端、ＣＤ３に結合できるモノクローナル抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）（ＶＬ_CD3）、介在リンカーペプチド（リンカー１）、ＣＤ１２３に結合できるモノクローナル抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）（ＶＨ_CD123）、及びＣ末端を含むことになり、図１で提供されている一般構造を有する。このようなＶＬ_CD3ドメインに関する好ましい配列は、配列番号１：
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG
である。

【0068】

ＶＬ_CD3の抗原結合ドメインは：
ＣＤＲ１（配列番号２）：RSSTGAVTTSNYAN；
ＣＤＲ２（配列番号３）：GTNKRAP；及び
ＣＤＲ３（配列番号４）：ALWYSNLWV
を含む。

【0069】

このようなリンカー１に関する好ましい配列は、配列番号５：GGGSGGGGである。このようなＶＨ_CD123ドメインに関する好ましい配列は、配列番号６：
EVQLVQSGAE LKKPGASVKV SCKASGYTFT DYYMKWVRQA PGQGLEWIGD
IIPSNGATFY NQKFKGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARSH
LLRASWFAYW GQGTLVTVSS
である。

【0070】

ＶＨ_CD123の抗原結合ドメインは：
ＣＤＲ１（配列番号７）：DYYMK；
ＣＤＲ２（配列番号８）：DIIPSNGATFYNQKFKG；及び
ＣＤＲ３（配列番号９）：SHLLRASWFAY
を含む。

【0071】

第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に、Ｎ末端、ＣＤ１２３に結合できるモノクローナル抗体のＶＬドメイン（ＶＬ_CD123）、介在リンカーペプチド（例えばリンカー１）、ＣＤ３に結合できるモノクローナル抗体のＶＨドメイン（ＶＨ_CD3）、及びＣ末端を含むことになる。このようなＶＬ_CD123ドメインに関する好ましい配列は、配列番号１０：
DFVMTQSPDS LAVSLGERVT MSCKSSQSLL NSGNQKNYLT WYQQKPGQPP
KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQNDYSY
PYTFGQGTKL EIK
である。

【0072】

ＶＬ_CD123の抗原結合ドメインは：
ＣＤＲ１（配列番号１１）：KSSQSLLNSGNQKNYLT；
ＣＤＲ２（配列番号１２）：WASTRES；及び
ＣＤＲ３（配列番号１３）：QNDYSYPYT
である。

【0073】

このようなＶＨ_CD3ドメインに関する好ましい配列は、配列番号１４：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR
IRSKYNNYAT YYADSVKDRF TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR
HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
である。

【0074】

ＶＨ_CD3の抗原結合ドメインは：
ＣＤＲ１（配列番号１５）：TYAMN；
ＣＤＲ２（配列番号１６）：RIRSKYNNYATYYADSVKD；及び
ＣＤＲ３（配列番号１７）：HGNFGNSYVSWFAY
である。

【0075】

本発明の配列最適化ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディを、上記第１及び第２のポリペプチドがその長さに沿ってシステイン残基を介して互いに共有結合するように、操作する。このようなシステイン残基は、上記ポリペプチドのＶＬドメインとＶＨドメインとを隔てる介在リンカー（例えばリンカー１）に導入してよい。あるいは、そしてより好ましくは、第２のペプチド（リンカー２）を、例えば上記ポリペプチド鎖のＮ末端からＶＬドメインまで、又はＣ末端からＶＨドメインまでの位置において、各ポリペプチド鎖に導入する。このようなリンカー２に関する好ましい配列は、配列番号１８：GGCGGGである。

【0076】

上記ポリペプチド鎖を、反対の電荷のポリペプチドコイルを含有するように更に操作することによって、ヘテロ二量体の形成を促進できる。従ってある好ましい実施形態では、ポリペプチド鎖のうちの一方を、その残基がｐＨ７において負の電荷を形成する「Ｅコイル（Ｅ‐ｃｏｉｌ）」ドメイン（配列番号１９：EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK）を含有するように操作し、２つのポリペプチド鎖のうちのもう一方を、その残基がｐＨ７において正の電荷を形成する「Ｋコイル（Ｋ‐ｃｏｉｌ）」ドメイン（配列番号２０：KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE）を含有するように操作することになる。このような荷電ドメインの存在は、第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖との間の会合を促進し、従ってヘテロ二量体化を助長する。

【0077】

どのコイルを第１のポリペプチド鎖又は第２のポリペプチド鎖に提供するかは重要ではない。しかしながら、本発明のある好ましい配列最適化ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（「ＤＡＲＴ‐Ａ」）は、以下の配列（配列番号２１）：
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGEV QLVQSGAELK KPGASVKVSC KASGYTFTDY
YMKWVRQAPG QGLEWIGDII PSNGATFYNQ KFKGRVTITV DKSTSTAYME
LSSLRSEDTA VYYCARSHLL RASWFAYWGQ GTLVTVSSGG CGGGEVAALE
KEVAALEKEV AALEKEVAAL EK
を有する第１のポリペプチド鎖を有する。

【0078】

ＤＡＲＴ‐Ａの鎖１は：配列番号１‐配列番号５‐配列番号６‐配列番号１８‐配列番号１９で構成される。ＤＡＲＴ‐Ａの鎖１をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２２：
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggcgg
aggcgaggtg cagctggtgc agtccggggc tgagctgaag aaacccggag
cttccgtgaa ggtgtcttgc aaagccagtg gctacacctt cacagactac
tatatgaagt gggtcaggca ggctccagga cagggactgg aatggatcgg
cgatatcatt ccttccaacg gggccacttt ctacaatcag aagtttaaag
gcagggtgac tattaccgtg gacaaatcaa caagcactgc ttatatggag
ctgagctccc tgcgctctga agatacagcc gtgtactatt gtgctcggtc
acacctgctg agagccagct ggtttgctta ttggggacag ggcaccctgg
tgacagtgtc ttccggagga tgtggcggtg gagaagtggc cgcactggag
aaagaggttg ctgctttgga gaaggaggtc gctgcacttg aaaaggaggt
cgcagccctg gagaaa
である。

【0079】

ＤＡＲＴ‐Ａの第２のポリペプチド鎖は、以下の配列（配列番号２３）：
DFVMTQSPDS LAVSLGERVT MSCKSSQSLL NSGNQKNYLT WYQQKPGQPP
KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQNDYSY
PYTFGQGTKL EIKGGGSGGG GEVQLVESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF
STYAMNWVRQ APGKGLEWVG RIRSKYNNYA TYYADSVKDR FTISRDDSKN
SLYLQMNSLK TEDTAVYYCV RHGNFGNSYV SWFAYWGQGT LVTVSSGGCG
GGKVAALKEK VAALKEKVAA LKEKVAALKE
を有する。

【0080】

ＤＡＲＴ‐Ａの鎖２は配列番号１０‐配列番号５‐配列番号１４‐配列番号１８‐配列番号２０で構成される。ＤＡＲＴ‐Ａの鎖２をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２４：
gacttcgtga tgacacagtc tcctgatagt ctggccgtga gtctggggga
gcgggtgact atgtcttgca agagctccca gtcactgctg aacagcggaa
atcagaaaaa ctatctgacc tggtaccagc agaagccagg ccagccccct
aaactgctga tctattgggc ttccaccagg gaatctggcg tgcccgacag
attcagcggc agcggcagcg gcacagattt taccctgaca atttctagtc
tgcaggccga ggacgtggct gtgtactatt gtcagaatga ttacagctat
ccctacactt tcggccaggg gaccaagctg gaaattaaag gaggcggatc
cggcggcgga ggcgaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcttggtcc
agcctggagg gtccctgaga ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttc
agcacatacg ctatgaattg ggtccgccag gctccaggga aggggctgga
gtgggttgga aggatcaggt ccaagtacaa caattatgca acctactatg
ccgactctgt gaaggataga ttcaccatct caagagatga ttcaaagaac
tcactgtatc tgcaaatgaa cagcctgaaa accgaggaca cggccgtgta
ttactgtgtg agacacggta acttcggcaa ttcttacgtg tcttggtttg
cttattgggg acaggggaca ctggtgactg tgtcttccgg aggatgtggc
ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa gttgctgctt tgaaagagaa
ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc cctgaaagag
である。

【0081】

ＩＩ．ＤＡＲＴ‐Ａの特性
ＤＡＲＴ‐Ａは、ヒト及びカニクイザル細胞によって配列されるようなＣＤ１２３及びＣＤ３に同時に結合できる能力を有することが分かった。ＤＡＲＴ‐Ａの提供はＴ細胞の活性化を引き起こし、芽球の減少を仲介し、Ｔ細胞膨張を促進し、Ｔ細胞活性化を誘導し、標的癌細胞の標的転換殺滅を引き起こすことが分かった（表１）。

【0082】

【表1】

【0083】

より詳細には、ＤＡＲＴ‐Ａは、最高活性の５０％（ＥＣ₅₀）を達成するために必要な濃度がｎｇ／ｍＬ未満の範囲で、強力な標的転換殺滅能力を示し、これは、ＣＤ１２３発現の程度が高い標的細胞株（Ｋａｓｕｍｉ‐３（ＥＣ₅₀＝０．０１ｎｇ／ｍＬ））、ＣＤ１２３発現の程度が中程度の標的細胞株（Ｍｏｌｍ１３（ＥＣ₅₀＝０．１８ｎｇ／ｍＬ）及びＴＨＰ‐１（ＥＣ₅₀＝０．２４ｎｇ／ｍＬ））、並びにＣＤ１２３発現の程度が中程度のうちの低い方であるか又は低い標的細胞株（ＴＦ‐１（ＥＣ₅₀＝０．４６ｎｇ／ｍＬ）及びＲＳ４‐１１（ＥＣ₅₀＝０．５ｎｇ／ｍＬ））におけるＣＤ３エピトープ結合特異性とは無関係であることが分かった。同様に、ＤＡＲＴ‐Ａ標的転換殺滅は、異なるドナーに由来するＴ細胞を含む複数の標的細胞株でも観察され、またＣＤ１２３を発現しない細胞株では標的転換殺滅は観察されなかった。結果を表２にまとめる。

【0084】

【表2】

【0085】

更に、ヒトＴ細胞及び腫瘍細胞（Ｍｏｌｍ１３又はＲＳ４‐１１）を組み合わせて、ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）ノックアウトマウスに皮下注射した場合、ＭＯＬＭ１３腫瘍は、０．１６、０．５、０．２、０．１、０．０２、及び０．００４ｍｇ／ｋｇの用量レベルにおいて有意に阻害された。０．００４ｍｇ／ｋｇ以上の用量が、ＭＯＬＭ１３モデルにおいて活性であった。ＲＳ４‐１１モデルと比較した場合にＭＯＬＭ１３モデルにおいて腫瘍成長の阻害に関連するＤＡＲＴ‐Ａの用量がより少ないことは、ＭＯＬＭ１３細胞がＲＳ４‐１１細胞よりも高いＣＤ１２３発現レベルを有することを実証する試験管内データと一致しており、これは、ＭＯＬＭ１３細胞における試験管内でのＤＡＲＴ‐Ａ仲介細胞傷害性に対する感度の上昇と相関していた。

【0086】

ＤＡＲＴ‐Ａは、ＡＭＬ患者由来の一次ＡＭＬ試験片（骨髄単核球（ＢＭＮＣ）及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ））に対して活性を有することが分かった。一次ＡＭＬ骨髄試料をＤＡＲＴ‐Ａと共にインキュベートすると、これに付随する残留Ｔ細胞（ＣＤ４及びＣＤ８の両方）の膨張と、Ｔ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５及びＫｉ‐６７）の誘導とを伴う、経時的な白血病細胞集団の枯渇がもたらされた。ＣＤ８及びＣＤ４ Ｔ細胞の両方における、グランザイムＢ及びパーフォリンレベルの上方制御が観察された。一次ＡＭＬ骨髄試料をＤＡＲＴ‐Ａと共にインキュベートすると、未処理の対照、即ち対照ＤＡＲＴに比べて、経時的な白血病細胞集団の枯渇がもたらされた。Ｔ細胞を計数し（ＣＤ８及びＣＤ４染色）、活性化（ＣＤ２５染色）をアッセイすると、未処理の、即ち対照ＤＡＲＴ試料に比べて、ＤＡＲＴ‐ＡではＴ細胞が膨張して活性化された。またＤＡＲＴ‐Ａは、ヒトＰＢＭＣ及びカニクイザルＰＢＭＣの両方において、ｐＤＣ細胞の枯渇を仲介できることが分かり、カニクイザルｐＤＣは、わずか１０ｎｇ／ｋｇのＤＡＲＴ‐Ａの点滴のわずか４日後に枯渇した。サイトカインであるインターフェロンガンマ、ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐６、ＩＬ‐５、ＩＬ‐４、及びＩＬ‐２のレベルの上昇は、ＤＡＲＴ‐Ａで処置した動物では観察されなかった。これらのデータは、ＤＡＲＴ‐Ａ仲介標的細胞殺滅が、グランザイムＢ及びパーフォリン経路を介して仲介されたことを示している。

【0087】

ＣＤ１２３陰性標的（Ｕ９３７細胞）又は対照ＤＡＲＴでは活性が観察されず、これは、観察されたＴ細胞の活性化が、標的細胞結合に強く依存していたこと、及びＤＡＲＴ‐ＡによるＣＤ３の１価結合は、Ｔ細胞の活性化をトリガするには不十分であったことを示している。

