特表 2022-527278 ＩＬ２３アンタゴニスト療法に適した患者集団

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-01

(54)【発明の名称】ＩＬ２３アンタゴニスト療法に適した患者集団

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/68 20060101AFI20220525BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220525BHJP

【ＦＩ】

G01N33/68

A61K45/00 ZNA

A61P29/00

A61P1/00

A61P1/04

A61P17/06

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P19/08

A61K39/395 N

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557371

(86)(22)【出願日】2020-03-26

(85)【翻訳文提出日】2021-11-22

(86)【国際出願番号】 US2020024990

(87)【国際公開番号】W WO2020198493

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】62/824,245

(32)【優先日】2019-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521011891

【氏名又は名称】アストラゼネカ・コラボレイション・ベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＣＯＬＬＡＢＯＲＡＴＩＯＮ ＶＥＮＴＵＲＥＳ， ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ，チン

【テーマコード（参考）】

2G045

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA26

2G045DA36

2G045FB03

4C084AA17

4C084NA14

4C084ZA66

4C084ZA68

4C084ZA89

4C084ZA96

4C084ZB11

4C085AA14

4C085BB17

4C085BB31

4C085EE01

(57)【要約】

本開示は、インターロイキン－２２結合タンパク質の血清レベルおよび／またはインターフェロン－γの血清レベルを測定することにより、抗インターロイキン－２３療法による治療に適した炎症性腸疾患などの炎症状態を有する患者の亜集団または対象を選択するための方法を提供する。さらに、これらの方法は、抗ＩＬ－２３療法および／または抗ＩＦＮ－γ療法による治療に適した乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎などの炎症性障害を有する患者の亜集団を特定するのに有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、
（ａ）対象におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記対象におけるＩＬ－２２ＢＰの前記血清レベルを、対照におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルと比較することであって、前記対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、
（ｃ）前記ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが前記対照よりも前記対象において低い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして前記対象を選択することと、を含む方法。

【請求項2】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記炎症状態が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記インターロイキン－２２結合タンパク質の血清レベルが、３５９ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

対象が炎症状態を有することを決定することをさらに含み、前記炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

患者におけるインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）媒介性炎症状態を治療する方法であって、前記患者が、対照試料中のＩＬ－２２ＢＰレベルよりも低いＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有すると決定された場合に、有効量の抗ＩＬ－２３剤を患者に投与することを含み、前記対照試料が、炎症状態を伴わない１人以上の個体から得られる、方法。

【請求項14】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記炎症状態が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性である、請求項１３に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項19】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１３に記載の方法。

【請求項20】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団の少なくとも１人のメンバーを、ＩＢＤを有する患者の集団から選択する方法であって、前記患者の亜集団は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、前記患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または前記患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、
（ａ）ＩＢＤ患者のインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記ＩＢＤ患者の前記血清ＩＬ－２２ＢＰレベルを対照のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルと比較することであって、前記対照のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルは、ＩＢＤを伴わない個体のＩＬ－２２ＢＰの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均レベル、またはＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均値のうちのいずれか１つである、比較することと、
（ｃ）ＩＬ－２２ＢＰの前記血清レベルが前記対照よりも前記対象において低い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適したＩＢＤを有するものとして前記患者を選択することと、を含む方法。

【請求項22】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＩＢＤ患者亜集団の前記メンバーが、クローン病患者または潰瘍性大腸炎患者である、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記対照のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが、ＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均値である、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

前記ＩＢＤが、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ＩＢＤを有する患者の集団が、ＴＮＦ治療に抵抗性のＩＢＤを有する患者の集団である、請求項２１に記載の方法。

【請求項27】

対象が炎症性腸疾患を有することを決定することをさらに含み、前記炎症性腸疾患が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項２１に記載の方法。

【請求項28】

炎症性腸状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項29】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項２８に記載の方法。

【請求項32】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団のメンバーである患者を治療する方法であって、前記患者の亜集団は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、前記患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または前記患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが、対照よりも前記患者において低い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、前記対照は、ＩＢＤを伴わない個体におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均レベル、またはＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均レベルのうちのいずれか１つである、方法。

【請求項34】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が、クローン病または潰瘍性大腸炎を有する、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を有する患者集団から、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、
（ａ）対象におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記対象における前記血清ＩＬ－２２ＢＰレベルを、対照におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルと比較することであって、前記対照は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、
（ｃ）前記ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが前記対照よりも前記対象において低い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして前記対象を選択することと、を含む方法。

【請求項40】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するとして選択された前記対象が、３５９ｐｇ／ｍＬ未満のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有する、請求項３９に記載の方法。

【請求項44】

対象が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有することを決定することをさらに含み、前記ＴＮＦ子治療に抵抗性の炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項３９に記載の方法。

【請求項45】

前記腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項46】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項４５に記載の方法。

【請求項49】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を有する対象を治療する方法であって、ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが、対照よりも前記対象において低い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、前記対照は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を伴わない１人以上の個体である、方法。

【請求項51】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記対象が、３５９ｐｇ／ｍＬ未満のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有する、請求項５０に記載の方法。

【請求項55】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項５０に記載の方法。

【請求項56】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項５０に記載の方法。

【請求項57】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、
（ａ）対象のインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記対象におけるＩＦＮ－γの前記血清レベルを、対照におけるＩＦＮ－γの血清レベルと比較することであって、前記対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、
（ｃ）前記ＩＦＮ－γの血清レベルが前記対照よりも前記対象において高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして前記対象を選択することと、を含む方法。

【請求項59】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項５８に記載の方法。

【請求項61】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記選択された対象が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項５８に記載の方法。

【請求項63】

前記炎症状態が、腫瘍壊死因子治療に抵抗性である、請求項５８に記載の方法。

【請求項64】

対象が炎症状態を有することを決定することをさらに含み、前記炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項５８に記載の方法。

【請求項65】

前記炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。

【請求項66】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項６５に記載の方法。

【請求項68】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項６５に記載の方法。

【請求項69】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

炎症状態を有する対象を治療する方法であって、前記インターフェロン－γの血清レベルが、対照よりも前記対象において高い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、前記対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、方法。

【請求項71】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項７０に記載の方法。

【請求項73】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記炎症状態が、腫瘍壊死因子治療に抵抗性である、請求項７０に記載の方法。

【請求項75】

前記選択された対象が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項７０に記載の方法。

【請求項76】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項７０に記載の方法。

【請求項77】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項７０に記載の方法。

【請求項78】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団の少なくとも１人のメンバーを、ＩＢＤを有する患者の集団から選択する方法であって、前記患者の亜集団は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、前記患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または前記患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、
（ａ）ＩＢＤ患者のインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記ＩＢＤ患者の前記血清ＩＦＮ－γレベルを対照のＩＦＮ－γの血清レベルと比較することであって、前記対照のＩＦＮ－γの血清レベルは、ＩＢＤを伴わない個体のＩＦＮ－γの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均レベル、またはＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均値のいずれか１つである、比較することと、
（ｃ）ＩＦＮ－γの前記血清レベルが前記対照よりも前記対象において高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適したＩＢＤを有するものとして前記患者を選択することと、を含む方法。

【請求項80】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

ＩＢＤ患者亜集団のメンバーが、クローン病患者または潰瘍性大腸炎患者である、請求項７９に記載の方法。

【請求項82】

前記対照のＩＦＮ－γの血清レベルが、ＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均値である、請求項７９に記載の方法。

【請求項83】

前記ＩＢＤが、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記ＩＢＤを有する患者の集団が、ＴＮＦ治療に抵抗性のＩＢＤを有する患者の集団である、請求項７９に記載の方法。

【請求項85】

前記選択された対象が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項８３に記載の方法。

【請求項86】

対象が炎症性腸疾患を有することを決定することをさらに含み、前記炎症性腸疾患が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項７９に記載の方法。

【請求項87】

前記炎症性腸状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項88】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項８７に記載の方法。

【請求項90】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項８７に記載の方法。

【請求項91】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団のメンバーである患者を治療する方法であって、前記患者の亜集団は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、前記患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または前記患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルが、対照よりも前記患者において高い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、前記対照は、ＩＢＤを伴わない個体におけるＩＦＮ－γの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均レベル、またはＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均レベルのいずれか１つである、方法。

【請求項93】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項９２に記載の方法。

【請求項95】

前記患者が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項９２に記載の方法。

【請求項96】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項９２に記載の方法。

【請求項97】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項９２に記載の方法。

【請求項98】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有する患者集団から、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、
（ａ）対象のインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記対象における前記血清ＩＦＮ－γレベルを、対照におけるＩＦＮ－γの血清レベルと比較することであって、前記対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、
（ｃ）ＩＦＮ－γの前記血清レベルが前記対照よりも前記対象において高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして前記対象を選択することと、を含む方法。

【請求項100】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項９９に記載の方法。

【請求項102】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記選択された対象が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項９９に記載の方法。

【請求項104】

対象が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有することを決定することをさらに含み、前記腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項９９に記載の方法。

【請求項105】

前記腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項９９に記載の方法。

【請求項106】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項１０５に記載の方法。

【請求項108】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１０５に記載の方法。

【請求項109】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を治療する方法であって、前記対象が、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を有する患者集団のメンバーであり、ＩＦＮ－γの血清レベルが、対照よりも前記対象において高い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、前記対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、方法。

【請求項111】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項１１０に記載の方法。

【請求項113】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記対象が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項115】

前記抗ＩＬ－２３剤が、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項１１０に記載の方法。

【請求項116】

前記治療が、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１１０に記載の方法。

【請求項117】

前記治療が、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、前記抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、
（ａ）対象におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、またはＩＬ－２２ＢＰとＩＦＮ－γの両方の血清レベルを測定することと、
（ｂ）前記対象におけるＩＬ－２２ＢＰ、ＩＦＮ－γ、またはＩＬ－２２ＢＰとＩＦＮ－γの両方の前記血清レベルを、対照におけるＩＬ－２２ＢＰ、ＩＦＮ－γ、またはＩＬ－２２ＢＰとＩＦＮ－γの両方の血清レベルと比較することであって、前記対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、
（ｃ）前記対照よりも前記対象において、前記ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが低いか、前記ＩＦＮ－γの血清レベルが高いか、または前記ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが低く、かつ前記ＩＦＮ－γの血清レベルが高い場合に、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するとして対象を選択することと、を含む方法。

【請求項119】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１１８に記載の方法。

【請求項120】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項１１８に記載の方法。

【請求項121】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１１８に記載の方法。

【請求項122】

前記選択された対象が、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する、請求項１１８に記載の方法。

【請求項123】

対象が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有することを決定することをさらに含み、前記腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される、請求項１１８に記載の方法。

【請求項124】

前記腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む、請求項１１８に記載の方法。

【請求項125】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記対照よりも前記患者において、前記ＩＦＮ－γの血清レベルが高いか、任意選択で、前記ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが低い場合に、有効量の抗ＩＬ－２３剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項127】

前記抗ＩＬ－２３剤がブラジクマブである、請求項１２６に記載の方法。

【請求項128】

前記炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項１２６に記載の方法。

【請求項129】

前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１２８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりそのすべてが本明細書に組み込まれる２０１９年３月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／８２４，２４５号の優先権を主張するものである。

【0002】

本開示は、一般に、炎症状態の治療に適した、より具体的には、炎症性腸疾患の治療に適した患者亜集団を選択する分野に関する。

【背景技術】

【0003】

インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）は、クローン病（ＣＤ）と潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の両方で強く発現するＩＬ－１０サイトカインファミリーのメンバーである。これらの観察結果と一致して、ＩＬ－２２は炎症誘発性を有することが示されているが、このサイトカインは肝臓と肺で臓器保護効果を発揮することも示されている。Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７：１２９３－１３０５（２０１０）、Ｃｏｂｌｅｉｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８２：２１－２８（２０１３）。ＩＬ－２２は、ＩＬ－２３などの様々な環境および内因性シグナルによって誘導される。いくつかのゲノムワイド関連解析による感受性遺伝子としてのＩＬ２３Ｒの同定は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）で役割を果たすＩＬ－２３経路と一致している。ＩＬ－２２は、ＩＢＤ患者の腸で上方制御される。ＩＬ－２２は通常、腸の粘膜の治癒を促進することができるが、制御されていない場合、腸の病因につながる可能性がある。したがって、ＩＬ－２２活性の厳密な制御が不可欠である。ＩＬ－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）は、ＩＬ－２２に特異的に結合し、膜結合ＩＬ－２２受容体１（ＩＬ－２２Ｒ１）に結合するのを防ぐことにより、この制御を発揮する。ＩＬ－２２とＩＬ－２２ＢＰの結合親和性は、前者と膜結合型ＩＬ－２２Ｒ１の２０～１０００倍である。ＩＬ－２２およびＩＬ－２２ＢＰは、マウスモデルの腸の組織損傷時に逆発現パターンを示す。ＩＬ－２２ＢＰは、恒常性および組織修復中に結腸で最も高度に発現するが、ＩＬ－２２は組織の損傷のピーク時に最も高度に発現する。したがって、ＩＬ－２２とＩＬ－２２ＢＰの注意深い調節は腸の恒常性を制御するが、ヒトＩＢＤにおけるＩＬ－２２ＢＰの役割は不明である。

