特表 2022-527220 頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視方法及び装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-31

(54)【発明の名称】頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視方法及び装置

(51)【国際特許分類】

   A61B 8/06 20060101AFI20220524BHJP

   A61B 8/08 20060101ALI20220524BHJP

   A61B 5/00 20060101ALI20220524BHJP

   A61B 5/026 20060101ALI20220524BHJP

【ＦＩ】

A61B8/06

A61B8/08

A61B5/00 101P

A61B5/026 140

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021560237

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(85)【翻訳文提出日】2021-11-19

(86)【国際出願番号】 EP2020058708

(87)【国際公開番号】W WO2020201083

(87)【国際公開日】2020-10-08

(31)【優先権主張番号】19166970.4

(32)【優先日】2019-04-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521439969

【氏名又は名称】ゾノヴム ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ロベル ミロスラフ

【テーマコード（参考）】

4C017

4C117

4C601

【Ｆターム（参考）】

4C017AA11

4C017AB06

4C017AC23

4C117XA01

4C117XB01

4C117XD03

4C117XE16

4C117XE27

4C117XE46

4C601DD03

4C601DD11

4C601DE17

4C601JB34

(57)【要約】

頭蓋内コンプライアンスを非侵襲的に評価及び／又は監視する方法は、ヒト又は動物の頭蓋である生体材料（０２）に、異なる周波数及び／又は振幅の音響送信信号が照射され、生体材料（０２）を通過した後の反射及び／又は送出に対応する、異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号が受信される音響分光分析を行うステップａ）と、生体材料（０２）に固有なｎ次元の関数及び飛行時間を評価するために、音響送信信号と、対応する音響受信信号とを比較するステップｂ）と、生体材料（０２）の線形膨張及び／又は体積膨張の測定により、生体材料（０２）の膨脹を評価するステップｃ）と、ステップｂ）における比較結果と前記ステップｃ）における測定結果に基づいて、生体材料（０２）の頭蓋内コンプライアンスを評価するステップｄ）とを備えている。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

頭蓋内コンプライアンスを非侵襲的に評価及び／又は監視する方法であって、
ヒト又は動物の頭蓋である生体材料（０２）に、異なる周波数及び／又は振幅の音響送信信号が照射され、前記生体材料（０２）を通過した後の反射及び／又は送出に対応する、異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号が受信される音響分光分析を行うステップａ）と、
前記生体材料（０２）に固有なｎ次元の関数及び飛行時間を評価するために、前記音響送信信号と、対応する前記音響受信信号とを比較するステップｂ）と、
前記生体材料（０２）の線形膨張及び／又は体積膨張の測定により、前記生体材料（０２）の膨脹を評価するステップｃ）と、
前記ステップｂ）における比較結果と前記ステップｃ）における測定結果に基づいて、前記生体材料（０２）の頭蓋内コンプライアンスを評価するステップｄ）とを備えている、頭蓋内の状態を非侵襲で監視する方法。

【請求項2】

前記ステップｄ）により評価された頭蓋内コンプライアンスに基づいて、前記生体材料（０２）の頭蓋内圧、脳血流、及び／又は病的状態を評価するステップｅ）をさらに備えている、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ステップｄ）及び前記ステップｅ）の結果を表示するステップｆ）をさらに備えている、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記音響送信信号は、前記生体材料（０２）の第１の位置（Ｘ１）で照射され、前記音響受信信号は、前記生体材料（０２）の第２の位置（Ｘ２）で受信され、前記第１の位置及び前記第２の位置（Ｘ１、Ｘ２）は、同一であるか、互いに反対側である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記音響分光分析及び／又は前記生体材料（０２）の膨張の評価は、本質的に、左右の大脳及び大脳縦裂の領域に対して行う、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記音響分光分析及び／又は前記生体材料（０２）の膨張の評価は、本質的に、外耳道のわずかに上の頭蓋の前額面の方向に対して行う、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記請求項１～６のいずれか１項に記載の方法により生体材料（０２）の頭蓋内コンプライアンスを非侵襲的に評価及び／又は監視する装置（０１）であって、
異なる周波数及び／又は振幅の音響送信信号を送信する音響送信部（１１）と、前記生体材料（０２）を通過した後の反射及び／又は送出に対応する、異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号を受信する音響受信部（１２）とを有する、ヒト又は動物の頭蓋である生体材料（０２）の音響分光分析を行う第１の手段（１０）と
前記生体材料（０２）に特徴的なｎ次元の関数、及び飛行時間を評価できる、前記音響送信信号を対応する前記音響受信信号と比較する評価部（２０）と、
前記生体材料（０２）の線膨張及び／又は体積膨張を測定する測定装置（３１）を含む、前記生体材料（０２）の膨張を評価する第２の手段（３０）と、
比較結果及び測定結果に基づいて前記生体材料（０２）の頭蓋内コンプライアンスを評価する分析部（４０）とを備えている、装置。

【請求項8】

前記分析部（４０）は、評価された頭蓋内コンプライアンスに基づいて、頭蓋内圧、脳血流、及び／又は前記生体材料（０２）の病的状態を評価する、請求項７に記載の装置。

【請求項9】

前記分析部（４０）によって実行された結果を表示するための出力部を含む、請求項７又は８に記載の装置。

【請求項10】

前記音響送信部（１１）は、前記生体材料（０２）の第１の位置（Ｘ１）に配置され、前記音響受信部（１２）は、前記生体材料（０２）の第２の位置（Ｘ２）に配置され、前記第１及び第２の位置（Ｘ１、Ｘ２）は、同一であるか、又は互いに反対側である、請求項７～９のいずれか１項に記載の装置。

【請求項11】

前記音響分光分析及び／又は前記生体材料（０２）の膨張の評価は、本質的に、左右の大脳及び大脳縦裂の領域に対して行われる、請求項７～１０のいずれか１項に記載の装置。

【請求項12】

前記音響分光分析及び／又は前記生体材料（０２）の膨張の評価は、本質的に、外耳道のわずかに上の頭蓋の前額面の方向に対して行われる、請求項７～１０のいずれか１項に記載の装置。

【請求項13】

第１の手段（１０）、第２の手段（３０）、評価部（２０）、分析部（４０）及び／又は出力部（５０）は、１つのコンポーネントである請求項７～１２のいずれか１項に記載の装置。

【請求項14】

前記装置（０１）は、回転又は移動が可能である、請求項７～１３のいずれか１項に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体材料の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視方法及び装置に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒト又は動物の頭蓋における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の変化は、多くの脳疾患を著しく複雑にし、罹患率、死亡率及び予後にかなりの影響を及ぼす。例えば、外傷性脳損傷及び/又は脳卒中後などの重度の脳損傷のある患者の１８％は、永続的な機能的損傷を有し、長期的な職業的及び/又は社会的リハビリテーションを必要とする。これらの損傷の程度は、それぞれの外傷の一次的な重症度によって決定されるだけでなく、二次的な脳損傷にも大きく影響される。このため、適時に認識されず、適切に治療されない頭蓋内圧の変化は、単独で発生しても非常に重要である。頭蓋内圧の測定は、重度の脳損傷のある患者の治療を決定するうえで重要な指標である。従って、当技術分野において、頭蓋内圧の好ましくは連続的な測定が提案されていることは驚くべきことではなく、これは治療に関連するだけでなく、予後にも関連する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