【0088】

要約すると、ＤＡＲＴ‐Ａは、ＴＣＲのＣＤ３εサブユニットに結合して、いくつかの血液悪性腫瘍において上方制御される抗原であるＣＤ１２３を発現する細胞に対してＴリンパ球を標的転換する、抗体ベースの分子である。ＤＡＲＴ‐Ａは、ヒト及びカニクイザルの抗原に同様の親和性で結合し、両方の種からのＴ細胞を標的転換してＣＤ１２３＋細胞を殺滅する。週毎にＤＡＲＴ‐Ａの用量を増加させながら１週間に４又は７日の点滴を受けたサルは、処置の開始の７２時間後に、循環ＣＤ１２３＋Ｔ細胞の枯渇を示し、これは、投薬スケジュールに関係なく、４週間の処置全体を通して持続した。循環Ｔ細胞の減少も発生したが、４日の投薬スケジュールでは、サルにおける後の点滴の前のベースラインに回復し、これはＤＡＲＴ‐Ａ仲介型の固定化と一致していた。ＤＡＲＴ‐Ａの投与は、循環ＰＤ１＋Ｔ細胞を増大させたが、ＴＩＭ‐３＋Ｔ細胞を増大させず；更に、処置後のサル由来のＴ細胞の生体外分析により、標的転換された標的細胞の溶解が変化していないことが示され、これは疲弊が発生していないことを示している。細胞傷害性は、ＤＡＲＴ‐Ａの最初の点滴後、最小限の一過性のサイトカイン放出に制限されたが、後続の投与の後では、用量を増加させ、ＣＤ１２３＋骨髄前駆細胞の減少を伴う赤血球量の最小限の可逆的減少が発生した場合であっても制限されなかった。

【0089】

ＩＩＩ．ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる例示的な分子
Ａ．ＰＤ‐１結合分子
ＰＤ‐１及び他のＰＤ‐１に結合できる分子に対して免疫特異的である抗体が知られており、これらは、本発明によるＰＤ‐１に結合できる分子（例えば多重特異性結合分子（例えばダイアボディ、二重特異性抗体、３価結合分子等）、抗体の抗原結合断片（例えばｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２等）、ｓｃＦｖ融合タンパク質等）として作用するように採用又は適合できる（例えば以下の表３に示されている特許公報を参照）。ＰＤ‐１に結合できる好ましい分子は、ヒトＰＤ‐１（ＣＤ２７９）の連続した又は不連続の（例えば立体配置の）部分に結合する能力を示し、また好ましくは１つ又は複数の非ヒト種、特に霊長類種（及び特にカニクイザル等の霊長類種）のＰＤ‐１分子への結合能力も呈する。特定の実施形態では、ＰＤ‐１に結合できる分子は、例えばＰＤ‐１とＰＤ‐１の天然リガンドとの間の結合を遮断することによって、ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１相互作用に拮抗する能力を呈することになる。更なる望ましい抗体は、ＰＤ‐１又はそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌ハイブリドーマの単離によって作製してよい。代表的なヒトＰＤ‐１ポリペプチド（ＮＣＢＩ配列番号ＮＰ＿００５００９．２；２０アミノ酸残基のシグナル配列（下線を付して示されている）及び２６８アミノ酸残基の成熟タンパク質を含む）は、アミノ酸配列（配列番号２５）：
MQIPQAPWPV VWAVLQLGWR PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA
TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL
PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE
VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI
GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT
IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL
を含む。

【0090】

抗ＰＤ‐１抗体は、上述のＰＤ‐１アミノ酸配列の全体又は一部分を有するタンパク質を免疫原として使用して得ることができる。あるいは、ＰＤ‐１に結合できる分子の生成に有用な抗ＰＤ‐１抗体は、以下に記載される抗ヒトＰＤ‐１抗体若しくは表３に記載される抗ＰＤ‐１抗体の、ＶＬ及び／若しくはＶＨドメインを有してよく；更に好ましくは、このような抗ＰＤ‐１抗体の、ＶＬドメインのＣＤＲ_Lのうちの１つ、２つ、若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲ_Hのうちの１つ、２つ、若しくは３つ全てを有してよい。

【0091】

ある１つの上述の例示的なヒト化抗ＰＤ‐１抗体は、本明細書中で「ＰＤ‐１ ｍＡｂ １」と呼ばれる。ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号２６）を以下に示す（ＣＤＲ_H残基は下線を付して示されている）：
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS

【0092】

ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２７）を以下に示す（ＣＤＲ_L残基は下線を付して示されている）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K

【0093】

ＰＤ‐１に結合できる分子の生成に有用な代替的な抗ＰＤ‐１抗体及びＰＤ‐１結合分子は、抗ヒトＰＤ‐１抗体：ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４‐９４‐４；５Ｃ４、ＢＭＳ‐９３６５５８、ＯＮＯ‐４５３８、ＭＤＸ‐１１０６としても公知；Ｂｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂがＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として市販）；ペンブロリズマブ（以前はランブロリズマブとして公知；ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３‐９１‐４；ＭＫ‐３４７５、ＳＣＨ‐９００４７５としても公知；ＭｅｒｃｋがＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）として市販）；セミプリマブ（ＣＡＳ登録番号：１８０１３４２‐６０‐８；ＲＥＧＮ‐２８１０、ＳＡＲ‐４３９６８４としても公知；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）として市販）；ＥＨ１２．２Ｈ７（Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ）；、又は表３中の抗ＰＤ‐１抗体のうちのいずれの、ＶＬ及び／又はＶＨドメインを有し；より好ましくは、これらの抗ＰＤ‐１抗体のＶＬドメインのＣＤＲ_Lのうちの１つ、２つ若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲ_Hのうちの１つ、２つ若しくは３つ全てを有する。ニボルマブ（WHO Drug Information, 2013, Recommended INN: List 69, 27(1):68-69）、ペンブロリズマブ（WHO Drug Information, 2014, Recommended INN: List 75, 28(3):407）及びセミプリマブ（ WHO Drug Information 2018, Proposed INN: List 119）の完全重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、当該技術分野において公知である。本発明の方法及び組成物において有用な、独自の結合特性を有する更なる抗ＰＤ‐１抗体は、近年同定されている（国際公開第２０１７／０１９８４６号及び表３を参照）。

【0094】

【表3】

【0095】

Ｂ．ＰＤ‐１リガンド結合分子
ＰＤ‐１の天然リガンド（例えばＢ７‐Ｈ１（ＰＤ‐Ｌ１、ＣＤ２７４）、Ｂ７‐ＤＣ（ＰＤ‐Ｌ２、ＣＤ２７３））及び他のＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子に対して免疫特異的である抗体が知られており、これらは、本発明によるＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えば多重特異性結合分子（例えばダイアボディ、二重特異性抗体、３価結合分子等）、抗体の抗原結合断片（例えばｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２等）、ｓｃＦｖ‐Ｆｃ融合タンパク質等）として作用するように採用又は適合できる（例えば以下の表４に示されている特許公報を参照）。ＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる好ましい分子は、ヒトＢ７‐Ｈ１及び／又はＢ７‐ＤＣの連続した又は不連続の（例えば立体配置の）部分に結合する能力を示し、また好ましくは１つ又は複数の非ヒト種、特に霊長類種（及び特にカニクイザル等の霊長類種）のＢ７‐Ｈ１及び／又はＢ７‐ＤＣ分子への結合能力も呈する。特定の実施形態では、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、例えばＰＤ‐１とＰＤ‐１の天然リガンドとの間の結合を遮断することによって、ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１相互作用に拮抗する能力を呈することになる。更なる望ましい抗体は、Ｂ７‐Ｈ１、Ｂ７‐ＤＣ、又はそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌ハイブリドーマの単離によって作製してよい。

【0096】

代表的なヒトＢ７‐Ｈ１（ＰＤ‐Ｌ１）ポリペプチド（予測される１８アミノ酸シグナル配列を含む、ＮＣＢＩ配列ＮＰ＿００１２５４６３５．１）は、アミノ酸配列（配列番号２８）：
MRIFAVFIFM TYWHLLNAPY NKINQRILVV DPVTSEHELT CQAEGYPKAE
VIWTSSDHQV LSGKTTTTNS KREEKLFNVT STLRINTTTN EIFYCTFRRL
DPEENHTAEL VIPELPLAHP PNERTHLVIL GAILLCLGVA LTFIFRLRKG
RMMDVKKCGI QDTNSKKQSD THLEET
を有する。

【0097】

代表的なヒトＢ７‐ＤＣ（ＰＤ‐Ｌ２）ポリペプチド（予測される１８アミノ酸シグナル配列を含む、ＮＣＢＩ配列ＮＰ＿０７９５１５．２）は、アミノ酸配列（配列番号２９）：
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV
NLGAITASLQ KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY
QCIIIYGVAW DYKYLTLKVK ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL
AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR
ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT WLLHIFIPFC IIAFIFIATV IALRKQLCQK
LYSSKDTTKR PVTTTKREVN SAI
を有する。

【0098】

特に、抗Ｂ７‐Ｈ１抗体は、上述のＢ７‐Ｈ１アミノ酸配列の一部分又は全体を有するタンパク質を免疫原として使用して得ることができる。あるいは、Ｂ７‐Ｈ１に結合できる分子の生成に有用な抗Ｂ７‐Ｈ１抗体は、以下に記載される抗ヒトＢ７‐Ｈ１抗体若しくは表４に記載される抗Ｂ７‐Ｈ１抗体の、ＶＬ及び／若しくはＶＨドメインを有してよく；更に好ましくは、このような抗Ｂ７‐Ｈ１抗体の、ＶＬドメインのＣＤＲ_Lのうちの１つ、２つ、若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲ_Hのうちの１つ、２つ、若しくは３つ全てを有してよい。

【0099】

ＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の生成に有用な例示的な抗Ｂ７‐Ｈ１抗体は、抗ヒトＢ７‐Ｈ１抗体アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３８０７２３‐４４‐３、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても公知、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）として市販）、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号１４２８９３５‐６０‐７、ＭＥＤＩ‐４７３６としても公知、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）として市販）、アベルマブ、ＭＤＸ１１０５（ＣＡＳ登録番号１５３７０３２‐８２‐８、ＢＭＳ‐９３６５５９、５Ｈ１としても公知、ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）として市販）、又は表４に記載の抗Ｂ７‐Ｈ１抗体及び結合分子の、ＶＬ及び／又はＶＨドメインを有してよく、より好ましくは、このような抗Ｂ７‐Ｈ１抗体のＶＬドメインのＣＤＲ_Lのうちの１つ、２つ、若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲ_Hのうちの１つ、２つ、若しくは３つ全てを有してよい。アテゾリズマブ（WHO Drug Information, 2015, Recommended INN: List 74, 29(3):387）、デュルバルマブ（WHO Drug Information, 2015, Recommended INN: List 74, 29(3):393-394）及びアベルマブ（WHO Drug Information, 2016, Recommended INN: List 74, 30(1):100-101）の完全重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、当該技術分野において公知である。

【0100】

【表4】

【0101】

Ｃ．例示的なＩｇＧ４抗体
特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物に有用な抗体（特に抗ＰＤ‐１抗体及び抗Ｂ７‐Ｈ１抗体）は、ＩｇＧ４定常領域を含む。例示的なＩｇＧ４抗体は、上述の抗ＰＤ‐１抗体又は抗Ｂ７‐Ｈ１抗体のうちのいずれのＶＬ及びＶＨドメイン、ＩｇＧ ＣＬ κドメイン、並びにＩｇＧ４ ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。

【0102】

例示的なＣＬドメインは、ＩｇＧ ＣＬ κドメインである。例示的なヒトＣＬ κドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３０）：
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
である。

【0103】

例示的なＣＨ１ドメインは、任意にＣ末端リシン残基を有しない、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメインである。例示的なヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３１）：
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。

【0104】

このような抗体は好ましくは、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン（配列番号３１）と、鎖交換を減少させるための安定化Ｓ２２８Ｐ置換（Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによって番号付与）を含むＩｇＧ４ヒンジ多様体であるESKYGPPCPPCP（配列番号３２）とを含む。

【0105】

例示的なヒトＩｇＧ４のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３３）：
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、これはＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスによって番号付与されており、ここでＸはリシン（Ｋ）であるか又は不在である。

【0106】

「ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４」と呼ばれる例示的な抗ＰＤ‐１モノクローナル抗体は、ヒト化抗ヒトＰＤ‐１抗体である。上述のように、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨ及びＶＬドメインを含む。

【0107】

ＰＤ‐１ ｍＡｂ１ ＩｇＧ４の完全重鎖のアミノ酸配列は、配列番号３４である（ＣＤＲ_H残基及びＳ２２８Ｐ残基は下線を付して示されている）：
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APCSRSTSES TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTKTY
TCNVDHKPSN TKVDKRVESK YGPPCPPCPA PEFLGGPSVF LFPPKPKDTL
MISRTPEVTC VVVDVSQEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTYR
VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPSS IEKTISKAKG QPREPQVYTL
PPSQEEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD
GSFFLYSRLT VDKSRWQEGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSLG

【0108】

配列番号３４では、残基１～１１９は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン（配列番号２６）に対応し、アミノ酸残基１２０～２１７は、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン（配列番号３１）に対応し、アミノ酸残基２１８～２２９は、Ｓ２２８Ｐ置換を含むヒトＩｇＧ４ヒンジドメイン（配列番号３２）に対応し、アミノ酸残基２３０～２４５は、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（配列番号３３、Ｘは不在）に対応する。

【0109】

抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４の完全軽鎖のアミノ酸配列は、κ定常領域を有し、これは（配列番号３５）（ＣＤＲ_L残基は下線を付して示されている）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。

【0110】

配列番号３５では、アミノ酸残基１～１１１は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＬドメイン（配列番号２７）に対応し、アミノ酸残基１１２～２１８は、軽鎖κ定常領域（配列番号３０）に対応する。

【0111】

ＩｇＧ４定常領域を有する他の例示的な抗ＰＤ‐１抗体は、ヒト抗体であるニボルマブ、及びヒト化抗体であるペンブロリズマブである。これらはそれぞれ上述のように、κＣＬドメイン、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン、安定化ＩｇＧ４ヒンジ、及びＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインを含む。

【0112】

ＩＶ．医薬組成物
本発明の組成物は、組成物の製造において有用なバルク薬剤組成物（例えば不純又は非滅菌組成物）、並びに医薬組成物（即ち被験者又は患者への投与に好適な純粋な及び／又は滅菌された組成物）を含み、これらはいずれも単位剤形の調製に使用できる。本発明の方法で有用な組成物、特に医薬組成物としては、ＤＡＲＴ‐Ａを含むもの、及びＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子を含むものが挙げられる。このような組成物又は医薬組成物は：予防又は治療的有効量のＤＡＲＴ‐Ａ、及び薬学的に許容可能なキャリア；ＰＤ‐１結合分子、及び薬学的に許容可能なキャリア；又はＰＤ‐１リガンド結合分子、及び薬学的に許容可能なキャリアを含んでよい。

