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特表2022-527097抗ガン併用療法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-30

(54)【発明の名称】抗ガン併用療法

(51)【国際特許分類】

C07K 16/28 20060101AFI20220523BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220523BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20220523BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220523BHJP

A61K 38/16 20060101ALI20220523BHJP

A61P 1/00 20060101ALI20220523BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20220523BHJP

A61P 13/10 20060101ALI20220523BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20220523BHJP

A61P 1/18 20060101ALI20220523BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

A61P35/00

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61P43/00 121

A61K38/16

A61P1/00

A61P1/16

A61P13/10

A61P11/00

A61P1/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557772

(86)(22)【出願日】2020-03-26

(85)【翻訳文提出日】2021-11-19

(86)【国際出願番号】 EP2020058513

(87)【国際公開番号】W WO2020200997

(87)【国際公開日】2020-10-08

(31)【優先権主張番号】19166375.6

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人津国

(72)【発明者】

【氏名】ツィンツァラ，ヴィットリア

(72)【発明者】

【氏名】ドロビッツ－ハントル，バルバラ

(72)【発明者】

【氏名】バウアー，マルクス・ヨハン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA01

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA44

4C084MA17

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG02

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、それぞれ本明細書に記載された、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて使用することを含む、抗ガン療法を記載する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドであって、
前記方法は、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを、それを必要とする患者にＰＤ－１抗体と組み合わせて投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
ポリペプチド。

【請求項2】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法であって、
治療上有効量のＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと治療上有効量のＰＤ－１抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
方法。

【請求項3】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するためのＰＤ－１抗体であって、
該方法が、ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
ＰＤ－１抗体。

【請求項4】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドの使用であって、
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドをＰＤ－１抗体と組み合わせて使用し、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
使用。

【請求項5】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＰＤ－１抗体の使用であって、
ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと組み合わせて使用し、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
使用。

【請求項6】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと、ＰＤ－１抗体と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
医薬組成物。

【請求項7】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するための、請求項６記載の医薬組成物。

【請求項8】

１つ以上の容器に、
・ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第１の医薬組成物又は剤形、
・ＰＤ－１抗体と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第２の医薬組成物又は剤形並びに
・場合により、印刷された説明書を含む添付文書を含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、
キット。

【請求項9】

過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するための、請求項８記載のキット。

【請求項10】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：５８のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｉ）配列番号：５９のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｉｉ）配列番号：６０の配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｖ）配列番号：５８のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｖ）配列番号：５９のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド及び
（ｖｉ）配列番号：６０のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド
からなる群より選択され、
好ましくは、ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、配列番号：６３のアミノ酸配列を含むＡｌｂ１１ドメインをさらに含む、請求項１記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２記載の処置方法、請求項３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４もしくは５記載の使用、請求項６もしくは７記載の医薬組成物又は請求項８もしくは９記載のキット。

【請求項11】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、配列番号：６４、配列番号：６５及び配列番号：６６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項１記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２記載の処置方法、請求項３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４もしくは５記載の使用、請求項６もしくは７記載の医薬組成物又は請求項８もしくは９記載のキット。

【請求項12】

ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体、
（ｉｉ）配列番号：２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体、
（ｉｉｉ）配列番号：２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体、
（ｉｖ）配列番号：２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体及び
（ｖ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体
からなる群より選択される、請求項１、１０もしくは１１記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２、１０もしくは１１記載の処置方法、請求項３、１０もしくは１１記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０もしくは１１記載の使用、請求項６、７、１０もしくは１１記載の医薬組成物又は請求項８、９、１０もしくは１１記載のキット。

【請求項13】

ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する抗体、
（ｉｉ）配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する抗体、
（ｉｉｉ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する抗体、
（ｉｖ）配列番号：３５のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する抗体及び
（ｖ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する抗体
からなる群より選択される、請求項１、１０もしくは１１記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２、１０もしくは１１記載の処置方法、請求項３、１０もしくは１１記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０もしくは１１記載の使用、請求項６、７、１０もしくは１１記載の医薬組成物又は請求項８、９、１０もしくは１１記載のキット。

【請求項14】

ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと同時に、同時期に、逐次的に、連続的に、交互に又は別々に投与する、請求項１、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２、１０、１１、１２もしくは１３記載の処置方法、請求項３、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用又は請求項９、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用のためのキット。

【請求項15】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドとＰＤ－１抗体とを下記処置計画：
（ｉ）ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドとＰＤ－１抗体とを同時に又は同時期に、好ましくは、３週間又は４週間毎に投与する第１の処置期間並びに
（ｉｉ）ＰＤ－１抗体のみを投与し、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを投与せず、好ましくは、ここで、ＰＤ－１抗体を３週間又は４週間毎に投与する第２の処置期間
に従って投与する、請求項１、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２、１０、１１、１２もしくは１３記載の処置方法、請求項３、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用又は請求項９、１０、１１、１２もしくは１３記載の使用のためのキット。

【請求項16】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６及に特異的に結合可能なポリペプチド並びにＰＤ－１抗体を３週間毎に投与する場合、第１の処置期間が３週間もしくは６週間であるか又は
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６及に特異的に結合可能なポリペプチド並びにＰＤ－１抗体を４週間毎に投与する場合、第１の処置期間が４週間又は８週間である、請求項１５記載のＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用又は使用のためのキット。

【請求項17】

投与が、静脈内投与である、請求項１４、１５又は１６記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、使用ための医薬組成物又は使用のためのキット。

【請求項18】

処置される過剰増殖性疾患が、消化管ガン、メラノーマ腫瘍、膀胱ガン及び肺ガン（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択されるガンである、請求項１、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２、１０～１７のいずれか一項記載の処置方法、請求項３、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０～１７のいずれか一項記載の使用、請求項７、１０～１７のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物又は請求項９～１７のいずれか一項記載の使用のためのキット。

【請求項19】

消化管ガンが、食道ガン（例えば、胃食道接合部ガン）、胃（胃部）ガン、肝細胞ガン、胆道ガン（例えば、胆管ガン）、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン（ＣＲＣ）である、請求項１８記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、使用ための医薬組成物又は使用のためのキット。

【請求項20】

ガンが、免疫療法抵抗性腫瘍である、請求項１８又は１９記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、使用ための医薬組成物又は使用のためのキット。

【請求項21】

処置される過剰増殖性疾患が、免疫療法抵抗性の固形腫瘍である、請求項１、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２、１０～１７のいずれか一項記載の処置方法、請求項３、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０～１７のいずれか一項記載の使用、請求項７、１０～１７のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物又は請求項９～１７のいずれか一項記載の使用のためのキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、ガンの処置における併用療法及びこのような併用療法に使用するための化合物に関する。併用のための化合物は、ＬＲＰ５／６アンタゴニスト及びＰＤ－１アンタゴニストである。

【0002】

発明の背景
Ｗｎｔシグナル伝達経路の活性化には、細胞外ＷｎｔリガンドのＦｒｉｚｚｌｅｄレセプター及びコレセプターであるＬＲＰ５（アクセッション番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｏ７５１９７／ＬＲＰ５＿ＨＵＭＡＮ）又はその密接に関連するホモログであるＬＲＰ６（アクセッション番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｏ７５５８１／ＬＲＰ６＿ＨＵＭＡＮ）への結合が必要である。ほ乳類細胞には、１９種類のＷｎｔタンパク質と１０種類のＦｒｉｚｚｌｅｄレセプターが存在する。Ｗｎｔリガンドが存在しないと、細胞質ベータ－カテニンが、足場タンパク質であるＡｘｉｎ及びＡＰＣ並びにキナーゼであるＧＳＫ３ベータとＣＫ１ａからなるタンパク質複合体によりリン酸化される。その後、ユビキチンリガーゼベータ－ＴｒｃＰにより認識されると、ベータ－カテニンのユビキチン媒介性分解が起こる。Ｗｎｔリガンドが存在すると、ＷｎｔがＦｒｉｚｚｌｅｄ及びＬＲＰ５又はＬＲＰ６に結合すると、細胞質エフェクタータンパク質であるＤｖｌがリクルートされ、ＬＲＰ５又はＬＲＰ６の細胞質テイルがリン酸化され、これらは、Ａｘｉｎのためのドッキング部位を提供する。ＬＲＰ５又はＬＲＰ６によるＡｘｉｎ隔離により、Ａｘｉｎ－ＡＰＣ－ＧＳＫ３ベータ複合体が不活性化され、したがって、細胞内ベータ－カテニンが安定化され、蓄積される。したがって、ベータ－カテニンの細胞質レベルが上昇し、ベータ－カテニンが、核に移動し、Ｔ細胞因子（ＴＣＦ）／リンパ系エンハンサー結合因子（ＬＥＦ）ファミリーの転写因子のメンバーと複合体を形成する。ついで、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）又はそのホモログであるｐ３００を含む基礎転写装置及び転写コアクチベーターがリクルートされ、Ａｘｉｎ２、サイクリンＤ１、Ｎａｋｅｄ１、Ｎｏｔｕｍ及びｃ－Ｍｙｃを含む種々のターゲット遺伝子が発現される。

【0003】

更なるレベルのリガンド依存性Ｗｎｔ経路のレギュレーションは、Ｅ３リガーゼＲＮＦ４３及びその密接に関連するホモログであるＺＮＲＦ３並びに分泌されたＲ－スポンジンタンパク質により媒介される（de Lau et al. 「The R-spondin/Lgr5/Rnf43 module: regulator of Wnt signal strength」. Genes Dev. 2014; 28(4):305-16）。ＲＮＦ４３は、細胞表面でＦｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＲＰ５又はＬＲＰ６レセプター複合体のユビキチン化を媒介し、その分解をもたらし、それにより、リガンド依存性Ｗｎｔ経路活性を阻害する。ＲＮＦ４３の活性は、Ｒ－スポンジンファミリーメンバー（Ｒ－スポンジン１～４リガンド）により打ち消される。Ｒ－スポンジンリガンドが存在する場合、Ｒ－スポンジンリガンドにより、細胞表面からＲＮＦ４３が除去され、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＲＰ５又はＬＲＰ６複合体の蓄積及びＷｎｔリガンドの存在下でのＷｎｔシグナル伝達の増強が可能となる。

【0004】

Ｗｎｔシグナル伝達の過剰活性化は、全てではないが、少なくとも２種類の異なる方法で、種々のタイプのガンの病因に関与している。一部のタイプのガンでは、下流シグナル伝達分子における頻繁な突然変異は、構成的に活性化されたＷｎｔ経路に寄与する（例えば、結腸直腸ガンにおけるＡＰＣの突然変異、肝細胞ガンにおけるベータ－カテニン活性化突然変異）。一方、他のタイプのガン、例えば、トリプルネガティブ乳ガン（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、膵臓腺ガン等並びに直腸結腸ガン（ＣＲＣ）及び子宮内膜ガンの部分集合において、Ｗｎｔシグナル伝達の活性化は、ベータ－カテニンの細胞内蓄積により検出されるように、リガンド依存性メカニズムにより（すなわち、オートクリン／パラクリンＷｎｔ活性化により）駆動される。ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ及び膵臓腺ガンにおいて、リガンド依存性Ｗｎｔ活性化は、Ｗｎｔリガンド並びに／もしくはＬＲＰ５及びＬＲＰ６レセプターの発現増加又はＬＲＰ５及びＬＲＰ６のネガティブレギュレーターであるＤＫＫ１のサイレンシングを含む複数のメカニズムにより媒介される（ＴＮＢＣ：Liu et al.「LRP6 overexpression defines a class of breast cancer subtype and is a target for therapy」. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107 (11):5136-41；Khramtsov et al. 「Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched in basal-like breast cancers and predicts poor outcome」. Am J Pathol. 2010; 176(6): 2911-20；ＮＳＣＬＣ：Nakashima et al. 「Wnt1 overexpression associated with tumor proliferation and a poor prognosis in non-small cell lung cancer patients」. Oncol Rep. 2008; 19(1):203-9；膵臓ガン：Zhang et al. 「Canonical wnt signaling is required for pancreatic carcinogenesis」. Cancer Res. 2013; 73(15):4909-22）。特に、公表されているデータでは、健康な組織（例えば、乳腺及び肺の上皮）において、ベータ－カテニンは、細胞膜のみに局在していることが示されている。対照的に、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓腺ガン原発臨床サンプルの大部分では、異常なＷｎｔシグナル伝達によるベータ－カテニン細胞内蓄積（すなわち、細胞質／核内、Ｗｎｔシグナル伝達活性化のバイオマーカー）が示された。近年の発表では、ＣＲＣ及び子宮内膜ガンの部分集合において、リガンド依存性のＷｎｔシグナル伝達活性化が、突然変異／不活化ＲＮＦ４３（Giannakis et al. 「RNF43 is frequently mutated in colorectal and endometrial cancers」. Nat Genet. 2014; 46(12):1264-6）又はＲ－スポンジン融合転写産物（恒常的に活性で強力なプロモーターにより駆動されるＲ－スポンジン２又はＲ－スポンジン３タンパク質をコードする；Seshagiri et al. 「Recurrent R-spondin fusions in colon cancer」. Nature 2012; 488(7413):660-4）の活性化により媒介されることが示されている。不活性化ＲＮＦ４３突然変異及びＲ－スポンジン融合転写産物は両方とも、細胞表面上のＦｒｉｚｚｌｅｄの存在量を増加することにより、ｉｎｖｉｔｒｏでのリガンド依存性Ｗｎｔシグナル伝達を向上させることが示されている。腫瘍におけるリガンド依存性Ｗｎｔ活性化は、腫瘍成長及び化学療法又は免疫療法に対する抵抗性を駆動させることが示され、前臨床モデルにおける再発に関連している。

【0005】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６は、リガンド依存性Ｗｎｔシグナル伝達活性化のゲートキーパーとして機能するため、１９種類全てのＷｎｔリガンド及び１０種類のＦｒｉｚｚｌｅｄレセプターにより媒介される経路の完全な遮断を達成するためのターゲットと考えることができる。