頭蓋内圧を測定するための方法及び装置は、従来から知られている。これまで、頭蓋内圧は、神経外科的に頭蓋内に埋め込まれた圧力プローブによってのみ測定されていた。測定は、脳室内又は硬膜外圧力プローブを介して行われ、頭蓋内圧の継続的な監視を、より長期間にわたって可能にする。しかし、従来から知られている方法及び装置は、侵襲的であり、感染リスクを有する神経外科的処置を必要とするという点で問題を有する。

【0004】

従来から、頭蓋内圧を監視するための非侵襲的方法及び装置の開発が継続的に試みられている。これに関し、経頭蓋二重超音波検査法（ＴＣＤ）がある。これにより、主要な基底脳動脈の脳血行動態を直接非侵襲的に分析できる。しかし、この方法は、ヒト又は動物の頭蓋の頭蓋内圧に関するおおよその情報しか得られないという点で問題を有する。経頭蓋ドップラー超音波検査を実施することが困難であり、従って特別に訓練された医療関係者によって実施されなければならないという点も問題である。

【0005】

さらに、頭蓋内圧を監視するための他の直接的な非侵襲的方法及び／又は装置が、従来から知られており、これらに限定されないが、以下のような参考例がある。“The pulsating brain: A review of experimental and clinical studies of intracranial pulsatility”, “Pulsed Phase Lock Loop Device for Monitoring Intracranial Pressure During Space Flight”, “Noninvasive assessment of intracranial pressure waveforms by using pulsed phase lock loop technology: Technical note”, “Detection of skull expansion with increased intracranial pressure”, “Investigation of intracranial media ultrasonic monitoring model”, “Intracranial Pressure Dynamics Assessed by Noninvasive Ultrasound During 30 Days of Bed Rest”, “Intracranial Pressure Monitoring: Invasive versus Non-Invasive Methods-A Review” and “Noninvasive Intracranial Volume and Pressure Measurements Using Ultrasound (Head and Spinal)”。しかしながら、従来から知られているこれらの方法及び／又は装置は、頭蓋内圧及びそれに関連する脳損傷を正確に評価及び／又は監視することができないという点で問題がある。

【0006】

さらに、頸動脈及び脊椎といった頭蓋外頸部血管を監視するため診断技術として動脈デュープレックス超音波検査が従来から知られている。動脈デュープレックス超音波検査は、石灰化及び関連する血液の乱れ及び/又は貧血/血液の不足に関する貴重な情報を提供する。しかし、頭蓋骨の厚さ及び関連する吸音が頭蓋内血管の検査において詳細な画像化を妨げる問題が判明した。超音波イメージング技術は、医療分野における診断と治療のための重要で実績のある手段であるが、残念ながら、これらのシステムは、対象の内部構造に関する情報を２次元又は３次元画像として提供するだけで、オブジェクトの組成に関する情報を提供しない。

【0007】

適時に頭蓋内圧の変化を認識し、及び/又はそれを適切に治療するために、生体材料の状態の簡単且つ迅速で、信頼性が高く、適切に正確な評価及び/又は監視を保証する、生体材料の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視方法及び装置が求められている。さらに、これらの方法及び装置は、安価な生産に適しており、確実に機能し、生体材料の短期又は長期の評価及び／又は監視に適している必要がある。さらなる態様として、頭蓋内コンプライアンスの評価及び／又は監視が、エラーの影響を受けにくく、エラーがなく、メンテナンスが少なく、ノイズが少なく、副作用がなく、患者に障害がないように実行されるべきである。従って、本発明の目的は、上記の問題を解決し、特に、頭蓋内圧の変化及び/又は二次脳損傷を適時に認識するために、生体材料の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視の方法及び装置を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

この目的は、独立請求項が教示する、生体材料の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視方法及び関連する装置によって、驚くほど単純であるが効果的な方法で達成される。

【0009】

本発明によれば、生体材料の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的な評価及び／又は監視の方法が提案され、これは以下のステップを含む：
ヒト又は動物の頭蓋である生体材料（０２）に、異なる周波数及び／又は振幅の音響送信信号が照射され、前記生体材料（０２）を通過した後の反射及び／又は送出に対応する、異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号が受信される音響分光分析を行うステップａ）、
生体材料（０２）に固有なｎ次元の関数及び飛行時間を評価するために、粗相新音響信号と対応する音響受信信号とを比較するステップｂ）、
生体材料（０２）の線形膨張及び／又は体積膨張を測定して、生体材料（０２）の膨脹を評価するするステップｃ）、
前記ステップｂ）における比較結果と前記ステップｃ）における測定結果に基づいて、生体材料（０２）の頭蓋内コンプライアンスを評価するステップｄ）

【0010】

本発明による方法は、変化した頭蓋内圧の適切な検出及び関連する適切な治療のためには、ヒト又は動物の頭蓋内コンプライアンスを評価及び／又は監視することで十分である、という基本的な考え方に基づく。ヒト又は動物の頭蓋の音響分光分析に基づいて、音響信号の飛行時間が測定され、それは測定領域及び音速により変化することが見いだされた。このデータに基づいて、頭蓋内コンプライアンスは、適切な測定範囲において確実に評価することができる。従って、特に測定値を分離することによって、頭蓋内圧、脳血流、及び／又は病的状態に関して結論を引き出すことができる。また、測定値を分離することによって、頭蓋内圧、脳血流、及び/又は病的状態に関する結論を導き出すことができる。これは、本発明の概念、すなわち、音響を応用する異なるアプローチを追求するものである、音響脳造影（ＡＣＧ）が、生体材料に適用できることが見いだされたことに基づく。いくつかの周波数の使用が、脳組織の分散特性を示し、信号変化の特定の解釈を可能にすることが明らかになった。分散は、媒体の非線形で周波数に依存する圧縮弾性率が、さまざまな音の周波数に対してさまざまな伝播速度をもたらす効果である。生体組織、特にヒトや動物の脳組織などの非線形材料では、音波分散の影響を明確に観察及び測定できる。これは、非線形周波数依存媒体の圧縮弾性率が、さまざまな音波周波数に対してさまざまな伝播速度をもたらす効果である。圧縮弾性率の特性は媒体の特定の特徴に依存するため、組成、混合濃度、分散、及び/又は場合によっては化学組成などの、周波数に依存する伝播速度のパターンは、媒体を識別するために使用できる。言い換えると、次の式（式１）及び（式２）から、伝搬速度ｃ（ｆ）は周波数及び/又は波長の関数であることがわかる。これは、液体媒体の場合は圧縮弾性率又は弾性率Ｋ_νに、固体媒体の場合は圧縮弾性率Ｋ_Bに依する。

