▶ 正大天晴薬業集団股▲分▼有限公司の特許一覧 ▶ ナンキン シュンジン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド オブ チアタイ ティエンチン ファーマシューティカル グループの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-26
(54)【発明の名称】腫瘍治療用の併用医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220519BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220519BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220519BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20220519BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20220519BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20220519BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P43/00 121
A61P35/00
A61K31/4709
C07K16/28 ZNA
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021543515
(86)(22)【出願日】2020-01-23
(85)【翻訳文提出日】2021-07-26
(86)【国際出願番号】 CN2020073957
(87)【国際公開番号】W WO2020151759
(87)【国際公開日】2020-07-30
(31)【優先権主張番号】201910071632.X
(32)【優先日】2019-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910071605.2
(32)【優先日】2019-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910071393.8
(32)【優先日】2019-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910071392.3
(32)【優先日】2019-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】521329567
【氏名又は名称】ナンキン シュンジン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド オブ チアタイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】特許業務法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チャン シカン
(72)【発明者】
【氏名】ワン シュンカン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン チャオカン
(72)【発明者】
【氏名】ファン ユチェン
(72)【発明者】
【氏名】ファン マンシュエ
(72)【発明者】
【氏名】フェン ファン
(72)【発明者】
【氏名】ス ナン
(72)【発明者】
【氏名】リウ ヤオ
(72)【発明者】
【氏名】チャン チ
(72)【発明者】
【氏名】チャン ハイ
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086GA07
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本願は生物学的療法の分野に属し、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、又は肺がんを治療するための併用医薬組成物に関する。前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含み、抗胆道系腫瘍、抗肝がん、抗トリプルネガティブ乳がん、又は抗肺がん活性に優れている。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む併用医薬組成物。
【請求項2】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、又は肺がんの治療に用いられる請求項１に記載の併用医薬組成物。
【請求項3】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む、請求項１又は２に記載の併用医薬組成物。
【請求項4】
前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項5】
６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項6】
（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項7】
前記併用医薬組成物は１治療期間（例えば２１日間が１治療期間である）内における投与に適する製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項8】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物の使用。
【請求項9】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブの使用。
【請求項10】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブはそれぞれ医薬組成物の形態であり、同時に、順に、又は間隔をあけて投与される、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項11】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は週に、２週に、３週に、又は４週に１回投与され、好ましくは、６００～２４００ｍｇの用量で投与される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項12】
アンロチニブは毎日１回６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇの用量で、２週間の治療と１週間の中断の治療計画で投与される、請求項８～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用キットであって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書と、を含むキット。
【請求項14】
前記キットは１治療期間（例えば２１日間が１治療期間である）内における投与に適しており、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項15】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項16】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２及び配列番号５からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３及び配列番号６からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域、並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項17】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項18】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号１５又は配列番号１６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項19】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項20】
アンロチニブは遊離塩基の形態又は薬学的に許容されるその塩の形態である、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、生物学的療法の分野に属し、腫瘍治療用の併用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素群であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たし、正常な細胞の制御、シグナル伝達、及び発達に関与するとともに、腫瘍細胞の増殖、分化、移動、及びアポトーシスと深い関係がある。多くの受容体チロシンキナーゼは、腫瘍形成に関係しており、その細胞外ドメインの構造によって、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）などに分類される。
【0003】
ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）は、ＣＤ２４７又はＢ７－Ｈ１としても知られており、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）のリガンドである。ＰＤ－Ｌ１は様々な腫瘍細胞の表面で高発現し、腫瘍の悪性度と予後不良がＰＤ－Ｌ１の発現レベルと深く関係している。腫瘍微小環境では、がん細胞表面のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞表面のＰＤ－１又はＣＤ８０と結合することで、Ｔ細胞の活性化と増殖を阻害し、エフェクターＴ細胞を枯渇状態又は無反応状態へと誘導し、Ｔ細胞のアポトーシスを促進し、ヘルパーＴ細胞の制御性Ｔ細胞への分化を促して、腫瘍細胞に対するＴ細胞の殺傷効果を阻止する。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１及びＣＤ８０との相互作用を遮蔽することで、関連する負の調節シグナルが開始及び伝達されるのを防ぎ、腫瘍微小環境におけるエフェクターＴ細胞の活性阻害が避けられ、Ｔ細胞は腫瘍細胞を殺傷又は阻害する機能を発揮できる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は腫瘍組織に直接作用できるため、特異性に優れており安全性も高い。
【0004】
ＷＯ２０１６０２２６３０には、ＰＤ－Ｌ１と高い親和性を有し、細胞表面のＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の相互作用を顕著に阻害するとともに、Ｔ細胞によるＩＬ－２とＩＮＦ－γの分泌を顕著に促す抗ＰＤ－Ｌ１抗体が開示されている。
【0005】
増殖性疾患（例えば、がん）患者の治療に多くの選択肢はあるが、臨床上はより効果的な薬剤、とりわけ複数種の薬物の併用が求められる。
【発明の概要】
【0006】
本願の一態様は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む併用医薬組成物を提供する。
【0007】
さらに、アンロチニブは遊離塩基の形態又は薬学的に許容されるその塩の形態である。例えば、アンロチニブの薬学的に許容される塩は、塩酸塩でもよいし、又は二塩酸塩でもよい。
【0008】
さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示す
アミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２及び配列番号５からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３及び配列番号６からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域、並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号１５又は配列番号１６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む。
アミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２及び配列番号５からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３及び配列番号６からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域、並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号１５又は配列番号１６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域を含む。さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む。
【0009】
さらに、本開示の併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書をさらに含む。
【0010】
さらに、本願は、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物は１回用量又は複数回用量である。
【0011】
さらに、本願は、複数回用量において６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む併用医薬組成物を提供する。
【0012】
さらに、本願は、１治療期間（ａ ｓｉｎｇｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｙｃｌｅ）（例えば２１日が１治療期間である）内における投与に適する製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む併用医薬組成物を提供する。
【0013】
さらに、本願は、（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを含む、併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、個別に包装されてもよいし又は一緒に包装されてもよい。また、アンロチニブは複数に等しく分けて（例えば２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分で）包装されてもよく、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は全量で又は複数に等しく分けて（例えば２等分、４等分又はそれ以上の等分で）包装されてもよい。
【0014】
また、本願は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。また、本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療方法を提供する。
また、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における前記併用医薬組成物の使用を提供する。あるいは、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの使用を提供する。
また、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における前記併用医薬組成物の使用を提供する。あるいは、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの使用を提供する。
【0015】
さらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブはそれぞれ医薬組成物の形態であり、同時に、順に、又は間隔をあけて投与されてもよい。さらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は週に、２週に、３週に、又は４週に１回投与され、好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は６００～２４００ｍｇの用量で投与される。さらに、アンロチニブは毎日１回で６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇの用量で、２週間の治療と１週間の中断の治療計画で投与される。
【0016】
また、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用キットであって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書と、を含むキットを提供する。
【0017】
さらに、前記キットは１治療期間（例えば２１日が１治療期間である）内における投与に適しており、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物とを含む。
【0018】
本願の第１態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0019】
本願のさらなる態様として、胆道系腫瘍の治療用薬物を製造するための併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、胆道系腫瘍の治療方法をさらに提供する。本願は、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物の使用をさらに提供する。前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む。
【0020】
本願のさらなる態様として、胆道系腫瘍の治療用薬物を製造するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを投与するステップを含む、胆道系腫瘍の治療方法をさらに提供する。本願は、胆道系腫瘍を治療するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、胆道系腫瘍を治療するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせをさらに提供する。
【0021】
本願の第２態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0022】
本願のさらなる態様として、肝がんの治療用薬物の製造における併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、肝がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肝がんの治療における併用医薬組成物の使用をさらに提供する。前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む。
【0023】
本願のさらなる態様として、肝がんの治療用薬物を製造するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを投与するステップを含む、肝がんの治療方法をさらに提供する。本願
は、肝がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、肝がんを治療するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせをさらに提供する。
は、肝がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、肝がんを治療するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせをさらに提供する。
【0024】
本願の第３態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0025】
本願のさらなる態様として、トリプルネガティブ乳がんの治療用薬物の製造における、併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、トリプルネガティブ乳がんの治療方法をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんの治療における、併用医薬組成物の使用をさらに提供する。前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む。
【0026】
本願のさらなる態様として、トリプルネガティブ乳がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを投与するステップを含む、トリプルネガティブ乳がんの治療方法をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんの治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんを治療するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせをさらに提供する。