【0006】

ガン／ガン細胞を直接ターゲットする上記されたアプローチの代替方法は、ガン免疫療法である。ガン免疫療法は、免疫系がガンを処置するのに使用される腫瘍学の一分野であり、腫瘍を直接切除し又は処置する既存の一般的な処置方法とは全く対照的である。この治療概念は、これらの細胞の免疫機能を阻害するように作用するＴ細胞の表面上の多数のタンパク質の特定に基づいている。これらのタンパク質の中には、ＰＤ－１（プログラム細胞死１）がリストアップされている。

【0007】

ＰＤ－１は、Ｔ細胞に発現する細胞表面レセプタータンパク質である。ＰＤ－１は、２つのリガンド：ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２を有する。これらのリガンドは、細胞表面レセプターと相互作用する。リガンド結合により、ＰＤ－１は、Ｔ細胞応答を負にレギュレーションする細胞内シグナルを誘引する。このため、典型的には、このタンパク質は、「免疫チェックポイント」阻害剤として機能する、すなわち、自己免疫疾患をレギュレーションし、制限するように、免疫系の細胞の活性をモデュレーションするように作用する。多くのガンは、「免疫チェックポイント」阻害剤を改変することにより、免疫系から自身を守ることができ、したがって、検出を回避できることが近年理解されてきた。

【0008】

したがって、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体分子、例えば、ニボルマブ及びペムブロリズマブ等が免疫系を刺激し、それにより、ガンを処置するのに使用することができることも、一定範囲の種々のガン設定において示されている。

【0009】

ガンの処置における上記された進歩にもかかわらず、標準的な治療法を上回る利点を示すガンの処置のための新たな治療概念が依然として必要とされている。これらの利点は、ｉｎｖｉｖｏでの有効性（例えば、臨床応答の改善、応答の延長、応答率の上昇、応答の持続期間、疾患の安定率、安定化の持続期間、病勢進行までの期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）、抵抗性のより遅い発生等）、安全かつ忍容性が良好な投与並びに有害事象の頻度及び重症度の低下を含むことができる。具体的には、ガン、例えば、肺ガン（例えば、ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膀胱ガン及び消化管ガン等を有する患者のための更なる処置選択肢が必要とされている。

【0010】

このため、本発明の目的は、現在使用されており及び／又は先行技術において公知の処置／処置方法よりも有利で新規なガンのための処置を提供することである。

【0011】

発明の概要
本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的な抗体（この用語は、本明細書において、「抗ＰＤ－１抗体」、「ＰＤ－１抗体」又は「ＰＤ－１アンタゴニスト」という用語と互換的に使用される）と共に、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（この用語は、本明細書において、「ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合するポリペプチド」又は「ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド」という用語と互換的に使用される）を使用し、それにより、ＰＤ－１シグナル伝達経路をアンタゴナイズして、過剰増殖性疾患を有する患者を処置するための方法を提供する。したがって、本発明は、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体を含む併用療法を提供する。

【0012】

一態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドであって、
前記方法が、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを、それを必要とする患者にＰＤ－１抗体と組み合わせて投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、ポリペプチドを提供する。

【0013】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法であって、
治療上有効量のＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと治療上有効量のＰＤ－１抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、方法を提供する。

【0014】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するためのＰＤ－１抗体であって、
該方法が、ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、ＰＤ－１抗体を提供する。

【0015】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドの使用であって、
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドをＰＤ－１抗体と組み合わせて使用し、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、使用を提供する。

【0016】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＰＤ－１抗体の使用であって、
ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと組み合わせて使用し、
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、使用を提供する。

【0017】

別の態様では、本発明は、
・ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと、
・ＰＤ－１抗体と、
・場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。

【0018】

一部の実施態様では、該医薬組成物は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するためのものである。

【0019】

別の態様では、本発明は、１つ以上の容器に、
・ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第１の医薬組成物又は剤形、
・ＰＤ－１抗体と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第２の医薬組成物又は剤形並びに
・場合により、印刷された説明書を含む添付文書を含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド並びに
（ｖｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド
からなる群より選択され、
ここで、ＰＤ－１抗体が、
（ｉ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体、
（ｉｉ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体並びに
（ｉｉｉ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む抗ＰＤ１抗体
からなる群から選択される、キットを提供する。

【0020】

一部の実施態様では、本発明のキットは、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するためのものである。

【0021】

本発明の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）配列番号：５８のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｉ）配列番号：５９のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｉｉ）配列番号：６０の配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｖ）配列番号：５８のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｖ）配列番号：５９のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド及び
（ｖｉ）配列番号：６０のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド
からなる群より選択され、好ましくは、ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、配列番号：６３のアミノ酸配列を含むＡｌｂ１１ドメインをさらに含む。

【0022】

特に好ましい実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、配列番号：６４、配列番号：６５及び配列番号：６６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。

【0023】

本発明の好ましい実施態様では、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体、
（ｉｉ）配列番号：２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体、
（ｉｉｉ）配列番号：２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体、
（ｉｖ）配列番号：２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体及び
（ｖ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する抗体
からなる群より選択される。

【0024】

本発明の特に好ましい実施態様では、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、
（ｉｉ）配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、
（ｉｉｉ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、
（ｉｖ）配列番号：３５のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体及び
（ｖ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体
からなる群より選択される。

【0025】

本発明の一部の実施態様では、ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと同時に、同時期に、逐次的に、連続的に、交互に又は別々に投与する。

【0026】

好ましい実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドとＰＤ－１抗体とを下記処置計画：
（ｉ）ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドとＰＤ－１抗体とを同時に又は同時期に、好ましくは、３週間又は４週間毎に投与する第１の処置期間並びに
（ｉｉ）ＰＤ－１抗体のみを投与し、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを投与せず、好ましくは、ここで、ＰＤ－１抗体を３週間又は４週間毎に投与する第２の処置期間
に従って投与する。

【0027】

本発明の好ましい実施態様では、処置される過剰増殖性疾患は、消化管ガン、メラノーマ腫瘍、膀胱ガン及び肺ガン（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択されるガンであり、さらにより好ましくは、ガンは、免疫療法抵抗性消化管ガン（食道ガン（例えば、胃食道接合部ガン）、胃（胃部）ガン、肝細胞ガン、胆管ガン（例えば、胆管ガン）、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン（ＣＲＣ）を含むが、これらに限定されない）、免疫療法抵抗性メラノーマ、免疫療法抵抗性膀胱ガン又は免疫療法抵抗性肺ガンである。

【0028】

本発明の代替的な好ましい実施態様では、処置される過剰増殖性疾患は、免疫療法抵抗性の固形腫瘍である。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１Ａ～図１Ｈは、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける乳ガン細胞系統ＥＭＴ６に由来する皮下同系マウスモデルにおける、単剤として及びＰＤ－１に対する例示的な抗体との組み合わせでの、例示的なＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの抗腫瘍活性を示す。図１Ａ：アイソタイプ一致抗体による処理後の指示日における腫瘍体積の測定；図１Ｂ：ＬＲＰ５／６アンタゴニストによる；図１Ｃ：ＰＤ－１抗体による；及び図１Ｄ：ＬＲＰ５／６アンタゴニスト＋ＰＤ－１抗体による。図１Ｅ：アイソタイプ一致抗体による処理後の指示日における腫瘍縮小反応の測定；図１Ｆ：ＬＲＰ５／６アンタゴニストによる；図１Ｇ：ＰＤ－１抗体による；及び図１Ｈ：ＬＲＰ５／６アンタゴニスト＋ＰＤ－１抗体による。^＊で示されるナンバリングは、応答が観察された、すなわち、処理の終了時と開始時との腫瘍体積の間の比が１未満である（すなわち、腫瘍の縮小を示す）全調査マウスのうちのマウスの数を示す。

【図2】図２は、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける乳ガン細胞系統ＥＭＴ６に由来する皮下同系マウスモデルにおける、単剤として及びＰＤ－１に対する例示的な抗体との組み合わせでの、例示的なＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの１６日目における腫瘍サンプルの免疫組織化学染色により評価された腫瘍浸潤性ＣＤ８＋リンパ球（腫瘍の全領域における陽性細胞の％）を示す。

【図3】図３Ａ及び図３Ｂ：図３Ａは、Ｗｎｔシグナル伝達活性化により、ガン細胞生存率のＰＢＭＣ媒介性阻害が遮断されることを示す。この阻害は、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストによる処理により回復される。図３Ｂは、腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｈ１４３７非小細胞肺ガン細胞系統）及びヒトＰＢＭＣを使用したｉｎｖｉｔｒｏ共培養アッセイにおいて、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストによる単剤療法と比較した場合、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ヒトＰＤ－１抗体との併用により、ＰＢＭＣ媒介性腫瘍細胞殺傷の増強がもたらされることを実証する。ＮＣＩ－Ｈ１４３７細胞を、赤色蛍光タンパク質（ｍＫａｔｅ２）を発現するように安定的にトランスフェクトし、スフェロイドとして３Ｄで培養した。Ｗｎｔ３ａ（１μg/ml）、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（ＬＲＰ５／６；１０００nM）、抗ヒトＰＤ－１抗体（ＰＤ１；２００nM）及び抗ＰＤ－１抗体のアイソタイプ対照（ｉｓｏ；２００nM）を０時間で加えた。活性化ヒトＰＢＭＣ（抗ＣＤ３／ＣＤ２８アゴニストで７２時間前処理）を０時間で腫瘍細胞に加えた。腫瘍細胞生存率を示された時点（日）で蛍光シグナル（ｍＫａｔｅ２ＲＦＵ）として測定した。

【0030】

発明の詳細な説明
定義
本発明の上記及び他の態様及び実施態様は、本明細書における更なる説明から明らかになるであろう。

【0031】

特に断りない限り、使用される全ての用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、これは、本発明が属する技術分野における当業者には明らかであろう。抵触する場合は、定義を含む特許明細書が優先するものとする。例えば、標準的なハンドブック、例えば、Sambrook et al, 「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」 (2nd Ed.), VoIs. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)；Lewin, 「Genes IV」, Oxford University Press, New York, (1990)及びRoitt et al., 「Immunology」 (2^nd Ed.), Gower Medical Publishing, London, New York (1989)並びに本明細書で引用される一般的な背景技術が参照される。さらに、特に断りない限り、具体的に詳細には記載されていない全ての方法、工程、技術及び操作は、当業者に明らかであろうように、それ自体公知の方法で行うことができ、行われている。再度、例えば、標準的なハンドブック、上記言及された一般的な背景技術及びそこで引用された更なる参考文献が参照される。

【0032】

「抗体」という用語は、抗体、抗体フラグメント、抗体様分子及び上記のいずれかとのコンジュゲートを包含する。抗体は、ポリクローナル抗体、、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単特異性抗体、二重特異性抗体又は多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。「抗体」という用語は、リンパ球により産生され、例えば、血清に存在する完全な免疫グロブリン、ハイブリドーマ細胞系統により分泌されるモノクローナル抗体、リコンビナント発現により産生され、免疫グロブリン又はモノクローナル抗体の結合特異性を有するポリペプチド及び結合特異性を維持しつつさらに処理することによりこのような免疫グロブリン、モノクローナル抗体又はポリペプチドから得られる分子を包含するであろう。特に、「抗体」という用語は、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む完全免疫グロブリンを含む。別の実施態様では、この用語は、免疫グロブリンのフラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメントを包含する。別の実施態様では、「抗体」という用語は、免疫グロブリンから得られる１つ以上の可変ドメインを有するポリペプチド、例えば、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体等を包含する。

【0033】

「ヒト抗体」は、ヒト細胞により産生されるか又はヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒトソースから得られる抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。

【0034】

本明細書で使用する場合、「リコンビナントヒト抗体」という用語は、リコンビナント手段により調製され、発現され、生成され又は単離された全てのヒト抗体、例えば、ホスト細胞、例えば、ＮＳ０もしくはＣＨＯ細胞又はヒト免疫グロブリン遺伝子にトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体又はホスト細胞にトランスフェクトされたリコンビナント発現ベクターを使用して発現された抗体を含むことが意図される。このようなリコンビナントヒト抗体は、再配置された形態にある可変領域及び定常領域を有する。本発明のリコンビナントヒト抗体は、ｉｎｖｉｖｏ体細胞超突然変異に供されている。このため、リコンビナント抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列から得られ、これらに関連するが、ｉｎｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。

【0035】

「ヒト化」抗体は、非ヒト超可変領域（ＨＶＲ）由来のアミノ酸残基及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施態様では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含むであろう。同可変ドメインにおいて、全て又は実質的に全てのＨＶＲ（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））が、非ヒト抗体のものに対応し、全て又は実質的に全てのフレームワーク領域（ＦＲ）全体が、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、場合により、ヒト抗体から得られる抗体定常領域の少なくとも一部を含む場合がある。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。

【0036】

本明細書で使用する場合、「可変ドメイン」又は「可変領域」又は「Ｆｖ」という表現は、抗体の抗原への結合に直接関与する軽鎖と重鎖とのペアのそれぞれを指す。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と略され、重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と略される。可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインは、同じ全体構造を有し、各ドメインは、４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含み、同領域の配列は、広く保存され、３つのＨＶＲ（又はＣＤＲ）により連結されている。フレームワーク領域は、ベータシートコンホ―メーションを採用し、ＣＤＲは、ベータシート構造を接続するループを形成することができる。各鎖中のＣＤＲは、フレームワーク領域によりそれらの三次元構造に保持され、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域は、本発明の抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし、したがって、本発明の更なる目的を提供する。

【0037】

本発明の文脈において、抗体（例えば、ＰＤ１抗体）に関連するＣＤＲへの言及は、Ｋａｂａｔ（E.A. Kabat, T.T. Wu, H. Bilofsky, M. Reid-Miller and H. Perry, Sequence of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda (1983)）と共に、Ｃｈｏｔｈｉａ（Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 1987, 196: 901-917）の定義に基づく。

