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特表2022-526671脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-25
(54)【発明の名称】脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム
(51)【国際特許分類】
A61M 1/00 20060101AFI20220518BHJP
A61M 1/36 20060101ALI20220518BHJP
【ＦＩ】
A61M1/00 170
A61M1/36 185
A61M1/00 150
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021560113
(86)(22)【出願日】2020-04-10
(85)【翻訳文提出日】2021-12-10
(86)【国際出願番号】 US2020027683
(87)【国際公開番号】W WO2020210634
(87)【国際公開日】2020-10-15
(31)【優先権主張番号】62/832,486
(32)【優先日】2019-04-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/960,861
(32)【優先日】2020-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521034041
【氏名又は名称】エンクリアー セラピーズ， インク．
【氏名又は名称原語表記】ＥｎＣｌｅａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｐａｒｋｅｒ Ｓｔｒｅｅｔ， ＃３Ａ， Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ， ＭＡ ０１９５０， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】アンソニー デパスクア
(72)【発明者】
【氏名】ケヴィン エガン
(72)【発明者】
【氏名】ケヴィン ケイリッシュ
(72)【発明者】
【氏名】マニュエル エー． ナヴィア
(72)【発明者】
【氏名】カスパー レト
(72)【発明者】
【氏名】チン－フア ツェン
(72)【発明者】
【氏名】アラン ディー． ワトソン
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム シオペス
(72)【発明者】
【氏名】ジェンナ リッカルディ
(72)【発明者】
【氏名】マルシ アン グリックスマン
【テーマコード（参考）】
4C077
【Ｆターム（参考）】
4C077AA16
4C077BB02
4C077DD07
4C077EE04
4C077LL17
(57)【要約】
哺乳動物対象内に完全にまたは部分的に埋め込み可能な、脳脊髄液（ＣＳＦ）および他の流体改善システム、ならびに関連する方法は、基質、およびＣＳＦまたは流体中に存在する毒性生体分子の改善のための薬剤を含み、薬剤は、基質上または基質内に配設されている。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の毒性生体分子の改善により、前記ＣＳＦ中の前記毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法であって、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症からなる群から選択される状態のリスク、診断、予後、または少なくとも１つの症状のうちの少なくとも１つを有する患者を選択するステップと、
前記患者の第１の場所から、ある量のＣＳＦを取り出すステップと、
カートリッジを用いて、酵素活性により、取り出された前記量のＣＳＦを処理するステップと、
処理された前記量のＣＳＦを第２の場所で前記患者に戻すステップと、を含む、方法。
【請求項2】
センサを使用して、処理された前記量のＣＳＦの特性を測定するステップをさらに含み、前記第１の場所は、前記患者の腰部ＣＳＦ空間を含み、
前記第２の場所は、前記患者の頸部ＣＳＦ空間または心室ＣＳＦ空間のうちの少なくとも１つを含み、
処理された前記量のＣＳＦは、前記量のＣＳＦが取り出される速度と実質的に同じ速度で、前記患者に戻される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＣＳＦを前記カートリッジに、順次または可逆的に流すことをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ステップは、少なくとも部分的に同時に起こる、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
処理を中止するための１つ以上の基準が満たされるまで、前記取り出すステップ、処理するステップ、および戻すステップを繰り返すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
処理された前記量のＣＳＦを、ゲッターを用いて濾過することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
所定の閾値を満たすかまたは超える測定された流体特性に基づいて、処理操作パラメータのセットのうちの少なくとも１つのパラメータを更新することをさらに含み、前記操作パラメータは、前記患者のＣＳＦ空間内の、特定の圧力、特定の体積変化、または特定の流量のうちの少なくとも１つを維持するように設定される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記神経疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型変性症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン疾（ＰＤ）、がん、頭蓋内転移性疾患（ＩＭＤ）、糖尿病、３型糖尿病、ループス、中毒、外傷、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、細菌性髄膜炎、動脈瘤、脳卒中、脳血管痙攣、および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記量のＣＳＦを処理することは、タウ、シスｐタウ、アベータ、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、ＤＰＲ、ニューロフィラメント、およびα－シヌクレインからなる群から選択される１つ以上の物質を、除去、低減、改変、隔離、消化、中和、または不活性化することのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記量のＣＳＦを処理することは、サイズ濾過、イオン濾過、接線流濾過、向流接線流濾過、限外濾過、ノッチ濾過、直列濾過、またはカスケード濾過のうちの少なくとも１つを使用して、前記量のＣＳＦを濾過することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記量のＣＳＦを処理することは、廃棄物を除去すること、前記量のＣＳＦを酵素消化にさらすこと、抗体を使用してもしくは使用せずに前記量のＣＳＦを生物親和性相互作用にさらすこと、前記量のＣＳＦを紫外線放射にさらすこと、前記量のＣＳＦを熱または冷気または温度変化にさらすこと、前記量のＣＳＦを少なくとも１つの電磁場に導入すること、前記量のＣＳＦを圧力変化にさらすこと、前記量のＣＳＦをｐＨ変化にさらすこと、または前記量のＣＳＦを、単独で、もしくは少なくとも１つの生物親和性剤と組み合わせて、少なくとも１つの操作剤にさらすこと、のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記操作剤は、磁気ビーズ、ナノ粒子、および光ピンセットからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記取り出されるＣＳＦの量は、約１ｍＬ～約２００ｍＬの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記取り出されるＣＳＦの量は、前記戻される処理されたＣＳＦの量以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記取り出すステップは、約０．１ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分の流量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記患者から前記量のＣＳＦを取り出した後、第１の時間の長さ待機するステップと、前記処理された量のＣＳＦを前記患者に戻した後、第２の時間の長さ待機するステップと、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
哺乳動物対象と流体連通して使用するための脳脊髄液（ＣＳＦ）改善システムであって、基質と、
ＣＳＦ改善剤であって、前記基質上または前記基質内のうちの少なくとも１つに配設されたＣＳＦ改善剤と、を含む、システム。
【請求項18】
前記基質は、カートリッジを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項19】
前記改善剤は、前記カートリッジ内に配設された酵素、または前記カートリッジの内面に施された酵素のうちの少なくとも１つを含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項20】
前記改善剤は、前記カートリッジ内に配設された、ｐｉｎ１、エキソソーム、または生細胞のうちの少なくとも１つを含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項21】
前記カートリッジは、多孔質壁を含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項22】
前記改善剤は、前記多孔質壁によって保持される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項23】
前記改善剤は、酵素消化によってＣＳＦに存在する生体分子を修飾または分解する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項24】
前記改善剤は、前記生体分子の酵素消化のためのプロテアーゼを含む酵素を含む、請求項２３に記載のシステム。
【請求項25】
前記プロテアーゼは、トリプシン；エラスターゼ；カテプシン；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリン－エンドペプチダーゼ；トロンビン；カテプシンＥ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、Ｌ１；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン－６；カリクレイン－５；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載のシステム。
【請求項26】
前記システムは、前記哺乳動物対象に、完全にまたは部分的に埋め込み可能である、請求項１７に記載のシステム。
【請求項27】
前記基質は、前記対象内へのカテーテルベースの埋め込みを容易にするために、折り畳み可能または可撓性のうちの少なくとも１つである、請求項１７に記載のシステム。
【請求項28】
前記基質は、複数の繊毛を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項29】
前記繊毛は、前記基質の外殻部分から突出している、請求項２８に記載のシステム。
【請求項30】
前記繊毛は、前記基質から格納可能または伸長可能のうちの少なくとも１つである繊維またはブラシ繊維のうちの少なくとも１つを含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項31】
複数のビーズが、前記基質内または前記基質上に配設されているか、または前記基質を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項32】
前記ビーズは、超常磁性ビーズを含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項33】
前記基質は、透析膜カテーテルまたは多孔質バッグを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項34】
前記基質は、前記改善剤を含む管状デバイスを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項35】
前記基質は、複数の付属物を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項36】
ＣＳＦをサンプリングすること、；前記改善剤を導入、除去、または補充すること、
前記基質を導入または除去すること、
薬物を導入すること、または
慢性的に薬物を維持すること、のうちの少なくとも１つのための少なくとも１つの皮下ポートをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項37】
前記基質を横切るＣＳＦ流体の流れを増強するための少なくとも１つのアクセスポートを含む少なくとも１つのＣＳＦ流体ループをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項38】
前記ＣＳＦ流体ループは、第１のアクセスポートおよび第２のアクセスポートを備える、請求項３７に記載のシステム。
【請求項39】
前記ＣＳＦ流体ループ内に位置する少なくとも１つのセンサをさらに含む、請求項３７に記載のシステム。
【請求項40】
前記センサは、温度センサ、圧力センサ、ｐＨセンサ、ＵＶセンサ、ＩＲセンサ、乱流センサ、ラマン散乱センサ、動的光散乱センサ、成分濃度センサ、流量センサ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載のシステム。
【請求項41】
前記ＣＳＦ流体ループ内に位置する、ポンプ、弁、またはアクチュエータのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項42】
前記ポンプは、蠕動ポンプ、ロータリーベーンポンプ、アルキメディアンスクリュー、エアブラダ、空気圧ブラダ、油圧ブラダ、置換ポンプ、電動ポンプ、受動ポンプ、自動ポンプ、バルブレスポンプ、双方向ポンプ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載のシステム。
【請求項43】
前記弁は、一方向弁、二尖弁、三尖弁、ルビー弁、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載のシステム。
【請求項44】
センサ、ポンプ、またはアクチュエータのうちの少なくとも１つに動作可能に結合されたシステムコントローラをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項45】
前記システムコントローラは、開ループコントローラ、閉ループコントローラ、ＰＩＤコントローラ、ＰＩＤ閾値コントローラ、システム同定アルゴリズム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載のシステム。
【請求項46】
前記基質は、ステントを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項47】
ポンプおよびアクチュエータのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項48】
前記哺乳動物対象内のＣＳＦの圧力または流れのうちの少なくとも１つを維持するための制御システムをさらに含み、前記制御システムは、プログラム可能なメモリと、
データ処理システムと、
通信サブシステムと、をさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項49】
ＣＳＦ循環システムをさらに含み、ＣＳＦ方向システムは、ポンプと、
管類と、
Ｔ弁、逆流防止弁、または遮断弁のうちの１つ以上と
アクセスポートまたは皮下アクセスポートのうちの１つ以上と、を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項50】
頸部カテーテル、材木カテーテル、または心室カテーテルのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項51】
哺乳動物対象と流体連通して使用するための脳脊髄液（ＣＳＦ）改善システムであって、前記システムは、前記ＣＳＦの集束した流れを提供するように動作可能であり、流れコントローラ、
カテーテル、
ポンプ、または
流体の流れを改変するための構造のうちの少なくとも１つ以上を含む、システム。
【請求項52】
くも膜下腔への複数の別個の流体アクセスポイントに位置する複数のカテーテルをさらに含む、請求項５１に記載のシステム。
【請求項53】
前記流体アクセスポイントは、前記対象の側脳室および腰椎嚢に位置する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項54】
前記流体アクセスポイントは、前記対象の大槽および腰椎嚢に位置する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項55】
前記流体アクセスポイントは、前記対象の大槽および前頭葉に位置する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項56】
前記流体アクセスポイントは、前記対象の側方側頭くも膜下腔に位置する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項57】
前記流体アクセスポイントは、前記対象の頸部くも膜下腔および腰椎嚢に位置する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項58】
受動ポンプ、内部能動ポンプ、または受動流動調整剤のうちの少なくとも１つ以上は、実質的にくも膜下腔内に埋め込まれている、請求項５２に記載のシステム。
【請求項59】
哺乳動物対象と流体連通して使用するための脳脊髄液（ＣＳＦ）改善システムであって、前記システムは、前記ＣＳＦの集束した流れを提供するためのものであり、基質と、
ＣＳＦ改善剤であって、前記基質上または前記基質内のうちの少なくとも１つに配設されたＣＳＦ改善剤と、
流れコントローラ、
カテーテル、
ポンプ、または
流体の流れを改変するための構造のうちの少なくとも１つ以上と、を含む、システム。
【請求項60】
脳脊髄液（ＣＳＦ）中の毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法であって、改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、前記ＣＳＦ中の前記毒性生体分子の改善を含む、方法。
【請求項61】
前記流体中の最初の毒性生体分子含有量が減少した後、前記ＣＳＦ中の減少した毒性生体分子含有量を維持することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記毒性生体分子の改善は、前記毒性生体分子を酵素的に消化することを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
前記毒性生体分子を酵素的に消化することは、プロテアーゼを使用して、前記毒性生体分子を酵素的に消化することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記毒性生体分子の改善は、ピン１、エキソソーム、または生細胞のうちの少なくとも１つを、カートリッジに廃棄することと、
前記カートリッジを通して、前記ＣＳＦ中の前記毒性生体分子を循環させることと、を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項65】
前記ＣＳＦを電荷またはサイズ濾過して、前記毒性生体分子の少なくとも一部を濾過除去することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項66】
前記毒性生体分子の少なくとも一部を濾過除去するための、前記ＣＳＦの抗体またはナノボディ処理をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項67】
前記毒性生体分子の少なくとも一部を濾過除去するための、酵素法および電荷またはサイズ濾過方法の組み合わせをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項68】
前記毒性生体分子の改善は、前記対象の脳室において少なくとも部分的に起こる、請求項６０に記載の方法。
【請求項69】
前記毒性生体分子の改善は、前記対象の脳くも膜下腔において少なくとも部分的に起こる、請求項６０に記載の方法。
【請求項70】
前記毒性生体分子の改善は、前記対象の腰部領域において少なくとも部分的に起こる、請求項６０に記載の方法。
【請求項71】
前記改善剤は、対象のくも膜下腔内の前記ＣＳＦと流体接触している、請求項６０に記載の方法。
【請求項72】
前記ＣＳＦの自然に発生する流れを増強することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項73】
前記改善剤は、固体構造、折り畳み可能構造、または可撓性構造上に配設されている、請求項６０に記載の方法。
【請求項74】
前記構造は、基質、繊毛、基質から延びる繊毛、繊維、基質から延びる繊維、付属物、基質から延びる付属物、開窓、ビーズ、双安定モノリシック構造、露出する付属物、ステント、カテーテル、カートリッジ、スラリー、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
前記構造は、カテーテルベースの埋め込みによって、前記対象に埋め込み可能である、請求項７３に記載の方法。
【請求項76】
前記構造は、表面上に繊毛を含み、その表面は、水圧で作動可能な表面、空気圧で作動可能な表面、および形状記憶表面からなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項77】
前記表面は、内核を取り囲む外殻を含み、前記方法は、前記繊毛が位置する前記外殻を膨張させることと、
前記内核と前記外殻との間に位置する前記ＣＳＦが、前記繊毛を通過するように、前記内核を膨張させることと、
前記内核および前記外殻をしぼませることと、をさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
前記構造は、繊維を含み、前記方法は、前記繊維を、送達デバイス内から前記ＣＳＦ内に伸長させることをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項79】
前記繊維を前記送達デバイス内に格納することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記構造は、付属物を備えたモノリシック双安定構造を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項81】
前記モノリシック双安定構造を拡張して、前記付属物を前記流体に展開し、前記モノリシック双安定構造から露出することと、前記モノリシック双安定構造をしぼませて、前記付属物を格納し、前記ＣＳＦ内に混合運動を提供することと、をさらに含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
前記改善技術は、前記対象のくも膜下腔の外側に改善剤を導入することと、
前記改善剤を通過するＣＳＦの循環を許可または指示することと、を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項83】
ＣＳＦの循環は、能動ポンプまたは受動ポンプを使用することを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項84】
ＣＳＦの循環は、前記改善剤を、カテーテルまたはカートリッジに廃棄することと、
ＣＳＦを、前記カテーテルまたは前記カートリッジを通して流すことと、を含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項85】
処理されたＣＳＦを、前記くも膜下腔に戻すことをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
ＣＳＦの循環、および処理されたＣＳＦを戻すことは、前記くも膜下腔にアクセスする複数のカテーテル挿入場所を介して、複数のカテーテルによってＣＳＦを輸送することを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
ＣＳＦの循環、および処理されたＣＳＦを戻すことは、前記くも膜下腔にアクセスする少なくとも単一のカテーテル挿入場所を介して、マルチルーメンカテーテル配置によってＣＳＦを輸送することを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項88】
ＣＳＦの循環、および処理されたＣＳＦを戻すことは、制御された流体の流れを維持するための能動的または受動的ポンピングによる能動的循環を含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項89】
前記ＣＳＦの自然に発生する流れを増強することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項90】
前記ＣＳＦの前記自然に発生する流れを増強することは、流体の流れの、位相、方向、または振幅のうちの少なくとも１つを増強することを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項91】
前記対象の前記ＣＳＦを通して、改善剤を循環させることをさらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項92】
前記増強された流れは、集束した流れを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項93】
前記改善技術は、くも膜下腔の第１の場所から前記くも膜下腔の第２の場所への流れの中で、ＣＳＦを循環させることを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項94】
前記流れは、実質的に前記くも膜下腔内に留まる、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
ＣＳＦを循環させることは、自動ブラダポンプを使用して、前記ＣＳＦを能動的に輸送することを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項96】
ＣＳＦが、前記くも膜下腔の外側を循環することを可能にすることをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項97】
流れの中でＣＳＦを循環させることは、自然流量でＣＳＦを循環させることを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項98】
ＣＳＦは、低濃度の生体分子を有する第１の場所から、より高い濃度の前記生体分子を有する場所へと循環する、請求項９３に記載の方法。
【請求項99】
ＣＳＦは、高濃度の生体分子を有する第１の場所から、より低い濃度の前記生体分子を有する場所へと循環する、請求項９３に記載の方法。
【請求項100】
前記改善剤は、前記対象の前記ＣＳＦを通して循環される、請求項６０に記載の方法。
【請求項101】
前記改善剤は、自然流れレベルで流れる前記ＣＳＦを通して循環される、請求項１００に記載の方法。
【請求項102】
前記改善剤は、前記対象のくも膜下腔の外側の前記ＣＳＦを通して循環される、請求項１００に記載の方法。
【請求項103】
前記改善剤は、実質的に前記対象のくも膜下腔内の前記ＣＳＦを通して循環される、請求項１００に記載の方法。
【請求項104】
前記くも膜下腔内の前記ＣＳＦを通して前記改善剤を循環させることは、前記改善剤を含む複数のビーズを提供することと、
前記ビーズを、前記くも膜下腔内の前記ＣＳＦに導入することと、
前記ビーズに移動を与えることと、を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項105】
前記ビーズを前記ＣＳＦに導入することは、前記ビーズを透析膜カテーテルまたは多孔質バッグ内に収容することを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項106】
前記ビーズを前記ＣＳＦに導入することは、前記ビーズをスラリーに導入することを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項107】
前記ビーズを前記ＣＳＦに導入することは、前記ビーズを管状デバイス内に収容することを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項108】
前記ビーズを前記ＣＳＦに導入することは、前記ビーズをマルチルーメンカテーテルに収容することを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項109】
前記ビーズを、供給リザーバから前記マルチルーメンカテーテルの第１の管腔に導入することと、前記ビーズを、前記マルチルーメンカテーテルの第１の管腔および第２の管腔を通して循環させることと、
前記ビーズを、前記第２の管腔から受容リザーバに導入することと、をさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記マルチルーメンカテーテルの前記第１および第２の管腔は、前記ビーズが細孔を通過するのを防ぎながら生体分子が前記細孔を通過し得るようにサイズ決めされた、複数の細孔を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項111】
前記マルチルーメンカテーテルは、向流を可能にするように動作可能である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項112】
前記くも膜下腔の外側のＣＳＦを通して前記改善剤を循環させることは、前記改善剤を含む複数のビーズを提供することと、
前記くも膜下腔の外側の前記ＣＳＦに前記ビーズを導入することと、
前記ビーズを循環させることと、を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項113】
注射器を使用して、ビーズを追加すること、またはビーズを除去することのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項114】
神経病態、外傷、または欠損症に罹患している哺乳動物対象を処理する方法であって、前記対象内の集束した流れの中で脳脊髄液（ＣＳＦ）を循環させることを含む、方法。
【請求項115】
改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、前記ＣＳＦ中の毒性生体分子の改善をさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項116】
改善剤は、利用されない、請求項１１４に記載の方法。
【請求項117】
集束した流れの中でＣＳＦを循環させることは、自然流れレベルでＣＳＦを循環させることを含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項118】