【0113】

本発明はまた、ＤＡＲＴ‐Ａと、ある特定の癌抗原に対して特異的な第２の治療用抗体（例えば腫瘍特異性モノクローナル抗体）と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物を包含する。

【0114】

ある具体的実施形態では、用語「薬学的に許容可能な（pharmaceutically acceptable）」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦規制当局若しくは州政府によって承認されている、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語「キャリア（carrier）」は、希釈剤、アジュバント（例えばフロイントアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤、又は治療薬の投与に用いられるビヒクルを指す。このような薬学的キャリアは、無菌液体、例えば水及び油であってよく、油は、石油由来、動物由来、植物由来、又は合成によるもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合に好ましいキャリアである。生理食塩水、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に駐車用溶液のための液体キャリアとして採用できる。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。必要に応じて、上記組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有してよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、カプセル、粉体、徐放性製剤等の形態を取ることができる。

【0115】

一般に、本発明の組成物の成分は、例えば活性作用剤の量を示すバイアル、アンプル又はサシェ等の気密性コンテナ中の凍結乾燥粉末若しくは無水濃縮物として又は水溶液として、別個に、又は単位剤形にまとめて混合された状態で供給される。組成物を点滴によって投与する場合、組成物は、滅菌された薬学的グレードの水又は食塩水を内包する点滴ボトル又はバッグを用いて吐出でき、これにより、成分を投与前に混合又は希釈できる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用無菌水、又は食塩水、又は他の希釈剤のアンプルを提供できる。

【0116】

本発明はまた、ＤＡＲＴ‐Ａを単独で又は上述のような薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて内包する１つ以上のコンテナを含む、医薬パック又はキットも提供する。更に、疾患の治療に有用な１つ以上の他の予防剤又は治療剤も、上記医薬パック又はキットに含めることができる。本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分のうちの１つ又は複数で充填された１つ以上のコンテナを含む、医薬パック又はキットも提供する。任意に、このような１つ以上のコンテナは、医薬製品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知と関連するものとすることができ、上記通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を反映したものである。

【0117】

本発明は、ＤＡＲＴ‐Ａを含み、かつ上述の方法で使用できる、キットを提供する。このようなキットでは、ＤＡＲＴ‐Ａは好ましくは、上記分子の量を指示し、かつ任意に使用のための説明書を含む、バイアル、アンプル又はサシェ等の気密性コンテナ中に包装される。一実施形態では、このようなキットのＤＡＲＴ‐Ａは、気密性コンテナ内の滅菌凍結乾燥粉体又は無水濃縮物として供給され、例えば水又は生理食塩水又は他の希釈剤を用いて、被験者への投与に適当な濃度に再構築できる。上記凍結乾燥材料は、その元のコンテナ内で２℃～８℃で保管する必要があり、また上記材料は、再構築後１２時間以内、好ましくは６時間以内、５時間以内、３時間以内、又は１時間以内に投与する必要がある。別の実施形態では、このようなキットのＤＡＲＴ‐Ａは、気密性コンテナ内の水溶液として供給され、例えば水、生理食塩水、又は他の希釈剤を用いて、被験者への投与に適切な濃度まで希釈できる。上記キットは、１つ以上のコンテナ内に、癌の治療に有用な１つ以上の他の予防及び／若しくは治療剤を更に含むことができ、並びに／又は癌に関連する１つ以上の癌抗原に結合する１つ以上の細胞傷害性抗体を更に含むことができる。特定の実施形態では、上記他の予防又は治療剤は化学療法剤である。他の実施形態では、上記予防又は治療剤は生物学的治療剤又はホルモン療法剤である。他の実施形態では、上記予防又は治療剤はＰＤ‐１結合分子である。他の実施形態では、上記予防又は治療剤はＰＤ‐１リガンド結合分子である。

【0118】

Ｖ．本発明の組成物の使用
ＤＡＲＴ‐Ａは、ＣＤ１２３の発現に関連する、又はＣＤ１２３の発現を特徴とする、いずれの疾患又は状態の治療に使用できる。特にＤＡＲＴ‐Ａは、血液悪性腫瘍の治療に使用できる。よって、限定するものではないが、このような分子は以下の血液悪性腫瘍：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ＣＭＬの急性転化、及びＣＭＬに関連するＡｂｅｌｓｏｎ癌遺伝子（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ‐ＡＬＬ）；リヒター症候群、又はＣＬＬにおけるリヒター症候群の転化を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；ホジキンリンパ腫、全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫の診断又は治療に採用できる。本発明のＤＡＲＴ‐Ａは更に、上述の状態の治療のための医薬品の製造に使用できる。

【0119】

具体的実施形態では、本発明は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＢＰＤＣＮ、Ｂ‐ＡＬＬ、及びＴ‐ＡＬＬを治療する方法を提供する。ある具体的実施形態では、本発明はＡＭＬを治療する方法を提供する。

【0120】

ＶＩ．投与の方法
上述のように、本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（例えばＤＡＲＴ‐Ａ）、及びこれを含む本発明の医薬組成物は、血液悪性腫瘍に関連する１つ以上の症状の治療、予防、及び改善のために提供できる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（又はこれを含む医薬組成物）は、１つ以上の更なる治療剤（例えば、現在標準の及び実験的な化学療法剤、ホルモン剤、生物剤、免疫療法剤を含むがこれらに限定されない、血液悪性腫瘍の治療若しくは予防のための、当業者に公知の治療剤、又は本明細書に記載されているものを含むがそれらに限定されない治療の副作用の軽減に有用な作用剤）と組み合わせて使用できる。具体的実施形態では、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（又はこれを含む医薬組成物）は、ＰＤ‐１若しくはＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（又はこれを含む医薬組成物）と組み合わせて使用できる。

【0121】

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ（combination）」は、２つ以上の治療剤の使用を指す。用語「組み合わせ」の使用は、障害を有する被験者に治療剤を投与する順序を制限せず、また複数の作用剤を正確に同時に投与することを意味せず、本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディと他の作用剤とを、ヒト患者又は他の哺乳類に、本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ及び上記他の作用剤が望ましい治療上の利益を提供するような順序及び時間間隔で投与することを意味する。例えば、各治療剤（例えば化学療法剤、ホルモン剤、又はＰＤ‐１に結合できる分子等の生物剤）を、同時に、又は異なる時点においていずれの順序で順次、投与してよいが、同時に投与しない場合、これらは、望ましい治療又は予防効果を提供するために、時間的に十分に近接させて投与する必要がある。各治療剤は、別個に、いずれの適切な形態で、いずれの好適な経路、例えば１つを経口経路、別の１つを非経口経路で、投与できる。

【0122】

特に本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（例えばＤＡＲＴ‐Ａ）、又は本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（例えばＤＡＲＴ‐Ａ）を含む医薬組成物を、被験者に投与するステップを含む。本発明は更に、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（又はこれを含む医薬組成物）を、ＰＤ‐１若しくはＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（又はこれを含む医薬組成物）と組み合わせて、被験者に投与するステップを含む。ある具体的な態様では、上記組成物は実質的に精製される（即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない）。ある具体的実施形態では、被験者は動物、好ましくは非霊長類（例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、げっ歯類等）又は霊長類（例えばカニクイザル等のサル、ヒト等）といった哺乳類である。ある具体的実施形態では、被験者はヒトである。

【0123】

本発明の分子を投与する方法としては、非経口投与（例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）が挙げられるがこれらに限定されない。ある具体的実施形態では、本発明の配列最適化済みＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディ（例えばＤＡＲＴ‐Ａ）は、静脈内投与される。静脈内注入は好ましい投与経路である。特に本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディは、ポンプを用いて媒介される持続静注によって投与される（「ポンプ注入（pump infusion）」）。このような持続注入は、１日あたり約１時間～約２４時間の持続時間を有してよいが、好ましくは１日あたり約２４時間の持続時間を有する。用語「約（about）」は、記載されている持続時間の±１０％の範囲を指すことを意図したものであり、即ち約２４時間の注入は、持続時間が２１．６時間～２６．４時間となる。特定の実施形態では、１日あたり約２４時間の持続時間を有する持続注入は、約１日～約２１日、又は約１日～約１４日、又は約１日～約７日、又は約１日～約４日、又は約１日～約２日の期間にわたって継続されることになる。持続投与は、（例えば供給物の変更、投薬量の調整、薬物供給の補充、副作用の管理等のために）短期間一時停止する必要があり得ることが理解されるだろう。特に、本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディの持続投与は、１つ以上の追加の治療剤（例えばＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子）の投与のために一時停止される場合がある。このような一時停止は慣用のものであり、持続注入期間の終了とは通常みなされない。

【0124】

ある具体的実施形態では、本発明のＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、静脈内投与される。特に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は断続的に投与され、約３０分～約２４０分にわたって注入される。このような注入は、（例えば供給物の変更、投薬量の調整、薬物供給の補充、副作用の管理等のために）短期間一時停止する必要があり得ることが理解されるだろう。このような一時停止は慣用のものであり、注入期間の終了とは通常みなされない。特定の実施形態では、本発明のＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性ダイアボディの持続投与は、本発明のＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の投与のために一時停止される場合がある。

【0125】

障害に関連する１つ又は複数の症状の治療、予防及び改善に効果的な本発明の組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定できる。処方において採用するべき正確な用量は、投与経路及び状態の重篤度にも左右され、施術者の判断及び各患者の状況に従って決定するべきである。効果的な用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から得られた用量‐応答曲線から外挿できる。このような投薬量は、レシピエント被験者の体重（ｋｇ）に基づいて決定でき、又は投与される均一な投薬量（即ち患者の体重から独立しており、また物理的に離散した投与対象の分子の単位を含む、用量）であってよい。体重ベースの用量を利用する場合、算出された用量を、ベースライン時の被験者の体重に基づいて投与することになる。典型的には、ベースライン又は確立されたプラトー重量からの有意な（１０％以上の）体重変化により、用量が再計算されることになる。

【0126】

上述のように、ＤＡＲＴ‐Ａは好ましくは、１日あたり約２４時間の持続時間を有する持続注入によって投与される。よって投薬量は好ましくは、１日あたりに投与されるＤＡＲＴ‐Ａの量、例えば１日あたり、かつ体重１キログラムあたりのＤＡＲＴ‐Ａのナノグラム量（ｎｇ／ｋｇ／日）に基づいて決定される。上述のように、本発明のＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は任意に、数時間未満の期間にわたって断続的に投与される。特定の実施形態では、各用量は、体重１キログラムあたりの、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の量、例えば体重１キログラムあたりのＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４のミリグラム量（ｍｇ／ｋｇ）に基づいて決定される。他の実施形態では、均一な用量、例えば体重とは無関係に固定されたＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧのミリグラム量が投与される。用量又は投薬量に関して、用語「約」は、記載されている用量の±１０％の範囲を指すことを意図したものであり、即ち約３０ｎｇ／ｋｇ／日の体重ベース用量は、２７ｎｇ／ｋｇ（患者の体重）／日～３３ｎｇ／ｋｇ（患者の体重）／日となり、約２００ｍｇの均一な用量は、１８０ｍｇ～２２０ｍｇとなる。

【0127】

特定の実施形態では、ＤＡＲＴ‐Ａは、１週間（７日）の「期間（period）」（「Ｐ」）を用いて投与される。以下で詳述されるように、投与は、初期７日治療期間（「Ｉ７ＤＰ」）を含み、これに１つ以上の追加の７日治療期間（それぞれ「Ａ７ＤＰ」、例えばＡ７ＤＰ １、Ａ７ＤＰ ２等）が続く場合がある。ある治療サイクルの最後のＡ７ＤＰには、１つ以上の更なる７日治療期間（それぞれ「Ｆ７ＤＰ」、例えばＦ７ＤＰ １、Ｆ７ＤＰ ２等）が続く場合がある。

【0128】

用語「ＬＩＤ‐１スキーマ（LID-1 schema）」は、１ステップリード・イン投薬を含む投薬スケジュールを指し、初期７日治療期間の間に、ＤＡＲＴ‐Ａは４日間にわたって１００ｎｇ／ｋｇ／日で投与され、これに３日間の一時停止が続く。用語「ＬＩＤ‐２スキーマ」は、２ステップリード・イン投薬を含む投薬スケジュールを指し、初期７日治療期間の間に、ＤＡＲＴ‐Ａは３日間にわたって３０ｎｇ／ｋｇ／日で投与され、次の４日間にわたって１００ｎｇ／ｋｇ／日で投与される。用語「ＬＩＤ‐３スキーマ」は、マルチステップリード・イン投薬を含む投薬スケジュールを指し、ＤＡＲＴ‐Ａは、それぞれ約２４時間持続する、目標用量に達するまでの複数回のステップアップ用量増分（３ステップ以上）を用いて投与され、その後、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）の残りの間、ＤＡＲＴ‐Ａは上記目標用量で投与される。

【0129】

一実施形態では、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）の間、ＤＡＲＴ‐Ａは、目標用量に達するまでの複数回のステップアップ用量増分を組み込んだリード・イン投薬戦略を用いて投与される。一実施形態では、開始用量は約３０ｎｇ／ｋｇ／日であり、目標用量は約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日である。一実施形態では、目標用量は約３００ｎｇ／ｋｇ／日であり、Ｉ７ＤＰの間、ＤＡＲＴ‐Ａは：１日目に約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；２日目に約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；３日目に約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；４日目に約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；５、６及び７日目に約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量の持続静注で投与される。別の実施形態では、目標用量は約４００ｎｇ／ｋｇ／日であり、Ｉ７ＤＰの間、ＤＡＲＴ‐Ａは：１日目に約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；２日目に約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；３日目に約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；４日目に約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；５日目に約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；６及び７日目に約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量の持続静注で投与される。更なる実施形態では、目標用量は約５００ｎｇ／ｋｇ／日であり、Ｉ７ＤＰの間、ＤＡＲＴ‐Ａは：１日目に約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；２日目に約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；３日目に約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；４日目に約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；５日目に約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；６日目に約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量；７日目に約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量の持続静注で投与される。本発明は具体的には、上述の実施形態のうちのいずれによる１回のＩ７ＤＰを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。