【0038】

特に断りない限り、「免疫グロブリン」及び「免疫グロブリン配列」という用語は、本明細書において、重鎖抗体又は従来の４鎖抗体を指すのに使用されるかどうかにかかわらず、全長抗体、その個々の鎖とその全ての部分、ドメイン又はフラグメント（抗原結合ドメイン又はフラグメント、例えば、それぞれ、ＶＨＨドメイン又はＶＨ／ＶＬドメインそれぞれを含むが、これらに限定されない）との両方を含むような一般的な用語として使用される。加えて、本明細書で使用する場合、「配列」という用語（例えば、「免疫グロブリン配列」、「抗体配列」、「（単一）可変ドメイン配列」、「ＶＨＨ配列」又は「タンパク質配列」のような用語で使用される）は、文脈がより限定された解釈を必要としない限り、関連するアミノ酸配列とそれをコードする核酸配列又はヌクレオチド配列との両方を含むと一般的に理解されたい。

【0039】

本明細書で使用する場合、（ポリペプチド又はタンパク質の）「ドメイン」という用語は、タンパク質の残り部分とは独立してその三次構造を保持する能力を有する折り畳まれたタンパク質構造を指す。一般的には、ドメインは、タンパク質の別個の機能特性を担い、多くの場合、タンパク質及び／又はドメインの残り部分の機能を損なうことなく、他のタンパク質に付加し、他のタンパク質から除去し又は他のタンパク質に移すことができる。

【0040】

本明細書で使用する場合、「免疫グロブリンドメイン」という用語は、抗体鎖の球状領域（例えば、従来の４本鎖抗体又は重鎖抗体の鎖等）又はこのような球状領域から本質的になるポリペプチドを指す。免疫グロブリンドメインは、それらが抗体分子の免疫グロブリンフォールド特性を保持することを特徴とし、それは、保存されたジスルフィド結合により場合により安定化された、２つのベータシートに配置された約７つの逆平行ベータ鎖の２層サンドイッチからなる。

【0041】

本明細書で使用する場合、「免疫グロブリン可変ドメイン」という用語は、当技術分野及び本明細書において「フレームワーク領域１」又は「ＦＲ１」、「フレームワーク領域２」又は「ＦＲ２」、「フレームワーク領域３」又は「ＦＲ３」及び「フレームワーク領域４」又は「ＦＲ４」とそれぞれ呼ばれる４つの「フレームワーク領域」から本質的になる免疫グロブリンドメインを意味する。これらのフレームワーク領域は、当技術分野及び本明細書において、「相補性決定領域１」又は「ＣＤＲ１」、「相補性決定領域２」又は「ＣＤＲ２」及び「相補性決定領域３」又は「ＣＤＲ３」とそれぞれ呼ばれる３つの「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」により中断される。このため、免疫グロブリン可変ドメインの一般的な構造又は配列は、下記のように示すことができる：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４。免疫グロブリン可変ドメインは、抗原結合部位を有することにより、抗原に対する抗体に特異性を付与する。

【0042】

本明細書で使用する場合、「免疫グロブリン単一可変ドメイン」（又はＩＳＶＤ）という用語は、追加の可変免疫グロブリンドメインと対合することなく、抗原のエピトープに特異的に結合可能な免疫グロブリン可変ドメインを意味する。本発明の意味におけるＩＳＶＤの一例は、「ドメイン抗体」、例えば、ＩＳＶＤＶＨ及びＶＬ（ＶＨドメイン及びＶＬドメイン）である。ＩＳＶＤの別の重要な例は、以下に定義されるように、ラクダ由来の「ＶＨＨドメイン」（又は単に「ＶＨＨ」）である。

【0043】

上記定義を考慮して、従来の４本鎖抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥ分子；当技術分野において公知）又はＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、例えば、ジスルフィド結合Ｆｖ又はｓｃＦｖフラグメント又はこのような従来の４本鎖抗体から得られるダイアボディ（全て、当技術分野において公知）の抗原結合ドメインは、通常、ＩＳＶＤとはみなされないであろう。これらの場合には、抗原の各エピトープへの結合は、通常、１つの（単一の）免疫グロブリンドメインによって生じず、１対の（会合する）免疫グロブリンドメイン、例えば、軽鎖及び重鎖可変ドメインにより、すなわち、各抗原のエピトープに協同して結合する免疫グロブリンドメインのＶＨ－ＶＬペアにより生じるためである。

【0044】

「ＶＨＨドメイン」（ＶＨＨ、Ｖ_ＨＨドメイン、ＶＨＨ抗体フラグメント及びＶＨＨ抗体としても公知）は、本来、「重鎖抗体」（すなわち、「軽鎖を欠いた抗体」；Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, Robinson G, Hamers C, Songa EB, Bendahman N, Hamers R.: 「Naturally occurring antibodies devoid of light chains」; Nature 363, 446-448 (1993)）の抗原結合免疫グロブリン（可変）ドメインとして説明されてきた。「ＶＨＨドメイン」という用語は、これらの可変ドメインを、従来の４本鎖抗体に存在する重鎖可変ドメイン（本明細書において、「Ｖ_Ｈドメイン」又は「ＶＨドメイン」と呼ばれる）及び従来の４本鎖抗体に存在する軽鎖可変ドメイン（本明細書において、「Ｖ_Ｌドメイン」又は「ＶＬドメイン」と呼ばれる）と区別するために選択されてきた。ＶＨＨドメインは、追加の抗原結合ドメインなしで（従来の４本鎖抗体におけるＶＨドメイン又はＶＬドメインとは対照的に、この場合、エピトープは、ＶＨドメインと共にＶＬドメインにより認識される）、エピトープに特異的に結合することができる。ＶＨＨドメインは、単一の免疫グロブリンドメインにより形成される、小さく、堅牢で、効率的な抗原認識ユニットである。

【0045】

本発明の文脈において、ＶＨＨドメイン、ＶＨＨ、Ｖ_ＨＨドメイン、ＶＨＨ抗体フラグメント、ＶＨＨ抗体並びに「Nanobody（登録商標）」及び「Nanobody（登録商標）ドメイン」（「Nanobody」は、Ablynx N.V.社；Ghent；Belgiumの商標である）という用語は、互換的に使用され、ＩＳＶＤの代表例（構造：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４の構成を有し、第２の免疫グロブリン可変ドメインの存在を必要とせずに、エピトープに特異的に結合する）であり、例えばＷＯ第２００９／１０９６３５号の図１に定義されるように、いわゆる「ホールマーク残基」により、ＶＨドメインと区別することもできる。

【0046】

ＶＨＨドメインのアミノ酸残基は、例えば、Riechmann and Muyldermans, J. Immunol. Methods 231, 25-38 (1999)の図２に示されるように、ラクダ由来のＶＨＨドメインに適用されるように、Kabat et al.（「Sequence of proteins of immunological interest」, US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, Publication No. 91）により与えられたＶ_Ｈドメインについての一般的なナンバリングに従ってナンバリングされる。このナンバリングによれば、
－ＦＲ１は、１～３０位のアミノ酸残基を含む、
－ＣＤＲ１は、３１～３５位のアミノ酸残基を含む、
－ＦＲ２は、３６～４９位のアミノ酸を含む、
－ＣＤＲ２は、５０～６５位のアミノ酸残基を含む、
－ＦＲ３は、６６～９４位のアミノ酸残基を含む、
－ＣＤＲ３は、９５～１０２位のアミノ酸残基を含む
－ＦＲ４は、１０３～１１３位のアミノ酸残基を含む。

【0047】

ただし、Ｖ_Ｈドメイン及びＶＨＨドメインについて当技術分野において周知であるように、各ＣＤＲにおけるアミノ酸残基の総数は変動する場合があり、その結果、Ｋａｂａｔナンバリングにより示されるアミノ酸残基の総数に対応しない場合があることに留意されたい（すなわち、Ｋａｂａｔナンバリングに従った１つ以上の位置が、実際の配列において占有されない場合があり又は実際の配列が、Ｋａｂａｔナンバリングにより許容される数より多くのアミノ酸残基を含有する場合がある）。これは、ＶＨＨドメインのアミノ酸残基のナンバリングがＫａｂａｔによるナンバリングに基づくが、実際の配列におけるアミノ酸残基の実際のナンバリングが異なる場合があることを意味する。この種の変化は、当技術分野において周知であるため、このような配列内のフレームワーク領域及びＣＤＲそれぞれのナンバリング及び割り当ては、さらなる努力なしに、当業者により決定することができる。

【0048】

Ｖ_Ｈドメインのアミノ酸残基をナンバリングするための代替的な方法（この方法は、ＶＨＨドメインにも同様の様式で適用することができる）は、当技術分野において公知である。ただし、本明細書に記載されたＩＳＶＤに関連する本明細書、特許請求の範囲及び図面では、特に断りない限り、上記されたＶＨＨドメインに適用されたＫａｂａｔに従ったナンバリングに従うものとする。

【0049】

ＶＨＨドメイン中のアミノ酸残基の総数は、通常、１１０～１２０、多くの場合、１１２～１１５の範囲にあるであろう。ただし、本明細書に記載された目的には、より短い配列及びより長い配列も適切である場合があることに留意されたい。

【0050】

特定の抗原又はエピトープに結合するＶＨＨドメインを得る方法は、以前に、例えば、ＷＯ第２００６／０４０１５３号及び同第２００６／１２２７８６号に記載されている。ラクダから得られるＶＨＨドメインを、元のＶＨＨ配列のアミノ酸配列中の１つ以上のアミノ酸残基をヒト由来の従来の４本鎖抗体由来のＶＨドメイン中の対応する位置に存在する１つ以上のアミノ酸残基で置き換えることにより「ヒト化」することができる。ヒト化ＶＨＨドメインは、１つ以上の完全ヒトフレームワーク領域配列を含有することができ、さらにより具体的な実施態様では、ＤＰ－２９、ＤＰ－４７、ＤＰ－５１又はそれらの一部から得られるヒトフレームワーク領域配列を、場合により、ＪＨ配列、例えば、ＪＨ５と組み合わせて含有することができる。

【0051】

「エピトープ」及び「抗原決定基」という用語は、互換的に使用することができ、抗原結合分子、例えば、従来の抗体又は本発明のポリペプチドにより、とりわけ、前記分子の抗原結合部位により認識される高分子、例えば、ポリペプチドの一部を指す。エピトープは、免疫グロブリンについての最小結合部位を定義し、このため、免疫グロブリンの特異性のターゲットを表わす。

【0052】

エピトープを認識する抗原結合分子（例えば、従来の抗体又は本明細書に記載されたポリペプチド）の部分は、パラトープと呼ばれる。

【0053】

本明細書で使用する場合、「ビパラトピック」（抗原）結合分子又は「ビパラトピック」ポリペプチドという用語は、本明細書で定義された第１のＩＳＶＤ及び第２のＩＳＶＤを含むポリペプチドを意味するものとし、ここで、これらの２つの可変ドメインは、１つの抗原の２つの異なるエピトープに結合可能であり、これらのエピトープは、通常、１つの単特異性免疫グロブリン、例えば、従来の抗体又は１つのＩＳＶＤ等により同時に結合されない。本発明のビパラトピックポリペプチドは、異なるエピトープ特異性を有する可変ドメインから構成され、同じエピトープに結合する相互に相補的な可変ドメインペアを含有しない。したがって、それらは、ＬＲＰ５又はＬＲＰ６への結合について互いに競合しない。

【0054】

特定のエピトープ、抗原又はタンパク質（又はその少なくとも一部、フラグメント又はエピトープ）に「結合する」、「結合する」、「特異的に結合する」、「特異的に結合可能な」又は「特異的に結合する」ことができ、これらについて「親和性を有する」及び／又は「特異性を有する」ポリペプチド（例えば、免疫グロブリン、抗体、ＩＳＶＤ又は一般的には、抗原結合分子又はそのフラグメント）は、前記エピトープ、抗原又はタンパク質に「対する」もしくは「向けられる」か又はこのようなエピトープ、抗原又はタンパク質に対する「結合」分子である。

【0055】

一般的には、「特異性」という用語は、特定の抗原結合分子又は抗原結合タンパク質（例えば、免疫グロブリン、抗体、ＩＳＶＤ）が結合することができる、異なるタイプの抗原又はエピトープの数を指す。抗原結合タンパク質の特異性は、その親和性及び／又は結合力に基づいて決定することができる。抗原結合タンパク質との抗原の解離についての平衡定数（Ｋ_Ｄ）により表わされる親和性は、エピトープと抗原結合タンパク質上の抗原結合部位との間の結合強度についての尺度であり、Ｋ_Ｄの値が小さいほど、エピトープと抗原結合分子との間の結合強度が高くなる（代替的には、親和性は、１／Ｋ_Ｄである親和性定数（Ｋ_Ａ）として表わすこともできる）。当業者には明らかであろうように（例えば、本明細書における更なる開示に基づいて）、親和性は、目的の特異的抗原に応じて、それ自体公知の様式で決定することができる。結合力は、抗原結合分子（例えば、免疫グロブリン、抗体、ＩＳＶＤ）と関連抗原との間の結合強度の尺度である。親和性は、エピトープと抗原結合分子上のその抗原結合部位との間の親和性と、抗原結合分子上に存在する関連結合部位の数との両方に関連する。

【0056】

典型的には、抗原結合タンパク質（例えば、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド）は、１０Ｅ－５～１０Ｅ－１４モル/リットル（M）以下、好ましくは、１０Ｅ－７～１０Ｅ－１４モル/リットル（M）以下、より好ましくは、１０Ｅ－８～１０Ｅ－１４モル/リットル、さらにより好ましくは、１０Ｅ－１１～１０Ｅ－１３（例えば、Kinexaアッセイで測定；当技術分野において公知）の解離定数（Ｋ_Ｄ）及び／又は少なくとも１０Ｅ７ ME-1、好ましくは、少なくとも１０Ｅ８ ME-1、より好ましくは、少なくとも１０Ｅ９ ME-1、例えば、少なくとも１０Ｅ１１ ME-1の会合定数（Ｋ_Ａ）で結合するであろう。１０Ｅ－４Mより大きい任意のＫ_Ｄ値は、一般的には、非特異的結合を示すと考えられる。好ましくは、抗原結合タンパク質（例えば、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド）は、５００nM未満、好ましくは、２００nM未満、より好ましくは、１０nM未満、例えば、５００pM未満のＫ_Ｄで、所望の抗原に結合するであろう。抗原又はエピトープに対する抗原結合タンパク質の特異的結合は、例えば、本明細書に記載されたアッセイ、当技術分野においてそれ自体公知のスキャッチャード分析及び／又は競合結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）及びサンドイッチ競合アッセイ並びにその種々の変形例を含む、それ自体公知の任意の適切な様式で決定することができる。