集束した流れの中でＣＳＦを循環させることは、前記くも膜下腔の外側のＣＳＦ流れを可能にすることを含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項119】
集束した流れの中でＣＳＦを循環させることは、前記くも膜下腔内のみのＣＳＦ流れを制限することを含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項120】
集束した流れの中でＣＳＦを循環させることは、受動ポンプを使用することを含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項121】
哺乳動物対象から採取された脳脊髄液（ＣＳＦ）の改善での使用のためのキットであって、前記対象の第１の場所に取り外し可能に取り付け可能な心室線部分と、
前記対象の第２の位置に取り外し可能に取り付け可能な腰部線部分と、
前記心室線部分と前記腰部線部分との間で流体連通している循環システムであって、任意選択で、前記ＣＳＦの改善のための改善剤を含むカートリッジを含む、循環システムと、を含む、キット。
【請求項122】
前記心室線部分は、心室カテーテルと、
前記心室カテーテルに取り外し可能に取り付け可能な１つ以上のカテーテルアダプタと、
皮下アクセスポートと、
皮下アクセス針と、を含む、請求項１２１に記載のキット。
【請求項123】
腹膜カテーテルをさらに含む、請求項１２２に記載のキット。
【請求項124】
前記腰部線部分は、腰部カテーテルと、
前記腰部カテーテルに取り外し可能に取り付け可能な１つ以上のカテーテルアダプタと、
皮下アクセスポートと、
皮下アクセス針と、を含む、請求項１２１に記載のキット。
【請求項125】
腹膜カテーテルをさらに含む、請求項１２４に記載のキット。
【請求項126】
監視ハードウェア、または前記ＣＳＦを採取するための、前記ＣＳＦを循環させるための、および前記ＣＳＦを前記対象に戻すためのポンピングデバイスのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１２１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８３２，４８６号に対する優先権および利益を主張し、その開示全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願はまた、２０２０年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，８６１に対する優先権および利益を主張する。
本出願は、２０１９年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８３２，４８６号に対する優先権および利益を主張し、その開示全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願はまた、２０２０年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，８６１に対する優先権および利益を主張する。
【0002】
本発明の様々な実施形態は、くも膜下腔内の流体の改善のためのシステムおよび方法、より具体的には、哺乳動物対象のくも膜下腔と流体連通している、構造上に配設されたか、配置されたか、または位置する改善剤が、くも膜下腔内に含まれる生体分子を改善する、方法およびシステムを提供する。
【背景技術】
【0003】
多くの神経変性疾患は、哺乳動物対象のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の脳脊髄液（ＣＳＦ）または他の液体（例えば、間質液）に含まれる生体分子（例えば、毒性タンパク質）の蓄積に関係している。問題なのは、これらの（例えば、毒性のある）生体分子が分泌され、ＣＳＦによって体内の他の細胞に輸送される可能性があることであり、このプロセスは、何年にもわたって発生する可能性がある。例えば、ジペプチドリピートタンパク質（ＤＰＲ）および／またはＴＤＰ－４３は、ほんの数例を挙げると、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、またはルーゲーリック病）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型変性症（ＦＴＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）の病態における神経細胞死に関与している。したがって、研究は、主に有害なＤＰＲの除去に焦点を合わせてきた。ＤＰＲおよび／またはＴＤＰ－４３を取り出すための技術には、ＣＳＦ空間からＣＳＦをシャントすること、ＣＳＦを希釈すること（例えば、人工液で）、ＣＳＦへ薬物を投与すること、ＣＳＦを調整すること、および／またはＣＳＦ流を操作することが含まれる。しかし、これらの従来の技術は、しばしば合併症を引き起こす。
【0004】
発明の概要
結果として、インビボでシステムまたはその構成要素を部分的または完全に（例えば、ＳＡＳ内で完全にまたは主に）埋め込むことによって、ＳＡＳ内のＣＳＦおよび他の流体（例えば、間質液）の改善のためのインサイチュおよび他のシステムおよび方法を提供することが望ましい。
結果として、インビボでシステムまたはその構成要素を部分的または完全に（例えば、ＳＡＳ内で完全にまたは主に）埋め込むことによって、ＳＡＳ内のＣＳＦおよび他の流体（例えば、間質液）の改善のためのインサイチュおよび他のシステムおよび方法を提供することが望ましい。
【0005】
第１の態様において、本発明のいくつかの実施形態は、ＣＳＦ中の毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用した、（例えば、毒性生体分子を酵素的に消化することを介する、および／またはｐｉｎ１、エキソソーム、および／または生細胞をカートリッジに配設し、ＣＳＦをカートリッジを通して循環させることによる）ＣＳＦ中の毒性生体分子の改善を含む。いくつかの変形例では、毒性生体分子を酵素的に消化することは、プロテアーゼを使用して、毒性生体分子を酵素的に消化することを含み得る。毒性生体分子の改善は、少なくとも部分的に、対象の脳室空間、対象の脳くも膜下腔、および／または対象の腰部領域で起こり得る。
【0006】
いくつかの実施態様では、方法は、病態、外傷、神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭変性症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ハンチントン病（ＨＤ）、およびパーキンソン病（ＰＤ）、がん、頭蓋内転移性疾患（ＩＭＤ）、糖尿病、３型糖尿病、ループス、中毒、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、細菌性髄膜炎、動脈瘤、脳卒中、脳血管痙攣、および外傷性脳損傷）、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つの症状を有する患者を選択するステップと、ある量（例えば、約０．１ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分の流量で約１ｍＬ～約２００ｍＬの間）のＣＳＦを第１の場所（例えば、腰部ＣＳＦ空間内の場所）から取り出すステップと、その量のＣＳＦをカートリッジで処理して、例えば、酵素活性による、物質（例、タウ、シスｐ－タウ、アミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、ＤＰＲ、ニューロフィラメント、およびα－シヌクレイン）などの病状を処理（例えば、除去、低減、改変、隔離、消化、中和、または不活性化）するステップと、ＣＳＦの処理された量を第２の場所（例えば、頸部ＣＳＦ空間または心室ＣＳＦ空間内の場所）で患者に戻すステップと、を含み得る。いくつかの用途では、方法の実施形態はまた、患者から流体の量を取り出した後、第１の時間の長さ、待機すること、および／または流体の処理された量を患者に戻した後、第２の時間の長さ、待機することを含む。
【0007】
いくつかの実施態様では、方法はまた、センサを使用して、ＣＳＦの処理された量の特性を測定すること、およびＣＳＦの処理された量を、患者の頸部ＣＳＦ空間および／または心室ＣＳＦ空間内の第２の場所で患者に戻すことを含み得る。いくつかの変形例では、方法の双方向および／または二重の流れ特性のため、代替案では、ＣＳＦのある量は、患者場所の頸部ＣＳＦ空間および／または心室ＣＳＦ空間の第１の場所から取り出され得、患者へのＣＳＦの処理された量は、患者の腰部ＣＳＦ空間の第２の位置に戻され得る。さらに、ＣＳＦは、１回または複数回、可逆的に酵素カートリッジを通って流れ、カートリッジ内の滞留時間を増加させ、処理の効果および有効性を高め得る。好ましくは、処理されたＣＳＦは、その量のＣＳＦが取り出される速度と実質的に同じ速度で患者に戻される。いくつかの実施態様では、これらのステップは、少なくとも部分的に同時に発生し得る。任意選択で、方法は、処理されたＣＳＦを患者に戻す前に、未結合の酵素を捕捉するために、処理されたＣＳＦをゲッターで濾過することを含み得る。
【0008】
いくつかの変形例では、なされる方法はまた、所定の閾値を満たすか、または超える測定されたＣＳＦ特性に基づいて、処理操作パラメータのセットの１つ以上のパラメータを更新することを含む。操作パラメータは、特定の圧力および／または特定の量を維持するように設定し得る。
【0009】
いくつかの実施態様では、方法は、１つ以上の基準が満たされるまで、所定の閾値を満たすか、または超える測定された流体特性に基いて、処理操作パラメータのセットのパラメータ（例えば、患者のＣＳＦ空間内の、特定の圧力、特定の量変化、および特定の流量のうちの少なくとも１つを維持するパラメータ）を取り出すステップ、処理するステップ、戻すステップ、および／または更新するステップを繰り返すことを含み得る。
【0010】
いくつかの変形例では、取り出されるＣＳＦの量は、戻される処理されたＣＳＦの量以上である。好ましくは、その量のＣＳＦは、その量のＣＳＦが患者から取り出されるのと実質的に同じ速度で患者に戻される。
【0011】
第２の態様では、本発明のいくつかの実施形態は、哺乳動物対象と流体連通して使用するための（例えば、哺乳動物対象内に（完全にまたは部分的に）埋め込み可能な）ＣＳＦ改善システムに関する。一実施形態では、システムは、基質（例えば、カートリッジ）および改善剤を含む。改善剤は、カートリッジの内面に配設された酵素および／またはカートリッジの内面に施された酵素であり得る。代替的に、改善剤は、カートリッジ内に配設された、ｐｉｎ１、エキソソーム、および／または生細胞を含み得る。
【0012】
一実施態様では、改善剤は、酵素消化によってＣＳＦに存在する生体分子を修飾または分解し、いくつかの変形例では、酵素消化に使用される酵素は、プロテアーゼ（例えば、トリプシン；エラスターゼ；カテプシン；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリン－エンドペプチダーゼ；トロンビン；カテプシンＥ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、Ｌ１；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプカリクレイン－６；カリクレイン－５、およびそれらの組み合わせであり得る。
【0013】
基質の例示的な実施形態は、対象内へのカテーテルベースの埋め込みを容易にするために折り畳み可能および／または可撓性である基質、複数の繊毛を含む基質（例えば、外殻部分から延びる繊毛突起、基質内から格納可能および／または伸長可能な繊維および／またはブラシ繊維）、基質（例えば、容器）内または基質上に配置されたビーズ（例えば、超常磁性ビーズ）、透析膜カテーテル、生体分子改善剤を含む管状デバイス、および／または複数の付属物を含み得る。
【0014】
いくつかの用途では、システムはまた、ＣＳＦをサンプリングすること、改善剤を導入、除去、または補充すること、基質を導入または除去すること、薬物を導入すること、および／または薬物を慢性的に維持することための皮下ポートを含む。別の用途では、システムはまた、基質を横切るＣＳＦ流を増強するためのアクセスポート（例えば、第１のアクセスポートおよび第２のアクセスポート）を有する１つ以上のＣＳＦ流体ループ、ならびに、ＣＳＦループ内に位置するセンサ（例えば、温度センサ、圧力センサ、ｐＨセンサ、ＵＶセンサ、ＩＲセンサ、乱流センサ、ラマン散乱センサ、動的光散乱センサ、成分濃度センサ、流れセンサ、およびそれらの組み合わせ）、ポンプ（例えば、蠕動ポンプ、ロータリーベーンポンプ、アルキメデススクリュー、エアブラダ、空気圧ブラダ、油圧ブラダ、置換ポンプ、電動ポンプ、受動ポンプ、自動ポンプ、バルブレスポンプ、双方向ポンプ、およびそれらの組み合わせ）、弁（例えば、一方向弁、二尖弁、三尖弁、ルビー弁、およびそれらの組み合わせ）、および／またはＣＳＦループ内に位置するアクチュエータのうちの１つ以上を含み得る。好ましくは、システムコントローラ（例えば、開ループコントローラ、閉ループコントローラ、ＰＩＤコントローラ、ＰＩＤ閾値コントローラ、システム同定アルゴリズム、およびそれらの組み合わせ）は、センサ、ポンプ、および／またはアクチュエータのうちの１つ以上に動作可能に結合され得る。
【0015】
いくつかの変形例では、システムはまた、ステントおよび／またはポンプ（例えば、多孔質壁を有する）および／またはアクチュエータを含み得、したがって、生体分子改善剤は、ポンプの内面に施され、より具体的には、生体分子改善剤は、多孔質壁によって保持される。
【0016】
いくかの用途では、システムはまた、ＣＳＦ方向システム、頸部カテーテル、材木カテーテル、または心室カテーテルのうちの１つ以上、およびＣＳＦ成分および／またはＣＳＦ特性を測定または感知するためのセンサのうちの１つ以上を含む。制御システムは、哺乳動物対象内のＣＳＦの圧力および／または流れを維持し得る。いくつかの変形例では、制御システムは、プログラム可能なメモリ、データ処理システム、および通信サブシステムを有し、一方、ＣＳＦ方向システムは、ポンプ、チュービング、Ｔバルブ、逆流防止弁、および／またはシャットオフバルブ、ならびにアクセスポートおよび／または皮下アクセスポートを有する。
【0017】
いくつかの実施形態では、その量のＣＳＦを処理することは、サイズ濾過、イオン濾過、接線流濾過、向流接線流濾過、限外濾過、ノッチ濾過、直列濾過、またはカスケード濾過のうちの少なくとも１つを使用して、その量のＣＳＦを濾過することを含み得る。他の実施形態では、その量のＣＳＦを処理することは、廃棄物を除去することと、その量のＣＳＦを酵素消化にさらすことと、抗体を使用してもしくは使用せずにその量のＣＳＦを生物親和性相互作用にさらすことと、その量のＣＳＦを紫外線放射にさらすことと、その量のＣＳＦを熱または冷気または温度変化にさらすことと、その量のＣＳＦを電磁場に導入することと、その量のＣＳＦを圧力変化にさらすことと、その量のＣＳＦをｐＨ変化にさらすことと、またはその量のＣＳＦを、単独で、もしくは生物親和性剤と組み合わせて、操作剤（例えば、磁気ビーズ、ナノ粒子、光ピンセット、およびそれらの組み合わせ）にさらすことと、を含み得る。
【0018】
いくつかの用途では、方法はまた、ＣＳＦ中の最初の毒性生体分子含有量が減少した後、ＣＳＦ中の減少した毒性生体分子含有量を維持することと、ＣＳＦを電荷またはサイズ濾過して、毒性生体分子を濾過除去することと、毒性生体分子を濾過除去するための、ＣＳＦの抗体またはナノボディ処理と、毒性生体分子を濾過除去するための酵素法および電荷またはサイズ濾過方法の組み合わせ、および／またはＣＳＦの自然に発生する（例えば、集束された）流れを増強することと、を含み得る。
【0019】
いくつかの実施態様では、改善剤は、対象のくも膜下腔内のＣＳＦに導入され得る。他の実施態様では、改善剤は、（例えば、カテーテルベースの埋め込みによって）対象に埋め込まれ得る、固体構造、折り畳み可能構造、または可撓性構造上に配設され得る。いくつかの変形例では、構造は、基質、繊毛、基質から延びる繊毛、繊維、基質から延びる繊維、付属物、基質から延びる付属物、開窓、ビーズ、複数のビーズ、双安定モノリシック構造、露出する付属物、ステント、カテーテル、カートリッジ、スラリー、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、構造は、いくつかの変形例では、内核を取り囲む外殻を含み得る表面（例えば、水圧活性化可能表面、空気圧活性化可能表面、および／または形状記憶表面）上の繊毛を含む。そのような組成物を用いて、方法は、繊毛が形成される外殻を膨張させることと、内核と外殻の間に位置するＣＳＦが、繊毛を通過するように、内核を膨張させることと、内核と外殻をしぼませることと、さらに含み得る。
【0021】
他の実施形態では、構造は、繊維を含み得る。そのような組成物を用いて、方法は、送達デバイス内からＣＳＦ内に繊維を伸長させることと、繊維を送達デバイス内に格納することを含み得る。
【0022】
さらに別の実施形態では、構造は、モノリシック双安定構造を含み、モノリシック双安定構造は、その上に形成された付属物を備え得る。そのような組成物を用いて、方法は、モノリシック双安定構造を拡張して、付属物をＣＳＦに展開し、モノリシック双安定構造から露出することと、モノリシック双安定構造をしぼませて、付属物を格納して、ＣＳＦ内に混合運動を提供することと、を含み得る。
【0023】
方法のいくつかの実施形態では、改善技術は、対象のくも膜下腔の外側に改善剤を導入することと、改善剤を通過するＣＳＦの循環を可能にする（例えば、能動ポンプまたは受動ポンプを使用して）ことを含む。いくつかの実施態様では、実施形態は、処理されたＣＳＦをくも膜下腔に戻すことを含む。いくつかの用途では、ＣＳＦを循環させること、および処理されたＣＳＦを戻すことは、くも膜下腔にアクセスする複数のカテーテル挿入場所を介して、（例えば、カテーテルを使用して）ＣＳＦを輸送すること、くも膜下腔にアクセスする単一のカテーテル挿入位置を介して、（例えば、マルチルーメンカテーテル配置を使用して）ＣＳＦを輸送すること、および／または制御された流体の流れを維持するための能動的循環（例えば、能動的または受動的ポンピングによる）を含み得る。いくつかの実施態様では、ＣＳＦを循環させることは、改善剤をカテーテルまたはカートリッジに配設すること、およびＣＳＦをカテーテルまたはカートリッジを通して流すことを含む。
【0024】
第３の態様では、本発明のいくつかの実施形態は、哺乳動物対象と流体連通するように、その中に（例えば、完全にまたは部分的に）埋め込み可能なＣＳＦ改善システムに関する。いくつかの実施形態では、システムは、ＣＳＦの集束した流れを提供するように動作可能であり、流体の流れを改変するための、流れコントローラ、カテーテル、ポンプ、および／または構造を含むように構成されている。任意選択で、システムはまた、くも膜下腔への別個の流体アクセスポイントに位置するカテーテルを含み得る（例えば、側脳室および腰椎嚢内、大槽および腰椎嚢内、大槽および前頭葉内、側脳くも膜下腔内、ならびに／または頸部くも膜下腔および腰椎嚢内）。いくつかの実施態様では、１つ以上の受動ポンプ、内部能動ポンプ、および／または受動流動調整剤は、実質的にくも膜下腔内に埋め込まれ得る。
【0025】
第４の態様では、本発明のいくつかの実施形態は、哺乳動物対象と流体連通するように、その中に（例えば、完全にまたは部分的に）埋め込み可能なＣＳＦ改善システムに関する。いくつかの実施形態では、システムは、ＣＳＦの集束した流れを提供するように構成されており、基質、基質上および／または基質内に配置された改善剤、および流体の流れを改変するための、流れコントローラ、カテーテル、ポンプ、および／または構造のうちの１つ以上を含む。
【0026】
第５の態様では、本発明のいくつかの実施形態は、本発明のいくつかの実施形態は、ＣＳＦ中の毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用した、（例えば、毒性生体分子を酵素的に消化することを介する、および／またはｐｉｎ１、エキソソーム、および／または生細胞をカートリッジに配設し、ＣＳＦをカートリッジを通して循環させることによる）ＣＳＦ中の毒性生体分子の改善を含む。いくつかの変形例では、毒性生体分子を酵素的に消化することは、プロテアーゼを使用して、毒性生体分子を酵素的に消化することを含み得る。毒性生体分子の改善は、少なくとも部分的に、対象の脳室空間、対象の脳くも膜下腔、および／または対象の腰部領域で起こり得る。いくつかの用途では、方法は、酵素カートリッジを通してＣＳＦを可逆的に流すことを含み得る。
【0027】
方法のさらに別の実施形態では、改善技術は、くも膜下腔の第１の場所から、くも膜下腔の第２の場所への流れの中でＣＳＦを循環させる（例えば、自動ブラダポンプを使用してＣＳＦを能動的に輸送する）ことを含む。いくつかの変形例では、流れは、実質的にくも膜下腔内に留まる。いくつかの用途では、方法はまた、ＣＳＦがくも膜下腔の外側を循環することを可能にすること、またはＣＳＦを自然流量で循環させることを含む。循環は、低濃度の生体分子を有する第１の場所から高濃度の生体分子を有する場所へ、または高濃度の生体分子を有する第１の場所から低濃度の生体分子を有する場所へであり得る。
【0028】
別の実施形態では、方法は、ＣＳＦの自然に発生する（例えば、集束された）流れ（例えば、ＣＳＦ流れの位相、方向、および／または振幅）を増大させることを含む。いくつかの用途では、方法はまた、対象のＣＳＦを通して改善剤を循環させることを含み得る。
【0029】
さらに別の実施形態では、方法は、対象のＣＳＦを通して循環された改善剤を含み得る。様々な用途において、改善剤は、自然の流れレベルで流れるＣＳＦを通って循環され得、改善剤は、対象のくも膜下腔の外側のＣＳＦを通って循環され得、および／または改善剤は、実質的に対象のくも膜下腔内でＣＳＦを通って循環され得る。いくつかの変形例では、くも膜下腔内のＣＳＦを通して改善剤を循環させることは、改善剤を複数のビーズに適用すること、くも膜下腔内のＣＳＦにビーズを導入すること（例えば、透析膜カテーテルまたは多孔質バッグ内にビーズを収容することにより、ビーズをスラリーに導入することにより、ビーズを管状デバイスに収容することにより、および／またはビーズをマルチルーメンカテーテルに収容することにより）、およびビーズに動きを与えることを含み得る。任意選択で、注射器を使用して、ビーズを追加または除去し得る。
【0030】
いくつかの用途では、マルチルーメンカテーテルを使用する場合、方法は、ビーズを、供給リザーバからマルチルーメンカテーテルの第１の管腔に導入することと、ビーズを、マルチルーメンカテーテルの第１の管腔および第２の管腔を通して循環させることと、第２の管腔から受容リザーバにビーズを導入することと、を含み得る。さらに、改善剤を、くも膜下腔の外側のＣＳＦを通して循環させることは、改善剤を複数のビーズに適用すること、くも膜下腔の外側のＣＳＦにビーズを導入すること、およびビーズを循環させることを含み得る。いくつかの変形例では、マルチルーメンカテーテルの第１の管腔および第２の管腔は、ビーズが細孔を通過するのを防ぎながら、ＣＳＦ生体分子が細孔を通過し得るようにサイズ決めされた細孔を含む。他の変形例では、マルチルーメンカテーテルは、向流を可能にするように動作可能である。
【0031】
第６の態様では、本発明のいくつかの実施形態は、神経または非神経病態、神経または非神経外傷、または神経または非神経欠損症に罹患している哺乳動物対象を処理する方法に関する。いくつかの実施形態において、方法は、対象における集束した流れの中でＣＳＦを循環させることを含む。いくつかの用途では、改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用した、ＣＳＦ中の毒性生体分子の改善。他の実施態様では、改善剤は、利用されない。いくつかの実施態様では、集束した流れの中でＣＳＦを循環させることは、自然な流れレベルでＣＳＦを循環させること、くも膜下腔の外側のＣＳＦ流れを可能にすること、くも膜下腔内のみのＣＳＦ流れを制限すること、および／または受動ポンプを使用することを含む。
【0032】
第７の態様では、本発明のいくつかの実施形態は、哺乳動物対象から採取された流体の改善に使用するためのキットに関する。いくつかの実施形態では、キットは、対象の第１の位置に取り外し可能に取り付け可能な心室線部分と、対象の第２の位置に取り外し可能に取り付け可能な腰部線部分と、心室線部分と腰部線部分との間の流体連通している循環システムと、循環システムと動作可能に通信しているカートリッジを含む監視ハードウェアであって、カートリッジは、流体の改善のための改善剤を収容する、監視ハードウェアと、流体を採取し、流体を循環させ、流体を対象に戻すためのポンピングデバイスと、を含む。いくつかの実施態様では、心室線部分は、心室カテーテル、心室カテーテルに取り外し可能に取り付け可能なカテーテルアダプタ、皮下アクセスポート、および皮下アクセス針を含み得る。いくつかの実施態様では、腰部線部分は、腰部カテーテル、腰部カテーテルに取り外し可能に取り付け可能なカテーテルアダプタ、皮下アクセスポート、および皮下アクセス針を含み得る。任意選択で、心室線部分および／または腰部線部分は、腹膜カテーテルを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【0033】
本発明の態様の様々な実施形態および実施態様の様々な特徴および利点、ならびに本発明自体は、添付の概略図と一緒に読まれた場合、様々な提示された実施形態の以下の説明からより完全に理解することができる。
【図1A】本発明のいくつかの実施形態による、外殻が膨張した後、改善剤が施された複数の繊毛を有する受動基質の概略図を示す。
【図2A】本発明のいくつかの実施形態による、複数の付属物上に形成された複数の改善剤被覆繊毛を有するモノリシック双安定構造の静止（しぼんだ）状態の概略図を示す。
【図3】本発明のいくつかの実施形態による、改善剤が施された有窓の可撓性構造の概略図を示す。
【図4A】本発明のいくつかの実施形態による、改善剤が施された複数の格納された繊維を含む管状構造（例えば、カテーテル）の概略図を示す。
【図5】本発明のいくつかの実施形態による、中脳水道に配置された、コーティングされたステントの概略図を示す。
【図6】本発明のいくつかの実施形態による、酵素フィルタとサイズフィルタを組み合わせたシステムの概略図を示す。
【図7A】本発明のいくつかの実施形態による、油圧式蠕動ポンプの側面図の概略図を示す。
【図8A】本発明のいくつかの実施形態による、ＳＡＳ流体の通常の圧力変動を使用して、ポンプを通して流体を駆動するための受動ポンプの第１の段階の概略図を示す。
【図8D】本発明のいくつかの実施形態による、多孔質仕切りを有する受動ポンプの概略図を示す。
【図8E】本発明のいくつかの実施形態による、開放端バルーンカテーテルポンプの画像を示す。
【図8F】本発明のいくつかの実施形態による、閉鎖端バルーンカテーテルポンプの画像を示す。
【図9A】本発明のいくつかの実施形態による、左ブラダから右ブラダに向かって流体を能動的にポンピングするための構造の概略図を示す。
【図10A】本発明のいくつかの実施形態による、バルクフローシステムを有する第１の改善システムの概略図を示す。
【図10B】本発明のいくつかの実施形態による、実質的にＳＡＳ内に埋め込まれたバルクフローシステムを有する第２の改善システムの概略図を示す。
【図11】本発明のいくつかの実施形態による、改善剤が施された複数の循環ビーズを含むマルチルーメンカテーテルの概略図を示す。
【図12A】本発明のいくつかの実施形態による、運動皮質を横切る集束した流れを与えるためのシステムの概略図を示す。
【図12B】本発明のいくつかの実施形態による、心室領域から腰部領域への集束した流れを与えるための第１のシステムの概略図を示す。
【図12C】本発明のいくつかの実施形態による、心室領域から腰部領域への集束した流れを与えるための第２のシステムの概略図を示す。
【図12D】本発明のいくつかの実施形態による、心室領域から腰部領域への集束した流れを与えるための第３のシステムの概略図を示す。
【図13】本発明のいくつかの実施形態による、可撓性の閉ループカートリッジを備えた加圧チャンバ自動ポンプの概略図を示す。
【図14A】本発明のいくつかの実施形態による、バルーン充填カートリッジ（静止時）を備えた加圧チャンバ自動ポンプの概略図を示す。
【図15A】本発明のいくつかの実施形態による、流体（例えば、ＣＳＦ）の体外改善のための例示的なシステムの概略図を示す。
【図17】本発明のいくつかの実施形態による、酵素カートリッジおよび後続のゲッターと統合された３段階接線流濾過サブシステムの概略図を示す。
【図18】本発明のいくつかの実施形態による、カートリッジの概略図を示す。
【図19】本発明のいくつかの実施形態による、改善キットのブロック図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0034】
本発明の実施形態は、主に流体中の神経疾患を処理することに関して、より具体的には、哺乳動物対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）の改善に関して説明されるが、本明細書に記載のシステム、方法、および技術は、非神経疾患および障害、ならびに適用および状態（例えば、がん、頭蓋内転移性疾患（ＩＭＤ）、糖尿病、３型糖尿病、ループス、中毒、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、細菌性髄膜炎、動脈瘤、脳卒中、脳血管痙攣、外傷性脳損傷、関節リウマチ、薬物の過剰摂取、特定の外傷など）に等しく適用可能である。さらに、本発明の実施形態は、生細胞における状態および用途にも適用される。例えば、本発明の特定の実施形態および適用または実施態様は、生細胞またはエキソソームを流体（例えば、ＣＳＦ）および神経系に送達するためのアクセスポイントを提供することができる。より具体的には、生細胞または他の生物（例えば、酵母、細菌、ウイルスなど）を、例えば中枢神経系の健康に利益をもたらし得る分泌産物を提供する外部（体外）カートリッジに配置し得る。ＣＳＦは、生細胞を含むカートリッジを通過し得る。
【0035】
定義
本明細書および付随する特許請求の範囲で使用されるように、以下の用語は、文脈が異なる意味を要求または明確にしない限り、示された意味を有するものとする。
本明細書および付随する特許請求の範囲で使用されるように、以下の用語は、文脈が異なる意味を要求または明確にしない限り、示された意味を有するものとする。
【0036】
生体分子とは、生体系（すなわち、生物）によって生成され得る、またはそのようなものに類似している任意の分子を指す。限定ではなく例示の目的で、生体分子は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質、ペプチド、脂質、炭水化物、多糖類、核酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、アミノ酸、酵素、抗体、ナノボディ、分子インプリントポリマー、一次代謝物、二次代謝物、および天然産物を含み得る。
【0037】
液体とは、対象のくも膜下腔または他の場所に存在し、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液、汗、涙、精液、リンパ、尿、母乳などを含む流動性媒体などの任意の流動性生物学的媒体を指す。
【0038】
脳脊髄液空間とは、くも膜下腔を含む、血液脳関門の内部の容積を指す。
【0039】
対象または患者とは、医学的処理、診断、監視、研究、またはケアを受けている哺乳動物（例えば、ヒトまたは動物）を指す。
【0040】
体外とは、哺乳動物の体の外側で発生することを指し、本明細書では、体外（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ）およびエクスビボという用語と交換可能に使用され得る。