【0004】

インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）は、炎症反応を促進する古典的なＴｈ１サイトカインとして同定されているが、様々な炎症状態におけるその役割はまだ明らかではない。さらに、ＩＦＮ－γは自然免疫応答と適応免疫応答の両方で役割を果たすことが知られている。また、それは、ウイルス感染や一部の細菌感染や原虫感染を含む微生物感染を防ぐ役割も果たす。ＩＦＮ－γは、炎症反応の重要なメディエーターであるＩＬ－２３によって刺激され、ＩＦＮ－γは炎症性腸疾患の原因因子として同定されている（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：３３０－３３８（２００６））。これらの観察と一致して、Ｓｔｒｏｂｅｒらは、ＩＦＮ－γおよびＩＬ－１７／ＩＬ－２２が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関与する重要なサイトカインであると報告した。さらに、抗ＩＦＮ－γ抗体であるフォントリズマブは、クローン病の重症度を低下させることが示された。Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ ５５：１０７１－１０７３（２００６）。Ｈａｒｂｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１２：７０６１－７０６６（２０１５）は、Ｔｈ１７ Ｔ細胞を分析し、Ｔｈ１７細胞のサブセットが、Ｔｈ１細胞、ＩＦＮ－γが定義マーカーである細胞へと分化したことを示し、ＩＦＮ－γのこの炎症誘発性の側面を確認したようである。しかしながら、Ｈａｒｂｏｕｒらは、大腸炎の誘発には、Ｓｔａ４およびＴ－ｂｅｔの発現が必要であるが、ＩＦＮ－γは必要ではないことも開示した。Ｈａｒｂｏｕｒらのこの後者の発見は、ＩＦＮ－γが大腸炎の初期に抗炎症特性を有するという報告を考慮すると驚くべきことではなかった。Ｓｈｅｉｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：４０６９－４０７３（２０１０）。したがって、炎症反応におけるＩＦＮ－γの役割に関する情報を蓄積することにより、サイトカインが重要な役割を果たしていることが立証されるが、その役割の正確な性質はまだ完全には解明されていない。

【0005】

インターロイキン（ＩＬ）－２３は、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎を含むが、これらに限定されない、様々な炎症状態の病因に関与する炎症性サイトカインである。ＩＬ２３は、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ａ受容体、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦを含む多くの炎症性遺伝子を発現させるようにＴ細胞を誘導する。ＩＬ－２３の主な既知の効果は、ＴヘルパーＴｈ１７細胞、ならびにマクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、および生来のリンパ系細胞の分化を促進し、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＩＦＮ－γの上方制御ならびにＩＬ－１０の下方制御を引き起こすことである。

【0006】

サイトカインのＩＬ－１２ファミリーのメンバーであるＩＬ－２３は、炎症性サイトカインを強力に誘導するヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－２３は、共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカインであるインターロイキン１２（ＩＬ－１２）に関連している。ＩＬ－２３では、ユニークなｐ１９サブユニットがｐ４０サブユニットに共有結合している。ＩＬ－１２では、ユニークなサブユニットはｐ３５である（Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３－７１５）。ＩＬ－２３は、ＣＤ４０ライゲーション、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、および病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞（樹状細胞やマクロファージなど）によって発現される。ＩＬ－２３は、ＩＬ－１２Ｒβ１サブユニット（ＩＬ－１２受容体と共有）および固有の受容体サブユニットであるＩＬ－２３Ｒを含むヘテロ二量体受容体に結合する。

【0007】

ＩＬ－２３は、活性化されたメモリーＴ細胞に作用し、Ｔ細胞サブセットであるＴｈ１７の生存および増殖を促進する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦα、ＩＬ－２２、およびＧＭ－ＣＳＦなどの炎症性サイトカインを産生する。ＩＬ－２３は、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、およびマクロファージにも作用して、炎症性サイトカインの発現を誘導する。ＩＬ－２３とは異なり、ＩＬ－１２はナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞の成熟Ｔｈ１ ＩＦＮ－γ産生エフェクター細胞への分化を誘導し、ＩＦＮ－γ産生を刺激することによって、ＮＫおよび細胞傷害性Ｔ細胞の機能を誘導する。ＩＬ－１２によって駆動されるＴｈ１細胞は、以前は多くの自己免疫疾患の病原性Ｔ細胞サブセットであると考えられていた。しかし、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の個々の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、および多発性硬化症のモデルにおける最近の動物研究により、ＩＬ－１２ではなくＩＬ－２３が、自己免疫／炎症性疾患の主要な推進力であるということが、確証された（Ａｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８ ２２６：１４７－１５９、Ｃｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００３ ４２１：７４４－７４８、Ｙａｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒ．２００７ ９（５）：Ｒ９６）。ＩＬ－１２は、多くの細胞内病原体やウイルスに対する自然免疫および獲得免疫の防御応答の発達、および腫瘍免疫監視において、重要な役割を果たしていると考えられている。Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５：２２１－４２、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６－７３、Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６ １９：２４５－５２、Ｆｉｅｓｃｈｉ ａｎｄ Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３ ３３：１４６１－４、Ｍｅｅｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ ５：８２５－３２、Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００６ ４４２：４６１－５を参照されたい。そのため、ＩＬ－２３特異的阻害（ＩＬ－１２または共有ｐ４０サブユニットを温存する）は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３の二重阻害と比較して、優れた安全性プロファイルを持つことが期待される。

【0008】

ＩＬ－２３は、共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカインであるインターロイキン１２（ＩＬ－１２）に関連している。ＩＬ－２３では、ユニークなｐ１９サブユニットがｐ４０サブユニットに共有結合している。ＩＬ－１２では、ユニークなサブユニットはｐ３５である（Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３－７１５）。ＩＬ－２３ヘテロ二量体タンパク質が分泌される。ＩＬ－１２と同様に、ＩＬ－２３は、ＣＤ４０ライゲーション、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、および病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞（樹状細胞やマクロファージなど）によって発現される。ＩＬ－２３は、ＩＬ－１２Ｒ１３１サブユニット（ＩＬ－１２受容体と共有）および固有の受容体サブユニットであるＩＬ－２３Ｒを含むヘテロ二量体受容体に結合する。ＩＬ－１２受容体は、ＩＬ－１２ＷおよびＩＬ－１２Ｒ１３２で構成されている。ＩＬ－２３はそのヘテロ二量体受容体に結合し、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２を介してシグナルを送り、ＳＴＡＴ１、３、４、および５を活性化する（Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８：５６９９－７０８）。受容体のサブユニットは、主に活性化またはメモリーＴ細胞とナチュラルキラー細胞で共発現し、樹状細胞、単球、マクロファージ、ミクログリア、ケラチノサイト、および滑膜線維芽細胞でも低レベルで発現する。ＩＬ－２３およびＩＬ－１２は、異なるＴ細胞サブセットに作用し、インビボで実質的に異なる役割を果たす。

【0009】

ＩＬ－２３は、活性化されたメモリーＴ細胞に作用し、Ｔ細胞サブセットであるＴｈ１７の生存および増殖を促進する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦα、ＩＬ－２２、およびＧＭ－ＣＳＦを含む炎症性サイトカインを産生する。ＩＬ－２３は、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、およびマクロファージにも作用して、炎症性サイトカインの発現を誘導する。ＩＬ－２３とは異なり、ＩＬ－１２はナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞の成熟Ｔｈ１ ＩＦＮ－γ産生エフェクター細胞への分化を誘導し、ＩＦＮ－γ産生を刺激することによって、ＮＫおよび細胞傷害性Ｔ細胞の機能を誘導する。ＩＬ－１２によって駆動されるＴｈ１細胞は、以前は多くの自己免疫疾患の病原性Ｔ細胞サブセットであると考えられていた。しかし、ＩＬ－２３に対するＩＬ－１２の個々の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、および多発性硬化症のモデルにおける最近の動物研究により、ＩＬ－１２ではなくＩＬ－２３が、自己免疫／炎症性疾患の主要な推進力であるということが、確証された（Ａｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８ ２２６：１４７－１５９、Ｃｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００３ ４２１：７４４－７４８、Ｙａｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒ．２００７ ９（５）：Ｒ９６）。ＩＬ－１２は、多くの細胞内病原体やウイルスに対する自然免疫および獲得免疫の防御応答の発達、および腫瘍免疫監視において、重要な役割を果たしていると考えられている。Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５：２２１－４２、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６－７３、Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６ １９：２４５－５２、Ｆｉｅｓｃｈｉ ａｎｄ Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３ ３３：１４６１－４、Ｍｅｅｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ ５：８２５－３２、およびＬａｎｇｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００６ ４４２：４６１－５を参照されたい。そのため、ＩＬ－２３特異的阻害（ＩＬ－１２または共有ｐ４０サブユニットを温存する）は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３の二重阻害と比較して、潜在的に、優れた安全性プロファイルを持つはずである。

【0010】

ＩＬ－１２を温存する、ヒトＩＬ－２３を阻害するＩＬ－２３特異的アンタゴニスト（少なくとも固有のｐ１９サブユニットに結合する抗体、またはＩＬ－２３のｐ１９サブユニットとｐ４０サブユニットの両方に結合する抗体など）を使用すると、ＩＬ－１２の阻害に関連する潜在的な危険性を伴うことなく、ＩＬ－１２アンタゴニストまたはｐ４０アンタゴニストと同等であるか、それらよりも大きな効果を提供できるはずである。組換えＩＬ－２３の阻害のために選択されたマウス、ヒト化およびファージディスプレイ抗体が記載されている。例えば、米国特許第７，４９１，３９１号、ＷＩＰＯ公開第Ｗ０１９９９／０５２８０号、第Ｗ０２００７／０２４４８４６号、第Ｗ０２００７／０２７７１４号、第ＷＯ２００７／０７６５２４号、第Ｗ０２００７／１４７０１９号、第Ｗ０２００８／１０３４７３号、第ＷＯ２００８／１０３４３２号、第Ｗ０２００９／０４３９３３号、および第Ｗ０２００９／０８２６２４号を参照されたい。ナイーブなヒトＩＬ－２３を阻害することができる完全ヒト治療薬は、特にインビボで、標的に高度に特異的である。インビボ標的の完全な阻害は、より低い用量の製剤、より少ない頻度および／またはより効果的な投薬をもたらす可能性があり、その結果、コストが削減され、効率が向上する。

【0011】

炎症性腸疾患などの炎症状態がヒト集団に持続的に発生していること、および炎症を生物学的プロセスとして完全に理解していないことを考慮すると、特に治療が効果的で費用効果が高い場合、そのような障害や病気の特定の治療に適している対象または患者を効率的に特定する必要性が引き続き存在することは明らかである。

【発明の概要】

【0012】

本開示は、炎症状態を治療するための抗ＩＬ－２３剤の形態での抗サイトカイン療法に適した患者集団または亜集団を同定するための効果的な方法を提供する。本明細書では、高レベルのＩＦＮ－γを示す炎症状態を有する対象が、抗ＩＬ－２３抗体、例えば、ブラジクマブなどの抗インターロイキン－２３剤による治療に応答する可能性が高いことを立証するデータが、開示される。したがって、本開示は、インターロイキン－２２結合タンパク質の血清レベルおよび／またはＩＦＮ－γの血清レベルを測定することにより、抗インターロイキン－２３療法による治療に応答的な炎症性腸疾患などの炎症状態を有する対象を選択するための方法を提供する。さらに、これらの方法は、抗ＩＬ－２３療法および／または抗ＩＦＮ－γ療法による治療に適した乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎などの炎症性障害を有する患者の亜集団を特定するのに有用である。

【0013】

本開示の一態様は、抗インターロイキン－２３（抗インターロイキン－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、（ａ）対象におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）の血清レベルを測定することと、（ｂ）対象におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを対照におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルと比較することであって、対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、（ｃ）ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが対照よりも対象において低い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして対象を選択することと、を含む方法を提供する際に、ＩＬ－２２の炎症誘発性特性に基づいており、その器官保護機能に基づいていない。本開示のこの態様の考察から明らかなことは、本方法が、部分的に、ＩＬ－２２の炎症誘発性およびＩＬ－２２ＢＰによって提供されるその拮抗作用に基づいており、ＩＬ－２２の器官保護機能またはＩＬ－２２ＢＰによる任意の機能の拮抗作用にまったく基づいていないことである。したがって、本方法は、一般の人々によるＩＬ－２２ＢＰのあらゆる使用を不可能とするものではない。また、本明細書に開示される方法は、少なくとも部分的に、自己免疫応答を含む免疫応答におけるＩＦＮ－γの役割に基づいており、感染に対する防御におけるＩＦＮ－γの役割にはまったく基づいていないことも明らかである。したがって、本方法は、一般の人々によるＩＦＮ－γのあらゆる使用を不可能とするものではない。