【0057】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に結合可能な結合分子に関連する「交差反応性」（「ＬＲＰ５／ＬＲＰ６交差反応性」）という用語は、このような結合分子がＬＲＰ５分子に含まれるエピトープに特異的に結合することができ、代替的に、ＬＲＰ６分子に含まれるエピトープにも特異的に結合することができることを意味することが意図される。通常、このような交差反応性は、このような結合分子により結合される異なるタンパク質のエピトープが類似の構造及び／又は配列を有する、例えば、保存されたエピトープを表わす、例えば、同じタンパク質ファミリーに属するタンパク質（例えば、ＬＲＰタンパク質ファミリーに属するＬＲＰ５及びＬＲＰ６）により共有される場合に生じる場合がある。

【0058】

本明細書に記載されたＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド（本明細書において、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとも呼ばれる）は、これらの分子の両方に含まれるエピトープに特異的に結合する免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６交差反応性結合分子）を含むという点で、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６についての特異性を有する。それらは、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６のエピトープに類似する構造を有するエピトープ又は無関係な構造を有するエピトープとは交差反応しないか又は本質的に交差反応しない。

【0059】

本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓ）」は、「含有する」又は「含む」又は「有する」という用語により置換することができる。さらに、「含む」という用語は、列挙された要素の「からなる」実施態様も明示的に包含する。

【0060】

併用療法
本発明の目的は、種々の過剰増殖性疾患、特に、種々の悪性腫瘍を治療し又は制御するための新規な治療法を提供することである。

【0061】

本出願の発明者らは、驚くべきことに、抗ＰＤ－１（プログラム細胞死１）抗体と組み合わせたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの使用が、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト又は抗ＰＤ－１抗体の単独での使用と比較して、臨床アウトカムを改善する可能性を有することを発見した。

【0062】

具体的には、前臨床研究において、本発明者らは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの免疫モデュラトリー機能及び抗腫瘍活性を、単独で又は抗ＰＤ－１抗体との組み合わせで試験した（以下の実施例１を参照のこと）。組織病理学的分析により決定された完全応答及び豊富なＴ細胞腫瘍浸潤が、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせについてのみ観察された。腫瘍流入領域リンパ節のＦＡＣＳ分析から、さらに、この併用処置により、流入領域リンパ節における活性化樹状細胞（ＤＣ）数の増加がもたらされることが示された。以下の実施例３にさらに示されるように、腫瘍スフェロイドと活性化ヒトＰＢＭＣとの共培養のＷｎｔ３ａリガンドによる処理により、腫瘍細胞生存性のＰＢＭＣ媒介性阻害の顕著な遮断がもたらされた。Ｗｎｔ３ａの存在下での腫瘍スフェロイドと活性化ヒトＰＢＭＣとの共培養のＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストによる処理により、腫瘍細胞生存性のＰＢＭＣ媒介性阻害が回復した。本発明のＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ヒトＰＤ１抗体との併用処置により、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト単剤療法と比較した場合、ＰＢＭＣ媒介性腫瘍細胞殺傷の増強がもたらされる。

【0063】

理論に拘束されることを望まないが、これらの知見から、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ＰＤ－１抗体との併用処置により、ＤＣにおけるＷｎｔシグナル伝達経路の阻害がもたらされ、続けて、炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーション、クロスプライミングの回復及び腫瘍Ｔ細胞浸潤及び抗腫瘍活性の促進がもたらされることが示される。

【0064】

種々の併用療法が、当技術分野において公知であり、現在研究中（例えば、前臨床又は臨床試験中）であるが、ガン疾患、特に、固形腫瘍、例えば、肺ガン（例えば、ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膀胱ガン及び消化管ガンの処置のための治療概念を満足させることは未だに不足している。したがって、標準的な治療を上回る利点、例えば、より良好な処置アウトカム、有益な効果、より優れた効力及び／又は忍容性の改善、例えば、副作用の減少等を示す任意の治療は、重要な発展を表わすであろう。

【0065】

以下の実施例に示される驚くべき結果から、腫瘍モデルにおいてそれ自体で治療効果を有さないＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと、限られた治療効果しか有さない抗ＰＤ－１抗体との組み合わせにより、これらの２つの化合物の相乗的（すなわち、相加的より多い）相互作用がもたらされ、完全な応答が得られたという点で優れた結果が提供されることが示される。

【0066】

このため、本発明は、過剰増殖性疾患、特に、ガンの治療及び／又は予防のための方法であって、それぞれ本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ＰＤ－１抗体との併用投与を含む、方法並びに医学的使用、使用、医薬組成物又はこのような治療剤を含む組み合わせ及びキットに関する。

【0067】

さらに、本発明は、それぞれ本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体を組み合わせで使用することを含む、抗ガン療法に関する。

【0068】

このような併用処置を、物質の非固定（例えば、自由）併用として又はキットオブパーツを含む固定併用の形態で提供することができる。

【0069】

腫瘍学的性質の疾患の処置のために、多数の抗ガン剤（ターゲット特異的及び非ターゲット特異的抗ガン剤を含む）がすでに提案されており、これらは単剤療法として又は２種以上の薬剤を含む併用療法（例えば、２剤もしくは３剤併用療法）として使用することができ及び／又は放射線療法（例えば、照射処置）、放射線免疫療法及び／又は手術と組み合わせることができる。したがって、本明細書に記載された併用処置を更なる治療剤並びに／又は処置、例えば、放射線療法、放射線免疫療法及び手術に加えて提供することができる。

【0070】

ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト
本発明及びその全ての実施態様の意味において、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド（本明細書において、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとも呼ばれる）は、異なるエピトープでＬＲＰ５及び／又はＬＲＰ６に結合する２つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６交差反応性ビパラトピックポリペプチドである。「交差反応性」及び「ビパラトピック」は、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６交差反応性ビパラトピック分子がＬＲＰ５タンパク質に含まれる２つの異なるエピトープでＬＲＰ５に結合することができ、またＬＲＰ６タンパク質に含まれる対応する２つのエピトープでＬＲＰ６に結合することもできる分子として定義することができるように、上記説明される。

【0071】

より具体的には、前記ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－Ｗｎｔ１シグナル伝達経路の阻害をもたらし、その結果、Ｗｎｔ１駆動ターゲット遺伝子の転写が阻害されるような方法で、エピトープを介してＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合することができる（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６交差反応性の）第１の免疫グロブリン単一可変ドメインと、
－Ｗｎｔ３ａシグナル伝達経路の阻害をもたらし、その結果、Ｗｎｔ３ａ駆動ターゲット遺伝子の転写が阻害されるような方法で、エピトープを介してＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合することができる（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６交差反応性の）第２の免疫グロブリン単一可変ドメインとを、
含む。

【0072】

２つのドメインが（Ｗｎｔ１／Ｗｎｔ３ａシグナル伝達に関連する）異なるエピトープに結合する、このようなポリペプチドに存在する２つの免疫グロブリン単一可変ドメインのために、これらの分子は、ビパラトープ結合分子である。この文脈において、本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、そのＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合ドメインの両方を介して、１つの単一のＬＲＰ５又はＬＲＰ６分子に結合する場合があることが想定されることに留意されたい。ただし、他の結合様式も同様に生じる場合がある。

【0073】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）
を含む。

【0074】

ＣＤＲ配列のこの特定の組み合わせは、例えば、本明細書において以下で、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１と呼ばれるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストに含有される。

【0075】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）
を含む。

【0076】

ＣＤＲ配列のこの特定の組み合わせは、例えば、本明細書において以下で、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２と呼ばれるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストに含有される。

【0077】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）
を含む。

【0078】

ＣＤＲ配列のこの特定の組み合わせは、例えば、本明細書において以下で、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３と呼ばれるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストに含有される。

【0079】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）
を含む。

【0080】

ＣＤＲ配列のこの特定の組み合わせは、例えば、本明細書において以下で、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４と呼ばれるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストに含有される。

【0081】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）
を含む。

【0082】

ＣＤＲ配列のこの特定の組み合わせは、例えば、本明細書において以下で、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５と呼ばれるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストに含有される。

【0083】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）
を含む。

【0084】

ＣＤＲ配列のこの特定の組み合わせは、例えば、本明細書において以下で、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６と呼ばれるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストに含有される。

【0085】

一般的には、本明細書で使用する場合、このようなＩＳＶＤ又はドメイン関する「第１の」及び「第２の」という用語は、これらのドメインが２つの異なるドメインであることを単に示すことが意図される（これらは、少なくとも異なるＣＤＲ配列を含むため）。このため、これらの用語は、このようなポリペプチド鎖内のドメインの正確な順序又は配列を指すと理解されるべきではない。すなわち、上記ＩＳＶＤ（ａ）及び（ｂ）を本明細書に記載されたポリペプチド内で、順序（ａ）－（ｂ）又は順序（ｂ）－（ａ）のいずれかで配置することができる。

【0086】

「ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能な」及び「ＬＲＰ５又はＬＲＰ６に特異的に結合する」という用語は、免疫グロブリン単一可変ドメイン（ａ）及び（ｂ）がＬＲＰ５及びＬＲＰ６に対して交差反応性であることを意味することが意図される。当然、このような分子の結合特性は、それらの（ＣＤＲ）配列により決定され、その結果、上記及び特許請求の範囲で説明された「ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能な」及び「ＬＲＰ５又はＬＲＰ６に特異的に結合する」という特徴は、本発明の有用性を例示することのみを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。

【0087】

具体的には、本明細書に記載されたポリペプチドのＩＳＶＤ（例えば、上記定義されたＣＤＲ配列を含むＩＳＶＤ）は、ＶＨＨドメイン、好ましくは、ヒト化ＶＨＨドメインである。

【0088】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、第１のＩＳＶＤ（ａ）及び第２のＩＳＶＤ（ｂ）を有するポリペプチドを含み、前記第１のＩＳＶＤは、配列番号：５８、配列番号：５９及び配列番号：６０からなる群より選択される配列を有するＶＨＨドメインを含み、前記第２のＩＳＶＤは、配列番号：６１及び配列番号：６２からなる群より選択される配列を有するＶＨＨドメインを含み、ここで、これらの配列は、下記のとおりである。

【0089】

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【0090】

一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、配列番号：５８の配列を含み、第２のＩＳＶＤは、配列番号：６１の配列を含む（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１）。

【0091】

本発明の一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、配列番号：５９の配列を含み、第２のＩＳＶＤは、配列番号：６１の配列を含む（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２）。

【0092】

一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、配列番号：６０の配列を含み、第２のＩＳＶＤは、配列番号：６１の配列を含む（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３）。

【0093】

一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、配列番号：５８の配列を含み、第２のＩＳＶＤは、配列番号：６２の配列を含む（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４）。

【0094】

一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、配列番号：５９の配列を含み、第２のＩＳＶＤは、配列番号：６２の配列を含む（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５）。

【0095】

一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、配列番号：６０の配列を含み、第２のＩＳＶＤは、配列番号：６２の配列を含む（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６）。

【0096】

本発明の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、上記ＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５又はＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つである。

【0097】

本発明の好ましい態様によれば、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、第１の（ａ）ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合ＩＳＶＤ及び第２の（ｂ）ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合ＩＳＶＤ及び第３のＩＳＶＤ（ｃ）を有するポリペプチドを含む。好ましくは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、上記ＣＤＲ配列により定義された第１及び第２のＩＳＶＤと、第１及び第２のＩＳＶＤを直接的又は間接的に結合する第３のＩＳＶＤとを含む。一部の実施態様では、第１のＩＳＶＤは、ペプチドリンカーを介して第２のＩＳＶＤに共有結合している第３のＩＳＶＤにペプチドリンカーを介して共有結合している。２つのリンカーは、同一又は異なるリンカーであることができる。また、１つのリンカーのみが存在することも包含される。「第１の」及び「第２の」という用語は、上記されたように、ポリペプチド内でのそれらの位置を示すものではなく、このため、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ポリペプチド内でのＩＳＶＤ配列は、ＩＳＶＤ（ａ）－（ｃ）－（ｂ）、（ａ）－［リンカー］－（ｃ）－［リンカー］－（ｂ）、（ｂ）－（ｃ）－（ａ）、（ｂ）－［リンカー］－（ｃ）－［リンカー］－（ａ）、（ａ）－［リンカー］－（ｃ）－（ｂ）、（ａ）－（ｃ）－［リンカー］－（ｂ）、（ｂ）－［リンカー］－（ｃ）－（ａ）、（ｂ）－（ｃ）－［リンカー］－（ａ）の順序のいずれかで配置される場合がある。

【0098】

好ましくは、第３のＩＳＶＤ（ｃ）は、アルブミン結合ＩＳＶＤである。このようなアルブミン結合ＩＳＶＤの非限定的な例は、下記ＣＤＲ：
ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むＡｌｂ１１ドメインである。

【0099】

これにより、下記構造を有する好ましいＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト群が得られる。

【0100】

ＦＲ（ａ）１－ＣＤＲ（ａ）１－ＦＲ（ａ）２－ＣＤＲ（ａ）２－ＦＲ（ａ）３－ＣＤＲ（ａ）３－ＦＲ（ａ）４－［任意のリンカーペプチド］－ＦＲ（Ａｌｂ１１）１－ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）１－ＦＲ（Ａｌｂ１１）２－ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）２－ＦＲ（Ａｌｂ１１）３－ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）３－ＦＲ（Ａｌｂ１１）４－［任意のリンカーペプチド］－ＦＲ（ｂ）１－ＣＤＲ（ｂ）１－ＦＲ（ｂ）２－ＣＤＲ（ｂ）２－ＦＲ（ｂ）３－ＣＤＲ（ｂ）３－ＦＲ（ｂ）４、好ましくは、ここで、ＣＤＲは、上記説明された配列を含む。