【0011】

【数1】

【0012】

【数2】

【0013】

こ式１及び式２からわかるように、圧縮弾性率Ｋは、体積Ｖ、体積変化ｄＶ、及び対応する圧力変化ｄｐに分割できる。類推により、与えられた密度ρは質量ｍと体積Ｖに分割できる。

【0014】

さらに、上記の式１及び式２は、対応する生体材料の構造が考慮されている場合にのみ、ヒト又は動物の頭蓋に適用できることが本発明において見いだされた。生体材料に対して音響分光分析を実行することは、それだけでは、生体材料の頭蓋内コンプライアンスを適切な方法で評価するのに十分ではない。収縮期の頭蓋内圧によって引き起こされるヒト又は動物の頭蓋の拡張も考慮する必要がある。頭蓋の拡張は、年齢、頭蓋内圧、及び/又は少なくとも１つの病的状態の存在などのさまざまな要因に大きく依存し、安静にしたボランティアによって証明されているように、最大で２０μｍになる。頭蓋の拡張と収縮は、頭蓋内圧の変化によって引き起こされ、周囲の頭蓋骨の硬さによって相殺されることが、本発明において見いだされた。収縮期のヒト又は動物の頭蓋の拡張を測定することで、頭蓋内圧の変化、脳血流、及び/又は少なくとも１つの病的状態に関する貴重な情報を得ることができる。

【0015】

「非侵襲的な評価及び／又は監視の方法及び装置」という用語は、生体材料の頭蓋内コンプライアンスを検出するための方法に関連しており、これにより、頭蓋内コンプライアンスについての適切で信頼性の高い評価が適切な測定範囲において可能になる。この方法は、頭蓋内コンプライアンス及びその変化の検出に基づいており、この変化は、回復である場合も悪化である場合もあり得る。この変化は、経時的に検出されることが好ましい。より好ましくは、頭蓋内コンプライアンスの変化を検出できるようにするため、検出は、１回又は定期的に若しくは不規則な間隔で、及び一時的又は継続的に繰り返される。検査対象の生体材料は静的なシステムではないため、これは特に重要である。さらに、繰り返しは、頭蓋内コンプライアンスの変化を加速又は減速する条件及び／又は影響の下で監視することを可能にする。本発明の方法は、明示的に示された必須のステップａ）～ｄ）の後に、又はその間に実行される追加のステップを含むことができる。本方法は、好ましくは自動化できる。

【0016】

「生体材料」という用語は、当業者に知られているヒト又は動物の頭蓋に関する。さらに、頭蓋及び／又は脳及び脳の血管系の解剖学的及び／又は生理学的環境の一般的及び特定の特徴は、当業者に知られている。

【0017】

「頭蓋内コンプライアンスの評価」という用語は、頭蓋内コンプライアンスの現在の値の検出に関連している。評価は、好ましくは、半定量的、定量的、直接的及び／又は間接的な方法で実施される。従って、頭蓋内コンプライアンスの検出によって、例えば、検査される材料に関するさらなる情報を間接的に得ることが可能である。

【0018】

「頭蓋内コンプライアンスの監視」という用語は、頭蓋内コンプライアンスの評価された値の追跡及び／又は予測に関連している。監視は、例えば、数値で及び／又はグラフ化して表示可能であるが、これに限らない。監視の精度を上げるために、定期的又は不規則な間隔で、又は継続的に実行することが好ましい。長期間にわたって実施されるモニタリングの利点は、頭蓋内コンプライアンスの変化の予測、予後、及び/又は評価を行うことができることである。

【0019】

評価及び／又は監視が通常は１００パーセント正確ではあり得ないことは、当業者には公知である。従って、この用語は、検出又は追跡及び／又は予測の精度に関する統計的に有意な確率に関連している。評価及び／又は監視が統計的に有意であるかどうかは、専門家に公知の方法によって、進歩性なしに当業者が決定することができる。統計的評価ツールとして、信頼区間、ｐ値、スチューデントのｔ検定、マンホイットニーＵ検定などが挙げられる。信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５又は０．０００１である。本発明において、頭蓋内コンプライアンスの評価及び／又は監視は、好ましくは、信頼区間が少なくとも８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％又は１００％である。

【0020】

「頭蓋内コンプライアンス」という用語は、「頭蓋内容積と圧力との関係」という用語と交換可能な同義語として使用され、これらは両方とも当業者に知られており、ヒト又は動物の頭蓋における頭蓋内容積と頭蓋内圧との間の関係を説明している。頭蓋内容積（ＩＣＶ）が増加した場合、頭蓋内圧の上昇は通常、頭蓋から静脈血と脳脊髄液を移動させることによって緩和される。頭蓋内コンプライアンスは、頭蓋の圧力変化、エラスタンス（コンプライアンスの逆数）、油圧コンプライアンス（頭蓋内容積の瞬間的な変化及び/又は対応する頭蓋内圧の変化との関係）及び／又は頭蓋縫合線における頭蓋骨の動きなどのさまざまな要因に依存することが知られている。さらに、頭蓋内圧は、頭蓋内容積の増加とともに非線形に増加することが知られており、これは、圧力－容積指数によって説明される。さらに、標準値は当業者に知られている。

【0021】

本発明の方法は、生体材料の音響分光分析を実行するステップａ）を含み、異なる周波数及び／又は振幅の音響送信信号が生体材料に照射され、生体材料を通過した後の反射及び／又は送出に対応する、異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号が受信される。その後のステップにおいて、音響送信信号は、対応する音響受信信号と比較される。ここで、生体材料に特徴的なｎ次元の関数、及び飛行時間の値及び／又は位相シフトは、同等のものとして評価される。飛行時間の値に加えて、割り当てられた音響信号の周波数シフトが、各送信信号と受信信号のペアから決定され得る。言い換えれば、本発明による方法は、対応する又は特定の周波数の送信信号及び受信信号のペアから、それぞれの飛行時間、及び該当する場合は周波数シフトから、最終的にデータペアを決定することを意味する。

【0022】

本発明の方法は、対応する又は特定の周波数の各送信及び受信信号のペアから、最終的に、それぞれの飛行時間の値、及び該当する場合は周波数シフトからデータペアを決定し、必要に応じてそれを対応する周波数と共に、対応して構成されたデバイスに格納する。この方法を実行すると、非常に大きな結果データレコードが蓄積される。これは、各周波数並びに割り当てられた送信信号及び受信信号のペアについて、それぞれの飛行時間と、該当する場合は周波数シフトを含む１つのデータレコードが決定、保存、及び/又はグラフィカルに表示されるためである。従って、データ削減が実行されることが好ましい。例えば、圧縮データレコードは、検出結果データレコードからデータ圧縮デバイスにより生成される。この、圧縮結果データレコードは、検出結果データレコードと一致するがデータ量が小さい。データ圧縮がどのように実行されるかは、任意であり、当業者の専門知識に従う。