【0014】

本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ＩＬ－２３に特異的に結合する６つの相補性決定領域、すなわち、配列番号９１のＨＣＤＲ１、配列番号９２のＨＣＤＲ２、配列番号９３のＨＣＤＲ３、配列番号６２のＬＣＤＲ１、配列番号６３のＬＣＤＲ２、および配列番号６４のＬＣＤＲ３を含むブラジクマブである。いくつかの実施形態では、ブラジクマブは、配列番号１５３のＶ_Ｈ配列および配列番号１５４のＶ_Ｌ配列を含む。いくつかの実施形態では、ブラジクマブは、重鎖定常領域に融合された配列番号１５３のＶ_Ｈ配列および軽鎖定常領域に融合された配列番号１５４のＶ_Ｌ配列を含む。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、いくつかの実施形態が提供される。いくつかの実施形態では、炎症状態は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、インターロイキン－２２結合タンパク質の血清レベルが、３５９ｐｇ／ｍＬ未満である。本開示はさらに、ブラジクマブ非応答者におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが少なくとも３５９ｐｇ／ｍＬであるか、または３５９ｐｇ／ｍＬ～６０００ｐｇ／ｍＬである、開示された方法の実施形態を企図する。いくつかの実施形態では、ブラジクマブ非応答者におけるＩＬ－２２ＢＰのレベルは、３５９～５，０００ｐｇ／ｍＬ、３５９～４，０００ｐｇ／ｍＬ、３５９～２，５００ｐｇ／ｍＬ、３５９～１，０００ｐｇ／ｍＬ、３５９～５００ｐｇ／ｍＬ、４００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、４００～１，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～５００ｐｇ／ｍＬ、５００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、５００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、５００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、５００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、５００～１，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～６，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～５，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～４，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～２，５００ｐｇ／ｍＬ、７５０～１，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、２，０００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、２，０００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、または２，０００～２，５００ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が炎症状態を有することを決定することをさらに含み、炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含み、例えば、抗ＩＬ－２３剤はブラジクマブである。

【0015】

本開示の前述の態様によるいくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ２３剤、例えば、ヘテロ二量体特異的抗ＩＬ－２３抗体は、少なくとも１２．５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、または９９０ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するために与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇであり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0016】

本開示の関連する態様は、患者が、対照試料中のＩＬ－２２ＢＰよりも低いＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有すると決定された場合に、有効量の抗ＩＬ－２３剤を患者に投与することを含み、対照試料は、炎症状態を伴わない１人以上の個体から得られるものである、患者におけるインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）媒介性炎症状態を治療する方法を描写している。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症状態は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇであり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0017】

本開示の別の態様は、ＩＢＤを伴う患者集団から、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団の少なくとも１人のメンバーを選択する方法であって、患者の亜集団は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、（ａ）ＩＢＤ患者におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）の血清レベルを測定することと、（ｂ）ＩＢＤ患者の血清ＩＬ－２２ＢＰレベルを対照のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルと比較することであって、対照のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルは、ＩＢＤを伴わない個体のＩＬ－２２ＢＰの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均レベル、またはＩＢＤを伴う複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均値のいずれか１つである、比較することと、（ｃ）ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが対照よりも対象において低い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に応答するＩＢＤを有するとして患者を選択することと、任意選択で、（ｄ）患者へ有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することと、を含む方法を描写している。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、ＩＢＤ患者亜集団のメンバーは、クローン病患者または潰瘍性大腸炎患者である。いくつかの実施形態では、対照におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルは、ＩＢＤを伴う複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均値であり、これらの実施形態のいくつかは、ＩＢＤがクローン病または潰瘍性大腸炎である実施形態である。いくつかの実施形態では、ＩＢＤを有する患者の集団は、ＴＮＦ治療に抵抗性のＩＢＤを有する患者の集団である。本開示の本態様のいくつかの実施形態では、本方法は、対象が炎症性腸疾患を有することを決定することをさらに含み、炎症性腸疾患が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、炎症性腸状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含み、例えば、抗ＩＬ－２３剤はブラジクマブである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0018】

関連する一態様では、本開示は、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団のメンバーである患者を治療する方法であって、患者の亜集団は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが、対照よりも患者において低い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、対照は、ＩＢＤを伴わない個体におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均レベル、またはＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＬ－２２ＢＰの平均レベルのいずれか１つである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、患者はクローン病または潰瘍性大腸炎を患っている。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0019】

本開示によるさらに別の態様は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を有する患者集団から、抗インターロイキン－２３（抗インターロイキン－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、（ａ）対象におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）の血清レベルを測定することと、（ｂ）対象における血清ＩＬ－２２ＢＰレベルを対照におけるＩＬ－２２ＢＰの血清レベルと比較することであって、対照は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、（ｃ）ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが対照よりも対象において低い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして対象を選択することと、を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。炎症状態が、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、実施形態も想定される。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するとして選択された対象は、３５９ｐｇ／ｍＬ未満のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有する。本開示の本態様のいくつかの実施形態では、本方法は、対象が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有することを決定することをさらに含み、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態は、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含み、例えば、抗ＩＬ－２３剤はブラジクマブである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0020】

本開示の関連する一態様は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を有する対象を治療する方法であって、ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが、対照よりも対象において低い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、対照は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を伴わない１人以上の個体である、方法に関する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、対象は、３５９ｐｇ／ｍＬ未満のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0021】

本開示のさらに別の態様は、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、（ａ）対象におけるインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルを測定することと、（ｂ）対象におけるＩＦＮ－γの血清レベルを、対照におけるＩＦＮ－γの血清レベルと比較することであって、対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、（ｃ）ＩＦＮ－γの血清レベルが対照よりも対象において高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして対象を選択することと、を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。いくつかの実施形態では、炎症状態は、腫瘍壊死因子治療に対して抵抗性である。本開示の本態様のいくつかの実施形態では、本方法は、対象が炎症状態を有することを決定することをさらに含み、炎症状態が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0022】

関連する一態様では、本開示は、炎症状態を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン－γの血清レベルが、対照よりも対象において高い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症状態は、腫瘍壊死因子治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0023】

本開示の別の態様は、ＩＢＤを伴う患者集団から、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団の少なくとも１人のメンバーを選択する方法であって、患者の亜集団は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、（ａ）ＩＢＤ患者におけるＩＦＮ－γの血清レベルを測定することと、（ｂ）ＩＢＤ患者の血清ＩＦＮ－γレベルを対照のＩＦＮ－γの血清レベルと比較することであって、対照のＩＦＮ－γの血清レベルは、ＩＢＤを伴わない個体のＩＦＮ－γの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均レベル、またはＩＢＤを伴う複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均値のいずれか１つである、比較することと、（ｃ）ＩＦＮ－γの血清レベルが対照よりも対象において高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に応答するＩＢＤを有するとして患者を選択することと、を含む方法を描写している。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、ＩＢＤ患者亜集団のメンバーは、クローン病患者または潰瘍性大腸炎患者である。いくつかの実施形態では、対照におけるＩＦＮ－γの血清レベルは、ＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均値である。いくつかの実施形態では、対照におけるＩＢＤは、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、ＩＢＤを有する患者の集団は、ＴＮＦ治療に抵抗性のＩＢＤを有する患者の集団である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。本開示の本態様による方法のいくつかの実施形態では、本方法は、対象が炎症性腸疾患を有することを決定することをさらに含み、炎症性腸疾患が、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、炎症性腸状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0024】

関連する一態様は、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適している炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の亜集団のメンバーである患者を治療する方法であって、患者の亜集団は、腫瘍壊死因子治療に抵抗性のＩＢＤを有するか、患者の亜集団は、そのための治療にナイーブなＩＢＤを有するか、および／または患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤による治療に不耐性であり、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルが、対照よりも患者において高い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、対照は、ＩＢＤを伴わない個体におけるＩＦＮ－γの血清レベル、ＩＢＤを伴わない複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均レベル、またはＩＢＤを有する複数の個体におけるＩＦＮ－γの平均レベルのいずれか１つである、方法を描写している。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0025】

本開示のさらに別の態様は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有する患者集団から、抗インターロイキン－２３（抗インターロイキン－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、（ａ）対象におけるインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の血清レベルを測定することと、（ｂ）対象における血清ＩＦＮ－γレベルを対照におけるＩＦＮ－γの血清レベルと比較することであって、対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、（ｃ）ＩＦＮ－γの血清レベルが対照よりも対象において高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして対象を選択することと、を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。本開示の本態様のいくつかの実施形態では、本方法は、対象が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有することを決定することをさらに含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態は、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0026】

本開示による別の態様は、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を治療する方法であって、対象が、腫瘍壊死因子治療に抵抗性の炎症状態を有する患者集団のメンバーであり、ＩＦＮ－γの血清レベルが、対照よりも対象において高い場合、有効量の抗ＩＬ－２３剤を投与することを含み、対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、方法に焦点を当てている。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、治療は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの、抗ＩＬ－２３剤の量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－２３剤の投薬量は、７０ｍｇ～であり、例えば、用量当たり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２１９ｍｇ、４２０ｍｇ、または７００ｍｇを投与する。

【0027】

本開示のさらに別の態様は、抗インターロイキン－２３（抗ＩＬ－２３）剤による治療に適した炎症状態を有する対象を選択する方法であって、（ａ）対象におけるインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、またはＩＬ－２２ＢＰとＩＦＮ－γの両方の血清レベルを測定することと、（ｂ）対象におけるＩＬ－２２ＢＰ、ＩＦＮ－γ、またはＩＬ－２２ＢＰとＩＦＮ－γの両方の血清レベルを、対照におけるＩＬ－２２ＢＰ、ＩＦＮ－γ、またはＩＬ－２２ＢＰとＩＦＮ－γの両方の血清レベルと比較することであって、対照は、炎症状態を伴わない１人以上の個体である、比較することと、（ｃ）対照よりも対象において、ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが低いか、ＩＦＮ－γの血清レベルが高いか、またはＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが低く、かつＩＦＮ－γの血清レベルが高い場合、抗ＩＬ－２３剤による治療に適した炎症状態を有するものとして対象を選択することと、を含む方法を描写している。これらの実施形態のいくつかでは、抗ＩＬ－２３剤はブラジクマブである。これらの実施形態のいくつかでは、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。これらの実施形態のいくつかでは、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、選択された対象は、１５ｐｇ／ｍＬを超えるインターフェロン－γの血清濃度を有する。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、対象が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を有することを決定することをさらに含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態は、身体検査を実施することによって、対象の医療記録を参照することによって、または医師に相談することによって決定される。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に抵抗性の炎症状態を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－２３剤を投与することをさらに含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗ＩＬ－２３剤はブラジクマブである。いくつかの実施形態では、本方法は、対照よりも患者において、ＩＦＮ－γの血清レベルが高いか、任意選択で、ＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが低い場合に、有効量の抗ＩＬ－２３剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３剤は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態では、炎症状態は、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。

【0028】

本開示の他の特徴および利点は、実施例を含む以下の詳細な説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】Ｍ５ ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ ＣＡ）でＳｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用したＥＬＩＳＡプレートの生の光学密度（ＯＤ）の読み取り。パネルＡはプレートレイアウトを提供し、パネルＢは生のＯＤ値を提供し、パネルＣはアッセイの調整値を提供する。Ａ１～Ｇ１およびＡ２～Ｇ２は、ヒトＩＬ－２２ ＢＰ標準曲線の技術的複製である。Ａ３～Ａ１１、Ｂ３～Ｂ１１、Ｃ３～Ｃ１１、Ｄ３～Ｄ１１、Ｅ３～Ｅ１１、Ｆ３～Ｆ１１、Ｇ３～Ｇ１０、およびＨ３～Ｈ１０は、健康な男性、健康な女性、クローン病患者、潰瘍性大腸炎患者、およびＭｅｄｉｍｍｕｎｅフェーズ２ａ臨床試験（ＭＥＤＩ２０７０－１１４７）プラセボ群の血清試料の生のＯＤ測定値である。Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用して、生のＯＤ読み取りを次の図２～８のＩＬ－２２ＢＰ血清濃度に変換した。

【図2】ＩＬ－２２ＢＰ標準曲線は、１００～６０００ｐｇ／ｍｌの範囲の７つのキャリブレータ濃度で構成されている。このＥＬＩＳＡの精度（ＣＶ％）と正確度（回収率％）は、許容範囲内（ＣＶ％≦２０％、および回収率％は８０～１２０％以内）であり、この分析ランの有効性を示している。

【図3】１０人の健康な男性からのＩＬ－２２ ＢＰ血清レベルは、図８に示されている標準曲線と図２に示されている標準曲線データに基づいて計算された。

【図4】１０人の健康な女性からのＩＬ－２２ ＢＰ血清レベルは、図８に示されている標準曲線と図２に示されている標準曲線データに基づいて計算された。

【図5】１９人のクローン病患者からのＩＬ－２２ ＢＰ血清レベルは、図８に示されている標準曲線と図２に示されている標準曲線データに基づいて計算された。

【図6】１１人の潰瘍性大腸炎患者からのＩＬ－２２ ＢＰ血清レベルは、図８に示されている標準曲線と図２に示されている標準曲線データに基づいて計算された。

【図7】Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅフェーズ２ａ臨床試験（ＭＥＤＩ２０７０－１１４７）プラセボ群の血清試料における２０人のクローン病患者（抗ＴＮＦα治療の非応答者）からのＩＬ－２２ ＢＰ血清レベルは、図８に示されている標準曲線と図２に示されている標準曲線データに基づいて計算された。

【図8】Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用して作成された、ＩＬ－２２ ＢＰ標準曲線のグラフ。ｐｇ／ｍＬでのＩＬ－２２ ＢＰ濃度