【0130】

特定の実施形態では、上記Ｉ７ＤＰの後には、ＤＡＲＴ‐Ａが、目標用量（即ち約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日）での持続静注によって７日間投与される、１つ以上の追加の７日治療期間（それぞれがＡ７ＤＰである）が続く。いくつかの実施形態では１～２３回のＡ７ＤＰが実施される。好ましくは、３回のＡ７ＤＰが実施される。特定の実施形態では、特に３回のＡ７ＤＰの実施後に望ましい応答が観察されなかった場合に、４回以上のＡ７ＤＰが実施される。特定の実施形態では、更に４回、８回、１２回、又は１６回のＡ７ＤＰが実施される（即ち合計７回、１１回、１５回、１９回、又は２３回のＡ７ＤＰ）。一実施形態では、目標用量は約３００ｎｇ／ｋｇ／日であり、少なくとも３回のＡ７ＤＰが実施される。別の実施形態では、目標用量は約４００ｎｇ／ｋｇ／日であり、少なくとも３回のＡ７ＤＰが実施される。更なる実施形態では、目標用量は約５００ｎｇ／ｋｇ／日であり、少なくとも３回のＡ７ＤＰが実施される。本発明は具体的には、上述の実施形態のうちのいずれによる１回以上のＡ７ＤＰを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。

【0131】

特定の実施形態では、１つ以上のＡ７ＤＰのうちの最後のものの後には、ＤＡＲＴ‐Ａが、目標用量での持続静注によって４日オン／３日オフスケジュールで投与される（例えばＤＡＲＴ‐ＡはＦ７ＤＰの１、２、３及び４日目に供給されるが、このＦ７ＤＰの５、６及び７日目には供給されない）、１つ以上の更なる７日治療期間（それぞれがＦ７ＤＰである）が続く。特に、このようなＦ７ＤＰは、ＤＡＲＴ‐Ａを目標用量での持続静注によって１～４日目に投与するステップを含み、５～７日目にはＤＡＲＴ‐Ａが投与されない。いくつかの実施形態では１～２４回のＦ７ＤＰが実施される。好ましくは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、又は８回のこのようなＦ７ＤＰが実施される。具体的実施形態では１～４回のこのようなＦ７ＤＰが実施される。一実施形態では、目標用量は約３００ｎｇ／ｋｇ／日であり、少なくとも４回のＦ７ＤＰが実施される。別の実施形態では、目標用量は約４００ｎｇ／ｋｇ／日であり、少なくとも４回のＦ７ＤＰが実施される。更なる実施形態では、目標用量は約５００ｎｇ／ｋｇ／日であり、少なくとも４回のＦ７ＤＰが実施される。本発明は具体的には、上述の実施形態のうちのいずれによる１回以上のＦ７ＤＰを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。

【0132】

特定の実施形態では、ＤＡＲＴ‐Ａは、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）と組み合わせて投与され、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記分子は、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）、３週間に１回（「Ｑ３Ｗ」）、又は４週間に１回（「Ｑ４Ｗ」）投与される。具体的実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベース用量で、又は約２００～約３００ｍｇの固定用量で、Ｑ２Ｗで投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの体重ベース用量で、Ｑ２Ｗで投与される。他の具体的実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、約２００～約３７５ｍｇの固定用量で、Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、約３７５ｍｇの固定用量で、Ｑ３Ｗで投与される。他の特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、約４００～約５００ｍｇの固定用量で、Ｑ４Ｗで投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、約５００ｍｇの固定用量で、Ｑ４Ｗで投与される。

【0133】

特定の実施形態では、このＱ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、又はＱ４Ｗでの投与は、ＤＡＲＴ‐Ａが投与される上述の７日治療期間のうちの１つ以上と同時に行われる。よって特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、又はＱ４Ｗで投与され、このような投与は、上述の７日治療期間のうちの１つ以上の間に行われる。特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、１つ以上のＡ７ＤＰの間、及び／又は１つ以上のＦ７ＤＰの間に投与される。具体的実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、１つ以上のＡ７ＤＰの１日目、及び／又は１つ以上のＦ７ＤＰの１日目に投与される。特定の実施形態では、ＤＡＲＴ‐Ａの投与は、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の投与中には一時停止される。特定の実施形態では、同日にスケジューリングされている場合、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子はＤＡＲＴ‐Ａの前に投与される。特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の第１の用量を、２回の７日治療期間の後、好ましくは１５日目に投与し、その後、追加の用量をＱ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、又はＱ４Ｗで投与する。特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、又はＱ４Ｗでの投与は、ＤＡＲＴ‐Ａの最後の用量の投与後にも継続される。

【0134】

特定の実施形態では、治療は４週（２８日）の治療サイクルに分割される。一実施形態では、第１の治療サイクル（「治療サイクル１」）は、１回のＩ７ＤＰとそれに続く３回のＡ７ＤＰとを含み、これによって４週の治療サイクル１が構成される。特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子も、このような治療サイクル１の間に投与される。一実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、このような治療サイクル１の１５日目（即ち第２のＡ７ＤＰの１日目）に、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0135】

特定の実施形態では、少なくとも１回の第２の治療サイクル（それぞれ「治療サイクル２」）を任意に実施する。少なくとも１回の治療サイクル２の実施は、サイクル１の実施の後に望ましい応答が観察されなかった場合に特に好ましい。ある特定の実施形態では、各治療サイクル２は４回のＡ７ＤＰを含み、これによって４週（２８日）の治療サイクル２が構成される。任意に、治療サイクル２を繰り返すことによって、目標用量での連続７日のスケジュールの、ＤＡＲＴ‐Ａの追加の投与を提供してよい。特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子を、このような治療サイクル２の間にも投与する。一実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、各治療サイクル２の１日目及び１５日目（即ち第１のＡ７ＤＰの１日目及び第３のＡ７ＤＰの１日目）に、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの体重ベース用量で投与される。

【0136】

特定の実施形態では、少なくとも１回の第３の治療サイクル（それぞれ「治療サイクル３」）を実施する。特定の実施形態では、各治療サイクル３は４回のＦ７ＤＰを含み、これによって４週（２８日）の治療サイクル３が構成される。特定の実施形態では、治療サイクル１の後に、少なくとも１回の治療サイクル３が実施される。他の実施形態では、少なくとも１回の治療サイクル２の実施の後に、少なくとも１回の治療サイクル３が実施される。任意に、治療サイクル３を繰り返すことによって、目標用量での４日オン／３日オフのスケジュールの、ＤＡＲＴ‐Ａの追加の投与を提供してよい。特定の実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子を、このような治療サイクル３の間にも投与する。一実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、各治療サイクル２の１日目及び１５日目（即ち第１のＦ７ＤＰの１日目及び第３のＦ７ＤＰの１日目）に、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0137】

特定の実施形態では、ＤＡＲＴ‐Ａを治療サイクル１に従って投与した後に、治療サイクル２に従った更なる投与が続き、この治療サイクル２は繰り返される場合があり、その後に治療サイクル３に従った更なる投与が続き、この治療サイクル３は繰り返される場合がある。他の実施形態では、治療サイクル２は実施されない。従ってこのような実施形態では、ＤＡＲＴ‐Ａを治療サイクル１に従って投与した後に、治療サイクル３に従った更なる投与が続き、この治療サイクル３は繰り返される場合がある。本発明は具体的には、上述の実施形態のうちのいずれによる治療サイクル１を含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。本発明は更に、上述の実施形態のうちのいずれによる治療サイクル１と、これに続く、上述の実施形態のうちのいずれによる少なくとも１回の治療サイクル２とを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。本発明は更に上述の実施形態のうちのいずれによる治療サイクル１と、これに続く、上述の実施形態のうちのいずれによる少なくとも１回の治療サイクル２と、これに続く、上述の実施形態のうちのいずれによる少なくとも１回の治療サイクル３とを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。治療サイクル１、治療サイクル２、及び治療サイクル３を含む例示的なＬＩＤ‐３スキーマを、以下の表１０Ｂに提示する。本発明は更に、上述の実施形態のうちのいずれによる治療サイクル１と、これに続く、上述の実施形態のうちのいずれによる少なくとも１回の治療サイクル３とを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法を包含する。治療サイクル１及び治療サイクル３を含む例示的なＬＩＤ‐３スキーマを、以下の表１０Ａに提示する。

【0138】

具体的実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、このような治療サイクル１の１５日目（即ち第２のＡ７ＤＰの１日目）に投与される。上述のように、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子の追加の用量が、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、又はＱ４Ｗで投与される。従ってこのような追加の用量は、各治療サイクル２、各治療サイクル３の間に投与され、ＤＡＲＴ‐Ａの最後の用量の投与後にも投与され続ける場合がある。特定の実施形態では、ＤＡＲＴ‐Ａは、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）と組み合わされて、治療サイクル１に従って投与され、その後に治療サイクル２に従った更なる投与が続き、この治療サイクル２は繰り返される場合があり、その後に治療サイクル３に従った更なる投与が続く。治療サイクル１、治療サイクル２、及び治療サイクル３を含む、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４と組み合わされたＤＡＲＴ‐Ａの投与のための例示的な投薬スケジュールを、以下の表１１Ｂに提示する。他の実施形態では、治療サイクル２は実施されない。従ってこのような実施形態では、ＤＡＲＴ‐ＡをＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）と組み合わせて治療サイクル１に従って投与した後に、治療サイクル３に従った更なる投与が続く。治療サイクル１及び治療サイクル３を含む、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４と組み合わされたＤＡＲＴ‐Ａの投与のための例示的な投薬スケジュールを、以下の表１１Ａに提示する。特定の実施形態では、治療サイクル３の後には、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）の１つ以上の追加の用量の、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ又はＱ４Ｗでの投与が続く。治療サイクル３の後のＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４の追加の用量の投与（Ｑ２Ｗ）を含む、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４と組み合わされたＤＡＲＴ‐Ａの投与のための例示的な投薬スケジュールを、以下の表１１Ａ～１１Ｂに提示する。

【0139】

一実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は：
（ａ）ペンブロリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｂ）ニボルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）セミプリマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｄ）アテゾリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｅ）アベルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｆ）デュルバルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；又は
（ｈ）表３若しくは４で提供されている抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメイン
を含む。

【0140】

ある具体的実施形態では、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４である。別の具体的実施形態では、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、上述の実施形態のうちのいずれに従って投与される。

【0141】

上述の実施形態のうちのいずれにおいて、同日にスケジューリングされている場合、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、ＤＡＲＴ‐Ａの投与の前に静脈内注入によって投与できる。上述の実施形態のうちのいずれにおいて、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）を投与している間、ＤＡＲＴ‐Ａの投与を一時停止してよい。あるいは、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４）は、ＤＡＲＴ‐Ａの投与と同時に、静脈内注入によって投与される。このような投与は、異なる複数の部位に（例えばＤＡＲＴ‐ＡをＩＶによって患者の左腕に、そしてＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子をＩＶによって患者の右腕に）、又は同一部位に（例えば単一のＩＶラインによって）、実施できる。

【0142】

特定の実施形態では、１つ以上の追加の／代替的な作用剤を、ＤＡＲＴ‐Ａの投与の前、間、及び／又は後に投与することによって、発生し得る注入関連反応（Infusion‐Related Reaction：「ＩＲＲ」）及び／又はサイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）を管理する。特定の実施形態では、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理するための追加の／代替的な作用剤の投与中、ＤＡＲＴ‐Ａの投与は一時停止される。特定の実施形態では、１用量以上のデキサメタゾン（又は同等物）等のステロイドを投与することによって、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理できる。特定の実施形態では、１用量以上のＩＬ‐６阻害剤、ＩＬ‐６Ｒ阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、及び／又はＩＬ‐１Ｒ阻害剤を投与することによって、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理する。

【0143】

ある具体的実施形態では、１用量以上のステロイドを投与することによって、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理する。ステロイドの用量は、実際の又は潜在的なＩＲＲ及び／又はＣＲＳを軽減又は排除するために十分となるように選択されることになる。ある具体的実施形態では、ステロイドは、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与されるＩ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ステロイドは、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ａ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ステロイドは、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ｆ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。上述の実施形態のうちのいずれにおいて、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理するための１用量以上のステロイドの投与中、ＤＡＲＴ‐Ａの投与を一時停止してよい。

【0144】

一実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾン（又は同等物）等の、（約４８時間以上の半減期を有する）長期持続型ステロイドである。別の実施形態では、ステロイドは、メチルプレドニゾロン（又は同等物）等の、（約１２～３６時間の半減期を有する）中期持続型ステロイドである。別の実施形態ではステロイドは、ヒドロコルチゾン（又は同等物）等の、（約１２時間以下の半減期を有する）短期持続型ステロイドである。特定の実施形態では、ステロイドは、ＤＡＲＴ‐Ａの投薬前（例えば最大３０分前）に（例えば１０～２０ｍｇのデキサメタゾンがＩＶによって）投与され、その後、追加の用量が、ＤＡＲＴ‐Ａの投与の間及び／又は後に（例えばＤＡＲＴ‐Ａの投薬開始の１２時間後に４ｍｇがＩＶによって）投与される。デキサメタゾン（又は同等物）等のステロイドは、ＤＡＲＴ‐Ａの投薬の変更の前（例えば最大３０分前）に（例えば１０～２０ｍｇがＩＶによって）投与され、その後、追加の用量が、変更されたＤＡＲＴ‐Ａ用量の投与後に（例えばＤＡＲＴ‐Ａの投薬開始の１２時間後に４ｍｇがＩＶによって）投与されてもよい。

【0145】

ある具体的実施形態では、１用量以上のＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤を投与することによって、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理する。ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤の用量は、実際の又は潜在的なＩＲＲ及び／又はＣＲＳを軽減又は排除するために十分となるように選択されることになる。ある具体的実施形態では、ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与されるＩ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ａ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ｆ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。上述の実施形態のうちのいずれにおいて、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理するための１用量以上のＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤の投与中、ＤＡＲＴ‐Ａの投与を一時停止してよい。

