特表 2022-526850 ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ媒介性疾患を治療するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-26

(54)【発明の名称】ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ媒介性疾患を治療するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20220519BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220519BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220519BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220519BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220519BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61K31/53

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021560255

(86)(22)【出願日】2020-04-08

(85)【翻訳文提出日】2021-12-09

(86)【国際出願番号】 US2020027177

(87)【国際公開番号】W WO2020210293

(87)【国際公開日】2020-10-15

(31)【優先権主張番号】62/911,016

(32)【優先日】2019-10-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/930,240

(32)【優先日】2019-11-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/833,529

(32)【優先日】2019-04-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】515010246

【氏名又は名称】ブループリント メディシンズ コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝 由紀子

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジョセフ・エル

(72)【発明者】

【氏名】ディニーン，トーマス・エイ

(72)【発明者】

【氏名】グジ，ティモシー

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC07

4C050EE03

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、式Ｉの化合物、

その医薬塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を提供し、これらは、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαに関連する疾患及び状態を治療するために有用であり、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαに関連する疾患及び状態を治療するための有利な非脳浸透性プロファイルを提示する。本開示はまた、胃腸間質腫瘍及び全身性肥満細胞症を治療するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化1】

その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、式中、
Ａは、

【化2】

であり、
Ｒ_１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_２は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_３は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_４は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_５は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_６は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になってシクロプロピルを形成し、又は
１つ又はＲ_２又はＲ_４は、Ｒ_６はと一緒になってシクロブチルを形成し、
Ｒ_７は、水素、又はＲ_２、Ｒ_４、若しくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピランから選択される環を形成し、前記テトラヒドロフラン又は前記テトラヒドロピランは、任意選択で、ヒドロキシルで置換されており、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１である、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項2】

前記式中、
Ａは、

【化3】

であり、
Ｒ_３は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_４は、水素及びメチルから選択され、又はＲ_３及びＲ_４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_５は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_４及びＲ_６が一緒になってシクロブチルを形成し、又は
Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_７は、水素である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項3】

前記式中、
Ａは、

【化4】

であり、
Ｒ_３は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_４は、水素及びメチルから選択され、又はＲ_３及びＲ_４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_５は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_７は、水素である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項4】

前記式中、
Ａは、

【化5】

であり、
ｗは、１又は２であり、
ｔは、１又は２であり、
ｓは、０又は１である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項5】

前記式中、前記Ａは、

【化6】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項6】

前記式中、前記Ａは、

【化7】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項7】

前記式中、前記Ａは、

【化8】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項8】

前記式中、前記Ａは、

【化9】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項9】

前記式中、前記Ａは、

【化10】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項10】

化合物

【化11】

又はその薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項11】

請求項１０に記載の化合物

【化12】

【請求項12】

化合物

【化13】

又はその薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項13】

請求項１２に記載の化合物

【化14】

【請求項14】

化合物

【化15】

又はその薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【請求項15】

請求項１４に記載の化合物

【化16】

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項17】

それを必要とする患者の疾患又は状態を治療する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を患者に投与することを含み、前記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症、胃腸間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳がんから選択される、方法。

【請求項18】

前記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記全身性肥満細胞症が、無痛性全身性肥満細胞症、及びくすぶり型全身性肥満細胞症から選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

それを必要とする患者の疾患又は状態を治療するための薬剤として使用するための請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、前記疾患又は状態は、全身性肥満細胞症、胃腸間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳がんから選択される、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この出願は、２０１９年４月１２日に出願された米国仮出願第６２／８３３，５２９号、２０１９年１０月４日に出願された米国仮出願第６２／９１１，０１６号、及び２０１９年１１月４日に出願された米国仮出願第６２／９３０，２４０号からの優先権を主張する。前述の各出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、新規ピロロトリアジン化合物及びそれらの活性化ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα変異プロテインキナーゼの選択的阻害剤としての使用に関する。本明細書に開示される化合物は、例えば、慢性障害の治療などの医薬組成物において有用である。ＫＩＴ受容体は、構造的に関連するタンパク質ＰＤＧＦＲαも含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼファミリーに属している。通常、幹細胞因子は、二量体化と自己リン酸化を誘導することによってＫＩＴに結合し、それを活性化する。これにより、下流のシグナル伝達が開始される。ただし、いくつかの腫瘍タイプでは、ＫＩＴの体細胞活性化変異が、急性骨髄性白血病、黒色腫、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、セミノーマ、胃腸間質腫瘍などの腫瘍タイプを含む、リガンド非依存性の構成的発がん活性を促進する。変異型ＫＩＴは、肥満細胞の活性化において役割を果たすことも知られており、これは一般的であり、おそらくメンテナンスに必要である。肥満細胞の活性化の障害は、肥満細胞が病的に過剰産生されている場合、又はそれらの活性化が恒常性に対する認識された脅威に比例していない場合に発生する。肥満細胞活性化症候群は、肥満細胞メディエーターの放出の結果として一時的な多系統症状を呈する多様な原因を伴う一群の障害を指す。肥満細胞症は、肥満細胞活性化症候群の一種である。世界保健機関（ＷＨＯ）は、肥満細胞症を７つの異なるカテゴリー、すなわち、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）、関連する血液新生物を伴う肥満細胞症（ＳＭ－ＡＨＮ）、攻撃性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、及び肥満細胞肉腫に分類している。

【0003】

全身性肥満細胞症は、皮膚、骨髄、脾臓、肝臓、胃腸管、及び他の器官における腫瘍性肥満細胞の限局性及び／又はびまん性浸潤を伴う肥満細胞の負荷の増加、並びに、肥満細胞メディエーターの放出の増加を特徴とする肥満細胞のクローン性障害である。ＳＭには、肥満細胞症の５つのサブタイプ、すなわち、無痛性ＳＭ（ＩＳＭ）、くすぶり型ＳＭ（ＳＳＭ）、非ＭＣ系統の関連する血液腫瘍を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮ）、攻撃的ＳＭ（ＡＳＭ）、及びＭＣ白血病（ＭＣＬ）が含まれる。後者の３つの下位分類は、全生存期間の短縮に関連しており、進行したＳＭ（ＡｄｖＳＭ）としてグループ化されている。ＩＳＭは、正常又はほぼ正常な平均余命に関連する慢性障害であり、ＳＳＭの予後は中程度である。ＩＳＭとＳＳＭは、進行していないＳＭ（ｎｏｎ－Ａｄｖ ＳＭ）としてグループ化される。

【0004】

ＳＭのすべてのサブタイプ、及びこの疾患の患者の大多数において、腫瘍性肥満細胞は、ＫＩＴのエクソン１７のＤ８１６位置に変異を示し、その結果、ＫＩＴキナーゼ活性がリガンド非依存的に活性化される。野生型肥満細胞は、自身の分化と生存のためにＫＩＴ活性を必要とするため、Ｄ８１６Ｖ変異によるＫＩＴの構成的活性化は、ＳＭの病原性ドライバーであると考えられている。具体的には、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異は、ＳＭ患者の９０％から９８％に見られ、まれなＫＩＴＤ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、及びＤ８１６Ｈ変異が同定されている。これらの発見に基づいて、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖは、ＳＭの主要な治療標的と考えられている。

【0005】

慢性障害の無痛性のＳＭ及びＳＳＭは、そう痒、紅潮、胃腸のけいれん、下痢、アナフィラキシー、骨痛、及び骨粗鬆症などの重篤な症状を特徴とする。これらの症状は身体をひどく衰弱させ、生活の質に悪影響を与える可能性がある。ＩＳＭ又はＳＳＭの承認された治療法は、依然として存在しない。したがって、ＩＳＭ又はＳＳＭを標的とする新しい治療法を発見することは有益である。

【0006】

変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαを有するピロロトリアジン化合物阻害活性は国際公開第２０１５／０５７８７３号に報告されている。具体的には、Ｎ－アルキルピラゾールを有する特定の化合物は、国際公開第２０１５／０５７８７３号に例示されており、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα阻害活性を有し、例えば、それは、Ｎ－エチルピラゾールを有する化合物６３である。国際公開第２０１５／０５７８７３号に例示されているこれらのＮ－アルキルピラゾール化合物の化学構造は、本開示の化合物の化学構造とは異なる。

【0007】

さらに、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα阻害活性を有するピロロトリアジン化合物が国際公開第２０１５／０５７８７３号に開示されているが、これらの化合物の特性は、本開示の化合物の特性とはかなり異なる。

【発明の概要】

【0008】

本開示の目的は、ＩＳＭやＳＳＭなどの慢性疾患及び変異型ＫＩＴやＰＤＧＦＲＡによって媒介される他の疾患を安全かつ効果的に治療するための、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼに対して高度に選択的で強力な活性を有する新規な化合物を提供することである。これらの障害、特に、ＩＳＭやＳＳＭなどの慢性障害の治療においては、新しい治療法は忍容性が良好である必要がある。特に、他の既知のピロロトリアジン化合物に関連する望ましくないＣＮＳ副作用のレベルが低い、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼを標的とする新しい化合物が必要である。

【0009】

本発明者らは、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼに対して高い選択性及び効力を有する同時に、例えば、ＣＮＳへの浸透がほとんど又はまったくない、脳内における非結合濃度が低い、脳外への輸送が高レベル又は活発である、すなわち、ＣＮＳから排出比が高いといった、追加の望ましい特性を有する新規な化合物を発見した。この望ましい特性のバランスを考慮すれば、本開示の化合物は、特に末梢の治療、とりわけ末梢の慢性治療に適しており、その上、ＣＮＳにおける副作用は低減又は最小化される。

【0010】

このように、本開示の化合物は、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ媒介性疾患の治療のための望ましい有効性、安全性、及び医薬特性を有する治療を提供することを目的としている。より具体的には、本開示の化合物は、変異型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα阻害活性を有する既知のピロロトリアジン化合物と比較して、有効性及び他の望ましい医薬特性を維持しながら、脳浸透のレベルの低下を含む一連の有益な特性を示す。

【0011】

略語と定義
以下の略語及び用語は、全体を通して示された意味を有する。

【0012】

「ＫＩＴ」という用語は、マスト／幹細胞増殖因子受容体（ＳＣＦＲ）、がん原遺伝子ｃ－ＫＩＴ、チロシンプロテインキナーゼＫｉｔ、又はＣＤ１１７と呼ばれることがあるヒトチロシンキナーゼを指す。本明細書で使用される場合、「ＫＩＴヌクレオチド」という用語は、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴ ｍＲＮＡ、ＫＩＴ ｃＤＮＡ、並びにそれらの増幅産物、変異、変種、及びそれらの断片を包含する。「ＫＩＴ遺伝子」は、ＫＩＴキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子を指すために使用され、例えば、その配列は、参照ヒトゲノムｈｇ１９の第４染色体のヌクレオチド５５，５２４，０８５と５５，６０６，８８１との間に位置する。「ＫＩＴ転写物」は、ＫＩＴ遺伝子の転写産物を指し、その一例は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００２２２．２の配列を有する。「ＫＩＴタンパク質」という用語は、ＫＩＴヌクレオチド又はその一部の翻訳によって生成されるポリペプチド配列を指す。

【0013】

「ＰＤＧＦＲＡ」という用語は、血小板由来成長因子アルファと呼ばれる場合があるヒトチロシンキナーゼを指す。本明細書で使用される場合、「ＰＤＧＦＲＡヌクレオチド」という用語は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子、ＰＤＧＦＲＡ ｍＲＮＡ、ＫＩＴ ｃＤＮＡ、並びにそれらの増幅産物、変異体、変種、及びそれらの断片を包含する。「ＰＤＧＦＲＡ遺伝子」は、ＰＤＧＦＲＡキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子を指すために使用され、例えば、その配列は、参照ホモサピエンス注釈リリース１０９、ＧＲＣｈ３８．ｐ１２の第４染色体のヌクレオチド５４，２２９，０８９と５４，２９８，２４７の間に位置する。「ＰＤＧＦＲＡ転写物」は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の転写産物を指し、その一例は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６２０６．６の配列を有する。「ＰＤＧＦＲＡタンパク質」又は「ＰＤＧＦＲα」という用語は、ＰＤＧＦＲＡヌクレオチド又はその一部の翻訳によって生成されるポリペプチド配列を指す。

【0014】

本明細書で使用される場合、「悪性疾患」は、異常な細胞がとめどなく分裂して近くの組織に侵入する可能性がある疾患を指す。悪性細胞は、血液やリンパ系を介して体の他の部分にも広がる可能性がある。悪性疾患の非限定的な例は、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫である。がんは、悪性疾患の非限定的な例である。いくつかの実施形態において、全身性肥満細胞症は、悪性疾患の非限定的な例である。