【図9】図３～７の結果のまとめ。データは、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎患者におけるＩＬ－２２ ＢＰの血清濃度の中央値と平均値の両方が、健康な、または正常な人々（男性と女性）の血清濃度よりも高いことを明らかにした。また、抗ＴＮＦα非応答性ＣＤ患者のＩＬ－２２ＢＰのレベルは、健康なヒトのレベルよりも低かった。血清中の発現ＩＬ－２２ＢＰレベルは、ブラジクマブ応答者および非応答者の亜集団がＴＮＦ－α治療に抵抗性であるかどうかに関係なく、ブラジクマブ応答者対非応答者の亜集団にて分極パターンを示すと予想される。

【図10】抗ＴＮＦ－α抵抗性クローン病患者の血清ＩＦＮ－γレベル。血清試料は、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅフェーズ２ａ試験（ＭＥＤＩ２０７０－１１４７）でブラジクマブにより治療された患者の群から得られた。臨床試験におけるブラジクマブへの応答者は、パネルＡの「応答者」の列にて「０」で識別される。パネルＢに示すように、臨床試験におけるブラジクマブへの非応答者は、その列にて「１」で識別される。

【図11】ＥＬＩＳＡの結果は、クローン病患者のブラジクマブ応答者の亜集団におけるＩＬ－２２ ＢＰの血清濃度の中央値と平均値の両方（パネルＢを参照）が、ブラジクマブ非応答者ＣＤ患者のもの（パネルＡを参照）よりも低いことを明らかにした。血清試料は、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅフェーズ２ａ試験（ＭＥＤＩ２０７０－１１４７）にてブラジクマブで治療されたＣＤ患者の群から得られた。このフェーズ２ａ試験に含まれるすべての患者は、抗ＴＮＦα治療に対する非応答者だった。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本開示は、炎症状態を治療するために、抗サイトカイン療法、より具体的には、抗ＩＬ－２３免疫療法を含む抗ＩＬ－２３療法に適した患者集団または亜集団を選択するための方法および材料を提供する。本明細書に開示された実験データに基づいて、そしてＩＬ－２２ＢＰが抗ＩＬ－２３療法に応答する患者において上昇するという従来の信念に反して、患者の血清試料がインターロイキン－２２結合タンパク質（ＩＬ－２２ＢＰ）のレベルの低下および／またはインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）のレベルの上昇を示すかどうかを決定する、炎症状態を治療するために抗ＩＬ－２３療法に適した患者を選択する方法が提供される。

【0031】

本開示はさらに、抗ＩＬ－２３抗体、抗体断片、および抗体誘導体、例えば、拮抗性抗ＩＬ－２３抗体、抗体断片、または抗体誘導体などの、ＩＬ－２３に拮抗する分子を含むＩＬ－２３抗原結合タンパク質を提供する。ＩＬ－２３に結合するポリヌクレオチドの全部または一部をコードする核酸の配列を含むポリヌクレオチド、ならびにその誘導体および断片、例えば、抗ＩＬ－２３抗体、抗体断片、または抗体誘導体の全部または一部をコードするポリヌクレオチド、そのような核酸を含むプラスミドおよびベクター、ならびにそのようなポリヌクレオチドおよび／またはベクターおよびプラスミドを含む細胞または細胞株も提供される。提供される方法には、例えば、抗ＩＬ－２３抗体などのＩＬ－２３抗原結合タンパク質を作製、同定、または単離する方法、分子がＩＬ－２３に結合するかどうかを決定する方法、分子がＩＬ－２３を拮抗させるかを決定する方法、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質を含む薬学的組成物などの組成物を作製する方法、およびＩＬ－２３抗原結合タンパク質を対象に投与するための方法、例えば、ＩＬ－２３が介在する状態を治療するための、およびインビボまたはインビトロでＩＬ－２３の生物学的活性を拮抗させるための方法、を含む。

【0032】

本明細書で別段の定義がない限り、本開示に関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の必要がない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれるものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学とタンパク質および核酸の化学とハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法およびそれらの技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。本開示の方法および技術は、特に明記しない限り、一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、本明細書全体を通して引用および考察されている様々な一般的かつより具体的な参考文献に記載されるように実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）およびＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、およびＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。酵素反応および精製技術は、当技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造業者の仕様に従って実施される。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医学的および薬学的化学に関連して使用される用語、ならびにそれらの実験手順および技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、および患者の治療に使用できる。

【0033】

ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニット（配列番号１４４および１４５）、共有ｐ４０サブユニット（配列番号１４６および１４７）、ヒトＩＬ－２３受容体ヘテロ二量体サブユニットＩＬ－１２Ｒβ１（配列番号１５０および１５１）、およびＩＬ－２３Ｒ（配列番号１４８および１４９）のポリヌクレオチドおよびタンパク質配列は、当技術分野で知られている。例えば、他の哺乳類種からのものであるが、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号第ＡＢ０３００００号、Ｍ６５２７２、ＮＭ ００５５３５、ＮＭ １４４７０１を参照されたい。一本鎖およびＦｃタンパク質を含む組換えＩＬ－２３およびＩＬ－２３受容体タンパク質、ならびにＩＬ－２３受容体を発現する細胞が記載されているか、または商業的供給源から入手可能である（例えば、Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３－７１５、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２００７／０７６５２４号を参照されたい）。天然のヒトＩＬ－２３は、本明細書に記載の方法を含む当技術分野で知られている方法を使用して、樹状細胞などのヒト細胞から得ることができる。

【0034】

ＩＬ－２３は、共有ｐ４０サブユニットに共有結合している固有のｐ１９サブユニットで構成されるヘテロ二量体サイトカインである。ｐ１９サブユニットは、ＡヘリックスとＢヘリックスの間、ＢヘリックスとＣヘリックスの間、およびＣヘリックスとＤヘリックスの間の３つのヘリックス間ループにより連結されたアップ－アップ－ダウン－ダウンモチーフ中に、４つのαヘリックス、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」を含む。Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３－７１５およびＢｅｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２００８．３８２（４）：９４２－５５を参照されたい。４ヘリックスバンドルサイトカインのＡおよびＤヘリックスは、受容体結合に関与していると考えられている。ｐ４０サブユニットは、３つのベータシートサンドイッチドメイン、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３を含む（Ｌｕｐａｒｄｕｓ ａｎｄ Ｇａｒｃｉａ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，３８２：９３１－９４１）。

【0035】

「ポリヌクレオチド」という用語は、一本鎖および二本鎖核酸の両方を含み、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、または合成起源、または自然界に通常見られる配列とは関連しないそれらのいくつかの組み合わせを含む。特定の配列を含む単離されたポリヌクレオチドは、特定の配列に加えて、最大１０またはさらには最大２０の他のタンパク質またはその部分のコード配列を含み得るか、あるいは列挙された核酸配列のコード領域の発現を制御する作動可能に連結された調節配列を含み得るか、および／またはベクター配列を含み得る。ポリヌクレオチドを含むヌクレオチドは、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチド、あるいはいずれかの型のヌクレオチドの修飾形態であり得る。修飾には、ブロモウリジンおよびイノシン誘導体などの塩基修飾、２’、３’－ジデオキシリボースなどのリボース修飾、およびホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホラニラデートおよびホスホロアミデートなどのヌクレオチド間結合修飾が含まれる。

【0036】

「オリゴヌクレオチド」という用語は、１００個以下のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを意味する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、長さが１０～６０塩基である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０～４０ヌクレオチドの長さである。オリゴヌクレオチドは、例えば、突然変異遺伝子の構築に使用するために、一本鎖または二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、センスまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。オリゴヌクレオチドは、検出アッセイのために、放射性標識、蛍光標識、ハプテンまたは抗原性標識などの検出可能な標識を含むことができる。オリゴヌクレオチドは、例えば、ＰＣＲプライマー、クローニングプライマー、またはハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。

【0037】

「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、ナイーブタンパク質、すなわち、天然に存在する非組換え細胞によって産生されるタンパク質のアミノ酸配列を有する高分子を意味する。あるいは、それは、遺伝子操作された細胞または組換え細胞によって産生され、ナイーブタンパク質のアミノ酸配列を有する分子、またはナイーブ配列のアミノ酸残基からの１つ以上の欠失、それらへの挿入、および／またはそれらの置換を有する分子を含む。この用語はまた、１つ以上のアミノ酸が対応する天然に存在するアミノ酸およびポリマーの化学的類似体であるアミノ酸ポリマーを含む。「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質（抗体など）、ならびに抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの１つ以上の欠失、それらへの付加、および／またはそれらの置換を有する配列を包含する。「ポリペプチド断片」という用語は、完全長のナイーブタンパク質と比較して、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、および／または内部欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片はまた、ナイーブタンパク質と比較して、修飾されたアミノ酸を含み得る。特定の実施形態では、断片は、約５～５００アミノ酸の長さである。例えば、断片は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０アミノ酸の長さであり得る。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む抗体の免疫学的に機能的な断片が含まれる。抗体などのＩＬ－２３抗原結合タンパク質の場合、有用な断片には、１つ以上のＣＤＲ領域、重鎖または軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の一部、３つ未満のＣＤＲを含む可変領域の一部などが含まれるが、これらに限定されない。

【0038】

「アミノ酸」は、当技術分野ではその通常の意味を与えられている。２０の天然に存在するアミノ酸とそれらの略語は、従来の使用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ－Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，ｅｄｓ．）、Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．（１９９１）を参照されたい。２０個の従来型アミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ－アミノ酸）、α－、α－二置換アミノ酸などの非天然アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、および他の非従来型アミノ酸もポリペプチドのために適切な成分であり得る。非在来型アミノ酸の例には、４－ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、ε－Ｎ－アセチルリジン、０－－ホスホセリン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－ホルミルメチオニン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、σ－Ｎ－メチルアルギニン、および他の同様のアミノ酸およびイミノ酸（例えば、４－ヒドロキシプロリン）が含まれる。本明細書で使用されるポリペプチド表記法において、標準的な使用法および慣習に従って、左側の方向はアミノ末端方向であり、右側の方向はカルボキシル末端方向である。

【0039】

「単離されたタンパク質」という用語は、その治療的、診断的、予防的、研究または他の使用の妨げとなり得るタンパク質またはポリペプチドまたは他の汚染物質から精製されたタンパク質、例えば、抗原結合タンパク質（例えば、抗体であり得る）を指す。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」とは、記載された分子種が主要な種として存在していること、すなわち、モルベースで、同じ混合物中の他の個々の種よりも豊富であることを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋な分子は、対象種が、存在するすべての高分子種の少なくとも５０％（モルベースで）を含む組成物である。他の実施形態では、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含むだろう。特定の実施形態では、本質的に均質な物質は、汚染種が従来の検出方法によって組成物中で検出できない程度に精製されており、したがって、組成物は単一の検出可能な高分子種からなる。

【0040】

ポリペプチドの「バリアント」（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）は、１つ以上のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列に対するアミノ酸配列に挿入、それらから欠失、および／またはそれらを置換するアミノ酸配列を含む。バリアントには融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、別の化学部分への結合を介して、挿入、欠失、または置換バリアントとは異なる何らかの方法で化学的に修飾されたポリペプチドである。

【0041】

ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物学的材料に関連して本明細書全体で使用される「天然に存在する」または「ナイーブ」という用語は、ナイーブヒトＩＬ－２３などの天然に見出される材料を指す。特定の態様では、ナイーブＩＬ－２３に結合する組換え抗原結合タンパク質が提供される。この文脈において、「組換えタンパク質」は、組換え技術を使用して、すなわち、本明細書に記載の組換え核酸の発現を介して作製されたタンパク質である。組換えタンパク質を産生するための方法および技術は、当技術分野でよく知られている。

【0042】

「抗体」という用語は、標的抗原への特異的結合についてインタクトな抗体と競合することができる任意のアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン、またはその断片を指し、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、および二重特異性抗体を含む。抗体は抗原結合タンパク質の一種である。特に明記しない限り、「抗体」という用語は、２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、それらの誘導体、変異体、断片、およびムテインを含み、それらの例は以下に記載される。インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含むが、場合によっては、ラクダ類に天然に存在する、重鎖のみを含み得る抗体など、より少ない鎖を含み得る。抗体は、単一の供給源のみに由来し得るか、または「キメラ」であり得る。すなわち、抗体の異なる部分は、以下にさらに記載されるように、２つの異なる抗体に由来し得る。抗原結合タンパク質、抗体、または結合断片は、ハイブリドーマにおいて、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクトな抗体の酵素的または化学的切断によって産生され得る。

【0043】

本明細書で使用される抗体または免疫グロブリン鎖（重鎖または軽鎖）の「機能的断片」（または単に「断片」）という用語は、（その部分がどのように得られるかまたは合成されるかに関係なく）全長鎖に存在するアミノ酸の少なくとも一部を欠いているが、抗原に特異的に結合することができる抗体の一部を含む抗原結合タンパク質である。このような断片は、標的抗原に特異的に結合し、特定のエピトープへの特異的結合について、インタクトな抗体を含む他の抗原結合タンパク質と競合できるという点で、生物学的に活性である。一態様では、そのような断片は、全長軽鎖または重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、いくつかの実施形態では、単一の重鎖および／または軽鎖またはその一部を含む。これらの生物学的に活性な断片は、組換えＤＮＡ技術によって生成され得るか、またはインタクトな抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的または化学的切断によって生成され得る。断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体、および単鎖抗体などの免疫学的に機能的な断片が含まれるが、これらに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ラクダまたはウサギを含むがこれらに限定されない任意の哺乳類供給源に由来してもよい。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば、１つ以上のＣＤＲは、第２のタンパク質または小分子に共有結合して、体内の特定の標的に向けられた、二機能性の治療特性を有するか、または血清半減期が延長されている治療薬を作製し得ることがさらに企図される。