【0023】

「音響分光分析」という用語は、２０ｋＨｚ～１ＧＨｚの周波数範囲、特に超音波領域及び／又は縦波である、音響波及び／又は振動の変化から結論を導く、媒体の音響検査に関するものであり、その変化は、生体材料に含まれる構造物と音響波及び／又は振動との相互作用に基づいて生じるものである。音響分光分析によって生体材料を非侵襲的に調べることができ、この方法で媒体の構造の変化を評価することができる。音響分光分析は、生体材料の一部又は全体に対して実施され、音響送出素子及び／又は受信素子のような材料内の振動を放射、送出、増幅及び／又は受信するのに適した手段の助けを借りて実施されることが好ましい。

【0024】

また、対応する送信及び受信信号のペアの比較に基づいて、好ましくは受信された対応する結果データ記録に基づいて、生体物質に特徴的なｎ次元における機能、及び飛行時間の値及び／又は相シフトを同等物として評価することが可能であることも本発明では意図されている。「ｎ次元関数」及び「ｎ次元における関数」という用語は、互換性のある同義語として使用することができることは当業者には公知であり、さらに、例えば、これに限定されないが、移動時間測定のような、飛行時間の値を検出するための適切な方法及び手段は、当業者には公知であり、「移動時間測定」及び「飛行時間」という用語は、信号が測定部を通過するのに必要な時間を測定することによって、間接距離及び／又は速度測定のための方法の交換可能な同義語として使用される。好ましくは、移動時間測定が規定されたゼロ点のない相対的な時間システムを構成するように、本質的には時間による差のみが評価される。

【0025】

本発明において、波の伝播速度は生体材料の特性に直接依存し、従って、その特性を間接的に反映することが見いだされた。このため、静脈血がヒト又は動物の頭蓋から排出されることにより、生体材料の密度が変化することが考えられる。さらに、脳血流（拡張期／収縮期）及び／又は脳組織潅流により波伝播の速度が変化することが考えられる。

【0026】

続いて、工程ｃ）において、生体材料の膨張が評価され、ここで、生体材料の線形膨張及び／又は容積膨張が測定される。この工程は、頭蓋の膨張により、音響分光分析を実施する間に、送信信号と同等の位相変化及び／又は時間拡張又は時間収縮が起こらなければならないということが本発明において見いだされているため、特に重要である。検査される頭蓋の膨張は２０μｍまでの範囲にあり、年齢、頭蓋内圧及び／又は既存の医学的条件異なる因子に依存する。好ましくは、膨脹は収縮期相の間に評価される。膨張の評価は、半定量的、定量的、直接的及び／又は間接的に行うことが好ましい。さらに、生体材料の線形膨張及び／又は容積膨張が正確で適切に測定することができる、生体材料の膨張の評価に適した手段が使用されることが考えられる。この適切な手段として、膨張を直接的又は間接的に測定する、従来から知られている手段及び／又は方法を用いることが考えられる。

【0027】

相関関係は、特に限定されないが例えば、線形、対数、指数、ロジスティック、ポリジーン関数、及び／又はこれらの組み合わせにとして、時間とともに値が進行する傾向の２次関数により表示できる。

【0028】

「比較」という用語は、対応する値を互いに比較すること、特に音響送信信号を対応する音響受信信号と比較することに関する。この場合の比較は、対応するパラメータ及び／又は値の比較に関連するものとして理解される。

【0029】

本発明において、比較、評価及び／又は検出は、コンピュータ支援の方法で実施することが好ましい。これらの工程、例えば、工程ｂ）、ｃ）及び／又はｄ）をコンピュータ支援の方法で実施するために、当業者はコンピュータ及び／又はコンピュータプログラムのような既知のすべてのツールを使用することができる。さらに、コンピュータプログラムは、対応する結果を評価することができ、例えば、値の評価を自動的に配信することができる。さらに、工程ｂ）及び／又はｄ）は、例えば、分析部、評価部及び／又は評価部によって支援されることが考えられる。好ましくは、この比較に基づいて、時間と共にどのような状態変化が生じるかについての予測を行うことができるように、連続した音響送信信号及び／又は音響受信信号を比較において考慮することも可能である。

【0030】

本発明において、頭蓋内コンプライアンスを評価する方式により得られる結果は、直接的又は間接的に、検査される生体材料に依存することが理解される。従って、生体材料のわずかで有意でない変化、大きくて有意な変化及び／又は頭蓋内コンプライアンスの変化が、時間に関連した頭蓋内コンプライアンスの変化の指標であると考えられる。頭蓋内コンプライアンスの変化は、好ましくは、前記コンプライアンスの改善及び／又は悪化であり得る。これに関連して、この方法の結果は、絶対値及び／又は相対値として時間を指定して表示することが考えられる。

【0031】

最後のステップでは、ステップｂ）で行われた比較と、ステップｃ）で実行された測定とに基づいて、生体材料の頭蓋内コンプライアンスの評価が行われる。当業者は、具体的には１つ又はいくつかの仮定に基づいた、計算、カウントバック、導出、及び／又は結論によって評価を行うことを理解できる。さらに、評価された結果が検討されることが考えられる。

【0032】

従って、本発明による方法によって、頭蓋内コンプライアンスを一時的又は恒久的に検出するために、単純で、迅速で、高信頼で、正確にヒト又は動物の頭蓋の頭蓋内コンプライアンスを、評価及び／又は監視することが可能である。この評価及び/又は監視は、リアルタイムに実行することも可能である。本発明による方法の単純さは、特別に訓練された医療関係者だけでなく、自己管理をする個人家庭において、又は救急医療技術者、看護師及び／又は助手といったあらゆる人が本発明を使用することを可能にする。本発明において、この方法は、ピコ秒単位の分解能を有する数マイクロ秒の測定範囲を有し、これにより、頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的評価及び／又は監視のための適切なツールを構成することが示された。これはまた、頭蓋内圧、脳の血流及び/又は少なくとも１つの病理学的状態の医療診断の支援に寄与する。このようにして、頭蓋内圧の経時変化を認識し、それを適切に治療することが可能であり、これは、患者の動態、死亡率、及び／又は予後に特にプラスの影響を与える。

【0033】

単独で又は組み合わせて実現することができる本発明の有利な実施形態は、従属請求項に示されている。

【0034】

本発明の一実施形態では、本方法は以下の構成をさらに備えていてもよい。
ステップd）で検出された頭蓋内コンプライアンスに基づいて、頭蓋内圧、脳血流、及び/又は生体物質の病的状態を検出するステップｅ）。

【0035】

この実施形態によって、（仮定を伴う）計算、カウントバック、導出、及び／又は結論により、検出された頭蓋内コンプライアンスから追加の重要な要因を取得することが可能となる。