【0027】
本願の第４態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0028】
本願のさらなる態様として、肺がんの治療用薬物の製造における、併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、肺がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肺がんの治療における併用医薬組成物の使用をさらに提供する。前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む。
【0029】
本願のさらなる態様として、肺がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを投与するステップを含む、肺がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肺がんの治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、肺がんを治療するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【0030】
本願は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む併用医薬組成物を提供する。本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は、腫瘍又はがんを治療するために用いられる。本願のいくつかの実施形態では、前記腫瘍又はがんは、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び肺がんからなる群から選ばれる。
【0031】
胆道系腫瘍の治療用の併用医薬組成物
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0032】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む。
【0033】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、胆道系腫瘍の治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書をさらに含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物は、１回用量又は複数回用量である。
【0035】
いくつかの実施形態では、複数回用量において６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0036】
いくつかの実施形態では、（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、個別に包装されてもよいし、又は一緒に包装されてもよく、アンロチニブは複数に等しく分けて（例えば２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分で）包装されてもよい。
【0037】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物とアンロチニブの医薬組成物とを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、１回目の投与時に患者に６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１回用量又は複数回用量を投与することに適するように処方され、前記アンロチニブの医薬組成物は、１４日間、毎日患者に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇのアンロチニブの１回用量を投与することに適するように処方される。
【0038】
いくつかの実施形態では、１０～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0039】
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0040】
いくつかの実施形態では、複数回用量において１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0041】
本願のさらなる態様として、胆道系腫瘍の治療用薬物の製造における併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、胆道系腫瘍の治療方法をさらに提供する。本願は、胆道系腫瘍の治療における併用医薬組成物の使用をさらに提供する。いくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体とアンロチニブとを含む。
【0042】
本願のさらなる態様として、胆道系腫瘍の治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物を投与するステップを含む、胆道系腫瘍の治療方法をさらに提供
する。本願は、胆道系腫瘍の治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用をさらに提供する。
する。本願は、胆道系腫瘍の治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用をさらに提供する。
【0043】
本願のさらなる態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、胆道系腫瘍の治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書とを含む、胆道系腫瘍を治療するためのキットを提供する。
【0044】
本願のさらなる態様として、胆道系腫瘍を治療するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに提供する。本願は、対象に有効量の本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するステップを含む、胆道系腫瘍の治療方法をさらに提供する。本願は、胆道系腫瘍の治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。本願は、胆道系腫瘍の治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。
【0045】
肝がん治療用の併用医薬組成物
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0046】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む。
【0047】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、肝がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブの医薬組成物とを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物は、１回用量又は複数回用量である。
【0049】
いくつかの実施形態では、複数回用量において６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0050】
いくつかの実施形態では、（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、個別に包装されてもよいし、又は一緒に包装されてもよい。また、アンロチニブは複数に等しく分けて（例えば２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分で）包装されてもよい。
【0051】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物とアンロチニブの医薬組成物とを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１回目の投与時に患者に６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１回用量又は複数回用量を投与することに適するように処方され、前記アンロチニブの医薬組成物は、１４日間、毎日患者に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇのアンロチニブの１回用量を投与することに適するように処方される。
【0052】
いくつかの実施形態では、１０～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであ
るアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
るアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0053】
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0054】
いくつかの実施形態では、複数回用量において１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0055】
本願のさらなる態様として、肝がんの治療用薬物の製造における、併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、肝がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肝がんの治療における併用医薬組成物の使用をさらに提供する。いくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体とアンロチニブとを含む。
【0056】
本願のさらなる態様として、肝がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物を投与するステップを含む、肝がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肝がんの治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用をさらに提供する。
【0057】
本願のさらなる態様として、肝がん治療用キットを提供し、前記キットは抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、肝がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書とを含む。
【0058】
本願のさらなる態様として、肝がんを治療するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに提供する。本願は、対象に有効量の本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するステップを含む、肝がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肝がんの治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。本願は、肝がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。
【0059】
トリプルネガティブ乳がん治療用の併用医薬組成物
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0060】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む。
【0061】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、トリプルネガティブ乳がんの治療におけるＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物は、１回用量又は複数回用量である。
【0063】
いくつかの実施形態では、複数回用量において６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0064】
いくつかの実施形態では、（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、個別に包装されてもよいし、又は一緒に包装されてもよい。また、アンロチニブは複数に等しく分けて（例えば２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分で）包装されてもよい。
【0065】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物とアンロチニブの医薬組成物とを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１回目の投与時に患者に６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１回用量又は複数回用量を投与することに適するように処方され、前記アンロチニブの医薬組成物は、１４日間、毎日患者に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇのアンロチニブの１回用量を投与することに適するように処方される。
【0066】
いくつかの実施形態では、１０～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0067】
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0068】
いくつかの実施形態では、複数回用量において１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0069】
本願のさらなる態様として、トリプルネガティブ乳がんの治療用薬物の製造における、併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、トリプルネガティブ乳がんの治療方法をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんの治療における、併用医薬組成物の使用をさらに提供する。いくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体とアンロチニブとを含む。
【0070】
本願のさらなる態様として、トリプルネガティブ乳がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物を投与するステップを含む、トリプルネガティブ乳がんの治療方法をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんの治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用をさらに提供する。
【0071】
本願のさらなる態様として、トリプルネガティブ乳がん治療用キットを提供し、前記キットは抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、トリプルネガティブ乳がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書とを含む。
【0072】
本願のさらなる態様として、トリプルネガティブ乳がんを治療するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに提供する。本願は、対象に有効量の本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するステップを含む、トリプルネガティブ乳がんの治療方法をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんの治療における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。本願は、トリプルネガティブ乳がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。
【0073】
肺がん治療用の併用医薬組成物
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願の一態様として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0074】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む。
【0075】
本願のいくつかの実施形態では、前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、肺がんの治療におけるＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書を含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物は、１回用量又は複数回用量である。
【0077】
いくつかの実施形態では、複数回用量において６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0078】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物とアンロチニブの医薬組成物とを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１回目の投与時に患者に６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１回用量又は複数回用量を投与することに適するように処方され、前記アンロチニブの医薬組成物は、１４日間、毎日患者に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇのアンロチニブの１回用量を投与することに適するように処方される。
【0079】
いくつかの実施形態では、１０～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0080】
いくつかの実施形態では、（０．３５～２９）：、好ましくは（３．５～２９）：、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、個別に包装されてもよいし、又は一緒に包装されてもよい。また、アンロチニブは複数に等しく分けて（例えば２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分で）包装されてもよい。
【0081】
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組
成物とを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
成物とを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0082】
いくつかの実施形態では、複数回用量において１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ及び／又は１０ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
【0083】
本願のさらなる態様として、肺がんの治療用薬物の製造における、併用医薬組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の本開示の併用医薬組成物を投与するステップを含む、肺がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肺がんの治療における併用医薬組成物の使用をさらに提供する。前記併用医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体とアンロチニブとを含む。
【0084】
本願のさらなる態様として、肺がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用を提供する。本願は、対象に有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物を投与するステップを含む、肺がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの組成物の使用をさらに提供する。
【0085】
本願のさらなる態様として、肺がん治療用キットを提供し、前記キットは抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの併用のための取扱説明書とを含む。