【0044】

抗原結合タンパク質の文脈で使用される（例えば、中和抗原結合タンパク質または中和抗体）場合の「競合する」という用語は、試験中の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその免疫学的に機能的な断片）が、共通の抗原（例えば、ＩＬ－２３タンパク質またはその断片）への参照抗原結合タンパク質（例えば、リガンドまたは参照抗体）の特異的結合を防止または阻害するアッセイによって決定されるような抗原結合タンパク質間の競合を意味する。多数の型の競合結合アッセイを使用することができる。例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９２：２４２－２５３）を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照）固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ）；^１２５Ｉ標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２を参照）；および直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）。典型的には、そのようなアッセイは、固体表面に結合した精製抗原、またはこれらのいずれかを有する細胞、非標識試験抗原結合タンパク質、および標識された参照抗原結合タンパク質の使用を伴う。

【0045】

競合阻害は、試験抗原結合タンパク質の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を測定することによって測定される。通常、試験抗原結合タンパク質は過剰に存在する。（抗原結合タンパク質に競合する）競合アッセイによって同定された抗原結合タンパク質には、参照抗原結合タンパク質と同じエピトープに結合する抗原結合タンパク質、および立体障害が生じるために参照抗原結合タンパク質が結合したエピトープに十分近位である隣接エピトープに結合する抗原結合タンパク質が含まれる。通常、競合する抗原結合タンパク質が過剰に存在する場合、それは、参照抗原結合タンパク質の共通抗原への特異的結合を少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％阻害する。場合によっては、結合は少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上阻害される。

【0046】

「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、抗原結合タンパク質が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、タンパク質の三次フォールディングによって並置された隣接アミノ酸または非隣接アミノ酸の両方から形成することができる。隣接するアミノ酸から形成されたエピトープは、通常、変性溶媒への曝露時に保持されるが、三次フォールディングによって形成されたエピトープは、通常、変性溶媒での処理で失われる。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面の基を含み得、特定の三次元構造特性および／または特定の電荷特性を有し得る。エピトープは通常、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５アミノ酸を含むユニークな空間コンフォメーションを含む。エピトープは、当技術分野で知られている方法を使用して決定することができる。

【0047】

ＩＬ－２３抗原結合タンパク質
本明細書で使用される「抗原結合タンパク質」は、特定の標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味する。本明細書で提供される抗原は、ＩＬ－２３、特にナイーブヒトＩＬ－２３を含むヒトＩＬ－２３である。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３の固有のｐ１９サブユニットの少なくとも一部と相互作用し、ＩＬ－２３に検出可能に結合する。しかし、ＩＬ－１２（例えば、ＩＬ－１２のｐ４０および／またはｐ３５サブユニット）にはいずれの有意性を伴って結合しないため、「ＩＬ－１２を温存する」。結果として、本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ－１２またはＩＬ－１２とＩＬ－２３によって共有されるｐ４０サブユニットの阻害に関連する潜在的な危険性を伴うことなくＩＬ－２３活性に影響を与えることができる。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体会合を妨害することによってなど、受容体へのＩＬ－２３結合に影響を与えることによって、その受容体と相互作用するＩＬ－２３の能力に影響を及ぼし得る。特に、そのような抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３の１つ以上の生物学的活性を完全にまたは部分的に低減、阻害、妨害、または調節する。そのような阻害または中和は、抗原結合タンパク質の非存在下での応答と比較して、抗原結合タンパク質の存在下での生物学的応答を破壊し、当技術分野で知られ、本明細書に記載のアッセイを使用して決定することができる。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３誘導性炎症性サイトカイン産生、例えば、全血細胞におけるＩＬ－２３誘導性ＩＬ－２２産生、ならびにＮＫおよび全血細胞におけるＩＬ－２３誘導性ＩＦＮ－γ発現を阻害する。生物学的活性の低減は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％，９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上であり得る。

【0048】

抗原結合タンパク質は、抗原に結合する部分、および任意選択で、抗原結合部分が抗原への抗原結合タンパク質の結合を促進するコンフォメーションを採用することを可能にする足場またはフレームワーク部分を含み得る。抗原結合タンパク質の例には、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合部分）、抗体誘導体、および抗体類似体が含まれる。抗原結合タンパク質は、移植されたＣＤＲまたはＣＤＲ誘導体を有する代替タンパク質足場または人工足場を含むことができる。そのような足場には、例えば、抗原結合タンパク質の三次元構造を安定化するために導入された突然変異を含む抗体由来の足場、ならびに例えば、生体適合性ポリマーを含む完全に合成の足場が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｋｏｒｎｄｏｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，（２００３）Ｖｏｌｕｍｅ ５３，Ｉｓｓｕｅ １：１２１－１２９、Ｒｏｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．，２００４，２０：６３９－６５４を参照されたい。さらに、ペプチド抗体ミメティック（「ＰＡＭ」）、ならびにフィブロネクチン成分を足場として利用する抗体ミメティックに基づく足場を使用することができる。

【0049】

本明細書に記載の特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、または抗体に由来する。このような抗原結合タンパク質には、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体ミメティック、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合物、抗体コンジュゲート、一本鎖抗体、およびそれらの断片をそれぞれ含むが、これらに限定されない。場合によっては、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ）である。本明細書では、様々な構造がさらに説明および定義されている。

【0050】

提供される特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載されるような１つ以上のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、６以上のＣＤＲ）を含み得る。場合によっては、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造、および（ｂ）ポリペプチド構造に挿入および／または結合される１つ以上のＣＤＲを含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態をとることができる。例えば、それは、天然に存在する抗体、またはその断片もしくはバリアントのフレームワークであり得るか、またはそれらを含み得るか、または本質的に完全に合成的であり得る。様々なポリペプチド構造の例を以下にさらに説明する。

【0051】

本開示の抗原結合タンパク質は、解離平衡定数（Ｋ_Ｄ）が１０^－８Ｍ以下である場合、その標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。Ｋ_Ｄが少なくとも５×１０^－９Ｍである場合、「高い親和性」を伴って、Ｋ_Ｄが少なくとも５×１０^－１０Ｍである場合、「非常に高い親和性」を伴って、抗原結合タンパク質は抗原に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、５ｘ１０^－１２ＭのＫ_ＤでヒトＩＬ－２３に結合し、さらに別の実施形態では、それは、５×１０^－１３ＭのＫ_Ｄで結合する。本発明の別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、５ｘ１０^－１２ＭのＫ_Ｄと、約５ｘ１０^－６１／秒のＫ_オフとを有する。別の実施形態では、Ｋ_オフは５×１０^－７１／秒である。

【0052】

別の態様は、インビトロまたはインビボで（例えば、ヒト対象に投与された場合）少なくとも１日の半減期を有する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、少なくとも３日の半減期を有する。別の実施形態では、抗体またはその一部は、４日以上の半減期を有する。別の実施形態では、抗体またはその一部は、８日以上の半減期を有する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、誘導体化されていないまたは修飾されていない抗体と比較してより長い半減期を有するように誘導体化または修飾されている。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＷＩＰＯ公開番号第ＷＯ００／０９５６０号に記載されているように、血清半減期を増加させるための点突然変異を含む。

【0053】

抗原結合タンパク質が治療用途に使用される実施形態では、抗原結合タンパク質は、炎症性サイトカインの産生を誘導するなど、ＩＬ－２３の１つ以上の生物学的活性を低減、阻害、妨害、または調節することができる。ＩＬ－２３には多くの異なる生物学的効果があり、様々な細胞型にて様々なアッセイにより測定できる。そのようなアッセイの例は、既知であり、本明細書に提供されている。

【0054】

提供される抗原結合タンパク質のいくつかは、通常、天然に存在する抗体に関連する構造を持っている。これらの抗体の構造単位は、通常、１つ以上の四量体を含み、それぞれがポリペプチド鎖の２つの同一のカプレットで構成されるが、哺乳動物の一部の種は、単一の重鎖のみを有する抗体も産生する。典型的な抗体では、各ペアまたはカプレットは、１つの全長「軽」鎖（特定の実施形態では、約２５ｋＤａ）および１つの全長「重鎖」鎖（特定の実施形態では、約５０～７０ｋＤａ）を含む。個々の免疫グロブリン鎖はいくつかの「免疫グロブリンドメイン」で構成されており、それぞれが約９０～１１０アミノ酸で構成され、特徴的な折り畳みパターンを示している。これらのドメインは、抗体ポリペプチドを構成する基本単位である。各鎖のアミノ末端部分は、通常、抗原認識に関与する可変領域を含む。カルボキシ末端部分は、鎖の他端よりも進化的に保存されており、「定常領域」または「Ｃ領域」と呼ばれる。ヒト軽鎖は一般にカッパ軽鎖とラムダ軽鎖に分類され、これらのそれぞれに１つの可変領域と１つの定常ドメイン（ＣＬ１）が含まれる。ｚ重鎖は通常、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロン鎖に分類される。これらは、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥとして定義する。ＩｇＧには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブタイプがある。ＩｇＭサブタイプには、ＩｇＭおよびＩｇＭ２が含まれる。ＩｇＡサブタイプには、ＩｇＡ１とＩｇＡ２が含まれる。ヒトでは、ＩｇＡおよびＩｇＤアイソタイプには４本の重鎖と４本の軽鎖が含まれている。ＩｇＧおよびＩｇＥアイソタイプには２本の重鎖と２本の軽鎖が含まれている。ＩｇＭアイソタイプには５本の重鎖と５本の軽鎖が含まれている。重鎖定常領域（ＣＨ）は、典型的には、エフェクター機能に関与し得る１つ以上のドメインを含む。重鎖定常領域ドメインの数は、アイソタイプに依存する。例えば、ＩｇＧ重鎖には、それぞれＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３として知られる３つのＣＨ領域ドメインが含まれている。提供される抗体は、これらのアイソタイプおよびサブタイプのいずれかを有することができ、例えば、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４サブタイプのものである。ＩｇＧ４が望まれる場合、Ｂｌｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６：４０７に記載されているように、ヒンジ領域に点突然変異（ＣＰＳＣＰ－＞ＣＰＰＣＰ）を導入して、ＩｇＧ４抗体の不均一性につながる可能性のある細胞内Ｈ鎖ジスルフィド結合を形成する傾向を緩和することも望ましい場合がある。本明細書で提供されるある型の抗体は、サブクラススイッチング法を使用して別の型に変更することができる。例えば、Ｌａｎｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：３０３－３１６を参照されたい。

【0055】

全長軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合しており、重鎖は、約１０以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．）１９８９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、通常、抗原結合部位を形成する。

【0056】

可変領域
本明細書で提供される様々な重鎖および軽鎖可変領域（またはドメイン）を表１および２に示す。これらの可変領域のそれぞれは、例えば、上記の重鎖および軽鎖定常領域に付着させることができる。さらに、そのように生成された重鎖および軽鎖配列のそれぞれを組み合わせて、完全な抗原結合タンパク質構造を形成することができる。

【0057】

以下の表１および２に示すように、ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６、ＶＨ７、ＶＨ８、ＶＨ９、ＶＨ１０、ＶＨ１１、ＶＨ１２、ＶＨ１３、ＶＨ１４、ＶＨ１５、およびＶＨ１６からなる群から選択される少なくとも１つの重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＶＬ１、ＶＬ２、ＶＬ３、ＶＬ４、ＶＬ５、ＶＬ６、ＶＬ７、ＶＬ８、ＶＬ９、ＶＬ１０、ＶＬ１１、ＶＬ１２、ＶＬ１３、ＶＬ１４、ＶＬ１５、ＶＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む抗原結合タンパク質が提供される。

【0058】

表２に記載されている各重鎖可変領域は、表１に示されている軽鎖可変領域のいずれかと組み合わせて、抗原結合タンパク質を形成することができる。場合によっては、抗原結合タンパク質は、表１および２に列挙されたものからの少なくとも１つの重鎖可変領域および／または１つの軽鎖可変領域を含む。場合によっては、抗原結合タンパク質は、表１および２に列挙されたものからの少なくとも２つの異なる重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む。重鎖可変領域の様々な組み合わせは、軽鎖可変領域の様々な組み合わせのいずれかと組み合わせることができる。

【0059】

他の例では、抗原結合タンパク質は、２つの同一の軽鎖可変領域および／または２つの同一の重鎖可変領域を含む。一例として、抗原結合タンパク質は、表１および２に列挙されているように、軽鎖可変領域の対および重鎖可変領域の対の組み合わせで２つの軽鎖可変領域および２つの重鎖可変領域を含む抗体または免疫学的に機能的な断片であり得る。２つの同一の重鎖および軽鎖可変領域を含むそのような抗原結合タンパク質の例には、抗体Ａ ＶＨ１４／ＶＬ１４、抗体Ｂ ＶＨ９／ＶＬ９、抗体Ｃ ＶＨ１０／ＶＬ１０、抗体Ｄ ＶＨ１５／ＶＬ１５、抗体Ｅ ＶＨ１／ＶＬ１、抗体Ｆ ＶＨ１１／ＶＬ１１、抗体Ｇ ＶＨ１２／ＶＬ１２、抗体Ｈ ＶＨ１３／ＶＬ１３、抗体Ｉ ＶＨ８／ＶＬ８、抗体Ｊ ＶＨ３／ＶＬ３、抗体Ｋ ＶＨ７／ＶＬ７、抗体Ｌ ＶＨ４／ＶＬ４、抗体Ｍ ＶＨ５／ＶＬ５、および抗体Ｎ ＶＨ６／ＶＬ６が含まれる。