【0015】

がんの非限定的な例としては、胃腸ストーマ腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、及び縦隔Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。

【0016】

本明細書で使用される場合、「好酸球性障害」は、好酸球が体の様々な部分で通常より多い量で見出される、及び／又は、低濃度の好酸球対標準濃度の好酸球の比率が通常よりも高い（例えば、３０％より高い）場合の障害を指す。本明細書に記載の好酸球性障害は、過剰な好酸球（好酸球増加症）を特徴とする。好酸球の数の増加は、組織を炎症させ、臓器の損傷を引き起こす。心臓、肺、皮膚、神経系が最も頻繁に影響を受けるが、どの臓器も損傷を受ける可能性がある。

【0017】

好酸球性障害は、好酸球のレベルが上昇している場所に応じて診断される。
好酸球性肺炎（肺）
好酸球性心筋症（心臓）
好酸球性食道炎（食道－ＥｏＥ）
好酸球性胃炎（胃－ＥＧ）
好酸球性胃腸炎（胃と小腸－ＥＧＥ）
好酸球性腸炎（小腸）
好酸球性大腸炎（大腸－ＥＣ）
高好酸球性症候群（血液及び任意の臓器－ＨＥＳ）

【0018】

本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、本開示の方法によって治療される生物を指す。そのような生物には、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ネコなど）が含まれ、いくつかの実施形態では、ヒトが含まれるが、これらに限定されない。

【0019】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な活性剤の量を指す。治療有効量は、１回以上の投与、適用、又は用量で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図するものではない。

【0020】

本明細書で使用される場合、特定の化合物に関して「その薬学的に許容される塩の重量当量」という語句は、化合物及び関連する塩の両方の重量を含む。

【0021】

本明細書で使用される場合、「その薬学的に許容される塩」という語句は、塩の形態で流通する活性剤に関して使用される場合、活性剤の任意の薬学的に許容される塩の形態を指す。

【0022】

本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、状態、疾患、障害などの改善、又はそれらの症状の改善をもたらす、例えば、軽減、低減、調節、改善、又は排除などの任意の効果を含む。

【0023】

活性剤を単独で投与することは可能であるが、いくつかの実施形態では、活性剤を製剤として投与することができ、この場合、活性剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされる。例えば、活性剤は、ヒト用又は動物用医薬としての使用に関して任意の便利な方法で投与することを目的として製剤化することができる。特定の実施形態では、医薬調製物に含まれる化合物は、それ自体が活性であり得、又は、例えば、生理学的な状況において活性化合物に変換され得るプロドラッグであり得る。

【0024】

「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスクの比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。

【0025】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、飽和した直鎖又は分岐炭化水素の一価ラジカルを指し、例えば、本明細書では、それぞれ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルと呼ばれる、１～１２個、１～１０個、又は１～６個の炭素原子の直鎖又は分岐基を指す。例えば、Ｃ_１アルキルは、メチルである。

【0026】

本明細書で使用される場合、「ハロ」は、任意のハロゲンのラジカル、例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ基又はそれらの組み合わせで置換されたアルキル及びアルコキシ構造を指す。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロはフッ素であるハロアルキル基及びハロアルコキシ基を含む。「ハロアルキレン」は、二価のアルキル、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－において１つ以上の水素原子がハロに置き換えられたものを指し、すべての水素がハロに置き換えられたアルキル部分を含む。

【0028】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素を有する環状、二環式、三環式、又は多環式の非芳香族炭化水素基を指す。任意の置換可能な環原子を（例えば、１つ以上の置換基によって）置換することができる。シクロアルキル基には、縮合環又はスピロ環を含めることができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、複素環系の一価ラジカルを指す。ヘテロシクリルの例としては、すべての環が非芳香族であり、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む環系が挙げられ、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造体において２回以上出現する場合、同じ構造体の他の場所でのその定義から独立していることを意図している。

【0031】

本開示の特定の化合物は、特定の幾何学的な形態又は立体異性体として存在し得る。本開示は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本開示の範囲に含まれるものとして企図する。追加の不斉炭素原子は、例えば、アルキル基などの置換基に存在し得る。そのようなすべての異性体、及びそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図されている。

【0032】

例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは、不斉合成によって、又はキラル補助剤を用いた誘導によって調製することができ、この場合、得られるジアステレオマー混合物は、分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が、例えば、アミノなどの塩基性官能基、又は、例えば、カルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、その後、当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段によって、このジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。

【0033】

特に明記しない限り、開示された化合物が立体化学を特定せずに構造によって命名又は図示され、かつ、１つ以上のキラル中心を有する場合は、その化合物のすべての可能な立体異性体、並びにそれらのエナンチオマー混合物を表すものと理解される。

【0034】

組成物の「エナンチオマー過剰率」又は「エナンチオマー過剰率％」は、以下に示す式を使用して計算することができる。以下に示す例では、組成物は、一方のエナンチオマー、例えば、Ｓエナンチオマーを９０％、及びもう一方のエナンチオマー、すなわち、Ｒエナンチオマーを１０％含む。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％。

【0035】

したがって、一方のエナンチオマーを９０％、もう一方のエナンチオマーを１０％含む組成物は、８０％のエナンチオマー過剰率を有すると言われる。

【0036】

本明細書に記載の化合物又は組成物は、化合物の一形態、例えば、Ｓ－エナンチオマーについて、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、又は９９％のエナンチオマー過剰率を含み得る。言い換えれば、そのような化合物又は組成物は、Ｒエナンチオマーよりもエナンチオマー過剰のＳエナンチオマーを含む。

【0037】

本明細書に記載の化合物はまた、かかる化合物を構成する１つ以上の原子に非天然の比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、炭素１３（^１３Ｃ）、又は炭素１４（^１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識することができる。本明細書に開示される化合物のすべての同位体変異は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体は、本開示の範囲内にあることが意図されている。

【0038】

本明細書に開示される化合物は、遊離塩基の形態で又は塩として有用であり得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸、オレイン酸塩、パルミテート、ステアリン酸塩、ラウレート、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９．を参照されたい）。

【0039】

本明細書に開示される特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書で使用される場合、「水和物」又は「水和」という用語は、水と親化合物との結合によって形成される化合物を指す。

【0040】

一般に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と均等であり、本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される特定の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される用途において均等であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。

【0041】

本開示は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を提供する。本開示の非限定的な実施形態には、以下が含まれる。

【0042】

実施形態１ 式Ｉの化合物：

【化1】

その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、上記式中、
Ａは、

【化2】

であり、
Ｒ_１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_２は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_３は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_４は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_５は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_６は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になってシクロプロピルを形成し、又は
１つ又はＲ_２又はＲ_４は、Ｒ_６はと一緒になってシクロブチルを形成し、
Ｒ_７は、水素、又はＲ_２、Ｒ_４、若しくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピランから選択される環を形成し、前記テトラヒドロフラン又は前記テトラヒドロピランは、任意選択で、ヒドロキシルで置換されており、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１である、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0043】

実施形態１のいくつかの実施形態では、ｍが０である場合、Ｒ_１及びＲ_２は存在しない。実施形態１のいくつかの実施形態では、ｎが０である場合、Ｒ_３及びＲ_４は存在しない。実施形態１のいくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＝１又はｍ及びｎは両方とも０であってはならない。

【0044】

本開示において、任意の２つのＲ基（例えば、Ｒ_１及びＲ_２）が一緒になって環構造（例えば、シクロプロピル）を形成する場合、それが、同じ環構造の中に、介在する炭素原子及び／又は酸素原子を含むことを意図することに留意されたい。

【0045】

実施形態２ 実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、上記式中、
Ａは、

【化3】

であり、
Ｒ_３は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_４は、水素及びメチルから選択され、又はＲ_３及びＲ_４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_５は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_４及びＲ_６が一緒になってシクロブチルを形成し、又は
Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_７は、水素である、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0046】

実施形態３ 実施形態２の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、上記式中、Ａは、

【化4】

であり、
Ｒ_３は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ_４は、水素及びメチルから選択され、又はＲ_３及びＲ_４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_５は、水素及びメチルから選択され、又は
Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ_７は、水素である、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0047】

実施形態４ 実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、上記式中、
Ａは、

【化5】

であり、
ｗは、１又は２であり、
ｔは、１又は２であり、
ｓは、０又は１である、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0048】

実施形態５ 上記化合物が、Ｋ_ｐ＜０．３９を有する、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0049】

実施形態５のいくつかの実施形態では、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定した場合、Ｋ_ｐ＜０．３９を有する。実施形態５のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、１８、１９、２０、２１、及び２２から選択される。

【0050】

実施形態６ 上記化合物が、Ｋ_ｐ≦０．２０を有する、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0051】

実施形態６のいくつかの実施形態では、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定した場合_、Ｋ_ｐ≦０．２０を有する。実施形態６のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、３、４、５、６、９、１１、１３、１７、１８、１９、２０、２１、及び２２から選択される。

【0052】

実施形態７ 上記化合物が、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．２を有する、実施形態１～６のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0053】

実施形態７のいくつかの実施形態において、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定した場合、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．２を有する。実施形態７のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１７、１８、１９、２０、及び２２から選択される。

【0054】

実施形態８ 上記化合物がホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ＜０．１を有する、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0055】

実施形態８のいくつかの実施形態において、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定した場合に、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ＜０．１を有する。実施形態８のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、９、１１、１２、１７、１８、１９、２０、及び２２から選択される。

【0056】

実施形態９ 上記化合物が、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ＜０．０５を有する、実施形態１～８のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0057】

実施形態９のいくつかの実施形態において、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定された場合に、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０５を有する。実施形態９のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、３、４、５、６、９、１７、１９、２０、及び２２から選択される。

【0058】

実施形態１０ 上記化合物がラット脳スライスにおいてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．１を有する、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0059】

実施形態１０のいくつかの実施形態において、本化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定された場合に、ラット脳スライスにおいてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．１を有する。実施形態１０のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、及び２２から選択される。

【0060】

実施形態１１ 上記化合物がラット脳スライスにおいてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０５を有する、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0061】

実施形態１１のいくつかの実施形態において、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定された場合に、ラット脳スライスにおいてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０５を有する。実施形態１１のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、１８、２０、及び２２から選択される。

【0062】

実施形態１２ 上記化合物が、ラットにおいて＜９００ｍＬ／分／ｋｇの非結合クリアランス（Ｃｌ_ｕ）を有する、実施形態１～１１のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0063】

実施形態１２のいくつかの実施形態において、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定された場合に、ラットにおいて＜９００ｍＬ／分／ｋｇのＣｌ_ｕを有する。実施形態１２のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物３、４、７、及び９から選択される。

【0064】

実施形態１３ 上記化合物が、ラットにおいて＜７５０ｍＬ／分／ｋｇの非結合クリアランス（Ｃｌ_ｕ）を有する、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0065】

実施形態１３のいくつかの実施形態では、上記化合物は、実施例４に記載の手順に従って測定した場合、ラットにおいて＜７５０ｍＬ／分／ｋｇのＣｌ_ｕを有する。実施形態１３のいくつかの実施形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物４、７、及び９から選択される。

【0066】

実施形態１４ 上記化合物が＜１０μＭのＣＹＰ３Ａ４に対するＩＣ_５０を有する、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0067】

実施形態１４のいくつかの実施形態では、実施例５に記載の手順に従って測定された場合、上記化合物は、＜１０μＭのＣＹＰ３Ａ４に対するＩＣ_５０を有する。実施形態１４のいくつかの実施形態では、上記化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物は、化合物４である。

【0068】

実施形態１５ 上記式中、Ａは、

【化6】

から選択される、実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0069】

実施形態１５－１ 上記式中、Ａは、

【化7】

から選択される、実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0070】

実施形態１６ 上記式中、Ａは、

【化8】

から選択される、実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0071】

実施形態１６－１ 上記式中、Ａは、

【化9】

から選択される、実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0072】

実施形態１７ 上記式中、Ａは、

【化10】

から選択される、実施形態１～３のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0073】

実施形態１８ 上記式中、Ａは、

【化11】

から選択される、実施形態１～３又は５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0074】

実施形態１９ 上記式中、Ａは、

【化12】

から選択される、実施形態１～３又は５～６のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0075】

実施形態２０ 上記式中、Ａは、

【化13】

から選択される、実施形態１～３又は５～７のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0076】

実施形態２１ 上記化合物が、４、７、及び９から選択される、実施態様１～１３のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0077】

実施形態２２ 上記化合物が、４及び９から選択される、実施形態１～１３のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0078】