【0086】
本願のさらなる態様として、肺がんを治療するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに提供する。本願は、対象に有効量の本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するステップを含む、肺がんの治療方法をさらに提供する。本願は、肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。本願は、肺がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用をさらに提供する。
【0087】
併用医薬組成物の投与／治療計画
本願のいくつかの実施形態では、上記使用又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、同時に、順に、又は間隔をあけて投与され得、それぞれ医薬組成物の形態である。
本願のいくつかの実施形態では、上記使用又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは、同時に、順に、又は間隔をあけて投与され得、それぞれ医薬組成物の形態である。
【0088】
本願のいくつかの実施形態では、前記用途又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは別々の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、前記抗体とアンロチニブは同じ又は異なる治療計画で別々に投与される。いくつかの実施形態では、両者は異なる治療計画で別々に投与される。
【0089】
本願のいくつかの実施形態では、前記使用又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は週に（ｑ１ｗ）、２週に（ｑ２ｗ）、３週に（ｑ３ｗ）、又は４週に（ｑ４ｗ）１回で投与されてもよい。特定の一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は３週に１回で投与される。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は毎回６００～２４００ｍｇの用量で投与される。
【0090】
前記アンロチニブは毎日１回６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇの用量で、２週間の連続治療と１週間の中断の治療計画で投与されてもよい。
【0091】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの治療期間が同じでもよいし又は異なってもよい。特定のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブの治療期間が同じで、例えば１週、２週、３週又は４週が１治療期間である。
【0092】
本願のいくつかの実施形態では、前記使用又は治療方法において、１治療期間が２１日であり、各期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各期間の１日目～１４日目にアンロチニブを毎日投与する。特定の一実施形態では、各期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与し、各期間の１日目～１４日目にアンロチニブを毎日１回投与する。
【0093】
本願のいくつかの実施形態では、前記用途又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は０．０１から４０ｍｇ／ｋｇ、０．１から３０ｍｇ／ｋｇ、０．１から２０ｍｇ／ｋｇ、０．１から１５ｍｇ／ｋｇ、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ、１から１５ｍｇ／ｋｇ、１から２０ｍｇ／ｋｇ、１から３ｍｇ／ｋｇ、３から１０ｍｇ／ｋｇ、３から１５ｍｇ／ｋｇ、３から２０ｍｇ／ｋｇ、３から３０ｍｇ／ｋｇ、１０から２０ｍｇ／ｋｇ、及び１５から２０ｍｇ／ｋｇからなる群から選ばれる用量で対象に投与されてもよいし、又は６０ｍｇから２４００ｍｇ、９０ｍｇから約１８００ｍｇ、１２０ｍｇから１５００ｍｇ、３００ｍｇから９００ｍｇ、６００ｍｇから９００ｍｇ、３００ｍｇから１２００ｍｇ、６００ｍｇから１２００ｍｇ、又は９００ｍｇから１２００ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。
【0094】
前記使用又は治療方法のいくつかの実施形態では、１治療期間が２１日であり、各期間の初日に１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各期間の１日目～１４日目に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブを毎日投与する。
【0095】
本願のいくつかの実施形態では、３週間の治療期間において、（０．３５～２９）：１で、好ましくは（３．５～２９）：１で、より好ましくは（３．５～１４．５）：１で、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で、対象に抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを投与し、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブをそれぞれ１回用量及び複数回用量で投与する。
【0096】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の１回用量は３００ｍｇ又は６００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の１回用量は３００ｍｇ又は６００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
【0097】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の総用量は６００～２４００ｍｇである。一部の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の総用量は、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１８００ｍｇ、２１００ｍｇ、２４００ｍｇ、及び前述の値のいずれかによって形成される範囲からなる群から選ばれる。一部の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の総用量は、６００～２１００ｍｇ又は９００ｍｇ～１５００ｍｇであることが好ましい。
【0098】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物はバッファ、等張性調節剤、安定剤及び／又は界面活性剤のうちの１種又は複数種を含む。特に、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は１～１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばｍＡｂ）と、３～５０ｍＭのバッファと、２～１５０ｍｇ／ｍＬの等張性調節剤／安定剤と、０．０１～０．８ｍｇ／ｍＬの界面活性剤とを含み、ｐＨが約４．５～６．８である。
【0099】
本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物では、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの濃度が約５～１５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１０～６０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１０～３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。特定のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの濃度は約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、又は約
１２０ｍｇ／ｍＬで、好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬで、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、又は約３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は約１０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。またいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの濃度は約３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。またいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの濃度は約６０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。
１２０ｍｇ／ｍＬで、好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬで、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、又は約３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は約１０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。またいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの濃度は約３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。またいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの濃度は約６０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。
【0100】
本願のいくつかの実施形態では、前記バッファはヒスチジン塩バッファである。前記ヒスチジン塩バッファの濃度は約５～３０ｍＭで、好ましくは約１０～２５ｍＭで、より好ましくは約１０～２０ｍＭで、最も好ましくは約１０～１５ｍＭである。特定のいくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩バッファの濃度は約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ又は約３０ｍＭである。いくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩バッファの濃度は約１０ｍＭである。またいくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩バッファの濃度は約１５ｍＭである。またいくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩バッファの濃度は約２０ｍＭである。ここで、前記ヒスチジン塩バッファはヒスチジンと塩酸とを含む。
【0101】
本願のいくつかの実施形態では、前記等張性調節剤／安定剤は約２０～１５０ｍｇ／ｍＬのスクロースで、好ましくは約４０～１００ｍｇ／ｍＬのスクロースで、より好ましくは約６０～８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロースである。特定のいくつかの実施形態では、前記スクロースの濃度は約４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬである。特定のいくつかの実施形態では、前記スクロースの濃度は約６０ｍｇ／ｍＬである。特定のいくつかの実施形態では、前記スクロースの濃度は約７０ｍｇ／ｍＬである。特定のいくつかの実施形態では、前記スクロースの濃度は約８０ｍｇ／ｍＬである。特定のいくつかの実施形態では、前記スクロースの濃度は約９０ｍｇ／ｍＬである。
【0102】
本願のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０、ポリソルベート２０、及びポロキサマー１８８からなる群から選ばれ、好ましくはポリソルベート８０及びポリソルベート２０で、より好ましくはポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は約０．０５～０．６ｍｇ／ｍＬで、好ましくは約０．１～０．４ｍｇ／ｍＬで、より好ましくは約０．２～０．３ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。
【0103】
本願のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤は約０．０１～０．８ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０又はポリソルベート２０である。特定のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤は約０．０５～０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０で、好ましくは約０．１～０．４ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０で、より好ましくは約０．２～０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０で、最も好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、又は０．６ｍｇ／ｍＬで、好ましくは、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ又は０．５ｍｇ／ｍＬで、より好ましくは、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、又は０．４ｍｇ／ｍＬで、最も好ましくは、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．１ｍｇ／ｍＬである。またいくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベ
ート８０の含有量は約０．３ｍｇ／ｍＬである。またいくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．５ｍｇ／ｍＬである。
ート８０の含有量は約０．３ｍｇ／ｍＬである。またいくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート８０の含有量は約０．５ｍｇ／ｍＬである。
【0104】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物の水溶液のｐＨは４．０～６．８で、好ましくは４．５～６．５で、より好ましくは５．５～６．０で、最も好ましくは５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約４．５、約４．８、約５．０、約５．２、約５．４、約５．５、約５．６、約５．８、又は約６．０で、好ましくは約５．０、約５．２、約５．４、約５．５、又は約５．６で、より好ましくは約５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約５．０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約５．２である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約５．４である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約５．６である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約５．８である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは約６．０である。
【0105】
本願の特定のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約７０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．１ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約２０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．０に調整するための適量の塩酸を含む。本願の特定の一実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、（ｂ約７０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．１ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約２０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．０に調整するための適量の塩酸を含む。
【0106】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約１０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．５に調整するための適量の塩酸を含む。
【0107】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．３ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約１０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．５に調整するための適量の塩酸を含む。
【0108】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．５ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約１０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．５に調整するための適量の塩酸を含む。
【0109】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約１０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．５に調整するための適量の塩酸を含む。
【0110】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約６０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約１０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．５に調整するための適量の塩酸を含む。
【0111】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）約７０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．４ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約２０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約６．５に調整するための適量の酢酸を含む。
【0112】
本願の別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、（ｂ）約８０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のスクロース、（ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｄ）約２０ｍＭのヒスチジン、及び（ｅ）任意で、組成物のｐＨを約５．５に調整するための適量の塩酸を含む。
【0113】
本願の別の特定の実施形態では、医薬組成物は水溶性注射剤で、前記水溶性注射剤は、凍結乾燥されていない水溶性製剤又は凍結乾燥粉末から再構成された水溶性製剤を含むが、これらに限定されない。またいくつかの実施形態では、医薬組成物は凍結乾燥製剤である。前記凍結乾燥製剤とは水溶液に凍結乾燥プロセスを行って製造される製剤をいい、当該プロセスではまず物質を冷凍し、次に昇華（一次乾燥プロセス）、さらに脱着（二次乾燥プロセス）により溶媒の量を低減させることで、溶媒の量を、生物学的活性又は化学反応をサポートしない値まで低減させる。本願の凍結乾燥製剤は、本分野で既知の他の方法で、例えば噴霧乾燥、気泡乾燥（ｂｕｂｂｌｅ ｄｒｙｉｎｇ）で乾燥されてもよい。