【0146】

一実施形態では、ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤は、抗ＩＬ‐６又は抗ＩＬ‐６Ｒ抗体、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０６２７３）、シルツキシマブ（ＳＹＬＶＡＮＴ（登録商標）；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０９０３６）、又はクラザキズマブ（ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ１２８４９）である（Lee, D.W. et al. (2014) “Current Concepts In The Diagnosis And Management Of Cytokine Release Syndrome,” Blood 124(2):188-195; Shimabukuro-Vornhagen, A. et al. (2018) “Cytokine Release Syndrome,” J. ImmunoTher. Canc. 656, pages 1-14を参照）。

【0147】

一実施形態では、ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤はトシリズマブであり、例えば静脈内注入によって約４ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの用量で、特に約４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＬ‐６／ＩＬ‐６Ｒ阻害剤はシルツキシマブであり、例えば静脈内注入によって約１ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇの用量で、特に約１１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0148】

具体的実施形態では、１用量以上のＴＮＦα阻害剤を投与することによって、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理する。ＴＮＦα阻害剤の用量は、実際の又は潜在的なＩＲＲ及び／又はＣＲＳを軽減又は排除するために十分となるように選択されることになる。ある具体的実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与されるＩ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ａ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ｆ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。上述の実施形態のうちのいずれにおいて、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理するための１用量以上のＴＮＦα阻害剤の投与中、ＤＡＲＴ‐Ａの投与を一時停止してよい。

【0149】

一実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体、例えば、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））又はそのバイオ後続品（例えばＡｄａｌｉｍｕｍａｂ‐ａｔｔｏ（ＡＭＪＥＶＩＴＡ（登録商標））（Scheinfeld, N. (2003) “Adalimumab (HUMIRA): A Review,” J. Drugs Dermatol. 2(4):375-377；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０００５１）；セルトリズマブペゴル（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））又はそのバイオ後続品（Goel, N. et al. (2010) “Certolizumab pegol” MAbs. 2(2):137-147；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０８９０４）；ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））又はそのバイオ後続品（Mazumdar, S. et al. (2009) “Golimumab,” mAbs. 1(5):422-431；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０６６７４）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））又はそのバイオ後続品（例えばＩＮＦＬＥＣＴＲＡ（登録商標）、ＳＢ２等（Smolen, J.S. (2011) “Infliximab: 12 Years Of Experience,” Arthritis Res. Ther. 13(Suppl 1:S2) pages 1-18; Lamb, Y.N. (2017) “SB2: An Infliximab Biosimilar,” BioDrugs. 31(5):461-464）；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０００６５）であるか、あるいはＴＮＦα遮断受容体融合タンパク質、例えばエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））又はそのバイオ後続品（例えばＢＥＮＥＰＡＬＩ（登録商標）、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ‐ｓｚｚｓ（ＥＲＥＩＺＩ（登録商標））、ＧＰ２０１５等（Deeks, E.D. (2017) “GP2015: An Etanercept Biosimilar,” Biodrugs 31:555-558; Cantini, F. et al. (2018) “Focus On Biosimilar Etanercept - Bioequivalence And Interchangeability,” Biologics: Targets and Therapy 2018:12 87-95；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ００００５）である。

【0150】

一実施形態では、使用されるＴＮＦα阻害剤はアダリムマブ又はそのバイオ後続品であり、例えば皮下注射によって約４０ｍｇの用量で又は約８０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はセルトリズマブペゴル又はそのバイオ後続品であり、例えば皮下注射によって約２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はゴリムマブ又はそのバイオ後続品であり、例えば皮下注射によって約５０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与されるか、又は例えば静脈注射によって約５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はインフリキシマブ又はそのバイオ後続品であり、例えば静脈内注入によって約１００ｍｇ又は約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はエタネルセプト又はそのバイオ後続品であり、例えば皮下注射によって約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。

【0151】

具体的実施形態では、１用量以上のＩＬ‐１Ｒ系阻害剤（例えばアナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）；ＤｒｕｇＢａｎｋ受託番号ＤＢ０００２６）を投与することによって、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理する。ＩＬ‐１Ｒ系阻害剤の用量は、実際の又は潜在的なＩＲＲ及び／又はＣＲＳを軽減又は排除するために十分となるように選択されることになる。ある具体的実施形態では、ＩＬ‐１Ｒ系阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与されるＩ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ＩＬ‐１Ｒ系阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ａ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。別の具体的実施形態では、ＩＬ‐１Ｒ系阻害剤は、上述の実施形態のうちのいずれに従ってＤＡＲＴ‐Ａが投与される第１の（又はいずれの後続の）Ｆ７ＤＰの、前、間、及び／又は後に投与される。上述の実施形態のうちのいずれにおいて、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳを管理するための１用量以上のＩＬ‐１Ｒ系阻害剤の投与中、ＤＡＲＴ‐Ａの投与を一時停止してよい。

【0152】

一実施形態では、ＩＬ‐１Ｒ阻害剤はアナキンラであり、例えば皮下注射によって約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの用量で投与される。

【0153】

ＶＩＩ．本発明の実施形態
ここまで本発明を概説してきたが、以下の番号付与された実施形態（「Ｅ」）を参照することによって、本発明は更に容易に理解されるだろう。これらの実施形態は単なる例示として提供されており、特段の記載がない限り、本発明の限定となることを意図したものではない。

【0154】

Ｅ１． ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法であって：
（Ｉ）上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖とからなるダイアボディであり；
（ＩＩ）上記方法は、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）を含み、ここで：
（Ａ）上記Ｉ７ＤＰの１日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｂ）上記Ｉ７ＤＰの２日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｃ）上記Ｉ７ＤＰの３日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｄ）上記Ｉ７ＤＰの４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｅ）上記Ｉ７ＤＰの５日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｆ）上記Ｉ７ＤＰの６日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｇ）上記Ｉ７ＤＰの７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、方法。

【0155】

Ｅ２． 被験者の血液悪性腫瘍の治療における使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子であって：
（Ｉ）上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖とからなるダイアボディであり；
（ＩＩ）上記使用は、初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ）を含み、ここで：
（Ａ）上記Ｉ７ＤＰの１日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｂ）上記Ｉ７ＤＰの２日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約６０ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｃ）上記Ｉ７ＤＰの３日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約１００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｄ）上記Ｉ７ＤＰの４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約２００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｅ）上記Ｉ７ＤＰの５日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｆ）上記Ｉ７ＤＰの６日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し；
（Ｇ）上記Ｉ７ＤＰの７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0156】

Ｅ３． 上記方法又は上記使用は、１つ以上の追加の７日治療期間（Ａ７ＤＰ）を含み、上記１つ以上のＡ７ＤＰそれぞれの１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１に記載の方法、又はＥ２に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0157】

Ｅ４． 上記Ｉ７ＤＰの６日目及び７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１若しくはＥ３に記載の方法、又はＥ２若しくはＥ３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0158】

Ｅ５． 上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ３若しくはＥ４に記載の方法、又はＥ３若しくはＥ４に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0159】

Ｅ６． 上記Ｉ７ＤＰの６日目及び７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１若しくはＥ３に記載の方法、又はＥ２若しくはＥ３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0160】

Ｅ７． 上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ３若しくはＥ６に記載の方法、又はＥ３若しくはＥ６に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0161】

Ｅ８． 上記Ｉ７ＤＰの６日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与し、上記Ｉ７ＤＰの７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１若しくはＥ３に記載の方法、又はＥ２若しくはＥ３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0162】

Ｅ９． 上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～７日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ３若しくはＥ８に記載の方法、又はＥ３若しくはＥ８に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0163】

Ｅ１０． ３回の上記Ａ７ＤＰを含む、Ｅ３～Ｅ９のいずれか１つに記載の方法、又はＥ３～Ｅ９のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0164】

Ｅ１１． 更なる４回、８回、１２回、１６回、又は２０回の上記Ａ７ＤＰを含む、Ｅ１０に記載の方法、又はＥ１０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0165】

Ｅ１２． 上記１つ以上のＡ７ＤＰのうちの少なくとも１つの後には、１つ以上の更なる７日治療期間（Ｆ７ＤＰ）が続き、ここで、上記１つ以上のＦ７ＤＰそれぞれの１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を上記被験者に投与し、上記１つ以上のＦ７ＤＰそれぞれの５～７日目には、上記被験者に上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を提供しない、Ｅ３～Ｅ１１のいずれか１つに記載の方法、又はＥ３～Ｅ１１のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0166】

Ｅ１３． 上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を持続静注によって約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１２に記載の方法、又はＥ１２に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0167】

Ｅ１４． 上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約３００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１３に記載の方法、又はＥ１３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0168】

Ｅ１５． 上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約４００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１３に記載の方法、又はＥ１３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0169】

Ｅ１６． 上記１つ以上のＦ７ＤＰのうちの少なくとも１つの、１～４日目には、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子を約５００ｎｇ／ｋｇ／日の投薬量で上記被験者に投与する、Ｅ１３に記載の方法、又はＥ１３に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0170】

Ｅ１７． ４回の上記Ｆ７ＤＰを含む、Ｅ１２～Ｅ１６のいずれか１つに記載の方法、又はＥ１２～Ｅ１６のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0171】

Ｅ１８． 更なる４回、８回、１２回、１６回、又は２０回の上記Ｆ７ＤＰを含む、Ｅ１７に記載の方法、又はＥ１７に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0172】

Ｅ１９． 上記方法又は使用は、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子を投与するステップを更に含み、ＰＤ‐１に結合できる上記分子は、ＰＤ‐１に結合する抗体のエピトープ結合ドメインを含み、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記分子は、ＰＤ‐１の天然リガンドに結合する抗体のエピトープ結合ドメインを含む、Ｅ１及びＥ３～Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法、又はＥ２～Ｅ１８のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0173】

Ｅ２０． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、又は４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与する、Ｅ１９に記載の方法、又はＥ１９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0174】

Ｅ２１． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、１５日目から投与する、Ｅ１９若しくはＥ２０に記載の方法、又はＥ１９若しくはＥ２０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0175】

Ｅ２２． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、１５日目からＱ２Ｗで投与する、Ｅ２１に記載の方法、又はＥ２１に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0176】

Ｅ２３． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子は、１５日目に始まるＱ３Ｗで投与される、Ｅ２１に記載の方法、又はＥ２１に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0177】

Ｅ２４． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子は、１５日目に始まるＱ４Ｗで投与される、Ｅ２１に記載の方法、又はＥ２１に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0178】

Ｅ２５． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子を、上記Ｆ７ＤＰのうちの１つ以上の、１日目に投与する、Ｅ１９～Ｅ２４のいずれか１つに記載の方法、又はＥ１９～Ｅ２４のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0179】

Ｅ２６． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子は：
（ａ）ペンブロリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｂ）ニボルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）セミプリマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｃ）ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｄ）アテゾリズマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｅ）アベルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；
（ｆ）デュルバルマブのＶＨドメイン及びＶＬドメイン；又は
（ｈ）表３若しくは４で提供されている抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメイン
を含む、Ｅ１９～Ｅ２５のいずれか１つに記載の方法、又はＥ１９～Ｅ２５のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0180】

Ｅ２７． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子は：
（ａ）ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むか；又は
（ｂ）ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４である、Ｅ２６に記載の方法、又はＥ２６に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0181】

Ｅ２８． ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子が、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１９～Ｅ２７のいずれか１つに記載の方法、又はＥ１９～Ｅ２７のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0182】

Ｅ２９． 上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の最後の用量の投与後に、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる上記結合分子の１つ以上の用量を投与するステップを更に含む、Ｅ１９～Ｅ２８のいずれか１つに記載の方法、又はＥ１９～Ｅ２８のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0183】

Ｅ３０． 上記方法又は上記使用は、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与前、投与中、及び／又は投与後に、コルチコステロイド及び／又は抗ＩＬ‐６若しくは抗ＩＬ‐６Ｒ抗体を静脈内注入によって投与するステップを更に含む、Ｅ１、Ｅ３～Ｅ２９のいずれか１つに記載の方法、又はＥ２～Ｅ２９のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0184】

Ｅ３１． 上記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、Ｅ３０に記載の方法、又はＥ２８に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0185】

Ｅ３２． 上記コルチコステロイドはデキサメタゾンである、Ｅ３０に記載の方法、又はＥ２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0186】

Ｅ３３． 上記コルチコステロイドはメチルプレドニゾロンである、Ｅ３０に記載の方法、又はＥ２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0187】

Ｅ３４． 上記コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである、Ｅ３０に記載の方法、又はＥ２９に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0188】

Ｅ３５． デキサメタゾンは、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与前に、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの投薬量で投与される、Ｅ３１若しくはＥ３２に記載の方法、又はＥ３１若しくはＥ３２に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0189】

Ｅ３６． 上記方法又は使用は、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与中及び／又は投与後に、デキサメタゾンを約４ｍｇの投薬量で投与するステップを更に含む、Ｅ３１、Ｅ３２、及びＥ３５のいずれか１つに記載の方法、又はＥ３１、Ｅ３２、及びＥ３５のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0190】

Ｅ３７． 上記方法又は使用は、上記ＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子の投与後に、抗ＩＬ‐６又は抗ＩＬ‐６Ｒ抗体を投与するステップを更に含む、Ｅ１及びＥ３～Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法、又はＥ２～Ｅ３６のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0191】

Ｅ３８． 投与される上記抗ＩＬ‐６又は抗ＩＬ‐６Ｒ抗体はトシリズマブ又はシルツキシマブである、Ｅ３７に記載の方法、又はＥ３７に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0192】

Ｅ３９． 投与される上記抗ＩＬ‐６Ｒ抗体はトシリズマブであり、上記トシリズマブは、約４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与されるト、Ｅ３８に記載の方法、又はＥ３８に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0193】

Ｅ４０． 上記血液悪性腫瘍は：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ＣＭＬの急性転化及びＣＭＬに関連するＡｂｅｌｓｏｎ癌遺伝子（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ‐ＡＬＬ）；ＣＬＬのリヒター症候群を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；ホジキンリンパ腫、全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、Ｅ１及びＥ３～Ｅ３９のいずれか１つに記載の方法、又はＥ２～Ｅ３９のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0194】