実施形態２３ 上記化合物が、

【化14】

である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0079】

実施形態２４。上記化合物が、

【化15】

である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0080】

実施形態２５ 上記化合物が、

【化16】

である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0081】

実施形態２６
実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【0082】

実施形態２７ それを必要とする患者の疾患又は状態を治療する方法であって、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を患者に投与することを含み、上記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症、胃腸間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳がんから選択される、方法。

【0083】

実施形態２８ それを必要とする患者の変異型ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲαによって媒介される疾患又は状態を治療する方法であって、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を上記患者に投与することを含む、方法。

【0084】

実施形態２９ 上記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症、胃腸間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳がんから選択される、実施形態２８の方法。

【0085】

実施形態３０ それを必要とする患者の疾患又は状態を治療するための薬剤として使用するための実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物であって、上記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症、胃腸間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳がんから選択される、化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0086】

実施形態３１ それを必要とする患者の変異型ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲＡによって媒介される疾患又は状態を治療するための薬剤として使用するための、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0087】

実施形態３２ 上記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症、胃腸間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳がんから選択される、実施形態３１の化合物。

【0088】

実施形態３３ 好酸球性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法。

【0089】

実施形態３４ 上記好酸球性障害が、高好酸球性症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫及び木村病から選択される、実施形態３３の方法。

【0090】

実施形態３５ 上記好酸球性障害が、高好酸球性症候群である、実施形態３３の方法。

【0091】

実施形態３６ 上記好酸球性障害が、好酸球性白血病である、実施形態３３の方法。

【0092】

実施形態３７ 上記好酸球性白血病が、慢性好酸球性白血病である、実施形態３６の方法。

【0093】

実施形態３８ 上記好酸球性障害が、イマチニブ、スニチニブ、及び／又はレゴラフェニブによる治療に抵抗性である、実施形態３３～３７のいずれか１つの方法。

【0094】

実施形態３９ 好酸球性障害を治療するための薬剤として使用するための、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物。

【0095】

実施形態４０ 上記好酸球性障害が、高好酸球性症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫及び木村病から選択される、実施形態３９の化合物。

【0096】

実施形態４１ 上記好酸球性障害が、高好酸球性症候群である、実施形態３９の化合物。

【0097】

実施形態４２ 上記好酸球性障害が、好酸球性白血病である、実施形態３９の化合物。

【0098】

実施形態４３ 上記好酸球性白血病が、慢性好酸球性白血病である、実施形態４２の化合物。

【0099】

実施形態４４ 上記好酸球性障害が、イマチニブ、スニチニブ、及び／又はレゴラフェニブによる治療に抵抗性である、実施形態３９～４３のいずれか１つの方法。

【0100】

実施形態４５肥満細胞障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法。

【0101】

実施形態４６上記肥満細胞障害が、変異型ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲαによって媒介される、実施形態４５の方法。

【0102】

実施形態４６－１上記肥満細胞障害が、野生型ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲαによって媒介される、実施形態４５の方法。

【0103】

実施形態４７上記肥満細胞障害が、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）及び遺伝性アルファトリプタセミア（ＨＡＴ）から選択される、実施形態４６の方法。

【0104】

実施形態４８上記ＭＣＡＳが、モノクローナル肥満細胞活性化症候群（ＭＭＡＳ）、二次ＭＣＡＳ、及び特発性ＭＣＡＳから選択される、実施形態４７の方法。

【0105】

実施形態４８－１上記疾患又は状態が、全身性肥満細胞症である、実施形態２７の方法。

【0106】

実施形態４９上記全身性肥満細胞症が、無痛性の全身性肥満細胞症、及びくすぶり型全身性肥満細胞症から選択される、実施形態４８のいずれか１つの方法。
表１に、本明細書に記載の合成方法によって調製された化合物を示す。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【0107】

本開示の化合物は、選択的ＫＩＴ阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、選択的Ｄ８１６Ｖ ＫＩＴ阻害剤である。本開示の化合物は、選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、選択的ＰＤＧＦＲαエクソン１８阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、選択的ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＫＩＴ阻害剤」又は「選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤」は、ＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼを他のプロテインキナーゼよりも選択的に阻害する化合物又はその薬学的に許容される塩又は前述のいずれかの溶媒和物を指し、ＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して、他のキナーゼよりも少なくとも２倍の選択性を示す。例えば、選択的ＫＩＴ阻害剤又は選択的ＰＤＧＦＲＡ阻害剤は、ＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαキナーゼに対して、他のキナーゼと比較して、少なくとも９倍の選択性、１０倍の選択性、少なくとも１５倍の選択性、少なくとも２０倍の選択性、少なくとも３０倍の選択性、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、又は少なくとも２００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態において、選択的ＫＩＴ阻害剤又は選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、他のキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮増殖因子受容体２）、ＳＲＣ（非受容体タンパク質チロシンキナーゼ）、及びＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）と比較して、少なくとも１５０倍の選択性を示す。いくつかの実施形態において、選択的ＫＩＴ又は選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ＰＤＧＲＦβ、ＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子受容体１）、及びＦＬＴ３よりも選択性を示す。いくつかの実施形態において、選択的ＫＩＴ又は選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ＬＣＫ（リンパ球特異的プロテインキナーゼ）、ＡＢＬ（核タンパク質チロシンキナーゼ）、ｎｅｖｅｒ－ｉｎ－ｍｉｔｏｓｉｓ ｇｅｎｅ Ａ（ＮＩＭＡ）関連キナーゼ５（ＮＥＫ５）、及びＲＯＣＫ１（ｒｈｏ関連コイルコイル継続プロテインキナーゼ－１）よりも選択的を示す。いくつかの実施形態において、他のキナーゼと比較したＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、細胞アッセイ）において測定される。いくつかの実施形態において、他のキナーゼと比較したＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対する選択性は、生化学的アッセイ（例えば、生化学的アッセイ）において測定される。

【0108】

本開示の化合物は、イオンチャネルよりも選択的である。いくつかの実施形態において、選択的ＫＩＴ又は選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ヒトの電位依存性ナトリウムチャネル（ｈＮａｖ１．２）を阻害する可能性が限られている。

【0109】

本開示の化合物は、野生型ＫＩＴよりも変異型ＫＩＴに対して選択的である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、野生型ＫＩＴよりもエクソン１７変異型ＫＩＴに対して選択的である。

【0110】

本開示の化合物は、ヒト又は非ヒトにおける変異型ＫＩＴ又は変異型ＰＤＧＦＲＡ活性に関連する疾患又は状態を治療するために有用であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、治療において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬品の製造に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本開示は、肥満細胞症（ＳＭ）、ＧＩＳＴ（胃腸間質腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫、セミノーマ、頭蓋間胚細胞腫瘍、及び／又は縦隔Ｂ細胞リンパ腫を含む、ＫＩＴ駆動悪性腫瘍を治療するための方法を提供する。さらに、ＫＩＴの変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、胚芽細胞腫、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）、ＮＫＴＣＬ（鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、及び脳がんに関連している。いくつかの実施形態において、本開示は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ、発育不全、ＭＤＳ、ＮＫＴＣＬ、ＣＭＭＬ、及び／又は脳がんを治療するための方法を提供する。ＫＩＴ変異は、甲状腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膀胱がん、ＮＳＣＬＣ、及び乳がんでも発見されている（ＡＡＣＲプロジェクトＧＥＮＩＥ）。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、全身性肥満細胞症を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、進行した全身性肥満細胞症を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、無痛性のＳＭ及びくすぶり型ＳＭを治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＧＩＳＴを治療するために有用であり得る。

【0111】

本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９、エクソン１１、エクソン１４、エクソン１７、及び／又はエクソン１８におけるＫＩＴ変異に関連する疾患又は状態を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２、エクソン１４、及び／又はエクソン１８におけるＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患又は状態を治療するために有用であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書では、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９、エクソン１１、エクソン１４、エクソン１７、及び／又はエクソン１８における少なくとも１つのＫＩＴ変異に関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２、エクソン１４、及び／又はエクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0112】

本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１７に変異を有する１つ以上のＫＩＴプロテインキナーゼ（例えば、ＫＩＴタンパク質変異Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｖ５６０Ｇ、Ｙ８２３Ｄ、及びＡ８２９Ｐ）に対して活性であり得、野生型ＫＩＴプロテインキナーゼに比べてはるかに活性が低い。いくつかの実施形態において、本明細書では、少なくとも１つのＫＩＴ変異、例えば、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｖ５６０Ｇ、Ｙ８２３Ｄ、及びＡ８２９Ｐから選択されるものなどに関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、少なくとも１つのＫＩＴ変異、例えば、Ｃ８０９、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｈ、Ｎ８２２Ｋ、及びＹ８２３Ｄから選択されるものに関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0113】

本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１１に変異（例えば、ＫＩＴタンパク質変異ｄｅｌ５５７－５５９ｉｎｓＦ、Ｖ５５９Ｇ／Ｄ）を有する１つ以上のＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書では、少なくとも１つのＫＩＴ変異、例えば、Ｌ５７６Ｐ、Ｖ５５９Ｄ、Ｖ５６０Ｄ、Ｖ５６０Ｇ、Ｗ５５７Ｇ、Ｄｅｌ５５４－５５８ＥＶＱＷＫ、ｄｅｌ５５７－５５９ｉｎｓＦ、Ｄｅｌ ＥＶＱＷＫ５５４－５５８、Ｄｅｌ ＥＶＱＷＫＶＶＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹＩ５５４－５７１、Ｄｅｌ ＫＰＭＹＥＶＱＷＫ５５０－５５８、Ｄｅｌ ＫＰＭＹＥＶＱＷ５５０－５５７ＦＬ、Ｄｅｌ ＫＶ５５８－５５９、Ｄｅｌ ＫＶ５５８－５５９Ｎ、Ｄｅｌ ＭＹＥＶＱＷ５５２－５５７、Ｄｅｌ ＰＭＹＥ５５１－５５４、Ｄｅｌ ＶＶ５５９－５６０、Ｄｅｌ ＷＫＶＶＥ５５７－５６１、Ｄｅｌ ＷＫ５５７－５５８、Ｄｅｌ ＷＫＶＶ５５７－５６０Ｃ、Ｄｅｌ ＷＫＶＶ５５７－５６０Ｆ、ＤｅｌＹＥＶＱＷＫ５５３－５５８、及びｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｋ５５８ＮＰから選択されるものなどに関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0114】

本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１１／１３に変異（例えば、ＫＩＴタンパク質変異Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ、Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、及びＶ５６０Ｇ／８２２Ｋ）を有する１つ以上のＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態において、ここでは、エクソン１１／１３）における１つ以上のＫＩＴ変異に関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0115】

本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９に変異を有する１つ以上のＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書では、エクソン９における少なくとも１つのＫＩＴ変異に関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0116】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、変異Ｖ６５４Ａ、Ｎ６５５Ｔ、Ｔ６７０Ｉ、及び／又はＮ６８０を有するＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性ではない。

【0117】

本開示の化合物は、変異を伴う１つ以上のＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書では、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質変異Ｖ５６１Ｄ、Ｄｅｌ ＲＶ５６０－５６１、Ｄｅｌ ＲＶＩＥＳ５６０－５６４、Ｉｎｓ ＥＲ５６１－５６２、ＳＰＤＧＨＥ５６６－５７１Ｒ，ＳＰＤＧＨＥ５６６－５７１Ｋ、又はＩｎｓ ＹＤＳＲＷ５８２－５８６などに関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質変異Ｎ６５９Ｋなどの、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１４における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質変異Ｄ８４２Ｖ、Ｄ８４２Ｙ、Ｄ８４２Ｉ、ＤＩ８４２－８４３ＩＭ、Ｄ８４６Ｙ、Ｙ８４９Ｃ、Ｄｅｌ Ｄ８４２、Ｄｅｌ Ｉ８４３、Ｄｅｌ ＲＤ８４１－８４２、Ｄｅｌ ＤＩＭ８４２－８４５、Ｄｅｌ ＤＩＭＨ８４２－８４５、Ｄｅｌ ＩＭＨＤ８４３－８４６、Ｄｅｌ ＭＨＤＳ８４４－８４７、ＲＤ８４１－８４２ＫＩ、ＤＩＭＨ８４２－８４５Ａ、ＤＩＭＨ８４２－８４５Ｖ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｅ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｓ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｎ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｇ、ＩＭＨＤＳ８４３－８４７Ｔ、ＩＭＨＤＳ８８４３－８４７Ｍ、又はＨＤＳＮ８４５－８４８Ｐなどに関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0118】

本開示の化合物は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１８に変異（例えば、タンパク質変異ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ、ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｉ、又はＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｙ）がある１つ以上のＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書では、例えば、タンパク質変異体ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖなどの、エクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患又は状態を治療するための方法が提供される。