【0101】

再度、３つのＩＳＶＤ（ａ）、（ｂ）及びＡｌｂ１１の順序は固定されておらず、上記ドメインが下記：
（ｂ）－Ａｌｂ１１－（ａ）
の順序で配置されたポリペプチドも包含されるものとする。さらに、ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端にＡｌｂ１１ドメインを有するポリペプチド（例えば、Ａｌｂ１１－（ａ）－（ｂ）、Ａｌｂ１１－（ｂ）－（ａ）、（ａ）－（ｂ）－Ａｌｂ１１又は（ｂ）－（ａ）－Ａｌｂ１１）も、本発明に包含されるものとする。

【0102】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ（第３のＩＳＶＤ）
を含む。

【0103】

【0104】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
を含む。

【0105】

【0106】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を有する第２のＩＳＶＤ及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
を含む。

【0107】

【0108】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
を含む。

【0109】

【0110】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
を含む。

【0111】

【0112】

本発明の一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ、
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ及び
－下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（＝配列番号：５５）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（＝配列番号：５６）
ＣＤＲ３：GGSLSR（＝配列番号：５７）
を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
を含む。

【0113】

【0114】

一部の実施態様では、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能な上記ポリペプチド中のそれらのＣＤＲ配列により定義されたＩＳＶＤは、アルブミン結合ＩＳＶＤが第１及び第２のＩＳＶＤを直接的又は間接的に（例えば（ａ）リンカーペプチドを介して）結合するように配置される。

【0115】

上記言及されたＡｌｂ１１免疫グロブリン単一可変ドメインの配列は、下記のとおりである。

【0116】

【化6】

【0117】

上記言及されたＣＤＲ配列を表１Ａ、表１Ｂ及び表１Ｃにまとめる。

【0118】

【表1】

【0119】

【表2】

【0120】

【表3】

【0121】

本明細書に記載された３つの好ましいＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、下記のとおりである。

【0122】

第１の好ましいＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト：下記
－配列番号：５８に示されたアミノ酸配列を含む第１の（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合）ＩＳＶＤ
－配列番号：６３に示されたアミノ酸配列を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
－配列番号：６１に示されたアミノ酸配列を含む第２の（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合）ＩＳＶＤ
を、この順序又は上記３つのドメインが変更された順序で含むポリペプチド。

【0123】

第２の好ましいＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト：下記
－配列番号：５９に示されたアミノ酸配列を含む第１の（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合）ＩＳＶＤ
－配列番号：６３に示されたアミノ酸配列を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
－配列番号：６２に示されたアミノ酸配列を含む第２の（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合）ＩＳＶＤ
を、この順序又は上記３つのドメインが変更された順序で含むポリペプチド。

【0124】

第３の好ましいＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト：下記
－配列番号：６０に示されたアミノ酸配列を含む第１の（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合）ＩＳＶＤ
－配列番号：６３に示されたアミノ酸配列を含むアルブミン結合ＩＳＶＤ
－配列番号：６２に示されたアミノ酸配列を含む第２の（ＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合）ＩＳＶＤ
を、この順序又は上記３つのドメインが変更された順序で含むポリペプチド。

【0125】

さらにより具体的に好ましい実施態様では、アルブミン結合ＩＳＶＤは、２つのＬＲＰ５／ＬＲＰ６結合ＩＳＶＤ間に位置する。

【0126】

上記言及されたＶＨＨの配列を表２Ａ、表２Ｂ及び表２Ｃにまとめる。

【0127】

【表4】

【0128】

【表5】

【0129】

【表6】

【0130】

本発明の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、６５及び６６から選択される配列を含み（ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なこれらの好ましいポリペプチドはそれぞれ、本明細書において、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及びＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６とも呼ばれる）、ここで、正確なアミノ酸配列は、以下の表２Ｄから得ることができる。

【0131】

【表7】

【0132】

ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能な前述のポリペプチドの製造及び治療的使用は、ＷＯ第２０１７／０９３４７８号に開示されている。特に、この文献には、本発明に使用されるＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを調製する方法の十分な開示が提供されている。

【0133】

抗ＰＤ－１抗体
抗ＰＤ－１抗体（本明細書において、「ＰＤ－１抗体」とも呼ばれる）は、本発明及びその全ての実施態様において、ＰＤ－１とそのリガンドとの相互作用を阻害する化合物である。好ましくは、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化又は完全ヒト抗ＰＤ－１抗体である。これらの抗体のいずれか１つは、リコンビナントヒト抗体である場合がある。

【0134】

ＰＤ－１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５kDaのＩ型膜貫通タンパク質をコードする（Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72）。完全なＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見出すことができる。ＣＴＬＡ－４と構造的に類似しているが、ＰＤ－１は、Ｂ７－１及びＢ７－２結合に重要なＭＹＰＰＹモチーフ（配列番号：３９）を欠いている。

【0135】

ＰＤ－１は、Ｔ細胞レギュレーターの拡張されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーの阻害性メンバーである。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーは、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡを含む。ＰＤ－１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠くモノマーとして存在することが示唆される。ＰＤ－１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞及び単球に発現している（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82；Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8）。ＰＤ－１についての２つのリガンドであるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が特定されており、ＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞活性化をダウンレギュレーションすることが示されている（Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-3；Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43）。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２とは両方とも、ＰＤ－１に結合するＢ７ホモログである。ＰＤ－Ｌ１は、各種のヒトのガンに豊富に存在する（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。

【0136】

ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを負にレギュレーションする免疫阻害性タンパク質として公知である（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895；Blank, C. et al. (2006) Immunol. Immunother. 56(6):739-745）。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用は、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞レセプター媒介性増殖の減少及び／又はガン性細胞による免疫回避をもたらす場合がある免疫チェックポイントとして作用する場合がある（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫サプレッションを、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との局所的な相互作用を阻害することにより逆転させることができる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方との相互作用が遮断された場合、その効果は相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci USA 99:12293-7；Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。

【0137】

本発明の一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号により表３に示される配列により定義される抗体ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４及びＰＤ１－５のいずれか１つであり、ここで、ＶＨは、重鎖可変ドメインを指し、ＶＬは、軽鎖可変ドメインを指し、ＨＣは、（全長）重鎖を指し、ＬＣは、（全長）軽鎖を指す。

【0138】

【表8】

【0139】

また、ここで、配列番号のアミノ酸配列（及び配列名）は、表４に示されるとおりである。

【0140】

【表9】

【0141】

具体的には、本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体分子は、（ａ）配列番号：１（ＨＣＤＲ１）、配列番号：２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ並びに配列番号：４（ＬＣＤＲ１）、配列番号：５（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ又は（ｂ）配列番号：７（ＨＣＤＲ１）、配列番号：８（ＨＣＤＲ２）及び配列番号：９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ並びに配列番号：１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１１（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ又は（ｃ）配列番号：１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号：１４（ＨＣＤＤＲ２）及び配列番号：１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ並びに配列番号：１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号：１７（ＬＣＤＲ２）及び配列番号：１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む。

【0142】

一部の実施態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号：１９、２１、２３、２５及び２７から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。

【0143】

一部の実施態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号：２０、２２、２４、２６及び２８から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0144】

一部の実施態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、（ａ）配列番号：１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号：２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号：２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号：２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号：２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号：２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン又は（ｅ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0145】

一部の実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、（ｂ）配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖、（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖、（ｄ）配列番号：３５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３６のアミノ酸配列を含む軽鎖又は（ｅ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0146】

好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ１－１である。

【0147】

好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ１－２である。

【0148】

好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ１－３である。

【0149】

好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ１－４である。

【0150】

好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ１－５である。

【0151】

一態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量のＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）及び治療上有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）を投与することを含む、方法を提供する。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0152】

別の態様では、本発明は、特に、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）と本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）との組み合わせを提供する。ここで、前記方法は、治療上有効量の組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0153】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）を指す。ここで、前記方法は、治療上有効量のＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストを本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0154】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）を指す。前記方法は、治療上有効量の抗ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0155】

別の態様では、本発明は、１つ以上の容器に、
・ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第１の医薬組成物又は剤形、
・本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第２の医薬組成物又は剤形並びに
・場合により、印刷された説明書を含む添付文書を含む、キットを指す。

【0156】

本発明のキットの好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。本発明のキットの好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。本発明のキットの好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0157】

好ましくは、添付文書は、それを必要とする患者における過剰増殖性疾患、特に、本明細書に記載されたガンの治療及び／又は予防における同時、同時、逐次、連続、交互又は別々の使用のための印刷された説明書を含む。

【0158】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、本明細書に記載されたガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するための、前述のキットに関する。

【0159】

別の態様では、本発明は、
・ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）と、
・本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と、
・場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体と
を含む、医薬組成物に関する。

【0160】

本発明の医薬組成物の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。本発明の医薬組成物の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。本発明の医薬組成物の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0161】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、本明細書に記載されたガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）の使用を指す。ここで、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、本明細書に記載されたＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と組み合わせ使用される。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0162】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、本明細書に記載されたガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、本明細書に記載されたＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）の使用を指す。ここで、ＰＤ－１抗体は、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）と組み合わせ使用される。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0163】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、本明細書に記載されたガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）及びＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）の使用を指す。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0164】

別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患、好ましくは、本明細書に記載されたガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、表２ｂ、表２ｃのＣＤＲ及び／又はＶＨＨ配列により定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）及び抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び表４のＣＤＲ及び／又はＶＨ／ＶＬ配列により定義されたＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）を含み、それらからなり又はそれらから本質的になる、それぞれ本明細書に記載された本発明の組み合わせ、医薬組成物又はキットを指す。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、配列番号：６４、配列番号：６５又は配列番号：６６のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0165】

ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃２、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃３、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃４、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６のいずれか１つ）に関する実施態様の順列は、ＰＤ－１アンタゴニストであるＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５に関する順列と共に、全てが具体的に開示されているとみなされかつ本発明の実施態様であるとみなされる特定の組み合わせ並びに以下に詳述される特定の投与／用量計画を適用する方法を含む使用及び／又は以下に詳述される特定のガンの処置のためのその組み合わせ、組成物、キット、方法、使用及び化合物の全てをもたらす。

【0166】

本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び／又は抗ＰＤ１抗体のための投与経路は、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮又は皮下注射又はインプラント）、経口、腸内、鼻腔、膣、直腸又は局所投与を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、投与経路は、静脈内投与、特に、静脈内注入又は注射である。本発明の化合物は、単独で又は共に、各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体を含有する適切な剤形製剤に製剤化することができる。より好ましくは、製剤は、固体、半固体又は液体の剤形、例えば、凍結乾燥、液剤（例えば、注射可能及び注入可能な液剤）、分散剤又は懸濁剤、リポソーム及び坐剤を含む。好ましいモードは、意図される投与モード及び治療適用により決まる。特に好ましい実施態様は、液体製剤及び凍結乾燥を含む。凍結乾燥の場合、凍結乾燥物を液体、好ましくは、水中で再構成することができる。

【0167】

本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体の投与は、例えば、約０．１～３０mg/kg 患者体重、例えば、約０．５～２５mg/kg 患者体重、約１～２０mg/kg 患者体重、約２～５mg/kg 患者体重又は約３mg/kg 患者体重の用量で、注射（例えば、皮下又は静脈内）によることができる。

【0168】

一部の実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、２週間毎に約１０～２０mg/kg 患者体重の用量で投与される。抗体分子は、２０mg/分超、例えば、２０～４０mg/分、典型的には、４０mg/分以上の速度での静脈内注入により投与して、約３５～４４０mg/m²、典型的には、約７０～３１０mg/m²、より典型的には、約１１０～１３０mg/m²の用量に到達させることができる。一部の実施態様では、約１１０～１３０mg/m²の注入速度により、約３mg/kg 患者体重のレベルが達成される。他の実施態様では、抗体分子を１０mg/分未満、例えば、５mg/分以下の速度での静脈内注入により投与して、約１～１００mg/m²、例えば、約５～５０mg/m²、約７～２５mg/m²又は約１０mg/m²の用量に到達させることができる。一部の実施態様では、該抗体を約３０分の期間にわたって注入する。

【0169】

本明細書に記載された抗ＰＤ－１抗体についての好ましい用量計画は、静脈内投与による１mg/kg 患者体重又は代替的には、３mg/kg 患者体重を含み、ここで、該抗体は、３週間毎又は４週間毎に与えられる。

【0170】

本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト又はそれを含む組成物を、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、経皮、経口、舌下（例えば、舌下錠剤の形態で、舌下に配置され、舌下の毛細血管網に粘膜を通して吸着されるスプレー又は液滴）、鼻（腔内）、（例えば、点鼻スプレーの形態及び／又はエアロゾルとして）、局所に、剤、吸入又は任意の他の適切な様式において、有効量又は用量で投与することができる。

【0171】

本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストは、一般的には、患者の体重１キログラム及び投与あたりに、０．００５～２０．０mg、好ましくは、０．０５～１０．０mg/kg/投与、より好ましくは、０．５～１０mg/kg/投与の量で投与されるであろうが、特に、処置される具体的な疾患、障害又は状態、使用される具体的なＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの効力、具体的な投与経路及び使用される特定の医薬製剤又は組成物に応じて変化させることができる。このため、場合によっては、上記与えられた最少用量未満を使用することで十分である場合があり、一方、他の場合には、上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合には、１日にわたって分散して少量ずつに分割するのが望ましい場合がある。

【0172】

緩和される状態の種類及び重症度により、用量値が変化する場合があることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、特定の用量計画を、個々の必要性及び組成物の投与を管理し又は監督する人物の専門家の判断に従って、経時的に調節すべきであると理解されたい。

【0173】

本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を単回用量又は適切な時間隔で投与される分割用量で、治療上有効量で投与することができる。治療上有効量は、所望の治療結果を達成するのに必要な用量及び期間で有効な量を指し、疾患又は障害を予防し、改善し又は治療するのに必要な最少量である。本明細書に記載された化合物の治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重並びに個体において所望の応答を誘発する化合物の能力等の要因に従って変化する場合がある。また、治療上有効量は、化合物の任意の毒性又は有害な作用が、治療上有益な作用を下回る量でもある。治療上有効用量は、好ましくは、測定可能なパラメーター、例えば、腫瘍成長速度を、未処置の対象に対して又は処置されるべき同じ対象の以前の未処置期間に対して、少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、さらにより好ましくは、少なくとも約６０％、さらにより好ましくは、少なくとも約８０％阻害する。