Ｅ４１． 上記血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、Ｅ４０に記載の方法、又はＥ４０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0195】

Ｅ４２． 上記血液悪性腫瘍は骨髄異形成症候群である、Ｅ４０に記載の方法、又はＥ４０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0196】

Ｅ４３． 上記血液悪性腫瘍は芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である、Ｅ４０に記載の方法、又はＥ４０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0197】

Ｅ４４． 上記血液悪性腫瘍は急性Ｔリンパ芽球性白血病である、Ｅ４０に記載の方法、又はＥ４０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0198】

Ｅ４５． 上記血液悪性腫瘍は急性Ｂリンパ芽球性白血病である、Ｅ４０に記載の方法、又はＥ４０に記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【0199】

Ｅ４６． 上記被験者はヒトである、Ｅ１及びＥ３～Ｅ４５いずれか１つに記載の方法、又はＥ２～Ｅ４５のいずれか１つに記載の使用のためのＣＤ１２３×ＣＤ３結合分子。

【実施例】

【0200】

ここまで本発明を概説してきたが、以下の実施例を参照することによって、本発明は更に容易に理解されるだろう。これらの実施例は単なる例示として提供されており、特段の記載がない限り、本発明の限定となることを意図したものではない。

【0201】

実施例１
一次ＡＭＬ患者からの試料におけるＣＤ１２３×ＣＤ３ ＤＡＲＴ（登録商標）分子の活性
ＤＡＲＴ‐Ａの、一次ＡＭＬ患者からの試料のＣＤ１２３発現性細胞を殺滅する能力について調査した。ＡＭＬ患者の一次ＰＢＭＣ（８２％の芽球を含有）を、ＣＤ１２３×ＣＤ３ ＤＡＲＴ（登録商標）分子、ＦＩＴＣ×ＣＤ３対照ＤＡＲＴ（登録商標）分子、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１４４時間にわたって処置した。Ｅ：Ｔ細胞比は、研究開始時点のＰＢＭＣ中の芽球及びＴ細胞のパーセンテージから決定されるように、およそ１：３００であった。白血病芽球（ＣＤ４５＋／ＣＤ３３＋）の絶対数を図２Ａに示す。Ｔ細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋）の絶対数を図２Ｂに示す。図２Ｃは、Ｔ細胞の活性化（ＣＤ２５発現）を示す。培地上清中で測定されたサイトカインを図２Ｄに示す。

【0202】

実施例２
ＤＡＲＴ‐Ａで処置された試料の特性決定
ＡＭＬ患者からのＰＢＭＣ試料を、市販のソースから得て、５００、５０、又は５ｐｇ／ｍｌのＤＡＲＴ‐Ａで４８時間にわたって処置した。ＩＦＮ‐γ放出を測定し、細胞をＰＤ‐１、ＰＤ‐Ｌ１、ＣＤ３、ＣＤ４、及びＣＤ８について染色した。図３Ａに示されているように、ＤＡＲＴ‐Ａ分子と共にインキュベートされたＡＭＬ患者からのＰＢＭＣ試料において、ＩＦＮ‐γは用量依存的に誘導され、ＰＤ‐１の上方制御がＣＤ４⁺及びＣＤ８⁺ Ｔ細胞の両方で観察され（図３Ｂ）、またＰＤ‐Ｌ１上方制御がＡＭＬ芽球で観察された（図３Ｃ）。ＩＦＮ‐γは、ＡＭＬ芽球においてＰＤ‐Ｌ１発現を誘導することが報告されている（Kronig, et al., (2014) “Interferon-Induced Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1/B7-H1) Expression Increases on Human Acute Myeloid Leukemia Blast Cells During Treatment,” European Journal of Haematology, 92:195-203)）。

【0203】

別の研究では、市販のＡＭＬ‐ＰＢＭＣ試料（ＲＰＭＩ １６４０／１０％ＦＢＳ中）を、ＤＡＲＴ‐Ａ分子（２０００、６６６．６７、２２２．２２、７４．０７、２４．６９、又は８．２３ｐｇ／ｍｌ）＋／－抗ＰＤ‐１ ｍＡｂ（ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４；１０μｇ／ｍｌ）と共に、４８又は７２時間にわたってインキュベートした。４４２０×ＣＤ３対照ダイアボディ（２０００、６６６．６７、又は２２２．２２ｐｇ／ｍｌ）、及び抗ＲＳＶ ｍＡｂを、アイソタイプ（陰性）対照として使用した。ＣＤ４⁺及びＣＤ８⁺細胞におけるＰＤ‐１の細胞表面発現を検査し、ＰＤ‐１及びＣＤ４⁺又はＣＤ８⁺を共発現する細胞のパーセンテージを決定した。更に、ＢＤ（商標）サイトメトリックビーズアレイ（cytometric bead array：ＣＢＡ）キット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；カリフォルニア州サンホセ）を用いてサイトカインを検出し、非Ｔ細胞のパーセンテージを検査することによって細胞殺滅を評価した。１つのこのようなＡＭＬ‐ＰＢＭＣ試料に関するＰＤ‐１の発現が、ＣＤ４⁺細胞（図４Ａ：ＣＤ４⁺細胞の全体的増加、図４Ｂ：％ＣＤ４⁺ＰＤ‐１⁺細胞）及びＣＤ８⁺細胞（図４Ｃ：ＣＤ８⁺細胞の全体的増加、図４Ｄ：％ＣＤ８⁺ＰＤ‐１⁺細胞）について示されており、これは、ＤＡＲＴ‐Ａを用いた処置に起因する、ＣＤ４⁺及びＣＤ８⁺細胞におけるＰＤ‐１の発現の増強が、抗ＰＤ‐１抗体チェックポイント阻害剤の存在下で減衰したことを実証している。図５Ａ～５Ｄで提示されているデータ（表５にまとめられている）は、多数のサイトカインの放出が、ＤＡＲＴ‐Ａ分子と、ＧＭ‐ＣＳＦ（図５Ａ）、ＩＮＦ‐γ（図５Ｂ）、ＩＬ‐２（図５Ｃ）、及びＴＮＦ‐α（図５Ｄ）を含む抗ＰＤ‐１抗体チェックポイント阻害剤との組み合わせによって、インビトロで増強されたことを示している。これらのデータは、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（ここでは抗ＰＤ‐１抗体）と組み合わされたＤＡＲＴ‐Ａ分子でＡＭＬ細胞を処置することにより、ＰＤ‐１の発現が減衰し、Ｔ細胞の活性が増強されたことを示している。図６に示されているように、７２時間の時点で、低いＤＡＲＴ‐Ａ濃度での上記組み合わせによって処置された細胞について、細胞殺滅の増強が観察された。サイトカイン放出の増大を考慮すると、細胞殺滅の増強は更に後の時点においてより大きくなることが予想される。

【0204】

【表5】

【0205】

これらの研究は、ＤＡＲＴ‐Ａによる処置が、ＩＦＮ‐γ分泌の増強、並びにＴ細胞でのＰＤ‐１発現及びＡＭＬ芽球によるＰＤ‐Ｌ１発現の上方制御に関連しており、これによりＤＡＲＴ‐Ａ仲介型殺滅に対する感受性を低減できることを示している。これらの研究は更に、ＤＡＲＴ‐Ａ療法を、ＰＤ‐１又はＰＤ‐の天然リガンドに結合する分子例えば抗ＰＤ１抗体と組み合わせることによって、ＤＡＲＴ‐Ａ分子の、ＣＤ１２３発現性癌細胞のＴ細胞標的転換殺滅を仲介する効果が、増強されることを示している。いずれの特定の理論によって束縛されるものではないが、このような増強は、ＰＤ‐１チェックポイントの阻害活性を克服することによって生じるものであり得る。このような組み合わせは、ＣＤ１２３発現性血液悪性腫瘍（例えば再発した又は難治性の、ＡＭＬ、Ｂ‐ＡＬＬ、Ｔ‐ＡＬＬ、又はＭＤＳ）に罹患した患者において、特に有用である。

【0206】

実施例３
ＡＭＬ及びＭＤＳにおける、ＣＤ１２３×ＣＤ３ ＤＡＲＴダイアボディの初期リード・イン投薬
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、インターロイキン３受容体のα鎖（ＩＬ‐３Ｒα）である高レベルのＣＤ１２３を有するＣＤ３４＋、ＣＤ３８－細胞の増殖を特徴とする。ＣＤ１２３は、ＡＭＬ患者の９０％超、及びＭＤＳ患者の少なくとも５０％において高度に発現される。ＡＭＬ芽球におけるＣＤ１２３の発現は、高リスク疾患及び疾患の進行と関連しており、これにより、ＣＤ１２３を標的とするアプローチによる優先的な切除という有望な戦略が可能となる。ＡＭＬ芽球及び白血病幹細胞は、ＣＤ１２３を高度に発現し、これが高リスク疾患及び疾患の進行に関連する一方で、正常な造血幹細胞でのＣＤ１２３の発現は最小限であるため、ＡＭＬ（及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））は、ＣＤ１２３ベースの免疫療法の妥当な標的となる。

【0207】

本発明のＤＡＲＴ‐Ａ分子は、エフェクタ細胞としてのＣＤ３発現性Ｔリンパ球による認識及び排除のために、インビトロでＣＤ１２３発現性細胞株及び一次ＡＭＬ芽球を標的とする強力な活性を示し、またマウスにおいて白血病細胞株の成長を阻害でき、そしてカニクイザルにおいてＣＤ１２３陽性形質細胞様樹状細胞を枯渇させることができるため、ＣＤ１２３を標的とするアプローチによるＡＭＬの優先的な切除のための戦略を提供する。

【0208】

単一患者における用量の漸増
ＤＡＲＴ‐Ａに対する患者の忍容性を決定するために、「単一患者用量漸増研究（Single‐Patient Dose Escalation Study）」を実施した。単一患者のミニコホートに、３ｎｇ／ｋｇ／日、続いて１０ｎｇ／ｋｇ／日、続いて３０ｎｇ／ｋｇ／日、続いて１００ｎｇ／ｋｇ／日のリード・イン投薬戦略（用量制限毒性（dose‐limiting toxicity：ＤＬＴ）が３３％未満の場合にこのような用量の進行がそれぞれ発生する）を用いて、持続ＩＶ注入（continuous IV infusion：ＣＩＶ）で投薬を行った。副作用（adverse effect：ＡＥ）がグレード２以上の場合に、コホートを４人の患者に増やした。この研究の結果は、試験された全ての投薬量においてＤＡＲＴ‐Ａが許容されることを示した。

【0209】

初期リード・イン用量の最適化
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の可能性を伴うサイトカイン分泌は、Ｔ細胞標的転換療法によるＴ細胞活性化及び毒性の制限につきまとうものである。ＡＭＬ及びＭＤＳの治療においてこのようなＴ細胞活性化を仲介するＤＡＲＴ‐Ａの能力の第１相試験において、トシリズマブによる早期介入と組み合わせた２つのリード・イン用量（「ＬＩＤ」）戦略（Maude, S.L. et al. (2014) “Managing Cytokine Release Syndrome Associated with Novel T Cell-Engaging Therapies.” Cancer Journal 20:119-122）を、これらの、ＣＲＳを軽減する能力に関して比較した。

【0210】

簡潔に述べると、第１のＬＩＤ戦略（「ＬＩＤ‐１スキーマ」）では、ＤＡＲＴ‐Ａを、初期７日治療期間中に、４日間にわたって１００ｎｇ／ｋｇ／日で投与した後、３日間一時停止し（「ＬＩＤ‐１」）、８日目からコホートの目標用量（例えば３００ｎｇ／ｋｇ／日又は５００ｎｇ／ｋｇ／日）で治療を再開した。第２のＬＩＤ戦略（「ＬＩＤ‐２スキーマ」）は、初期７日治療期間中に、ＤＡＲＴ‐Ａを３日間にわたって３０ｎｇ／ｋｇ／日で投与した後、次の４日間にわたって１００ｎｇ／ｋｇ／日で投与する、２ステップＬＩＤ（「ＬＩＤ‐２」）を組み込んだものであり、これに、２～４週目の間、連続投薬スケジュールを用いてＤＡＲＴ‐Ａをコホートの目標用量（例えば３００～１０００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与する（即ち毎日目標用量でＤＡＲＴ‐Ａを投与する）、３回の追加の７日治療期間（それぞれが「Ａ７ＤＰ」である）、又は断続的な投薬スケジュールを用いてＤＡＲＴ‐Ａをコホートの目標用量（例えば３００～１０００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与する（即ち４日間にわたってＤＡＲＴ‐Ａをコホートの目標用量で投与し、ＤＡＲＴ‐Ａと投与しない３日間の一時停止がそれに続く）、３回の更なる７日治療期間（それぞれが「Ｆ７ＤＰ」である）の実施が続く。特に、ＬＩＤ‐２スキーマは、サイクル１／１週目（「Ｃ１Ｗ１」）の間の２ステップＬＩＤ（即ち３日間にわたる３０ｎｇ／ｋｇ／日の初期ＬＩＤと、これに続く４日間にわたる１００ｎｇ／ｋｇ／日の第２のＬＩＤ）を組み込んだものであり、これに、いずれかの投薬スケジュール（サイクル１／２週目～サイクル１／４週目（Ｃ１Ｗ２～Ｃ１Ｗ４）の間、連続した（Ａ７ＤＰ）又は断続的な（Ｆ７ＤＰ）スケジュール）において、ＤＡＲＴ‐Ａをコホートの目標用量（例えば３００～１０００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与する、３回の７日治療期間が続く。

【0211】

サイクル２（「Ｃ２」）の５週目～８週目（Ｗ５～Ｗ８）、及びそれ以降では、患者は、最高１２サイクル（完全寛解（complete remission：「ＣＲ」）又は不完全な血球数回復（incomplete blood count recovery：「ＣＲｉ」）の後に２サイクル）にわたって、目標用量で、４日オン／３日オフの断続的用量スケジュールで治療される。臨床的指示がある場合、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）の症状を管理するために、ステロイドを節約する抗サイトカイン（トシリズマブ）療法を使用する。疾患の状態は、国際ワーキンググループ（International Working Group：「ＩＷＧ」）の基準によって評価される。試料を、薬物動態（pharmacokinetic：「ＰＫ」）、抗薬物抗体（anti-drug antibody：「ＡＤＡ」）、並びにＩＬ‐２、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１０、ＴＮＦα、ＩＦＮ‐γ及びＧＭ‐ＣＳＦを含むサイトカイン分析のために回収する。治療後の骨髄生検が得られる場合もある。