【0060】

提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、表１および２から選択される重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域の配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸残基だけ異なるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含み、このような配列の違いは、独立して、１つのアミノ酸の欠失、挿入、または置換のいずれかである。一部の抗原結合タンパク質における軽鎖および重鎖可変領域は、表１および２で提供されたアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。さらに他の抗原結合タンパク質、例えば、抗体または免疫学的に機能的な断片もまた、本明細書に記載されるようなバリアント重鎖領域形態および／またはバリアント軽鎖領域形態を含む。

【0061】

「同一性」という用語は、配列を整列および比較することによって決定される、２つ以上のポリペプチド分子または２つ以上のポリヌクレオチドの配列間の関係を指す。「パーセント同一性」は、比較される分子中のアミノ酸またはヌクレオチド間の同一の残基のパーセントを意味し、比較される最小の分子のサイズに基づいて計算される。

【表1】

【表2】

【0062】

これらの計算では、アラインメントのギャップ（存在する場合）は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（つまり、「アルゴリズム」）によって対処する必要がある。整列させた核酸またはポリペプチドの同一性を計算するために使用できる方法には、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（Ｌｅｓｋ，ＡＭ，ｅｄ．），１９８８，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，（Ｓｍｉｔｈ，ＤＷ，ｅｄ．），１９９３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．、およびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．），１９９４，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，１９８７，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、およびＣａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９８８，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８：１０７３．に記載されている方法が含まれる。

【0063】

パーセント同一性の計算では、比較される配列は、配列間の最大の一致を与える方法で整列される。パーセント同一性を決定するために使用されるコンピュータプログラムは、ＧＡＰを含むＧＣＧプログラムパッケージである（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３８７、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。コンピュータアルゴリズムＧＡＰは、パーセント配列同一性を決定するために、２つのポリペプチドまたはポリヌクレオチドを整列させるために使用される。配列は、それぞれのアミノ酸またはヌクレオチドの最適なマッチング（アルゴリズムによって決定される「マッチングされたスパン」）のために整列される。ギャップオープニングペナルティ（平均対角線の３倍として計算され、「平均対角線」は使用されている比較行列の対角線の平均であり、「対角線」は、特定の比較行列による、各々の完全なアミノ酸一致に割り当てられたスコアまたは数値である）、およびギャップ拡張ペナルティ（通常はギャップ開口ペナルティの１／１０倍）、ならびにＰＡＭ２５０やＢＬＯＳＵＭ６２などの比較行列がアルゴリズムと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、標準比較行列（ＰＡＭ２５０比較行列については、Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：３４５－３５２、ＢＬＯＳＵＭ ６２比較行列については、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９を参照されたい）もアルゴリズムで使用される。

【0064】

ＧＡＰプログラムを使用してポリペプチドまたはヌクレオチド配列の同一性パーセントを決定するための推奨パラメーターは以下のとおりである。アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３、比較行列：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９９２、上記のＢＬＯＳＵＭ ６２、ギャップペナルティ：１２（ただし、エンドギャップに対するペナルティはない）、ギャップ長ペナルティ：４、類似性の閾値：０。２つのアミノ酸配列を整列させるための特定の整列スキームは、２つの配列の短い領域のみの一致をもたらす可能性があり、この小さな整列領域は、２つの全長配列間に有意な関係がなくても、非常に高い配列同一性を有する可能性がある。したがって、選択されたアラインメント方法（ＧＡＰプログラム）は、必要に応じて調整して、標的ポリペプチドの少なくとも５０個の連続するアミノ酸にまたがる整列をもたらすことができる。本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域は、関連する抗原結合タンパク質の基に由来するコンセンサス配列を含む。重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を類似性について分析した。４つの群が出現した。１つの群は、カッパ軽鎖可変領域（ＶＨ９／ＶＬ９、ＶＨ１０／ＶＬ１０、ＶＨ１１／ＶＬ１１、ＶＨ１３／ＶＬ１３、ＶＨ１４／ＶＬ１４、およびＶＨ１５／ＶＬ１５）を持ち、３つの群は、ラムダ軽鎖可変領域：ラムダ群１（ＶＨ５／ＶＡＳ、ＶＨ６／ＶＬ６、およびＶＨ７／ＶＬ７）、ラムダ群２（ＶＨ３／ＶＬ３およびＶＨ４／ＶＬ４）、およびラムダ群３（ＶＨ１／ＶＬ１およびＶＨ２／ＶＬ２）を持っている。表示される軽鎖生殖細胞系列には、ＶＫ１／Ａ３０およびＶＫ１／Ｌ１９が含まれる。表示される軽鎖ラムダ生殖細胞系列には、ＶＬ１／１ｅ、ＶＬ３／３ｐ、ＶＬ５／５ｃおよびＶＬ９／９ａが含まれる。表示される重鎖生殖細胞系列には、ＶＨ３／３－３０、ＶＨ３／３－３０．３、ＶＨ３／３－３３、ＶＨ３／３－４８、ＶＨ４／４－３１およびＶＨ４／４－５９が含まれる。本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」は、多数の配列内の共通の保存されたアミノ酸と、特定のアミノ酸配列内では異なる可変アミノ酸とを有するアミノ酸配列を指す。コンセンサス配列は、本明細書に開示されるＩＬ－２３抗原結合タンパク質に対応する軽鎖および重鎖可変領域の標準的な系統発生分析を使用して決定することができる。

【0065】

カッパ群の軽鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＤＸ_１ＱＸ_２ＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧ ＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＸ_３Ｘ_４ＳＸ_５ＷＸ_６ＡＷＹＱＱＫＰＧＸ_７ＡＰＸ_８ＬＬ ＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＸ０ＳＧＴＸ_１０ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＸ_１１ＤＦＡＴＹＸ_１２ＣＱＱＡＮＳＦＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＸ_１３Ｋ（配列番号３０）であり、式中、Ｘ_１は、ＩまたはＳから選択され、Ｘ_２は、ＭまたはＬから選択され、Ｘ_３は、ＧまたはＶから選択され、Ｘ_４は、Ｓ、Ｆ、またはＩから選択され、Ｘ_５は、ＳまたはＧから選択され、Ｘ_６は、ＦまたはＬから選択され、Ｘ_７は、ＫまたはＱから選択され、Ｘ_８は、Ｋ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｘ_９は、ＧまたはＶから選択され、Ｘ_１０は、ＤまたはＥから選択され、Ｘ_１１は、ＥまたはＡから選択され、Ｘ_１２は、ＹまたはＦから選択され、Ｘ_１３は、Ｉ、Ｖ、またはＦから選択される。

【0066】

ラムダ群１の軽鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＱＰＸ_１ＬＴＱＰＰＳＡＳＡＳＬＧＡＳＶＴＬＴＣＴＬＸ_２ＳＧＹＳＤＹＫＶＤＷＹＱＸ_３ＲＰＧＫＧＰＲＦＶＭＲＶＧＴＧＧＸ_４ＶＧＳＫＧＸ_５ＧＩＰＤＲＦＳＶＬＧＳＧＬＮＲＸ_６ＬＴＩＫＮＩＱＥＥＤＥＳＤＹＨＣＧＡＤＨＧＳＧＸ_７ＮＦＶＹＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ（配列番号６１）であり、式中、Ｘ_１は、ＶまたはＥから選択され、Ｘ_２は、ＮまたはＳから選択され、Ｘ_３は、ＱまたはＬから選択され、Ｘ_４は、ＩまたはＴから選択され、Ｘ_５は、ＤまたはＥから選択され、Ｘ_６は、ＹまたはＳから選択され、Ｘ_７は、ＳまたはＮから選択される。

【0067】

ラムダ群３のための軽鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＱＳＶＬＴＱ ＰＰＳＶＳＧＡＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＸ_１ＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＸ_２ＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＳＸ_３ＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＴＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＷＶＦＧＧＧＴＸ_４ＲＬＴＶＬ（配列番号１３９）であり、式中、Ｘ_１は、ＴまたはＩから選択され、Ｘ_２は、ＶまたはＬであり、Ｘ_３は、ＧまたはＮから選択され、Ｘ_４は、ＲまたはＫから選択される。

【0068】

カッパ群の重鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＸ_１ＳＧＧＹＹＷＸ_２ＷＩＲＱＨＰＧＫＧＬＥＷＩＧＸ_３ＩＸ_４ＹＳＧＸ_５Ｘ_６ＹＹＮＰＳＬＫＳＲＸ_７ＴＸ_８ＳＶＤＴＳＸ_９ＮＱＦＳＬＸ_１０ＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＸ_１１Ｘ_１２ＲＧＸ_１３ＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１４０）であり、式中、Ｘ_１は、ＮまたはＳから選択され、Ｘ_２は、ＳまたはＴから選択され、Ｘ_３は、ＹまたはＨから選択され、Ｘ_４は、ＹまたはＨから選択され、Ｘ_５は、ＳまたはＮから選択され、Ｘ_６は、ＳまたはＴから選択され、Ｘ_７は、ＶまたはＩから選択され、Ｘ_８は、ＩまたはＭから選択され、Ｘ_９は、ＫまたはＱから選択され、Ｘ_１０は、ＫまたはＳから選択され、Ｘ_１１は、ＲまたはＫから選択され、Ｘ_１２は、ＤまたはＮから選択され、Ｘ_１３は、Ｈ、Ｆ、またはＹから選択される。

【0069】

ラムダ群１の重鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＸ_１Ｘ_２ＳＧＦＴＦＳＸ_３Ｘ_４ＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＸ_５ＳＳＴＸ_６ＹＸ_７ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＩＡＡＡＧＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０ＹＹＹＡＸ_１１ＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１４１）であり、式中、Ｘ_１は、ＡまたはＶから選択され、Ｘ_２は、ＡまたはＶから選択され、Ｘ_３は、ＴまたはＳから選択され、Ｘ_４は、ＹまたはＦから選択され、Ｘ_５は、ＳまたはＲから選択され、Ｘ_６は、ＲまたはＩから選択され、Ｘ_７は、Ｈ、ＹまたはＩから選択され、Ｘ_８は、ＰまたはＧから選択され、Ｘ_９は、ＷまたはＦから選択され、Ｘ_１０は、ＧまたはＨから選択され、Ｘ_１１は、ＭまたはＬから選択される。

【0070】

ラムダ群２用の重鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧ ＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＸ_１Ｍ ＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＸ_２Ｘ_３ＶＩＳＸ_４ＤＧＳＸ_５ＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＴＴＬＳＧＳＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４２）であり、式中、Ｘ_１は、ＧまたはＡから選択され、Ｘ_２は、ＶまたはＬから選択され、Ｘ_３は、ＡまたはＳから選択され、Ｘ_４は、ＦまたはＨから選択され、Ｘ_５は、ＬまたはかＩら選択される。

【0071】

ラムダ群３の重鎖可変領域のコンセンサス配列は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＮＸ_１ＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＧＹＸ_２ＳＳＷＹＰＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号１４３）であり、式中、Ｘ_１は、ＥまたはＫから選択され、Ｘ_２は、ＴまたはＳから選択される。

【0072】

相補性決定領域
相補性決定領域または「ＣＤＲ」は、抗原の結合および認識に関与する領域を構成する、重鎖および軽鎖可変領域のフレームワーク内に埋め込まれている。例えば、同じ種の免疫グロブリン鎖の可変ドメインは、超可変ＣＤＲ領域によって結合された比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、一般に同様の全体的な構造を示す。抗原結合タンパク質は、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のＣＤＲを持つことができる。例えば、上記の可変領域は、通常、３つのＣＤＲで構成される。重鎖可変領域および軽鎖可変領域からのＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列されて、標的抗原（例えば、ＩＬ－２３）に特異的に結合する構造を形成する。Ｎ末端からＣ末端まで、天然に存在する軽鎖および重鎖の可変領域は両方とも、通常、これらの要素の次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４に準拠する。例示的な軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインのＣＤＲおよびＦＲ領域は、表１および２で強調表示されている。ＣＤＲおよびＦＲ領域の境界は、強調表示されているものとは異なる可能性があることが認識されている。これらの各ドメインの位置を占めるアミノ酸に番号を割り当てるために、番号付けシステムが考案されている。所与の抗原結合タンパク質の相補性決定領域およびフレームワーク領域は、これらのシステムを使用して同定することができる。番号付けシステムは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＰＨＳ，ＮＩＨ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，１９９１、またはＣｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３で定義されている。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸についての他の番号付けシステムには、ＩＭＧＴ（登録商標）（国際的なＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ情報システム、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．ｌｍｍｕｎｏｌ．２００５，２９：１８５－２０３）、およびＡＨｏ（Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，３０９（３）：６５７－６７０）を含む。本明細書で提供されるＣＤＲは、従来の抗体構造の抗原結合ドメインを定義するために使用され得るだけでなく、本明細書に記載されるように、他の様々なポリペプチド構造に埋め込まれ得る。