【0041】
インサイチュとは、哺乳動物の体の中で発生することを指し、インビボという用語と交換可能に使用され得る。
【0042】
改善
本発明の実施形態は、一般に、特に区別されない限り、本明細書ではＣＳＦと呼ばれる（例えば、単にＣＳＦと呼ばれる）、哺乳動物対象のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の液体（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液など）の改善のためのシステムおよび方法を提供する。代表的なシステムは、哺乳動物対象の体内に完全にまたは部分的に埋め込まれ得る。体内では、システムおよび／またはその構成要素はまた、ＳＡＳ内に完全にまたは部分的に埋め込まれ得る。方法は、完全にインビボで起こり得るステップを含み得るか、または体外で起こるいくつかのステップを含み得る。
本発明の実施形態は、一般に、特に区別されない限り、本明細書ではＣＳＦと呼ばれる（例えば、単にＣＳＦと呼ばれる）、哺乳動物対象のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の液体（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液など）の改善のためのシステムおよび方法を提供する。代表的なシステムは、哺乳動物対象の体内に完全にまたは部分的に埋め込まれ得る。体内では、システムおよび／またはその構成要素はまた、ＳＡＳ内に完全にまたは部分的に埋め込まれ得る。方法は、完全にインビボで起こり得るステップを含み得るか、または体外で起こるいくつかのステップを含み得る。
【0043】
改善は、限定ではなく例示目的で、流体の物理的パラメータを変更すること、ならびにより受け入れられるようになるための消化、除去、固定、低減、および／もしくは変更、ならびに／または標的分子、タンパク質、凝集体、ウイルス、細菌、細胞、カップル、酵素、抗体、物質、および／もしくはそれらの任意の組み合わせを含む特定の実体の不活性化を含み得る。例えば、本発明のいくつかの実施形態および用途において、改善は、毒性タンパク質を、そこに含まれる血液、間質液、もしくはリンパ液、または他の流体のうちの１つ以上から除去することか、またはそれらのうちの１つ以上を調整すること、ならびにこの除去が、様々な身体機能に影響を与える疾患または状態を処理すること（すなわち、患者の臨床状態を改善すること）に及ぼす影響を指す場合がある。さらに、改善は、消化、酵素消化、濾過、サイズ濾過、接線流濾過、向流カスケード限外濾過、遠心分離、分離、磁気分離（ナノ粒子などを含む）、電気物理的分離（酵素、抗体、ナノボディ、分子インプリントポリマー、リガンド－受容体複合体、および他の電荷および／または生体親和性相互作用のうちの１つ以上の手段によって実行される）、フォトニック法（蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、紫外線（ＵＶ）滅菌、および／または光ピンセットを含む）、光音響相互作用、化学処理、熱的方法、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つによって実行され得る。有利には、本発明の様々な実施形態または実施態様は、毒性のレベルを低減し得、一旦低減されると、経時的に、低減されたレベルを維持することを容易にし得る。
【0044】
改善の程度は、標的生体分子の濃度によって反映されるように、様々な手段によって検出され得る。これらには、光学技術（例えば、ラマン、コヒーレントストークス、およびアンチストークスラマン分光法、表面増強ラマン分光法、ダイヤモンド窒素空孔磁気測定法、蛍光相関分光法、動的光散乱法など）およびカーボンナノチューブ、酵素結合免疫吸着アッセイ、表面プラズモン共鳴、液体クロマトグラフィ質量分析、円形近接ライゲーションアッセイなどのナノ構造の使用が含まれる。
【0045】
改善には、処理システム（例えば、ＵＶ放射、ＩＲ放射）、ならびに物質の特性が改善に好適なものにする物質の使用が含まれ得る。
【0046】
ＣＳＦの改善または改善されたＣＳＦは、本明細書では互換的に使用され得る用語であり、１つ以上の標的化合物が部分的、大部分、または完全に除去されたＣＳＦの処理された量を指す。本明細書で使用される場合、取り出されるという用語は、取り除く場合のように空間的に分離するだけでなく、分子を隔離、固定、または変換することによって（例えば、形状変化、変性、消化、異性化、または翻訳後修飾によって）効果的に除去して、それを低毒性、非毒性、または無関係にすることを指す場合がある。
【0047】
改善剤とは、酵素、抗体、または抗体フラグメント、核酸、受容体、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗ＤＮＡ／ＲＮＡ、タンパク質／アミノ酸、炭水化物、酵素、イソメラーゼ、高低生体特異的結合親和性を有する化合物、アプタマー、エキソソーム、紫外線、温度変化、電場、分子インプリントポリマー、生細胞などを含む、流体の改善の能力がある任意の材料またはプロセスを指す。
【0048】
酵素消化による改善
ＣＳＦ内の生体分子の改善はまた、酵素消化によるものであり得、したがって、いくつかの実施形態および用途において、改善剤は、ＣＳＦ内の生体分子を修飾または分解する。そのために、酵素－基質対は、パネルおよびカウンターパネル検索によって選択され得る。例えば、生体分子を消化するための候補酵素のパネルは、安定性、商業的入手可能性、および関連する相互作用のメカニズムについて等級分けされ得、一方、カウンターパネルは、候補酵素が、酵素が変化してはならないＣＳＦ中の物質に影響を及ぼさないことを保証し得る。代替的に、酵素は、突然変異体ハントまたは窒素生存率アッセイなどの微生物スクリーニングを通して発見され得る。さらに別の実施形態では、酵素は、生体分子工学計算モデルを使って選択することができる。
ＣＳＦ内の生体分子の改善はまた、酵素消化によるものであり得、したがって、いくつかの実施形態および用途において、改善剤は、ＣＳＦ内の生体分子を修飾または分解する。そのために、酵素－基質対は、パネルおよびカウンターパネル検索によって選択され得る。例えば、生体分子を消化するための候補酵素のパネルは、安定性、商業的入手可能性、および関連する相互作用のメカニズムについて等級分けされ得、一方、カウンターパネルは、候補酵素が、酵素が変化してはならないＣＳＦ中の物質に影響を及ぼさないことを保証し得る。代替的に、酵素は、突然変異体ハントまたは窒素生存率アッセイなどの微生物スクリーニングを通して発見され得る。さらに別の実施形態では、酵素は、生体分子工学計算モデルを使って選択することができる。
【0049】
改善の方法および改善化学は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４２８８０号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４２８７９号に記載されており、どちらも「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題され、２０１９年７月２２日に出願され、その開示は、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【0050】
いくつかの実施形態では、改善システムでの使用のための薬剤には、トリプシン；エラスターゼ；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリン－エンドペプチダーゼ；トロンビン；カテプシンＥ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、またはＬ１を含むカテプシン；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン－６；カリクレイン－５、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。他の実施形態では、ｐｉｎ１、エキソソーム、および／または生細胞を改善剤として使用し得る。
【0051】
毒性タンパク質の修飾
本発明の様々な用途は、ＣＳＦ中の毒性タンパク質の存在を特徴とする神経障害または関連状態を処理する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象のＣＳＦを、インサイチュまたは他の方法で、毒性タンパク質を修飾することができる有効量の翻訳後修飾タンパク質と接触させることを含み、したがって、毒性タンパク質の濃度が低下する。
本発明の様々な用途は、ＣＳＦ中の毒性タンパク質の存在を特徴とする神経障害または関連状態を処理する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象のＣＳＦを、インサイチュまたは他の方法で、毒性タンパク質を修飾することができる有効量の翻訳後修飾タンパク質と接触させることを含み、したがって、毒性タンパク質の濃度が低下する。
【0052】
いくつかの実施形態において、基質、標的分子、または物質は、反応性酸化種の、ベータアミロイド（任意の種または形態）またはタウ（または任意の数の過リン酸化タウアイソフォーム（例えば、タウタンパク質凝集体、タウタンパク質もつれ、タウオリゴマー、過リン酸化タウタンパク質、可溶性タウタンパク質、タウ二量体、シスｐタウ）タンパク質の、炎症性メディエータ（例えば、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、インターフェロン－ｙなどを含むサイトカイン）、α－シヌクレインタンパク質（ペプチドまたはオリゴマーを含む）、不溶性スーパーオキシドジスムターゼ－１（ＳＯＤＩ）（例えば、変異タンパク質または誤って折り畳まれた野生型ＳＯＤ１タンパク質）、グルタミン酸、ニューロフィラメントタンパク質、および抗ＧＭＩガングリオシド抗体、抗ＡＧＭ１－ガングリオシド抗体、およびスルファチド、血液細胞（例えば、赤血球）、オキシヘモグロビン、エンドセリン、炎症性メディエータ、細菌またはウイルス実体、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦａ）およびＩｇＧ、Ｃ５ａ、ＴＮＦ ａ、ＩＬ ２、ＩＬ－６、インターフェロン－γ、ＩｇＧを含むがこれらに限定されない細胞および炎症性メディエータ、およびエンドトキシン、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体、およびＴＮＦ ａ、ＩＬ ２、ＩＬ－６、インターフェロン－γ、エンドセリンを含むがこれらに限定されない炎症性メディエータ、およびエノラーゼ、ＤＰＲ、循環腫瘍細胞を含み得る。特定の実施形態において、毒性タンパク質は、変異型ＦＵＳ／ＴＬＳタンパク質である。特定の実施形態において、毒性タンパク質は、毒性形態である。
【0053】
微小管結合タンパク質タウは、タウの過剰リン酸化および凝集を特徴とする、ＡＤおよびタウオパチーと関連する神経原線維変化（ＮＦＴ）の主要な構成要素である。タウは、プロジェクション領域、基本的なプロリンリッチ領域、およびアセンブリ領域を含む、疎水性含有量が非常に低いため、本質的に構造化されていないタンパク質である。タウは、アセチル化、脱アミド化、糖化、グリコシル化、異性化、メチル化、ニトロ化、リン酸化、タンパク質分解、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化など、様々な翻訳後修飾を行うことが知られている。特にアセンブリ領域のタウの過剰リン酸化は、微小管へのタウの親和性を低下させ、微小管動態および軸索輸送を調節する能力を損なう。加えて、基本的なプロリンリッチ領域および疑似リピートの一部も、その負に帯電した表面と相互作用することによって微小管を安定化する。２つのＮ末端インサート領域およびタウのエクソン２、エクソン３、およびエクソン１０の選択的スプライシングにより、ＣＮＳで長さが異なる６つのタウアイソフォームが生成される。タンパク質のカルボキシル末端部分のアセンブリ領域には、エクソン１０の選択的スプライシングに応じて、保存されたチューブリン結合モチーフの３リピートまたは４リピート（３Ｒまたは４Ｒ）が含まれている。タウ４Ｒアイソフォームは、３Ｒアイソフォームよりも高い微小管結合および安定化能力を有する。人間の成人の脳は、同様のレベルの３Ｒおよび４Ｒアイソフォームを有するが、胎児の段階では、３Ｒタウのみが発現している。タウオパチーでは、タウ転写産物のスプライシングおよび３Ｒと４Ｒのタウアイソフォームの比率を変化させる変異は、神経変性疾患を引き起こすのに十分である。全長タウタンパク質のアイソフォームに加えて、特定のタウフラグメント（例えば、内因性プロテアーゼ切断から生じるフラグメント）はまた、重合または凝集する傾向、別のタウアイソフォームまたはフラグメントの重合または凝集を促進する能力、および／またはタウの重合または凝集を他の細胞に伝播し、それによって神経毒性をもたらす能力を示す。このようなタウフラグメントには、フラグメント１４－４４１、２６－２３０、１－３１４、２６－４４、１－４４、１－１５６、４５－２３０、２４３－４４１、２５６－４４１、２５６－３６８、１－３６８、１－４２１、１５１－４２１、１－３９１、およびＸ－４４１を含むが、これらに限定されず、Ｘは、１８２～１９４の任意の整数（２Ｎ４Ｒアイソフォームの配列に従って番号が付けられたアミノ酸位置）。これらのタウフラグメントに加えて、フラグメント１２４－４４１および１－４０２（２Ｎ４Ｒアイソフォームの配列に従って番号が付けられたアミノ酸位置）などの特定の他のフラグメントは、神経障害を診断するための、または患者の進行もしくは処理への反応を監視するための、バイオマーカーとして有用であり得る。リン酸化および異性化（シスまたはトランス異性体）などのタウの翻訳後修飾も、タウが凝集する能力に大きく影響する。例えば、プロリンに先行するセリンおよびスレオニン残基（ｐＳｅｒ／Ｔｈｒ－Ｐｒｏ）でのタウの過剰リン酸化は、不溶性をもたらし、神経原線維変化（ＮＦＴ）を引き起こす。特にＴｈｒ２３１－Ｐｒｏでのタウのリン酸化は、シス型とトランス型との間の変換を触媒するプロリルイソメラーゼＰｉｎ１の結合を可能にする。ＰＰ２Ａなどのホスファターゼは、トランス型でのみタウの脱リン酸化を触媒する。上記を考慮すると、ヒトの脳組織におけるタウは、様々な異なる長さおよび形態で、複数の翻訳後修飾を伴って存在し得る。本明細書で使用される場合、「タウ」という用語は、１つ以上の翻訳後修飾を有する、任意の折り畳み状態のタウタンパク質の様々なアイソフォームおよびフラグメントを含む。タウは、正常からＮＦＴに進行するにつれて、タンパク質が、過剰リン酸化、誤局在化、立体配座変化、および／またはオリゴマー化し得るがまだ繊維状ではない「可溶性」状態を通過する。
【0054】
翻訳後修飾タンパク質
いくつかの実施態様において、本発明の実施形態は、ＣＳＦ中の毒性タンパク質の存在を特徴とする神経学害または関連状態を処理する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象のＣＳＦを、毒性タンパク質を修飾することができる有効量の翻訳後修飾タンパク質と接触させることを含み、したがって、毒性タンパク質の濃度が低下する。
いくつかの実施態様において、本発明の実施形態は、ＣＳＦ中の毒性タンパク質の存在を特徴とする神経学害または関連状態を処理する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象のＣＳＦを、毒性タンパク質を修飾することができる有効量の翻訳後修飾タンパク質と接触させることを含み、したがって、毒性タンパク質の濃度が低下する。
【0055】
いくつかの変形例では、実施形態はまた、ＣＳＦ中の毒性または前毒性形態の毒性タンパク質の存在を特徴とする神経障害または関連状態を有する対象のＣＳＦ、および毒性タンパク質を修飾することができる翻訳後修飾タンパク質を含む組成物を提供し、したがって、毒性タンパク質の濃度が低下する。
【0056】
本発明の実施形態の翻訳後修飾タンパク質による毒性または前毒性形態の毒性タンパク質の選択的変化は、基質選択性（タンパク質の毒性または前毒性形態の毒性タンパク質を優先的に認識する翻訳後修飾タンパク質）、活性部位特異性（毒性または前毒性形態の毒性タンパク質で遭遇する残基モチーフのペプチド結合を切断するための特異性を有する翻訳後修飾タンパク質）、基質親和性（結合キネティクスに基づく）、および酵素効率（酵素反応の速度）の組み合わせによって達成される。本発明の特定の実施形態では、翻訳後修飾タンパク質は、哺乳動物、微生物（例えば、真菌、細菌、またはウイルス）、または植物タンパク質である。
【0057】
本発明の他の態様および実施形態では、翻訳後修飾タンパク質は、ホスファターゼ、イソメラーゼ、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）、ユビキチンリガーゼ（Ｅ３）、キナーゼ、アセチラーゼ、デアセチラーゼ、グリコシラーゼ、またはデグリコシラーゼであり得る。
【0058】
ホスファターゼ
ホスファターゼは、基質タンパク質のリン酸化アミノ酸残基からリン酸基を除去する酵素である。本発明の実施形態の特定の変形例では、翻訳後修飾タンパク質は、ＰＰ１、ＰＰ２Ａ、ＰＰ２Ｂ、ＰＰ４、ＰＰ５、ＰＰ６、ＰＰ７、ＰＰ２Ｃ、ＶＨＲ、ＤＵＳＰ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ３、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＤＵＳＰ７、ＤＵＳＰ８、ＤＵＳＰ９、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ１１、ＤＵＳＰ１２、ＤＵＳＰ１３、ＤＵＳＰ１４、ＤＵＳＰ１５、ＤＵＳＰ１６、ＤＵＳＰ１７、ＤＵＳＰ１８、ＤＵＳＰ１９、ＤＵＳＰ２０、ＤＵＳＰ２１、ＤＵＳＰ２２、ＤＵＳＰ２３、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ２５、ＤＵＳＰ２６、ＤＵＳＰ２７、ＤＵＳＰ２８、ＰＨＰ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ１ＣＢ、ＰＰＰ１ＣＣ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＰＰ２ＣＢ、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＰＰ３ＣＢ、ＰＰＰ３ＣＣ、ＰＰＰ４Ｃ、ＰＰＰ５Ｃ、ＰＰＰ６Ｃ、ＣＤＣ１４Ａ、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ１４Ｃ、ＣＤＫＮ３、ＰＴＥＮ、ＳＳＨ１、ＳＳＨ２、ＳＳＨ３、ＣＴＤＰ１、ＣＴＤＳＰ１、ＣＴＤＳＰ２、ＣＴＤＳＰＬ、ＤＵＬＬＡＲＤ、ＥＰＭ２Ａ、ＩＬＫＡＰ、ＭＤＳＰ、ＰＧＡＭ５、ＰＨＬＰＰ１、ＰＨＬＰＰ２、ＰＰＥＦ１、ＰＰＥＦ２、ＰＰＭ１Ａ、ＰＰＭ１Ｂ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＭ１Ｅ、ＰＰＭ１Ｆ、ＰＰＭ１Ｇ、ＰＰＭ１Ｈ、ＰＰＭ１Ｊ、ＰＰＭ１Ｋ、ＰＰＭ１Ｌ、ＰＰＭ１Ｍ、ＰＰＭ１Ｎ、ＰＰＴＣ７、ＰＴＰＭＴ１、ＳＳＵ７２、およびＵＢＬＣＰ１を含むリストから選択されるホスファターゼである。
ホスファターゼは、基質タンパク質のリン酸化アミノ酸残基からリン酸基を除去する酵素である。本発明の実施形態の特定の変形例では、翻訳後修飾タンパク質は、ＰＰ１、ＰＰ２Ａ、ＰＰ２Ｂ、ＰＰ４、ＰＰ５、ＰＰ６、ＰＰ７、ＰＰ２Ｃ、ＶＨＲ、ＤＵＳＰ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ３、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＤＵＳＰ７、ＤＵＳＰ８、ＤＵＳＰ９、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ１１、ＤＵＳＰ１２、ＤＵＳＰ１３、ＤＵＳＰ１４、ＤＵＳＰ１５、ＤＵＳＰ１６、ＤＵＳＰ１７、ＤＵＳＰ１８、ＤＵＳＰ１９、ＤＵＳＰ２０、ＤＵＳＰ２１、ＤＵＳＰ２２、ＤＵＳＰ２３、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ２５、ＤＵＳＰ２６、ＤＵＳＰ２７、ＤＵＳＰ２８、ＰＨＰ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ１ＣＢ、ＰＰＰ１ＣＣ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＰＰ２ＣＢ、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＰＰ３ＣＢ、ＰＰＰ３ＣＣ、ＰＰＰ４Ｃ、ＰＰＰ５Ｃ、ＰＰＰ６Ｃ、ＣＤＣ１４Ａ、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ１４Ｃ、ＣＤＫＮ３、ＰＴＥＮ、ＳＳＨ１、ＳＳＨ２、ＳＳＨ３、ＣＴＤＰ１、ＣＴＤＳＰ１、ＣＴＤＳＰ２、ＣＴＤＳＰＬ、ＤＵＬＬＡＲＤ、ＥＰＭ２Ａ、ＩＬＫＡＰ、ＭＤＳＰ、ＰＧＡＭ５、ＰＨＬＰＰ１、ＰＨＬＰＰ２、ＰＰＥＦ１、ＰＰＥＦ２、ＰＰＭ１Ａ、ＰＰＭ１Ｂ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＭ１Ｅ、ＰＰＭ１Ｆ、ＰＰＭ１Ｇ、ＰＰＭ１Ｈ、ＰＰＭ１Ｊ、ＰＰＭ１Ｋ、ＰＰＭ１Ｌ、ＰＰＭ１Ｍ、ＰＰＭ１Ｎ、ＰＰＴＣ７、ＰＴＰＭＴ１、ＳＳＵ７２、およびＵＢＬＣＰ１を含むリストから選択されるホスファターゼである。
【0059】
イソメラーゼ
イソメラーゼは、ある異性体構造から別の異性体構造への分子の変換を触媒する酵素である。分子内結合は、異性化中に切断されて形成され、分子式は同じであるが、結合の接続性または空間配置が異なる分子をもたらす。様々な実施形態の特定の実施態様では、翻訳後修飾タンパク質は、ＦＫ５０６結合タンパク質４（ＦＫＢＰ５２）、ＦＫ５０６結合タンパク質５１（ＦＫＢＰ５１、ＦＫＢＰ５としても知られる）、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）、ペプチジルプロリルシス／トランスイソメラーゼＮＩＭＡ相互作用１（Ｐｉｎ１）、アラニンラセマーゼ、メチオニンラセマーゼ、乳酸塩ラセマーゼ、酒石酸エピメラーゼ、リブロースリン酸３－エピメラーゼ、ＵＤＰ－グルコース４－エピメラーゼ、メチルマロニルＣｏＡエピメラーゼ、ハイダンマレイン酸イソメラーゼ、マレイルアセトアセテートイソメラーゼ、マレイルピルビン酸イソメラーゼ、リノール酸イソメラーゼ、フリルフラミドイソメラーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、ファルネソール２－イソメラーゼ、２－クロロ－４－カルボキシメチレンブト－２－エン－１，４－オリドイソメラーゼ、ゼータ－カロテンイソメラーゼ、プロリコペンイソメラーゼ、ベータカロチンイソメラーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、リボース－５リン酸イソメラーゼ、フェニルピルビン酸トートメラーゼ、オキサロ酢酸トートメラーゼ、ステロイドデルタイソメラーゼ、Ｌ－ドパクロムイソメラーゼ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、プロスタグランジン－Ｄシンターゼ、アレンオキシドシクラーゼ、リゾレシチンアシルムターゼ、プレコリン－８Ｘメチルムターゼ、ホスホグルコムターゼ、ホスホペントムターゼ、ベータ－リジン５，６－アミノムターゼ、チロシン２，３－アミノムターゼ、（ヒドロキシアミノ）ベンゼンムターゼ、イソコリスメートシンターゼ、メチルアスパラギン酸ムターゼ、コリスメートムターゼ、ムコネートシクロイソメラーゼ、３－カルボキシ－シス、シス－ムコネートシクロイソメラーゼ、テトラヒドロキシプテリジンシクロイソメラーゼ、イノシトール－３－リン酸シンターゼ、カルボキシ－シス、シス－ムコネートシクラーゼ、カルコンイソメラーゼ、クロロムコン酸シクロイソメラーゼ、（＋）－ボルニル二リン酸シンターゼ、シクロユーカレノールシクロイソメラーゼ、α－ピネンオキシドデシクラーゼ、ジクロロムコン酸シクロイソメラーゼ、コパリル二リン酸シンターゼ、Ｅｎｔ－コパリル二リン酸シンターゼ、Ｓｙｎ－コパリル－二リン酸シンターゼ、テルペンチエニル－二リン酸シンターゼ、ハリマジエニル－二リン酸シンターゼ、（Ｓ）－ベータ－マクロカルペンイプシロン－シクラーゼ、リコペンベータ－シクラーゼ、プロソラナピロン－ＩＩＩシクロイソメラーゼ、およびＤ－リボースピラナーゼを含むリストから選択されるイソメラーゼである。特定の実施形態では、イソメラーゼは、Ｐｉｎ１である。
イソメラーゼは、ある異性体構造から別の異性体構造への分子の変換を触媒する酵素である。分子内結合は、異性化中に切断されて形成され、分子式は同じであるが、結合の接続性または空間配置が異なる分子をもたらす。様々な実施形態の特定の実施態様では、翻訳後修飾タンパク質は、ＦＫ５０６結合タンパク質４（ＦＫＢＰ５２）、ＦＫ５０６結合タンパク質５１（ＦＫＢＰ５１、ＦＫＢＰ５としても知られる）、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）、ペプチジルプロリルシス／トランスイソメラーゼＮＩＭＡ相互作用１（Ｐｉｎ１）、アラニンラセマーゼ、メチオニンラセマーゼ、乳酸塩ラセマーゼ、酒石酸エピメラーゼ、リブロースリン酸３－エピメラーゼ、ＵＤＰ－グルコース４－エピメラーゼ、メチルマロニルＣｏＡエピメラーゼ、ハイダンマレイン酸イソメラーゼ、マレイルアセトアセテートイソメラーゼ、マレイルピルビン酸イソメラーゼ、リノール酸イソメラーゼ、フリルフラミドイソメラーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、ファルネソール２－イソメラーゼ、２－クロロ－４－カルボキシメチレンブト－２－エン－１，４－オリドイソメラーゼ、ゼータ－カロテンイソメラーゼ、プロリコペンイソメラーゼ、ベータカロチンイソメラーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、リボース－５リン酸イソメラーゼ、フェニルピルビン酸トートメラーゼ、オキサロ酢酸トートメラーゼ、ステロイドデルタイソメラーゼ、Ｌ－ドパクロムイソメラーゼ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、プロスタグランジン－Ｄシンターゼ、アレンオキシドシクラーゼ、リゾレシチンアシルムターゼ、プレコリン－８Ｘメチルムターゼ、ホスホグルコムターゼ、ホスホペントムターゼ、ベータ－リジン５，６－アミノムターゼ、チロシン２，３－アミノムターゼ、（ヒドロキシアミノ）ベンゼンムターゼ、イソコリスメートシンターゼ、メチルアスパラギン酸ムターゼ、コリスメートムターゼ、ムコネートシクロイソメラーゼ、３－カルボキシ－シス、シス－ムコネートシクロイソメラーゼ、テトラヒドロキシプテリジンシクロイソメラーゼ、イノシトール－３－リン酸シンターゼ、カルボキシ－シス、シス－ムコネートシクラーゼ、カルコンイソメラーゼ、クロロムコン酸シクロイソメラーゼ、（＋）－ボルニル二リン酸シンターゼ、シクロユーカレノールシクロイソメラーゼ、α－ピネンオキシドデシクラーゼ、ジクロロムコン酸シクロイソメラーゼ、コパリル二リン酸シンターゼ、Ｅｎｔ－コパリル二リン酸シンターゼ、Ｓｙｎ－コパリル－二リン酸シンターゼ、テルペンチエニル－二リン酸シンターゼ、ハリマジエニル－二リン酸シンターゼ、（Ｓ）－ベータ－マクロカルペンイプシロン－シクラーゼ、リコペンベータ－シクラーゼ、プロソラナピロン－ＩＩＩシクロイソメラーゼ、およびＤ－リボースピラナーゼを含むリストから選択されるイソメラーゼである。特定の実施形態では、イソメラーゼは、Ｐｉｎ１である。
【0060】
ユビキチン化酵素
ユビキチン化は、翻訳後修飾であり、小さな調節タンパク質であるユビキチンがタンパク質基質の標的リジン残基に結合している。ユビキチン化には、活性化（ユビキチン活性化酵素Ｅ１によって実行される）、結合（ユビキチン結合酵素Ｅ２によって実行される）、およびライゲーション（ユビキチンリガーゼＥ３によって実行される）の複数のステップが含まれる。
ユビキチン化は、翻訳後修飾であり、小さな調節タンパク質であるユビキチンがタンパク質基質の標的リジン残基に結合している。ユビキチン化には、活性化（ユビキチン活性化酵素Ｅ１によって実行される）、結合（ユビキチン結合酵素Ｅ２によって実行される）、およびライゲーション（ユビキチンリガーゼＥ３によって実行される）の複数のステップが含まれる。
【0061】