【0212】

【表6】

【0213】

断続的投薬スケジュールを伴うＬＩＤ‐２スキーマが表６にまとめられており、連続投薬スケジュールを伴うＬＩＤ‐２スキーマが表７にまとめられている。

【表7】

【0214】

断続的投薬スケジュールを伴うＬＩＤ‐２スキーマ、及び連続投薬スケジュールを伴うＬＩＤ‐２スキーマの両方において、（１）完全応答の獲得、（２）完全応答の獲得後１～２サイクル、（３）最大１２サイクル、（４）用量制限毒性（「ＤＬＴ」）、又は（５）治療の失敗まで、治療が続けられる。ＣＲＳは好ましくは、Ｌｅｅの基準（Lee, D.W. et al. (2014) “Current Concepts In The Diagnosis And Management Of Cytokine Release Syndrome,” Blood. 124:188-195; Shimabukuro-Vornhagen, A. et al. (2018) “Cytokine Release Syndrome,” J. ImmunoTher. Canc. 656, pages 1-14）に従ってグレードを決定される。応答（完全寛解（ＣＲ）、不完全な血球数回復（Ｃｒｉ）、部分寛解（partial remission：ＰＲ）、又は末梢血及び骨髄（peripheral blood and bone marrow：ＰＢ／ＢＭ）のＡＭＬ芽球数の改善）は好ましくは、国際ワーキンググループＩＷＧ（ＡＭＬ）又はＩＰＳＳ（ＭＤＳ）の基準によって評価される。

【0215】

リード・イン用量戦略の評価において、サイトカイン（ＩＬ‐２、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１０、ＴＮＦα、ＩＦＮ‐、及びＧＭ‐ＣＳＦ）が測定され、ＣＲＳの重篤度のグレードが決定された。第１の用量の開始の１０日以内に発生した、最初に報告されたＣＲＳイベント中の、ピークサイトカイン値を評価した。ＬＩＤを受けた患者と受けていない患者との間で、ピークサイトカインレベルの中央値を比較した。他の潜在的なＣＲＳ決定要因も評価した。

【0216】

注入関連反応（ＩＲＲ）／ＣＲＳは患者の７６％で発生し、大半のイベント（８２％）がグレード（Ｇｒ）２以下であり、管理可能かつ可逆性であった。完全なサイトカインデータが得られた２９人の患者のうち、６８％がＤＡＲＴ‐Ａ療法の開始の２日以内にＣＲＳを経験し、更に８％がＤＡＲＴ‐Ａ療法の開始の１０日以内にＣＲＳを経験した（１４％がＧｒ１、５５％がＧｒ２、７％がＧｒ３であった）。サイトカインレベルは一般に、ＣＲＳを経験していない患者に比べてＣＲＳを経験した患者において高く（ＩＬ‐６の中央値：１１６．２ ｖｓ． ６７．９ｐｇ／ｍＬ；ＩＬ‐８の中央値：１９１．１ ｖｓ． １４４．６ｐｇ／ｍＬ；ＩＬ‐１０の中央値：８６７．６ ｖｓ． ３４８．７ｐｇ／ｍＬ）、また一般に、ＣＲＳのグレードが高いほど高かった。２ステップＬＩＤ（ＬＩＤ‐２）の使用により、全体的なサイトカインレベルが低下し、１週目にＬＩＤ‐２を行うことによって、サイクル１の間に重篤度が平均０．５４グレード低下した（平均ＣＲＳグレード：１週目１．１６ ｖｓ． ２；２週目１ ｖｓ． １．３３；３週目０．６７ ｖｓ． ０．８３；４週目０．１３ ｖｓ． ０．６７（それぞれＬＩＤ‐２ ｖｓ． ＬＩＤ‐１））。ＬＩＤ‐２を用いて観察されたピークサイトカインレベルの中央値は、１週目の間、及び最大用量に達した後に低かった。予備データは、１週目の間の、ベースライン循環Ｔ細胞数と最高ＣＲＳグレードとの間の関係を示しており、１週目の比較的高いＣＲＳグレード（２以上）は、循環Ｔ細胞の高いベースラインレベルと関連している。評価された他の変数は、ＣＲＳグレードに関連する傾向を示さなかった。ＣＲＳのグレード及び頻度は、応答と相関していなかった。図７は、研究参加者が示したＣＲＳグレードの概要を提示しており、ステップアップ目標用量（例えば５００ｎｇ／ｋｇ／日）の投与前の、２ステップＬＩＤ‐２スキーマ（３日間にわたる３０ｎｇ／ｋｇ／日、続いて次の４日間にわたる１００ｎｇ／ｋｇ／日）の導入により、第１の研究サイクル（２８日間）にわたってＣＲＳが低下したことを示している。

【0217】

最大許容用量（maximum tolerated dose：「ＭＴＤＳ」）又は最大投与用量（maximum administered dose：「ＭＡＤ」）を決定した後、第１の拡張コホートで再発／難治性（relapsed/refractory：「Ｒ／Ｒ」）ＡＭＬを示した患者、及び第２の拡張コホートで低メチル化障害であるＭＤＳが起こった患者で、用量の拡張を行った。登録された追加の患者を用いて有効性を評価した。

【0218】

Ｒ／Ｒ ＡＭＬ／ＭＤＳ（８９％がＡＭＬ、１１％がＭＤＳ）に罹患した４５人の患者（年齢中央値６４（２９～８４）、４４％が女性）を、ＤＡＲＴ‐Ａで治療した。ＭＴＤＳには５００ｎｇ／ｋｇ／日で到達した。全体として、ＤＡＲＴ‐Ａは管理可能な毒性を示した（Ｇ３以上の薬物関連副作用は、２０／４５（４４％）の患者で観察され、注入関連反応／サイトカイン放出症候群（「ＩＲＲ／ＣＲＳ」）が最も一般的な毒性であり、３４／４５（７６％）の患者で観察された（Ｇ３は６／４５、即ち１３％であった））。最も高頻度のＣＲＳ症状は、発熱（１５）、悪寒（１０）、頻脈（１０）、及び低血圧（４）であった。閾値である５００ｎｇ／ｋｇ／日の用量のコホート及びそれ以上（７００ｎｇ／ｋｇ／日の用量のコホート）で治療された１４人の患者は、少なくとも１回の治療のサイクルを完了し、治療後骨髄生検を受けた。抗白血病活性は５７％（８／１４）の患者で記録され、６／１４はＩＷＧの基準に達しており（３人がＣＲ、１人がＣＲｉ、１人がＭＬＦ（morphologic leukemia free：形態学的に白血病を有しない）、１人がＰＲ）、よって奏効率（objective response rate：ＯＲＲ）が４３％となり、また２人の患者では、安定性疾患、並びにベースラインから２０％及び２５％のＢＭ芽球の減少があった（図８）。芽球の減少は急速に発生し、多くの場合１サイクルの治療中に発生し、ＤＡＲＴ‐Ａの中断を超えて継続された。

【0219】

更なる患者に、ＬＩＤ‐２スキーマ（３日間にわたる３０ｎｇ／ｋｇ／日、続いて次の４日間にわたる１００ｎｇ／ｋｇ／日）を用いて投薬を行い、これに続いて、８日目～２８日目に５００ｎｇ／ｋｇ／日の用量で投薬を行った（連続投薬スケジュール（表７））。図９はＤＡＲＴ‐Ａ抗白血病活性（２５人の患者がプロットされている）を示し、表８は、連続投薬スケジュールを伴うＬＩＤ‐２（表７）を用いて投薬を受けた３１人の患者からの、患者毎のＣＲＳグレードを示す。

【0220】

【表8】

【0221】

表９は、上記と同じ患者からの、イベント毎のＣＲＳグレードを示す。図１０は、各グレードについてＣＲＳの持続時間（日）をプロットしており、ＣＲＳイベントの持続時間の中央値が全体として１～２．５日（ＣＲＳグレード１イベント：１日；ＣＲＳグレード２イベント：２日；及びＣＲＳグレード３イベント：２．５日）であったことを示す。しかしながら、大半のイベント（６２．０％、１１１／１７９）は、５００ｎｇ／ｋｇ／日での連続投与中の、サイクル１の最初の週（リード・イン用量）の間、及び２週目の５００ｎｇ／ｋｇ／日へのステップアップ中に発生した（図１１）。このような反応は、治療の遅延又は治療の中止をもたらす可能性があり、また用量強度を低下させる可能性がある。

【0222】

【表9】

【0223】

実施例４
更なるリード・イン用量の最適化
特に治療の最初の２週間の間のＣＲＳを更に軽減するために、ＤＡＲＴ‐Ａの投与のために第３のマルチステップリード・イン投薬戦略（「ＬＩＤ‐３スキーマ」）を実装する。

【0224】

マルチステップＬＩＤ‐３スキーマでは、ＤＡＲＴ‐Ａは、目標用量（約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日）に達するまで、複数回のステップアップ用量増分（各増分は約２４時間続く）を用いて投与され、その後、ＤＡＲＴ‐Ａは、１週目（即ち初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ））の残りの間は上記目標用量で投与され、これに３回の追加の７日治療期間（Ａ７ＤＰ）が続き、ここではＤＡＲＴ‐Ａは、連続投薬スケジュールを用いて、目標用量（例えば約３００ｎｇ／ｋｇ／日、約４００ｎｇ／ｋｇ／日、又は約５００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与される。例えば目標用量が約５００ｎｇ／ｋｇ／日である場合、ＤＡＲＴ‐Ａは、それぞれ２４時間にわたる、以下の複数ステップの用量の増分：約３０ｎｇ／ｋｇ／日、約６０ｎｇ／ｋｇ／日、約１００ｎｇ／ｋｇ／日、約２００ｎｇ／ｋｇ／日、約３００ｎｇ／ｋｇ／日、約４００ｎｇ／ｋｇ／日を用いて、投薬されることになる。Ｉ７ＤＰの７日目には、用量は約５００ｎｇ／ｋｇ／日まで増やされ、持続注入として１週間のＡ７ＤＰ３回（即ち２～４週目（８～２８日目））にわたって投与される。Ｉ７ＤＰと、最初の３回のＡ７ＤＰとが、２８日間の第１の治療サイクル（治療サイクル１）を構成する。治療サイクル１の実施後にＣＲ（完全応答）、ＣＲｉ（不完全な血液学的改善を伴う完全応答）、ＣＲｈ（complete response with partial hematologic recovery：部分的な血液学的回復を伴う完全応答）、又はＭＬＦ（形態学的無白血病状態）を達成していない患者には、１回以上の２８日間の第２の治療サイクル（「治療サイクル２」）の実施による連続投薬スケジュールを用いて、追加のＤＡＲＴ‐Ａを目標用量で投与してよい。連続投薬スケジュールを用いてＤＡＲＴ‐Ａをコホートの目標用量（例えば約３００～５００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与する４回のＡ７ＤＰが、治療サイクル２を構成する。治療サイクル２は最大５回繰り返してよい。

【0225】

その後、患者、特に治療サイクル１のみ又は治療サイクル１と治療サイクル２との組み合わせの実施後にＣＲ、ＣＲｉ、ＣＲｈ、又はＭＬＦを達成していない患者を、更なる７日治療期間（Ｆ７ＤＰ）を用いて治療し、ここでは４日間にわたってＤＡＲＴ‐Ａを目標用量で投与した後、ＤＡＲＴ‐Ａが投与されない３日間の一時停止が続く（即ち４日オン／３日オフスケジュール）。４回のＦ７ＤＰが２８日間の第３の治療サイクル（治療サイクル３）を構成する。治療サイクル３は最大６回繰り返してよい。

【0226】

表１０Ａは、目標用量が約５００ｎｇ／ｋｇ／日、約４００ｎｇ／ｋｇ／日、及び約３００ｎｇ／ｋｇ／日のＩ７ＤＰ、これに続く目標用量での３回のＡ７ＤＰ（即ち治療サイクル１）、並びにこれに続く目標用量での４回のＦ７ＤＰ（即ち治療サイクル３）を伴うＬＩＤ‐３スキーマに関する、投薬スケジュールを提供する。表１０Ｂは、治療サイクル１の後に目標用量での４回の追加のＡ７ＤＰ（即ち治療サイクル２）が続き、治療サイクル２の後には４回のＦ７ＤＰ（即ち治療サイクル３）が続くＬＩＤ‐３スキーマに関する、投薬スケジュールを提供する。

【0227】

【表10】

【0228】

【表11】

【0229】

デキサメタゾン（又は同等物）等のステロイドは、ＤＡＲＴ‐Ａの投薬前（例えば最大３０分前）に（例えば１０～２０ｍｇがＩＶによって）投与され、その後、追加の用量が、ＤＡＲＴ‐Ａの投与後に（例えばＤＡＲＴ‐Ａの投薬開始の１２時間後に４ｍｇがＩＶによって）投与される。デキサメタゾン（又は同等物）等のステロイドは、ＤＡＲＴ‐Ａの投薬の変更の前（例えば最大３０分前）に（例えば１０～２０ｍｇがＩＶによって）投与され、その後、追加の用量が、変更されたＤＡＲＴ‐Ａ用量の投与後に（例えばＤＡＲＴ‐Ａの投薬開始の１２時間後に４ｍｇがＩＶによって）投与されてもよい。

【0230】

臨床的指示がある場合、ＣＲＳの症状を管理するために、ステロイドを節約する抗サイトカイン、特に抗ＩＬ‐６／抗ＩＬ‐６Ｒ（トシリズマブ又はシルツキシマブ）療法を使用する。疾患の状態はＩＷＧの基準によって評価される。特にトシリズマブを投与してよい（４～８ｍｇ／ｋｇをＩＶによって）。