【0174】

活性化合物を単剤療法において治療上有効な用量で又は単剤療法において使用される用量より低いかもしくは高い用量で投与することができるが、併用された場合、所望の（協同的に）治療上有効量がもたらされる。これは、例えば、所望の薬理学的又は治療的効果を依然として得ながら、それらが通常の量で使用される場合に、１種以上の物質又は原理の使用に関連する任意の望ましくない副作用を回避し、制限し又は低減するために有用である場合がある。

【0175】

処置に使用するのに必要とされる本明細書に記載された化合物の量を選択された特定の化合物、投与経路、処置される状態の性質及び患者の年齢及び状態に適合させることができ、最終的には、担当医又は臨床医の裁量によるであろう。また、本明細書に記載された化合物の用量をターゲット細胞、腫瘍、組織、移植片又は臓器に応じて適合させることができる。

【0176】

本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト又は抗ＰＤ－１抗体の所望の用量を両方とも、患者における設定された血中濃度に到達するように、投与あたりに固定量として又はボーラスとして投与することができる。

【0177】

本発明において、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を従属的に（すなわち、１つの組成物中に共に混合されて）又は独立して（すなわち、別個の組成物として）のいずれかで処方されて投与することができると理解されたい。ここで、このような投与により、患者の体内の２つの化合物の治療上有効レベルが提供される。また、後者は、カクテル療法、例えば、３種以上の活性剤の投与にも適用される。すなわち、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を同じ医薬組成物／剤形の一部として又は好ましくは、別個の医薬組成物／剤形で投与することができる。投与が、別個の医薬組成物／投薬形態にある限り、本発明によれば、前記投与は、活性剤又は成分の同時、同時、逐次又は交互の投与を想定すると理解されたい。

【0178】

「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」（本明細書において、「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」とも呼ばれる）という用語は、実質的に同時に両方の化合物／組成物を投与することを指す。

【0179】

同時投与は、同じ一般的な期間内に、例えば、同じ日に活性剤を投与することを含むが、必ずしも同時にでなくてもよい。

【0180】

連続投与は、１つ以上の用量を使用して、第１の期間（例えば、数時間、数日又は１週間にわたる）の間に一方の薬剤を投与し、続けて、１つ以上の用量を使用して、第２の期間（例えば、数時間、数日又は１週間にわたる）の間に他方の薬剤を投与することを含む。重複スケジュールも使用することができ、これは、処置期間にわたって異なる日に活性剤を投与することを含み、必ずしも規則的な順序に従う必要はない。代替的には、連続投与も想定され、第２の投与工程が、第１の化合物の投与が終了したら直ちに行われる。当業者であれば、第１の投与工程の終了を決定する方法を知っており、それにより、第２の投与工程を開始するのに適した時点を同定することが可能である。

【0181】

交互投与は、ある期間、例えば、数時間、数日又は１週間にわたって一方の薬剤を投与し、続けて、後続の期間、例えば、数時間、数日又は１週間にわたって他方の薬剤を投与し、ついで、このパターンを１つ以上のサイクルにわたって繰り返すことを含み、ここで、繰り返しの総回数は、選択された用量計画により決まる。

【0182】

これらの一般的なガイドラインの変形例も、例えば、使用される薬剤及び対象の状態に従って利用することができる。

【0183】

本発明の好ましい実施態様では、本発明の方法において、本明細書にそれぞれ記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を第１の期間中に同時に又は同時期に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与し、続けて、第２の期間中に、抗ＰＤ１抗体を（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与し、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストを投与しない。一部の実施態様では、第１の期間は、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド及びＰＤ１抗体を３週間毎に投与する場合、３週間又は６週間である。一部の実施態様では、第１の期間は、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド及びＰＤ１抗体を４週間毎に投与する場合、４週間又は８週間である。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。

【0184】

本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を両方とも、第１の期間（例えば、３週間又は６週間）の間、３週間毎に（静脈内注入により又は皮下に同時に又は同時期に）投与し、ついで、抗ＰＤ１抗体を、例えば、第２の期間の間、３週間毎に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与する。例えば、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を（ｉ）１週目又は（ｉｉ）１週目及び４週目に同時に又は同時期に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与し、ついで、ＰＤ１抗体を、例えば、７週目、１０週目及びＰＤ１抗体を処置が終了するまで任意のその後の３週目（１３週目、１６週目等）に投与する。選択肢（ｉ）の場合、ＰＤ１抗体を４週目に予め単独で投与する（すなわち、選択肢（ｉｉ）におけるようなＬＲＰ５アンタゴニストとの併用投与の代わりに）。

【0185】

この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。

【0186】

本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体の両方を第１の期間（例えば、４週間又は８週間）の間、４週間毎に（静脈内注入により又は皮下に同時に又は同時期に）投与し、ついで、抗ＰＤ１抗体を、例えば、第２の期間の間、４週間毎に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与する。例えば、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を（ｉ）１週目又は（ｉｉ）１週目及び５週目に同時に又は同時期に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与し、ついで、ＰＤ１抗体を、例えば、９週目、１３週目及び処置が終了するまで任意のその後の４週間（１７週目、２１週目等）に投与する。選択肢（ｉ）の場合、ＰＤ１抗体を５週目に予め単独で投与する（すなわち、選択肢（ｉｉ）におけるようなＬＲＰ５アンタゴニストとの併用投与の代わりに）。

【0187】

【0188】

好ましくは、本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（例えば、約０．５～１０mg/kg 患者体重）及び本明細書に記載された抗ＰＤ１抗体（例えば、２、３、４又は５mg/kg 患者体重のいずれか１つの用量）を両方とも、第１の期間（例えば、１回目又は２回目の投与に対応する）の間、３週間又は４週間毎に（静脈内注入により又は皮下に同時に又は同時期に）投与し、ついで、抗ＰＤ１抗体を、例えば、第２の期間の間、３週間又は４週間毎に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与する。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－１である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－２である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。この投与スケジュールは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストがＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６であり、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ１－３である場合に利用されるのが特に好ましい。さらにより好ましくは、この投与スケジュールは、消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガンもしくは肺ガン（チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の消化管ガン、メラノーマ、膀胱ガン及び肺ガンを含む）又はチェックポイント阻害剤療法に不応性もしくは抵抗性の任意の固形腫瘍の処置に利用される。

【0189】

本発明の一部の実施態様では、本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体を両方とも、第１の期間（例えば、１回目又は２回目の投与に対応する）の間、３週間又は４週間毎に（静脈内注入により又は皮下に同時に又は同時期に）投与し、ついで、抗ＰＤ１抗体を第２の期間の間、１週間毎、２週間毎、３週間毎に又は１か月毎に（例えば、静脈内注入により又は皮下に）投与する。

【0190】

処置される疾患に応じて、本明細書で定義された併用療法をそれ自体で又は、特に、血管新生、ガン細胞におけるシグナル伝達経路又は有糸分裂チェックポイントを阻害する化学療法剤又は治療活性化合物から選択される１種以上の追加の治療剤との更なる組み合わせで使用することができる。

【0191】

追加の治療剤をＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び／又はＰＤ１抗体の投与と同時に、場合により、同じ医薬調製物の成分として又は同投与の前もしくは後に投与することができる。

【0192】

この／これらの追加の治療剤を（それぞれ）下記から選択することができる（ただし、これらに限定されない）。

【0193】

・免疫療法剤、例えば、下記チェックポイント阻害剤：：ＴＩＭ３、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１６０、ＬＡＩＲ１、２Ｂ４、ＣＥＡＣＡＭ
のモデュレーター、
・ガンワクチン、
・ＤＮＡ損傷剤、
・血管新生の阻害剤、
・シグナル伝達経路の阻害剤、
・有糸分裂チェックポイントの阻害剤並びに
・ホルモン、ホルモンアナログ及び抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、成長因子（成長因子、例えば、「血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮成長因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様成長因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」及び「肝細胞成長因子（ＨＧＦ）」等）の阻害剤、例えば、「成長因子」抗体、「成長因子レセプター」抗体並びにチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ及びトラスツズマブ等、代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジンアナログ、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシンアナログ、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン（ａｒａＣ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩）、ミオセット（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）、白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン及びロムスチン等、チオテパ）、抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン等並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、血管新生阻害剤（例えば、タスキニモッド）、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、サパシタビン）、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン等）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ－Ｒａｆ阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、Ｃ－Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質－タンパク質相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰアクチベーター、Ｍｃｌ－１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤（例：キザルチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢレセプター阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシンアナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン、ＴＡＫ－７００）、アンドロゲンレセプター阻害剤（例えば、エンザルタミド、ＡＲＮ－５０９）、免疫療法（例えば、シプロイセル－Ｔ）ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、ＳＧＩ１１０、テモゾロミド、ボサロキシン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、エンチノスタット、パラシノスタット、パノビノスタット）、ＡＮＧ１／２阻害剤（例えば、トレバナニブ）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えば、ガレテロン）、放射性医薬品（例えば、ラジウム－２２３、アルファラジン）、免疫療法剤（例えば、ポックスウイルス系ワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害剤）並びに種々の化学療法剤、例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナート及びポルフィマー、２－クロロデスオキシアデノシン、２－フルオロデスオキシシチジン、２－メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３－アレチン、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、３ＣＰＡ、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、１６－アザ－エポチロンＢ、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－２６３／ナビトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリセルチブ／ＭＬＮ８２３７、アリトレチノイン、アロベクチン－７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ－２０３７、ＡＰ－５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＡＭＧ－４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ－２３２、ＡＭＧ－５１１、ＡＭＧ２５２０７６５、ＡＭＧ２１１２８１９、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＲＲＹ－１４２８８６／ＡＺＤ－６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ－７０４／ＡＺＤ－８３３０、ＡＴＳＰ－７０４１、ＡＲ－１２、ＡＲ－４２、ＡＳ－７０３９８８、ＡＸＬ－１７１７、ＡＺＤ－１４８０、ＡＺＤ－４５４７、ＡＺＤ－８０５５、ＡＺＤ－５３６３、ＡＺＤ－６２４４、ＡＺＤ－７７６２、ＡＲＱ－７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ－７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ－２０１４、アザシチジン（５－ａｚａ）、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、バラセルチブ／ＡＺＤ１１５２、ＢＡＹ－４３－９００６、ＢＡＹ８０－６９４６、ＢＢＲ－３４６４、ＢＢＲ－３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ－２３５／ダクトリシブ、ビリコダールジシトラート、ビリナパント、ＢＣＸ－１７７７、ＢＫＭ－１２０／ブパルリシブ、ブレオシン、ＢＬＰ－２５、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５２９１、ＢＭＳ－６６３５１３、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＮＰ－１３５０、ＢＮＰ－７７８７、ＢＩＢＷ２９９２／アファチニブ、ＢＩＢＦ１１２０／ニンテダニブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７／ボラセルチブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ－０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン－１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ－７１９／アルペリシブ、ＣＡ－４プロドラッグ、ＣＡ－４、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ－７７９、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＣＥＰ－７０１、ＣＥＰ－７５１、ＣＢＴ－１、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＧＭ－０９７、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ－４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤ２０抗体、ＣＤＡ－ＩＩ、ＣＤＣ－３９４、ＣＫＤ－６０２、ＣＫＩ－２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ－８２８、ＣＨ－５１３２７９９、ＣＬＬ－ゼータ、ＣＭＴ－３、クリプトフィシン５２、ＣＰＩ－６１３、ＣＴＰ－３７、ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ）、ＣＰ－４６１、クリゾチニブ、ＣＶ－２４７、シアノモルホリノドキソビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、ダサチニブ、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ－７４２３、ＤＳ－３０３２、Ｅ７０１０、Ｅ－６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ－５６９、ＥＫＢ－５０９、エンザスタウリン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＰＺ－００４７７７、ＥＲ－８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシラート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホスタマチニブ、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ガネテスピブ、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ－ＩＯＯ、ＧＤＣ－０６２３、ＧＤＣ－０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００６８、ＧＤＣ－０３４９、ＧＤＣ－０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＭＸ－１７７８、ＧＰＸ－１００、ｇｐ１００－ペプチドワクチン、ＧＳＫ－５１２６７６６、ＧＳＫ－６９０６９３、ＧＳＫ－１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ－１９９５０１０、ＧＳＫ－２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ－２３３４４７０、ＧＳＫ－２１１０１８３、ＧＳＫ－２１４１７９５、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＧＳＫ－５２５７６２Ａ／Ｉ－ＢＥＴ－７６２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ＨＤＭ－２０１、イバンドロナート、イブリツモマブ、イブルチニブ／ＰＣＩ－３２７６５、イダサヌトリン、イダトレキサート、イデラリシブ／ＣＡＬ－１０１、イデネストロール、ＩＤＮ－５１０９、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＩＭＣ－Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターロイキン－２、ＩＮＫ－１１１７、ＩＮＫ－１２８、ＩＮＳＭ－１８、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン－Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ－２、ＪＳＦ－１５４、ＪＱ－１、Ｊ－１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ－２１７０、ＫＷ－２４５０、ＫＵ－５５９３３、ＬＣＬ－１６１、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、リュープロリド、リューポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ－１５５０、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルビネクテジン、ルルトテカン、ＬＹ－Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ－２７８０３０１、ＬＹ－２１０９７６１／ガルニセルチブ、マホスファミド、マリマスタット、マソプロコール、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ－１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ－５７３、ＭＥＮ－１０７５５、ＭＤＸ－Ｈ２１０、ＭＤＸ－４４７、ＭＤＸ－１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ－０
１２８、ＭＬＮ－２４８０、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ－２０９、ＭＳ－２７５、ＭＸ６、ネリドロナート、ネラチニブ、ネキサバー、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ－アセチルシステイン、ＮＵ－７４４１０６－ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸ^{ＧＭ－ＣＳＦ}、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９０６（リンシチニブ）、４－１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ／ＰＤ－０３３２９９１、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ－３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ－１４０２、ＰＢＩ－０５２０４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－４７３６／デュルバルマブ、ＲＧ－７４４６／アテゾリズマブ）、ＰＤ－６１６、ＰＥＧ－パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ－００５、ＰＦ－０５１９７２８１、ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－６６５７５２、ＰＨＴ－４２７、Ｐ－０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ－８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ペボネジスタット、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ－ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ－４０３２／ＲＯ－５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ－３６０３／ＲＯ－５２１２０５４、ＰＴ－１００、ＰＷＴ－３３５９７、ＰＸ－８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピキサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＰＲＴ－０６２６０７、キナメッド、キヌプリスチン、キザルチニブ／ＡＣ２２０、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ－２６５、ラモセトロン、ランプリナーゼ、ＲＤＥＡ－１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ－４３６、レベカマイシンアナログ、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ－７１６７、ＲＧ－７１１２、ＲＧ－７３０４、ＲＧ－７４２１、ＲＧ－７３２１、ＲＧ－７３５６、ＲＧ７４４０、ＲＧ－７７７５、リゾキシン、ｒｈｕ－ＭＡｂ、リゴセルチブ、リンファバート、リセドロナート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ロミデプシン、ＲＯ－４９２９０９７、ＲＯ－３１－７４５３、ＲＯ－５１２６７６６、ＲＯ－５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ－フルルビプロフェン、ＲＸ－０２０１、ルキソリチニブ、Ｓ－９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サパシタビン、ＳＡＲ－４０５８３８、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ－４０８０７５、ＳＢ－４３１５４２、Ｓｅ－０１５／Ｖｅ－０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ－１０１、セリネクソル、セムスチン、セオカルチトール、ＳＭ－１１３５５、ＳＮ－３８、ＳＮ－４０７１、ＳＲ－２７８９７、ＳＲ－３１７４７、ＳＲ－１３６６８、ＳＲＬ－１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ＳＴＦ－３１、スベラニロヒドロキサム酸、ステント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＥ－６８４、ＴＡＫ－７３３、ＴＡＳ－１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タネスピマイシン、タルセバ、タリキタール、タシスラム、タクソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トセドスタット、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ－１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ－２８６ＴＸＤ２５８、チケルブ／チベルブ、ウロシジン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ビスモデギブ、ボサロキシン、ＷＸ－ＵＫ１、ＷＸ－５５４、ベクチビックス、ＸＡＶ－９３９、キセロダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－２２８、ＸＬ－２８１、ＸＬ－５１８／Ｒ－７４２０／ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－７６５、ＹＭ－５１１、ＹＭ－５９８、ＺＤ－４１９０、ＺＤ－６４７４、ＺＤ－４０５４、ＺＤ－０４７３、ＺＤ－６１２６、ＺＤ－９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ－４７４、ゾレドロナット及びゾスキダール。