【0036】

「頭蓋内圧（ＩＣＰ）」という用語は、頭蓋内、つまり脳組織及び脳脊髄液の圧力に関連する。頭蓋内圧は、血液が脳に送り込まれる圧力に対抗するため、脳組織灌流、つまり一般に脳機能にとって重要であることが知られている。さらに、当業者は、脳脊髄液の量と血液との間の相互関係について、モンロー－ケリー学説として、脳脊髄液の量が無傷の頭蓋において一定であることを知っている。これによれば、１つのコンポーネントが増加すると、他のコンポーネントの一方又は両方が減少する。さらに、標準値は当業者に知られている。頭蓋内圧は、上記の（式１）及び（式２）から導出可能であり、頭蓋の線膨張及び／又は体積膨張に依存する。

【0037】

「脳脊髄液（ＣＳＦ）」、「脳脊髄液」及び「液体」という用語は、当業者に知られており、本発明において、脳脊髄液、脳脊髄液又は脊髄液と呼ばれる、脳及び脊髄を取り囲む体液の交換可能な同義語として使用される。さらに、標準値は当業者に知られている。

【0038】

「脳血流（ＣＢＦ）」という用語は、当業者に知られており、単位時間における脳への血液供給の測定に関連している。さらに、標準値は当業者に知られている。当技術分野において、脳血流量は心拍出量の約１５％でであり、毎分訳７５０ｍｌであることが知られている。さらに、総脳血流は、本発明において実際の脳血流と区別可能である。脳血流は、好ましくは上記の（式１）及び（式２）から計算される。

【0039】

「病的状態」という用語は、ヒト又は動物の頭蓋への損傷に関連しているため、特に重要である。病的状態は、例えば、外傷性脳損傷、脳損傷、脳卒中、高血症、脳浮腫、不十分な血流、脳虚血、脳出血、特に頭蓋内、脳内、実質及び/又は脳外脳出血、くも膜下出血、血栓症、血管の炎症及び/又は変化、脳組織の灌流及び/又は組織灌流の減少である。病的状態は、好ましくは上記の（式１）及び（式２）から導き出される。より好ましくは、ヒト又は動物の頭蓋における病的状態の位置を特定することが可能である。

【0040】

従って、この追加のステップによって、先に評価された頭蓋内コンプライアンスに基づいて、患者のタイムリーな検出及び適切な治療をするための追加の重要な情報を取得することが可能である。

【0041】

本発明のさらなる実施形態において、本方法は、以下の構成をさらに含むことができる。
ステップd）及び/又はステップe）で実行された検出を表示するステップｆ）。

【0042】

この実施形態により、ステップｄ）及び／又はステップｅ）で実施される検出の理解を単純化するために、検出値を数値的及び／又はグラフ的に表示することが可能である。値の出力を表示するための適切な手段は当業者に既知である。ステップｆ）は、出力部によって追加的にサポートすることができる。

【0043】

本発明のさらなる実施形態において、音響送信信号は生体材料の第１の位置で発せられ、音響受信信号は生体材料の第２の位置で受け取られ、第１及び第２の位置は同一であるか、又は互いに反対側に配置されているようにできる。

【0044】

さらに、音響分光分析及び／又は生体材料の膨張の評価は、基本的に左右の大脳の領域及び大脳縦裂において行うことができる。上述の式１及び式２は、ヒト又は動物の頭蓋の構造を考慮して、先に言及した値の最適な検出を可能にすることが本発明において示されている。音響信号に対する皮膚、筋肉、頭蓋骨及び／又は脳脊髄液の影響は無視でき、従ってそれらは定数とみなすことができることが示されている。しかし、脳脊髄液の一部を含む左右の大脳と大脳縦裂の領域は、心周期と脳組織の潅流に大きく依存する。従って、生体材料のこれらの領域は、本発明による方法を実施するのに適している。

【0045】

「本質的に」という用語は、問題の値又は領域が、わずかな、特に重要でない、変化、シフト及び／又は偏差にのみ左右されることを意味する。例えば、音響分光分析及び／又は生体材料の膨張の判定は、左右大脳の好ましい領域及び大脳縦裂からわずかに逸脱した位置で行われることが考えられ、これは、実施されるべき検出に影響を及ぼさないか、又は有意でない影響を及ぼすことを意味する。

【0046】

さらに、音響分光分析及び／又は生体材料の膨張の評価は、本質的に外耳道の少し上の頭蓋の前額面（冠状面）の方向で行われる。このように、本測定法を実施するのに最も適した領域は、外耳道の少し上方にある頭蓋の前額面の方向に位置する表面であることが、本発明において示されている。この実施形態により、頭蓋系のこの領域は、音響波の抑制の程度が最も低いことを特徴とするので、音響波の強度及び／又は強度を最大化することができる。従って、頭蓋の反対側から完全なエコーを受け取ることができる可能性が非常に高い。これは、前述の分析に基づいて、頭蓋系の単純化された層構造を採用することを可能にする。

【0047】

特に指定のない限り、上記の用語の定義及び／又は説明は、以下のすべて本明細書の記載事項に適用される。

【0048】

さらに、本発明は、先行する方法の請求項のいずれか一項に従って、生体物質の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的評価及び／又は監視のための装置を提供する。本発明による装置は、生体材料の音響分光分析を実施するための第１の手段を含み、第１の手段は、生体材料に異なる周波数及び／又は振幅のいくつかの音響送信信号を送出するための音響送信部と、生体材料を通過した後の反射及び／又は送出に対応する、異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号を受信するための音響受信部とを含み、生体材料はヒト又は動物の頭蓋である。さらに、装置は、音響送信信号を対応する音響受信信号と比較するための評価部を備え、ここで、生体材料に特徴的なｎ次元の関数、及び飛行時間値及び／又は位相シフトは、同等物として評価可能である。さらに、装置は、生体材料の膨張を評価するための第２の手段を含み、ここで、第２の手段は、生体材料の線形膨張及び／又は容積膨張を測定するためのひずみゲージ、圧力センサ、容量センサ等の測定装置を含むが、これらに限定されない。最後に、この装置は、さらに、導かれた比較及び実施された測定に基づいて生体材料の頭蓋内コンプライアンスを評価するための分析部を含む。

【0049】

本発明による装置は、頭蓋内コンプライアンスの最適な評価及び／又は監視を可能にするために、好ましくは自己学習型及び／又は自己較正型である。同様に好ましくは、装置は音響脳造影（ＡＧＣ）に使用することができる。より好ましくは、装置は、生体材料を一時的に又は継続的に評価及び／又は監視するのに適している。

【0050】

「第１の手段」という用語は、当業者に既知の技術水準の任意の手段に関し、音波周波数範囲、特に超音波の範囲及び縦波の範囲に振動を生体材料に放射、送出、増幅及び／又は受信するのに適しているものである。その手段は、生体材料の一部又は全体に適用されることが好ましい。

【0051】

好ましくは第１の手段は、音響送信部及び／又は音響受信部であり、音響送信部は生体材料及び／又は音響受信部に異なる周波数及び／又は振幅の音響送信信号を送出し、音響受信部は、生体材料を通過した後の反射及び／又は送出に対応する異なる周波数及び／又は振幅の音響受信信号を受信する。