【0114】
アンロチニブの医薬組成物
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブの医薬組成物の１回用量は６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇのアンロチニブを含む。
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブの医薬組成物の１回用量は６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇのアンロチニブを含む。
【0115】
本願のいくつかの実施形態では、２週間の治療と１週間の中断の期間に従って、各治療期間に投与する前記アンロチニブの医薬組成物の総用量は８４～１６８ｍｇを含む。一部の実施形態では、前記アンロチニブの医薬組成物の総用量は８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ、及び前述の値の何れかによって形成される範囲からなる群から選ばれる。一部の実施形態では、前記アンロチニブの医薬組成物の総用量は１１２ｍｇ～１６８ｍｇを含むことが好ましい。
【0116】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａに記載の抗体である。
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａに記載の抗体である。
【0117】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９
％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。
％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【0118】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２及び配列番号５からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３及び配列番号６からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域、並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。
【0119】
本願のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の分離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。
【0120】
本明細書に記載のＣＤＲ領域及び上述のそのバリアントのそれぞれは、ＰＤ－Ｌ１と特異的に認識及び結合して、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間のシグナル伝達を効果的に遮蔽することができる。
【0121】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖可変領域、並びに配列番号１５又は配列番号１６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖可変領域を含む。
【0122】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１３に示す重鎖可変領域、及び配列番号１５に示す軽鎖可変領域を含む。
【0123】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１４に示す重鎖可変領域、及び配列番号１６に示す軽鎖可変領域を含む。
【0124】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１７に示す重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１８に示す軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0125】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１９に示す重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２０に示す軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0126】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２１に示す重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１８に示す軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0127】
特定の一実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化ｍＡｂは、配列番号１、配列番号
２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１からなる群から選ばれる１つ又は複数の保存的置換バリアントを含む。前記保存的置換バリアントを含む抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化ｍＡｂにはＰＤ－Ｌ１と特異的に認識及び結合する能力が保持されている。
２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１からなる群から選ばれる１つ又は複数の保存的置換バリアントを含む。前記保存的置換バリアントを含む抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化ｍＡｂにはＰＤ－Ｌ１と特異的に認識及び結合する能力が保持されている。
【0128】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体であってもよい。
【0129】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＩｇＧ１抗体である。一部の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はグリコシル化されたＩｇＧ１抗体である。
【0130】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１３Ｃ５及び５Ｇ１１抗体に由来する重鎖ＣＤＲからなる群から選ばれる重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、１３Ｃ５及び５Ｇ１１抗体に由来する軽鎖ＣＤＲからなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲとを含む。一実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、及びｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４キメラ抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、及びｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４キメラ抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む。特許文献ＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａの次の記載は参照できる。１３Ｃ５、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１又はｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＳＹＧＭＳ（配列番号４）で、ＨＣＤＲ２配列はＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号５）で、ＨＣＤＲ３配列はＧＹＤＳＧＦＡＹ（配列番号６）で、ＬＣＤＲ１配列はＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨ（配列番号１０）で、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１１）で、ＬＣＤＲ３配列はＱＨＳＷＥＩＰＹＴ（配列番号１２）であり、５Ｇ１１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＴＹＧＶＨ（配列番号１）で、ＨＣＤＲ２配列はＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳ（配列番号２）で、ＨＣＤＲ３配列はＬＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号３）で、ＬＣＤＲ１配列はＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号７）で、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＡＮＲＹＴ（配列番号８）で、ＬＣＤＲ３配列はＱＱＤＹＴＳＰＹＴ（配列番号９）である。
【0131】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１種でもよいし又は複数種から選ばれてもよい。本願で使用される用語「複数種」とは１種以上であってもよく、例えば、２種、３種、４種、５種又はそれら以上の複数種である。例えば、本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１３に示す重鎖可変領域及び配列番号１５に示す軽鎖可変領域を含む抗体からなる群から選ばれ、又は配列番号１４に示す重鎖可変領域及び配列番号１６に示す軽鎖可変領域を含む抗体からなる群から選ばれ、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。他の例としては、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１７に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号１８に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群から選ばれ、又は配列番号１９に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群から選ばれ、又は配列番号２１に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号１８に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗
体からなる群から選ばれ、又は前述のいずれかの組み合わせからなる群から選ばれる。
体からなる群から選ばれ、又は前述のいずれかの組み合わせからなる群から選ばれる。
【0132】
アンロチニブ
本願においては、アンロチニブ遊離塩基は化学名が１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、下記の構造式を有する。
本願においては、アンロチニブ遊離塩基は化学名が１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、下記の構造式を有する。
【化1】
【0133】
本願で、前記アンロチニブはその非塩形態（例えば遊離塩基）を含み、薬学的に許容されるその塩をさらに含む。すべての非塩形態又は塩は、本願の保護範囲に含まれる。例えば、前記アンロチニブの薬学的に許容される塩は塩酸塩でもよいし又は二塩酸塩でもよい。本願におけるアンロチニブ又はその塩の用量は、特段の説明がなければ、アンロチニブの分子量に基づいて計算される。
【0134】
胆道系腫瘍
本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は胆道系腺がんである。本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は胆嚢がん（Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、ＧＢＣ）、肝内胆管がん（Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＩＨＣＣ）、肝外胆管がん（Ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＥＨＣＣ）を含む。本願のいくつかの実施形態では、前記肝外胆管がんは肝門部胆管がん（ｈｉｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ、別称Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍）、遠位胆管がん（ｄｉｓｔａｌ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）を含む。本願のいくつかの実施形態では、胆道系腫瘍は腺がん型胆嚢がん、腺がん型肝内胆管がん、腺がん型肝外胆管がんを含む。
本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は胆道系腺がんである。本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は胆嚢がん（Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、ＧＢＣ）、肝内胆管がん（Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＩＨＣＣ）、肝外胆管がん（Ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＥＨＣＣ）を含む。本願のいくつかの実施形態では、前記肝外胆管がんは肝門部胆管がん（ｈｉｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ、別称Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍）、遠位胆管がん（ｄｉｓｔａｌ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）を含む。本願のいくつかの実施形態では、胆道系腫瘍は腺がん型胆嚢がん、腺がん型肝内胆管がん、腺がん型肝外胆管がんを含む。
【0135】
本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は手術切除不能、晩期又は転移性の胆道系腫瘍を含む。本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は手術切除不能、晩期又は転移性の腺がん型胆嚢がん、腺がん型肝内胆管がん、又は腺がん型肝外胆管がんを含む。本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍患者は化学療法を受けたことがあり治療が失敗している。本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍患者は、受けていた第一選択の化学療法に失敗している。
【0136】
肝がん
本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは肝細胞がん（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＨＣＣ）である。本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは原発性肝細胞がんから選ばれる。本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは晩期
及び／又は転移性の肝細胞がんからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肝がんは切除不能の肝細胞がんである。いくつかの実施形態では、前記肝がんは局所的治療を受けたことがあり治療が失敗している肝細胞がん又は局所的治療に適さない肝細胞がんであり、前記局所的治療はアブレーション（高周波アブレーション、冷凍アブレーション、経皮的エタノール注射療法、マイクロ波アブレーションを含むが、これらに限定されない）、放射線療法、及び／又は肝動脈化学塞栓療法を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記肝がんはソラフェニブ及び／又はレンバチニブでの治療が失敗している肝がんである。
本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは肝細胞がん（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＨＣＣ）である。本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは原発性肝細胞がんから選ばれる。本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは晩期
及び／又は転移性の肝細胞がんからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肝がんは切除不能の肝細胞がんである。いくつかの実施形態では、前記肝がんは局所的治療を受けたことがあり治療が失敗している肝細胞がん又は局所的治療に適さない肝細胞がんであり、前記局所的治療はアブレーション（高周波アブレーション、冷凍アブレーション、経皮的エタノール注射療法、マイクロ波アブレーションを含むが、これらに限定されない）、放射線療法、及び／又は肝動脈化学塞栓療法を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記肝がんはソラフェニブ及び／又はレンバチニブでの治療が失敗している肝がんである。
【0137】
トリプルネガティブ乳がん
本願のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は手術、化学療法及び／又は放射線療法を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は第一選択の化学療法を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象はアントラサイクリン及び／又はタキサン薬物治療を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は少なくとも第一選択の全身治療を受けたことがあり、アントラサイクリン及び／又はタキサン薬物を使用したことがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は手術、化学療法及び／又は放射線療法を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は第一選択の化学療法を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象はアントラサイクリン及び／又はタキサン薬物治療を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は少なくとも第一選択の全身治療を受けたことがあり、アントラサイクリン及び／又はタキサン薬物を使用したことがある。
【0138】
肺がん
本願のいくつかの実施形態では、前記肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは肺扁平上皮がん又は肺腺がんを含む。いくつかの実施形態では、前記肺がんは晩期肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんはＥＧＦＲ又はＡＬＫ野生型非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは晩期扁平上皮非小細胞肺がん及び晩期腺がん非小細胞肺がんからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんはＥＧＦＲ又はＡＬＫ野生型扁平上皮非小細胞肺がん、及びＥＧＦＲ又はＡＬＫ野生型腺がん非小細胞肺がんから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんはＢＲａｆ又はＥＧＦＲ変異非小細胞肺がんであり、例えばＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ及び／又はＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ非小細胞肺がんである。