【0073】

本明細書に開示される抗原結合タンパク質は、１つ以上のＣＤＲが移植され、挿入され、埋め込まれ、および／または結合され得るポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、例えば、１つの重鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）、および／または１つの重鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）、および／または１つの重鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）、および／または１つの軽鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、および／または１つの軽鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）、および／または１つの軽鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を有することができる。一部の抗原結合タンパク質には、ＣＤＲＨ３とＣＤＲＬ３の両方が含まれる。特定の実施形態は、一般に、非反復性であるＣＤＲの組み合わせを利用し、例えば、抗原結合タンパク質は、一般に、１つの可変重鎖領域内の２つのＣＤＲＨ２領域などで作製されない。抗原結合タンパク質は、表３で示されている１つ以上のＣＤＲのアミノ酸配列と同一であるか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５アミノ酸残基だけ異なる１つ以上のアミノ酸配列を含んでもよく、そのような各配列の違いは、独立して、１つのアミノ酸の欠失、挿入、または置換のいずれかである。一部の抗原結合タンパク質のＣＤＲは、表３で列挙されたＣＤＲと少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。一部の抗原結合タンパク質では、ＣＤＲは「フレームワーク」領域に埋め込まれ、ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成されるようにＣＤＲを配向する。

【表3】

【0074】

本明細書では、配列番号７および１１のアミノ酸残基２３～３４、配列番号９、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７および２９のアミノ酸残基２４～３４、配列番号１、３および４のアミノ酸残基２３～３６、配列番号３１、３３、３４、３８、４０、４４、５２および６０のアミノ酸残基３１～３５、ならびに配列番号４６、４８、５０、５４、５６および５８のアミノ酸残基３１～３７を含むＣＤＲ１領域が提供される。

【0075】

配列番号９、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７および２９のアミノ酸残基５０～５６、配列番号７および１１のアミノ酸残基５０～６１、配列番号４のアミノ酸残基５２～６２、配列番号３１、３３、４４および５２のアミノ酸残基５０～６５、配列番号３６、３８、４０、４２および６０のアミノ酸残基５０～６６、配列番号１および３のアミノ酸残基５２～５８、ならびに配列番号４６、４８、５０、５４、５６および５８のアミノ酸残基５２～６７を含むＣＤＲ２領域が提供される。

【0076】

配列番号１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７および２９のアミノ酸残基８９～９７、配列番号１および３のアミノ酸残基９１～１０１、配列番号７、９および１１のアミノ酸残基９４～１０６、配列番号４４および５２のアミノ酸残基９８～１０７、配列番号４のアミノ酸残基９７～１０５、配列番号３４および３６のアミノ酸残基９９～１１０、配列番号１１２のアミノ酸残基９９～１１２、配列番号３１および３３のアミノ酸残基９９～１１３、配列番号３８、４０および４２のアミノ酸残基９９～１１４、配列番号４６、４８、５４、５６および５８のアミノ酸残基１００～１０９、ならびに配列番号５０のアミノ酸残基１０１～０１９を含むＣＤＲ３領域も提供される。

【0077】

本明細書に開示されるＣＤＲは、関連する配列の群に由来するコンセンサス配列を含む。前述のように、可変領域配列の４つの群、カッパ群と３つのラムダ群が特定された。カッパ群に由来するＣＤＲＬ１コンセンサス配列は、ＲＡＳＱＸ_１Ｘ_２ＳＸ_３ＷＸ_４Ａ（配列番号１２３）からなり、式中、Ｘ_１は、ＧまたはＶから選択され、Ｘ_２は、Ｉ、ＦまたはＳから選択され、Ｘ_３は、ＳまたはＧから選択され、Ｘ_４は、ＦまたはＬから選択される。ラムダ群１に由来するＣＤＲＬ１コンセンサス配列は、ＴＬＸ_１ＳＧＹＳＤＹＫＶＤ（配列番号１２４）からなり、式中、Ｘ_１は、ＮまたはＳから選択される。ラムダ群３に由来するＣＤＲＬ１コンセンサス配列は、ＴＧＳＳＳＮＸ_１ＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号１２５）からなり、式中、Ｘ_１は、ＩまたはＴから選択される。

【0078】

ラムダ群１に由来するＣＤＲＬ２コンセンサス配列は、ＶＧＴＧＧＸ_１ＶＧＳＫＧＸ_２（配列番号１２６）からなり、式中、Ｘ_１は、ＩまたはＴから選択され、Ｘ_２は、ＤまたはＥから選択される。ラムダ群３に由来するＣＤＲＬ２コンセンサス配列は、ＧＳＸ_１ＮＲＰＳ（配列番号１２７）からなり、式中、Ｘ_１は、ＮまたはＧから選択される。

【0079】

ＣＤＲＬ３コンセンサス配列は、ＧＡＤＨＧＳＧＸ^１ＮＦＶＹＶ（配列番号１２８）からなり、式中、Ｘ_１は、ＳまたはＮである。

【0080】

カッパ群に由来するＣＤＲＨ１コンセンサス配列は、ＳＧＧＹＹＷＸ_１（配列番号１２９）からなり、式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴから選択される。ラムダ群１に由来するＣＤＲＨ_１コンセンサス配列は、Ｘ_１Ｘ_２ＳＭＮ（配列番号１３１）からなり、式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴから選択され、Ｘ_２は、ＹまたはＦから選択される。ラムダ群２に由来するＣＤＲＨ１コンセンサス配列は、ＳＹＸ_１ＭＨ（配列番号１３０）からなり、式中、Ｘ_１は、ＧまたはＡから選択される。

【0081】

カッパ群に由来するＣＤＲＨ２コンセンサス配列は、Ｘ_１ＩＸ_２ＹＳＧＸ_３Ｘ_４ＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１３２）からなり、式中、Ｘ_１は、ＹまたはＨから選択され、Ｘ_２は、ＹまたはＨから選択され、Ｘ_３は、ＳまたはＮから選択され、Ｘ_４は、ＴまたはＳから選択される。ラムダ群１に由来するコンセンサス配列は、ＹＩＳＳＸ_１ＳＳＴＸ_２ＹＸ_３ＡＤＳＶＫＧ（配列番号１３４）からなり、式中、Ｘ_１は、ＲまたはＳから選択され、Ｘ_２は、ＩまたはＲから選択され、Ｘ_３は、Ｉ、Ｈ、またはＹから選択される。ラムダ群２に由来するコンセンサス配列は、ＶＩＳＸ_１ＤＧＳＸ_２ＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１３３）からなり、式中、Ｘ_１は、ＦまたはＨから選択され、Ｘ_２は、ＬまたはＴから選択される。ラムダ群３に由来するＣＤＲＨ２コンセンサス配列は、ＶＩＷＹＤＧＳＮＸ_１ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１３５）からなり、式中、Ｘ_１は、ＫまたはＥから選択される。

【0082】

カッパ群に由来するＣＤＲＨ３コンセンサス配列は、Ｘ_１ＲＧＸ_２ＹＹＧＭＤＶ（配列番号１３６）からなり、式中、Ｘ_１は、ＮまたはＤから選択され、Ｘ_２は、Ｈ、ＹまたはＦから選択される。ラムダ群１に由来するＣＤＲＨ３コンセンサス配列は、ＲＩＡＡＡＧＸ_１Ｘ_２Ｘ_３ＹＹＹＡＸ_４ＤＶ（配列番号１３７）からなり、式中、Ｘ_１は、ＧまたはＰから選択され、Ｘ_２は、ＦまたはＷから選択され、Ｘ_３は、ＨまたはＧから選択され、Ｘ_４は、ＬまたはＭから選択される。ラムダ群３に由来するＣＤＲＨ３コンセンサス配列は、ＤＲＧＹＸ_１ＳＳＷＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号１３８）からなり、式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴから選択される。

【0083】

モノクローナル抗体
提供される抗原結合タンパク質には、ＩＬ－２３に結合するモノクローナル抗体が含まれる。モノクローナル抗体は、例えば、免疫化スケジュールの完了後にトランスジェニック動物から採取された脾臓細胞を不死化することによって、当技術分野で知られている任意の技術を使用して産生することができる。脾臓細胞は、当技術分野で知られている任意の技術を使用して、例えば、それらを骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生成することによって不死化することができる。ハイブリドーマ産生融合手順で使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは、非抗体産生であり、高い融合効率を有し、それらを所望の融合細胞（ハイブリドーマ）のみの増殖を支持する特定の選択培地で増殖できないようにする酵素欠損を有する。マウス融合で使用するのに適した細胞株の例には、Ｓｐ－２０、Ｐ３－Ｘ６３／Ａｇ８、Ｐ３－Ｘ６３－Ａｇ８．６５３、ＮＳ１／１．Ａｇ ４ １、Ｓｐ２１０－Ａｇ１４、ＦＯ、ＮＳＯ／Ｕ、ＭＰＣ－１１、ＭＰＣ１１－Ｘ４５－ＧＴＧ １．７、およびＳ１９４／５ＸＸＯ Ｂｕｌが含まれる。ラット融合で使用される細胞株の例には、Ｒ２１０．ＲＣＹ３、Ｙ３－Ａｇ １．２．３、ＩＲ９８３Ｆ、および４１３２１０が含まれる。細胞融合に有用な他の細胞株は、Ｕ－２６６、ＧＭ１５００－ＧＲＧ２、ＬＩＣＲ－ＬＯＮ－ＨＭｙ２、およびＵＣ７２９－６である。

【0084】

場合によっては、ハイブリドーマ細胞株は、動物（例えば、ヒト免疫グロブリン配列を有するトランスジェニック動物）をＩＬ－２３免疫原で免疫すること、免疫化された動物から脾臓細胞を採取すること、採取した脾臓細胞を骨髄腫細胞株に融合させ、それによりハイブリドーマ細胞を生成すること、ハイブリドーマ細胞からハイブリドーマ細胞株を樹立し、ＩＬ－１２を温存しながらＩＬ－２３ポリペプチドに結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定することにより、産生される。

【0085】

ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体は、当技術分野で知られている任意の技術を使用して精製することができる。ハイブリドーマまたはモノクローナル抗体（ｍＡｂ）をさらにスクリーニングして、ＩＬ－２３誘導活性を阻害する能力などの特定の特性を持つｍＡｂを特定することができる。

【0086】

キメラ抗体およびヒト化抗体
前述の配列に基づくキメラおよびヒト化抗体も提供される。治療薬として使用するためのモノクローナル抗体は、使用前に様々な方法で改変することができる。一例はキメラ抗体であり、これは、共有結合して機能的な免疫グロブリン軽鎖または重鎖またはそれらの免疫学的に機能的な部分を産生する、異なる抗体に由来するタンパク質セグメントから構成される抗体である。一般に、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であり、一方、鎖の残りは、別の種に由来するか、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である。キメラ抗体に関連する方法については、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５を参照されたい。ＣＤＲグラフト化は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号、第５，６９３，７６２号、第５，６９３，７６１号、第５，５８５，０８９号、および第５，５３０，１０１号に記載されている。

【0087】

キメラ抗体の１つの有用な型は「ヒト化」抗体である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト動物で最初に産生されたモノクローナル抗体から産生される。このモノクローナル抗体の特定のアミノ酸残基は、通常、抗体の非抗原認識部分に由来し、対応するアイソタイプのヒト抗体の対応する残基と相同になるように修飾されている。ヒト化は、例えば、齧歯類の可変領域の少なくとも一部をヒト抗体の対応する領域に置き換えることによって様々な方法を使用して実施することができる（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号および第５，６９３，７６２号、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６を参照されたい）。

【0088】

特定の実施形態では、ヒト以外の種に由来する定常領域を、ヒト可変領域とともに使用して、ハイブリッド抗体を産生することができる。

【0089】

完全ヒト抗体
完全ヒト抗体も提供される。ヒトを抗原に曝露することなく、所与の抗原に特異的な完全ヒト抗体（「完全ヒト抗体」）を作製するための方法が利用可能である。完全ヒト抗体の産生を実施するために提供される１つの特定の手段は、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内因性Ｉｇ遺伝子が不活性化されたマウスへのヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子座の導入は、任意の望ましい抗原で免疫できる動物であるマウスにおいて完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を産生する１つの手段である。完全ヒト抗体を使用すると、マウスまたはマウス誘導体化ｍＡｂを治療薬としてヒトに投与することによって引き起こされることがある免疫原性およびアレルギー反応を最小限に抑えることができる。