【0052】

「第２の手段」という用語は、当業者に既知の技術水準の任意の手段に関し、生体材料の膨張、特に生体材料の線状膨張又は／又は容積膨張を測定するのに適しているものである。測定は、直接的又は間接的な方法で、当該技術水準から知られている手段及び／又は方法を用いて実施することができる。「評価部」という用語は、音響送信信号を対応する音響受信信号と比較するのに適したユニットに関する。適当な評価部は、例えば当業者に既知のコンピュータ及び／又はコンピュータプログラムである。さらに、コンピュータは比較の結果を評価することができる。

【0053】

「分析部」という用語は、生体材料の頭蓋内コンプライアンスを評価又は検出するために使用されるユニットに関する。分析部は、例えば、コンピュータ又はコンピュータプログラムである。

【0054】

本発明による装置は、生体物質の頭蓋内コンプライアンスの簡便、迅速、信頼性ある及び適切で正確な評価及び／又は監視のための適切で正確な感度を有し、これを一時的又は継続的に行うことができるという点で有用である。この評価及び／又は監視はリアルタイムに行うことも可能である。加えて、この装置は、ピコ秒単位の分解能を有する数マイクロ秒の測定範囲を有し、生体物質の頭蓋内コンプライアンスの非侵襲的評価及び／又は監視のための適切なツールを構成する。これにより、頭蓋内圧、脳血流及び／又は病理学的状態の場合の医学的診断の支援に寄与する。また、日常的に使用できるように、装置は、長期間の使用に十分な耐久性を有する。

【0055】

本発明の有利な実施形態は、それ自体又は組合せで実現可能であり、従属クレームに示される。

【0056】

本発明の一実施形態では、検出された頭蓋内コンプライアンスに基づいて、頭蓋内圧、脳血流及び／又は生体物質の病理学的状態（上記により詳細に記載）を検出するように分析部が構成されていることが考えられる。

【0057】

さらに、分析部によって行われる検出を表示するための出力部が構成されていることが考えられる。「出力部」とういう用語は、検出された値を示すのに適したユニットに関する。この実施形態において、検出を容易に理解できるように、頭蓋内コンプライアンス及びそれに関連する値、すなわち頭蓋内圧、脳血流及び／又は病的状態を数値及び／又はグラフとして表示することが可能である。表示のために適切な出力部は、当業者に公知である。

【0058】

さらに、音響送信部は生体材料の第１の位置に配置され、音響受信部は生体材料の第２の位置に配置され、第１及び第２の位置は、より詳細に記載されているように、同一であるか又は互いに反対側に配置されていることが考えられる。

【0059】

さらに、音響分光分析及び／又は生体材料の膨張の評価は、前に詳しく述べたように、本質的に左右の大脳の領域及び大脳縦裂において行われることが考えられる。

【0060】

さらなる実施形態において、第１の手段、第２の手段、評価部、分析部及び／又は出力部が、１つの構成要素においてディスポーザブルであることが考えられる。好ましくは、構成要素は、音響ハイブリッドセンサ、ヘアバンド、ヘッドバンド及び／又はヘッドフォンである。この実施形態は、装置がコンパクトであり、取り扱いが容易であり、輸送が容易であるという利点を有する。

【0061】

別の実施形態では、位置を変化させ、頭蓋内コンプライアンス及びそれから条件値の改善された検出を行うために、頭蓋内圧、脳血流及び病理学的状態、特に病理学的状態を突き止めるために、装置を回転可能及び／又は移動可能にすることが考えられる。

【0062】

本発明のさらなる詳細、特徴及び利点は、従属クレームに関連して好ましい実施形態の以下の記述から明らかである。それぞれの特徴は、それ自体、又は互いに組み合わせて実現することができる。本発明は例示的な実施形態に限定されない。例示的な実施形態は、図において模式的に示されている。個々の図中の同一の参照符号は、それらの機能において互いに対応する同一又は機能的に同一の要素又は要素を指す。

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】本発明の装置の模式図である。

【図2A】ヒトの頭蓋の模式図である。

【図2B】図２Ａのヒトの頭蓋に対応する層状モデルである。

【図3A】本発明による方法を実施するため、又は本発明による装置を配置するために最も適切なヒトの頭蓋の領域の模式図である。

【図3B】本発明による方法を実施するため、又は本発明による装置を配置するために最も適切なヒトの頭蓋の領域の模式図である。

【図4】ヒトの頭蓋の測定経路に沿った信号減衰を示す概略図である。

【図5】７２歳の患者から収集されたデータを示すグラフである。

【図6】頭蓋内圧プローブによって記録された頭蓋内圧の測定結果である、心臓の脈圧信号の伝播を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0064】

図１は、ヒト頭蓋である生体材料０２上に配置された本発明による装置０１を模式的に示す。図１において、装置０１は、第１の位置Ｘ１上に配置された音響送信部１１と、第２の位置Ｘ２上に配置された音響受信部１２とを備える第１の手段１０を有する。第１の位置Ｘ１と第２の位置Ｘ２とは互いに反対側に配置されており、音響分光分析は外耳道の少し上方にある頭蓋０２の前額面（冠状面）の方向に行われる。

【0065】

さらに、装置０１は、ひずみゲージ、圧力センサ、容量センサなどの測定装置３１を有する第２の手段３０を有する。図１において評価部２０及び分析部４０も一体となっている。但し、それらは一体化されていない部分とすることもできる。装置０１によって記録された値は、出力部に送信することができる。

【0066】

以下の実施形態は、本発明を例示するためのものである。請求の主題を限定することを意図したものではない。

【0067】

例１：音響脳造影（ＡＣＧ）の概念の基礎
先に記載したように、本発明である音響脳造影（ＡＣＧ）が生体材料に適用できることを本発明は示している。いくつかの周波数を用いることにより、脳組織の分散特性が示されたり、信号変化の解釈が得られたりすることが示された。分散は、非線形で、周波数に依存する媒体の圧縮弾性率が、種々の音響周波数に対して種々の伝搬速度をもたらす効果である。生体組織のような非線形材料、特にヒト脳組織や動物脳組織では、長軸方向の波の分散の効果を明確に観察し、測定することができる。これは非線形で、周波数に依存する媒体の圧縮弾性率が、異なる音響周波数に対して異なる伝搬速度をもたらす効果である。上述したように、圧縮弾性率の特性は、媒体の組成、混合物濃度、分布及び／又は場合によっては、化学組成等の媒体の特定の特性に依存し、周波数に依存する伝播速度のパターンは媒体を識別するために使用することができる。

【0068】

上記の式１及び式２をヒト又は動物の頭蓋に適用するためには、対応する生体物質の構造を考慮しなければならない。図２Ａには、ヒトの頭蓋の構造の概略を示し、図２Ｂには、図２Ａからのヒトの頭蓋の対応する層状モデルの概略を示す。