【0119】

本開示の化合物は、好酸球性障害を治療するために有用であり得る。いくつかの実施形態において、好酸球性障害は、変異型ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲαによって媒介される。いくつかの実施形態において、その好酸球性障害は、野生型ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲαによって媒介される。いくつかの実施形態において、本明細書では、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を対象に投与することを含む、好酸球性障害を治療するための方法が提供される。一実施形態では、好酸球性障害は、高好酸球性症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫、及び木村病から選択される。

【0120】

いくつかの実施形態において、好酸球性障害は、高好酸球性症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫、及び木村病から選択される。他の好酸球性障害には、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性筋膜炎、及びチャーグ・ストラウス症候群が含まれる。

【0121】

一実施形態では、好酸球性障害は、高好酸球性症候群である。特定の実施形態では、高好酸球性症候群は、特発性高好酸球性症候群である。一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球性白血病である。特定の実施形態では、好酸球性白血病は、慢性好酸球性白血病である。別の実施形態において、好酸球性障害は、イマチニブ、スニチニブ、及び／又はレゴラフェニブによる治療に抵抗性である。特定の実施形態において、好酸球性障害は、イマチニブによる治療に抵抗性である。

【0122】

本開示の化合物は、それを必要とする対象における好酸球の数を減らすために有用であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書では、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における好酸球の数を減らすための方法が提供される。

【0123】

一実施形態では、開示された方法は、血液、骨髄、胃腸管（例えば、食道、胃、小腸及び結腸）、又は肺における好酸球の数を減少させる。別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、血中好酸球の数を減少させる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される方法は、肺の好酸球の数を減少させる。さらに別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆細胞の数を減少させる。

【0124】

別の実施形態において、開示された方法は、（投与後の）好酸球の数を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％減少させる。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球の数を検出限界未満に減少させる。

【0125】

別の実施形態において、開示された方法は、（投与後の）好酸球前駆体の数を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％減少させる。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆体の数を検出限界未満に減少させる。

【0126】

本開示の化合物は、肥満細胞障害を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、肥満細胞症を治療するために有用であり得る。肥満細胞症は、２つのグループの障害に細分化される。（１）皮膚肥満細胞症（ＣＭ）は、皮膚に限定された形態を示し、（２）全身性肥満細胞症（ＳＭ）は、皮膚の合併症の有無にかかわらず、肥満細胞が皮膚外臓器に浸潤する形態を示す。ＳＭはさらに５つの形式、すなわち、無痛性（ＩＳＭ）、くすぶり型（ＳＳＭ）、攻撃的（ＡＳＭ）、関連する血液学的非肥満細胞系列疾患を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）、及び肥満細胞白血病（ＭＣＬ）に細分化される。

【0127】

ＳＭの診断は、非肥満細胞マーカー（ＣＤ２５及び／又はＣＤ２）を頻繁に異常に発現する、しばしば非定型の形態の肥満細胞による浸潤を示す骨髄の組織学的及び細胞学的観察に部分的に基づいている。ＳＭの診断は、骨髄肥満細胞の浸潤が次のいずれか、すなわち、（１）異常な肥満細胞の形態（紡錘形の細胞）、（２）２０ｎｇ／ｍＬを超える血清トリプターゼレベルの上昇、又は（３）例えば、Ｄ８１６ＶなどのＤ８１６変異などのエクソン１７変異などの活性化ＫＩＴタンパク質変異の存在、の状況下で発生した場合に確認される。

【0128】

Ｄ８１６位置での活性化変異は、肥満細胞症の症例の大部分（９０～９８％）に見られ、最も一般的な変異は、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｈ、及びＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖ変異は、プロテインキナーゼドメインの活性化ループに見られ、ＫＩＴキナーゼの構成的活性化をもたらす。

【0129】

進行していない形態の全身性肥満細胞症、ＩＳＭ又はＳＳＭに対して承認されている薬剤はない。これらの慢性疾患の管理に対する現在のアプローチには、様々な程度の有効性があり、ＭＣの負担に影響を与えない非特異的な症状指向の治療法が含まれる。クラドリビンやインターフェロンアルファなどの細胞減少療法は、難治性の症状に使用されることがある。現在の治療状況に基づくと、利用可能な症状指向の治療法では適切に扱うことができない中等度から重度の症状を伴うＩＳＭ及びＳＳＭの患者には、満たされていない医療ニーズが残っている。

【0130】

本開示の化合物は、ＩＳＭ又はＳＳＭを治療するために有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＳＭ又はＳＳＭを有する患者は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つの対症療法によって十分に抑制することができない症状を有する。症状は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）ツール、例えば、無痛性の全身性肥満細胞症症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＳＡＦ）（ＩＳＰＯＲ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９、コペンハーゲンデンマーク、２０１９年１１月２－６日）を使用して評価することができる。本開示の化合物は、ＩＳＭ又はＳＳＭに関連する症状の改善、例えば、掻痒、紅潮、頭痛、及び／又は嘔吐、下痢、及び腹痛などのＧＩイベントの低減又は排除に有用であり得る。症状の改善は、ＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価することができる。

【0131】

本開示の化合物は、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、及び遺伝性アルファトリプタセミア（ＨＡＴ）（Ｐｉｃａｒｄ Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１３年５月３５（５）５４８；Ａｋｉｎ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ．１４０（２）３４９６２．）などの他の肥満細胞障害を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα変異に関連する肥満細胞障害を治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、野生型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαに関連する肥満細胞疾患を治療するために有用であり得る。

【0132】

本開示の化合物は、肥満細胞が化学メディエーターを不適切かつ過剰に放出し、場合によってアナフィラキシー又はアナフィラキシーに近い発作を含む様々な慢性症状をもたらす免疫学的状態である肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）の治療に有用であり得る。患者の肥満細胞数が異常に増加する肥満細胞症とは異なり、ＭＣＡＳの患者は、正常な数の適切に機能しない肥満細胞を持っており、「過敏反応性」と定義されている。ＭＣＡＳの種類には、一次ＭＣＡＳ（モノクローナル肥満細胞活性化症候群（ＭＭＡＳ））、二次ＭＣＡＳ（別の疾患から生じるＭＣＡＳ）、及び特発性ＭＣＡＳ（一次又は二次ＭＣＡＳを除外するＭＣＡＳ）が含まれる。

【0133】

本開示の化合物は、遺伝性アルファトリプターゼ血症（ＨＡＴ）（トリプターゼの上昇を引き起こすＴＰＳＡＢ１の過剰発現）を治療するために有用であり得る。

【0134】

他の肥満細胞疾患としては、肥満細胞媒介性喘息、アナフィラキシー（特発性、Ｉｇ－Ｅ及び非Ｉｇ－Ｅ媒介性を含む）、蕁麻疹（特発性及び慢性を含む）、アトピー性皮膚炎、腫れ（血管浮腫）、刺激性腸症候群、肥満細胞性胃腸炎、肥満細胞性大腸炎、そう痒症、慢性そう痒症、慢性腎不全に続発するそう痒症、並びに、肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨及び皮膚の状態が挙げられる。いくつかの実施形態において、肥満細胞症は、変異型ＫＩＴ又は変異型ＰＤＧＦＲαと関連していない。

【0135】

ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ変異は、ＧＩＳＴで広く観察されている。本開示の化合物は、ＫＩＴ変異に関連するＧＩＳＴを治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、切除不能又は転移性ＧＩＳＴを治療するために有用であり得る。転移性ＧＩＳＴのほぼ８０％は、ＫＩＴ遺伝子配列の細胞外領域（エクソン９）又は膜近傍（ＪＭ）ドメイン（エクソン１１）のいずれかに一次活性化変異を持っている。多くの変異型ＫＩＴ腫瘍は、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＫＩＴ、及びＰＤＧＦＲＡタンパク質を特異的に阻害する選択的チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブなどの標的療法による治療に反応する。ただし、ほとんどのＧＩＳＴ患者は、イマチニブの結合親和性を著しく低下させるＫＩＴの二次変異のために最終的に再発する。これらの耐性変異は、常にアデノシン５－三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケット（エクソン１３及び１４）又はキナーゼ遺伝子の活性化ループ（エクソン１７及び１８）内で発生する。現在承認されているＧＩＳＴの薬剤のうち、選択的標的薬剤はない。イマチニブは現在、ＧＩＳＴの治療薬として承認されており、マルチキナーゼ阻害剤は、イマチニブの後に使用される。多くの場合、例えば、スニチニブ、レゴラフェニブ、ミドスタウリンなどのこれらのマルチキナーゼ阻害剤は、イマチニブ耐性変異体を弱く阻害するだけであり、及び／又は、マルチキナーゼ阻害剤は、より複雑な安全性プロファイルと小さな治療ウィンドウによって制限される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、イマチニブで治療された患者のＧＩＳＴを治療するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＧＩＳＴを一次治療（１Ｌ）、二次治療（２Ｌ）、第３治療（３Ｌ）又は第４治療（４Ｌ）として治療するのに有用であり得る。

【0136】

本開示の化合物は、ＫＩＴに特定の変異が存在しないか存在する場合に、ＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＫＩＴに特定の変異が存在しない場合に、ＧＩＳＴを治療することができる。特定の実施形態において、本開示の化合物は、ＫＩＴに特定の変異体が存在する場合、ＧＩＳＴを治療することができない。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＫＩＴ ＡＴＰ結合ポケット変異（ＫＩＴタンパク質変異Ｖ６５４Ａ、Ｎ６５５Ｔ、及び／又はＴ６７０Ｉ）を有する患者において臨床的利益を提供しない。

【0137】

本開示の化合物は、ＰＤＧＦＲＡ変異に関連するＧＩＳＴを治療するために有用であり得る。切除不能な転移性ＧＩＳＴ患者の５から６％で、タンパク質アミノ酸８４２のＰＤＧＦＲＡの遺伝子配列のエクソン１８に活性化ループ変異が一次変異として発生する。

【0138】

本開示の化合物はまた、ＡＭＬの治療において有用であり得る。ＡＭＬ患者もＫＩＴ変異を抱えており、これらの変異の大部分はＫＩＴタンパク質のＤ８１６位置にある。

【0139】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、製剤として投与され、ここで、化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書では、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、及び／又は前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのものを含み、任意選択で、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物が開示される。

【0140】

本開示の化合物は、ヒト用又は動物用医薬で使用するための任意の便利な方法で投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物に含まれる化合物は、それ自体が活性であり得、又は、例えば、生理学的な状況において活性化合物に変換され得るプロドラッグであり得る。

【0141】

「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスクの比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。

【0142】

薬学的に許容される担体の例としては、（１）例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖、（２）例えば、コーンスターチ及びジャガイモ澱粉などのデンプン、（３）例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）例えば、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、大豆油などの油、（１０）例えば、プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのシクロデキストリン、（２２）薬剤の製剤に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。

【0143】

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、（３）例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。

【0144】

固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は以下のいずれか、すなわち、（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤、（３）例えば、グリセロールなどの保湿剤、（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）例えば、パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）例えば、カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、並びに、（１０）着色剤、を含むことができる。

【0145】

液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれ得る。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び、乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油など）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレンソルビタンのグリコール及び脂肪酸エステルなど、並びに、それらの混合物を含み得る。

【0146】

懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、並びに、それらの混合物などの懸濁剤を含み得る。

【0147】

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、例えば、動植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。

【0148】

粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、例えば、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、及び、例えば、ブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含むことができる。

【0149】

本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形の非限定的な例としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされる可能性のある任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合することができる。

【0150】

本開示の化合物がヒト及び動物に医薬品として投与される場合、本化合物は、それ自体を与えることができ、又は、例えば、０．１から９９．５％（０．５から９０％など）の有効成分を製薬上許容される担体と一緒に含む医薬組成物として与えることができる。

【0151】

製剤は、局所的に、経口的に、経皮的に、経直腸的に、経膣的に、ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ、鼻腔内に、肺内に、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、被膜内に、皮内に、腹腔内に、皮下に、表皮下に投与することができ、又は吸入によって投与することができる。

【0152】

さらに、本開示の化合物は、単独で投与することができ、又は他のＫＩＴ又はＰＤＧＦＲα調節化合物、又は他の治療薬を含む他の化合物と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、リプレチニブと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療するために、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、クレノラニブ、ミドスタウリン、ブレンツキシマブベドチン、及びマスティチニブから選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与することができる。

【0153】

本開示の化合物は、別の化合物又は複数の化合物で以前に治療を受けたことがある患者に投与することができる。本開示の化合物は、一次治療（１Ｌ）、二次治療（２Ｌ）、三次治療（３Ｌ）、又は第４治療（４Ｌ）として有用であり得る。