【0194】

一部の実施態様では、記載された併用療法は、何等追加の化学療法剤も伴わずに、本明細書に記載されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0195】

過剰増殖性疾患／ガン
本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、過剰増殖性疾患、特に、ガンの治療及び／又は予防に有用である。

【0196】

特定の実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、過剰増殖性疾患、特に、ガンの処置に有用である。

【0197】

本明細書で使用する場合、「過剰増殖性疾患」は、細胞増殖が正常レベルを超えて増加する状態を指す。例えば、過剰増殖性疾患又は障害は、悪性疾患（例えば、食道ガン、結腸ガン、胆道ガン）及び非悪性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、良性過形成、良性前立腺肥大）を含む。

【0198】

好ましい実施態様では、過剰増殖性障害は、ガンである。好ましい実施態様では、前記ガンは、突然変異／不活性化ＲＮＦ４３又は活性化Ｒ－スポンジン融合転写物を有することを特徴とする。

【0199】

ガンは、２つの方法：ガンが発生する組織の種類（組織型）と、原発部位又はガンが最初に発生した体内の位置により分類される。ガンが発生する最も一般的な部位は、皮膚、肺、乳房、前立腺、結腸及び直腸、子宮頸部及び子宮並びに血液学的区分を含む。

【0200】

本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法、及び使用のための化合物は、各種の過剰増殖性障害、特に、例えば、下記：
・消化管ガン、例えば、食道ガン（例えば、胃食道接合部ガン）、胃（胃部）ガン、肝細胞ガン、胆道ガン（例えば、胆管ガン）、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン（ＣＲＣ）、
・メラノーマ、
・膀胱ガン及び
・肺ガン（例えば、ＮＳＣＬＣ）
を含むが、これらに限定されないガンの処置に有用であることができる。

【0201】

本発明の一部の実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、消化管ガン、好ましくは、食道ガン（例えば、胃食道接合部ガン）、胃（胃部）ガン、肝細胞ガン、胆道ガン（例えば、胆管ガン）、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン（ＣＲＣ）を処置するのに使用される。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0202】

本発明の一部の実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、メラノーマの処置に使用される。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0203】

本発明の一部の実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、膀胱ガンの処置に使用される。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0204】

本発明の一部の実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、肺ガン（例えば、非小細胞肺ガンＮＳＣＬＣ）の処置に使用される。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0205】

本発明の更なる実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、チェックポイント阻害剤又は免疫モデュレーターによる処置に関して治療ナイーブであるガン患者、すなわち、例えば、抗ＰＤ－１抗体による処置に関して治療ナイーブである患者（例えば、（ｉ）消化管ガン、例えば、食道ガン、胃ガン、肝細胞ガン、胆道ガン、胆嚢ガン、膵臓ガンもしくは結腸直腸ガン、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱ガン又は（ｉｖ）肺ガンを患う患者）の処置に使用される。一実施態様では、前記ガンは、突然変異／不活性化ＲＮＦ４３又は活性化Ｒ－スポンジン融合転写物を有することを特徴とする。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0206】

本発明の更なる実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、チェックポイント阻害剤又は免疫モデュレーターによる処置中、同処置に引き続き又は同処置後に再発したガン患者、すなわち、例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体による処置中、同処置のその後又は同処置後に再発した患者（例えば、（ｉ）消化管ガン、例えば、食道ガン、胃ガン、肝細胞ガン、胆道ガン、胆嚢ガン、膵臓ガンもしくは結腸直腸ガン、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱ガン又は（ｉｖ）肺ガンを患う患者）の処置に使用される。一実施態様では、前記ガンは、突然変異／不活性化ＲＮＦ４３又は活性化Ｒ－スポンジン融合転写物を有することを特徴とする。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0207】

本発明の併用療法の治療的適用性は、患者（例えば、（ｉ）消化管ガン、例えば、食道ガン、胃ガン、肝細胞ガン、胆道ガン、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱ガン又は（ｉｖ）肺ガンを患う患者）の処置の第１段階、第２段階、第３段階又は更なる段階を含むことができる。ガンは、転移性、再発性、再発性、１種以上の抗ガン処置に抵抗性又は不応性である場合がある。このため、患者は、処置ナイーブである場合があり又は疾患が完全に治癒しなかった１種以上の以前の抗ガン療法を受けている場合がある。

【0208】

また、再発及び／又は１種以上の抗ガン剤（例えば、組み合わせの単一成分又は標準的な化学療法剤）に対する抵抗性を有する患者は、本発明の併用処置、例えば、追加の組み合わせとして又は置換処置として、例えば、第２又は第３段階の処置サイクルを（場合により、１種以上の他の抗ガン剤とさらに組み合わせて）受けることもできる。

【0209】

したがって、本発明の開示された併用療法の一部は、ガンが再発したか又はガンが薬剤抵抗性もしくは多剤抵抗性になったか又はガンが１種以上の抗ガン剤（例えば、組み合わせの単一成分又は標準的な化学療法剤）による１つ、２つ以上の段階の単剤療法もしくは併用療法に失敗した対象（例えば、（ｉ）消化管ガン、例えば、食道ガン、胃ガン、肝細胞ガン、胆道ガン、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱ガン又は（ｉｖ）肺ガンを患う患者）を処置するのに有効である。

【0210】

最初は抗ガン剤に応答したガンは再発する場合があり、例えば、抗ガン剤の増量投与にもかかわらず、抗ガン剤がガンを有する対象を処置するのにもはや有効でなくなった場合に、抗ガン剤に抵抗性になる場合がある。２種類以上の抗ガン剤に抵抗性に発展したガンは、多剤抵抗性であると言われる。

【0211】

好ましい実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫モデュレーター、例えば、１種以上のＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ１抗体により以前に処置されたガン患者（例えば、（ｉ）消化管ガン、例えば、食道ガン、胃ガン、肝細胞ガン、胆道ガン、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱ガン又は（ｉｖ）肺ガンを患う患者）の処置に使用される。一実施態様では、前記ガンは、突然変異／不活性化ＲＮＦ４３又は活性化Ｒ－スポンジン融合転写物を有することを特徴とする。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0212】

さらに好ましい実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び使用のための化合物は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫モデュレーター、例えば、１種以上のＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ１抗体による処置）に不応性又は抵抗性のガン患者（例えば、（ｉ）消化管ガン、例えば、食道ガン、胃ガン、肝細胞ガン、胆道ガン、胆嚢ガン、膵臓ガン又は結腸直腸ガン、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱ガン又は（ｉｖ）肺ガンを患う患者）の処置に使用される。一実施態様では、前記ガンは、突然変異／不活性化ＲＮＦ４３又は活性化Ｒ－スポンジン融合転写物を有することを特徴とする。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0213】

代替的な好ましい実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）の使用のための組み合わせ、組成物、キット、使用、方法及び化合物は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫モデュレーター、例えば、１種以上のＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ１抗体による処置）に不応性又は抵抗性の任意の固形腫瘍を患うガン患者の処置に使用される。一実施態様では、前記ガンは、突然変異／不活性化ＲＮＦ４３又は活性化Ｒ－スポンジン融合転写物を有することを特徴とする。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。固形腫瘍の例は、当技術分野において十分公知である。同様に、不応性又は抵抗性という用語も、当業者に公知であり、本明細書において、当技術分野において利用される定義に従って使用される。

【0214】

免疫チェックポイント阻害剤療法に不応性又は抵抗性の腫瘍は、本明細書において、「免疫療法抵抗性腫瘍」又は「免疫療法抵抗性非Ｔ細胞炎症性腫瘍」とも呼ばれる。近年、多くの腫瘍の微小環境において、特異的免疫細胞の高発現を見出すことができることが見出された。これは、当技術分野において、「Ｔ細胞炎症表現型」と呼ばれ、この表現型が治療ワクチン及びチェックポイント遮断抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体を含む複数の免疫療法による処置に感受性である腫瘍と相関することが観察されている。一方、特定の腫瘍は、その微小環境において、免疫細胞のこの発現を欠いている。これらの腫瘍は、当技術分野において、「非Ｔ細胞炎症性腫瘍」と呼ばれ、これらの腫瘍は、特に、抗ＰＤ－１抗体による免疫療法に対する臨床的利益を欠くことが見出された。本発明によれば、活性Ｗｎｔシグナル伝達を有する後者のタイプの腫瘍は、特許請求される併用療法に好ましいターゲットである。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃１及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。これらのガンは、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとしてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃６及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３により処置されるのが特に好ましい。

【0215】

本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様による範囲に限定されるものではない。本明細書に記載されたものに加えて、本発明の種々の変更が、本開示から当業者に明らかとなるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。

【0216】

本明細書で引用された全ての特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0217】

実施例１
Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳ガン細胞系統ＥＭＴ６から得られた皮下同系マウスモデルにおける例示的ＬＲＰ５／ＬＲＰ６のＰＤ－１に対するマウス抗体との組み合わせでの抗腫瘍活性
例示的なＬＲＰ５／６アンタゴニストの効力をマウス乳ガン（ＥＭＴ６）のｓ．ｃ．細胞系統由来同系モデルにおいて、単剤として及びＰＤ－１に対するマウス抗体と組み合わせて試験した。

【0218】

ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの研究に使用した。マウス１匹あたりに１×１０^６個ＥＭＴ６乳ガン細胞を注射して、腫瘍を確立した。腫瘍体積を、キャリパーを使用して１週間あたりに少なくとも３回測定した。腫瘍体積の中央値が約２００mm³に達した時点で、処置を開始し、３０日後に終了した。

【0219】

１０匹の腫瘍を有する動物を、例示的なＬＲＰ５／ＬＲＰ６により、週２回静脈内（ｉ．ｖ．）で、例示的なマウスＰＤ－１抗体により、週２回ｉ．ｐ．で又は両化合物の組み合わせで処置した。１０匹の動物を媒体／アイソタイプ対照処置群に使用した。動物を、腫瘍塊（腫瘍≧１．５cm³）に基づいて、倫理的理由で研究の終了時に安楽死させた。

【0220】

細胞
ＥＭＴ６細胞をＡＴＣＣから入手した（カタログ番号ATCC（登録商標）CRL2755（商標））。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）及び作業細胞バンク（ＷＣＢ）を確立した。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ_２において、Ｔ１７５組織培養フラスコ中で培養した。使用された培地は、１５％ウシ胎仔血清（HyClone（登録商標）ウシ胎仔血清、特性決定；カタログ番号ＳＨ３００７１．０３；Thermo Scientific）及び２mM Ｌ－グルタミン（２００mM Ｌ－グルタミン（１００×）；Ｒｅｆ２５０３０－０２４；Gibco by Life Technologies）を補充したＷａｙｍｏｕｔｈのＭＢ７５２／１とした。培養物を１：１０／１：１５の比で２～３日毎に分割した。

【0221】

マウス
マウスは、Taconic, Denmarkから購入した７～８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃとした。動物施設に到着した後、マウスを実験に使用する前に、少なくとも５日間、周囲条件に調整させた。これらを、２１．５±１．５℃及び湿度５５±１０％の標準化された条件下において、１０群のMacrolon（登録商標）type IIIケージに収容した。標準照射食（PROVIMI KLIBA）及びオートクレーブ処理した水道水を自由に与えた。イソフルラン麻酔下で皮下移植されたマイクロチップを使用して、各マウスを識別した。研究番号、動物番号、化合物及び用量レベル、投与経路並びにスケジュールを示したケージカードは、研究を通じて動物と共に残した。

【0222】

試験化合物の投与
ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストをヒスチジンバッファーｐＨ６．５に懸濁させ、最初の２週間、１０mg/kg用量を週２回、マウス１匹あたりに１０mL/kg 適用容量をｉ．ｖ．投与した。ＰＤ－１抗体をＰＢＳ中に希釈し、１０mg/kg用量を週２回、マウス１匹あたりに１０mL/kg 容量を、研究の終了まで腹腔内に注射した。