様々な実施形態の特定の用途では、翻訳後修飾タンパク質は、Ｅ１ユビキチン活性化酵素、例えば、ＵＢＡ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ３、ＵＢＡ５、ＵＢＡ６、ＵＢＡ７、ＡＴＧ７、ＮＡＥ１、ＳＡＥ１；Ｅ２ユビキチン結合酵素、例えば、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｂ、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＥ２Ｄ１、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｄ４、ＵＢＥ２Ｅ１、ＵＢＥ２Ｅ２、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｇ２、ＵＢＥ２Ｈ、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ１、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＢＥ２Ｌ３、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｏ、ＵＢＥ２Ｑ１、ＵＢＥ２Ｑ２、ＵＢＥ２Ｒ１（ＣＤＣ３４）、ＵＢＥ２Ｒ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＢＥ２Ｔ、ＵＢＥ２Ｕ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｖ２、ＵＢＥ２Ｗ、ＵＢＥ２Ｚ、ＡＴＧ３、ＢＩＲＣ６、ＵＦＣ１、およびＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、ＡＦＦ４、ＡＭＦＲ、ＡＮＡＰＣ１１、ＡＮＫＩＢ１、ＡＲＥＬ１、ＡＲＩＨ１、ＡＲＩＨ２、ＢＡＲＤ１、ＢＦＡＲ、ＢＩＲＣ２、ＢＩＲＣ３、ＢＩＲＣ７、ＢＩＲＣ８、ＢＭＩ１、ＢＲＡＰ、ＢＲＣＡ１、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＢＬＣ、ＣＢＬＬ１、ＣＣＤＣ３６、ＣＣＮＢ１ＩＰ１、ＣＧＲＲＦ１、ＣＨＦＲ、ＣＮＯＴ４、ＣＵＬ９、ＣＹＨＲ１、ＤＣＳＴ１、ＤＴＸ１、ＤＴＸ２、ＤＴＸ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＤＴＸ４、ＤＺＩＰ３、Ｅ４Ｆ１、ＦＡＮＣＬ、Ｇ２Ｅ３、ＨＡＣＥ１、ＨＥＣＴＤ１、ＨＥＣＴＤ２、ＨＥＣＴＤ３、ＨＥＣＴＤ４、ＨＥＣＷ１、ＨＥＣＷ２、ＨＥＲＣ１、ＨＥＲＣ２、ＨＥＲＣ３、ＨＥＲＣ４、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、ＨＬＴＦ、ＨＵＷＥ１、ＩＲＦ２ＢＰ１、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＩＲＦ２ＢＰＬ、ＩＴＣＨ、ＫＣＭＦ１、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｄ、ＬＮＸ１、ＬＮＸ２、ＬＯＮＲＦ１、ＬＯＮＲＦ２、ＬＯＮＲＦ３、ＬＲＳＡＭ１、ＬＴＮ１、ＭＡＥＡ、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＲＣＨ１、ＭＡＲＣＨ１０、ＭＡＲＣＨ１１、ＭＡＲＣＨ２、ＭＡＲＣＨ３、ＭＡＲＣＨ４、ＭＡＲＣＨ５、ＭＡＲＣＨ６、ＭＡＲＣＨ７、ＭＡＲＣＨ８、ＭＡＲＣＨ９、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＸ３Ａ、ＭＥＸ３Ｂ、ＭＥＸ３Ｃ、ＭＥＸ３Ｄ、ＭＧＲＮ１、ＭＩＢ１、ＭＩＢ２、ＭＩＤＩ、ＭＩＤ２、ＭＫＲＮ１、ＭＫＲＮ２、ＭＫＲＮ３、ＭＫＲＮ４Ｐ、ＭＮＡＴ１、ＭＳＬ２、ＭＵＬ１、ＭＹＣＢＰ２、ＭＹＬＩＰ、ＮＥＤＤ４、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＥＵＲＬ１、ＮＥＵＲＬ１Ｂ、ＮＥＵＲＬ３、ＮＦＸ１、ＮＦＸＬ１、ＮＨＬＲＣ１、ＮＯＳＩＰ、ＮＳＭＣＥ１、ＰＡＲＫ２、ＰＣＧＦ１、ＰＣＧＦ２、ＰＣＧＦ３、ＰＣＧＦ５、ＰＣＧＦ６、ＰＤＺＲＮ３、ＰＤＺＲＮ４、ＰＥＬＩ１、ＰＥＬＩ２、ＰＥＬＩ３、ＰＥＸ１０、ＰＥＸ１２、ＰＥＸ２、ＰＨＦ７、ＰＨＲＦ１、ＰＪＡ１、ＰＪＡ２、ＰＬＡＧ１、ＰＬＡＧＬ１、ＰＭＬ、ＰＰＩＬ２、ＰＲＰＦ１９、ＲＡＤ１８、ＲＡＧ１、ＲＡＰＳＮ、ＲＢＢＰ６、ＲＢＣＫ１、ＲＢＸ１、ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、ＲＣＨＹ１、ＲＦＦＬ、ＲＦＰＬ１、ＲＦＰＬ２、ＲＦＰＬ３、ＲＦＰＬ４Ａ、ＲＦＰＬ４ＡＬ１、ＲＦＰＬ４Ｂ、ＲＦＷＤ２、ＲＦＷＤ３、ＲＩＮＧ１、ＲＬＦ、ＲＬＩＭ、ＲＭＮＤ５Ａ、ＲＭＮＤ５Ｂ、ＲＮＦ１０、ＲＮＦ１０３、ＲＮＦ１１、ＲＮＦ１１１、ＲＮＦ１１２、ＲＮＦ１１３Ａ、ＲＮＦ１１３Ｂ、ＲＮＦ１１４、ＲＮＦ１１５、ＲＮＦ１２１、ＲＮＦ１２２、ＮＦ１２３、ＲＮＦ１２５、ＲＮＦ１２６、ＲＮＦ１２８、ＲＮＦ１３、ＲＮＦ１３０、ＲＮＦ１３３、ＲＮＦ１３５、ＲＮＦ１３８、ＲＮＦ１３９、ＲＮＦ１４、ＲＮＦ１４１、ＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＲＮＦ１４５、ＲＮＦ１４６、ＲＮＦ１４８、ＲＮＦ１４９、ＲＮＦ１５０、ＲＮＦ１５１、ＲＮＦ１５２、ＲＮＦ１５７、ＲＮＦ１６５、ＲＮＦ１６６、ＲＮＦ１６７、ＲＮＦ１６８、ＲＮＦ１６９、ＲＮＦ１７、ＲＮＦ１７０、ＲＮＦ１７５、ＲＮＦ１８０、ＲＮＦ１８１、ＲＮＦ１８２、ＲＮＦ１８３、ＲＮＦ１８５、ＲＮＦ１８６、ＲＮＦ１８７、ＲＮＦ１９Ａ、ＲＮＦ１９Ｂ、ＲＮＦ２、ＲＮＦ２０、ＲＮＦ２０７、ＲＮＦ２０８、ＲＮＦ２１２、ＲＮＦ２１２Ｂ、ＲＮＦ２１３、ＲＮＦ２１４、ＲＮＦ２１５、ＲＮＦ２１６、ＲＮＦ２１７、ＲＮＦ２１９、ＲＮＦ２２０、ＲＮＦ２２２、ＲＮＦ２２３、ＲＮＦ２２４、ＲＮＦ２２５、ＲＮＦ２４、ＲＮＦ２５、ＲＮＦ２６、ＲＮＦ３１、ＲＮＦ３２、ＲＮＦ３４、ＲＮＦ３８、ＲＮＦ３９、ＲＮＦ４、ＲＮＦ４０、ＲＮＦ４１、ＲＮＦ４３、ＲＮＦ４４、ＲＮＦ５、ＲＮＦ６、ＲＮＦ７、ＲＮＦ８、ＲＮＦＴ１、ＲＮＦＴ２、ＲＳＰＲＹ１、ＳＣＡＦ１１、ＳＨ３ＲＦ１、ＳＨ３ＲＦ２、ＳＨ３ＲＦ３、ＳＨＰＲＨ、ＳＩＡＨ１、ＳＩＡＨ２、ＳＩＡＨ３、ＳＭＵＲＦ１、ＳＭＵＲＦ２、ＳＴＵＢ１、ＳＹＶＮ１、ＴＭＥＭ１２９、ＴＯＰＯＲＳ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ４、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＦ７、ＴＲＡＩＰ、ＴＲＩＭ１０、ＴＲＩＭ１１、ＴＲＩＭ１３、ＴＲＩＭ１５、ＴＲＩＭ１７、ＴＲＩＭ２、ＴＲＩＭ２１、ＴＲＩＭ２２、ＴＲＩＭ２３、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ２５、ＴＲＩＭ２６、ＴＲＩＭ２７、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３、ＴＲＩＭ３１、ＴＲＩＭ３２、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ３５、ＴＲＩＭ３６、ＴＲＩＭ３７、ＴＲＩＭ３８、ＴＲＩＭ３９、ＴＲＩＭ４、ＴＲＩＭ４０、ＴＲＩＭ４１、ＴＲＩＭ４２、ＴＲＩＭ４３、ＴＲＩＭ４３Ｂ、ＴＲＩＭ４５、ＴＲＩＭ４６、ＴＲＩＭ４７、ＴＲＩＭ４８、ＴＲＩＭ４９、ＴＲＩＭ４９Ｂ、ＴＲＩＭ４９Ｃ、ＴＲＩＭ４９Ｄ１、ＴＲＩＭ５、ＴＲＩＭ５０、ＴＲＩＭ５１、ＴＲＩＭ５２、ＴＲＩＭ５４、ＴＲＩＭ５５、ＴＲＩＭ５６、ＴＲＩＭ５８、ＴＲＩＭ５９、ＴＲＩＭ６、ＴＲＩＭ６０、ＴＲＩＭ６１、ＴＲＩＭ６２、ＴＲＩＭ６３、ＴＲＩＭ６４、ＴＲＩＭ６４Ｂ、ＴＲＩＭ６４Ｃ、ＴＲＩＭ６５、ＴＲＩＭ６７、ＴＲＩＭ６８、ＴＲＩＭ６９、ＴＲＩＭ７、ＴＲＩＭ７１、ＴＲＩＭ７２、ＴＲＩＭ７３、ＴＲＩＭ７４、ＴＲＩＭ７５Ｐ、ＴＲＩＭ７７、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ９、ＴＲＩＭＬ１、ＴＲＩＭＬ２、ＴＲＩＰ１２、ＴＴＣ３、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＥ３Ｂ、ＵＢＥ３Ｃ、ＵＢＥ３Ｄ、ＵＢＥ４Ａ、ＵＢＥ４Ｂ、ＵＢＯＸ５、ＵＢＲ１、ＵＢＲ２、ＵＢＲ３、ＵＢＲ４、ＵＢＲ５、ＵＢＲ７、ＵＨＲＦ１、ＵＨＲＦ２、ＵＮＫ、ＵＮＫＬ、ＶＰＳ１１、ＶＰＳ１８、ＶＰＳ４１、ＶＰＳ８、ＷＤＲ５９、ＷＤＳＵＢ１、ＷＷＰ１、ＷＷＰ２、ＣＩＡＲ、ＺＢＴＢ１２、ＺＦＰ９１、ＺＦＰＬ１、ＺＮＦ２８０Ａ、ＺＮＦ３４１、ＺＮＦ５１１、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ５９８、ＺＮＦ６４５、ＺＮＲＦ１、ＺＮＲＦ２、ＺＮＲＦ３、ＺＮＲＦ４、ＺＳＷＩＭ２、ＺＸＤＣからなるリストから選択されるユビキチン化酵素である。
【0062】
薬剤の循環を伴わずに導入された改善剤
ＣＳＦは、本発明のシステムおよび方法の様々な実施形態に従って、いくつかの方式で（例えば、慢性的に、断続的に、または同様に）処理され得る。例えば、ＣＳＦは、哺乳動物対象内であるがＳＡＳの外側に完全に埋め込まれている静止または実質的に静止した改善剤を通過する高流量で提示され得る。例えば、未処理のＣＳＦは、ＳＡＳを離れ、ＳＡＳの外部の薬剤によって改善され、次いで、ＳＡＳに戻され得る。通常、ＣＳＦを、ＳＡＳおよび／または体の外に輸送してＳＡＳに戻す目的で、このようなアプローチでは、複数のカテーテル（および複数の挿入場所）の使用および／またはマルチルーメンカテーテル（および任意選択で、単一の挿入場所のみ）の使用が必要になる場合がある。ＣＳＦの流れは、能動的ポンピングまたは受動的ポンピングによって自然に発生し得る。このようなアプローチの利点には、ＳＡＳへの侵襲性が低く、固定改善剤と関連する構造へのアクセスが容易であり、固定改善剤および任意のポンプ要素により大きなスペースが提供されることが含まれる。このアプローチには、注意深い制御を必要とする、ＣＳＦおよびＣＳＦの流体の流れの活発な循環が含まれる。
ＣＳＦは、本発明のシステムおよび方法の様々な実施形態に従って、いくつかの方式で（例えば、慢性的に、断続的に、または同様に）処理され得る。例えば、ＣＳＦは、哺乳動物対象内であるがＳＡＳの外側に完全に埋め込まれている静止または実質的に静止した改善剤を通過する高流量で提示され得る。例えば、未処理のＣＳＦは、ＳＡＳを離れ、ＳＡＳの外部の薬剤によって改善され、次いで、ＳＡＳに戻され得る。通常、ＣＳＦを、ＳＡＳおよび／または体の外に輸送してＳＡＳに戻す目的で、このようなアプローチでは、複数のカテーテル（および複数の挿入場所）の使用および／またはマルチルーメンカテーテル（および任意選択で、単一の挿入場所のみ）の使用が必要になる場合がある。ＣＳＦの流れは、能動的ポンピングまたは受動的ポンピングによって自然に発生し得る。このようなアプローチの利点には、ＳＡＳへの侵襲性が低く、固定改善剤と関連する構造へのアクセスが容易であり、固定改善剤および任意のポンプ要素により大きなスペースが提供されることが含まれる。このアプローチには、注意深い制御を必要とする、ＣＳＦおよびＣＳＦの流体の流れの活発な循環が含まれる。
【0063】
別のアプローチでは、改善剤は、崩壊可能または柔軟であり得る構造（例えば、局所的に固定化される固体基質などの基質）上のＳＡＳ内に位置し得、未処理のＣＳＦは、改善剤を通過して循環され得る。いくつかの用途では、改善剤が静止したままであるか、または実質的に静止したままであることが望ましい場合がある。他の用途では、改善剤を意図的に作動させ得る。実質的に静止しているという用語は、改善剤が活発に移動しないが、構造の移動または構造内の移動の変動は、生理学的なＣＳＦの動きによって引き起こされ得ることを意味する。
【0064】
通常、ＣＳＦの流れは、自然に発生し得るが、いくつかの用途では、改善活動および効率を高めるために、ＣＳＦを能動的にポンピングまたは受動的にポンピングすることが望ましい場合がある。実装された循環方法および／または使用されたシステムまたはデバイスに応じて、ＣＳＦの流れは、完全にＳＡＳ内に留まる場合がある。しかしながら、いくつかの実施態様では、ＣＳＦは、ＳＡＳの一部分から、ＳＡＳの外部に輸送され、ＳＡＳの別の部分に戻され得、これは、１つまたは２つ以上のカテーテル挿入場所を必要とし得る。
【0065】
様々な実施態様では、感染の可能性を低減するために、改善剤と関連する構造および／またはシステム構成要素（例えば、皮下ポートおよびリザーバ、能動的または受動的ポンプなど）は、表皮の下、ＳＡＳ内またはＳＡＳの外側に埋め込まれ得る。皮下ポートおよびリザーバは、（例えば、固体）基質を導入することか、または除去すること、改善剤を導入、除去、または補充／更新すること、および／またはＣＳＦに薬物を投与すること（例えば、導入することおよび慢性的に維持すること）（例えば、ボーラス投与によってまたは継続的に）を容易にするためにシステムに提供され得る。
【0066】
薬剤の活発な循環がない場合、インサイチュ改善要素はまた、ＣＳＦ空間における標的生体分子（例えば、ＤＰＲ）濃度を低下させ得る。バルクフローが遅い（例えば、約０．５ｍＬ／分）と仮定すると、改善効果は、呼吸または心周期が原因であり得る拍動流によって支配される。酵素デバイスが、流れの断面積の１０％である前後の（すなわち、脈動する）流れの中で有効断面を有すると仮定し、および生体分子と酵素デバイスとの間の１つの衝突または相互作用が生体分子を改善すると仮定すると、分子がｎ回のパスで改善（つまり変換）される確率は、次のとおりである。
【0067】
Ｐ（ｎ）＝１－（１－０．１）ｎ。
【0068】
したがって、Ｐ（ｎ）＞９５％の場合、ｎ＞ｌｎ（０．０５）／ｌｎ（０．９）＝２８、または露光時間（ｔ）＞ｎ×３秒＝８５秒である。
【0069】
改善剤が施されている要素（例えば、繊毛）を横切る局所的な流体の流れの方法が、図１Ａ～１Ｃに概略的に示されている。いくつかの実施形態では、改善剤が施された（例えば、可撓性または折り畳み可能な、固体）構造または基質１００は、改善剤を循環させることを必要とせずに、ＳＡＳに導入され得る。いくつかの用途では、構造または基質１００は、カテーテルを介してＳＡＳに埋め込まれ得る。ＣＳＦは、静止または実質的に静止した改善剤を通過して選択的に循環され得る（例えば、自然に、ＣＳＦを能動的にポンピングすることによって、および／またはＣＳＦを受動的にポンピングすることによって）。したがって、ＣＳＦの流れは、自然のＣＳＦの流量以上であり得る。能動的および受動的なポンピング、ならびに自然循環は、完全にＳＡＳ内で行われ得るか、またはＣＳＦは、ＳＡＳの内外にルーティングされ得る。油圧または空気圧作動のための供給源および電源は、ＳＡＳの外部に位置し得る。表面および構造は、ポリマー、エラストマー、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）などを含む、任意の好適なコンプライアントかつ弾力性のある生体適合性材料で作ることができる。油圧または空気圧で作動する表面に関連して様々な実施形態が説明されているが、構造は、代替的または追加的に、形状記憶表面を含み得る。
【0070】
いくつかの実施態様では、構造または基質１００は、それぞれ、内核１０ａ（図１Ａおよび１Ｃ）、１０ｂ（図１Ｂ）および外殻２０ａ（図１Ｃ）、２０ｂ（図１Ａおよび１Ｂ）を含み得、その各々は、しぼんだ状態または収縮状態（ａ）および膨張状態または拡張状態（ｂ）を有する。複数の（例えば、毛様または繊維状の）繊毛２５は、外殻２０ａ、２０ｂ、または外殻２０ａ、２０ｂ（例えば、その外側の周辺面）と一体であるか、またはそれに固定的に取り付けられ得る。有利なことに、動作中、様々な量の改善剤３０は、繊毛２５の各々ならびに／または核および殻に施され得るかまたは付着され得る。外殻２０ａ、２０ｂはまた、入口／出口ポート３５、ならびに複数の開口部４０を含み得る。入口／出口ポート３５は、それぞれ、流体を外殻２０ａ、２０ｂの内側に導入することによって、および流体を外殻２０ａ、２０ｂの内側から除去することによって、外殻２０ａ、２０ｂを選択的に膨張および収縮させることができる供給源（例えば、油圧、空気圧など）と流体連通している。複数の開口部４０は、外殻２０ａ、２０ｂの内周面と外周面との間の流体連通を提供するように構造化および配置されている。
【0071】
内核１０ａ、１０ｂはまた、入口／出口ポート４５を含み得、入口／出口ポート４５はまた、それぞれ、流体を内核１０ａ、１０ｂの内側に流体を導入することによって、および流体を内核１０ａ、１０ｂの内側から除去することによって、内核１０ａ、１０ｂを選択的に膨張および収縮させることができる供給源（例えば、油圧、空気圧など）と流体連通している。
【0072】
動作の第１のステップでは、内核１０ａと外殻２０ａの両方がしぼんでいるか、または収縮している静止状態（図１Ｃ）から、膨張する流体は、（例えば、入口／出口ポート３５を介して）しぼんだまたは収縮した外殻２０ａ内に導入され得、それを膨張または拡張させ、しぼんだまたは収縮した内核１０ａと拡張した外殻２０ｂとの間に空隙１５を作成する（図１Ａ）。空隙１５は、最初にまたは部分的に処理されたＣＳＦを含む。より具体的には、収縮またはしぼんだ外殻２０ａが拡張または膨張すると、ＣＳＦは、膨張する外殻２０ｂの開口部４０を通って、改善剤３０が施された繊毛２５を横切って空隙１５に流れ込み、改善剤３０がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を高める。
【0073】
次のステップ（図１Ｂ）では、膨張する流体は、（例えば、入口／出口ポート４５を介して）しぼんだまたは収縮した内核１０ａに導入され得、それを膨張または拡張させる。有利には、収縮またはしぼんだ内核１０ａが拡張すると、空隙１５内の最初にまたは部分的に処理されたＣＳＦが、拡張された外殻２０ｂの開口部４０を通って押し出される。ＣＳＦが開口部４０を出ると、未処理のＣＳＦは、改善剤３０が施された繊毛２５を横切って流れ、改善剤３０がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を高める。
【0074】
次のステップ（図１Ｃ）において、拡張された内核１０ｂに、および拡張された外殻２０ｂに、以前に導入された膨張する流体は、拡張された内核１０ｂおよび拡張された外殻２０ｂから排出され得、各々を、しぼんだまたは収縮した内核１０ａ、およびしぼんだまたは収縮した外殻２０ａによって例示される静止状態にしぼませるか、または収縮させる。有利なことに、拡張された外殻２０ｂがしぼむか、または収縮すると、ＣＳＦは、改善剤３０が施された繊毛２５を横切って流れ、改善剤３０がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を高める。
【0075】
改善剤が施されている要素（例えば、繊毛）を横切る局所的な流体の流れのための方法およびシステムの別の実施形態が、図２Ａ～図２Ｃに示されている。いくつかの実施形態では、（例えば、可撓性のあるまたは折り畳み可能な、固体の）構造または基質２００は、改善剤を循環させることを必要とせずに、ＳＡＳに導入され得る。いくつかの用途では、構造または基質２００は、カテーテルを介してＳＡＳに埋め込まれ得る。ＣＳＦは、静止または実質的に静止した改善剤を通過して選択的に循環され得る（例えば、自然に、ＣＳＦを能動的にポンピングすることによって、および／またはＣＳＦを受動的にポンピングすることによって）。能動的および受動的なポンピング、ならびに自然循環は、完全にＳＡＳ内で行われ得るか、またはＣＳＦは、ＳＡＳの内外にルーティングされ得る。油圧または空気圧作動のための供給源および電源は、ＳＡＳの外部に位置し得る。本発明の様々な実施形態は、水圧または空気圧で作動する表面に関連して説明されているが、構造は、代替的または追加的に、形状記憶表面を含み得る。受動的ポンピングは、蠕動または他の前方変位ポンプを含み得るか、または体内の圧力変化を使用して、具体化されたシステムにおけるＣＳＦの循環に動力を与え得る。いくつかの実施態様では、構造または基質２００は、構造本体２１５の間に複数の陥入２１０ａおよび外転２１０ｂ構造を形成する複数の付属物２１０を有するモノリシック双安定基質２０５ａ、２０５ｂを含み得る。図２Ｂに示されるように、複数の繊毛２２０は、外転した付属物２１０ｂの外周面から突出するように、付属物２１０の外周面と一体であるか、または固定的に付着され得、ならびに各陥入付属物２１０ａの表面および構造本体２１５と一体であるか、または固定的に付着され得、したがって、それによって形成されたポケットを覆う。有利なことに、動作中、様々な量の改善剤は、繊毛２２０を含む付属物２１０の各々および本体２１５に施され得るかまたは付着され得る。
【0076】
構造または基質２００はまた、双安定基質２０５ａ、２０５ｂと、（例えば、油圧、空気圧などの）供給源との間の流体連通を提供するための入口／出口ポート２２５と、を含み得、供給源は、それぞれ、基質２０５ａ、２０５ｂの内部に流体を導入することによって、および基質２０５ａ、２０５ｂの内部から流体を除去することによって、双安定基質２０５ａ、２０５ｂを選択的に膨張および収縮することができる。
【0077】
双安定基質２０５ａがしぼむか、または実質的にしぼむ静止状態（図２Ａ）から、第１のステップ（図２Ｃ）において、膨張する流体は、（例えば、入口／出口ポート２２５を介して）双安定基質２０５ａに導入され得、それを、膨張または拡張２３０させる。有利には、双安定基質２０５ｂおよび付属物２１０ｂが膨張２３０すると、拡張する基質２０５ｂおよび拡張する付属物２１０ｂは、ＣＳＦを混合し、改善剤が施された繊毛２２０（図２Ｂ）により大量のＣＳＦを曝露し、改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を高める。
【0078】
次のステップでは、基質２０５ｂおよび付属物２１０ｂを拡張するために以前に導入された流体は、排出され得、基質２０５ｂを、静止状態に、しぼませるかまたは収縮させる２３５（図２Ａ）。この場合も、双安定基質２０５ａおよび付属物２１０ａが収縮２３５すると、収縮する基質２０５ａおよび収縮する付属物２１０ａは、ＣＳＦを混合し、改善剤が施された繊毛２２０に大量のＣＳＦを曝露し、改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を高める。したがって、構造または基質２００の多数の膨張および収縮サイクルは、ＣＳＦの混合運動を生成し、ＣＳＦと、改善剤でコーティングされた繊毛２２０との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性をさらに高める。
【0079】
改善剤が施されている要素（例えば、開窓）を横切る局所的な流体の流れの方法のさらなる実施形態が図３に示されている。いくつかの実施形態では、（例えば、可撓性または折り畳み可能な、固体の）構造または基質３００は、改善剤の循環を必要とせずに、ＳＡＳに導入され得る。いくつかの用途では、構造３００は、カテーテルを介してＳＡＳに埋め込まれ得る。ＣＳＦは、静止または実質的に静止した改善剤を通過して選択的に循環され得る（例えば、自然に、ＣＳＦを能動的にポンピングすることによって、および／またはＣＳＦを受動的にポンピングすることによって）。したがって、ＣＳＦの流れは、自然のＣＳＦの流量以上であり得る。能動的および受動的なポンピング、ならびに自然循環は、完全にＳＡＳ内で行われ得るか、またはＣＳＦは、ＳＡＳの内外にルーティングされ得る。油圧または空気圧作動のための供給源および電源は、ＳＡＳの外部に位置し得る。表面および構造は、ポリマー、エラストマー、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）などを含む、任意の好適なコンプライアントで弾力性のある生体適合性材料で作ることができる。本発明の様々な実施形態および実施態様は、油圧または空気圧で作動する表面に関連して説明されているが、構造は、代替的または追加的に、形状記憶表面を含み得る。
【0080】
いくつかの実施態様では、基質３００の構造は、複数の付属物（すなわち、開窓３１０）およびギャップ３１５を有する基質３０５を含み得る。有利には、様々な量の改善剤３５０を、開窓３１０の各々に施すか、またはそれらに付着させ得る。
【0081】
動作中、基質３０５がＳＡＳに導入された後、基質３０５は、前述のように交互に膨張および収縮し得る。構造３００の多数の膨張および収縮サイクルは、ＣＳＦの混合運動を生成し、ＣＳＦと、開窓３１０に施された改善剤３５０との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性をさらに増加させる。代替的に、または加えて、基質３０５は、前後に振動またはゆっくりと回転／ねじられ、微動を生成し得る。前後の回転または振動の微動はまた、ＣＳＦと、開窓３１０に施された改善剤３５０との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させ得る。有利には、構造３００は、単一の材料および／または単一の材料片から製造し得、機械的故障のリスクを低減する。
【0082】
改善剤が施されている要素（例えば、伸長可能な繊維）を横切る局所的な流体の流れのためのさらに別のシステムまたはデバイスおよび方法が、図４Ａおよび４Ｂに示されている。いくつかの用途では、構造または基質４００は、カテーテルを介してＳＡＳに埋め込まれ得る。ＣＳＦは、静止または実質的に静止した改善剤を通過して選択的に循環され得る（例えば、自然に、ＣＳＦを能動的にポンピングすることによって、および／またはＣＳＦを受動的にポンピングすることによって）。したがって、ＣＳＦ流れは、自然のＣＳＦ流れのレベル（例えば、流量）以上であり得る。能動的および受動的なポンピング、ならびに自然循環は、完全にＳＡＳ内で行われ得るか、またはＣＳＦは、ＳＡＳの内外にルーティングされ得る。油圧または空気圧作動のための供給源および電源は、ＳＡＳの外部に位置し得る。表面および構造は、ポリマー、エラストマー、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）などを含む、任意の好適なコンプライアントで弾力性のある生体適合性材料で作ることができる。本発明のいくつかの実施形態および用途は、油圧または空気圧で作動する表面に関連して説明されているが、構造は、代替的または追加的に、形状記憶表面を含み得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、構造４００は、複数の毛様繊維４１０ａ、４１０ｂ（例えば、ブラシ繊維）を含む（例えば、管状の）構造またはケーシング（例えば、カテーテル４０５）を含み得る。有利には、繊維４１０ａ、４１０ｂは、格納可能および伸長可能であり、したがって、カテーテル４０５がＳＡＳに導入またはＳＡＳから引き抜かれるとき、繊維４１０ａは、格納された状態のままであり得る（図４Ａ）が、ＣＳＦ流れにさらされると（図４Ｂ）、格納された繊維４１０ａは、カテーテル４０５からＳＡＳ内に伸長するように展開することができる。任意選択で、または代替的に、構造またはケーシング４００を、振動または回転／ねじって、伸長した繊維４１０ｂを横切る局所的なＣＳＦ運動を容易にするための微動を作り出すこともできる。
【0084】
有利には、様々な量の改善剤４１５を、繊維４１０ａ、４１０ｂの各々に施すかまたは付着させ得、したがって、繊維４１０ｂがＣＳＦ空間に伸長されると、伸長された繊維４１０ｂは、ＣＳＦと相互作用するための大量を提供し、ＣＳＦと改善剤４１５との間の相互作用、ならびに改善剤４１５がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させる。
【0085】
上記の実施形態は、対応する構造がＳＡＳ内に完全に埋め込まれるように説明されてきたが、当業者は、構造のいくつかの部分がＳＡＳ内に埋め込まれ得、他の部分が哺乳動物対象の体内であるが、ＳＡＳの外部に埋め込まれ得ることを理解することができる。このような配置では、ＣＳＦを、ＳＡＳから循環させ、ＳＡＳの外部に埋め込まれた構造を通過させて、次いでＳＡＳに戻す必要がある。油圧または空気圧作動のための供給源および電源は、ＳＡＳの外部に位置し得る。
【0086】
改善剤が施された構造を使用する局所的な流体の流れのさらなる方法が図５に示されている。いくつかの実施形態では、具体化された構造５０５は、改善剤を循環させることを必要とせずに、ＳＡＳ（例えば、中脳水道、第４脳室近くなど）に導入され（すなわち、完全に埋め込まれ）得る。代わりに、ＣＳＦは、改善剤の存在下で、ＣＳＦを能動的にポンピングすることによって、および／またはＣＳＦを受動的にポンピングすることによって、選択的に循環し得る。ＣＳＦの能動的および受動的ポンピング、ならびにＣＳＦの自然循環は、完全にＳＡＳ内で行われ得るか、またはＣＳＦがＳＡＳの内外にルーティングされ得る。
【0087】
図５に示されるように、いくつかの実施態様では、構造５００は、改善剤がコーティングされるか、施されるか、またはさもなければ適用され得る内周面を有するステント５０５を含み得る。比較的高いＣＳＦの流れを経験する場所（例えば、中脳水道、第４脳室の近くなど）のＳＡＳ内にステント５０５を配置すると、ＣＳＦと改善剤との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性が増加する。
【0088】
別の実施態様では、構造５００は、改善剤がコーティングされるか、またはさもなければ適用され得る薄いシート（例えば、平面、起伏のある、らせんなど）を含み得る。比較的高いＣＳＦの流れを経験する場所（例えば、運動皮質上、ＳＡＳ槽内など）のＳＡＳ内にコーティングされたシートを配置すると、ＣＳＦと改善剤の間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性が増加する。
【0089】
酵素消化およびサイズ濾過
図６を参照すると、酵素消化（すなわち、酵素消化槽を使用する）とサイズ濾過を組み合わせたシステム６００の例示的な実施形態が示されている。いくつかの用途では、システム６００は、改善剤６１０を含む構造（例えば、酵素消化槽）と組み合わせて、複数のサイズ－電荷フィルタ６０５ａ、６０５ｂを含み得る。
図６を参照すると、酵素消化（すなわち、酵素消化槽を使用する）とサイズ濾過を組み合わせたシステム６００の例示的な実施形態が示されている。いくつかの用途では、システム６００は、改善剤６１０を含む構造（例えば、酵素消化槽）と組み合わせて、複数のサイズ－電荷フィルタ６０５ａ、６０５ｂを含み得る。
【0090】
図６に示されるループ－流れの実施形態は、対向流交換を利用する。動作中、最高濃度の小さな成分６１５、大きな非毒性生体分子６２０、および大きな生体分子６２５ａを有する未処理のＣＳＦは、最高濃度から離れて第１の方向（例えば、右に）に流れるシステム６００に入り得る。
【0091】
高濃度の未処理のＣＳＦがシステム６００に入った後、それは、第１のサイズ－電荷フィルタ（例えば、多孔質壁）６０５ａに遭遇し、第１の方向に移動する高濃度の未処理のＣＳＦを、第２の、かつ反対の方向に移動する低濃度の濾過および処理されたＣＳＦから分離する。第１の多孔質壁６０５ａの開口部のサイズは、小さな成分６１５がフィルタを通過することが可能になるように選択され得、これは、小さな成分６１５が通常、高濃度から低濃度に流れるときに発生する。小さな成分６１５が第１の多孔質壁６０５ａを横切って濾過されるとき、より小さな成分６１５のいくつかは、大きな非毒性生体分子６２０および大きな生体分子６２５ａから分離される（すなわち、離れて濾過される）。濾過された小さな成分６１５は、処理されたＣＳＦとともにシステム６００から流出し得る。
【0092】
次のステップでは、濾過されたＣＳＦは、改善剤６１０（例えば、酵素消化槽内）に遭遇するか、または接触し得る。改善剤６１０は、設計により、残りの小さな成分６１５または大きな非毒性生体分子６２０にほとんどまたはまったく影響を及ぼさないように選択され得るが、薬剤６１０は、大きな毒性生体分子６２５ａを改善し（例えば、酵素的に消化する）、これらの改善された生体分子６２５ｂのサイズの低減を引き起こす。
【0093】
処理されたＣＳＦが酵素消化槽および改善剤６１０から右に流れ続けると、処理されたＣＳＦは、第２のサイズ－電荷フィルタ（例えば、多孔質壁）６０５ｂに遭遇して、改善された生体分子６２５ｂを、酵素消化の影響を受けない大きな非毒性生体分子６２０から分離する。第２の多孔質壁６０５ｂの開口部のサイズは、改善された生体分子６２５ｂが、フィルタ６０５ｂを横切って通過することを可能にするように選択され得、これは、改善された生体分子６２５ｂが、より高い濃度からより低い濃度に流れる傾向があるときに起こる。いくつかの小さな成分６１５はまた、第２の多孔質壁６０５ｂを横切って濾過され得る。第２の多孔質壁６０５ｂによって濾過除去されたこれらの小さな成分６１５および改善された生体分子６２５ｂは、ブラダまたは他の場所に（例えば、廃棄物として）排出され得る。次いで、小さな成分６１５および大きな非毒性生体分子６２０のいくつかを含む処理されたＣＳＦは、システム６００を左に（例えば、向流パターンで）出ることができる。
【0094】
図１７に描写される別の濾過システムを参照すると、酵素カートリッジ１７０７と組み合わせた接線流濾過段階の実施形態の概略図が示されている。システム１７００は、カテーテルによって患者のくも膜下腔（ＳＡＳ）から引き出され、濾過サブシステム１７００に循環される流体（例えば、ＣＳＦ）を示す。この時点での液体は、細胞、組織フラグメント、免疫グロブリン、目的の標的毒性タンパク質（ＴＤＰ－４３、ジペプチドリピートタンパク質（ＤＲＰ）、リン酸化タウなど）、アルブミン、グルコース、イオン、および他の種を含む、複数の潜在的成分を含む。ＣＳＦは、接線流濾過（ＴＦＦ）１７０１の第１段階に入り、ＣＳＦは、分画分子量（ＭＷＣＯ）を備えた膜によって、保持液１７０２および透過液１７０３の流れに分離される。例えば、第１の段階では、約５５ｋＤａのＭＷＣＯは、細胞およびアルブミンを通過させるが、より小さなタンパク質、グルコース、およびイオンを濾過する。次いで、透過液１７０３は、より低いＭＷＣＯ（例えば、約３ｋＤａ）を有する第２の段階ＴＦＦ１７０４に渡され得る。第２段階１７０４は、イオンおよびグルコースなどのより小さな種を透過液１７０５として濾過するが、より大きなタンパク質は、保持液１７０６として保持される。次いで、保持液１７０６は、酵素カートリッジ１７０７に渡され得る。このカートリッジ１７０７において、酵素（例えば、トリプシン）は、標的タンパク質を消化し、出力１７０８内のフラグメントを通過させる。有利には、滞留時間を増加させ、したがって、保持液１７０６をカートリッジ１７０７内に配設および／またはカートリッジ１７０７上に施された酵素（例えば、トリプシン）に曝露するために、ＣＳＦ流れは、カートリッジ１７０７を通る二重流れパターンに従うことができ、すなわち、移動相は、固定相を横切って双方向の流れで、１回または繰り返し通過することができる。このパターンでは、ＣＳＦは、吸引され、出力に渡される前に１つ以上のサイクルで排出される。この変形例では、カートリッジ１７０７の出力ポートは、カートリッジ１７０７の入力ポートと同じであり得る。
【0095】
次いで、酵素カートリッジ１７０７の出力１７０８は、消化されたフラグメントをタンパク質全体から分離するのに十分なＭＷＣＯを用いて、第３のＴＦＦ段階１７０９に渡され得る。
【0096】