【0154】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、イマチニブによる前治療の後に投与される。

【0155】

本開示の化合物は、ミドスタウリンによる前治療を受けたことがない患者に投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ミドスタウリンによる前治療を受けたことがある患者に投与することができる。

【実施例】

【0156】

一般的な合成方法と中間体
定義
Ｃ 摂氏
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｈ 時間
Ｈ_２ 水素ガス
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０ 阻害濃度５０％
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＡｌＨ_４ 水素化アルミニウムリチウム
ｍｉｎ 分
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎ_２ 窒素ガス
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ギ酸アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジノン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ トシルクロリド

【0157】

本開示の化合物を調製するための方法は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で実施され得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度で、出発物質（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を当業者が選択することができる。

【0158】

本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニュージャージー、（２０１４）の中に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0159】

反応は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の組成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、^１Ｈ又は^１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光手段、あるいは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。
化合物のキャラクタリゼーションのための分析機器と方法：

【0160】

ＬＣ－ＭＳ：特に明記されていない限り、すべての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度と同一性について分析されたサンプル）は、ＥＳ－ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０質量分析計を使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ １２０（ＥＣ－Ｃ１８、２．７ｕｍ粒子サイズ、３．０ｘ５０ｍｍ寸法）逆相カラムを装着したＡｇｉｌｅｎｔモデル１２６０ ＬＣシステムを用いて摂氏２２．４度で取得した。移動相は、Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸溶媒とアセトニトリル中の０．１％ギ酸の混合物で構成した。４分間にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流量は、１ｍＬ／ｍｉｎで一定とした。

【0161】

分取ＬＣ－ＭＳ：分取ＨＰＬＣは、Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡパック、２５０ｘ２１．２ｍｍ逆相カラムを装着した島津ディスカバリーＶＰ（登録商標）分取システムで、摂氏２２．４度で実施した。移動相は、Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸溶媒とアセトニトリル中の０．１％ギ酸の混合物で構成した。２５分間にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流量は、２０ｍＬ／ｍｉｎで一定とした。マイクロ波で行われた反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニットで行われた。

【0162】

シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆユニット又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒユニットのいずれかで実施した。

【0163】

プロトンＮＭＲ：特に明記しない限り、すべての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置を使用して取得した（取得時間＝３．５秒、１秒の遅延；１６から６４スキャン）。特徴づけられている場合、すべてのプロトンは、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告された。

【0164】

当業者であれば、勾配、カラム長、及び流速の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物のキャラクタリゼーションに適している可能性があることを理解するであろう。

【0165】

実施例１：合成製剤
中間体の調製
調製１：（Ｓ）－１－（２－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－１）

【化17】

【0166】

ステップ１：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（ｉｉ）の合成：ジオキサン（８０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ｉ）（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２３．４ｍＬ、１３４．２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートエチル（１０ｇ、５３．７ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（ｉｉ）（１７ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３３６，ｆｏｕｎｄ：２３７，２８１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋

【0167】

ステップ２：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成（ｉｉｉ）：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）にエチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（ｉｉ）（１７ｇ、粗製）を溶解した溶液に水酸化ナトリウム（４．３ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５～６に酸性化し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、表題化合物（ｉｉｉ）（１６ｇ、９６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３０８，ｆｏｕｎｄ：２５３［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋

【0168】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｉｖ）の合成：ＤＣＭ（２００ｍＬ）に、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（ｉｉｉ）（１３．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７．２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、ＴＥＡ（２５ｍＬ、１７９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（ｉｖ）（１１．２ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５１，ｆｏｕｎｄ：２９６［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．ｆｏｕｎｄ：２９６［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋

【0169】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｖ）の合成：乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｉｖ）（７．８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、窒素下で０℃で、Ｃ_６Ｈ_５ＭｇＦＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝５：１）で精製して、表題化合物（ｖ）（７．２ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２０Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８６，ｆｏｕｎｄ：３３１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋

【0170】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｖｉ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｖ）（２０．０ｇ、１．０当量）、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（９．４３ｇ、１．５当量）、及びＬｉＯＨ（０．６４ｇ、０．５当量）を、トルエン（１６０ｍＬ）と共に反応容器に加えた。この混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１８．４２ｇ、１．２５当量）を加え、反応混合物を５０～６０℃で１時間撹拌した。次いで、４０～６０℃で追加のトルエン（８０ｍｌ）を投入しながら反応混合物を蒸留して８０ｍＬを除去した。反応混合物を、２０～３０℃に冷却し、クエン酸一ナトリウム溶液（８０ｍＬ、クエン酸３０重量％、ｐＨ３～４）に加えた。混合物を４５～５５℃で１．５時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を重炭酸カリウム（４０ｍＬ、２５重量％水溶液）で洗浄し、有機相を蒸留して４０ｍＬを除去した。（ｖｉ）の生成物溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈してから、次のステップで直接溶液として使用した（約１５重量％）。

【0171】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（ｖｉｉ）：トルエン／ＴＨＦ（１２０ｇ、ステップ５で調製）にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ、Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｖｉ）を溶解した溶液に、塩化メチルマグネシウム（２７．８ｇ、ＴＨＦ中２２重量％、２．０当量）を１０℃で２～３時間かけて加えた。反応混合物を１．５時間撹拌して反応完了に至らしめた。反応混合物にメタノール（４０ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えることよりクエンチした。混合物を蒸留して１００～１１０ｍＬを除去し、次に塩化アンモニウム（８０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２０重量％）で洗浄した。有機相を、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、トルエン（６０ｍＬ）で希釈し、蒸留して６０～８０ｍＬの蒸留物を除去した。５０～６０℃の溶液にｎ－ヘプタン（８０ｍＬ）を投入し、次いで、４２℃まで冷却し、この時点でシードを加えた（２５～５０ｍｇ）。溶液を３０分間保持し、次いで３０分間で０～１０℃に冷却した。固形物を濾過により単離し、ｎ－ヘプタンとトルエンの混合物（１：１、３０ｍＬ）で洗浄し、続いてｎ－ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させて、（ｖｉｉ）の９６．４から９７．２％の粗生成物９ｇを得た。

【0172】

ステップ６ａ：粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの再結晶化：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、４０～６０℃に加熱してから清澄フィルターに通し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄／すすぎを行った。得られた溶液を４０～６０℃で真空蒸留して６０～７０ｍＬを除去した。混合物を５０～６０℃で水（４５ｍＬ）で希釈し、次に４０℃に冷却し、その時点で２５～５０ｍｇのシードを加えた。混合物をさらに２０～２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過により単離し、イソプロパノール／水混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、次にイソプロパノール／水（１：２、３０ｍＬ）でスラリー洗浄した。乾燥により、（ｖｉｉ）の＞９９．８％の生成物８．５ｇを得た。

【0173】

ステップ７：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（ｖｉｉｉ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｖｉｉ）（５０ｇ、１当量）をエタノール（７．５ｖｏｌ）及び濃塩酸（１１．２Ｍ、５．６当量）と混合した。反応混合物を還流温度に加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了に至った後、混合物を大気圧下で５容量まで濃縮した。エタノールを添加して濃縮を続け、Ｈ_２Ｏ含有量が３％以下になるまで５容量を維持した。最後に２容量で濃縮を停止し、その後３０分かけて０～５℃に冷却した。濾過後、真空下で乾燥させて、（ｖｉｉｉ）の表題生成物（収率９２％）を得た。

【0174】

ステップ８：（Ｓ）－１－（２－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミン（Ｉ－１）の合成：ジオキサン（５０ｍＬ）に、市販の６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン塩酸塩（ｖｉｉｉ）（５．８１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．２０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、表題化合物（Ｉ－１）（８．０ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２２Ｈ_２２ＢｒＦＮ_８ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４９６，ｆｏｕｎｄ：４９７，４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0175】

調製２：（Ｓ）－１－（２－（４－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミン（Ｉ－２）

【化18】

【0176】

ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）に、Ｉ－１（３．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４９４ｍｇ、６０５μｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２下、７０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、表題化合物（Ｉ－２）（２．０ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_１０ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４８４，ｆｏｕｎｄ：４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0177】

調製３：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン（Ｉ－３）

【化19】

【0178】

１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に、Ｉ－１（１．０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサンボロラン）（７６８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１６７ｍｇ、３０３μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３９５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、８０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、表題化合物（Ｉ－３）（７００ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４ＢＦＮ８Ｏ２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５４４，ｆｏｕｎｄ：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0179】

化合物の調製

【0180】

実施例１：（Ｓ）－１－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１）

【化20】

【0181】

ＮＭＰ（５ｍＬ）に、（調製２に従って調製された）Ｉ－２（２００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルオキシラン（８９．３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１）（７４．５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５６，ｆｏｕｎｄ：５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．

【0182】

実施例２：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）

【化21】

【0183】

ステップ１：メチル２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（ｘｉｉ）の合成 ＮＭＰ（２０ｍＬ）に、２－ブロモ－２－メチルプロパノ酸メチル（ｘ）（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（３．２３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、炭酸セシウム（１６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで順番に洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物（ｘｉｉ）（１．５ｇ、収率３０％）を無色の油状物として得た。

【0184】

ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（ｘｉｉｉ）：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（ｘｉｉ）（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｉ－１（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２５１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、表題化合物（ｘｉｉｉ）（２４０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_１０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５８４，ｆｏｕｎｄ：５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0185】

ステップ３：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）：ＴＨＦ（２０ｍＬ）に（Ｓ）－メチル２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（ｘｉｉｉ）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（２）（９０．５ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５６，ｆｏｕｎｄ：５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１７－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．

【0186】

実施例３：（Ｒ）１－｛４－［４－（４－｛５－［（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロ－フェニル）－エチル］－ピリミジン－２－イル｝－ピペラジン－１－イル）－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－ピラゾール－１－イル｝－プロパン－２－オール（３）

【化22】

【0187】

ＮＭＰ（３．０ｍＬ）に、（調製２に従って調製した）Ｉ－２の溶液に（２００ｍｇ、４１２μｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（ＸＩＶ）（７１．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（３）（９０．０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２８Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５４２，ｆｏｕｎｄ：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１１－４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．

【0188】

実施例４：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（４）

【化23】

【0189】

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）に、（調製１に従って調製した）Ｉ－１（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、市販の２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（ｘｖ）（２８５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）（例えば、ＡｓｔｒａＴｅｃｈ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１９ｍｇ、３００μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３１７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した反応混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、１００℃で一晩撹拌した。層を分離し、有機層を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０μｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（４）（１５４．０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５２８，ｆｏｕｎｄ：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0190】

実施例４Ａ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール塩酸塩

【0191】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．０５ｍＬ、４．０Ｍ）を室温で加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を凍結乾燥して、湿気に敏感な白色固体として表題化合物（３６．０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５２８，ｆｏｕｎｄ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．４７（ｓ，３Ｈ，ｂｒ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，６Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．

【0192】

実施例５：（Ｒ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（５）

【化24】

【0193】

ステップ１：（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｖｉｉ）の合成：ＤＣＭ（８０ｍＬ）に、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オール（ｘｖｉ）（５．０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．１７ｇ、９０．３６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（６．３０ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物（ｘｖｉｉ）（４．０ｇ、収率４２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１７Ｈ_２０Ｏ_４Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３２０，ｆｏｕｎｄ：３３８［Ｍ＋１８］^＋

【0194】

ステップ２：（Ｒ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの合成（ｘｖｉｉｉ）：ＮＭＰ（１２ｍＬ）に、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｖｉｉ）（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（１．２２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．０８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、１１０℃でマイクロ波を０．５時間照射した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、表題化合物（ｘｖｉｉｉ）（１．６ｇ、収率７５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１９Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４２，ｆｏｕｎｄ：３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0195】

ステップ３：（Ｒ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ｘｉｘ）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に、（Ｒ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｖｉｉｉ）（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）とＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を加え、溶液をＨ_２（ｇ）で５分間パージした後、室温で、Ｈ_２（ｇ）下、１６時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た（ｘｉｘ）（３００ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１２Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２５２，ｆｏｕｎｄ：２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0196】

ステップ４：（Ｒ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（５）の合成：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）に、（（Ｒ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ｘｉｘ）（１５０ｍｇ、５９５μｍｏｌ）、Ｉ－１（２９５ｍｇ、５９５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４９ｍｇ、６０μｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（５）（１４８．１ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２８Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５４２，ｆｏｕｎｄ：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．

【0197】

実施例６：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（６）

【化25】

【0198】

ステップ１：（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｘｉｉｉ）の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）に、（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オール（ｘｘｉｉ）（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．４８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（４．１３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題化合物（ｘｘｉｉｉ）（２．３０ｇ、収率３９％）を黄色い油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１７Ｈ_２０Ｏ_４Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３２０，ｆｏｕｎｄ：３３８［Ｍ＋１８］^＋