【0069】

図２Ａ及び図２Ｂに示す、ヒト頭蓋１ａ、１ｂ、２、３（脳室を伴う）、４及び５の組織構造を以下の表１において説明する。

【0070】

【表1】

【0071】

表１には、図３Ａ及び図３Ｂにおけるヒト頭蓋の皮膚（１ａ）、筋肉（１ｂ）、頭蓋骨（２）及び脳脊髄液(cerebrospinal fluid)の構造は、実施された音響分光分析に影響を及ぼさないため、定数とみなすことができることが示されている。しかし、左右の大脳（４）、脳脊髄液（３）の部分を含む大脳縦裂（５）は、実施した音響分光分析に影響を与え、その影響は心周期と脳組織内の血液循環に強く依存する。これらのゾーンは、さらなる検査のための「着目点」である。

【0072】

データは、次の式３に基づいた飛行時間分析法により得ることができる。組織層Ｔのセットがある場合、そのセットの各組織の伝播時間を合計することにより、全伝播時間が得られる。

【0073】

【数3】

【0074】

本発明の概念及び前記概念に基づくモデルは、例えば、追加の組織層を加えることにより、容易にグレードアップ又は改変することができる。正確で詳細な分散データが入手できれば、特定の組織に対する分散を周波数の非線形関数としてモデル化することができる。与えられた組織ｉについて、周波数ｆの伝播時間、ｔ_i（ｆ）を次の式４に従って計算することができる。

【0075】

【数4】

【0076】

上述の式４において、ｄ_iは、音響波によって伝搬される組織の深さであり、Ｃ_0iは、基本周波数ｆ_0iで定義される基本速度であり、また、Δ_iは、伝搬速度に対する周波数の依存性を特徴づける組織の分散トレンドである。信号は超音波プローブによって送出され、別の音響波（送出）又は同じ音響波（反射）のいずれかによって記録される。上述したように、送出信号の速度は媒体に依存する。ヒト頭蓋‐脳‐システムの解剖学的解析に基づけば、領域によって、音響波の伝播条件は大きく異なっているが明らかである。このことから、組織検査に最適な方向に関する考察がなされた。図３Ａに示されている前額面（冠状面）の方向が、透過又は反射測定のために選択されるべきであることが示された。

【0077】

超音波の強度を最小化するという制限は、音響波の減衰が最小である頭蓋系の領域の探索を誘導した。分析の結果、この測定法の実施に最も適している領域は、図３Ｂに見られるように、外耳道のやや上方に位置する表面であることがわかった。このような測定方向を選択すると、おそらく反対側の頭蓋骨から完全なエコーが生じる。図２Ａ及び図２Ｂ及び表１の上記の分析に基づいて、頭蓋系の単純化された層状構造を採用することができる。

【0078】

ヒト頭蓋の層モデル（図２Ａ、図２Ｂ、表１に図示）を入力として、以下の表２に示す異なる頭蓋組織の物理値とともに、音響信号の伝播時間、ならびにこれらの構造を通る測定経路に沿った信号減衰を求めることができる。

【0079】

【表2】

【0080】

図４には、図２Ａ及び２Ｂに示した、皮膚（１ａ）、筋肉（１ｂ）、頭蓋骨（２）、脳脊髄液（３）、左大脳（４ａ）、右大脳（４ｂ）及び大脳縦裂（５）に従ってヒトの頭蓋における測定経路に沿った信号減衰を示した。さらに、測定経路に沿った超音波信号減衰及び予想飛行時間の人体頭部モデルを以下の表３に示す。

【0081】

【表3】

【0082】

送出方法を考慮すると、測定プロセスは、選択位置Ｘ１（図３Ａ及び３Ｂに示される）における中枢脳系への音波の「導入」、続いて、音波ビームの広がりの方向に応じて、反対の位置Ｘ２での受信を含む。従って、この方法は、好ましくは、２つの超音波プローブ－１つは音響信号を送出し、１つは音響信号を受信する－を必要とする。

【0083】

脳血管系は非常に複雑であるため、脳への血液供給の状態がその物理的及び化学的パラメータに大きく影響する。頭蓋内圧は、頭蓋内の動脈血拍動によって誘発される頭蓋内液量、組織容積及び拍動容積に依存する。通常の脳血流又は脳血流（ＣＢＦ）、例えば５０ｍｌ／１００ｇ／分では、脳の平均重量が１３７５ｇの場合、平均ＣＢＦ値は約６９０ｍｌ／分である。これにより、血液値は毎秒約１１．６ｍｌ（心拍あたりの体積として推定される）となる。これに基づき、飛行時間測定及び音の変化及び／又は音響波変化の速度は、標準的な頭蓋組織潅流ＣＢＦに基づいて計算することができる。ボランティアにより検出された骨の動きは、ベッド上安静時には最大２０μｍであり、以下の式５を用いて計算することができる。

【0084】

【数5】

【0085】

次の式６に示すように、非常に単純化したモデルを選択する。標準的な５０ｍ／１００ｇ／ｍｉｎのＣＢＦで、１分間に６０回の心拍数（６０ｂｐｍ）があるある場合には、拡張期と収縮期の間に８％から１０％程度の質量が交換されることを意味する。

【0086】

【数6】

【0087】

さらに、上記の式５に従って、音の速度の変化を推定することを試みることができる。正常な潅流値に従って約１０％のＣＳＦが血液と周期的に交換されると仮定して、音響波の飛行時間変化を計算することが試みる。ＣＳＦと血液の対応するＫ値は、以下の式７から式１０に従って既知のｃとρから計算できる。

【0088】

【数7】

【0089】

【数8】

【0090】

【数9】

【0091】

【数10】

【0092】

ＣＳＦ領域（拍動により脳組織が拡大する領域を意味する）を全体で１ｃｍと仮定すると、拡張期移動時間は以下の式１１により算出できる：

【0093】

【数11】

【0094】

式１０の結果と合わせて、頭蓋の最大膨張を２０μｍと仮定すると、次の式１２により、期待される収縮期飛行時間（より速い媒体内では、ＣＳＦの１０％が血液と交換されるため）の計算が可能となる。

【0095】

【数12】

【0096】

上記の式１１と式１２は、拡張期相の間に音響飛行時間ｃ_CFSが１４９８ｍ／ｓであるという結果もたらす。収縮期（ｘ＝１０％＝０．１）の間、音響飛行時間ｃ_sysが１５０６．７６ｍｓであると計算される。１５０６．７６－１４９８＝８．７６ｍ／ｓであり、収縮期の音響波が速いにもかかわらず、拡張期と収縮期の間の飛行時間波形の増加が観察できる。これは、収縮期に頭蓋内圧がかかるために頭蓋が膨張するためである。

【0097】

これは、ＣＳＦに対する特定の関心領域における血液交換により、音の速度が８．７５ｍ／ｓを超えて増加した場合でも、パッケージの全体的な音響移動時間は、距離又は経路がより長くなるので増加することを示す。ｔ_diaからｔ_sysを引くと、次の式１３に示すように９４ｎｓの最大差が得られる。飛行時間測定は、約９４ｎｓの予想範囲より１０倍以上優れた十分な分解能(好ましくは９０ｐｓ）を有する。