次いで、潜在的に自己消化されたトリプシンを含む消化されたフラグメントは、廃棄物１７１０に渡され得る。保持液の流れ１７１２には、消化されなかった標的タンパク質全体、および１７０７において基質から分離された酵素が含まれている可能性がある。次いで、この流れは、「ゲッター」、例えば、第１のカートリッジ１７０７から放出された任意の浮遊トリプシンを捕捉するのに役立つ、固定化されたα－１アンチトリプシンを含む第２のカートリッジ１７１１に渡され得る。より具体的には、第１のカートリッジ１７０７に以前に配設および／または施された緩い酵素が、処理されたＣＳＦを介してＳＡＳに到達するのを防止または最小化するために、ゲッターは、第１のカートリッジ１７０７の下流に位置し得、したがって、ゲッターは、出力の流れ１７１２に含まれる緩い酵素または遊離酵素を取り込むかまたは捕捉する。いくつかの実施態様において、酵素がトリプシンである場合、好適なゲッター材料は、α－１アンチトリプシンＡＡＴであり、一方、ベンジジアミド、ベンザミジン（例えば、Ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（Ｈｉｇｈ Ｓｕｂ）、Ｇ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｙｔｉｖａ）などは、プロテアーゼに対してより一般的に使用され得る。いくつかの変形例では、ゲッター材料は、管腔、ビーズ、微細格子、繊毛、繊維構造などのような表面に固定化され得る。最後に、出力の流れ１７１２は、他の流れ１７０２および１７０５と組み合わされてストリーム１７１３になり、これは、患者に再導入され、再循環される。ＭＷＣＯの段階は、所望の標的種に最適になるように調整され得る。
【0097】
有利なことに、この濾過システムは、接線流濾過段階の性質により、組織および細胞残屑による目詰まりの影響を受けにくい。さらに、この構成は、毒性タンパク質の消化フラグメントを酵素カートリッジ１７０７から除去する。さらに、第２のカートリッジは、第１のカートリッジから分離する任意の酵素を捕捉する。最後に、カートリッジは、ＴＦＦ段階が早いため、よりクリーンな供給流れを有する。
【0098】
流体の流れおよび流体の流れの増大
本明細書に記載のシステム、方法、およびデバイスのいくつかの実施態様では、自然なＣＳＦ流れの許容が受け入れられるが、他の実施態様では、ＣＳＦ流れを制御するために能動的および／または受動的ポンピング技術の使用が望ましい場合がある。ポンピング技術は、ポンプ、弁、アクチュエータ、およびそれらの組み合わせを含み得る。例えば、ポンプは、蠕動ポンプ、ロータリーベーンポンプ、アルキメディアンスクリュー、エアブラダ、空気圧ブラダ、油圧ブラダ、置換ポンプ、電動ポンプ、受動ポンプ、自動ポンプ、バルブレスポンプ、双方向ポンプ、およびそれらの組み合わせを含み得る。弁は、一方向弁、二尖弁、三尖弁、ルビー弁、およびそれらの組み合わせを含み得る。
本明細書に記載のシステム、方法、およびデバイスのいくつかの実施態様では、自然なＣＳＦ流れの許容が受け入れられるが、他の実施態様では、ＣＳＦ流れを制御するために能動的および／または受動的ポンピング技術の使用が望ましい場合がある。ポンピング技術は、ポンプ、弁、アクチュエータ、およびそれらの組み合わせを含み得る。例えば、ポンプは、蠕動ポンプ、ロータリーベーンポンプ、アルキメディアンスクリュー、エアブラダ、空気圧ブラダ、油圧ブラダ、置換ポンプ、電動ポンプ、受動ポンプ、自動ポンプ、バルブレスポンプ、双方向ポンプ、およびそれらの組み合わせを含み得る。弁は、一方向弁、二尖弁、三尖弁、ルビー弁、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【0099】
（処理システムを使用するものとは対照的に）改善剤の使用を含む改善技術は、ある場所（例えば、ＳＡＳ内またはＳＡＳの外部からの）から、ＳＡＳの内部または外部のいずれかである別の場所への流れの能動的（または積極的）実施を伴う可能性がある。実際、ＣＳＦの循環が高い改善剤を提示することにより、ＣＳＦと改善剤との間の相互作用が増加し得、これにより、改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性が増加する。流体の流れを実施する際に、ＣＳＦは、改善剤が施されたもしくはコーティングされた静止または実質的に静止した構造を通過して循環し得、改善剤が施されたもしくはコーティングされた構造は、ＣＳＦを通過して循環し得、またはＣＳＦ、および改善剤が施されたまたはコーティングされた構造の両方は、互いに通過して循環し得る。
【0100】
ＣＳＦ循環の場合、そのような移動は、流体の自然な流れの一部として発生し得るか、または、代替案では、自然な流れが能動的または受動的に増大し得る。そのような能動的または受動的増強（すなわち、ポンピング）は、同時に、定期的に、連続的になど発生し得る。さらに、上記のように、ＣＳＦは、ＳＡＳ内を完全に循環するようになされ得るか、または、代替案では、ＣＳＦが改善剤を通過して循環した後、ＣＳＦは、ＳＡＳから輸送されるが、後にＳＡＳに再導入され得る。
【0101】
前に述べたように、ＳＡＳ内の自然に流れる流体および／または流体の流れが人為的に増強される流体と関連する圧力変化および／または体積変化は、対象の脊髄頭痛または死さえももたらし得る影響を回避または最小化するように調節されるべきである。したがって、流体がＳＡＳから取り出され、および／またはＳＡＳに再導入されるとき、圧力過渡は、少なくとも部分的に、関係する手順のデューティサイクルおよび流量に依存し得る。
【0102】
いくつかの用途では、ＣＳＦの乱流混合が望ましい場合があるが、従来、ＣＳＦ空間内の高レベルの流体運動はまた、対象に不快感を引き起こし得る。したがって、流体の流れを、ＳＡＳ内で能動的にポンプされるか、ＳＡＳ内で受動的にポンプされるかにかかわらず、またはＳＡＳからポンプで排出されて、ＳＡＳに再導入される場合に、制御して、流体の過度または望ましくない混合を回避すべきである。実際に、いくらかの混合は、望ましく、有益である一方で、過度のまたは望ましくない混合は、一般に好ましくない。
【0103】
システムコンポーネントと関連する作動のための供給源および電源は、ＳＡＳの外部に位置し得る。ポンプに必要な電力は、
【0104】
Ｐｈ（ｋＷ）＝ｑρｇｚ／（３．６×１０６）、
【0105】
式中、
【0106】
Ｐｈ（ｋＷ）＝水力（ｋＷ）、
【0107】
ｑ＝流量容量（ｍ３／時）、によって見積もることができる。
【0108】
ρ＝流体の密度（ｋｇ／ｍ３）、
【0109】
ｇ＝重力（９．８１ｍ／秒２）、および
【0110】
ｚ＝差動ヘッド（ｍ）。
【0111】
必要な流量容量（ｑ）は、約２０ｍＬ／時、つまり約２０×１０－６ｍ３／時である。ＣＳＦの密度（ρ）は、約１．０００５９×１０３ｋｇ／ｍ３である。平均脊椎長（ｚ）は、約０．５ｍである。ポンプの効率が０．６の場合、これにより、Ｐ＝２７μＷが得られる。
【0112】
塩化チオニルリチウム電池（例えば、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯのＥａｇｌｅＰｉｃｈｅｒによって製造されたＬＴＣ－ＥＰ－２０００１４電池）は、８Ａｈの容量を有する。したがって、この電池は、原理的には、約８Ａｈ／（３０μＷ／３Ｖ）＝８×１０５時の間、動作することができる。システム損失は、この時間値を減らすが、ＣＳＦの自然な流れは、ポンプ要件を完全に軽減しない場合でも、ポンプ要件を減らす。
【0113】
図７Ａおよび７Ｂを参照すると、ＳＡＳ内または対象の体内の他の場所に埋め込むことができる例示的なモノリシックかつ水圧的に作動する蠕動ポンプ７００が示されている。いくつかの実施形態では、ポンプ７００は、一対の対向する選択的に膨張可能なブラダ７１５ａ、７１５ｂが位置するいくつかのチャンバ７０５、７１０を含み得る。図７Ａに示される２チャンバポンプ７００は、アンティチャンバ７０５およびポストチャンバ７１０を含むが、より多くのチャンバも可能である。各チャンバ７０５、７１０の上流および下流は、ブラダ７１５ａ、７１５ｂに近接して構造化および配置され得る二尖弁７２０ａ、７２０ｂ、７２０ｃであり得る。有利には、二尖弁７２０ａ、７２０ｂ、７２０ｃの一方向の性質は、ポンプ７００または前のチャンバ７０５、７１０に戻る逆流を防ぐ。
【0114】
例えば、ブラダ７１５ａ、７１５ｂを、交互に連続して膨張および収縮させることによってブラダ７１５ａ、７１５ｂを作動させると、流体（例えば、ＣＳＦまたはＩＳＦ）が、第１の二尖弁７２０ａを通ってアンティチャンバ７０５に入る。例えば、アンティチャンバ７０５内のブラダ７１５ａが、以前に膨張または膨らんだ状態からしぼむまたは縮むとき、ブラダ７１５ａの縮みは、アンティチャンバ７０５内の圧力の低下を引き起こし、アンティチャンバ７０５の外側から、第１の二尖弁７２０ａを介して、アンティチャンバ７０５に流体を引き込む。ポストチャンバ７１０内のブラダ７１５ｂが、以前に膨張または膨らんだ状態から同時にしぼむまたは縮むため、ブラダ７１５ｂの縮みは、ポストチャンバ７１０内の圧力の低下を引き起こし、アンティチャンバ７０５から、第２の二尖弁７２０ｂを介して、ポストチャンバ７１０に流体を引き込む。次のサイクルでは、ポストチャンバ７１０内のブラダ７１５ｂが、以前にしぼんだまたは縮んだ状態から膨張すると、ブラダ７１５ｂの膨らみにより、流体がポストチャンバ７１０から、第３の二尖弁７２０ｃを介して、ポストチャンバ７１０から押し出される。
【0115】
いくつかの実施形態では、（例えば、頭蓋または脊椎の）ＳＡＳに完全に埋め込むことができる受動ポンプを有する構造が望ましい場合がある。図８Ａ～図８Ｃを参照すると、ＣＳＦ自体の通常の圧力変動を使用して、流体を構造８００を通して循環させる、受動ポンプ８０５を有する構造８００が示されている。いくつかの変形例では、構造８００はまた、埋め込まれた皮下アダプタに接続され得、これは、構造８００の導入、維持、および除去を容易にする。
【0116】
いくつかの用途では、構造８００は、第１の一方向弁８１５ａおよび第２の一方向弁８１５ｂが動作可能に配設される、第１の開口部および第２の開口部を有するカートリッジ８１０（例えば、カテーテル本体）を含み得る。開口部の各々および一方向弁８１５ａ、８１５ｂは、ＣＳＦ空間８２０と流体連通している。
【0117】
カートリッジ８１０は、剛性または可撓性であり得る。いくつかの変形例では、剛性カートリッジ８１０は、放射状に開存する管腔を支持するように構成され得る複数の金属スパイラルまたはヘリカル構造を含み得る。カートリッジ８１０への流体の流れを促進するために剛性が望ましいが、カートリッジ８１０は、ＳＡＳ８２０内の解剖学的輪郭に適合するのに十分な柔軟性を維持しなければならない。他の変形例では、カートリッジは、カートリッジ８１０の（例えば、圧縮された）形状が回復するにつれて、形状の回復が、ＳＡＳからカートリッジ８１０への流体の流入を駆動し得るように、可撓性（例えば、弾性）であり得る。
【0118】
いくつかの実施形態では、受動ポンプ８０５（例えば、エアブラダまたは自動ブラダ）は、カートリッジ８１０内に位置し得る。改善剤８２５は、カートリッジ８１０の内面に施されされ得る。
【0119】
構造８００は、脊椎ＳＡＳに完全に埋め込まれたものとして説明されるが、当業者は、それが頭蓋ＳＡＳにも埋め込まれ得ることを理解することができる。例えば、一実施態様では、構造８００は、脊髄ＳＡＳに埋め込まれ、吻側尾側方向に著しく伸長し、したがって、ＣＳＦは、循環し、脳幹領域と腰部領域との間で改善され得る。有利なことに、そのような場所は、脳のＳＡＳ流体、ならびに脊髄のＳＡＳ流体との混合を誘発する。別の実施態様では、構造８００を頭蓋ＳＡＳに埋め込んで、その中の場所の間（例えば、大槽と前頭葉の間、２つの外側半球の間など）に動作可能に流れを誘導し得る。
【0120】
受動ポンプ８０５の動作は、いくつかの段階で説明されるが、実際には、一連のステップは、より連続的なプロセスと見なされるべきである。第１段階（図８Ａ）では、カートリッジ８１０内の受動ポンプ８０５は、膨張状態にあり得、したがって、受動ポンプ８０５内８３０の圧力（Ｐ’）は、脊椎空間８２０内の（例えば、比較的低い）圧力（Ｐ）に等しい。図８Ｂに示されるように、脊髄空間内の圧力（Ｐ）が増加するにつれて、増加する外部圧力（Ｐ）は、受動ポンプ８０５を圧縮し、それをしぼませる。受動ポンプ８０５がカートリッジ８１０内で収縮すると、カートリッジ内の圧力（Ｐ’）が減少し（すなわち、外部圧力（Ｐ）未満）、流体が第１の一方向弁８１５ａを通ってカートリッジ８１０に流入する。第２の一方向弁８１５ｂは閉じたままである。有利には、未処理のＣＳＦが、第１の一方向弁８１５ａを介してカートリッジ８１０に入るとき、未処理のＣＳＦは、改善剤８２５が施された表面積にさらされ得、改善剤８２５がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させる。
【0121】
ＳＡＳ内の圧力（Ｐ）が再び低下すると、受動ポンプ８０５は再び膨張し、処理されたＣＳＦをカートリッジ８１０内から第２の一方向弁８１５ｂを介してカートリッジから押し出す。膨張する受動ポンプ８０５がカートリッジ８１０内に過圧を生成するので、第１の一方向弁８１５ａは、閉じたままである。
【0122】
別の実施形態では、ポンプ８０５は、外部圧力変動源、すなわち、活性ガスリザーバもしくはポンプのいずれか、または圧力が定期的に変化する解剖学的構造内の別の場所（例えば、腹腔または胸膜腔）に接続され得る。この外部圧力変動源は、次いで、ポンプ内のバルーンアクチュエータを駆動する。
【0123】
図８Ｄに描写されるさらに別の実施形態では、デバイス８００’は、改善剤８２５を、デバイスの管腔８３０を通って循環するＣＳＦから分離する多孔質仕切り８５０を備えている。有利なことに、この構成は、カートリッジ８１０の内面に施され得るものよりも著しく大きい改善剤の表面をＣＳＦに提示する。
【0124】
図８Ｄを参照すると、実施形態は、多孔質壁（または仕切り）８５０を含むカートリッジ８１０’を含む。多孔質壁８５０は、主管腔８３０を別個の管腔８３５から分離している。いくつかの変形例では、多孔質壁８５０は、カートリッジ８１０と同心かつ同軸であり得る。しかしながら、いくつかの用途では、多孔質壁８５０は、カートリッジ８１０に対して偏心している場合がある。
【0125】
いくつかの実施態様では、改善剤８２５は、別個の管腔８３５内に提供され、閉じ込められ、一方、ＣＳＦは、主管腔８３０を通って循環される。ＣＳＦが主管腔８３０を通って流れるとき、未処理または部分的に処理されたＣＳＦは、例えば、複数のビーズ上に施され得る改善剤８２５と相互作用する機会を有する。有利には、多孔質壁８５０の細孔のサイズは、生体分子が多孔質仕切り８５０を通過することを許可しながら、改善剤８２５でコーティングされたビーズを別個の管腔８３５内に保持および閉じ込めるように寸法決定されている。一対の一方向弁８１５ａ、８１５ｂは、ＣＳＦ空間と流体連通するように、カートリッジ８１０の両端に形成されている。受動ポンプ（例えば、自動ポンプ）８０５は、主管腔８３０内に位置し得る。
【0126】
８００’の動作は、８００の動作と同様であるが、改善剤８２５が多孔質壁８５０の後ろに隔離されているという相違がある。
【0127】
図８Ｅを参照すると、連続的な体外使用のための開口端のバルーンカテーテル自動ポンプ８００’’の実験室規模の実施形態が、自動ポンプ８００’’の原理を例解するために示されている。いくつかの実施態様では、自動ポンプ８００’’は、剛性または実質的に剛性のカテーテル８５５の管腔内に配設された膨張可能なバルーン８６０を含む。いくつかの変形例では、カートリッジ８６５はまた、カテーテル８５５の管腔内に配設され得る。改善剤は、カートリッジ８６５内に配設され得る。代替的に、改善剤は、カートリッジ８６５の内面に付着され得る。
【0128】
第１の逆止弁８７０ａは、バルーンカテーテル８５５の上流に配設され得、第２の逆止弁８７０ｂは、バルーンカテーテル８５５の下流に配設され得る。Ｔ接続８７５は、バルーンカテーテル８５５の上流であるが、第１の逆止弁８７０ａの下流に配設され得る。圧力源８８５とバルーン８６０との間の流体連通を提供する導管８８０は、Ｔ接続８７５内に配設されている。圧力源８８５は、活性ガスリザーバまたはポンプのいずれかの圧力変動の外部源であり、バルーン８６０を選択的または周期的に膨張およびしぼませて、ＣＳＦを自動ポンプ８００’’を通して移動させるように構造化および配置されている。
【0129】
動作中、自動ポンプ８００’’の上流端８９０ａは、哺乳動物対象の第１の場所に挿入されて、ＣＳＦ空間との流体連通を提供し得、一方、自動ポンプ８００’’の下流端８９０ｂは、哺乳動物対象の第２の位置に挿入され得、ＣＳＦ空間８２０との流体連通を提供し得る。いくつかの用途では、バルーン８６０の各膨張およびしぼみサイクルは、ある量のＣＳＦを引き込み、排出し、次いで、それは、カテーテル８５５内に、またはカテーテル８５５と流体連通して配設されたカートリッジ８６５に含まれるかまたは付着する改善剤にさらされる。より具体的には、バルーン８６０が（例えば、圧力源８８５によって）しぼむと、カテーテル８５５の管腔と外部との間に圧力差が生じる。この圧力差により、第１の（例えば、上流の）逆止弁８７０ａが開放し、第２の（例えば、下流の）逆止弁８７０ｂが閉鎖したままになり、したがって、流体は、上流端８９０ａからカテーテル８５５に引き込まれる。圧力が平衡化すると、両方の逆止弁８９０ａ、８９０ｂは、閉鎖する。次に、バルーン８６０が（例えば、圧力源８８５によって）膨張すると、カテーテル８５５の管腔と外部との間に圧力差が生じる。この圧力差により、第２の（例えば、下流の）逆止弁８７０ｂが開放し、第１の（例えば、上流の）逆止弁８７０ａが閉鎖したままになり、したがって、流体は、カテーテル８５５およびカテーテル８５５内に配設されたカートリッジ８６５から、およびそれらから出て、下流端８９０ｂに向かって、排出される。
【0130】
図８Ｆを参照すると、バッチ体外使用のための閉鎖端のバルーンカテーテル自動ポンプ８００’’’の実験室規模の実施形態が、自動ポンプ８００’’’の原理を例解するために例解されている。いくつかの実施態様では、自動ポンプ８００’’’は、剛性または実質的に剛性のカテーテル８５５の管腔内に配設された膨張可能なバルーン８６０を含む。いくつかの変形例では、カートリッジ８６５はまた、カテーテル８５５の管腔内に配設され得る。改善剤は、カートリッジ８６５内に、またはカートリッジ８６５と流体連通して配設され得る。代替的に、改善剤は、カートリッジ８６５の内面に付着され得る。動作中、ある量の流体、すなわちバッチが患者から取り出された後、その量の流体は、閉ループに含まれ得、二重の流れ能力により、取り出された量の流体は、カートリッジ８６５を介して、前後にまたは連続して、繰り返し導入および再導入されて、滞留時間、およびカートリッジ８６５内の改善剤への取り出された流体の曝露を増加させることができる。次いで、処理された量の流体、すなわちバッチは、そのバッチの処理が完了すると、閉ループから患者に戻され得る。次いで、液体の追加のバッチを患者から取り出し、バッチ処理プロセスを繰り返すことができる。
【0131】
より具体的には、第１の逆止弁８７０ａは、バルーンカテーテル８５５の上流に配設され得、第２の逆止弁８７０ｂは、バルーンカテーテル８５５の下流に配設され得る。Ｔ接続８７５は、バルーンカテーテル８５５の上流であるが、第１の逆止弁８７０ａの下流に配設され得る。圧力源８８５とバルーン８６０との間の流体連通を提供する導管８８０は、Ｔ接続８７５内に配設されている。圧力源８８５は、活性ガスリザーバまたはポンプのいずれかの圧力変動の外部源であり、バルーン８６０を選択的または周期的に膨張およびしぼませて、ＣＳＦを自動ポンプ８００’’を通して移動させるように構造化および配置されている。
【0132】
動作中、自動ポンプ８００’’の上流端８９０ａおよび下流端８９０ｂは、接合部８９０ｃに物理的に取り付けられている。いくつかの用途では、バルーン８６０の各膨張およびしぼみサイクルは、ある量のＣＳＦを引き込み、排出し、次いで、それは、カテーテル８５５の管腔内に配設されたカートリッジ８６５に含まれるかまたは付着する改善剤にさらされる。より具体的には、バルーン８６０が（例えば、圧力源８８５によって）しぼむと、カテーテル８５５の管腔と外部との間に圧力差が生じる。この圧力差により、第１の（例えば、上流の）逆止弁８７０ａが開放し、第２の（例えば、下流の）逆止弁８７０ｂが閉鎖したままになり、したがって、流体は、上流端８９０ａからカテーテル８５５の管腔に引き込まれる。圧力が平衡化すると、両方の逆止弁８７０ａ、８７０ｂは、閉鎖する。次に、バルーン８６０が（例えば、圧力源８８５によって）膨張すると、カテーテル８５５の管腔と外部との間に圧力差が生じる。この圧力差により、第２の（例えば、下流の）逆止弁８７０ｂが開放し、第１の（例えば、上流の）逆止弁８７０ａは閉鎖したままであり、したがって、流体は、カテーテル８５５の管腔から、およびそこから出て、下流端８９０ｂに向かって排出される。
【0133】
開放端自動ポンプ８００’’は、好適な弁調節を用いて閉鎖端自動ポンプ８００’’’の閉ループで変更して、患者から液体のバッチにアクセスし、患者を隔離し、液体を処理してから、処理された液体のバッチを患者に戻すことができる。
【0134】
図１３を参照すると、加圧チャンバ１３０５内の自動ポンプ１３００の実験室規模の実施形態の概略図が示されている。いくつかの実施態様では、ＣＳＦは、改善剤を含む（例えば、可撓管）カートリッジ１３１０を含む配置に導入され得る。第１の導管１３１５は、チャンバ１３０５の外側の場所からのカートリッジ１３１０の第１の端部との流体連通を提供し、第２の導管は、チャンバ１３０５の外側の場所へのカートリッジ１３１０の第２の端部との流体連通を提供する。第１の逆止弁１３２０ａは、第１の端部でカートリッジ１３１０の上流に配設され得、第２の逆止弁１３２０ｂは、第２の端部でカートリッジ１３１０の下流に配設され得る。カートリッジ１３１０は、加圧チャンバ１３０５内に含まれる液体に浸漬され得る。
【0135】
圧力変動を生成することができる圧力生成源（例えば、空気圧縮機、圧力差デバイスなど）１３２５は、加圧チャンバ１３０５の内部プレナム空間と流体連通するように配置され得る。圧力を逃がすための逃し弁１３３０はまた、加圧チャンバ１３０５のプレナム空間と流体連通するように配置され得る。
【0136】
動作中、ある量のＣＳＦは、好適な流体接続を介して第１の導管１３１５を介してカートリッジ１３１０に導入され得る。圧力発生源１３２５は、加圧チャンバ１３０５内に含まれるガス（例えば、空気）圧力を増加させ、逃し弁１３３０は、開放されると、加圧チャンバ１３０５内のガス圧力を減少させる。ガス圧の増加は、液体（例えば、水）圧力の増加をもたらし、それは、可撓性カートリッジ１３１０を崩壊させる。崩壊するカートリッジ１３１０は、第２の逆止弁１３２０ｂおよび第２の導管を介して、ある量のＣＳＦをカートリッジ１３１０から追い出す。加圧されたガス逃し弁１３３０を介して排出されると、液体（例えば、水）の圧力が低下し、可撓性カートリッジ１３１０を拡張させる。拡張するカートリッジ１３１０は、第１の逆止弁１３２０ａおよび第１の導管１３１５を介して、新たな量のＣＳＦをカートリッジ１３１０に引き込む。次いで、サイクルを繰り返すことができる。
【0137】
図１４Ａ～１４Ｃを参照すると、カートリッジ本体１４１０の管腔内に封入されたバルーン１４０５を備えた自動ポンプ１４００の実施形態が示されている。第１の逆止弁１４２０ａは、カートリッジ本体１４１０およびバルーン１４０５の上流に配設され得、第２の逆止弁１４２０ｂは、カートリッジ本体１４１０およびバルーン１４０５の下流に配設され得る。タンク内の流体圧力の変化により、バルーン１４０５を、膨張させるおよび膨らませる１４０５ｂ（図１４Ａおよび１４Ｃ）か、または崩壊させるかもしくはしぼませる１４０５ａ（図１４Ｂ）。臨床手術では、自動ポンプ１４００のいずれかの端部を、ＳＡＳ内の２つの異なる場所に配設し得る。
【0138】
臨床手術では、ＣＳＦは、自動ポンプ１４００を満たし、さらにデバイスを囲む。より低い周囲のＣＳＦ圧力では、バルーン１４０５ｂは、膨らむか、または膨張する（図１４Ｃ）。より高い周囲のＣＳＦ圧力では、バルーン１４０５ａは、崩壊するか、またはしぼむ（図１４Ｂ）。バルーンが膨張する１４０５ｂと、第１の逆止弁１４２０ａは、閉鎖し、第２の逆止弁は、開放し、流体をカートリッジ本体１４１０から排出させる。バルーンがしぼむ１４０５ａと、第１の逆止弁１４２０ａは、開放し、第２の逆止弁は、閉鎖し、流体をカートリッジ本体１４１０に引き込ませる。
【0139】
結果として、ＳＡＳ空間内の流体圧力が交互に増加および減少するにつれて、バルーン１４０５は、膨張する１４０５ｂか、またはしぼむ１４０５ａ。バルーン１４０５のこの繰り返される膨張およびしぼみは、逆止弁１４２０ａ、１４２０ｂを一方向に通過する流体の流れを引き起こし、それにより、内圧変動によって駆動されるＣＳＦポンプ１４００を実施する。いくつかの用途では、改善剤は、カートリッジ本体１４１０の管腔に配設され得る。代替的に、他の用途では、改善剤は、自動ポンプ１４００内に、または自動ポンプ１４００と流体的に直列に配設され得る。
【0140】
図９Ａ～９Ｃを参照すると、ＣＳＦを能動的に（例えば、油圧、空気圧などで）ポンピングするための完全に埋め込み可能な構造９００が示されている。構造は、前述の構造１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００と組み合わせて使用するために説明されるが、当業者は、構造９００の内面もまた、改善剤が施されることができ、したがって、未処理または部分的に処理されたＣＳＦは、一方向または別の方向に能動的にポンピングされ、未処理または部分的に処理されたＣＳＦは、改善剤が施された表面積にさらされ得、改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させることを理解することができる。
【0141】
構造９００の動作の原理は、油圧、空気圧（例えば、ヘリウムを使用）などで作動する拍動流を使用する。いくつかの実施形態では、構造９００は、カートリッジ９０５の両端に配設された一対のブラダ９１０、９１５を含むカートリッジ９０５を含み得る。この実施形態はカートリッジ９０５を使用するが、当業者は、固相カートリッジは必要ではなく、いくつかの変形例では、ブラダ９１０、９１５の対は、代わりに、ＳＡＳ自体とともに２つの場所に配設され得ることを理解することができる。
【0142】
中立状態または静止状態（図９Ｂ）から、ブラダのうちの一方は、膨張し、他方のブラダは、同時にしぼみ得る。ＳＡＳ内で正味の体積変化がない状態を維持するために、膨張したブラダは、しぼみ、しぼんだブラダは、膨張し得る。好ましくは、膨張／しぼみの速度および程度は、生理学的変動を超えるか、もしくは実質的に超える圧力もしくは体積の変化をもたらすべきではなく、または、望ましくないかもしくは過度の乱流をもたらすべきではない。前に述べたように、場合によっては、例えば、処理されたＣＳＦと未処理／部分的に処理されたＣＳＦを混合するために、ある程度の乱流は、望ましい。
【0143】
中立状態または中間状態から右への圧力勾配を作成するために（図９Ａ）、第１のブラダ９１０ｂは、（例えば、油圧、空気圧などで）膨張９１０ａし、第２のブラダ９１５ｂは、しぼみ９１５ａ得る。これは、膨張したブラダ９１０ａからしぼんだブラダ９１５ａへの圧力勾配を生成し、膨張したブラダ９１０ａからしぼんだブラダ９１５ａに向かって流体の流れを引き起こす。次いで、膨張したブラダ９１０ａおよびしぼんだブラダ９１５ａの各々を静止状態または中間状態（図９Ｂ）に戻し得、膨張したブラダ９１０ａを中間圧力までしぼませ９１０ｂ、収縮したブラダ９１５ａを中間圧力まで膨張させる９１５ｂ必要がある。
【0144】
中立状態または中間状態から左への圧力勾配を作成するために（図９Ｃ）、第２のブラダ９１５ｂは、（例えば、油圧、空気圧などで）膨張し９１５ｃ、第１のブラダ９１０ａは、しぼみ９１０ｃ得る。これは、膨張したブラダ９１５ｃからしぼんだブラダ９１０ｃへの圧力勾配を生成し、膨張したブラダ９１５ｃからしぼんだ９１０ｃに向かって流体の流れを引き起こす。次いで、膨張したブラダ９１５ｃおよびしぼんだブラダ９１０ｃの各々を静止状態または中間状態（図９Ｂ）に戻し得、膨張したブラダ９１５ｃを中間圧力まで収縮させ９１５ｂ、収縮したブラダ９１０ｃを中間圧力まで膨張させる９１０ｂ必要がある。
【0145】
構造９００を循環させることにより、ＣＳＦ流れは、空間に流体を導入または抽出することなく、脈動方式でＳＡＳ内で作動および循環させることができる。作動したＣＳＦ流れの位相および／または振幅は、例えば、対象の心臓または呼吸周期の既存の拍動流を増強もしくは減少させ得るか、または、代替案では、両方とは無関係であり得る。
【0146】
別の態様では、可動弁の代わりに、ノズルを備えた圧電マイクロ流体ポンプに見られるような固定構造の弁を使用し得る。バルブレスポンプの利点は、弁付きポンプの場合のように、誤動作する別個の可動部品がないことである。さらに、非線形の流体挙動は、流れに方向性を提供する。
【0147】
流れの制御
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ空間を横切る時間的に変化する流れが（例えば、センサによって）検出され得、流れは、システムの性能を最適化するように調整され得る。例示的な一般的な流れセンサは、熱線、膜、カルマン渦、ベンチュリ管、ピトー管、コリオリ流量計、ドップラーセンサなどを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ空間を横切る時間的に変化する流れが（例えば、センサによって）検出され得、流れは、システムの性能を最適化するように調整され得る。例示的な一般的な流れセンサは、熱線、膜、カルマン渦、ベンチュリ管、ピトー管、コリオリ流量計、ドップラーセンサなどを含み得る。
【0148】
例えば、循環しているものの流れ（ＣＳＦが循環されているのか、または改善剤がコーティングまたは施されている構造が循環されているのかを問わず）は、例えば、パルス認識および／または呼吸認識になるように制御され得る。制御パラメータは、限定ではなく例解の目的で、ｐＨ、温度、圧力、局所流量、機械的応力、機械的ひずみ、電気伝導率などを含み得る。
【0149】
制御ループは、開ループ、フィードバックループ、フィードフォワードループなどのアルゴリズムを含み得る。フィードバック制御は、バンバン、ＰＩＤなどであり得る。有利には、システムは、カーネルが開発され得るように、システム識別レベルで分析され得る。さらに、いくつかの実施形態では、摂動作動（例えば、疑似ランダムバイナリシーケンス圧力トレイン）は、より大きな制御のためにシステムに与えられ得る。
【0150】
本発明のいくつかの実施態様では、パラメータ値に対して警報および安全レールを確立し得る。例示的な警報および安全レールは、ｐＨ（例えば、７．１～７．７）、圧力（例えば、５～１５ｍｍＨｇの頭蓋内圧（ＩＣＰ））、生理学的に許容される温度範囲（例えば、摂氏３４～３９度）などを含み得る。他の実施態様では、詰まりまたはポンプの故障が発生した場合に、流れの安全バイパスを構造に組み込み得る。
【0151】
いくつかの実施形態では、診断パラメータは、システム内およびシステムによって収集され得る。例えば、これらのパラメータは、物理的パラメータ（例えば、動的、動態、および化学的パラメータ）、ならびに疾患診断または疾患研究（例えば、人工知能、ビッグデータ分析などを使用する）を目的とするパラメータを含み得る。
【0152】
バルクフローシステムを備えた改善システム
図１０Ａおよび１０Ｂを参照すると、ＣＳＦ流れを作動させるためのバルクフローシステムを含む、ＣＳＦの改善のためのシステム１０００、１０００’の実施形態が示されている。作動は、ＣＳＦの自然に発生する流れを増強することを含み得る。増強は、ＣＳＦ流れの位相、方向、および／または振幅を増強することを含み得る。有利なことに、バルクフローシステムは、哺乳動物対象の体内、ＳＡＳ内またはＳＡＳの外部に埋め込まれ得る。代替案では、バルクフローシステムの実質的にすべてまたはいくつかの部分を、体外または体の外側に実装し得る。