【0231】

ＣＲＳの症状、特に抗ＩＬ‐６／抗ＩＬ‐６Ｒ治療（例えばトシリズマブ）に対して難治性であるＣＲＳを管理するために利用できる他の作用剤は、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン又は同等物）の更なる投与を含み、上記投与は比較的高い投薬量（例えば３０ｍｇ以上のデキサメタゾンの用量）のものであってよい。エタネルセプト（又は同等物）等の抗ＴＮＦα剤を採用してもよい。特に、エタネルセプトを投与してよい（例えば５０ｍｇを皮下注射（ＳＣ）で）。

【0232】

図１２Ａは、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマ（Ｉ７ＤＰ、目標用量５００ｎｇ／ｋｇ／日、続いて目標用量で３週間の連続投薬（Ａ７ＤＰ １～Ａ７ＤＰ ３））を用いてＤＡＲＴ‐Ａを投与する治療サイクル１の間に１６人の研究参加者が示したＩＲＲ／ＣＲＳグレードの中央値の概要を提示している。図１２Ｂは、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマを用いてＤＡＲＴ‐Ａを投与された参加者からのＩＲＲ／ＣＲＳグレードのデータを、１ステップＬＩＤ（ＬＩＤ‐１スキーマ）及び２ステップＬＩＤ（ＬＩＤ‐２スキーマ）を用いてＤＡＲＴ‐Ａを投与された被験者のものと比較している。図１２Ａ～１２Ｂに示されているように、マルチステップＬＩＤ‐３で観察されたＩＲＲ／ＣＲＳグレードの中央値は、１週目の間、２週目の間、及び最大用量の達成後の３週目において、１ステップＬＩＤ‐１及び２ステップＬＩＤ‐２で観察されたものと比較して低かった。更に、図１３Ａ～１３Ｂに示されているように、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマの使用により、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳイベントによる投薬の中断を最小限に抑えることによって、得られる平均用量強度が改善される。２ステップＬＩＤ‐２を用いたＤＡＲＴ‐Ａの投与では、サイクル１中に３０人の患者にわたって、平均で目標最大用量強度（ＤＩ）の５８．８％しか達成されなかった（図１３Ａ）。対称的に、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマを用いたＤＡＲＴ‐Ａの投与では、サイクル１中に３０人の患者にわたって、平均で目標最大用量強度（ＤＩ）の８０．６％が達成された（図１３Ｂ）。よって、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマの使用により、安全プロファイルが大幅に改善され、また平均用量強度の増大に反映されるように、目標最大用量強度を受け取る患者の人数が大幅に増大した。

【0233】

要約すると、ＣＲＳは、Ｔ細胞指向療法（T-cell directing therapy）を制限する因子であった。採用された２ステップＬＩＤ‐２は、単一ステップＬＩＤ‐１に比べてＩＲＲ及び／又はＣＲＳイベント並びに循環サイトカインを減少させる効果を示し、またマルチステップＬＩＤ‐３は、ＩＲＲ及び／又はＣＲＳイベント並びに重篤度の制限における更なる改善を提供する。更に、マルチステップＬＩＤ‐３スキーマを用いてＤＡＲＴ‐Ａで治療した場合、より多くの患者が、５００ｎｇ／ｋｇ／日という望ましい最高用量強度を受け取る。以下で詳述するように、マルチステップＬＩＤ‐３投薬戦略は、追加の治療剤の投与を含むように適合させることができる。

【0234】

実施例５
併用投薬レジメン
上述のように、ＤＡＲＴ‐Ａ療法を、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えば抗ＰＤ‐１抗体）と組み合わせて実施することによって、ＤＡＲＴ‐Ａ分子の、ＣＤ１２３発現性癌細胞のＴ細胞標的転換殺滅を仲介する効果を増強できる。従って、以下に記載の投薬スキーマのうちのいずれによる血液悪性腫瘍（例えば再発した又は難治性の、ＡＭＬ、Ｂ‐ＡＬＬ、Ｔ‐ＡＬＬ、又はＭＤＳ）の治療のために、ＤＡＲＴ‐Ａを、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４（又は本明細書に異彩の他の抗体）等の、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子と組み合わせて投与できる。

【0235】

以下のプロトコルは、例示的な抗ＰＤ‐１抗体「ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４」と組み合わされたＤＡＲＴ‐Ａの使用について詳述するが、この教示を踏まえて、他のＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えば本明細書中で提供されている抗ＰＤ‐１抗体又は抗Ｂ７‐Ｈ１抗体のうちのいずれ）と組み合わせてＤＡＲＴ‐Ａを使用する、同様の併用プロトコルを設計できることが理解されるだろう。

【0236】

併用投薬治療レジメンでは、ＤＡＲＴ‐Ａは、目標用量（例えば約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日）に達するまで、上述のような複数回のステップアップ用量増分を用いて投与され、その後、ＤＡＲＴ‐Ａは、１週目（即ち初期７日治療期間（Ｉ７ＤＰ））の残りの間は上記目標用量で投与され、これに３回の追加の７日治療期間（それぞれが「Ａ７ＤＰ」である）が続き、ここではＤＡＲＴ‐Ａは、連続投薬スケジュール（即ち毎日目標用量でのＤＡＲＴ‐Ａの投与）を用いて、目標用量（例えば約３００ｎｇ／ｋｇ／日、約４００ｎｇ／ｋｇ／日、又は約５００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与される。例えば目標用量が約５００ｎｇ／ｋｇ／日である場合、ＤＡＲＴ‐Ａは、それぞれ２４時間にわたる、投薬量の以下の複数ステップの増分：約３０ｎｇ／ｋｇ／日、約６０ｎｇ／ｋｇ／日、約１００ｎｇ／ｋｇ／日、約２００ｎｇ／ｋｇ／日、約３００ｎｇ／ｋｇ／日、約４００ｎｇ／ｋｇ／日を用いて、投薬されることになる。Ｉ７ＤＰの７日目には、用量は約５００ｎｇ／ｋｇ／日まで増やされ、持続注入として１週間のＡ７ＤＰ３回（即ち２～４週目（８～２８日目））にわたって投与される。Ｉ７ＤＰと、最初の３回のＡ７ＤＰとが、２８日間の第１の治療サイクル（治療サイクル１）を構成する。

【0237】

治療サイクル１の実施後にＣＲ、（完全応答）、ＣＲｉ（不完全な血液学的改善を伴う完全応答）、ＣＲｈ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉａｌ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｒｅｃｏｖｅｒｙ：部分的な血液学的回復を伴う完全応答）、又はＭＬＦ（形態学的無白血病状態）を達成していない患者には、１回以上の２８日間の第２の治療サイクル（「治療サイクル２」）の実施による連続投薬スケジュールを用いて、追加のＤＡＲＴ‐Ａを目標用量で投与してよい。連続投薬スケジュールを用いてＤＡＲＴ‐Ａをコホートの目標用量（例えば約３００ｎｇ／ｋｇ／日～約５００ｎｇ／ｋｇ／日）で投与する４回のＡ７ＤＰが、治療サイクル２を構成する。治療サイクル２は最大５回繰り返してよい。

【0238】

その後、患者、特に治療サイクル１のみ又は治療サイクル１と治療サイクル２との組み合わせの実施後にＣＲ、ＣＲｉ、ＣＲｈ、又はＭＬＦを達成していない患者を、更なる７日治療期間（Ｆ７ＤＰ）を用いて治療し、ここでは４日間にわたってＤＡＲＴ‐Ａを目標用量で投与した後、ＤＡＲＴ‐Ａが投与されない３日間の一時停止が続く（即ち４日オン／３日オフスケジュール）。４回のＦ７ＤＰが２８日間の第３の治療サイクル（治療サイクル３）を構成する。

【0239】

治療サイクル１～３の間、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、１５日目（即ち３週目の１日目）から、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）投与される。その後、追加のＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４を、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｑ２Ｗスケジュールで投与してよい。３００ｎｇ／ｋｇ／日のＤＡＲＴ‐Ａと３ｍｇ／ｋｇのＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４との組み合わせで治療された被験者において、最大許容用量（「ＭＴＤ」）を超過したと判定された場合、より低用量のＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４（約１ｍｇ／ｋｇ）と３００ｎｇ／ｋｇ／日のＤＡＲＴ‐Ａとの組み合わせを評価するために、用量の低減を用いてよい。典型的には、同日にスケジューリングされている場合、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、ＤＡＲＴ‐Ａの投与の前に静脈内注入によって投与される。よって、ＤＡＲＴ‐Ａの投与は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４が投与されている間は一時停止される場合がある。あるいは、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、ＤＡＲＴ‐Ａの投与と同時に、静脈内注入によって投与される。このような投与は、異なる複数の部位に（例えばＤＡＲＴ‐ＡをＩＶによって患者の左腕に、そしてＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４をＩＶによって患者の右腕に）、又は同一部位に（例えば単一のＩＶラインによって）、実施できる。

【0240】

表１１Ａは、約５００ｎｇ／ｋｇ／日、約４００ｎｇ／ｋｇ／日、及び約３００ｎｇ／ｋｇ／日の目標用量を有するＩ７ＤＰ、続いて目標用量での３回のＡ７ＤＰ（即ち治療サイクル１）、続いて目標用量での４回のＦ７ＤＰ（即ち治療サイクル３）による、併用投薬治療レジメンのための投薬スケジュールを提供する。ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、１５日目（即ち第２のＡ７ＤＰの１日目）から始めて治療サイクル３の１日目及び１５日目（即ち第１のＦ７ＤＰの１日目、及び第３のＦ７ＤＰの１日目）に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）投与される。ここで示されているように、その後、３ｍｇ／ｋｇのＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４の追加の複数の用量を、Ｑ２Ｗスケジュールで投与してよい。上述のように、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、１ｍｇ／ｋｇの低減された用量で投与してよい。

【0241】

表１１Ｂは、治療サイクル１の後に、目標用量での４回の追加のＡ７ＤＰ（即ち治療サイクル２）が続き、治療サイクル２の後に４回のＦ７ＤＰ（即ち治療サイクル３）が続く、併用投薬治療レジメンのための投薬スケジュールを提供する。治療サイクル２を含む投薬スケジュールでは、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、１５日目（即ち第２のＡ７ＤＰの１日目）から始めて、各治療サイクル２の１日目及び１５日目（即ち各治療サイクル２の第１のＡ７ＤＰの１日目及び第３のＡ７ＤＰの１日目）、並びに治療サイクル３の１日目及び１５日目（即ち第１のＦ７ＤＰの１日目、及び第３のＦ７ＤＰの１日目）に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）投与される。ここで示されているように、その後、３ｍｇ／ｋｇのＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４の追加の複数の用量を、Ｑ２Ｗスケジュールで投与してよい。上述のように、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４は、１ｍｇ／ｋｇの低減された用量で投与してよい。

【0242】

【表12】

【0243】

【表13】

【0244】

上述の投薬スケジュールでは、所与のＡ７ＤＰ及び／若しくはＦ７ＤＰの開始、並びに／又はＰＤ‐１ ｍＡｂ １ ＩｇＧ４のある用量の投与について、約１日～約３日のウインドウ（即ち±１～３日）が、特に２１日目以降において許容可能であり得ることが理解されるだろう。

【0245】

デキサメタゾン（又は同等物）等のステロイドは、ＤＡＲＴ‐Ａの投薬前（例えば最大３０分前）に（例えば１０～２０ｍｇがＩＶによって）投与され、その後、追加の用量が、ＤＡＲＴ‐Ａの投与後に（例えばＤＡＲＴ‐Ａの投薬開始の１２時間後に４ｍｇがＩＶによって）投与される。デキサメタゾン（又は同等物）等のステロイドは、ＤＡＲＴ‐Ａの投薬の変更の前（例えば最大３０分前）に（例えば１０～２０ｍｇがＩＶによって）投与され、その後、追加の用量が、変更されたＤＡＲＴ‐Ａ用量の投与後に（例えばＤＡＲＴ‐Ａの投薬開始の１２時間後に４ｍｇがＩＶによって）投与されてもよい。

【0246】

臨床的指示がある場合、ＣＲＳの症状を管理するために、ステロイドを節約する抗サイトカイン、特に抗ＩＬ‐６／抗ＩＬ‐６Ｒ（トシリズマブ又はシルツキシマブ）療法を使用する。疾患の状態はＩＷＧの基準によって評価される。特にトシリズマブを投与してよい（４～８ｍｇ／ｋｇをＩＶによって）。

【0247】

ＣＲＳの症状、特に抗ＩＬ‐６／抗ＩＬ‐６Ｒ治療（例えばトシリズマブ）に対して難治性であるＣＲＳを管理するために利用できる他の作用剤は、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン又は同等物）の更なる投与を含み、上記投与は比較的高い投薬量（例えば３０ｍｇ以上のデキサメタゾンの用量）のものであってよい。エタネルセプト（又は同等物）等の抗ＴＮＦα剤を採用してもよい。特に、エタネルセプトを投与してよい（例えば５０ｍｇを皮下注射（ＳＣ）で）。

【0248】

上述のように、他のＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子（例えばペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ等）を、ＤＡＲＴ‐Ａと組み合わせて投与することも具体的に考えられる。特に、このような分子をＤＡＲＴ‐Ａと組み合わせて投与でき、ここでＤＡＲＴ‐Ａは、表１０Ａ～１０Ｂ又は表１１Ａ～１１Ｂに従って投与され、ＰＤ‐１又はＰＤ‐１の天然リガンドに結合できる分子は、治療の標準、又は認可された投薬レジメン（例えばペンブロリズマブの認可された投薬レジメンは、Ｑ３Ｗでの２００ｍｇの静脈内投与である）に従って投与される。

【0249】

本明細書において言及されている全ての公刊物及び特許は、個々の公刊物又は特許出願それぞれの全体が参照により本明細書に援用されていることが具体的かつ独立に指示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用されている。本発明をその具体的実施形態に関して説明したが、更なる修正形態が可能であり、本出願は、本発明が属する分野の公知の方法又は慣例の範囲内であるような、及びこれまでに挙げた必須の特徴に適用できるような、本開示からの逸脱を含む、本発明の原理に概ね従う本発明のいずれの変形、使用又は改変を包含することを意図していることを理解されたい。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【配列表】

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【国際調査報告】