【0199】

ステップ２：（Ｓ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの合成（ｘｘｉｖ）：ＮＭＰ（５０ｍＬ）に、（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｘｉｉｉ）（２．２０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１１０℃で、マイクロ波中、１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４／１）で精製して、表題化合物（ｘｘｉｖ）（１．８０ｇ、収率３９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１９Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４２，ｆｏｕｎｄ：３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0200】

ステップ３：（Ｓ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ｘｘｖ）の合成：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に、（Ｓ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｉｖ）（０．９０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）及びＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＨ_２（ｇ）で５分間パージし、次に、室温で、Ｈ_２（ｇ）下、１６時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（ｘｘｖ）を黄色の油状物として得た（５００ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１２Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２５２，ｆｏｕｎｄ：２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0201】

ステップ４：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（６）の合成：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍｌ）に、（Ｓ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ｘｘｖ）（９８ｍｇ、３９２μｍｏｌ）、Ｉ－１（１３０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、２２７μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０ｍｇ、２７μｍｏｌ）を混合した混合物を、７０℃で、Ｎ_２（ｇ）下、４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（６）（４０．７ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２８Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５４２，ｆｏｕｎｄ：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．

【0202】

実施例７：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（７）

【化26】

【0203】

ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）に、１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｖｉ）（６００ｍｇ、２．４ｍｏｌ）、Ｉ－１（１．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９９４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で３時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０μｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（７）（２３６．３ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５４０，ｆｏｕｎｄ：５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．６４－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．

【0204】

実施例８：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（８）

【化27】

【0205】

ステップ１：オキセタン－３－イルメチルメタンスルホン酸（ｘｘｖｉｉｉ）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、オキセタン－３－イルメタノール（ｘｘｖｉｉ）（３００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４２９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物（ｘｘｖｉｉｉ）（２８０ｍｇ、収率４９％）を黄色の油状物として得た。

【0206】

ステップ２：１－（オキセタン－３－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｉｘ）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（２８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－イルメチルメタンスルホネート（ｘｘｖｉｉｉ）（２７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、７０℃で４時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題化合物（ｘｘｉｘ）（３２０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１３Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２６４，ｆｏｕｎｄ：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0207】

ステップ３：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（８）の合成：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍｌ）に、Ｉ－１（３００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）、１－（オキセタン－３－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｉｘ）（２３９ｍｇ、９０４μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０ｍｇ、４１μｍｏｌ））を混合した混合物を、７０℃で、Ｎ_２（ｇ）下、４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（８）（４０．２ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６９－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．１０－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0208】

実施例９：（Ｓ）－１－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル－ピリミジン－２－イル｝－ピペラジン－１－イル）－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－ピラゾール－１－イル｝－プロパン－２－オール（９）

【化28】

【0209】

ＮＭＰ（２ｍＬ）に、Ｉ－２（２２０ｍｇ、４５５μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルオキシラン（ｘｘｘ）（７９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を混合して混合物を得た。混合物を１２０℃でマイクロ波で１時間照射した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（９）（１０８ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２８Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５４２，ｆｏｕｎｄ：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１０－４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．

【0210】

実施例１０：シス－３－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（１０）

【化29】

【0211】

ステップ１：トランス－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｘｘｉｉ）の合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）にトランス－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（ｘｘｘｉ）（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（３８９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、表題化合物（ｘｘｘｉｉ）（３１５ｍｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１８Ｈ_２０Ｏ_４Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３３２，ｆｏｕｎｄ：３５０［Ｍ＋１８］^＋

【0212】

ステップ２：シス－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｉｉ）の合成：ＮＭＰ（５ｍＬ）に、トランス－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｘｘｉｉ）（３１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈピラゾール（ｘｉ）（１８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（６１９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１１０℃で、マイクロ波を０．５時間照射した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、表題化合物（ｘｘｘｉｉｉ）（１９０ｍｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２０Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５４，ｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0213】

ステップ３：シス－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（ｘｘｘｉｖ）の合成：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に、シス－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｉｉ）（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及びのＨＯＡｃ（５滴）を加え、溶液をＨ_２（ｇ）で５分間パージし、室温で、Ｈ_２（ｇ）下、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させて、表題化合物（ｘｘｘｉｖ）を無色の油状物として得た（８５ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１３Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２６４，ｆｏｕｎｄ：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0214】

ステップ４：（シス－３－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（１０）の合成：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）に、シス－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（ｘｘｘｉｖ）（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｉ－１（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８ｍｇ、０．０２１μｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３）を混合した混合物を、Ｎ_２で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、で７０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で直接精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１０）（１４．６ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0215】

実施例１１：トランス－３－｛４－［４－（４－｛５－［１－アミノ－１－（４－フルオロ－フェニル）－エチル］－ピリミジン－２－イル｝－ピペラジン－１－イル）－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－ピラゾール－１－イル｝－シクロブタノール（１１）

【化30】

【0216】

ステップ１：シス－トルエン－４－スルホン酸３－ベンジルオキシ－シクロブチルエステル（ｘｘｘｖｉ）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ｃｉｓ－３－ベンジルオキシ－シクロブタノール（ｘｘｘｖ）（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８５１ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（６４０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１１／１）で直接精製して、表題化合物（ｘｘｘｖｉ）（４９０ｍｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１８Ｈ_２０Ｏ_４Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３３２，ｆｏｕｎｄ：３５０［Ｍ＋１８］^＋

【0217】

ステップ２：トランス－１－（３－ベンジルオキシ－シクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｖｉｉ）の合成：ＮＭＰ（１５ｍＬ）に、シス－トルエン－４－スルホン酸３－ベンジルオキシ－シクロブチルエステル（ｘｘｘｖｉ）（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（４３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０^°Ｃで、マイクロ波で２時間照射した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、表題化合物（ｘｘｘｖｉｉ）（２２７ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２０Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５４，ｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0218】

ステップ３：トランス－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピラゾール－１－イル］－シクロブタノール（ｘｘｘｖｉｉｉ）の合成：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、トランス－１－（３－ベンジルオキシ－シクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｖｉｉ）（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ_２（ｇ）下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）（２５０ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１３Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２６４，ｆｏｕｎｄ：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0219】

ステップ４：トランス－３－｛４－［４－（４－｛５－［１－アミノ－１－（４－フルオロ－フェニル）－エチル］－ピリミジン－２－イル｝－ピペラジン－１－イル）－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－ピラゾール－１－イル｝－シクロブタノール（１１）の合成：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）に、トランス－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピラゾール－１－イル］－シクロブタノール（ｘｘｘｖｉｉｉ）（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｉ－１（３７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０μｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１１）（２７．２ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ，），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0220】

実施例１２：（Ｓ）－１－（（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－オール（１２）

【化31】

【0221】

ステップ１：２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートエチル（ｘｌ）の合成：エチル２－クロロアセテート（２５ｍＬ）に、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｘ）（８．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（ｘｌ）（８．５ｇ、収率６６％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２３２，ｆｏｕｎｄ：２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0222】

ステップ２：エチル１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－オール（ｘｌｉ）の合成：無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル（ｘｌ）（７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びテトライソプロパノール酸チタン（４．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、臭化エチルマグネシウムの溶液（ヘキサン中３Ｍ、３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間かけて滴下した。同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液とＨ_２Ｏで連続して洗浄した。．有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１）で精製して、表題化合物（ｘｌｉ）（１．３ｇ、収率２０％）を黄色の個体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２１６，ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0223】

ステップ３：４－ブロモ－１－［１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－シクロプロピルメチル］－１Ｈ－ピラゾール（ｘｌｉｉ）の合成：ＤＣＭ（８ｍＬ）に、１－［（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－オール（ｘｌｉ）（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３４８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温でピリジニウムパラトルエンスルホネート（３４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、次にブラインで希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、表題化合物（ｘｌｉｉ）（２００ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３００，ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ－ＴＨＰ＋Ｈ］^＋

【0224】

ステップ４：１－（４－フルオロ－フェニル）－１－｛２－［４－（６－｛１－［１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－シクロプロピルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－ピペラジン－１－イル］－ピリミジン－５－イル｝－エチルアミン（ｘｌｉｉｉ）の合成：１，４－ジオキサン（３ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、４－ブロモ－１－｛［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール（ｘｌｉｉ）（１６０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、Ｉ－３（５７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ_２（７７．５ｍｇ、１０６μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１６８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、８０℃で３時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝４：１）で精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率５０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_３４Ｈ_３９ＦＮ_１０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：６２１，ｆｏｕｎｄ：６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0225】

ステップ５：１－｛４－［４－（４－｛５－［１－アミノ－１－（４－フルオロ－フェニル）－エチル］－ピリミジン－２－イル｝－ピペラジン－１－イル）－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－ピラゾール－１－イルメチル｝－シクロプロパノール（１２）の合成：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に１－（４－フルオロ－フェニル）－１－｛２－［４－（６－｛１－［１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－シクロプロピルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－ピペラジン－１－イル］－ピリミジン－５－イル｝－エチルアミン（ｘｌｉｉｉ）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸（１８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＆０．０２５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：７分で５１～５６％ Ｂ、１５分で停止；カラム：アゲラデュラシェルＣ１８（Ｌ）２１．２＊２５０ｍｍ、１０μｍ、１５０Å）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１２）（５６ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４０（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．６９－０．６６（ｍ，４Ｈ）．

【0226】

実施例１３：（Ｓ）－（１－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロピル）メタノール（１３）

【化32】

【0227】

ステップ１：１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（ｘｉｖ）の合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）に４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｘ）（２．０ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、０℃でＮａＨ（１．２０ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次にメチル２，４－ジブロモブタノエート（ｘｌｉｖ）（３．５３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌し、次にＥＡで希釈した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物（ｘｉｖ）（５７０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２４４，ｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0228】

ステップ２：（１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロピル）メタノール（ｘｌｖｉｉ）の合成：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にメチル１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（ｘｉｖ）（５５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＮａＢＨ_４（２５７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで順番に洗浄して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、表題化合物（ｘｌｖｉｉ）（３００ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２１６，ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0229】

ステップ３：（Ｓ）－（１－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロピル）メタノール（１３）の合成：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、（１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロピル）メタノール（ｘｌｖｉｉ）（１００ｍｇ、４６３μｍｏｌ）、調製３で説明したように調製した）Ｉ－３（３８０ｍｇ、６９５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（４７ｍｇ、９３μｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、８０℃で１２時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０μｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１３）（５７．３ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１０－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0230】

実施例１４：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン（１４）

【化33】

【0231】

ステップ１：（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホン酸（ｘｌｉｘ）の合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、テトラヒドロフラン－３－オール（ｘｌｖｉｉｉ）（２．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温でＭｓＣｌ（４．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで順番に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固して、表題化合物（ｘｌｉｘ）（２．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。

【0232】

ステップ２：（Ｒ）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｌ）の合成：ＮＭＰ（５０ｍＬ）に（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホン酸（ｘｌｖｉｉｉ）（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温で４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３、２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで順番に洗浄し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、表題化合物（１）（２．３ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１３Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２６４，ｆｏｕｎｄ：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0233】

ステップ３：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン（１４）の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に、（Ｒ）－１－（テトラヒドロ－フラン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｌ）（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｉ－１（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を混合した混合物、Ｎ_２（ｇ）下、８０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１６／１）で精製した。得られた物質を続いて分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１４）（６５ｍｇ、３８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0234】

実施例１５：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン（１５）

【化34】

【0235】

ステップ１：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホン酸（ｌｉｉ）の合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｉ）（１．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温でＭｓＣｌ（１．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで順番に洗浄し、濃縮して、表題化合物（ｌｉｉ）（１．４ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。

【0236】

ステップ２：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン（１５）の合成：ＮＭＰ（１０ｍＬ）に、Ｉ－２（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネート（ＬＩＩ）（１５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で直接精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１５）（１３３．５ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．

【0237】

実施例１６：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（１６）

【化35】

【0238】

ステップ１：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホン酸（ｌｉｖ）の合成：ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（ｌｉｉｉ）（３．２０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．５１ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＭｓＣｌ（５．３８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物（ｌｉｖ）（３．２ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。

【0239】

ステップ２：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｌｖ）の合成：ＮＭＰ（５０ｍＬ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（ｌｉｖ）（３．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．１３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、表題化合物（ｌｖ）（１．２ｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１４Ｈ_２３ＢＮ_２Ｏ_３ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２７８，ｆｏｕｎｄ：２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0240】