図１０Ａおよび１０Ｂを参照すると、ＣＳＦ流れを作動させるためのバルクフローシステムを含む、ＣＳＦの改善のためのシステム１０００、１０００’の実施形態が示されている。作動は、ＣＳＦの自然に発生する流れを増強することを含み得る。増強は、ＣＳＦ流れの位相、方向、および／または振幅を増強することを含み得る。有利なことに、バルクフローシステムは、哺乳動物対象の体内、ＳＡＳ内またはＳＡＳの外部に埋め込まれ得る。代替案では、バルクフローシステムの実質的にすべてまたはいくつかの部分を、体外または体の外側に実装し得る。
【0153】
作動した（例えば、能動的または受動的にポンピングされた）流れは、完全にＳＡＳ内に留まり得、ＳＡＳから輸送されてＳＡＳに再導入され得、および／または体外に輸送されてＳＡＳに再導入され得る。いくつかの実施態様では、改善剤と関連し、それ自体の支持カテーテル１０１０を有する構造１００５は、ＳＡＳ内に完全に埋め込まれ得る。限定ではなく例解の目的で、構造１００５およびカテーテル１０１０は、脊椎ＳＡＳ１０２０（例えば、腰部領域の場所）ではなく、脳ＳＡＳ１０１５（例えば、心室の場所）内に埋め込まれたものとして示されている。さらに、限定ではなく例解の目的で、出力ポート１０２５は、脳ＳＡＳ１０１５に作成され、入力ポート１０３０は、脊髄ＳＡＳ１０２０に作成される。他の実施形態では、入力ポート１０３０は、脳ＳＡＳ１０１５に作成され得、出力ポート１０２５は、脊椎ＳＡＳ１０２０に作成され得るか、または入力ポート１０３０および出力ポート１０２５の両方は、脳ＳＡＳ１０１５もしくは代替的に脊椎ＳＡＳ１０２０に位置し得る。各ポート１０２５、１０３０は、カテーテルを使用して実装され得る。いくつかの変形例では、出力ポートと入力ポートの両方として機能する単一のポートを使用し得る（例えば、マルチルーメンカテーテルを使用して）。
【0154】
バルクフローシステム１０５０は、ポート１０２５、１０３０間の流体連通を提供し得る。バルクフローシステム１０５０はまた、対象内に完全にまたは部分的に埋め込まれ得る。いくつかの用途では、バルクフローシステム１０５０は、ＣＳＦが流れる導管１０３５を含み得る。ＣＳＦの流れは、インビボに留まり得るか、または生体外的に、つまり体の外側に輸送され得る。１つ以上のセンサ１０４０は、導管１０３５、バルクフローシステム１０５０、ならびにシステムコントローラ１０４５にデータ信号を提供するためのＳＡＳ内の個別の場所に提供され得る。典型的なセンサ１０４０は、ｐＨ、温度、圧力、流量、流速、成分濃度、ＵＶ放射、ＩＲ放射、乱流、ラマン散乱、動的光散乱などのデータ信号を提供することができる。
【0155】
バルクフローシステム１０５０を通るＣＳＦ流れは、ＣＳＦの自然流量で発生することが許容されるが、能動的または受動的圧力技術が使用される場合、ＳＡＳの外部のＣＳＦの循環は、ポンプ１０５５、アクチュエータ、弁、およびそれらの組み合わせを使用して実装または増強され得る。いくつかの変形例では、ポンプ１０５５は、蠕動ポンプ、ロータリーベーンポンプ、アルキメディアンスクリュー、エアブラダ、空気圧ブラダ、油圧ブラダ、置換ポンプ、電動ポンプ、受動ポンプ、自動ポンプ、バルブレスポンプ、双方向ポンプ、およびそれらの組み合わせを含み得る。他の変形例では、ポンプ１０５５は、原理的に、バルブレスのシンセティックジェットベースのマイクロポンプ、ブラダポンプなどに類似し得る。いくつかの用途では、システムコントローラ１０４５によって実行されるアルゴリズム、ドライバプログラムなどは、ＣＳＦの流量および流速を制御し得る。制御アルゴリズムは、開ループ、フィードフォワード、フィードバックなどであり得る。システムコントローラ１０４５は、開ループコントローラ、閉ループコントローラ、ＰＩＤコントローラ、ＰＩＤ閾値コントローラ、システム同定アルゴリズムなどを含み得る。
【0156】
図１０Ｂを参照すると、実質的にＳＡＳ１０１５’内に配設され得るバルクフローシステム１０００’が示されている。限定ではなく例解の目的で、管またはカートリッジ１０６０内に配置され得る改善剤１００５’は、脳ＳＡＳ１０１５’（例えば、心室内の場所）内に完全に埋め込まれている。当業者は、代替案では、埋め込みが、完全に脊髄ＳＡＳ内（例えば、腰部領域内の場所）でも起こり得ることを理解することができる。いくつかの実施態様では、流れアクチュエータ１０４０ａ、１０４０ｂは、ＣＳＦ流れをカートリッジ１０６０に強制的に通す目的で、カートリッジ１０６０の両端に配設され得る。２つの流れアクチュエータ１０４０ａ、１０４０ｂが示されているが、流れアクチュエータ１０４０ａ、１０４０ｂはまた、単独で実装され得る。
【0157】
支持カテーテル１０１０’および通信バス１０６５もまた提供され得る。支持カテーテル１０１０’およびバス１０６５は、それらが別々の場所に提供されることを示唆するように示されているが、当業者は、マルチルーメンカテーテルが支持カテーテル１０１０’および通信バス１０６５の両方に使用されて、両方が単一のカテーテル場所に閉じ込められ得る。いくつかの変形例では、通信バス１０６５は、リモートシステムコントローラ１０４５’と流れアクチュエータ１０４０ａ、１０４０ｂとの間の電気的および電子的通信を提供するように構成され得る。
【0158】
薬剤の循環を伴って導入された改善剤
いくつかの用途では、酵素改善剤をＣＳＦに導入することに加えて（例えば、ＳＡＳにおいて）、改善剤はまた、静止したまままたは実質的に静止したままではなく、ＣＳＦを通して循環され得る。いくつかの実施態様では、改善剤は、例えば、ＳＡＳに完全に（例えば、カテーテルを介して）埋め込まれ、ＳＡＳ内で循環され得、一方、他の実施態様では、改善剤は、哺乳動物対象の体内であるが、ＳＡＳの外側に埋め込まれ得、そこから、改善剤は、ＳＡＳに出入りして循環され得る。前述のように、改善剤が循環を伴わずに導入されると、ＣＳＦは、ＳＡＳを出て、改善剤を通過して循環し、ＳＡＳに戻り得る。
いくつかの用途では、酵素改善剤をＣＳＦに導入することに加えて（例えば、ＳＡＳにおいて）、改善剤はまた、静止したまままたは実質的に静止したままではなく、ＣＳＦを通して循環され得る。いくつかの実施態様では、改善剤は、例えば、ＳＡＳに完全に（例えば、カテーテルを介して）埋め込まれ、ＳＡＳ内で循環され得、一方、他の実施態様では、改善剤は、哺乳動物対象の体内であるが、ＳＡＳの外側に埋め込まれ得、そこから、改善剤は、ＳＡＳに出入りして循環され得る。前述のように、改善剤が循環を伴わずに導入されると、ＣＳＦは、ＳＡＳを出て、改善剤を通過して循環し、ＳＡＳに戻り得る。
【0159】
図１１を参照すると、いくつかの実施形態では、システムまたはデバイスは、表皮１１６０の下に埋め込まれ、ＳＡＳ１１５０内に完全に埋め込まれ得る（例えば、マルチルーメン）カテーテル１１０５を含み得、好ましくは、改善剤が施されている構造または支持体（例えば、複数の超常磁性ビーズ）１１２５の循環を可能にするために、ＳＡＳ１１５０に、またはＳＡＳ１１５０内の場所にある。供給リザーバ１１３０は、ＳＡＳの外側に位置し得、ビーズ１１２５は、静止または実質的に静止したままであり、一方、ＣＳＦは、供給リザーバ１１３０を通して循環されて、（例えば、自然にまたは能動的または受動的ポンピング技術を使用して）、曝露およびＣＳＦと改善剤でコーティングされたビーズ１１２５との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させ得る。
【0160】
さらに別の実施態様では、改善剤およびそれが注入されるかまたはそれが適用される構造または支持体（例えば、ビーズ）は、ＳＡＳ内または実質的にＳＡＳ内に導入され、ＳＡＳを通って循環され得、自然な変動および流れを除く場合、ＣＳＦは、意図的または人工的に動作するように（例えば、能動的または受動的ポンピングによって）作動しない。有利なことに、そのようなアプローチでは、改善中、ＣＳＦは、実質的に完全にＳＡＳ内に留まる可能性があり、これは望ましいことである。
【0161】
具現化された構造１１００は、スラリー内にビーズ１１２５を含み、マルチルーメンカテーテル１１０５を通してスラリーを循環させる（例えば、機械的、浸透圧的に、能動的または受動的ポンピングによる、ガス作動ベローズによるなど）実施形態のために説明されるが、当業者は、例えば、超常磁性ビーズ１１２５の磁気特性が、いくつかの用途において、ビーズ１１２５の循環を作動させるのを助け得ることを理解することができる。実際、受容リザーバ内に磁場を配置することにより、結果として生じる磁力がビーズ１１２５を引き付けるため、超常磁性ビーズ１１２５は、ＳＡＳ１１５０を通して磁気的に循環し得る。いくつかの変形例では、マルチルーメンカテーテル１１０５は、外側管腔１１１５内に構造化および配置された内側管腔１１１０を含み得る。例えば、先端が閉じたマルチルーメンカテーテル１１０５（例えば、脊椎カテーテルまたは透析膜カテーテル）を使用し得る。有利なことに、マルチルーメンカテーテル１１０５は、単一のカテーテル挿入場所を必要とする。
【0162】
好ましくは、外側管腔１１１５は、ＣＳＦ内の生体分子（例えば、約１０～１００ｎｍの直径）が多孔質膜を通過することを許可するのに十分大きいが、ビーズ１１２５を含むには十分小さい細孔径（例えば、１μｍを超える直径）を有する多孔質であり得る。いくつの超常磁性ビーズの直径は、約１～３μｍの範囲であり得る（例えば、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡのＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって製造されたＬＯＤＥＳＴＡＲビーズは、約２．７μｍの直径である）が、他のビーズは、はるかに大きい直径を有し得る（例えば、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯのＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ（登録商標）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）４Ｂビーズの場合は、４５～１６５μｍ）。
【0163】
いくつかの実施態様では、改善剤が施されているビーズ１１２５は、（例えば、カテーテルのアクセスポートを介して、注射器および針を使用して）供給リザーバ１１３０に導入され得、これは、ＳＡＳ１１５０の内部または好ましくは外部の対象に完全に埋め込まれ得る。次いで、供給リザーバ１１３０から、ビーズ１１２５を（例えば、機械的、浸透圧的に、磁気引力によって、能動的または受動的ポンピングによって、ガス作動ベローズによって、など）内側管腔１１１０に導入し得る。ビーズ１１２５は、カテーテル１１０５の長さを下って内側管腔１１１０を通って循環し、次いで、受容リザーバ１１３５に戻る前に、内側管腔１１１０と外側管腔１１１５との間の空間１１２０に入る。内側管腔１１１０と外側管腔１１１５との間の空間１１２０を流れる間、循環するビーズ１１２５は、未処理または部分的に処理されたＣＳＦに遭遇する。実際、生体分子を含む未処理または部分的に処理されたＣＳＦは、多孔質外側管腔１１１５を自由に通過して、ビーズ１１２５に遭遇する空間１１２０に入り、ＣＳＦと改善剤でコーティングされたビーズ１１２５との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させる。有利なことに、ビーズ１１２５の循環中、ＣＳＦは、ＳＡＳ１１５０内に留まり得る。ＣＳＦは、カテーテル１１０５に自然に出入りして流れ得るか、またはいくつかの用途では、ＣＳＦは、ＳＡＳ１１５０内にある間、能動的または受動的にポンピングされ得る。
【0164】
ビーズ１１２５は、連続的な向流接線クロマトグラフィ構成と同様に、並んでまたは同軸に循環することができる。カテーテル１１０５を通過し、未処理または部分的に処理されたＣＳＦに曝露されたビーズ１１２５は、受容リザーバ１１３５から（例えば、出口ポートを介して、注射器および針を使用して）除去され得る。供給リザーバ１１３０に関連して前述したように、受容リザーバ１１３５はまた、ＳＡＳ１１５０の内側または好ましくは外側の対象に完全に埋め込まれ得る。
【0165】
改善剤でコーティングされたビーズの必要量の上限値は、ＤＰＲ濃度が、約６９，０００ｇ／ｍｏｌの濃度を有する最も一般的なＣＳＦ神経タンパク質（アルブミン）の濃度よりも低いと仮定することによって推定され得、それは、４×１０－６ｍｏｌ／Ｌで、約３００ｍｇ／Ｌの濃度に相当する。対照的に、最も一般的でないＣＳＦ神経タンパク質（タンパク質１４－３－３）の濃度は、アルブミンの濃度よりも８～１０桁低い場合がある。ＣＳＦ中のすべての神経タンパク質の濃度は、１０－１２～１０－１ｇ／Ｌの範囲に入り得る。
【0166】
１００μｍの平均ビーズ径、２×１０－７ｍｏｌ／Ｌ（トランスフェリンの濃度）の濃度、０．１５ＬのＣＳＦ量、０．０２Ｌ／時のＣＳＦ生成速度を仮定すると、必要なビーズ量は、約２５０ｍＬ／週である。したがって、約１．５×１０６ビーズ／ｍＬがあり得る。
【0167】
例示的な実施形態では、ビーズあたり約１兆個の機能的反応性基があり得、ビーズあたり約１０億個の親和性結合タンパク質の容量があり得、したがって、想定される濃度、ＣＳＦ量、およびＣＳＦ生成率の場合、１年に約２×１０１９の分子が捕捉される。分子のその数は、２５０ｍＬ／週（約１２Ｌ／年）で２×１０１０ビーズを必要とする。
【0168】
対照的に、超常磁性ビーズは、約１～３μｍの平均ビーズ直径を有し、つまり、上記の計算で使用された直径よりも約２桁小さい。ｒがビーズの半径に対応する場合、表面積（Ａ）と体積（Ｖ）の比率は、式、
【0169】
Ａ／Ｖ＝４πｒ２／４／３πｒ３＝３／ｒで与えられる。
【0170】
したがって、ビーズの半径（ｒ）が１００分の１に減少すると、比率は、約１００増加する。したがって、アルブミンのような濃度の毒素でさえも一掃するために、週に数十ｍＬのビーズが必要である。対照的に、抗体の代わりに酵素を使用した場合、酵素は、相互作用後も活性を維持するため、必要なビーズ量ははるかに少なくなる。実際、酵素に必要な量は、酵素の活性（例えば、ｋ＿ｍおよびｋ＿ｃａｔ）、流量、および所望のＣＳＦ成分変換速度に依存する。
【0171】
ＳＡＳ内の未処理のＣＳＦを通してビーズを使用および循環させる代わりに、改善剤が施された糸状構造を供給リザーバ１１３０（例えば、スプール状構造上）に導入し、内側管腔１１１０および外側管腔１１１５を受容リザーバ１１３５に通し、糸状構造の端部を（例えば、別のスプール状構造に）巻いて、改善剤が施された糸状構造を未処理のＣＳＦを通して引き込むことができる。カテーテル１１０５を通して糸状構造を引くことは、露出、およびＣＳＦと改善剤でコーティングされた糸状構造との間の相互作用、ならびに改善剤がＣＳＦ内の生体分子を酵素的に消化する可能性を増加させる。複数の糸（例えば、糸構造）を利用することができ、基材または薬剤は、支持することができる。
【0172】
改善剤を伴わないＣＳＦの集束した流れ
いくつかの実施形態では、例えば、比較的低濃度の毒性生体分子を有するＳＡＳの第１の場所から、比較的高濃度の毒性生体分子を有するＳＡＳの第２の場所への集束および増加した流れが望ましい場合がある。代替的に、高濃度の毒性生体分子を有する第１の場所から、より低濃度の毒性生体分子を有する第２の場所への輸送が望ましい場合がある。例えば、ＳＡＳ内の、ＳＡＳの外側の、中枢神経系を横切る、および／または脳の中央または脊髄の中央の運動ニューロンからの、集束したＣＳＦの流れは、望ましく、効果的であり得る。好ましくは、第１の場所から第２の場所への流れは、改善剤を必要とせずに効果的な処理を提供するために増加され得る。代わりに、流れ自体は、生体分子を停滞した場所から、生体分子の自然の生理学的分解がより効果的に起こっている別の場所に輸送するように調整し得る。より高密度の改善剤を有するＳＡＳ内の領域へもしくはそこからから、より低い密度の改善剤を有するＳＡＳ内の領域からもしくはそこへの、集束または増加した流れはまた、望ましい場合がある。自動ブラダポンプなどを使用して、自然のＣＳＦ流れの増大が可能であり得る。ＣＳＦ流は、心臓および呼吸の振動によって引き起こされる強い拍動流によってだけでなく、大量の循環によっても特徴付けられる。脊髄ＣＳＦの振動運動は、ほぼ心臓の高さに分水界を有する。心室経路の閉塞は、水頭症につながるため、ＣＳＦは、バルクフローを有する必要がある。ＣＳＦの尾側および頭側の移動が観察されるが、この流れのメカニズムについては議論の余地があるが、脊髄量のＣＳＦの双方向バルク運動（約１ｃｍ／分）は、対流加速度の非線形累積効果によって説明され得る。腰部からのＣＳＦは、約１５～２０分で頭蓋円蓋に進み、脊柱管容積のＣＳＦ容積全体を更新する時間は数時間である。さらに、頭蓋容積内のＣＳＦの移動は、脳ＳＡＳの様々な部分にわたって、４ｍｍ／秒～５ｃｍ／秒の範囲の異なる流量を有する。ＣＳＦ流は、対象の毒性生体分子クリアランスの自然なプロセスの重要な構成要素であるため、ＣＳＦ流の異常は、神経変性病因の原因であり得る。特に、ＳＡＳの特定の領域の紅潮の変化は、毒性化合物のクリアランスを低下させ得、したがって、多くの神経毒性タンパク質媒介性疾患の病因に関係し得る。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、神経毒性タンパク質の不均一な分布に有利に対処するためにフローパターンが考案される。さらに、空間識別を備えた調整された流れのシステムを利用して、薬剤を送達するだけでなく、ＣＳＦから毒性成分を取り除き得る。
いくつかの実施形態では、例えば、比較的低濃度の毒性生体分子を有するＳＡＳの第１の場所から、比較的高濃度の毒性生体分子を有するＳＡＳの第２の場所への集束および増加した流れが望ましい場合がある。代替的に、高濃度の毒性生体分子を有する第１の場所から、より低濃度の毒性生体分子を有する第２の場所への輸送が望ましい場合がある。例えば、ＳＡＳ内の、ＳＡＳの外側の、中枢神経系を横切る、および／または脳の中央または脊髄の中央の運動ニューロンからの、集束したＣＳＦの流れは、望ましく、効果的であり得る。好ましくは、第１の場所から第２の場所への流れは、改善剤を必要とせずに効果的な処理を提供するために増加され得る。代わりに、流れ自体は、生体分子を停滞した場所から、生体分子の自然の生理学的分解がより効果的に起こっている別の場所に輸送するように調整し得る。より高密度の改善剤を有するＳＡＳ内の領域へもしくはそこからから、より低い密度の改善剤を有するＳＡＳ内の領域からもしくはそこへの、集束または増加した流れはまた、望ましい場合がある。自動ブラダポンプなどを使用して、自然のＣＳＦ流れの増大が可能であり得る。ＣＳＦ流は、心臓および呼吸の振動によって引き起こされる強い拍動流によってだけでなく、大量の循環によっても特徴付けられる。脊髄ＣＳＦの振動運動は、ほぼ心臓の高さに分水界を有する。心室経路の閉塞は、水頭症につながるため、ＣＳＦは、バルクフローを有する必要がある。ＣＳＦの尾側および頭側の移動が観察されるが、この流れのメカニズムについては議論の余地があるが、脊髄量のＣＳＦの双方向バルク運動（約１ｃｍ／分）は、対流加速度の非線形累積効果によって説明され得る。腰部からのＣＳＦは、約１５～２０分で頭蓋円蓋に進み、脊柱管容積のＣＳＦ容積全体を更新する時間は数時間である。さらに、頭蓋容積内のＣＳＦの移動は、脳ＳＡＳの様々な部分にわたって、４ｍｍ／秒～５ｃｍ／秒の範囲の異なる流量を有する。ＣＳＦ流は、対象の毒性生体分子クリアランスの自然なプロセスの重要な構成要素であるため、ＣＳＦ流の異常は、神経変性病因の原因であり得る。特に、ＳＡＳの特定の領域の紅潮の変化は、毒性化合物のクリアランスを低下させ得、したがって、多くの神経毒性タンパク質媒介性疾患の病因に関係し得る。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、神経毒性タンパク質の不均一な分布に有利に対処するためにフローパターンが考案される。さらに、空間識別を備えた調整された流れのシステムを利用して、薬剤を送達するだけでなく、ＣＳＦから毒性成分を取り除き得る。
【0173】
ＣＳＦの集束した流れは、能動的および／または受動的なポンピングメカニズムによって与えられ得る。既知の疾患の状況および場所に対処するために特定のフローパターンが望まれる場合、様々な流量のカテーテルおよびポンプのシステムを埋め込んで、所望の集束したフローパターンを達成し得る。例えば、病的状態で、前頭葉のＣＳＦ循環が損なわれている場合、能動ポンプがその領域への流れを増加させる可能性がある。これは、それ自体が有益であり得るが、改善剤と組み合わせることもできる。毒性タンパク質の推定されるソースおよびシンクに対応するための特定のフローパターンの理由は、フローシステムの設計を推進する。三次元流れ場は、計算流体力学の方法を使用して計算することができる。新規の循環経路の例には、貯水槽から貯水槽、心室から貯水槽、および貯水槽から腰部が含まれる。加えて、複数の同時循環パスを実装することができる。流れは、本明細書の他の場所で説明されているように、受動ポンプ、能動ポンプ、またはそれらの組み合わせによって作動し得る。集束した流れの態様は、図１２Ａ～１２Ｄに示されている。
【0174】
例えば、図１２Ａは、運動皮質を横切って集束した流れを与えるシステムを描写している。このシステム１２００は、大槽に埋め込まれた第１のカテーテル１２０５、例えば運動皮質の上などの大脳ＳＡＳに埋め込まれた第２のカテーテル１２１０、およびポンプ１２１５を通過するかまたはポンプ１２１５を通して輸送されるＣＳＦを改善剤に暴露する受動（例えば、フロースルー）ポンプ１２１５を含み得る。いくつかの実施態様では、改善剤は、必要とされない。ポンプ１２１５は、ＳＡＳ内またはＳＡＳの外側に埋め込まれ得る。
【0175】
図１２Ｂは、脊柱管に集束した流れを与えるシステム１２００’を描写している。システムは、ポンプ１２２５を通過するか、またはポンプ１２２５を通して輸送されるＣＳＦを改善剤に暴露させる、埋め込まれた（例えば、能動または受動）ポンプ１２２５と組み合わせて、脊椎ＳＡＳの腰椎から頸椎までの領域に埋め込まれた第１のカテーテル１２２０ａを含み得る。繰り返すが、いくつかの実施態様では、改善剤は、必要とされない。ポンプ１２２５は、ＳＡＳの外側に埋め込まれ得、いくつかの変形例では、皮下アクセスポートを含み得る。有利には、流れは、吻側尾側またはその逆であり得る。反対側のカテーテル１２２０ｂは、ＳＡＳ内のＣＳＦ流れ回路を継続し得る。
【0176】
図１２Ｃは、心室から腰椎嚢に集束した流れを与えるシステム１２００’’を描写している。システムは、ポンプ１２４０を通過するかまたはポンプ１２４０を通して輸送される、すなわち第２のカテーテル１２３５ａから第３のカテーテル１２４５（またはその逆）へのＣＳＦを、改善剤に暴露させる、埋め込まれた（例えば、能動または受動）ポンプ１２４０と組み合わせて、第１のカテーテル（例えば、心室カテーテル）１２３０、（例えば、皮下）カテーテル１２３５ａおよび１２３５ｂ、ならびに第３の（例えば、腰部／髄腔内）カテーテル１２４５を含み得る。ポンプ１２４０は、ＳＡＳの外側に埋め込まれ得、いくつかの変形例では、皮下アクセスポートを含み得る。有利には、流れは、吻側尾側またはその逆であり得る。
【0177】
図１２Ｄは、第１のカテーテル１２５０から腰椎穿刺アクセス１２６０（またはその逆）にポンプ１２６５を通過するかまたは輸送されるＣＳＦを改善剤に曝露する、埋め込まれた（例えば、能動または受動）ポンプ１２６５と組み合わせて、第１のカテーテル（例えば、脳室ドレーン）１２５０、腰椎穿刺アクセス（例えば、脊椎容積へ）１２６０、および廃棄物シャント１２７０（例えば、ブラダへ）を含み得るシステム１２００’’’を描写している。ポンプ１２６５は、ＳＡＳ内に埋め込まれ得る。有利には、流れは、吻側尾側またはその逆であり得る。このシステムは、一実施形態では、図６に記載されている濾過ユニットとともに使用し得る。これらのシステム（図１２）は、２つの一般的な手順（水頭症のための腹膜への脳室シャントおよび腰椎薬剤注入脊髄穿刺）のアーキテクチャを利用する。
【0178】
濾過方法
いくつかの実施態様では、改善は、デッドエンド（一般的なシリンジフィルタ）、デプスフィルタ、親和性フィルタ、接線流フィルタ、向流カスケード限外フィルタ、および連続向流接線クロマトグラフィを含むがこれらに限定されない、様々な濾過技術またはそれらの組み合わせによって達成され得る。
いくつかの実施態様では、改善は、デッドエンド（一般的なシリンジフィルタ）、デプスフィルタ、親和性フィルタ、接線流フィルタ、向流カスケード限外フィルタ、および連続向流接線クロマトグラフィを含むがこれらに限定されない、様々な濾過技術またはそれらの組み合わせによって達成され得る。
【0179】
本発明の一態様では、ＣＳＦは、形質転換剤を含むフィルタまたはカートリッジによって改善される。この処理は、一時的または継続的であり得る。これは、間質腔からの毒性タンパク質が、血液量に移動してからＣＳＦに移動するか、または血管周囲空間のＣＳＦに直接移動することを促進する。毒性タンパク質がＣＳＦにあると、循環系は、タンパク質を除去、分解、または無毒にする。システム全体は、したがって、脳実質からの毒性タンパク質の高いクリアランス率を生み出す効果を有する。本発明の特定の実施形態の別の態様では、ＣＳＦは、形質転換剤を含むフィルタまたはカートリッジによって改善され、それにより、間質腔からの毒性タンパク質がＣＳＦに直接移動することを促進し得る。毒性タンパク質がＣＳＦにあると、循環系は、これらのタンパク質を除去、分解、または無毒にする。システム全体は、したがって、脳実質からの毒性タンパク質の高いクリアランスの効果を有する。本発明の一実施形態では、フィルタは、次のタイプ、すなわち、デッドエンドフィルタ、接線フィルタ、周期的向流クロマトグラフィ（ＰＣＣ）、マルチカラム向流溶媒勾配精製（ＭＣＳＧＰ）、および連続向流接線クロマトグラフィ（ＣＣＴＣ）などの連続クロマトグラフィプロセス、または単一パス接線流濾過（ＳＰＴＦＦ）、またはそれらの組み合わせである。
【0180】
本発明の一実施形態では、フィルタによって使用される濾過方法は、（１）高周波、電磁、超音波放射、音波、圧電、静電、ナノ－、分子／生物学的力、原子力、ならびに超音波濾過および限外濾過に基づく方法を含むがこれらに限定されない電気機械的方法、（２）サイズ排除、細孔流、溶液拡散、タンパク質サイズまたは二次、三次もしくは四次構造、拡散、疎水性／親水性、陰イオン／陽イオン、高／低結合親和性、キレート剤、磁気またはナノ粒子に基づくシステム、および様々な神経化学的濾過システムを含むがこれらに限定されない、生化学的／物理化学的特性および／または温度法、および（３）固定化抗体または抗体フラグメント、核酸、受容体、抗菌、抗ウイルス、抗－ＤＮＡ／ＲＮＡ、タンパク質／アミノ酸、炭水化物、酵素、イソメラーゼ、高低の生物特異的結合親和性に基づくシステムを持つ化合物を使用する、特定の抗体、免疫療法に基づく、免疫調節、生体外免疫療法を含むがこれらに限定されない生体特異的親和性方法のうちの１つ以上に基づいている。
【0181】
いくつかの実施形態では、濾過は、トリプシン；エラスターゼ；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリン－エンドペプチダーゼ；トロンビン；カテプシンＥ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、またはＬ１を含むカテプシン；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン－６；カリクレイン－５、およびそれらの組み合わせが含まれ得る１つ以上の酵素の使用による酵素消化に基づいている。
他の実施形態において、濾過は、グループ、すなわちＥｐＣＡＭ、Ｎｏｔｃｈ１、ＨＥＲ２＋、ＥＧＦＲ、ヘパラナーゼ、およびＮｏｔｃｈ１の細胞表面マーカーに依存する親和性方法に基づいている。
他の実施形態において、濾過は、グループ、すなわちＥｐＣＡＭ、Ｎｏｔｃｈ１、ＨＥＲ２＋、ＥＧＦＲ、ヘパラナーゼ、およびＮｏｔｃｈ１の細胞表面マーカーに依存する親和性方法に基づいている。
【0182】
接線方向の流体の流れ
いくつかの実施形態では、タンパク質または他の生物学的部分などの目的の種は、混合物を接線流濾過（ＴＦＦ）にかけることによって、それらを含む混合物から分離される。いくつかの実施形態において、濾過プロセスは、約１ｋＤａ～約１０００ｋＤａの分子量を有する溶質を保持するために利用される。本明細書で使用される場合、接線流濾過またはＴＦＦという用語は、濾過によって分離される成分を含む流体混合物が、膜の平面の接線方向に高速で再循環されて、逆拡散の物質移動係数を増加させるプロセスを指す。このような濾過では、膜の長さに沿って圧力差が適用され、流体および濾過可能な溶質がフィルタを通って流れる。この濾過は、バッチプロセスおよび連続フロープロセスとして好適に実行される。例えば、溶液は、フィルタを通過するその（例えば、ＣＳＦ）流体が継続的に別のユニットに引き出される間、膜を繰り返し通過し得るか、または溶液は、膜を１回通過し、フィルタを通過する（例えば、ＣＳＦ）流体は、継続的に下流で処理される。
いくつかの実施形態では、タンパク質または他の生物学的部分などの目的の種は、混合物を接線流濾過（ＴＦＦ）にかけることによって、それらを含む混合物から分離される。いくつかの実施形態において、濾過プロセスは、約１ｋＤａ～約１０００ｋＤａの分子量を有する溶質を保持するために利用される。本明細書で使用される場合、接線流濾過またはＴＦＦという用語は、濾過によって分離される成分を含む流体混合物が、膜の平面の接線方向に高速で再循環されて、逆拡散の物質移動係数を増加させるプロセスを指す。このような濾過では、膜の長さに沿って圧力差が適用され、流体および濾過可能な溶質がフィルタを通って流れる。この濾過は、バッチプロセスおよび連続フロープロセスとして好適に実行される。例えば、溶液は、フィルタを通過するその（例えば、ＣＳＦ）流体が継続的に別のユニットに引き出される間、膜を繰り返し通過し得るか、または溶液は、膜を１回通過し、フィルタを通過する（例えば、ＣＳＦ）流体は、継続的に下流で処理される。
【0183】
有利なことに、ＴＦＦは、粒子サイズによって分別することができ、それによって、フィルタケーキが形成されるのを防止または阻害され、したがって長い操作時間を許可する。さらに、いくつかの実施形態では、交互の接線流を使用して、ブロックを取り除くことができる。特に有利な点として、ＴＦＦは、溶質の分極層が元の限外濾過装置と直列の追加フィルタとして機能し、溶媒の濾過に対して大きな耐性を提供する従来の濾過に見られる分極濃度効果を克服する。ＴＦＦでは、供給流れは、膜の平面の接線方向に高速で再循環され、逆拡散の物質移動係数を増加させる。この流体の流れのパターンは、保持された溶質の膜表面から離れて供給の大部分に戻る輸送を強化する。フィルタ膜に平行な方向に流れる流体は、フィルタ表面を継続的に洗浄し、濾過できない溶質による目詰まりを防ぐ。別の同様の実施形態では、外筒および内筒を含む回転濾過デバイスにおいて、内筒を回転させて、渦を発生させ、圧力の変化を伴わずに高速を得る。ＴＦＦでは、膜貫通圧力（ＴＭＰ）と呼ばれる圧力差勾配が膜の長さに沿って適用され、流体および濾過可能な溶質がフィルタを通って流れる。
【0184】
一実施態様では、本明細書に記載の高性能接線流過プロセスは、ＴＭＰおよび流束の特定の条件下での接線流濾過の一タイプ用に設計された装置またはモジュール内の１つ以上の濾過膜を通して分離される種の混合物を通過させることを含む。特に、ＴＭＰは、流束対ＴＭＰ曲線の圧力依存領域の範囲、つまり、遷移点でのＴＭＰ値以下の範囲に保持される。したがって、濾過は、遷移点流束の約５％～約１００％の範囲の流束で動作する。さらに、濾過は、ＴＭＰが時間とともにほぼ一定であるか、または濾過全体を通して、減少するように実行される。
【0185】
この圧力依存領域内でＴＭＰを維持すると、分子量が膜定格よりも低い分子の保持が減少し、精製が必要な種に対するシステムの全体的な選択性が向上し、それによって濃度分極層の障壁が克服される。その結果、目的の種は、保持液として膜によって選択的に保持され、より小さい種は、濾液として膜を通過するか、または目的の種は、濾液として膜を通過し、混合物中の汚染物質は、膜によって保持される。ＴＭＰは、濾過時間とともに増加せず、濾過全体を通して必ずしも一定に保たれないことに留意されたい。ＴＭＰは、時間とともにほぼ一定に保たれ得るか、または濾過が進むにつれて減少し得る。保持された種が濃縮されている場合は、濃縮ステップの過程でＴＭＰを低下させることが好ましい場合がある。
【0186】