本願のいくつかの実施形態では、前記肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは肺扁平上皮がん又は肺腺がんを含む。いくつかの実施形態では、前記肺がんは晩期肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんはＥＧＦＲ又はＡＬＫ野生型非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは晩期扁平上皮非小細胞肺がん及び晩期腺がん非小細胞肺がんからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんはＥＧＦＲ又はＡＬＫ野生型扁平上皮非小細胞肺がん、及びＥＧＦＲ又はＡＬＫ野生型腺がん非小細胞肺がんから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんはＢＲａｆ又はＥＧＦＲ変異非小細胞肺がんであり、例えばＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ及び／又はＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ非小細胞肺がんである。
【0139】
いくつかの実施形態では、前記肺がん患者は化学療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、前記肺がんは、第一選択の標準化学療法を受けたことがあり治療が失敗しており又は化学療法に忍容性のない晩期（ＩＩＩＢ及び／又はＩＶ期）肺がんである。
【0140】
本願で、前記化学療法は白金系薬、フルオロピリミジン誘導体、カンプトテシン、タキサン、ビンブラスチン、アントラサイクリン、抗生物質、ポドフィラム、抗腫瘍薬、抗代謝薬のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されず、その例は白金系薬（例えばオキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ））、フルオロピリミジン誘導体（例えばゲムシタビン、カペシタビン、アンシタビン、フルオロウラシル、ジフラジン、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジン）、タキサン系（例えばパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、カンプトテシン及びその類似体（例えばカンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、７－エチルカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン）、ビンカアルカロイド系（ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ））、アントラサイクリン系（エピルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン）、ペメトレキセド、カルムスチン、メルファラン、エトポシド、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、メトトレキサート、ベンダムスチン、リポソームドキソルビシン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、テモゾロミド、ダカルバジン、
ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン（ｐｌｉｎａｂｕｌｉｎ）、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ、テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウム、及びエンセキダル（ｅｎｃｅｑｕｉｄａｒ）のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン（ｐｌｉｎａｂｕｌｉｎ）、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ、テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウム、及びエンセキダル（ｅｎｃｅｑｕｉｄａｒ）のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
【0141】
投与
以下の内容は、本開示の薬物の組み合わせの投与方法を限定するものではない。
以下の内容は、本開示の薬物の組み合わせの投与方法を限定するものではない。
【0142】
本開示の医薬組成物の成分は、独立して投与することができ、あるいは成分の一部又は全部を、経口投与又は非経口投与（静脈内、筋肉内、局所又は皮下の経路による）を含むがこれに限られない様々な適切な経路で共同投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の薬物の組み合わせの成分はそれぞれ独立して、あるいは成分の一部又は全部を、経口投与又は注射（例えば、静脈注射又は腹腔内注射）等の手段で共同投与することができる。
【0143】
本願の医薬組成物の成分は、錠剤、トローチ、ピル、カプセル（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒、シロップ、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散液、及び経口又は非経口投与用の徐放性製剤用剤形を含み、これに限られない適切な剤形で、それぞれ独立して、又は成分の一部もしくは全部が同時に投与されてもよい
【0144】
本開示の薬物の組み合わせの成分は、独立して配合することができ、また、成分の一部もしくは全部を、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共同で配合することができる。
【0145】
本開示の薬物の組み合わせは他の薬剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、前記他の薬剤は本分野で既知のがん薬剤であってもよい。
【0146】
発明の効果
一般に、本開示の併用医薬組成物を使用すると、次のことが得られる。
（１）当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物を単独で投与するのと比べて、腫瘍の成長を抑制し、さらには腫瘍を消失させる点でより優れた効果があり、
（２）当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物を単独で投与するのと比べて、投与量が少なく、
（３）患者の忍容性がより良好で、いずれか一方の薬物の単独投与と比べて、副作用及び／又は合併症が少なく、
（４）治療を受けた患者の疾患制御率が高く、
（５）治療を受けた患者の生存期間（例えば生存期間中央値、無増悪生存期間、全生存期間）が長くなり、
（６）標準化学療法と比べて、治療を受けた患者の生存期間（例えば生存期間中央値、無増悪生存期間、全生存期間）が長くなり、
（７）奏効持続期間（ＤＯＲ）が長くなり、且つ／又は、
（８）当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物の単独投与と比べて、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療により優れた効果が得られ、より優れた抗腫瘍相乗効果が示される。
一般に、本開示の併用医薬組成物を使用すると、次のことが得られる。
（１）当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物を単独で投与するのと比べて、腫瘍の成長を抑制し、さらには腫瘍を消失させる点でより優れた効果があり、
（２）当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物を単独で投与するのと比べて、投与量が少なく、
（３）患者の忍容性がより良好で、いずれか一方の薬物の単独投与と比べて、副作用及び／又は合併症が少なく、
（４）治療を受けた患者の疾患制御率が高く、
（５）治療を受けた患者の生存期間（例えば生存期間中央値、無増悪生存期間、全生存期間）が長くなり、
（６）標準化学療法と比べて、治療を受けた患者の生存期間（例えば生存期間中央値、無増悪生存期間、全生存期間）が長くなり、
（７）奏効持続期間（ＤＯＲ）が長くなり、且つ／又は、
（８）当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物の単独投与と比べて、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療により優れた効果が得られ、より優れた抗腫瘍相乗効果が示される。
【0147】
定義と説明
特段の説明がなければ、本願で使用される下記の用語は以下の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとして考慮されるのではなく、本分野の通常の意味で理解される。商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効
成分を指すことを意図する。
特段の説明がなければ、本願で使用される下記の用語は以下の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとして考慮されるのではなく、本分野の通常の意味で理解される。商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効
成分を指すことを意図する。
【0148】
本明細書では、用語「併用医薬組成物」とは、同時に又は連続で投与される２種以上の有効成分（それぞれが有効成分そのものとして投与されるか、又はそれぞれが薬学的に許容される塩もしくはエステルなどの誘導体、プロドラッグもしくは組成物として投与される）の組み合わせをいう。本明細書で、用語「併用医薬組成物」、「医薬組成物」、及び「薬物の組み合わせ」は、互換的に使用される。
【0149】
本明細書では、用語「抗体」とは、少なくとも１つの抗原結合ドメインを有する結合タンパク質をいう。本開示の抗体及びそのフラグメントはインタクトな抗体又はその任意のフラグメントであってもよい。したがって、本開示の抗体及びそのフラグメントは、モノクローナル抗体又はそのフラグメント、抗体バリアント又はそのフラグメント、及び免疫複合体を含む。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、分離されたＣＤＲ領域、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、Ｆｄフラグメント、及び本分野で既知の他の抗体フラグメントを含む。抗体及びそのフラグメントは組換えポリペプチド、融合タンパク質、二重特異性抗体をさらに含み得る。本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のアイソタイプであってもよい。用語「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスをいう。一実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のアイソタイプである。本願のＰＤ－１抗体及びそのフラグメントは、非限定的にマウス、ラット、ウサギ、霊長類、ラマ、ヒトなどの任意の生物種に由来することができる。ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはキメラ抗体、ヒト化抗体、又はインタクトヒト抗体であってもよい。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はマウスに由来するハイブリドーマ細胞株から生成される抗体である。したがって、一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はマウス抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はキメラ抗体である。別の実施形態では、キメラ抗体はマウス－ヒトキメラ抗体である。別の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。別の実施形態では、抗体はマウス抗体に由来し、且つヒト化したものである。
【0150】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト抗体に由来するフレームワーク領域及び定常領域とを含む抗体である。例えば、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１種又は複数種のマウス抗体に由来するＣＤＲと、ヒトフレームワーク領域及び定常領域とを含んでもよい。したがって、一実施形態では、本開示のヒト化抗体は、ヒト化抗体のＣＤＲが由来するマウス抗体と同じＰＤ－Ｌ１上のエピトープと結合する。例示的なヒト化抗体は、本明細書に開示される。本開示の重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含む他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はそのバリアントは、任意のヒトフレームワーク配列を用いて生成させることができ、これも本願に含まれる。一実施形態では、本願での使用に適するフレームワーク配列は、本開示のフレームワーク配列と構造が類似するものを含む。フレームワーク領域にさらなる修飾を行って本開示の抗体の特性を改善させてもよい。このようなフレームワークのさらなる修飾は、化学的修飾、免疫原性を低減させ又はＴ細胞エピトープを除去するための点変異、又は元の生殖細胞系列配列中の残基への逆突然変異を含み得る。いくつかの実施形態では、このような修飾は本明細書で例示した変異に対応する修飾を含み、生殖系列配列への逆突然変異を含む。例えば、一実施形態では、本明細書に係るヒト化抗体のＶＨ及び／又はＶＬのヒトフレームワーク領域の１つ又は複数のアミノ酸が、親マウス抗体における対応するアミノ酸に逆突然変異される。例えば、ヒト化５Ｇ１１及びヒト化１３Ｃ５の抗体のＶＨとＶＬの場合は、上記のテンプレートヒト抗体のフレームワークアミノ酸のいくつかの部位が、マウス５Ｇ１１及び１３Ｃ５の抗体における対応するアミノ酸配列に逆突然変異され得る。一実施形態では、軽鎖可変領域の位置５３、６０、及び／又は６７のアミノ酸が、マウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５軽鎖可変領域における前記位置にある対応するアミノ酸に逆突然変異される。別の実施形態では、重鎖可変領域
の位置２４、２８、３０、４９、７３、８３、及び／又は９４のアミノ酸が、マウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５重鎖可変領域における前記位置にある対応するアミノ酸に逆突然変異される。一実施形態では、ヒト化５Ｇ１１抗体は、位置６０のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異され、位置６７のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＴｙｒ（Ｙ）に変異された軽鎖可変領域と、位置２４のアミノ酸がＰｈｅ（Ｆ）からＶａｌ（Ｖ）に変異され、位置４９のアミノ酸がＡｌａ（Ａ）からＧｌｙ（Ｇ）に変異され、位置７３のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異され、且つ位置８３のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異された重鎖可変領域とを含む。一実施形態では、ヒト化１３Ｃ５抗体は、位置５３のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＬｙｓ（Ｋ）に変異された軽鎖可変領域と、位置２８のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＩｌｅ（Ｉ）に変異され、位置３０のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｒｇ（Ｒ）に変異され、位置４９のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｌａ（Ａ）に変異され、且つ位置９４のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異された重鎖可変領域と、を含む。本開示のヒト化抗体のフレームワーク領域には、抗体の特性改善のために、追加の又は代替の逆突然変異が行われてもよい。本願は、ＰＤ－Ｌ１と結合し、且つ本明細書に記載の任意の適切なフレームワーク配列の例示的な修飾に対応するフレームワーク修飾と、他の方式による抗体の特性を改善する他のフレームワーク修飾とを含むヒト化抗体をさらに含む。
の位置２４、２８、３０、４９、７３、８３、及び／又は９４のアミノ酸が、マウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５重鎖可変領域における前記位置にある対応するアミノ酸に逆突然変異される。一実施形態では、ヒト化５Ｇ１１抗体は、位置６０のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異され、位置６７のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＴｙｒ（Ｙ）に変異された軽鎖可変領域と、位置２４のアミノ酸がＰｈｅ（Ｆ）からＶａｌ（Ｖ）に変異され、位置４９のアミノ酸がＡｌａ（Ａ）からＧｌｙ（Ｇ）に変異され、位置７３のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異され、且つ位置８３のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異された重鎖可変領域とを含む。一実施形態では、ヒト化１３Ｃ５抗体は、位置５３のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＬｙｓ（Ｋ）に変異された軽鎖可変領域と、位置２８のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＩｌｅ（Ｉ）に変異され、位置３０のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｒｇ（Ｒ）に変異され、位置４９のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｌａ（Ａ）に変異され、且つ位置９４のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異された重鎖可変領域と、を含む。本開示のヒト化抗体のフレームワーク領域には、抗体の特性改善のために、追加の又は代替の逆突然変異が行われてもよい。本願は、ＰＤ－Ｌ１と結合し、且つ本明細書に記載の任意の適切なフレームワーク配列の例示的な修飾に対応するフレームワーク修飾と、他の方式による抗体の特性を改善する他のフレームワーク修飾とを含むヒト化抗体をさらに含む。
【0151】
本願はＰＤ－Ｌ１と結合する分離された抗体又はそのフラグメントを提供し、前記抗体は、本明細書で１３Ｃ５、５Ｇ１１と称されるハイブリドーマからなる群から選ばれるハイブリドーマによって生産される。しがたって、本願は、ハイブリドーマ１３Ｃ５及び５Ｇ１１、並びに本開示の抗体を生産する任意のハイブリドーマをさらに含む。本願は、本開示の抗体及びそのフラグメントをコードする分離されたポリヌクレオチドをさらに提供する。本願は、分離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び前記発現ベクターを含む宿主細胞をさらに含む。
【0152】
「分離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）抗体」とは、異なる抗原特異性を持つ他の抗体を実質的に含まない抗体をいう（例えば、ＰＤ－１と特異的に結合する分離された抗体は、ＰＤ－１以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ＰＤ－１と特異的に結合する分離された抗体は、他の抗原（例えば、異なる生物種由来のＰＤ－１分子）との交差反応性を有してもよい。また、分離された抗体は他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まないものであってもよい。
【0153】
用語「モノクローナル抗体（ｍＡｂ）」とは、個々の分子成分の抗体分子の非自然発生的な調製物をいう（即ち、塩基配列が実質的に同じで、且つ特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す抗体分子）。ｍＡｂは分離された抗体の一例である。ハイブリドーマ技術、組換え技術、遺伝子組換え技術、又は当業者に知られる他の技術で、ｍＡｂを生産することができる。