ステップ３：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（１６）の合成：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍｌ）に、Ｉ－１（３００ｍｇ、６０３μｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－ピラゾール（ｌｖ）（２１０ｍｇ、７５４μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、７５４μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０ｍｇ、４１μｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％～９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（１６）（４０．２ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５６８，ｆｏｕｎｄ：５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ，），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0241】

実施例１７：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１７）

【化36】

【0242】

ステップ１：ｒａｃ－ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｖｉｉ）の合成：ＮＭＰ（１００ｍＬ）に、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｌｖｉ）（５．２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｘ）（８．８ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３９．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、ＤＣＭで希釈し、次にＨ_２Ｏとブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、表題化合物（ｌｖｉｉ）（１０ｇ、収率７１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２３２，ｆｏｕｎｄ：２３３［Ｍ＋１８］^＋

【0243】

ステップ２：ｒａｃ－ｃｉｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル４－ニトロベンゾエート（ｌｖｉｉｉ）の合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、ｒａｃ－ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｖｉｉ）（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１．９５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．５３ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．５７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、表題化合物（ｌｖｉｉｉ）（４ｇ、収率９０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１４Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_５ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８１，ｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0244】

ステップ３：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１ｘ）（ピーク１）及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ）－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｘｉ）（ピーク２）の合成：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）に、ｒａｃ－ｃｉｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル４－ニトロ安息香酸（ｌｖｉｉ）（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１＝３／１）で精製して、ｒａｃ－ｃｉｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．３ｇ、収率５３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２３２，ｆｏｕｎｄ：２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋この材料は、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（ダイセル）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（メタノール中０．２％アンモニア）＝６０／４０；流量：８０ｇ／ｍｉｎ）によってキラル分離にかけ、ピーク１（ｌｘ）（５００ｍｇ）及びピーク２（ｌｘｉ）（５００ｍｇ）を得た。ピーク１を、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして任意に割り当て、ピーク２を、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－）ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして任意に割り当てた。

【0245】

ステップ４：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１７）の合成：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｘｉ）（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ステップ３のピーク２）、Ｉ－３（３２８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、９０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、表題化合物（１７）（１０６．３ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５７０，ｆｏｕｎｄ：５７１，５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0246】

実施例１８：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１８）

【化37】

【0247】

ステップ１：ｒａｃ－ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｖｉｉ）のキラル分離：ｒａｃ－ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．１ｇ）（実施例１７のステップ１から）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（ダイセル）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（メタノール中０．２％アンモニア）＝８０／４０；流量：８０ｇ／ｍｉｎ）によってキラル分離にかけ、ピーク１（ｌｘｉｉｉ）（４００ｍｇ）及びピーク２（ｌｘｉｖ）（５００ｍｇ）を得た。ピーク１を、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして任意に割り当て、ピーク２を、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして任意に割り当てた。

【0248】

ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１８）の合成：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ｌｘｉｉｉ）（ステップ１のピーク１）、Ｉ－３の混合物（３２８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ））を混合した混合物を、Ｎ_２で脱気し、９０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、表題化合物（１８）（５５．６ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５７０，ｆｏｕｎｄ：５７１，５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋、［Ｍ＋Ｈ－ＮＨ_３］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，６Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0249】

実施例１９：（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１９）

【化38】

【0250】

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬの／２ｍＬ）に、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ｌｘｉｖ）（実施例２２のステップ１のピーク２）、Ｉ－３（３２８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（Ｔ－ＢＵ）_３Ｐ］_２（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２で脱気し、９０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、表題化合物（１９）（５１．９ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５７０，ｆｏｕｎｄ：５７１，５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋及び［Ｍ＋Ｈ－ＮＨ_３］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７５－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，６Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．

【0251】

実施例２０：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（２０）

【化39】

【0252】

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｘｉｉｉ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例２１のステップ３のピーク１）、Ｉ－３（２３４．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、９０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、表題化合物（２０）（７４．６ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５７０，ｆｏｕｎｄ：５７１，５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

【0253】

実施例２１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（２１）

【化40】

【0254】

ステップ１：トランス－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノール及びシス－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノールの合成：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に２－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に_、０℃でＮａＢＨ_４（４３２ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水とブラインで洗浄し、次に有機層を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、（任意にシス－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノールに割り当てた）ピーク１の４００ｍｇを無色の油状物として得、（任意にトランス－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノールに割り当てた）ピーク２の４００ｍｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：１７８，ｆｏｕｎｄ：１７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0255】

ステップ２：シス－２－（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホン酸の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）にｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（２７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、０℃で塩化メシル（２５９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_４Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２５６，ｆｏｕｎｄ：２７４［Ｍ＋１８］^＋

【0256】

ステップ３：トランス－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールの合成：ＤＭＦ（８ｍＬ）に、シス－２－（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホン酸（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１７１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．１５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率４７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_１４Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３０６，ｆｏｕｎｄ：３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋トランス－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールのキラル分離：トランス－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（６００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＩＧ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（ダイセル）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（メタノール中０．２％アンモニア）＝７５／２５；流量：４ｇ／ｍｉｎ）によってキラル分離し、ピーク１（２５０ｍｇ）とピーク２（２５０ｍｇ）を得た。ピーク１を、１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールに任意に割り当て、ピーク２を、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールに任意に割り当てた。

【0257】

ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノールの合成：ＴＦＡ（２ｍＬ）に１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、８２０μｍｏｌ）を溶解した溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２１６，ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0258】

ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノールの合成：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（１２０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）、Ｉ－３（３６２ｍｇ、６６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（５０ｍｇ、９９μｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３６２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ_２で１０分間パージし、Ｎ_２下、９０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で３２％～６２％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（５２．６ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４６－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）．

【0259】

実施例２２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（２２）

【化41】

【0260】

ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノールの合成：ＴＦＡ（２ｍＬ）に１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、８２０μｍｏｌ）（実施例２１のステップ３のピーク２から）を溶解した溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２１６，ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0261】

ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノールの合成：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）に、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（１２０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン（３６２ｍｇ、６６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（５０ｍｇ、９９μｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３６２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２下、９０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で３０％～６０％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）１０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）で精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（５１．５ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_１０Ｏ ｒｅｑｕｉｒｅｓ：５５４，ｆｏｕｎｄ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６ｄ－ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４６－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）．

【0262】

実施例２：生化学的酵素活性アッセイ
ＰＤＧＦＲα及びＫＩＴの酵素活性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ電気泳動移動度シフトテクノロジープラットフォームであるＥＺＲｅａｄｅｒ ２を使用してモニターした。蛍光標識基質ペプチドを、キナーゼ及びＡＴＰの存在下、及び試験化合物の存在下でインキュベートし、試験化合物の各用量が、リン酸化されるペプチドの反射比率をもたらすようにした。

【0263】

キナーゼ酵素反応の線形定常状態段階で、リン酸化（生成物）ペプチドと非リン酸化（基質）ペプチドの混合プールを、印加された電位差の下でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のマイクロ流体システムに通した。生成物ペプチド上のリン酸基の存在は、基質ペプチドのそれとの間に質量及び電荷の差をもたらし、その結果、サンプル中の基質及び生成物プールが分離した（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０、Ｊａｎ ５（１）：５１～６３）。

【0264】

生成物と基質ペプチドの混合物が機器内のレーザーを通過するとき、これらのプールが検出され（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ｅｍ＝５６８ｎｍ）、個別のピークとして分解される。これらのピーク間の比率は、それらの条件下でのそのウェル内のその濃度での化合物の活性を反映している。

【0265】

ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）ＰＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）変異生化学的酵素活性の阻害
すべての試験品は、１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。すべての試験化合物の１００倍、１０ポイント、４倍段階希釈を、適切な濃度（通常は１ｍＭ）で開始して１００％ＤＭＳＯで作成した。ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏナノリットルディスペンサーを使用して、各濃度の０．１３０μＬの量を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１ ２０１）の適切なウェルに移した。次に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、反応の残りの成分を化合物の０．１３０μＬに次のように追加した。

【0266】

ＡＴＰの見かけのミカエリスメンテン定数（ＡＰＰＫＭ）でのＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖアッセイ：３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルで、一連の化合物の投与濃度（１％ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下又は非存在下、７ｎＭの未処理酵素を、１μＭ ＣＳＫｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＡＨＡ－ＫＫＫＫＤＤＩＹＦＦＦＧ－ＮＨ２）及び２５μＭ ＡＴＰを含む合計１３μＬのバッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ）中、２５℃で９０分間インキュベートした。７０μｌのストップバッファ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、３５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることにより反応を停止させた。プレートは、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ２で読み取った。

【0267】

ＡＴＰのＡＰＰＫＭでのＫＩＴ Ｄ８１６Ｖアッセイ：３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルで、一連の化合物の投与濃度（１％ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下又は非存在下、０．３ｎＭの未処理酵素を、１μＭ ＳＲＣｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＮＨ２）及び２０μＭ ＡＴＰを含む合計１３μＬのバッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ）中、２５οＣで６０分間インキュベートした。７０μｌのストップバッファ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、３５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることにより反応を停止させた。プレートは、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ２で読み取った。実施例に従って調製された化合物についてこれらの実験で得られた結果は、以下の表２に要約されている。生化学的Ｄ８１６Ｖ及びＤ８４２Ｖの活性については、以下の表示を使用する：≦０．３０ｎＭ＝Ａ；≧０．３１かつ＜１ｎＭ＝Ｂ；ＮＤ＝未定。ＨＭＣ１．２細胞株の細胞活性については、以下の表示を使用する：Ａは４．５ｎＭ未満を意味；Ｂは４．６以上１０ｎＭ未満を意味；ＮＤ＝未定。

【表2】

【0268】

参考までに、国際公開第２０１５／０５７８７３号の実施例６３の化合物の化学構造は次のとおりである。

【化42】

【0269】

実施例３：ＨＭＣ１．２自己リン酸化アッセイ
１０，０００個のＨＭＣ１．２細胞を、３８４ウェルプレートの各ウェル中、２２μＬの培養液（フェノールレッドを含まないＩＭＤＭ、無血清）で、組織培養インキュベータ（５％ＣＯ_２、３７℃）で、血清飢餓状態で一晩インキュベートした。次に、１０ポイントの用量濃度の一連の化合物（２．５μＭ～９．５４ｐＭ）を、各ウェル（ＤＭＳＯ最終濃度０．２５％）に対して、３．１μＬの容量で細胞に加えた。９０分後、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加した６μＬの５Ｘ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ溶解バッファ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、４５０ｒｐｍで１５分間、４℃で振とうした。１０μＬのホスホ－Ｙ７１９ｃ－ＫＩＴ及び総ｃ－ＫＩＴ抗体（最終濃度１５ｎＭ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び５０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＬＩＳＡウサギアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、３００ｒｐｍで、室温で２時間振とうした。１０μＬの１００μｇ／ｍＬストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、黒一色の接着剤で遮光し、３００ｒｐｍで、室温で２時間振とうした。蛍光シグナルは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ３８４ウェルＨＴＳプロトコルを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で取得した。データは、０％及び１００％阻害コントロールに正規化され、ＩＣ_５０は、４パラメータロジスティックＩＣ_５０カーブフィッティングを使用して計算した。

【0270】

この表は、肥満細胞白血病細胞株ＨＭＣ１．２における化合物の活性を示している。この細胞株には、キナーゼの構成的活性化をもたらすＶ５６０Ｇ及びＤ８１６Ｖの位置で変異したＫＩＴが含まれている。以下の化合物をアッセイで試験し、ＫＩＴタンパク質上のチロシン７１９でのＫＩＴ自己リン酸化をアッセイすることにより、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖキナーゼ活性の直接阻害を測定した。実施例に従って調製された化合物についてのこれらの実験の結果を表２に要約する。

【0271】

実施例４：ラットの脳と血漿の比率（Ｋｐ、脳）における脳透過性の評価
脳透過性を理解するために、化合物の脳と血漿の比率をＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットで取得した。ラットなどの前臨床種における血液と脳の間のインビボ平衡分布は、脳透過性を評価するために一般的に使用されるパラメータである。Ｋ_ｐ、脳は、脳と血液中の濃度の比率（Ｃ_脳／Ｃ_血漿）である。化合物の受動拡散特性、その血液脳関門（ＢＢＢ）での膜輸送体に対する親和性、及び血漿タンパク質と脳組織間の相対的な薬物結合親和性の違いは、Ｋｐ、脳に影響を与える。Ｋ_ｐ、脳が０．１より小さい化合物は、ＣＮＳへのアクセスが制限されるが、Ｋ_ｐ、脳が０．３～０．５より大きい化合物は、脳透過性が良好であると見なされ、Ｋ_ｐ、脳が１より大きい化合物は、ＢＢＢを自由に通過する（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１６）１３（０１）：８５－９２）。