本明細書における好ましい態様は、同じ細孔径を有する２つ以上の膜を利用することであり、膜は、互いに平行に、好ましくは順に重ねて層状になるように配置される。好ましくは、この目的のための膜の数は２つであるが、追加の膜を追加することができる。
【0187】
ＴＭＰは、膜表面に沿って実質的に一定に維持される必要はないが、ＴＭＰを実質的に一定に維持することが好ましい場合がある。このような条件は、一般に、膜の濾液側に圧力勾配を作成することによって達成される。したがって、濾液は、濾過デバイスの濾液区画を通って同じ方向に、かつデバイスの保持液区画内の混合物の流れと平行に再循環する。リサイクル材料の入口および出口の圧力は、濾液区画全体の圧力降下が、保持液区画全体の圧力降下と等しくなるように調節される。
【0188】
本発明の特定の実施形態はまた、上記プロセスからの濾液が、第２の接線流濾過装置における第１の装置の膜よりも小さい細孔径を有する濾過膜を通過する、多段階カスケードプロセスを企図する。この第２の濾過からの濾液は、第１の装置に再循環され得、プロセスは、繰り返され得る。このカスケードプロセスでは、第２の濾過は通常、従来の濾過であり、流束は、遷移点流束の約１００％を超えるレベルに保持され、また、一般的に、ＴＭＰは、膜に沿って実質的に一定に保たれない。
【0189】
カスケードプロセスのより好ましい実施形態では、両方の段階は、接線流限外濾過を含み、細孔径は、１～１０００ｋＤａである。３段階カスケードプロセスにおいて、第２の濾過からの濾液は、第３の接線流濾過装置において第２の膜の細孔径よりも小さい細孔径を有する濾過膜を通過し、この第３の濾過からの濾液は、第１の濾過装置に戻って再循環され、プロセスは、繰り返される。カスケードプロセスで、２つの高性能濾過のみが必要な場合、第３段階は、従来型であり得、すなわち、流束は、この第３段階で遷移点流束の約１００％を超えるレベルに保持される。この３段階カスケードプロセスのより好ましい実施形態では、３段階すべては、接線流限外濾過を伴う。
【0190】
例示的な方法は、ヒトまたは動物の対象のＣＳＦから材料を濾過するためのものであり得る。例示的な方法は、濾過システムを使用して、対象のＣＳＦ含有空間からＣＳＦを含むある量の流体を引き出すことを含み得る。例示的な方法は、濾過システムの第１のフィルタを使用して、その量の流体を透過液および保持液に濾過することを含み得、第１のフィルタは、接線流フィルタを含む。例示的な方法は、透過液を対象のＣＳＦ含有空間に戻すことを含み得る。例示的な方法は、濾過システムの第２のフィルタを使用して保持液を濾過することを含み得る。例示的な方法は、濾過された保持液を対象のＣＳＦ含有空間に戻すことを含み得る。
【0191】
いくつかの実施態様では、濾過システムの第２のフィルタは、デッドエンドフィルタまたはデプスフィルタを含む。例えば、方法は、平行して動作する濾過システムの複数の第２のフィルタを使用して保持液を濾過することを含み得る。いくつかの例では、方法は、透過液を戻す前、および濾過された保持液を戻す前に、結合器で透過液と濾過された保持液を結合し、結合された透過液および濾過された保持液を、対象のＣＳＦ含有空間に戻し、それによって透過液を戻し、濾過された保持液を戻すことをさらに含む。例示的なシステムは、透過液出口および第２のフィルタの出口に結合された吸気口を有する結合器を含み得る。結合器は、第２のフィルタによって濾過された流体と保持液とを組み合わせるように構成することができ、結合器は、流体を対象のＣＳＦ含有空間に戻すための出口を有する。いくつかの変形例では、システムは、第２の保持液出口に結合された吸気口を有する第３のフィルタをさらに含み得、結合器は、透過液出口、第２の透過液出口、および第３のフィルタの出口に結合されており、保持液、第２のフィルタの第２の保持液、および第３のフィルタによって濾過された流体を組み合わせるように構成されている。いくつかの例では、第２のフィルタは、平行に配置された複数のデッドエンドフィルタまたはデプスフィルタを含む。いくつかの例では、平行な複数のデッドエンドフィルタまたはデプスフィルタは、自己調節型であり、したがって、デッドエンドフィルタまたはデプスフィルタのうちの１つが、満杯になるか詰まると、圧力が上昇し、より多くの廃液が、１つ以上の他のデッドエンドフィルタまたはデプスフィルタに向けられる。
【0192】
いくつかの用途では、結合器は、第２のフィルタへの逆流に抵抗するように構成された逆止弁を含み得る。いくつかの変形例では、方法は、濾過システムの廃棄率を計算することと、システムの１つ以上のパラメータを修正して、閾値未満の廃棄率を維持することと、をさらに含み得る。いくつかの例では、閾値は、対象における自然のＣＳＦ産生の予測された速度に基づいている。いくつかの例では、閾値は、毎分０．２５ミリリットルのＣＳＦである。いくつかの例では、閾値は、毎分０．２０ミリリットルのＣＳＦである。いくつかの例では、濾過システムの第２のフィルタは、保持液を第２の透過液および第２の保持液に濾過するように構成された接線流フィルタを含み、濾過された保持液を対象のＣＳＦ含有空間に戻すことは、第２の透過液を対象のＣＳＦ含有空間に戻すことを含む。いくつかの例では、方法は、濾過システムの第３のフィルタを使用して第２の保持液を濾過することと、濾過された第２の保持液を対象のＣＳＦ含有空間に戻すことと、をさらに含む。
【0193】
基質向流カスケード限外濾過
本発明の別の実施形態は、向流カスケード分離システムを対象とする。いくつかの実施態様では、向流カスケード分離システムは、各段階がフローストリームを受け入れるダイアフィルタを含む、一連の相互接続された段階を含み得る。各段階のダイアフィルタは、標的溶質に対して優先的に透過性であり、ダイアフィルタは、保持液の流れに残りの溶質を優先的に保持しながら、溶質を優先的に透過液の流れに通過させる。各段階はまた、ダイアフィルタから透過液の流れを受け入れる限外濾過器を含み、限外濾過器は、溶媒に対して選択的に透過性であるが、透過液の流れに含まれる残りの溶質に対しては透過性ではない。システムの段階は、相互接続されているため、第１の段階を超える各段階は、異なる段階からの保持液の流れと透過液の流れを組み合わせて形成された混合フローストリームを受け入れる。標的溶質は、相互接続された一連の段階を通る向流カスケードによって分離される。
本発明の別の実施形態は、向流カスケード分離システムを対象とする。いくつかの実施態様では、向流カスケード分離システムは、各段階がフローストリームを受け入れるダイアフィルタを含む、一連の相互接続された段階を含み得る。各段階のダイアフィルタは、標的溶質に対して優先的に透過性であり、ダイアフィルタは、保持液の流れに残りの溶質を優先的に保持しながら、溶質を優先的に透過液の流れに通過させる。各段階はまた、ダイアフィルタから透過液の流れを受け入れる限外濾過器を含み、限外濾過器は、溶媒に対して選択的に透過性であるが、透過液の流れに含まれる残りの溶質に対しては透過性ではない。システムの段階は、相互接続されているため、第１の段階を超える各段階は、異なる段階からの保持液の流れと透過液の流れを組み合わせて形成された混合フローストリームを受け入れる。標的溶質は、相互接続された一連の段階を通る向流カスケードによって分離される。
【0194】
いくつかの好ましい実施形態では、システムは、３つの相互接続された段階を含み得る。様々な好ましいシステムは、限外濾過器によって収集された溶媒をリサイクルし、その溶媒をフローストリームに戻す。特定の実施形態では、これらのシステムは、ダイアフィルタ上に溶媒を均一に分配することができるマクロポーラス膜をさらに含む少なくとも１つの段階を含む。
【0195】
連続向流接線クロマトグラフィ（ＣＣＴＣ）
本発明の別の実施形態は、複数の単一パスモジュールを有する連続的な単一パス向流接線クロマトグラフィのためのシステムを対象とする。単一パス結合ステップモジュールは、未精製の生成物溶液からの生成物を樹脂スラリーで（例えば、永続的、半永続的、または一時的に）結合するために使用される。単一パス洗浄ステップモジュールは、樹脂スラリーから不純物を洗浄するために使用される。洗浄ステップモジュールの出力を溶出するための単一パス溶出ステップモジュールは、精製された生成物溶液として使用される。単一パス再生ステップモジュールは、樹脂スラリーを再生するために使用される。好ましくは、樹脂スラリーは、単一パスモジュールの各々を通って、連続した単一パスで流れる。単一パスモジュールのうちの１つ以上には、その単一パスモジュール内の樹脂スラリーの流れに向流する透過流を備えた２つ以上の段階が含まれる。
本発明の別の実施形態は、複数の単一パスモジュールを有する連続的な単一パス向流接線クロマトグラフィのためのシステムを対象とする。単一パス結合ステップモジュールは、未精製の生成物溶液からの生成物を樹脂スラリーで（例えば、永続的、半永続的、または一時的に）結合するために使用される。単一パス洗浄ステップモジュールは、樹脂スラリーから不純物を洗浄するために使用される。洗浄ステップモジュールの出力を溶出するための単一パス溶出ステップモジュールは、精製された生成物溶液として使用される。単一パス再生ステップモジュールは、樹脂スラリーを再生するために使用される。好ましくは、樹脂スラリーは、単一パスモジュールの各々を通って、連続した単一パスで流れる。単一パスモジュールのうちの１つ以上には、その単一パスモジュール内の樹脂スラリーの流れに向流する透過流を備えた２つ以上の段階が含まれる。
【0196】
いくつかの用途では、システムには、１つ以上の段階を備えた複数の単一パスモジュールが含まれ、各段階には、相互接続された接線流フィルタおよび静的ミキサが含まれる。好ましい実施形態では、単一パスモジュールは、少なくとも２つの段階を含み、各段階は、相互接続された接線流フィルタおよび静的ミキサを含む。クロマトグラフィ樹脂は、各モジュールを通って単一パスで流れるが、通常のクロマトグラフィプロセスと同様の動作（結合、洗浄、溶出、再生、平衡化など）が樹脂に対して実行される。これらの動作用の緩衝液は、樹脂の流れに対して向流方向にモジュールにポンピングされ、後の段階からの透過液溶液は、前の段階に戻ってリサイクルされる。これにより、接線流フィルタの透過液溶液に、樹脂の流れに対して向流方向の濃度勾配が生じる。
【0197】
体外システムおよび改善のための方法
哺乳動物対象から取り出されたＣＳＦの改善のための体外システムが、図１５Ａ～１５Ｃに示されている。より具体的には、図１５Ａ～１５Ｃは、疾患に悪影響を及ぼし、疾患の症状を示す（例えば、毒性の）タンパク質、細胞などなどの物質を除去するために使用され得る、体外に配設されたカートリッジ１５１５および流体連通システム１５３５を含む部分的に埋め込み可能なシステム１５００を示す。用途には、限定ではなく例解の目的で、神経変性疾患、脳卒中、および狼瘡などの免疫性疾患が含まれる。
哺乳動物対象から取り出されたＣＳＦの改善のための体外システムが、図１５Ａ～１５Ｃに示されている。より具体的には、図１５Ａ～１５Ｃは、疾患に悪影響を及ぼし、疾患の症状を示す（例えば、毒性の）タンパク質、細胞などなどの物質を除去するために使用され得る、体外に配設されたカートリッジ１５１５および流体連通システム１５３５を含む部分的に埋め込み可能なシステム１５００を示す。用途には、限定ではなく例解の目的で、神経変性疾患、脳卒中、および狼瘡などの免疫性疾患が含まれる。
【0198】
図１６を参照すると、図１５Ａ～１５Ｃと併せて、（例えば、神経または非神経）疾患の症状の改善の方法が示されている。第１のステップでは、医療専門家が、特定の疾患の症状のうちの１つ以上を示す処理対象の患者を選択する（ステップ１）。限定ではなく、例解の目的で、これらの疾患には、筋栄養性側頭硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型変性症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ギランバール症候群（ＧＢＳ）、髄膜炎、脳血管痙攣、薬物の過剰摂取などが含まれ得る。
【0199】
哺乳動物対象の第１の場所１５０５において、出口ポートアクセス針（例えば、腰部カテーテル）が、対象のＳＡＳ空間（例えば、腰部ＣＳＦ空間）に（例えば、腰部アクセスポートを介して）導入され得、そこから、ある量のＣＳＦを取り出し得る（ステップ２）。いくつかの実施態様では、取り出されるＣＳＦの量は、約１ｍＬ～約２００ｍＬの範囲であり得、取り出しの流量は、約０．１ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分の範囲であり得る。取り出し流量は、本明細書に記載されている能動ポンプまたは受動ポンプのうちのいずれかなどのポンピングデバイス１５２５によって制御され得る。取り出された量のＣＳＦは、例えば、導管１５１０ａを介して、改善剤、改善技術、および／または改善プロセスの存在下での処理のために、カートリッジ１５１５に輸送され、カートリッジ１５１５に導入され得る（ステップ３）。いくつかの変形例では、処理（ステップ５）は、直ちに開始され得、一方、他の変形例では、処理は、所定の期間の満了後に開始され得る（ステップ４）。所定の期間または時間、または第１の待機期間は、ポンプリサイクル時間、カートリッジ圧力上昇、および／または生理学的再平衡時間に対応するために、短いもの（ミリ秒から分で測定される）から長いもの（１時間以上で測定される）までの範囲であり得る。いくつかの変形例では、プロセスは、連続的または実質的に連続的であり得る。
【0200】
取り出された量のＣＳＦがカートリッジ１５１５に導入されると、取り出された量のＣＳＦを処理して（ステップ５）（例えば、除去、中和、消化変換、隔離など）、取り出された量のＣＳＦに含まれている、または含まれていると考えられている、生体分子または毒性タンパク質（例えば、タウ、シスｐタウアミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、ＤＰＲ、ニューロフィラメント、αシヌクレインなど）を改善し得る。好ましくは、カートリッジ１５１５は、生体分子または毒性タンパク質を処理するための改善剤を含む。改善剤は、カートリッジ１５１５の内面に施される、堆積される、付着させる、接着されるなどであり得、カートリッジ１５１５内に配設されたビーズ（例えば、多孔質、クロマトグラフィ樹脂ビーズなど）に施される、堆積される、付着させる、接着されるなどであり得る、などである。前述のように、いくつかの用途では、改善剤は、例えば、タウ、シスｐタウアミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、ＤＰＲ、ニューロフィラメント、αシヌクレインなどの生体分子または毒性タンパク質を（例えば、酵素消化によって）処理するための、ｐｉｎ１、生細胞、エキソソーム、酵素（例えば、トリプシン；エラスターゼ；カテプシン；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリン－エンドペプチダーゼ；トロンビン；カスパーゼＥ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、Ｌ１；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン－６；カリクレイン－５；およびそれらの組み合わせ）を含み得る。
【0201】
取り出された量のＣＳＦがカートリッジ１５１５内で処理されると（ステップ５）、処理された量のＣＳＦは、戻り導管１５１０ｂを介して哺乳動物対象に戻され得る（ステップ８）。より具体的には、処理された量のＣＳＦは、処理された量のＣＳＦを（例えば、皮下アクセスポートを介して）対象のＳＡＳ空間（例えば、頸部ＣＳＦ空間、対象の脳室ＣＳＦ空間など）に導入する、例えば、入口ポートアクセス針（例えば、頸部カテーテル、心室カテーテルなど）を使用して、第２の場所１５３０で哺乳動物対象（ステップ８）に戻され得る。好ましくは、ポンピングデバイス１５２５は、取り出された量のＣＳＦの流量と同じまたは実質的に同じ流量で、処理された量のＣＳＦを哺乳動物対象に戻すようにさらに構造化および配置される（ステップ８）。取り出された量のＣＳＦを処理することは、ある量のＣＳＦを患者から取り出した後（ステップ２）および処理されたＣＳＦを患者に戻す前に（ステップ８）、その量のＣＳＦを、カートリッジ１５１５に双方向にまたは繰り返し連続して導入および再導入して、滞留時間およびカートリッジ１５１５内の改善剤への取り出されたＣＳＦの曝露を増加させ得るような二重流れ能力を含み得る。方法の様々なステップが順次説明されるが、当業者は、方法が実施されているときに、様々な量のＣＳＦが具現化された方法の様々な段階を通過するため、これらのステップは、同時に、または部分的に同時に発生し得、発生する可能性があることを理解することができる。
【0202】
本明細書に記載のシステムおよび方法は、任意選択で双方向であり、したがって、第１の場所１５０５において、出口ポートアクセス針（例えば、頸部カテーテル、心室カテーテルなど）を、（例えば、皮下アクセスポートを介して）対象のＳＡＳ空間（例えば、頸部ＣＳＦ空間、対象の脳室ＣＳＦ空間など）に導入し得、そこから、ある量のＣＳＦを取り出し得る（ステップ２）。取り出された量のＣＳＦがカートリッジ１５１５内で処理されると（ステップ５）、処理された量のＣＳＦを（例えば、皮下アクセスポートを介して）対象のＳＡＳ空間（例えば、腰部ＣＳＦ空間）に導入する入口ポートアクセス針（例えば、腰部カテーテル）を使用して、処理された量のＣＳＦは、戻り導管１５１０ｂを介して、例えば、第２の場所１５３０で哺乳動物対象に戻され得る（ステップ８）。
【0203】
いくつかの変形例では、少なくとも１つの感知デバイスが、カートリッジ１５１５の後に、戻り導管１５１０ｂに配設されて、処理された量のＣＳＦが哺乳動物対象に戻されるときに（ステップ８）、処理された量のＣＳＦの測定可能な特性を捕捉し得る（ステップ６）。任意選択で、感知デバイスは、上流導管１５１０ａに配設され得る。処理された量の例示的な特性は、体積、圧力、温度、ｐＨ、流量などのうちの１つ以上を測定するように構成されている感知デバイスを使用して捕捉され得る。有利には、感知デバイスからのデータは、とりわけ、データを受信および処理し、さらに、感知デバイスによって提供される感知されたデータを、制御システム１５２０に含まれるメモリに記憶される所定の閾値と比較する（ステップ７）制御システム１５２０（例えば、マイクロプロセッサ）に伝送され得る。処理された量のＣＳＦが、例えば、生理学的に許容できない流量、圧力、温度、体積などで（すなわち、哺乳動物の対象に害または不快感を引き起こす可能性がある、速度、圧力、温度、体積などで）ＳＡＳ空間に戻されることの悪影響についての懸念のため、制御システム１５２０の既存の状態と所定の閾値との比較は、制御システム１５２０によって、通信サブシステムを使用して、処理された量のＣＳＦの流れを制御するために使用され得、戻されたＣＳＦの操作パラメータが生理学的に許容できることを保証する。これらの比較および感知されたデータは、一連の操作パラメータのパラメータを更新するために使用され得る。例えば、センサが圧力の上昇を検出した場合、ポンプ量が低下するか、場合によっては逆になる。
【0204】
処理された量のＣＳＦが哺乳動物対象のＳＡＳ空間に戻されると（ステップ８）、改善目標が得られるまで、方法を繰り返し得る（ステップ１０）。いくつかの実施態様では、方法を繰り返す（ステップ１０）前に、第２の期間が経過する必要がある（ステップ９）。第２の期間、または第２の待機期間は、短いもの（ミリ秒から分で測定される）、長いもの（１時間以上で測定される）、または可変長の組み合わせであり得る。例えば、医師は、９時間の実質的に連続的なＣＳＦ濾過、５日以上連続または間隔を空けた日数の間１日１回の処理レジメンを繰り返すこと、疾患の他の臨床測定を観察すること、および約３ヶ月の処理、多かれ少なかれ、１日１回の処理を繰り返すこと含む、処理レジメンを必要とし得る。
【0205】
任意選択で、導管１５１０ａおよび戻り導管１５１０ｂのための管類に加えて、ＣＳＦ方向または循環システム１５３５は、薬物を注入するか、もしくは管類にボーラスを導入するための、および／または未処理もしくは処理された量のＣＳＦから廃棄物を除去するためのアクセスポートを含み得る。ＣＳＦ方向または循環システム１５３５はまた、導管を通るＣＳＦの流れを制御するためのＴ弁、遮断弁、逆流防止弁などのうちの１つ以上を含み得る。様々な弁を使用して、例えば、意図しない逆方向の流体の流れを防止するか、または最小化し、およびプライミング、フラッシング、ガス抜き、閉塞の除去、メンテナンス操作（例えば、構成要素交換）などのうちの１つ以上を許可することができる。ＣＳＦ方向または循環システム１５３５はまた、一次または追加の処理方法として、カートリッジ１５１５の前または後に位置決めされた１つ以上の濾過システムを含み得る。例示的な濾過システムは、限定ではなく例解の目的で、サイズ濾過、イオン濾過、接線流濾過、向流接線流濾過、限外濾過、ノッチ濾過、直列濾過、カスケード濾過、およびそれらの組み合わせを含み得る。未処理の量の取り出されたＣＳＦまたは処理された量のＣＳＦがＣＳＦ方向または循環システム１５３５を通過するとき、流れるＣＳＦは、ＣＳＦが電磁場、紫外線（ＵＶ）放射、熱、生体親和性相互作用（抗体を使用してまたは使用せずに）などにさらされ得る位置を通過して流れ得る。任意選択で、生体親和性相互作用は、操作剤（例えば、ビーズ、ナノ粒子、光ピンセットなど）とともに現れ得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。
【0206】
カートリッジ
図１８を参照すると、哺乳動物対象から取り出されたＣＳＦを処理する際に使用するためのカートリッジ１８００の一実施形態が示されている。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００は、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＲｅｐｌｉｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたＯＰＵＳ（登録商標）ＭｉｎｉＣｈｒｏｍ（１１．３ｍｍ×５ｍＬ、ＲＥＰ－００１）などの市販のクロマトグラフィカラム１８０５であり得る。カートリッジ１８００は、第１のキャップ１８１０が（例えば、摩擦嵌合、ねじ込み、スナップオンなどによって）取り外し可能に取り付け可能な第１の端部、ならびに（例えば、摩擦嵌合、ねじ込み、スナップオンなどによって）第２のキャップ１８１５が取り外し可能に取り付け可能な第２の端部を有し得る。キャップ１８１０、１８１５の各々は、第１の（例えば、上流）導管１８２０または第２の（例えば、下流）導管１８２５を貫通して、カートリッジ１８００へのおよびカートリッジ１８００を通る流体連通を提供し得る開口部を含み得る。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００の内側プレナム空間１８３０は、圧縮充填された複数の（例えば、多孔質のクロマトグラフィ樹脂）ビーズ１８３５で満たされ得る。成分がカートリッジ１８００に入るか、またはカートリッジ１８００から逃げるのを防ぐために、第１のフィルタ膜１８３８を、カートリッジ１８００の第１の端部に配設し、第２のフィルタ膜１８４０を、カートリッジ１８００の第２の端部に配設し得る。いくつかの用途では、改善剤は、ビーズ１８３５に施されている。
図１８を参照すると、哺乳動物対象から取り出されたＣＳＦを処理する際に使用するためのカートリッジ１８００の一実施形態が示されている。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００は、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＲｅｐｌｉｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたＯＰＵＳ（登録商標）ＭｉｎｉＣｈｒｏｍ（１１．３ｍｍ×５ｍＬ、ＲＥＰ－００１）などの市販のクロマトグラフィカラム１８０５であり得る。カートリッジ１８００は、第１のキャップ１８１０が（例えば、摩擦嵌合、ねじ込み、スナップオンなどによって）取り外し可能に取り付け可能な第１の端部、ならびに（例えば、摩擦嵌合、ねじ込み、スナップオンなどによって）第２のキャップ１８１５が取り外し可能に取り付け可能な第２の端部を有し得る。キャップ１８１０、１８１５の各々は、第１の（例えば、上流）導管１８２０または第２の（例えば、下流）導管１８２５を貫通して、カートリッジ１８００へのおよびカートリッジ１８００を通る流体連通を提供し得る開口部を含み得る。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００の内側プレナム空間１８３０は、圧縮充填された複数の（例えば、多孔質のクロマトグラフィ樹脂）ビーズ１８３５で満たされ得る。成分がカートリッジ１８００に入るか、またはカートリッジ１８００から逃げるのを防ぐために、第１のフィルタ膜１８３８を、カートリッジ１８００の第１の端部に配設し、第２のフィルタ膜１８４０を、カートリッジ１８００の第２の端部に配設し得る。いくつかの用途では、改善剤は、ビーズ１８３５に施されている。
【0207】
いくつかの用途では、カートリッジ１８００は、三次元樹脂マトリックスに共有結合された（すなわち、固定化された）プロテアーゼを有するクロマトグラフィ樹脂（例えば、アガロース、エポキシメタクリレート、アミノ樹脂など）で圧縮充填され得る。樹脂は、一般に７５～３００マイクロメートルの範囲の粒子サイズ、および特定のグレードに応じて、一般に３００～１８００Åの範囲の細孔サイズを有する多孔質構造である。
【0208】
カートリッジ１８００の適切な機能および無菌性を維持するために、カートリッジ製造プロセスの様子を注意深く管理する必要がある。例えば、カートリッジ１８００の活性、または標的タンパク質を消化するためのプロテアーゼの活性部位の利用可能性、および樹脂マトリックス内の微生物増殖の阻害が重要である。いくつかの実施態様では、粒子サイズは、約１～５０マイクロメートルであり得、細孔サイズは、約８～１２ナノメートルであり得る。いくつかの用途では、細孔径の狭い分布が望ましい場合があり、他の用途では、細孔径の広い分布が望ましい場合がある。さらに他の用途では、細孔径の多様な分布が望ましい場合がある。
【0209】
カートリッジ活性の場合、保存のためにカラム１８０５を緩衝液で満たすのが一般的である。緩衝液は、自己触媒作用を阻害し、樹脂マトリックスの利用可能な表面積の活性部位の減少を防ぐことを目的としている。正常に実装された緩衝液の一例は、ｐＨ２で２０ｍＭのＣａＣｌ２を有する１０ｍＭのＨＣｌであり、４℃で保管される。いくつかの変形例では、緩衝液は、ＰＢＳ １Ｘを固定化緩衝液として使用し得、エタノールアミン１Ｍ、ｐＨ ７．５をブロッキング緩衝液として使用し得、ＰＢＳ １Ｘ／０．０５％ＰｒｏＣｌｉｎ ３００を貯蔵緩衝液として使用し得、ＨＢＳＳを消化緩衝液として使用し得ることを含む。
【0210】
微生物増殖を阻害する場合、微生物の導入を避けるために、クリーンな（例えば、ＩＳＯ １４６４４－１クリーンルーム規格に準拠）または滅菌されている環境で同様の構成要素を組み立て、その後、ガンマ線照射、Ｘ線、ＵＶ、電子ビーム、エチレンオキシド、蒸気、またはそれらの組み合わせなどの実証済みのアプローチを利用する滅菌処理をするのが一般的である。
【0211】
微生物の増殖を阻害するために、および／または酵素の自己分解の阻害に影響を与えるために制御され得る別の変数は、溶液のｐＨレベルである。ｐＨが２の溶液は、正常に実装することができるが、約３～約７．５のｐＨの範囲のｐＨを有する溶液が可能である。
【0212】
微生物の増殖を阻害するために制御され得るさらに別の変数は、温度である。クロマトグラフィカラムは通常、２～８℃の範囲の温度で保管され、この範囲は、効果的かつ広く受け入れられていることが証明されている。カートリッジを使用する準備ができるまで、保管は、この温度範囲内に保たれ得る。
【0213】
カートリッジ１８００の製造は、周囲温度に近いクリーンルーム（例えば、ＩＳＯクラス８）環境で生じ得る。この製造プロセスは、樹脂（固定化酵素を備える）をクロマトグラフィカラム１８０５に詰めること、および二層フィルムポリプロピレンパッケージに包装することを含む。次いで、包装されたカートリッジ１８００は、ガンマ線滅菌であり得る滅菌プロセスのために準備され得る。ガンマ線滅菌は、主に液体緩衝液の存在によって駆動される例示的な滅菌技術として識別されている。エチレンオキシドおよび蒸気などの技術は、必要なレベルの無菌性を達成するために液体に適切に浸透および透過する可能性が低い場合がある。理想的には、カートリッジ１８００は、製造されたらすぐに冷蔵し、滅菌への輸送および滅菌からの輸送の間、冷蔵しておく必要がある。カートリッジは、滅菌プロセスを通過すると、２～８℃で保管することができる委託製造業者または在庫保有領域などの最終目的地に（例えば冷蔵後に）出荷することができる。
【0214】
使用中、カートリッジ１８００は、その温度制御された環境から取り出され、ポイントオブケア（ＰＯＣ）で段階分けされ得る。ＰＯＣにおいて、カートリッジ１８００は、その滅菌パッケージから取り出され、フラッシングプロトコルにさらされて、緩衝液溶液、ならびに非結合酵素などの潜在的に望ましくない残留成分を洗い流し得る。フラッシングまたは洗浄は、処理されたＣＳＦが対象に戻されたときに、残留／分離したトリプシンまたは他の改善剤が体内に入るリスクを軽減する。
【0215】
フラッシングプロトコルは、様々な量のフラッシング溶液を使用する複数のフラッシング手順を必要とし得る。有利なことに、フラッシングプロトコルは、カートリッジ１８００から溶出し得る任意の潜在的な残留改善剤または酵素（例えば、トリプシン）が洗い流されることを保証し得る。例えば、いくつかの実施態様では、カートリッジ１８００は、約１カラム容量（すなわち、１．０ＣＶ）の溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））でフラッシュされ得る。ＰＢＳは、微量の残留酵素を除去することが示されている。保証を追加するために、より大量の溶液を使用することができる。例えば、カートリッジ１８００は、５ｍＬのカラム１８０５に５～６のＣＶ（または２５～３０Ｍｌ）でフラッシュされることができる。いくつかの変形例では、多孔質クロマトグラフィ樹脂を通るより一貫した流れのために、カートリッジ１８００の温度を周囲温度より高くし得る。例示的なフラッシングプロトコルは、６ＣＶ（または３０ｍＬ）のＰＢＳでのフラッシングと、それに続く第２のフラッシング６ＣＶまたは３０ｍＬのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含み得る。
【0216】
一実施形態では、システムは、カートリッジ１５１５内に堆積または施された細胞またはエキソソームによって物質を送達するために使用され得る。改善に使用される細胞または生体分子は、分泌されるか、または遺伝子操作されている有益な分子（例えば、栄養因子、抗炎症分子など）に基づいて選択されて、（例えば、栄養因子、抗炎症性因子などを有する）有益な生体分子を生成および放出し得る。したがって、治療用材料は、これらの有益な分子を使用して、哺乳動物対象（例えば、脳、脊髄など）に（例えば、ＣＳＦの循環によって）送達され得る。カートリッジ１５１５上の炎症性メディエータおよび免疫系細胞に対する障壁がある限り、アプリケーションカートリッジ１５１５のエクスビボの性質はまた、細胞が他の方法で直接体に埋め込まれた場合、対象の免疫系が外来細胞を攻撃するのを防止または妨害し得る。
【0217】
より具体的には、具体化されたシステム１５００は、いくつかの用途において、哺乳動物対象から取り出されたＣＳＦの改善においてエキソソームおよびまたは生細胞を使用する。エキソソームは、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、脂質、およびｍｉＲＮＡを含む小胞である。エキソソームは通常、細胞外空間に見られ、体内で様々な機能を有する。例えば、エキソソームは、細胞間を移動することが知られており、細胞間伝達の方法を提供する。エキソソームはまた、神経保護作用のあるエキソソームからのタンパク質の放出を介すると考えられる保護活性を示している。保護特性を有することが知られている関連細胞から単離されたエキソソームは、カートリッジ１５１５に充填され、分泌された分子は、脳および脊髄に循環する。