【0154】
本開示の抗体及びその抗原結合フラグメントは、ＰＤ－Ｌ１に特異的である。一実施形態では、抗体又はそのフラグメントはＰＤ－Ｌ１に特異的である。一実施形態では、本開示の抗体及びフラグメントは、ヒト又は霊長類ＰＤ－Ｌ１と結合するが、他の哺乳類に由来するＰＤ－Ｌ１と結合しない。別の実施形態では、抗体及びそのフラグメントはマウスＰＤ－Ｌ１と結合しない。用語「ヒトＰＤ－Ｌ１」、「ｈＰＤ－Ｌ１」、「ｈｕＰＤ－Ｌ１」などは本明細書で互換的に使用され、且つヒトＰＤ－Ｌ１及びヒトＰＤ－Ｌ１のバリアント又はアイソタイプをいう。「特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）」、「特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）」とは、抗体及びそのフラグメントが、他の標的よりも高い親和性でＰＤ－Ｌ１と結合することをいう。
【0155】
用語「治療（ｔｒｅａｔ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、一般に、所望
の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることをいう。疾患及び／又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することに関して、その効果は治療的なものとなり得る。本明細書において、「治療（ｔｒｅａｔ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、患者の疾患に対する任意の治療を包含し、（ａ）疾患の症状の阻害、即ち疾患の進行の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち、疾患又は症状を緩和させることを含む。
の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることをいう。疾患及び／又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することに関して、その効果は治療的なものとなり得る。本明細書において、「治療（ｔｒｅａｔ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、患者の疾患に対する任意の治療を包含し、（ａ）疾患の症状の阻害、即ち疾患の進行の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち、疾患又は症状を緩和させることを含む。
【0156】
用語「有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状もしくは障害を治療するため、（ｉｉ）特定の疾患、病状もしくは障害の１種もしくは複数種の症状を軽減、改善もしくは解消するため、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状もしくは障害の１種又は複数種の症状の発生を予防もしくは遅らせるための、本開示の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する有効物質（例えば本開示の抗体又は化合物）の量は、個人の病状、年齢、性別、体重や、薬剤、又は薬剤の組み合わせが個人に所望の応答を引き起こす能力などの様々な要因により変わる。有効量は当業者の知識又は本開示の内容から決定されてもよい。
【0157】
用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」とは、当業者の知っている様々な方法及び送達システムのいずれかを利用して、薬剤を含む組成物を対象に物理的に導入することをいう。免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与経路は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内（ｓｐｉｎａｌ）、又は他の非経口投与経路（例えば、注射又は注入）を含む。本明細書で使用される用語「非経口投与」とは、腸内及び局所投与以外の一般に注射で行われる投与経路を指し、その非限定的な例は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、被膜内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内の注射及び注入、並びに生体内エレクトロポレーションである。いくつかの実施形態では、前記免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は非経口経路で投与され、いくつかの実施形態では、経口投与される。他の非経口経路は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、局所を含む。投与は１回であってもよいし、複数回であってもよく、且つ／又は１つもしくは複数の延長した期間内において行われてもよい。
【0158】
用語「用量」とは、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずに患者に投与される用量をいう。例えば、６０ｋｇのヒトと１００ｋｇのヒトとには同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を投与する。
【0159】
本明細書で使用される用語「体重に基づく用量」とは、患者の体重に基づいて算出される患者への投与用量をいう。例えば、体重６０ｋｇの患者に３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体が必要である場合には、抗ＰＤ－１抗体の固定用量製剤から適量の抗ＰＤ－１抗体（１８０ｍｇ）を一度に抽出してもよい。
【0160】
アンロチニブは様々な経路で投与することができ、当該経路は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内を含むが、これらに限定されない。特定のいくつかの実施形態では、経口で投与される。アンロチニブの投与量は疾患の重症度、疾患の応答、治療関連の毒性、患者の年齢もしくは健康状態から決定されてもよい。例えば、アンロチニブの１日投与量は２ｍｇから２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の１日投与量は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６ｍｇであってもよい。アンロチニブは毎日に１回又は複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、アンロチニブは経口固形製剤として毎日に１回投与される。
【0161】
アンロチニブの治療計画は薬物の活性、毒性、患者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。好ましくは、アンロチニブが間隔をあけて投与される。間隔をあけた投与とは治療期間及び中断期間を含み、治療期間にはアンロチニブを毎日に１回又は複数回投与する。例えば、治療期間と中断期間の日数で計算する比は２：０．５～２：５で、好ましくは２：０．５～２：３で、より好ましくは２：０．５～２：２で、さらに好ましくは２：０．５～２：１である。いくつかの実施形態では、治療は、２週間投与され、２週間中断される。いくつかの実施形態では、治療は、２週間投与され、１週間中断される。いくつかの実施形態では、治療は、５日間投与され、２日間中断される。例えば、アンロチニブは、毎日１回、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で、２週間投与され、１週間中断され得る。
【0162】
用語「薬学的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題や合併症はなく、ヒト又は動物の組織に接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形をいう。
【0163】
用語「薬学的に許容される塩」は塩基イオンと遊離酸が形成した塩、酸性イオンと遊離塩基が形成した塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩などが挙げられる。本願では、薬学的に許容される塩を形成する場合に、前記遊離酸と塩基イオンのモル比は約１：０．５～１：５であり、好ましくは１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７又は１：８である。
【0164】
本明細書で、用語「対象」又は「患者」は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、用語「対象」又は「患者」は哺乳類である。一部の実施形態では、前記対象又は患者はマウスである。一部の実施形態では、前記対象又は患者はヒトである。
【0165】
用語「約」とは平均値から３つの標準偏差の範囲、又は特定分野では許容範囲を含むと理解される。いくつかの実施形態では、用語「約」とは差が０．５を超えない変動（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）として理解される。用語「約」はその後ろに記される値を修飾する。例えば、「約１、２、及び３」とは「約１」、「約２」、及び「約３」を意味する。
【0166】
本明細書で使用される用語「併用（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｕｓｅ）」又は「組み合わせて使用する（ｕｓｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」とは、２種又はそれ以上の複数種の有効物質が、単一の製剤として任意の順序で、同時に又は順に、対象に投与されることをいう。
【0167】
用語「１回用量」とは所定量の薬物を含む最小単位の包装を指し、例えば７つのカプセルが入った箱では、各カプセルが１回用量で、又は１バイアルの注射剤は１回用量になる。本明細書で、用語「１回用量」と「単位用量」は意味が同じで、互換的に使用される。
【0168】
用語「複数回用量」は複数の１回用量からなる。
【0169】
用語「医薬組成物」とは、１種以上の本開示の有効成分又はその薬物の組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤とからなる混合物をいう。医薬組成物は対象に本願の化合物又
はその薬物の組み合わせを投与しやすいようになされるものである。
はその薬物の組み合わせを投与しやすいようになされるものである。
【0170】
本明細書で、特段の説明がなければ、用語「含む、含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又はそれらと同等な表現は、オープンエンドの記述であり、列挙された要素、成分、及びステップの他にも、明記されていない要素、成分、及びステップを含み得ることを意味する。
【0171】
本明細書には、説明と開示の目的のために、特許、特許出願、及び既存の他の刊行物の全体が援用されて組み込まれる。これらの刊行物は、本願の出願日より先に公開されたものであるため提供される。これらの文献に関する公開日の記述やその内容に関する記述はいずれも出願者の入手可能な情報に基づくもので、これらの文献の公開日又はその内容に関する正確性の声明とは一切認められない。しかも、国や地域に関わらず、本明細書でこれらの刊行物が援用されることが、当該刊行物を本分野の周知常識と認めることではない。
【実施例】
【0172】
次に、実施例を用いて本願を一層説明するが、本願の範囲がこれらの実施例に限定されない。本願で使用される試薬はいずれも市販品で、さらに精製しなくても使用できる。実施例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０に記載の方法で製造され、アフィニティークロマトグラフィーを行った後、通常の抗体精製方法で当該抗体を含む溶出液を得た。
【0173】
実施例１：胆道系腫瘍臨床試験
１．１ 組み入れ基準
１）１８歳以上、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１、予想生存期間は３か月以上。
２）組織学的に又は病理学的に手術切除不能又は転移性の胆管がん患者と確診され、肝内胆管がん（ＩＨＣＣ）、肝外胆管がん（ＥＨＣＣ）、胆嚢がん（ＧＢＣ）を含む。
３）患者に少なくとも１つの測定可能病変がある（ＲＥＣＩＳＴ １．１）。
１．１ 組み入れ基準
１）１８歳以上、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１、予想生存期間は３か月以上。
２）組織学的に又は病理学的に手術切除不能又は転移性の胆管がん患者と確診され、肝内胆管がん（ＩＨＣＣ）、肝外胆管がん（ＥＨＣＣ）、胆嚢がん（ＧＢＣ）を含む。
３）患者に少なくとも１つの測定可能病変がある（ＲＥＣＩＳＴ １．１）。
【0174】
４）第一選択の化学療法を受けたことがあり治療が失敗した患者。化学療法が失敗したとは、治療中又は最終回の治療後に疾患進行が認められ、又は治療中に毒性又は副作用により忍容性がないことである。
５）臨床検査は以下を満たす必要がある：血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧８０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血を受けていない）、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧７５×１０９／Ｌ、生化学的検査：アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移の場合は、≦５×ＵＬＮ）、血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦２×ＵＬＮ（ジルベール（Ｇｉｌｂｅｒｔ）症候群の場合は、≦３×ＵＬＮ）、血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、且つクレアチニン・クリアランスレート＞５０μｍｏｌ／Ｌ、血液凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、及びプロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ；ドップラー超音波検査：左室駆出率（ＬＶＥＦ）≧５０％。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳中でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
５）臨床検査は以下を満たす必要がある：血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧８０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血を受けていない）、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧７５×１０９／Ｌ、生化学的検査：アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移の場合は、≦５×ＵＬＮ）、血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦２×ＵＬＮ（ジルベール（Ｇｉｌｂｅｒｔ）症候群の場合は、≦３×ＵＬＮ）、血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、且つクレアチニン・クリアランスレート＞５０μｍｏｌ／Ｌ、血液凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、及びプロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ；ドップラー超音波検査：左室駆出率（ＬＶＥＦ）≧５０％。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳中でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
【0175】
１．２ 被験薬
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物は注入により６０±５分で投与され、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与し、つまり２１日の治療期間で投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
用量：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物は注入により６０±５分で投与され、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与し、つまり２１日の治療期間で投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
用量：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
【0176】
１．３ 評価基準
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
【0177】
１．４ エンドポイント
奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））
抗腫瘍効果エンドポイント：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）、安定（ＳＤ）、ＰＲ（部分奏効）など。
奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））
抗腫瘍効果エンドポイント：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）、安定（ＳＤ）、ＰＲ（部分奏効）など。
【0178】
【表1】
【0179】
投薬：患者Ｃ０１００２、Ｃ０１００７、及びＣ０１０１７には１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１０ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルの組み合わせを投与した。患者Ｃ０１００９及びＣ０１０２１には、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１２ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルの組み合わせを投与した。患者Ｃ０１００６には１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１２ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルの組み合わせを投与し、後にアンロチニブ塩酸塩カプセルの方を１０ｍｇに低減した（本願の実施例で、アンロチニブ塩酸塩カプセルの量はその中のアンロチニブの重量に基づいて計算した）。
【0180】
患者診断及び治療歴：
患者Ｃ０１００２：左肝半分切除（ｌｅｆｔ ｈｅｍｉｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ）＋肝腫大リンパ節切除術（ｈｅｐａｔｏｍｅｇａｌｙ ｌｙｍｐｈａｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）。放射線療法及びＤＣ－ＣＩＫ細胞による治療２期間後に転移、ラジオナイフ治療３回及びＧＰ治療（ゲムシタビン＋シスプラチン）４期間後に疾患進行が認められた。患者Ｃ０１００６：免疫組織化学：ＣＡ１９．９（２＋）、ＣＫ１８（３＋）、ＣＫ１９（２＋）、ＣＫ７（２＋）、Ｋｉ－６７（＋２０～３０％）。アルブミンパクリタキセル＋テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウムカプセル治療６期間後に、ＰＤ、その後、介入治療後にＰＤ（疾患進行）と認められた。
患者Ｃ０１００２：左肝半分切除（ｌｅｆｔ ｈｅｍｉｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ）＋肝腫大リンパ節切除術（ｈｅｐａｔｏｍｅｇａｌｙ ｌｙｍｐｈａｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）。放射線療法及びＤＣ－ＣＩＫ細胞による治療２期間後に転移、ラジオナイフ治療３回及びＧＰ治療（ゲムシタビン＋シスプラチン）４期間後に疾患進行が認められた。患者Ｃ０１００６：免疫組織化学：ＣＡ１９．９（２＋）、ＣＫ１８（３＋）、ＣＫ１９（２＋）、ＣＫ７（２＋）、Ｋｉ－６７（＋２０～３０％）。アルブミンパクリタキセル＋テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウムカプセル治療６期間後に、ＰＤ、その後、介入治療後にＰＤ（疾患進行）と認められた。