【0098】

【数13】

【0099】

式１３に示される９４ｎｓの最大差は、本発明による方法及び装置で達成されるベンチマークである。このように、これらは、頭蓋内圧及び他の病理学的な医学的診断を支援するために適切なツールである。±４５ｎｓ付近の時間は適切な分解能で測定すべきである。これは１００回（１ステップ約４００ｐｓ）以上であり、１秒あたり３０測定よりも速いことを意味する、同時に、飛行時間差（増加／減少）は、頭蓋の膨張が減少すると減少し、頭蓋内圧の上昇のために頭蓋が膨張を止めると負にシフトすることさえあることに注意しなければならない。これは緊急医療のための非常に役立つ情報となり得る。

【0100】

例２：非侵襲的診断システムとしての分散型超音波
音響能造影（ＡＣＧ）は異なる周波数の超音波準定常波パッケージを利用して媒体を探索し、送信周波数ごとの伝播時間を提供する。この方法は、特定の含有媒体に対する分散パターンｃ（ｆ）の推定を提供する。観測された伝搬速度変化は通常非常に小さく、伝搬速度の非常に精密な測定を必要とする。媒体中の音速を測定する代わりに、超音波信号の伝搬時間を正確に測定することが容易になる。

【0101】

上に示した式４により、一定寸法ｄが既知であると仮定することにより、伝播速度ｃ（ｆ）を伝播時間ｔ（ｆ）から非常に正確に推定することができる。

【0102】

伝搬時間ｔ（ｆ）を正確に測定するためには、受信信号に対して非常に高いサンプリング周波数が必要である。必要な精度を達成するには、ＧＨｚレンジのサンプリング周波数（正確には４００ｐｓの分解能では２．５ＧＨｚ）が必要である。送信器から受信器へ伝わる信号のためには、時間分解能がサブナノ秒の範囲にあることが必要である。このようなシステムは、非常に高価であると共に、携帯型装置には許容できない電力を必要とする。一方、超音波信号は、次の式１４に示すように、その周波数だけでなく位相情報によっても記述できることが知られている。

【0103】

【数14】

【0104】

従って、超音波の位相情報とその振幅を使用して、伝搬時間の正確な推定を提供するために、高いサンプリング周波数に対する要求を克服しなければならない。相情報は－πから＋πの範囲しか網羅していないことがよく知られている。従って、信号の１つの期間についての追加情報を得るためにのみ用いることができる。さらに、この情報は反復され続ける。この場合、波動理論からの現象が使われる。それは拍動音である。音響学では、ビートはわずかに異なる周波数の２つの音の間の干渉パターンであり、そのレートが２つの周波数の差である体積の周期的な変動として認識される。ビート・ノートは、ピッチは近いが同一ではない２つの連続波信号を組み合わせた結果である。周波数の差が拍動を発生させる。拍音の周波数は次の式１５で表される。

【0105】

【数15】

【0106】

ｆ₁とｆ₂とが近いほど、結果のビート周波数ｆ_beatが低くなり、結果のビート相Ｔ_beatの周期が１／ｆ_beatよりも長くなる。この拍動音近接を用いることで、信号中の特定の点を明確に同定することができる。このユニークな点が見つかれば、個々の周波数の位相情報を特定の状況で使用して、伝播時間を正確に計算することができる。観測された伝搬速度の変化に加えて、異なる減衰プロファイルも観測できる。波速度と減衰の相互依存性は、Ｋ_{ｒａｍｅｒｓ}－Ｋ_{ｒｏｎｉｇ}の関係に準じており、特に次の式１６に示す関係を示す。

【0107】

【数16】

【0108】

式１６においてｃ₁及びｃ₂は、循環周波数ω１又はω２の波の伝搬速度（音の速度）であり、α（ω）は、循環周波数ωの波の減衰である。ω＝２πｆ，ω１＝２π＊ｆ１及びω２＝２π＊ｆ²を代入すると、次の式１７となる。

【0109】

【数17】

【0110】

周波数依存性減衰のこのようなパターンと対応する伝播速度は、媒体の状態を同定したり、脳組織への可能な変更をリアルタイムで追跡したりするために用いることができる。有用な医学的診断像（図５に示すように）のための要求された時間分解能を達成するためには、位相を決定するためのいくつかの必須要件を満たさなければならない。図５に、７２歳の患者の飛行時間波形心拍曲線を示す。これは、承認された臨床試験の一部としてＡＣＧシステムで記録した。Ｘ軸は時間［ｔ］を秒（ｓ）で示し、Ｙ軸は飛行時間をマイクロ秒（μｓ）で示す。

【0111】

ＡＣＧのための着目音響測定帯域が０．７ＭＨｚ～２．７ＭＨｚの間であると仮定すると、期待される信号位相分解能は以下のようになる。０．７ＭＨｚより高い周波数では４００ｐｓ以上の位相分解能が必要であり、波長が短いほど時間分解能が高くなる。これは時間分解能が大きくなることを意味する。頭蓋における音波準定波パッケージの平均速度を１５４０ｍ／ｓと仮定すると、上述の式及び次の式１８より説明できる。

【0112】

【数18】

【0113】

式１８からわかるように、この２．２ｍｍは正確に１周期（３６０°又は２π相）の長さで、時間は１．４２８５７１４μｓである。従って、必要な位相分解能は０．１°以上の範囲になければならない。

【0114】

例３：患者の飛行時間測定の評価
臨床現場でＩＣＰ監視を用いる場合、得られた圧力の妥当性を評価することは非常に重要である。このように頭蓋圧力波形の高解像度ビューを利用することにより、得られた頭蓋圧力のより正確な分析が可能となる。本発明による方法を実施する場合、このように、得られたＩＣＰ信号が頭蓋内圧の真値であるか否かを検証することが重要である。このため、当業者は、心臓脈圧信号の伝播を示すＰ１、Ｐ２及びＰ３ノッチが徐々に減少している状態で、実際に振動する圧力曲線が存在することを確認すべきである。図６にはこのような振動圧曲線を例示的に示す。これは、心臓脈圧信号の伝播、特に頭蓋内圧プローブによって記録された頭蓋内圧測定を示している。Ｘ軸は時間［ｔ］をミリ秒（ｍｓ）で示し、Ｙ軸は頭蓋内圧（ＩＣＰ）を示す。

【0115】

図６に例示する圧力曲線からの逸脱は、頭蓋内コンプライアンスの変化、頭蓋内圧の変化、脳血流の乱れ及び／又は病理学的状態を示し得ることが理解される。例えば、Ｐ１とＰ２ノッチが逆転すると、自律調節が乱されている状態を示している。

【0116】

図５の波形をより詳しく見ると、拡張期と収縮期の間の飛行時間測定において約５０ｎｓの差が示されているので、上記の例１の結論が支持される。また、Ｐ１とＰ２ノッチが逆転しているので、患者は自律調節が乱れていることを示しており、これは６、７、８、９、１４、１５及び１６秒において見ることができる。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】