【0218】
いくつかの実施態様では、システム内のカートリッジ１５１５にエキソソームまたは細胞を装填し得、したがって、ＣＳＦが対象から取り出されると、ＣＳＦは、エキソソームまたは細胞が充填されたカートリッジ１５１５を通って循環し、その後、処理されたＣＳＦが哺乳動物対象に戻されるときに、カートリッジ１５１５に詰められたエキソソームまたは細胞によって放出された分泌因子は、ＣＳＦに分配され、脳および脊髄を通って循環され得る。
【0219】
エキソソームは、特定の場合では、病状に悪影響を与える可能性もある。例えば、エキソソームは、誤って折り畳まれたタンパク質の移動を促進し得る。エキソソームは、血液脳関門を通過することができることも知られている。このような場合、血液脳関門を通過するこれらのエキソソームは、ＣＳＦから除去または分解され、疾患経過への影響を軽減する必要がある。研究はまた、ＣＳＦに見られるエキソソームの含有量が疾患の存在下で変化する可能性があることを発見した。いくつかの実施態様では、システム１５００を使用して、ＣＳＦから望ましくないエキソソームまたは細胞を除去し得る。
【0220】
キット
上記の様々なシステムおよびデバイスの実施形態のいくつかの実施態様では、望ましいまたは必要なシステムコンポーネントおよびサブシステムを含むパッケージ化されたキットが有用である。図１９を参照すると、例示的なキット１９００のブロック図が示されている。いくつかの実施態様では、キット１９００は、心室ＣＳＦライン、腰部ＣＳＦライン、ＣＳＦ循環システムまたはセット１９２５、監視ハードウェア１９３０、およびポンピングデバイス１９４０のためのデバイスを含み得る。いくつかの変形例では、心室ＣＳＦラインは、腹膜カテーテル１９０５、心室カテーテル１９１０、１つ以上のカテーテルアダプタ、皮下アクセスポート１９２０、および皮下アクセス針１９３５を含み得る。いくつかの変形例では、腰部ＣＳＦラインは、腹膜カテーテル１９０５、腰部カテーテル１９１５、１つ以上のカテーテルアダプタ、皮下アクセスポート１９２０、および皮下アクセス針１９３５を含み得る。いくつかの変形例では、腰部カテーテル１９１５が対象の下腹部に到達することができ、腰部カテーテル１９１５を皮下アクセスポート１９２０に直接接続することを可能にする場合、第２の腹膜カテーテル１９０５および／または腹膜カテーテル１９０５は任意選択である。
上記の様々なシステムおよびデバイスの実施形態のいくつかの実施態様では、望ましいまたは必要なシステムコンポーネントおよびサブシステムを含むパッケージ化されたキットが有用である。図１９を参照すると、例示的なキット１９００のブロック図が示されている。いくつかの実施態様では、キット１９００は、心室ＣＳＦライン、腰部ＣＳＦライン、ＣＳＦ循環システムまたはセット１９２５、監視ハードウェア１９３０、およびポンピングデバイス１９４０のためのデバイスを含み得る。いくつかの変形例では、心室ＣＳＦラインは、腹膜カテーテル１９０５、心室カテーテル１９１０、１つ以上のカテーテルアダプタ、皮下アクセスポート１９２０、および皮下アクセス針１９３５を含み得る。いくつかの変形例では、腰部ＣＳＦラインは、腹膜カテーテル１９０５、腰部カテーテル１９１５、１つ以上のカテーテルアダプタ、皮下アクセスポート１９２０、および皮下アクセス針１９３５を含み得る。いくつかの変形例では、腰部カテーテル１９１５が対象の下腹部に到達することができ、腰部カテーテル１９１５を皮下アクセスポート１９２０に直接接続することを可能にする場合、第２の腹膜カテーテル１９０５および／または腹膜カテーテル１９０５は任意選択である。
【0221】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ循環セット１９２５は、カートリッジ１８００（図１８）、１つ以上の圧力センサ（および／または他のセンサ）、１つ以上のサンプルポート、およびポンプ固有の管類を含み得る。有利なことに、カートリッジ１８００は、別々に包装および保管され得る。キット１９００が必要な場合、カートリッジ１８００をＰＯＣで追加し得る。キット１９００のＣＳＦ循環セット１９２５内のポンプ固有の管類は、ポンピングデバイス（例えば、蠕動ポンプ）１９４０と互換性があるように選択され得る。監視ハードウェア１９３０は、タッチスクリーングラフィカルユーザインターフェース、ランダムアクセスメモリ、読み取り専用メモリ、および処理ユニットを有するプログラム可能なプログラム可能なマイクロプロセッサを含み得る。任意選択で、監視ハードウェア１９３０は、ポンピングデバイス１９４０を監視ハードウェア１９３０に解放可能に取り付けるように（図１５Ｂに示されるように）、監視ハードウェア１９３０を標準のＩＶポールまたは同様の固定具に解放可能に取り付けるために（図１５Ａに示されるように）構造化および配置され得るクレードルを含み得る。
【0222】
本発明のいくつかの実施形態の様々な利点
本発明の変形例および実施形態の重要な利点は、ＣＳＦからの毒性タンパク質の除去である。その他の利点および利益は、数多くある。例えば、完全に埋め込まれたデバイスは、ＣＳＦが体内に残っているときに圧力または温度を明示的に調節する必要はない。さらに、体内には実質的に正味の流れがない状態があるため、正確な流れ制御は必要ではなく、したがって、対象の体内でＣＳＦ量の変化はない。
本発明の変形例および実施形態の重要な利点は、ＣＳＦからの毒性タンパク質の除去である。その他の利点および利益は、数多くある。例えば、完全に埋め込まれたデバイスは、ＣＳＦが体内に残っているときに圧力または温度を明示的に調節する必要はない。さらに、体内には実質的に正味の流れがない状態があるため、正確な流れ制御は必要ではなく、したがって、対象の体内でＣＳＦ量の変化はない。
【0223】
構造を完全に埋め込むことにより、構造は、より無菌で、より許容性があり、より持ち運びやすく、その状態で維持することがより容易である。埋め込まれた構造では、流体のデッドスペースがなく、詰まる可能性のある広範な管類もない。
【0224】
ＳＡＳに柔軟な構造を導入する場合、その柔軟な性質により、より小さな直径の開口部を介して体内に入ることが許可され得る。
【0225】
能動的ポンピングがない場合、システムは、その構成において、より堅牢かつより単純であり得る。モノリシック埋め込みポンプを使用すると、可動部品を１つの部品に組み合わせ得、これは、外部ポンプシステムよりも単純かつ潜在的により堅牢である。
【0226】
代替的に、外部システムの利点には、迅速かつ大きな障害を伴わずに、構成要素を交換、修理、または調整する能力、特定の電池電源などの非生体適合性材料を利用する能力、および濾過のより大きな容量、温度または圧力制御のための流れまたは電力に容易に構成する能力が含まれる。
【0227】
治療および処理の過程は、広範囲に及ぶ可能性があるため、例えば、ＣＳＦ中の低レベルのＤＰＲが達成されると、本発明は、その侵襲性が低く、埋め込み可能で、外来の、低電力で、低メンテナンスで、および制約のない属性が好適な、慢性使用を提供する。
【0228】
代替的に、低レベルの標的タンパク質が達成されると、体外システムを取り外して、患者の可動性を可能にし、その後、追加の処理のために再び取り付け得る。
【0229】
本発明の実施形態はまた、例えば、ＤＰＲが対象の体内の他の場所に影響を与えることができる前に、治療または処理を必要とする特定の領域への集束されたまたは標的化された流れを可能にする。例えば、細胞毒性が腰部で識別された場合、本発明の実施形態は、罹患領域を処理する（すなわち、焦点を合わせる）ために、ＤＰＲの供給源の上流または近接する腰部に局所的に埋め込まれ得る。特定の領域に近接する構造を位置付ける際のそのような選択性は、問題の領域に焦点を合わせることを提供すると同時に、ＣＳＦを介した輸送を通して毒素誘発性損傷の広がりを低減する。
【0230】
有利なことに、構造が完全に埋め込まれると、構造を使用して、任意に、または代替的に、疑似連続的または周期的にＣＳＦをサンプリングすることもできる。この特徴は、対象の慢性的な監視および処理を容易にする。対象に完全に埋め込まれた構造を有することも、スタンドアロン型診断ツールを構成し得る。
【0231】
システム、サブシステム、構成要素、および関連する処理方法の様々な組み合わせおよび順列が企図され、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明の実施形態は、神経および非神経病態、神経および非神経外傷、および／または神経および非神経欠損症を処理する体外法を含み得る。例えば、一実施形態では、本発明を使用して、例えば、酵素消化によって、毒性ＤＰＲまたは他の生体分子をＣＳＦから除去し、それにより、限定ではなく説明の目的で、筋栄養性側方硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭変性症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ギランバール症候群（ＧＢＳ）、髄膜炎、脳血管痙攣、薬物の過剰摂取など、神経または非神経病態、神経または非神経外傷、および／または神経または非神経欠損症を改善し得る。
【0232】
いくつかの実施態様では、方法は、生化学的環境（例えば、真菌、胞子、プリオン、ペプチド、細菌、ウイルス、抗原、血液細胞、毒性タンパク質、溶存ガス、炎症性メディエータなど）の動的配置、動態配置、および／または空間的配置のうちの１つ以上、および／または哺乳動物の対象（例えば、人間）のＣＳＦの物理的特性（例えば、ｐＨ、体積、塩分、圧力、濃度、温度、膠質浸透圧、総タンパク質含有量など）の１つ以上を改変することを含み得る。いくつかの用途において、動的改変は、シャントを介してＣＳＦを取り出すこと、ＣＳＦ内の（例えば、毒性の）生体分子の濃度の低減すること、ＣＳＦ内の（例えば、毒性）生体分子を再分配すること、および／またはＣＳＦ内の流れパターンを集束することのうちの１つ以上による、ＣＳＦ内の（例えば、毒性の）生体分子の改善を含み得る。動的改変のいくつかの実施形態は、濾過、電荷分離、紫外線への曝露、赤外線への曝露、核放射線への曝露、ラマン散乱、動的光散乱、などのうちの１つ以上を含む生理学的プロセスを実装することに基づく処理方法を含み得る。動態改変は、流量、局所流速、位置エネルギー、および／または光子または化学的励起のうちの１つ以上に影響を与えることを含み得る。空間的改変には、生物学的、化学的、および／または分子成分を処理することが含まれ得る。例えば、空間的改変目的のためのそのような処理は、分離、分解、滅菌、照射、固定化、隔離、無菌分離、化学反応、分子再構成、脱凝集、局所的改変、実体の組み合わせなどを含み得る。
【0233】
動的改変には、集束したＣＳＦ流を実装することに基づく処理方法が含まれ得る。いくつかの実施形態では、集束した流れは、流れが、別個の標的場所における１つ以上の標的種（例えば、生体分子）の濃度を低下させるように動作可能であるように実装され得る。他の実施態様では、集束した流れは、流れが、処理場所での標的種の濃度を増加させるように動作可能であり得るように実装され得る。さらに他の実施態様では、集束した流れは、流れが、ある場所から別の場所への標的種の輸送を増加させるように動作可能であり得るように実装され得る。
【0234】
集束した流れを伴ういくつかの実施態様では、改善剤を含むコンディショニングカートリッジまたは他の構造は、くも膜下腔（ＳＡＳ）の外部に配置され得、一方、ＣＳＦは、外部コンディショニングカートリッジに、およびそれを通して（例えば、複数のカテーテルを介して）能動的にポンピングされ、したがって、運動ニューロン場所は、ＣＳＦの高い循環を提示する。
【0235】
空間的改変（例えば、化学成分の改変）は、ＣＳＦ内の生体分子を酵素的に（例えば、タンパク質分解的に）消化するように動作可能な改善剤（例えば、酵素）を導入することを含み得る。いくつかの実施態様では、改善剤は、改善剤の循環を伴わずに、ＳＡＳ内またはＳＡＳ外のＣＳＦ生体分子に導入され得る。ＣＳＦは、静止または実質的に静止した改善剤の周りを自然に選択的に循環し得るか、能動的に循環され得るか、または受動的に循環され得る。改善剤が実質的に静止している例では、改善剤は、例えば、（例えば、固体の）基質上に配設され得、したがって、改善剤は、複数の多孔質ビーズの外面、カートリッジ内に含まれる多孔質モノリシック構造などに施される。カートリッジは、カートリッジを出る前に改善剤と接触する内因性ＣＳＦの流入を可能にする。いくつかの変形例では、空間的改変は、改善プロセスの組み合わせおよび／または改善剤の組み合わせを含み得る。例えば、改善剤が基質に結合している場合、ＣＳＦは、濾過され、改善剤にさらされ、次いで再び濾過され得る。いくつかの用途では、空間的改変は、改善プロセスと集束した流れの組み合わせ、および／または改善剤と集束した流れの組み合わせを含み得る。
【0236】
空間的改変（例えば、化学成分の改変）は、ＣＳＦ内の生体分子を酵素的に（例えば、タンパク質分解的に）消化するように動作可能な改善剤を導入することおよび循環させることを含み得る。いくつかの実施態様では、改善剤は、完全にＳＡＳ内に導入および循環されるか、ＳＡＳの内外に導入および循環されるか、または完全にＳＡＳの外部に導入および循環され得る。例えば、いくつかの変形例では、改善剤は、多孔質バッグ、管状デバイス、および／または透析様（例えば、透析膜）カテーテル内のスラリーとしてインビボ（例えば、腰椎嚢内）で配設される複数の（例えば、超常磁性）ビーズの外面上に形成または施され得る。改善剤が施されたビーズは、ＳＡＳ内を循環させ得る（例えば、磁気引力を使用する、能動的にポンピングすることなどによって）。ＣＳＦは、循環する改善剤の周りを自然に循環し得るか、または能動的または受動的に循環し得る。
【0237】
さらなる実施形態は、改善剤を循環させることなく、改善剤をＳＡＳ内（例えば、固体、折り畳み可能または可撓性基質上、または管状構造、カートリッジ、またはカテーテル内）に導入または配置することを含むインビボ処理方法を含み得る。様々な用途において、ＣＳＦは、改善剤の存在下で自然に（例えば、受動循環によって）循環し得、したがって、ＣＳＦは、完全にＳＡＳ内に留まるか、ＣＳＦは、ＣＳＦを完全にＳＡＳ内に能動的にポンピングすることにより、改善剤の存在下で循環させ得るか、ＣＳＦは、ＣＳＦを完全にＳＡＳ内に受動的にポンピングすることにより、改善剤の存在下で循環させ得るか、または、ＣＳＦは、ＣＳＦを能動的または受動的にポンピングすることによって、改善剤の存在下で循環させ得、これは、ＣＳＦをＳＡＳからおよびＳＡＳに戻すようにポンピングすることを含み得る。
【0238】
ＣＳＦは、基質から、または基質に組み込まれた複数の付属物から突出する複数の繊毛を有する（例えば、水圧的または空気圧的に）膨張可能な基質の存在下で循環し得る。繊毛の各々は、改善剤が施され得、したがって、基質は、周期的に膨張および収縮するときに、ＣＳＦは、混合され得、ＣＳＦ内の任意の生体分子は、改善剤と相互作用し（例えば、改善剤によって酵素的に消化され）得る。
【0239】
ＣＳＦは、基質に組み込まれた複数の露出する付属物を有する（例えば、水圧的または空気圧的に）膨張可能な基質の存在下で循環され得る。露出する付属物の各々は、改善剤が施され得、したがって、基質が周期的に膨張および収縮するときに、ＣＳＦは、混合され得、ＣＳＦ内の任意の生体分子は、露出する付属物上の改善剤と相互作用し（例えば、改善剤によって酵素的に消化され）得る。
【0240】
ＣＳＦは、基質の内側に複数の繊維が付着している管形状の構造の存在下で循環され得る。繊維の各々は、改善剤が施され得、構造の内側から伸長し、構造内に戻って格納し得る。ＣＳＦ内の生体分子は、伸長状態で繊維上の改善剤と相互作用し（例えば、改善剤によって酵素的に消化され）得る。
【0241】
変形例では、改善剤は、ＳＡＳ内に位置し、ステントを通して、またはプレートを横切ってＣＳＦを循環させるステントまたはプレートの露出された面に適用される。いくつかの変形例では、ＣＳＦは、ステントを通して、またはプレートを横切って自然に（例えば、受動循環によって）循環することができる。他の変形例では、ＣＳＦは、ＳＡＳの外側を循環され、ステントを通して、またはプレートを横切って循環する前に、ＳＡＳに戻され得る。本発明のいくつかの実施形態は、複数のセンサと、システムコントローラによって制御可能ないくつかのポンプ、弁、および／またはアクチュエータと、を有するバルクフローシステムを含む処理方法を含み得る。
【0242】
他の実施形態は、神経または非神経病態、神経または非神経外傷、または神経または非神経欠損症に罹患している哺乳動物対象を処理する方法を含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、対象における集束した流れの中でＣＳＦを循環させることを含む。いくつかの用途では、改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、ＣＳＦ中の毒性生体分子の改善。他の実施態様では、改善剤は、利用されない。いくつかの実施態様では、集束した流れの中でＣＳＦを循環させることは、自然な流れレベルでＣＳＦを循環させること、くも膜下腔の外側のＣＳＦ流れを可能にすること、くも膜下腔内のみのＣＳＦ流れを制限すること、および／または受動ポンプを使用することを含む。
【0243】
本発明の例示的な実施形態を本明細書に記載したが、当業者は、上記に具体的に記載されたものとは別に、本発明の様々な他の特徴および利点を理解するであろう。したがって、前述のことは本発明の原理の例示にすぎず、構造要素および方法ステップのすべての組み合わせおよび順列を含む、様々な修正および追加を、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、当業者がなすことができることを理解されたい。したがって、添付の特許請求の範囲は、示され、説明されている定の特徴によって限定されないが、修正およびその同等物をカバーするようにも解釈されなければならない。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A-2B】
【図2C】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の毒性生体分子の改善により、前記ＣＳＦ中の前記毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法であって、前記方法は、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症からなる群から選択される状態のリスク、診断、予後、または少なくとも１つの症状のうちの少なくとも１つを有する患者を選択することと、
約０．１ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分の流量で、前記患者の第１の場所から、ある量のＣＳＦを取り出すことと、
取り出された前記量のＣＳＦを処理することと、
処理された前記量のＣＳＦを第２の場所で前記患者に戻すことと、
処理された前記量のＣＳＦが前記患者に戻されているときに、１つ以上の感知デバイスを使用して、処理された前記量のＣＳＦの測定可能な特性を感知することと、を含み、
頭蓋内圧は、約５ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇの範囲に及び、
逆流防止弁は、前記第１の場所および前記第２の場所のうちの１つ以上を通る前記ＣＳＦの流れを制御して、逆方向の流体の流れを実質的に防止し、プライミング、フラッシング、ガス抜き、閉塞の除去、またはメンテナンス操作のうちの１つ以上を可能にする、方法。
【請求項2】
前記プロテアーゼは、セリンプロテアーゼを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記プロテアーゼは、スレオニンまたはプロリンプロテアーゼを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記プロテアーゼは、トリプシン；エラスターゼ；プロテイナーゼＫ；クロストリパイン；ライノウイルスプロテアーゼ３Ｃ；タバコエッチウイルスプロテアーゼ；カテプシンＧ、Ｅ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、Ｌ１を含むカテプシン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリンエンドペプチダーゼ；トロンビン；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン－６；カリクレイン－５；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記プロテアーゼは、トリプシンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記プロテアーゼは、プロテイナーゼＫを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記プロテアーゼは、カテプシンＧを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記プロテアーゼは、樹脂に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記樹脂は、多孔質樹脂を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記樹脂は、前記プロテアーゼを組み込む多孔質ビーズを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記樹脂は、メタクリレートを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記樹脂は、アガロースを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
前記神経疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型変性症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、がん、頭蓋内転移性疾患（ＩＭＤ）、糖尿病、３型糖尿病、ループス、中毒、外傷、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、細菌性髄膜炎、動脈瘤、脳卒中、脳血管痙攣、および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記神経疾患は、ＡＬＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
取り出された前記量のＣＳＦを処理することは、タウ、シスｐタウ、アミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、ＤＰＲ、ニューロフィラメント、およびα－シヌクレインからなる群から選択される１つ以上の物質を、除去、低減 、改変、隔離、消化、中和、または不活性化することのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記ＣＳＦ内の前記毒性生体分子は、ＴＤＰ－４３を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記ＣＳＦ内の前記毒性生体分子は、タウを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記ＣＳＦ内の前記毒性生体分子は、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記第１の場所および前記第２の場所は、それぞれ、前記対象の側脳室および腰椎嚢に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
第１のアクセスポートおよび第２のアクセスポートを備えたＣＳＦ流体ループを使用して、前記第１のアクセスポートの前記第１の場所から前記量のＣＳＦを取り出し、前記第２のアクセスポートを介して処理された前記量のＣＳＦを戻すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
流体特性を測定することと、測定された前記流体特性が、ある期間、所定の閾値に対して規定の関係を満たすかどうかを判定することと、
前記判定の関数として、一連の処理操作パラメータのうちの少なくとも１つのパラメータを更新することであって、
前記操作パラメータは、前記患者のＣＳＦ空間内の特定の圧力、特定の体積変化、または特定の流量のうちの少なくとも１つを維持するように更新されている、更新することと、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
前記ＣＳＦ流体ループは、少なくとも１つのセンサを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ＣＳＦ流体ループ内に位置するポンプ、弁、またはアクチュエータのうちの少なくとも１つを提供することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
前記ポンプは、蠕動ポンプ、ロータリーベーンポンプ、アルキメディアンスクリュー、エアブラダ、空気圧ブラダ、油圧ブラダ、置換ポンプ、電動ポンプ、受動ポンプ、自動ポンプ、バルブレスポンプ、双方向ポンプ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記改善剤は、治療物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
前記治療物質は、栄養因子または抗炎症分子を有する分泌された分子を含むか、または栄養因子または抗炎症分子を産生するように遺伝子操作された薬物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
改善は、消化、酵素消化、濾過、サイズ濾過、接線流濾過、向流カスケード限外濾過、遠心分離、分離、磁気分離（ナノ粒子などを含む）、電気物理的分離（酵素、抗体、ナノボディ、分子インプリントポリマー、リガンド－受容体複合体、ならびに他の電荷および／または生体親和性相互作用のうちの１つ以上によって実行される）、フォトニック法（蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、紫外線（ＵＶ）滅菌、および／または光ピンセットを含む）、光音響相互作用、化学処理、熱的方法、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上によって実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項28】
前記改善剤は、酵素、抗体もしくは抗体フラグメント、核酸、受容体、抗菌性、抗ウイルス性、抗ＤＮＡ／ＲＮＡ、タンパク質／アミノ酸、炭水化物、酵素、イソメラーゼ、高低生体特異的結合親和性を有する化合物、アプタマー、エキソソーム、紫外線、温度変化、電場、分子インプリントポリマー、または生細胞のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項29】
前記改善剤は、トリプシン；エラスターゼ；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４ホモログ；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリン－エンドペプチダーゼ；トロンビン；カテプシンＥ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、またはＬ１を含むカテプシン；組織タイプＡ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン－６；カリクレイン－５；ｐｉｎ１；ならびにエキソソームのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項30】
改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の毒性生体分子の改善により、前記ＣＳＦ中の前記毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法であって、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症からなる群から選択される状態のリスク、診断、予後、または少なくとも１つの症状のうちの少なくとも１つを有する患者を選択するステップと、
前記患者の第１の場所から、ある量のＣＳＦを取り出すことと、
カートリッジ内のプロテアーゼで、取り出された前記量のＣＳＦを処理することと、
濾過システムの１つ以上のフィルタを使用して、前記量の流体を透過液および保持液に濾過することと、
処理された前記量のＣＳＦを第２の場所で前記患者に戻すことと、
前記濾過システムの廃棄率を計算し、かつ前記システムの１つ以上のパラメータを修正して、閾値未満の廃棄率を維持することと、を含む、方法。
【請求項31】
前記閾値は、前記対象における自然のＣＳＦ産生の予測された速度に基づいている、請求項２５に記載の方法。
【請求項32】
前記閾値は、毎分約０．２０ミリリットルのＣＳＦ～毎分約０．２５ミリリットルのＣＳＦの範囲に及ぶ、請求項２５に記載の方法。
【請求項33】
前記濾過システムの前記１つ以上のフィルタのうちの第２のフィルタの接線流フィルタを使用して、前記保持液を第２の透過液および第２の保持液に濾過することと、前記第２の透過液を前記第２の場所で前記患者に戻すことと、をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項34】
前記濾過システムの前記１つ以上のフィルタのうちの第３のフィルタを使用して、前記第２の保持液を濾過することと、濾過された前記第２の保持液を前記第２の場所で前記患者に戻すことと、をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項35】
前記保持液を濾過することは、平行して動作する前記濾過システムの１つ以上のフィルタのうちの複数のフィルタを使用することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項36】
改善剤、改善技術、またはそれらの組み合わせを使用する、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の毒性生体分子の改善により、前記ＣＳＦ中の前記毒性生体分子の存在を特徴とする、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症のうちの少なくとも１つに罹患している哺乳動物対象を処理するための方法であって、前記方法は、病態、外傷、神経疾患、非神経疾患、または欠損症からなる群から選択される状態のリスク、診断、予後、または少なくとも１つの症状のうちの少なくとも１つを有する患者を選択することと、
改善剤とある量のＣＳＦを組み合わせることと、
処理された前記量のＣＳＦが前記患者に戻されているときに、１つ以上の感知デバイスを使用して、処理された前記量のＣＳＦの測定可能な特性を感知することと、を含み、
前記量の前記ＣＳＦを取り出すことは、約０．１ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分の流量をさらに含み、
頭蓋内圧は、約５ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇの範囲に及び、
逆流防止弁は、第１の場所および第２の場所のうちの１つ以上を通る前記ＣＳＦの流れを制御して、逆方向の流体の流れを実質的に防止し、プライミング、フラッシング、ガス抜き、閉塞の除去、またはメンテナンス操作のうちの１つ以上を可能にする、方法。
【国際調査報告】