【0181】
患者Ｃ０１００７：免疫組織化学：ＣＡ１９．９（２＋）、ＣＤ３４（２＋）、ＣＫ１８（２＋）、ＣＫ１９（２＋）、ＣＫ７（２＋）、Ｋｉ－６７（＋１０％）。ゲムシタビン＋カペシタビン併用治療、骨髄抑制。疾患進行後、オキサリプラチン＋テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウムカプセルｑ３ｗ。その後、アルブミンパクリタキセル＋アパチニブ。
患者Ｃ０１００９：免疫組織化学：ＰＣＸ（＋）、ＣＫ（＋）、ＣＫ１９（一部＋）、ＡＦＰ（＋）、ＣＤ５６（＋）、Ｋｉ－６７（＋１０％）、ゲムシタビン１．４ｇ ｄ１／８＋シスプラチン４０ｍｇ ｄ２、３、不忍容性。
患者Ｃ０１００９：免疫組織化学：ＰＣＸ（＋）、ＣＫ（＋）、ＣＫ１９（一部＋）、ＡＦＰ（＋）、ＣＤ５６（＋）、Ｋｉ－６７（＋１０％）、ゲムシタビン１．４ｇ ｄ１／８＋シスプラチン４０ｍｇ ｄ２、３、不忍容性。
【0182】
患者Ｃ０１０１７：免疫組織化学：ＣＫ１８（３＋）、ＣＫ１９（３＋）、ＣＫ７（３＋）、ＣＡ１９．９（１＋）、ＡＦＰ（１＋）、Ｋｉ－６７（＋３０％）。ＧＣ治療（ゲムシタビン１．６ｇ ｄ１／１．４ｇ ｄ８＋テガフール－ギメラシル－オテラシル６０ｍｇ ｂｉｄ ｐｏ／３ｗ）は、４期間後に不忍容性。
患者Ｃ０１０２１：テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウム＋オキサリプラチン併用、６期間。
患者Ｃ０１０２１：テガフール－ギメラシル－オテラシルカリウム＋オキサリプラチン併用、６期間。
【0183】
実施例２：肝がん臨床試験
２．１ 組み入れ基準
１）１８歳以上、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１分、予想生存期間は３か月以上。
２）病理組織学的又は細胞学的検査で確診された晩期肝細胞がん（バルセロナ肝がん病期のＣ期、又は治療は不向きとされるか難治性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）のＢ期）。
３）患者に少なくとも１つの測定可能病変がある（ＲＥＣＩＳＴ １．１）。
４）肝がん患者は免疫療法を受けていなかった。
２．１ 組み入れ基準
１）１８歳以上、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１分、予想生存期間は３か月以上。
２）病理組織学的又は細胞学的検査で確診された晩期肝細胞がん（バルセロナ肝がん病期のＣ期、又は治療は不向きとされるか難治性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）のＢ期）。
３）患者に少なくとも１つの測定可能病変がある（ＲＥＣＩＳＴ １．１）。
４）肝がん患者は免疫療法を受けていなかった。
【0184】
５）臨床検査適合要件：血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧８０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血を受けていない）、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧７５×１０９／Ｌ、生化学的検査：アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移のある患者の場合は、≦５×ＵＬＮ）、血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦２×ＵＬＮ（ジルベール（Ｇｉｌｂｅｒｔ）症候群のある患者の場合は、≦３×ＵＬＮ）、血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、且つクレアチニン・クリアランスレート＞５０μｍｏｌ／Ｌ、血液凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ、ドップラー超音波検査：左室駆出率（ＬＶＥＦ）≧５０％。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
【0185】
２．２ 被験薬
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物は６０±５分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
用量：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物は６０±５分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
用量：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
【0186】
２．３ 評価基準
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
【0187】
２．４ エンドポイント
奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））
抗腫瘍効果エンドポイント：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）、安定（ＳＤ）、部分奏効（ＰＲ）など。
奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））
抗腫瘍効果エンドポイント：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）、安定（ＳＤ）、部分奏効（ＰＲ）など。
【0188】
【表2】
【0189】
投薬プロファイル：患者Ｃ０１００３、Ｃ０１００５、Ｃ０１０１５、及びＣ０１０２０には、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１０ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルの組み合わせを投与した。患者Ｃ０１０１３には、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１２ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルの組み合わせを投与した。患者Ｃ０１０１９には、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１０ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルを併用し、後にアンロチニブ塩酸塩カプセルの方を８ｍｇに低減した。
【0190】
患者診断及び治療歴：
患者Ｃ０１００３：免疫組織化学：Ａｒｇ－１（１＋）、ＣＤ３４（３＋）、ＣＫ１８（２＋）、ＧＰＣ３（１＋）、肝細胞（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）（３＋）、Ｋｉ－６７（＋８０％）、ＣＤ３１（３＋）、ソラフェニブに不忍容性。
患者Ｃ０１００５：ソラフェニブ投与後、疾患進行。
患者Ｃ０１００３：免疫組織化学：Ａｒｇ－１（１＋）、ＣＤ３４（３＋）、ＣＫ１８（２＋）、ＧＰＣ３（１＋）、肝細胞（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）（３＋）、Ｋｉ－６７（＋８０％）、ＣＤ３１（３＋）、ソラフェニブに不忍容性。
患者Ｃ０１００５：ソラフェニブ投与後、疾患進行。
【0191】
患者Ｃ０１０１３：手術及びレンバチニブカプセルの経口投与後、疾患進行。
患者Ｃ０１０２０：レンバチニブ経口投与に不忍容性。
患者Ｃ０１０１９及びＣ０１０１５：標準的な治療を受けたことがない。
患者Ｃ０１０２０：レンバチニブ経口投与に不忍容性。
患者Ｃ０１０１９及びＣ０１０１５：標準的な治療を受けたことがない。
【0192】
実施例３：トリプルネガティブ乳がん臨床試験
実施例１． 臨床試験
３．１ 組み入れ基準
１）１８～７５歳、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１、予想生存期間は３か月以上。
２）組織学的又は細胞学的方法で確診された再発性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんで、トリプルネガティブ乳がんとはエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びヒト上皮成長因子受容体（Ｈｅｒ－２）が陰性であると定義される。ＥＲ／ＰＲ陰性は以下のように定義された：ＥＲ陰性とはＥＲ＜１％陽性と、ＰＲ陰性とはＰＲ＜１％陽性と定義された。Ｈｅｒ－２陰性とは、免疫組織化学的にＨｅｒ－２（－）又は（１＋）と定義され、Ｈｅｒ－２（２＋）の場合はＦＩＳＨ検査を受け結果が陰性でなければならず、Ｈｅｒ－２（－）又は（１＋）の場合はＦＩＳＨ検査を選択的に受けてもよいが、結果が陰性でなければならない。
３）患者に少なくとも１つの測定可能病変がある（ＲＥＣＩＳＴ １．１）。
４）少なくとも、アントラサイクリン系及び／又はタキサン系の第一選択全身治療を受けたことがあり、最終回の治療後、疾患進行が認められた。治療期間又は治療終了後の６か月以内に再発又は疾患進行した場合は、治療失敗とみなす。
実施例１． 臨床試験
３．１ 組み入れ基準
１）１８～７５歳、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１、予想生存期間は３か月以上。
２）組織学的又は細胞学的方法で確診された再発性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんで、トリプルネガティブ乳がんとはエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びヒト上皮成長因子受容体（Ｈｅｒ－２）が陰性であると定義される。ＥＲ／ＰＲ陰性は以下のように定義された：ＥＲ陰性とはＥＲ＜１％陽性と、ＰＲ陰性とはＰＲ＜１％陽性と定義された。Ｈｅｒ－２陰性とは、免疫組織化学的にＨｅｒ－２（－）又は（１＋）と定義され、Ｈｅｒ－２（２＋）の場合はＦＩＳＨ検査を受け結果が陰性でなければならず、Ｈｅｒ－２（－）又は（１＋）の場合はＦＩＳＨ検査を選択的に受けてもよいが、結果が陰性でなければならない。
３）患者に少なくとも１つの測定可能病変がある（ＲＥＣＩＳＴ １．１）。
４）少なくとも、アントラサイクリン系及び／又はタキサン系の第一選択全身治療を受けたことがあり、最終回の治療後、疾患進行が認められた。治療期間又は治療終了後の６か月以内に再発又は疾患進行した場合は、治療失敗とみなす。
【0193】
５）臨床検査適合要件：血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧８０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血を受けていない）、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧７５×１０９／Ｌ、生化学的検査：アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移のある患者は、≦５×ＵＬＮ）、血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール（Ｇｉｌｂｅｒｔ）症候群のある患者は、≦３×ＵＬＮ）、血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、且つクレアチニン・クリアランスレート＞５０μｍｏｌ／Ｌ、血液凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ、ドップラー超音波検査：左室駆出率（ＬＶＥＦ）≧５０％。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
【0194】
３．２ 被験薬
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物は６０±５分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
用量：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物は６０±５分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
用量：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
【0195】
３．３ 評価基準
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ
１．１評価基準を主とする。
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ
１．１評価基準を主とする。
【0196】
３．４ エンドポイント
奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））
抗腫瘍効果指標：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）など。
奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））
抗腫瘍効果指標：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）など。
【0197】
【表3】
【0198】
投薬プロファイル：患者Ｃ０１００１及びＣ０１００３には、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１０ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルを併用した。患者Ｃ０１００４、Ｃ０１００５、Ｃ０１００６、Ｃ０１００７、Ｃ０１００８及びＣ０１００９には、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤と１２ｍｇのアンロチニブ塩酸塩カプセルの組み合わせを投与した。
【0199】
患者診断及び治療歴：
患者Ｃ０１００１：左乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＡＴ治療（ドキソルビシン＋ドセタキセル、３期間）、ＡＣ治療（ドキソルビシン＋シクロホスファミド、３期間）、ＧＰ治療（ゲムシタビン＋カルボプラチン、４期間））、放射線療法（１００Ｇｙ、５０Ｇｙ）を順次実施。
患者Ｃ０３００３：右乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋ドセタキセル、８期間）、放射線療法を順次実施。
患者Ｃ０１００４：右乳房に浸潤性乳がん、肺転移、骨転移の疑いあり。これまでに根治手術、化学療法（ＡＣ－Ｔ治療（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、８期間）、カペシタビン（６期間）、ＴＣ治療（ドセタキセル＋カルボプラチン、８期間）、ドセタキセル（２期間））、放射線療法（５０Ｇｙ）を順次実施。
患者Ｃ０１００５：右乳房に浸潤性乳がん、肺転移と肝転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＡＣ－Ｔ治療（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、８期間）、ＴＸ＋ニモツズマブ（ドセタキセル＋カペシタビン、６期間）、ＧＰ治療（ゲムシタビン＋シスプラチン、４期間）、ゲムシタビン＋カルボプラチン（１期間）、及びＩＭ
Ｐ４２９７カプセル（ＰＡＲＰ阻害剤））、及び放射線療法を順次実施。
患者Ｃ０１００１：左乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＡＴ治療（ドキソルビシン＋ドセタキセル、３期間）、ＡＣ治療（ドキソルビシン＋シクロホスファミド、３期間）、ＧＰ治療（ゲムシタビン＋カルボプラチン、４期間））、放射線療法（１００Ｇｙ、５０Ｇｙ）を順次実施。
患者Ｃ０３００３：右乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋ドセタキセル、８期間）、放射線療法を順次実施。
患者Ｃ０１００４：右乳房に浸潤性乳がん、肺転移、骨転移の疑いあり。これまでに根治手術、化学療法（ＡＣ－Ｔ治療（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、８期間）、カペシタビン（６期間）、ＴＣ治療（ドセタキセル＋カルボプラチン、８期間）、ドセタキセル（２期間））、放射線療法（５０Ｇｙ）を順次実施。
患者Ｃ０１００５：右乳房に浸潤性乳がん、肺転移と肝転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＡＣ－Ｔ治療（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、８期間）、ＴＸ＋ニモツズマブ（ドセタキセル＋カペシタビン、６期間）、ＧＰ治療（ゲムシタビン＋シスプラチン、４期間）、ゲムシタビン＋カルボプラチン（１期間）、及びＩＭ
Ｐ４２９７カプセル（ＰＡＲＰ阻害剤））、及び放射線療法を順次実施。
【0200】
患者Ｃ０１００６：右乳房に浸潤性乳がんあり。これまでに根治手術、化学療法（ＴＥＣ治療（パクリタキセル＋エピルビシン＋シクロホスファミド）、ＧＰ治療（ゲムシタビン＋シスプラチン、６期間）、ＴＸ治療（ドセタキセル＋カペシタビン、１期間））、放射線療法を順次実施。
患者Ｃ０１００７：左乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＴＣ治療（パクリタキセル＋カルボプラチン、６期間）、パクリタキセル＋カペシタビン（３期間））、及び放射線療法（２２３．４Ｇｙ）を順次実施。
患者Ｃ０１００８：左乳房に浸潤性乳がんあり。これまでに根治手術、化学療法（ＥＣ－Ｔ治療（エピルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、８期間））、放射線療法を順次実施。
患者Ｃ０１００９：左乳房に浸潤性乳管がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＴＡＣ治療（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、６期間）、パクリタキセル（９期間）、カルボプラチン（１期間））を順次実施。
患者Ｃ０１００７：左乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＴＣ治療（パクリタキセル＋カルボプラチン、６期間）、パクリタキセル＋カペシタビン（３期間））、及び放射線療法（２２３．４Ｇｙ）を順次実施。
患者Ｃ０１００８：左乳房に浸潤性乳がんあり。これまでに根治手術、化学療法（ＥＣ－Ｔ治療（エピルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、８期間））、放射線療法を順次実施。
患者Ｃ０１００９：左乳房に浸潤性乳管がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法（ＴＡＣ治療（ピラルビシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル、６期間）、パクリタキセル（９期間）、カルボプラチン（１期間））を順次実施。
【0201】
実施例４：肺がん臨床試験
４．１ 組み入れ基準
１）１８歳以上、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１、予想生存期間は３か月以上。
２）組織学的に又は細胞学的に非小細胞肺がんと確診された。
３）少なくとも第一選択標準化学療法を受けたことがあるが、治療が失敗した又は化学療法に不忍容性であり、晩期（ＩＩＩＢ／ＩＶ期）患者で、ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）により、少なくとも１つの測定可能病変が認められる。
４）腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現が陽性である（腫瘍比率スコアＴＰＳ≧１％）。
組織検体：ホルマリンで固定し、パラフィンで包埋した腫瘍検体をＰＤ－Ｌ１分析に用いる。組織検体はランダムに組み入れる前に中央のサービスプロバイダーが受け取って評価を行う必要がある。細針で吸引した検体は使用しない。コアニードル生検、生検組織切除検体又は切除組織は使用可能であった。
４．１ 組み入れ基準
１）１８歳以上、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１、予想生存期間は３か月以上。