【0223】

腫瘍成長及び疾患進行のモニタリング
腫瘍直径を、キャリパーを使用して週３回（月曜日、水曜日及び金曜日）測定した。各腫瘍の体積［mm³］を、式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従って計算した。処置の副作用をモニターするために、マウスを毎日異常について検査し、体重を毎日測定した。動物を試験終了時に殺処分した。壊死性腫瘍又は１５００mm³超の腫瘍サイズを有する動物を倫理的理由で研究の初期に殺処分した。

【0224】

結果
ＥＴＭ６腫瘍をＰＤ－１に対するマウス抗体により処置すると、中程度の腫瘍性腸阻害が生じた。ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとＰＤ－１抗体との併用により、単剤投与と比較した場合、有効性を顕著に向上し、１０匹のマウス中１匹のみで腫瘍縮小が観察された単剤処置と比較して、９匹のマウス中４匹で腫瘍縮小がもたらされた。単剤処置と比較した併用投与の相乗作用を実証する結果を図１に示す。ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストとＰＤ－１抗体との併用により、処置開始から腫瘍体積が少なくとも５００mm³に達するまでの期間（日数）として表５に報告された生存率の上昇が、単剤処置と比較して増加した。

【0225】

表５に、例示的なＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの抗腫瘍活性を、単剤として及びＰＤ－１に対するマウス抗体との組み合わせで示す。中央値は、処置開始から腫瘍体積が少なくとも５００mm³に達するまでの期間（日数）を指す。

【0226】

【表10】

【0227】

さらに、腫瘍縮小（すなわち、試験終了時の腫瘍体積が処置開始時と比較してより小さい）を示すマウスからのサンプルの組織学的分析を行った。特に、腫瘍を全ての群から収集し、ＦＦＰＥ（ホルマリン固定パラフィン包埋）のために１０％ＮＢＦ（ホルマリン溶液、中性緩衝、１０％）中で固定した。形態学的評価のために、組織形態学的分析をヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色により、ＦＦＰＥ腫瘍組織について行った。先に腫瘍が認められた部位からの組織についての試験終了時の腫瘍の証拠は、併用群（９匹のマウス中３匹）においてのみ報告されなかった。このことから、単剤処置と比較して、ＬＲＰ５／６アンタゴニストとＰＤ－１抗体との併用処置によってのみ病理学的完全応答を達成することができることが示された（表６）。

【0228】

表６に、例示的なＬＲＰ５／６アンタゴニストの抗腫瘍活性を単剤として及びＰＤ－１に対するマウス抗体との組み合わせで示す。研究終了時の完全応答は、腫瘍細胞が検出される部分応答と比較して、先に腫瘍が認められた部位からの組織について組織学的に検査してもガンが残存しているという証拠が無いことを指す。

【0229】

【表11】

【0230】

実施例２
Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳ガン細胞系統ＥＭＴ６から得られた皮下同系マウスモデルにおける例示的ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストのＰＤ－１に対するマウス抗体との組み合わせでの腫瘍Ｔ細胞浸潤の増大
例示的なＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストの腫瘍におけるＴ細胞浸潤を誘引する能力をマウス乳ガン（ＥＭＴ６）のｓ．ｃ．細胞系統由来同系モデル（ＥＭＴ６）において、単剤として及びＰＤ－１に対するマウス抗体との組み合わせで試験した。

【0231】

ＣＤ８陽性Ｔ細胞を実施例１で報告されたように、単剤で及びＰＤ－１に対するマウス抗体との組み合わせで処置されたマウスからの１６日目の腫瘍において分析した。腫瘍を全ての群から収集し、ＦＦＰＥ組織について１０％ＮＢＦ中で固定し、免疫組織化学（ＩＨＣ）を、ＣＤ８ａに対するラットモノクローナル抗体（５３－６．７、eBioscience（商標）、作業希釈１：２００）を使用して、標準的なプロトコルで行って、ＣＤ８陽性Ｔ細胞を検出した。定量評価を、HALO（商標）画像分析ソフトウェアを使用して行い、有意水準を、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して決定した。調整ｐ値が０．０５未満の場合、群間に統計的有意差が認められるとみなした。結果を図２に示す。

【0232】

実施例３
３ＤスフェロイドにおけるＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ヒトＰＤ－１抗体との併用効果
Ｗｎｔ駆動免疫サプレッションにおける抗ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト（上記定義されたＬＲＰ５／ＬＲＰ６＃５、配列番号：６５としても示される）と本発明の抗ヒトＰＤ－１抗体（上記表３で定義されたＰＤ１－３）との併用効果をさらに評価するために、腫瘍細胞、活性化ヒトＰＢＭＣ及びＷｎｔリガンド（Ｗｎｔ３ａ）のｉｎｖｉｔｒｏ共培養を使用し、腫瘍細胞生存率をリードアウトとして測定した。

【0233】

この目的で、赤色蛍光タンパク質（ｍＫａｔｅ２）を発現するように安定にトランスフェクションされ、活性化ヒトＰＢＭＣ及びＷｎｔ３ａリガンド（０．５μg/ml）リガンドと共にスフェロイドとして３Ｄで培養された腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｈ１４３７）を１０００nM ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト及び２００nM 抗ＰＤ－１抗体で処理し、細胞生存率を化合物添加後の指示された時点で測定した。

【0234】

３．１研究設計
腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｈ１４３７非小細胞肺ガン細胞系統）とヒトＰＢＭＣとのｉｎｖｉｔｒｏ共培養アッセイを確立するために、ＮＣＩ－Ｈ１４３７細胞を、赤色蛍光タンパク質（ｍＫａｔｅ２）を発現するように安定的にトランスフェクションさせ、スフェロイドとして３Ｄで培養した。共培養アッセイを行うために、ＮＣＩ－Ｈ１４３７ｍＫａｔｅ２細胞を９６ウェルSpheroid Microplateに播種した（５０００個/ウェル）。ＮＣＩ－Ｈ１４３７ｍＫａｔｅ２細胞を、ウェルあたりにＲＰＭＩ－１６４０＋Glutamax培地（１０％ FCShiを含む）２００μl容量に播種した。４日後、スフェロイドが形成され、培地１００μlを各ウェルから除去し、（抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体（１μg/ml）で７２時間活性化された）３×１０^５個ＰＢＭＣを含むか又は含まないＲＰＭＩ１６４０培地＋Glutamax（＋１０％ FCShi）１００μlを適切なウェルに加えた。

【0235】

ＰＢＭＣの有無のスフェロイドに、抗ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト、Ｗｎｔ３ａ、抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗ヒトＰＤ－１抗体のアイソタイプ（対照として）のいずれかを単剤療法として又は組み合わせで曝した。これらの化合物を、０日目（腫瘍細胞をマイクロプレートに播種した４日後）に１回だけ加えた。

【0236】

化合物を加えた１２時間後、ｍＫａｔｅ２蛍光の１回目の測定を行い、腫瘍スフェロイドの細胞生存率を決定するのに使用した。この時点をベースライン（１００％）として使用し、下記測定値（１２～４８時間の間の時間隔で取った）と比較した。ｍＫａｔｅ２の蛍光（励起：５９０nm；発光６３５nm）を、EnVision 2100 MULTILABEL READER（PerkinElmer）を使用して測定した。実験では、ＰＢＭＣとのスフェロイド及び処理の有無において、２日目まで６回の生物学的反復試験、３日目及び４日目に５回の生物学的反復試験並びに７日目及び８日目に４回の生物学的反復試験を行った。

【0237】

試薬及び組織培養材料
・ＰＢＳ（Gibco；１４１９０－０９４）
・トリプシンＥＤＴＡ（Gibco；０４３－９０３１７ＦＵ）
・Ultra-LEAF（商標）精製抗ヒトＣＤ３抗体（Biolegend；３００３３２）
・Ultra-LEAF（商標）精製抗ヒトＣＤ２８抗体（Biolegend；３０２９３４）
・ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Gibco；６１８７０－０１０）
・ＲＰＭＩ１６４０（Gibco；Ａ１０４９１－０１）
・ＦＣＳ（HyClone；ＳＨ３００８４．０３）
・ＷＮＴ３ａ（R&D 5036-WN/CF；ロットＳＶＨ１８１６１０Ａ）
・幹細胞ドナー：Ｂ００１０００５２７；ロット：１８１２１８０１８２

【0238】

３．２ＮＣＩ－Ｈ１４３７ＭＫＡＴＥ２培養
ＮＣＩ－Ｈ１４３７ｍＫａｔｅ２細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Gibco；Ａ１０４９１－０１）＋１０％ FCShiを使用して培養した。細胞を１週間に１回分割し（１：１０）、培地を経時的に交換した。継代のために、細胞を、ＰＢＳ中のトリプシンＥＤＴＡ（Gibco；０４３－９０３１７ＦＵ）を使用して、細胞培養フラスコから剥がした。培地を除去し、トリプシン５mlを３７℃で約５分間加えた。毎分、目視チェックを行って、細胞がすでに剥がれているかを確認した。剥離後、細胞／トリプシン溶液を、１０％ FCShiを含有する培養培地４５mlと混合し、室温において、４００×ｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットを適切な量の培地に再懸濁させ、共培養アッセイのためにカウントするか又は培養のために１：１０に分割するかのいずれかをした。細胞を３７℃及び５％ＣＯ_２で培養した。

【0239】

３．３ＰＢＭＣの解凍及びＰＢＭＣ活性化
ＰＢＭＣ（幹細胞ドナー：Ｂ００１０００５２７；ロット：１８１２１８０１８２）を含む１つのバイアルを、ごく少量の氷片が残るまでＲＴで解凍し、ついで、冷（２～８℃）ＲＰＭＩ－１６４０＋Glutamax ２０mlを含む５０mlのFalconに注いだ。ボルテックス後、Falconチューブを４００×ｇで５分間遠心分離した。ついで、上清を廃棄し、ＰＢＭＣペレットをアッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０＋グルタマックス＋１０％ FCShi）１～２mlに再懸濁させた。

【0240】

細胞をカウントし、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体（１μg/ml）で７２時間活性化した（５×１０＾６個/ml）。７２時間後、活性化ＰＢＭＣを４００×ｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットをＲＰＭＩ－１６４０＋Glutamax培地（１０％ FCShiを含む）１～２mlに再懸濁させた。最後に、細胞をカウントし、共培養アッセイのために、３×１０＾６個/mlに希釈した。

【0241】

３．４スフェロイド生存率変化：測定及び分析
EnVision 2100 MULTILABEL READER（PerkinElmer）を使用して、ＮＣＩ－Ｈ１４３７ｍＫａｔｅ２スフェロイドの細胞生存率変化を決定した。ｍＫａｔｅ２の蛍光を励起５９０nm及び発光６３５nm並びに測定高さ４．１mmで測定した。分析のために、バックグラウンド（培地のみ）の平均を測定値から差し引き、各ウェルの％変化を計算し、ウェルの新たな測定値（バックグラウンドを差し引いたもの）をベースライン測定値（化合物及びＰＢＭＣを加えた１２時間後）と比較した。示された標準偏差は、対応する処理及び時点における％変化の％標準偏差である。生存率値の得られた％変化をGraph Padソフトウェアに移し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定と組み合わせて二元配置ＡＮＯＶＡを適用することにより分析して、統計的有意性を決定した。

【0242】

３．５統計的分析
有意差レベルを、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して決定した。（調整）ｐ値が^＊について０．０５未満、^＊＊について０．０１未満、^＊＊＊について０．００１未満及び^＊＊＊＊について０．０００１未満の場合、群間で統計的有意差が認められるみなした。

【0243】

３．６結果
活性化ＰＭＢＣと共培養された腫瘍スフェロイドの生存率におけるＷｎｔ３ａリガンド、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト又は抗ヒトＰＤ－１抗体により処理の効果を図３Ａに示す。Ｗｎｔ３ａ処理により、４～８日の間の任意の時点で検出された腫瘍スフェロイドの生存率の有意な向上（ＰＢＭＣ媒介性腫瘍細胞殺傷の阻害）がもたらされた。ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト又は抗ヒトＰＤ－１抗体による処理は、アイソタイプ処理（対照）と比較して、腫瘍スフェロイドの生存率に有意な効果を有さない。

【0244】

Ｗｎｔ３ａリガンドの存在下での単剤療法として又は抗ヒトＰＤ－１抗体との組み合わせでのＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストによる処理の効果を図３Ｂに示す。単剤療法としてのＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストによる処理により、腫瘍スフェロイド生存率のＷｎｔ３ａ媒介性上昇がサプレッションされる（有意な効果が、処理開始後４～８日で報告される、Ｔｕｍ／ＰＢＭＣ１：３＋ＬＲＰ５／６＋ＷＮＴ３ａ＋ｉｓｏ対Ｔｕｍ／ＰＢＭＣ１：３＋ｉｓｏ）。したがって、Ｗｎｔ３ａリガンドの存在下でのＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストによる処理により、腫瘍スフェロイド生存率のＰＢＭＣ媒介性阻害が回復する。

【0245】

ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ヒトＰＤ－１抗体の併用処理により、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト単剤療法と比較して腫瘍スフェロイド生存率の有意な低下がもたらされる（有意な効果が、処理開始後７～８日で報告される、Ｔｕｍ／ＰＢＭＣ１：３＋ＬＲＰ５／６＋ＷＮＴ３ａ＋ＰＤ１対Ｔｕｍ／ＰＢＭＣ１：３＋ＬＲＰ５／６＋ＷＮＴ３ａ＋ｉｓｏ）。したがって、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニストと抗ヒトＰＤ－１抗体の併用処理により、ＬＲＰ５／ＬＲＰ６アンタゴニスト単剤療法と比較して、ＰＢＭＣ媒介性腫瘍細胞殺傷の向上がもたらされる。

【0246】

３．７考察
これらの結果から、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせたＬＲＰ５及びＬＲＰ６の遮断により、腫瘍スフェロイドのＰＢＭＣ媒介性殺傷をもたらされることが示される。これらのデータは実施例１及び２に示すデータと共に、本発明の併用療法が強力な抗腫瘍活性を有することを示す。

【図1】