【0272】

４及び６３の脳透過性を、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（３／化合物）で測定した。動物は、頸静脈カニューレを介して、２４時間にわたって１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの化合物の静脈内注入を受けた。２４時間後、尾静脈出血又は心臓穿刺（麻酔下）により血液を採取し、遠心分離して血漿サンプルを採取した。脳組織を収集し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でホモジナイズした。血漿及び脳ホモジネートにおいて、化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって得た。以下の表３Ａは、本明細書に記載の実施例に従って調製された化合物４及び国際公開第２０１５／０５７８７３号の化合物６３についての血漿及び脳濃度並びにＫ_ｐ、脳の結果を示す。

【表3】

【0273】

化合物４は、６３（平均＝１．８）と比較して非常に低いＫ_ｐ、脳（平均＝０．１７）を示す。

【0274】

４及び６３のラット血漿タンパク質結合は、平衡透析法を使用してインビトロで評価した。化合物４（１０μＭ）は、透析ブロック内の１００％血漿内で、３７℃で５時間評価した。ドナー側とレシーバー側のサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。血漿タンパク質の結合画分と非結合画分は、次の式を使用して計算した－
画分結合（ｆｂ）＊（％）＝１００ｘ（［ドナー］_５ｈ－［レシーバー］_５ｈ）／［ドナー］_５ｈ（式１）
画分非結合（ｆｕ），ｐ＊（％）＝１００－％結合＊（式２）
式中、［ドナー］_５ｈは、５時間で測定されたドナー濃度であり、［レシーバー］_５Ｈは、５時間で測定されたレシーバーの濃度であり、ｆｂ＊は、血漿から決定された結合画分であり、ｆｕ，ｐ＊は、血漿の非結合画分として計算される。ワルファリンとキニジンを陽性対照として使用した。

【0275】

４及び６３のｆｂは、それぞれ、９７．９２％及び９９．８％であった。したがって、４及び６３のｆｕ、ｐは、それぞれ、２．０８％及び０．２％であった。

【0276】

同様に、４及び６３のラット脳タンパク質結合も平衡透析法を使用してインビトロで評価した。１μＭの化合物を、３７℃で５時間、透析ブロック内の脳ホモジネートで評価した。ドナー側とレシーバー側のサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。脳タンパク質の結合画分及び非結合画分は、上記の式（式１及び２）を使用して計算した。広範なタンパク質結合のため、脳ホモジネートの測定のために、４をさらに４倍に希釈した。４及び６３のｆｕ、脳は、それぞれ、０．２９％及び０．１％であった。

【0277】

結合していない脳と血漿の比（Ｋｐｕｕ、脳）
上記で得られた脳及び血漿濃度（表３Ａ）並びに上記で得られたｆｕ、脳の値に基づいて、結合していない脳と血漿の比（Ｋ_ｐｕｕ、脳）を４及び６３について以下のように計算した。

【表4】

【0278】

化合物４は、６３（平均＝０．８４）と比較して非常に優れた低Ｋ_ｐ，ｕｕ、脳（平均＝０．０２４）を示す。組織内の非結合薬物濃度は、組織コンパートメントにおいてその薬理学的効果を発揮するために利用できる遊離薬物である。６３に比べて４は、非常に低いＫ_{ｐ，ｕｕ、}脳を有することから、その薬理学的効果を発揮する脳内の利用可能な４の量が、６３と比較して非常に低いことを意味する。

【0279】

別法として、化合物４及び６３のラット脳タンパク質結合を、インキュベーショントレイ内で３００ｕｍ厚のラット脳スライス（線条体領域）を使用することにより、インビトロで評価した。この方法による化合物４及び６３のｆｕ、脳は、それぞれ、０．３２９％及び０．０５７％であった。その場合、４及び６３のＫ_ｐ，ｕｕ、脳は、それぞれ、０．０２８及び０．０４４である。

【0280】

実施例に従って調製された開示の追加の化合物について、Ｋｐ、Ｋｐ，ｕｕ（脳ホモジネート）及びＫｐ，ｕｕ（脳スライス）の結果を表３Ｂに一覧表示する。表３Ｂの結果は、上記の方法によって得られた。

【表5】

【0281】

Ｐ糖タンパク質の潜在的な基質としての化合物の評価
実施例に従って調製された化合物がヒトＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の基質である可能性を、透過性支持体上で増殖したＰ－ｇｐを過剰発現させる多剤耐性変異１－Ｍａｒｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ（ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ））（Ｍａｒｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ）細胞単層で、インビトロで評価した。Ｅｌａｃｒｉｄａｒを、Ｐ－ｇｐを介したキニジン輸送の陽性対照阻害剤として使用した。Ｐ－ｇｐのより高い流出比は、本化合物がトランスポーターによって脳組織から追い出されることを意味する。

【0282】

ラットにおける単回静脈内及び経口投与後の薬物動態の評価：３Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを、各投与経路（静脈内又は経口）の各化合物に使用した。静脈内投与では、１ｍｇ／ｋｇ（投与量＝５ｍＬ／ｋｇ）の各化合物を食物背静脈注射による静脈内経路で投与する一方、経口経路では、２．５ｍｇ／ｋｇ（投与量＝５ｍＬ／ｋｇ）を強制経口投与した。血液サンプルを、投与前、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、及び８時間後に尾静脈から採取した。さらに、血液サンプルを、排尿終末血尿のために心臓穿刺（イソフルランによる麻酔下）によって２４時間後に採取した。すべての血液サンプルは、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳによって薬物濃度について分析した。Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＭＲＴ_ｌａｓｔ、ＭＲＴ_ｉｎｆ、Ｔ_１／２、Ｖ_ｓｓ、ＣＬなどの薬物動態パラメータを、非コンパートメント分析（ＮＣＡ）によって取得した。さらに、非結合クリアランス（ＣＬｕ）を次のように取得した。
Ｃｌ_ｕ＝Ｃｌ／ｆ_{ｕ，ｐｌａｓｍａ}。
％Ｆは、次のように計算した。
％Ｆ＝［ＡＵＣ_ｉｎｆ（経口）／用量］／［ＡＵＣ_ｉｎｆ（静脈内）／用量］＊１００
（Ｚｈｉｖｋｏｖａ＆Ｄｏｙｔｃｈｉｎｏｖａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １０：３７５８－６８（２０１３））。

【表6】

【0283】

実施例５：ＣＹＰ阻害データ
ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロ観察は、標準的な方法に従って実施した。要約すると、７つの異なる濃度の試験品、又は単一濃度の陽性対照を、プールされたヒト肝ミクロソーム内のＣＹＰ４５０酵素のそれぞれに対する単一濃度のプローブ基質と５～１０分間共培養し、その後、アセトニトリル中の０．１％ギ酸の添加により反応を終了させた。次に、反応後に残ったプローブ基質の定量化のためにサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析し、非線形回帰によってＩＣ_５０値を決定した。ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４の基質は、それぞれ、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ミダゾラム／テストステロンであった。表４のデータは、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４の実施例に従って調製された化合物のＣＹＰ阻害のＩＣ_５０を示している。

【表7】

【0284】

実施例６：静脈内注入を使用したサル血漿タンパク質結合、サルＫ_ｐ、サルＫ_ｐ，ｕｕ（ホモジネート／脳スライス）
本化合物を単回の静脈内ボーラス投与とそれに続く２時間の静脈内注入でサルに投与した（３匹のサル／化合物）。ボーラス投与直後及び注入終了時に、大腿静脈の前投与から血液を採取した。注入後にサルを安楽死させ、脳組織を収集した。（血液の遠心分離によって得られる）血漿及び（緩衝液中で均質化される）脳のトキシコキネティクス評価を実施して、本化合物の脳対血漿比（Ｋｐ）を得た。Ｋｐｕｕは、前述のようにｆｕ、血漿とｆｕ、脳を考慮して計算した。

【表8】

【0285】

実施例７：野生型ＫＩＴの生化学的活性アッセイ
野生型ＫＩＴ活性の尺度としてのＳＣＦ刺激アッセイによるＵＴ－７細胞増殖
ＵＴ－７細胞は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）又は幹細胞因子（ＳＣＦ）に依存して培養で増殖し得るヒト巨核芽球性白血病細胞株である。ＵＴ－７細胞は、ＫＩＴ受容体チロシンキナーゼの活性化とそれに続く細胞の成長と増殖をサポートし得る下流のシグナル伝達によってＳＣＦ刺激に応答する（Ｋｕｒｉｕら、１９９９；Ｋｏｍａｔｓｕら、１９９１；Ｓａｓａｋｉら、１９９５）。試験化合物を、ＵＴ－７細胞のＳＣＦ刺激増殖を阻害するそれらの能力についてアッセイした。

【0286】

ＳＣＦで刺激されたＵＴ－７細胞増殖の阻害は、存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の量を定量化するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用して評価し、これは、代謝的に活性な細胞の読み出しであり、培養中の生細胞の数に正比例する。ＳＣＦで刺激されたＵＴ－７細胞増殖を阻害する試験化合物の能力は、２５μＭから９５．４ｐＭの試験化合物の範囲の１０ポイントの用量曲線を使用して決定された。

【0287】

ＵＴ－７細胞は、１０％ＦＢＳ、５ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ、及び１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシンを添加したＩＭＤＭで維持し、３７℃の加湿組織培養インキュベータで培養した。ＵＴ－７細胞を無血清ＧＭ－ＣＳＦフリーＩＭＤＭで１回洗浄した。次に、細胞を４％ＦＢＳと５０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦを含むＩＭＤＭに再懸濁し、３８４ウェルマイクロプレートに２２μＬの容量でウェルあたり２５００個の細胞を播種した。次に、１０ポイントの用量濃度の一連の試験化合物（２５．０μＭから９５．４ｐＭ）を各ウェル（０．２５％ＤＭＳＯ最終濃度）に対して、３．１μＬの容量で細胞に加え、組織培養インキュベータ（５％ＣＯ２、３７℃）に７２時間入れた。試験化合物を用いて３日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を新たに調製し、２５μＬの試薬を各ウェルに加えた。プレートシェーカー上で室温で３００ｒｐｍで１０分間振とうすることによりプレートを混合した。プレートは、３８４ウェルプレート用の超高感度発光プロトコルを使用して、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。データは０％及び１００％阻害コントロールに正規化され、ＩＣ５０は４パラメータロジスティックＩＣ５０カーブフィッティングを使用して計算した。

【0288】

野生型ＫＩＴアッセイ
Ｋｄの決定。ｗｔ ＫＩＴキナーゼを含むほとんどのアッセイでは、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株をＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主で調製した。大腸菌を対数増殖期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、ビオチン化小分子リガンドで室温で３０分間処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティーレジンを生成した。リガンド結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキングバッファ（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を減らした。結合反応は、キナーゼ、リガンド結合アフィニティービーズ、及び試験化合物を１ｘ結合バッファ（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）で組み合わせることによって構築された。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１Ｘストックとして調製した。Ｋｄｓは、３つのＤＭＳＯコントロールポイントを使用した１１ポイントの３倍化合物希釈系列を使用して決定した。Ｋｄ測定用のすべての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で音響伝達（非接触ディスペンシング）によって分散させた。次に、本化合物を、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるようにアッセイに直接希釈した。すべての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートで行った。それぞれの最終容量は、０．０２ｍｌであった。アッセイプレートを室温で１時間振とうしながらインキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファ（１ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。次に、ビーズを溶出バッファ（１ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭ 非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振とうしながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。

【0289】

結合定数（Ｋｄｓ）。結合定数（Ｋｄｓ）を、ヒルの式：応答＝バックグラウンド＋シグナル－バックグラウンド１＋（Ｋｄヒルスロープ／Ｄｏｓｅヒルスロープ）を使用し、標準的な用量反応曲線を用いて計算した。ヒルスロープは、－１に設定した。曲線は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用した非線形最小二乗近似を用いてフィッティングした。

【0290】

実施例に従って調製された化合物についてのこれらのＷＴ ＫＩＴ実験で得られた結果を、以下の表７に要約する。野生型ＫＩＴ結合については、次の表示を使用する：＜１０．０ｎＭ＝Ａ；≧１０．１ｎＭかつ＜１５ｎＭ＝Ｂ；≧１５．１ｎＭかつ＜２０ｎＭ＝Ｃ。増殖阻害については、次の表示を使用する：＜９０．０ｎＭ＝Ａ；≧９０．１ｎＭかつ＜１５０ｎＭ＝Ｂ；≧１５０．１ｎＭかつ＜２００ｎＭ＝Ｃ。

【表9】

【国際調査報告】