２）組織学的に又は細胞学的に非小細胞肺がんと確診された。
３）少なくとも第一選択標準化学療法を受けたことがあるが、治療が失敗した又は化学療法に不忍容性であり、晩期（ＩＩＩＢ／ＩＶ期）患者で、ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）により、少なくとも１つの測定可能病変が認められる。
４）腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現が陽性である（腫瘍比率スコアＴＰＳ≧１％）。
組織検体：ホルマリンで固定し、パラフィンで包埋した腫瘍検体をＰＤ－Ｌ１分析に用いる。組織検体はランダムに組み入れる前に中央のサービスプロバイダーが受け取って評価を行う必要がある。細針で吸引した検体は使用しない。コアニードル生検、生検組織切除検体又は切除組織は使用可能であった。
【0202】
５）正常な主な臓器の機能が、下記の基準を満たす。
ａ）血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧９０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血を受けていない）、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧８０×１０９／Ｌ。
ｂ）生化学的検査：アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移のある患者は、≦５×ＵＬＮ）、血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール（Ｇｉｌｂｅｒｔ）症候群のある患者は、≦３×ＵＬＮ）、血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、又はクレアチニン・クリアランスレート計算値≧５０ｍＬ／分。
クレアチニン・クリアランスレート：Ｃｃｒ＝（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）／７２×Ｓｃｒ（ｍｇ／ｄＬ）。
Ｃｃｒ＝［（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）／［０．８１８×Ｓｃｒ（μｍｏｌ／Ｌ）］
女性の場合は、算出したレートに０．８５を乗じる；１ｍｇ／ｄＬ＝８８．４１μｍｏｌ／Ｌ。
ｃ）血液凝固：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男
性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
ａ）血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧９０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血を受けていない）、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧８０×１０９／Ｌ。
ｂ）生化学的検査：アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移のある患者は、≦５×ＵＬＮ）、血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール（Ｇｉｌｂｅｒｔ）症候群のある患者は、≦３×ＵＬＮ）、血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、又はクレアチニン・クリアランスレート計算値≧５０ｍＬ／分。
クレアチニン・クリアランスレート：Ｃｃｒ＝（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）／７２×Ｓｃｒ（ｍｇ／ｄＬ）。
Ｃｃｒ＝［（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）／［０．８１８×Ｓｃｒ（μｍｏｌ／Ｌ）］
女性の場合は、算出したレートに０．８５を乗じる；１ｍｇ／ｄＬ＝８８．４１μｍｏｌ／Ｌ。
ｃ）血液凝固：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ。
６）女性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具（例えば子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、避妊薬、又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、参加前の７日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男
性の対象は研究期間及び研究終了後の６か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
７）患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
【0203】
４．２ 除外基準
１）これまでにアンロチニブ塩酸塩、他のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体、又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体に対する他の免疫療法を受けたことがある。
２）他のモノクローナル抗体の投与後に重度の過敏症が認められる。
３）現在又は５年以内に他の悪性腫瘍がある（治癒した基底細胞がん、子宮頚部がんを除く）。
４）活動性の自己免疫疾患又は自己免疫疾患の病歴がある（例えば、自己免疫性肝炎、間質性肺炎、腸炎、血管炎、腎炎を含み、これらに限定されない。気管支拡張薬による医学的処理を必要とする喘息患者は入れない）。ただし全身治療を必要としない白斑、乾癬、脱毛症患者、効果的な進行抑制が認められるＩ型糖尿病患者、ホルモン補充療法後に甲状腺機能が正常な甲状腺機能低下症患者は参加可能であった。
５）現在免疫抑制剤を使用しているか、又は免疫抑制のための全身治療（＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン、又は他の同等の効果を持つホルモン薬）を、初回投与前の２週以内に行っている。
６）経口投与に影響のある要因が存在する（例えば嚥下障害、胃腸切除術後、慢性下痢、腸閉塞など）。
７）コントロールができず繰り返しドレナージを必要とする胸水、心嚢液貯留又は腹水。
１）これまでにアンロチニブ塩酸塩、他のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体、又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体に対する他の免疫療法を受けたことがある。
２）他のモノクローナル抗体の投与後に重度の過敏症が認められる。
３）現在又は５年以内に他の悪性腫瘍がある（治癒した基底細胞がん、子宮頚部がんを除く）。
４）活動性の自己免疫疾患又は自己免疫疾患の病歴がある（例えば、自己免疫性肝炎、間質性肺炎、腸炎、血管炎、腎炎を含み、これらに限定されない。気管支拡張薬による医学的処理を必要とする喘息患者は入れない）。ただし全身治療を必要としない白斑、乾癬、脱毛症患者、効果的な進行抑制が認められるＩ型糖尿病患者、ホルモン補充療法後に甲状腺機能が正常な甲状腺機能低下症患者は参加可能であった。
５）現在免疫抑制剤を使用しているか、又は免疫抑制のための全身治療（＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン、又は他の同等の効果を持つホルモン薬）を、初回投与前の２週以内に行っている。
６）経口投与に影響のある要因が存在する（例えば嚥下障害、胃腸切除術後、慢性下痢、腸閉塞など）。
７）コントロールができず繰り返しドレナージを必要とする胸水、心嚢液貯留又は腹水。
【0204】
８）画像学所見（ＣＴ又はＭＲＩ）で腫瘍の大血管浸潤又は大血管との境界不明瞭が認められる。
９）初回投与前の４週間以内に、ＣＴＣＡＥ３級以上の出血又は流血の事態があり、又は癒合していない創傷、潰瘍又は骨折がある。
１０）初回投与前の８週間以内に、コントロールされていない脳転移症状、脊髄圧迫、がん性髄膜炎が認められ、又はＣＴ又はＭＲＩ検査で脳又は軟膜に疾患が認められる。
１１）これまでに放射線療法、化学療法、及び手術が４週未満、経口標的療法が５半減期未満、経口フルオロウラシルが１４日未満、マイトマイシンＣ又はニトロソウレアが６週未満である。ＣＴＣＡＥ１級以下に回復しなかった有害事象（脱毛症は除く）を有する患者である。
１２）下記の重度及び／又は制御不能な疾患がある患者である。
ａ）血圧管理が不十分である（収縮期血圧≧１５０ｍｍＨｇ、拡張期血圧≧９０ｍｍＨｇ）。
ｂ）初回投与前の６か月以内に不安定狭心症、心筋梗塞、２級以上のうっ血性心不全、又は治療を必要とする不整脈（ＱＴｃ≧４８０ｍｓを含む）が認められる。
ｃ）活動性又は制御不能な重篤な感染症（ＣＴＣＡＥ２級以上の感染）。
ｄ）肝硬変、代償不全肝疾患、抗ウイルス治療を必要とする活動性肝炎又は慢性肝炎。
＊活動性肝炎（Ｂ型肝炎：ＨＢｓＡｇ陽性で、且つＨＢＶ ＤＮＡ検査値が正常上限を超えている。Ｃ型肝：ＨＣＶ抗体陽性で、且つＨＣＶウイルス力価検査値が正常上限を超えている）。
ｅ）ＨＩＶ陽性。
ｆ）コントロールが不十分な糖尿病（空腹血糖ＣＴＣＡＥ２級以上）。
ｇ）尿検査で尿タンパクが＋＋以上で、且つ２４時間内尿タンパク量が１．０ｇを超えている。
１３）初回投与前４週間以内にワクチン又は弱毒化ワクチンを接種したことがある。
１４）その他、研究者の判断により中止になる可能性のある要因。例えば、同時の治療
を必要とする他の重篤な疾患（精神疾患を含む）、重篤な臨床検査値の異常、対象の安全又は資料と検体の収集に影響がある、家庭的又は社会的な要因。
９）初回投与前の４週間以内に、ＣＴＣＡＥ３級以上の出血又は流血の事態があり、又は癒合していない創傷、潰瘍又は骨折がある。
１０）初回投与前の８週間以内に、コントロールされていない脳転移症状、脊髄圧迫、がん性髄膜炎が認められ、又はＣＴ又はＭＲＩ検査で脳又は軟膜に疾患が認められる。
１１）これまでに放射線療法、化学療法、及び手術が４週未満、経口標的療法が５半減期未満、経口フルオロウラシルが１４日未満、マイトマイシンＣ又はニトロソウレアが６週未満である。ＣＴＣＡＥ１級以下に回復しなかった有害事象（脱毛症は除く）を有する患者である。
１２）下記の重度及び／又は制御不能な疾患がある患者である。
ａ）血圧管理が不十分である（収縮期血圧≧１５０ｍｍＨｇ、拡張期血圧≧９０ｍｍＨｇ）。
ｂ）初回投与前の６か月以内に不安定狭心症、心筋梗塞、２級以上のうっ血性心不全、又は治療を必要とする不整脈（ＱＴｃ≧４８０ｍｓを含む）が認められる。
ｃ）活動性又は制御不能な重篤な感染症（ＣＴＣＡＥ２級以上の感染）。
ｄ）肝硬変、代償不全肝疾患、抗ウイルス治療を必要とする活動性肝炎又は慢性肝炎。
＊活動性肝炎（Ｂ型肝炎：ＨＢｓＡｇ陽性で、且つＨＢＶ ＤＮＡ検査値が正常上限を超えている。Ｃ型肝：ＨＣＶ抗体陽性で、且つＨＣＶウイルス力価検査値が正常上限を超えている）。
ｅ）ＨＩＶ陽性。
ｆ）コントロールが不十分な糖尿病（空腹血糖ＣＴＣＡＥ２級以上）。
ｇ）尿検査で尿タンパクが＋＋以上で、且つ２４時間内尿タンパク量が１．０ｇを超えている。
１３）初回投与前４週間以内にワクチン又は弱毒化ワクチンを接種したことがある。
１４）その他、研究者の判断により中止になる可能性のある要因。例えば、同時の治療
を必要とする他の重篤な疾患（精神疾患を含む）、重篤な臨床検査値の異常、対象の安全又は資料と検体の収集に影響がある、家庭的又は社会的な要因。
【0205】
４．３ 被験薬
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物を６０±５分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
仕様：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射剤：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤（１００ｍｇ／１０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、希釈した薬物を６０±５分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、２１日ごとに１回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－Ｌ１抗体の注入開始の５分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル１０ｍｇを経口投与し、２週間投与して１週間中断する、つまり２１日の治療期間で投与した。
仕様：１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ。
【0206】
４．４ 評価基準
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて病状判定を行う。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
【0207】
４．５ エンドポイント
無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
抗腫瘍効果エンドポイント：奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）など。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
抗腫瘍効果エンドポイント：奏効率（ＯＲＲ）＝（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋安定（ＳＤ））、全生存期間（ＯＳ）など。
【0208】
【表4】
【0209】
患者診断：
患者０１：左肺上部における中分化ないし低分化腺がん、リンパ節と両側肺に転移あり。遺伝子型：ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ。
患者０８：左肺腺がん。遺伝子型：ＥＧＦＲ ｄｅｌ／ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ。
患者０１１：再発肺腺がん（ステージＩＶＡ）、転移あり。遺伝子型：ＥＧＦＲ。
患者０１：左肺上部における中分化ないし低分化腺がん、リンパ節と両側肺に転移あり。遺伝子型：ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ。
患者０８：左肺腺がん。遺伝子型：ＥＧＦＲ ｄｅｌ／ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ。
患者０１１：再発肺腺がん（ステージＩＶＡ）、転移あり。遺伝子型：ＥＧＦＲ。
【0210】
上記実施例で、各治療期間が２１日を要し、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ６、Ｃ８、及びＣ１０とはそれぞれ２期間、４期間、６期間、８期間、１０期間を表す。上記実施例で、標的病変のサイズ（ベースライン）とは試験治療前の標的病変のＸ線写真の最長径をいう。
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2021-08-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブとを含む併用医薬組成物であって、
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、併用医薬組成物。
【請求項2】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、又は肺がんの治療に用いられる請求項１に記載の併用医薬組成物。
【請求項3】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む、請求項１又は２に記載の併用医薬組成物。
【請求項4】
前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項5】
６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項6】
（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項7】
前記併用医薬組成物は１治療期間（例えば２１日間が１治療期間である）内における投与に適する製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の併用医薬組成物。
【請求項8】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物の使用。
【請求項9】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用薬物の製造における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブの使用であって、
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブの使用。
【請求項10】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブはそれぞれ医薬組成物の形態であり、同時に、順に、又は間隔をあけて投与される、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項11】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は週に、２週に、３週に、又は４週に１回投与され、好ましくは、６００～２４００ｍｇの用量で投与される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項12】
アンロチニブは毎日１回６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇの用量で、２週間の治療と１週間の中断の治療計画で投与される、請求項８～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療用キットであって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び／又は肺がんの治療における抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書と、を含み、
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、キット。
【請求項14】
前記キットは１治療期間（例えば２１日間が１治療期間である）内における投与に適しており、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項15】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２及び配列番号５からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３及び配列番号６からなる群から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域、並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項16】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示すアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９に示すアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項17】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号１５又は配列番号１６に示すアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項18】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１７に示す重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１８に示す軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項19】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。
【請求項20】
アンロチニブは遊離塩基の形態又は薬学的に許容されるその塩の形態である、請求項１～７のいずれか１項に記載の併用医薬組成物、請求項８～１２のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１３もしくは１４に記載のキット。【国際調査報告】