【0090】

完全ヒト抗体は、内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（通常はマウス）を免疫することによって産生することができる。この目的のための抗原は、通常、６つ以上の連続したアミノ酸を有し、任意選択で、ハプテンなどの担体に結合している。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１－２５５５、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８、およびＢｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３を参照されたい。そのような方法の一例では、トランスジェニック動物は、その中のマウス重鎖および軽免疫グロブリン鎖をコードする内因性マウス免疫グロブリン遺伝子座を無力化し、ヒト重鎖および軽鎖タンパク質をコードする遺伝子座を含むヒトゲノムＤＮＡの大きな断片をマウスゲノムに挿入することによって産生される。次に、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の完全な補体に満たない部分的に改変された動物を交配して、所望の免疫系改変のすべてを有する動物を得る。免疫原を投与すると、これらのトランスジェニック動物は、免疫原に対して免疫特異的であるが、可変領域を含むマウスのアミノ酸配列ではなくヒトのアミノ酸配列を有する抗体を産生する。このような方法の詳細については、例えば、ＷＩＰＯ特許公開第Ｗ０９６／３３７３５号および第Ｗ０９４／０２６０２号を参照されたい。ヒト抗体を作製するためのトランスジェニックマウスに関連する追加の方法は、

【0091】

米国特許第５，５４５，８０７号、第６，７１３，６１０号、第６，６７３，９８６号、第６，１６２，９６３号、第５，５４５，８０７号、第６，３００，１２９号、第６，２５５，４５８号、第５，８７７，３９７号、第５，８７４，２９９号、および第５，５４５，８０６号、ＷＩＰＯ特許公開第Ｗ０９１／１０７４１号、第Ｗ０９０／０４０３６号、ならびに第ＥＰ５４６０７３Ｂ１号および第ＥＰ５４６０７３Ａ１号に記載されている。

【0092】

上記のトランスジェニックマウスは、内因性μおよびκ鎖遺伝子座を不活性化する標的突然変異とともに、再構成されていないヒト重鎖（μおよびγ）およびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含む（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９）。したがって、マウスは免疫化に応答してマウスＩｇＭまたはκの発現低下を示し、導入されたヒト重鎖および軽鎖導入遺伝子はクラススイッチおよび体細胞変異を受けて、高親和性ヒトＩｇＧ［κ］モノクローナル抗体を生成する（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，前出、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３、Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６）。そのようなマウスの調製は、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：６２８７－６２９５、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５：６４７－６５６、Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２－２９２０、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９、Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９４，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９－１０１、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：５７９－５９１、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３、Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５－８５に詳細が記載されている。さらに、米国特許第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，７８９，６５０号、第５，８７７，３９７号、第５，６６１，０１６号、第５，８１４，３１８号、第５，８７４，２９９号、および第５，７７０，４２９号、ならびに米国特許第５，５４５，８０７号、ＷＩＰＯ公開第９３／１２２７号、第ＷＯ ９２／２２６４６号、および第ＷＯ９２／０３９１８号を参照されたい。これらのトランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を産生するために利用される技術は、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９８／２４８９３号、およびＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６にも開示されている。例えば、ＨＣｏ７およびＨＣｏ１２トランスジェニックマウス系統を使用して、抗ＩＬ－２３抗体を生成することができる。

【0093】

ハイブリドーマ技術を使用して、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトｍＡｂを、上記のようなトランスジェニックマウスから産生および選択することができる。そのような抗体は、適切なベクターおよび宿主細胞を使用してクローン化および発現され得るか、または抗体は、培養されたハイブリドーマ細胞から回収され得る。

【0094】

完全ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから誘導することもできる（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９９／１０４９４号に開示されているものなど）。ファージディスプレイ技術は、糸状バクテリオファージの表面上の抗体レパートリーのディスプレイを介した免疫選択、およびその後の選択した抗原へのそれらの結合によるファージの選択を模倣する。

【0095】

二重特異性または二機能性抗原結合タンパク質
「二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）」、「二重特異性（ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）」、または「二機能性」抗原結合タンパク質または抗体は、それぞれ、上記したような１つ以上のＣＤＲまたは１つ以上の可変領域のような２つの異なる抗原結合部位をそれぞれ有するハイブリッド抗原結合タンパク質または抗体である。場合によっては、それらは、２つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。多重特異性抗原結合タンパク質または「多重特異性抗体」は、複数の抗原またはエピトープを標的とするものである。二重特異性抗原結合タンパク質および抗体は、多重特異性抗原結合タンパク質抗体の一種であり、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結を含むがこれらに限定されない様々な方法によって産生され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎｎ，１９９０，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３を参照されたい。

【0096】

免疫学的断片
抗原結合タンパク質には、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ）も含まれる。「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖（軽鎖可変領域（ＶＬ）およびそれに対応する定常ドメイン（ＣＬ））、ならびに１つの重鎖（重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の定常ドメイン（ＣＨ１））からなる。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することはできない。「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖と、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域も含む１つの重鎖の一部とを含み、その結果、鎖間ジスルフィド結合が２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に形成されて、Ｆ（ａｂ’）２分子を形成することができる。したがって、「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、２つの重鎖間のジスルフィド結合によって一緒に保持されている２つのＦａｂ’断片から構成される。「Ｆｖ断片」は、抗体の単鎖の可変軽鎖領域および可変重鎖領域からなる。単鎖抗体「ｓｃＦｖ」は、重鎖および軽鎖可変領域が柔軟なリンカーによって接続されて、抗原結合領域を形成する単一のポリペプチド鎖を形成するＦｖ分子である。単鎖抗体は、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ８８／０１６４９号、米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２６０，２０３号、Ｂｉｒｄ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：５８７９、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９．Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５４４，ｄｅ Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１７８：３７９－３８７、Ｋｏｒｔｔ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．１０：４２３、Ｋｏｒｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．１８：９５－１０８、ならびにＫｒｉａｎｇｋｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．１８：３１－４０で詳細が議論されている。「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ１およびＣＨ２ドメインを含む２本の重鎖断片を含む。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合およびＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって一緒に保持されている。

【0097】

ドメイン抗体、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含む免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片も含まれる。場合によっては、２つ以上のＶＨ領域がペプチドリンカーと共有結合して、二価ドメイン抗体を作成する。二価ドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同じまたは異なる抗原を標的とする可能性がある。ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、ここで、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖上の２つのドメイン間のペアリングを可能にするには短すぎるリンカーによって結合されたＶＨおよびＶＬドメインを含み、したがって、各ドメインが別のポリペプチド鎖上の相補的ドメインとペアリングすることを可能にする（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－４８，１９９３およびＰｏｌｊａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－２３，１９９４を参照されたい）。同様に、トリボディおよびテトラボディは、それぞれ３つおよび４つのポリペプチド鎖を含み、それぞれ３つおよび４つの抗原結合部位を形成する抗体であり、これらの部位は同じであっても異なっていてもよい。マキシボディは、ＩｇＧｉのＦｃ領域に共有結合した二価のｓｃＦｖを含む（例えば、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ，２００４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，１７：９５－１０６、Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２５１：１２３－１３５、Ｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：７９９５－７９９９、Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １：３－１５を参照されたい）。

【0098】

その他の様々な形式
上に開示された抗原結合タンパク質のバリアント型も提供され、抗原結合タンパク質のいくつかは、例えば、表１および２に列挙される重鎖または軽鎖、可変領域またはＣＤＲの１つ以上に１つ以上の保存的アミノ酸置換を有する。天然に存在するアミノ酸は、一般的な側鎖の特性：疎水性（ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ）、中性親水性（Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ）、酸性（Ａｓｐ、Ｇｌｕ）、塩基性（Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ）、鎖の配向に影響を与える残基（Ｇｌｙ、Ｐｒｏ）、および芳香族（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ）に基づいてクラスに分類できる。

【0099】

保存的アミノ酸置換は、これらのクラスの１つのメンバーを同じクラスの別のメンバーと交換することを伴う場合がある。保存的アミノ酸置換は、天然に存在しないアミノ酸残基を含んでもよく、これらは、通常、生物学的システムでの合成ではなく、化学的ペプチド合成によって組み込まれる。これらには、ペプチド模倣物および他の逆または反転の形態のアミノ酸部分が含まれる。本明細書に記載の抗原結合タンパク質の機能的および／または生化学的特性におけるそのような実質的な改変は、維持におけるそれらの効果、（ａ）例えば、シートまたはらせん構造としての置換領域の分子骨格の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性、または（ｃ）側鎖のかさ高さ、が有意に異なる重鎖および軽鎖のアミノ酸配列に置換を作り出すことによって、成し遂げることができる。

【0100】

非保存的な置換には、上記のクラスの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することが含まれる場合がある。そのような置換された残基は、ヒト抗体と相同である抗体の領域、または分子の非相同領域に導入され得る。

【0101】

そのような変更を行う際、ある特定の実施形態によれば、アミノ酸のハイドロパシーインデックスが考慮され得る。タンパク質のハイドロパシープロファイルは、各アミノ酸に数値（「ハイドロパシーインデックス」）を割り当て、ペプチド鎖に沿ってこれらの値を繰り返し平均化することによって計算される。各アミノ酸に、その疎水性および電荷特性に基づいてハイドロパシーインデックスが割り当てられている。それらは、イソロイシン（＋４．５、バリン（＋４．２）、ロイシン（＋３．８）、フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／システイン（＋２．５）、メチオニン（＋１．９）、アラニン（＋１．８）、グリシン（－０．４）、スレオニン（－０．７）、セリン（－０．８）、トリプトファン（－０．９）、チロシン（－１．３）、プロリン（－１．６）、ヒスチジン（－３．２）、グルタメート（－３．５）、グルタミン（－３．５）、アスパルテート（－３．５）、アスパラギン（－３．５）、リジン（－３．９）、およびアルギニン（－４．５）である。

【0102】

タンパク質上の相互作用的な生物学的機能の付与におけるハイドロパシーインデックスの重要性は、当該技術分野で理解されている（例えば、Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３１を参照されたい）。ある特定のアミノ酸が、同様のハイドロパシーインデックスまたはスコアを有する他のアミノ酸に置換され得、依然として同様の生物学的活性を保持することが知られている。ハイドロパシーインデックスに基づいて変更を行う際に、ある特定の実施形態では、ハイドロパシーインデックスが±２以内であるアミノ酸の置換が含まれる。いくつかの態様では、±１以内のものが含まれ、他の態様では、±０．５以内のものが含まれる。

【0103】

同様なアミノ酸の置換は、特に、それにより作成された生物学的機能性タンパク質またはペプチドが、本明細書に開示されるような免疫学的実施形態での使用を意図される場合、親水性に基づいて有効になされ得ることもまた、当該技術分野で理解されている。ある特定の実施形態では、その隣接アミノ酸の親水性によって支配されるタンパク質の最大局所平均親水性は、その免疫原性および抗原結合または免疫原性、すなわち、タンパク質の生物学的特性と相関する。

【0104】

これらのアミノ酸残基には、次の親水性値が割り当てられている：アルギニン（＋３．０）、リジン（＋３．０）、アスパラギン酸（＋３．０±１）、グルタミン酸（＋３．０±１）、セリン（＋０．３）、アスパラギン（＋０．２）、グルタミン（＋０．２）、グリシン（０）、スレオニン（－０．４）、プロリン（－０．５±１）、アラニン（－０．５）、ヒスチジン（－０．５）、システイン（－１．０）、メチオニン（－１．３）、バリン（－１．５）、ロイシン（－１．８）、イソロイシン（－１．８）、チロシン（－２．３）、フェニルアラニン（－２．５）、およびトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいて変更を行う際、ある特定の実施形態では、親水性値が＋２以内のアミノ酸の置換が含まれ、他の実施形態では、±１以内にあるものが含まれ、さらに他の実施形態では、±０．５以内にあるものが含まれる。場合によっては、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は、「エピトピックコア領域」とも呼ばれる。

【0105】

例示的な保存的アミノ酸置換は、表４に示される。

【表4】

【0106】

当業者は、よく知られた技術を用いて、本明細書に示されるペプチドの好適なバリアントを決定することができるであろう。当業者は、活性に重要であると考えられない領域を標的とすることによって、活性を破壊することなく変更され得る分子の好適な領域を特定できる。当業者は、同様のペプチド間で保存されている分子の残基および部分を特定することができる。さらなる実施形態では、生物学的活性または構造に重要であり得る領域でさえ、生物学的活性を破壊することなく、またはペプチド構造に悪影響を与えることなく、保存的アミノ酸置換を受けることができる。

【0107】

さらに、当業者は、活性または構造に重要な同様のペプチドで残基を特定する構造－機能研究を再検討することができる。そのような比較を考慮して、当業者は、類似のタンパク質の活性または構造に重要なアミノ酸残基に対応するタンパク質のアミノ酸残基の重要性を予測することができる。当業者は、そのような予測される重要なアミノ酸残基の化学的に同様のアミノ酸置換を選択してもよい。

【0108】

当業者はまた、類似のペプチドの三次元構造およびその構造に関するアミノ酸配列を分析することができる。そのような情報を考慮して、当業者は、その三次元構造に関して抗体のアミノ酸残基の整列を予測し得る。当業者は、タンパク質の表面上にあると予測されるアミノ酸残基に、ラジカル変化を起こさないことを選択してもよく、これは、そのような残基が他の分子との重要な相互作用に関与し得るためである。さらに、当業者は、所望の各アミノ酸残基において単一のアミノ酸置換を含む試験バリアントを生成し得る。次に、これらのバリアントをＩＬ－２３活性についてのアッセイを使用してスクリーニングできるため（以下の実施例を参照されたい）、変更できるアミノ酸と変更してはならないアミノ酸に関する情報が得られる。言い換えれば、そのような慣用的な実験から収集された情報に基づいて、当業者は、単独でまたは他の変異と組み合わせてのいずれかでさらなる置換を回避するべきアミノ酸を容易に決定することができる。

【0109】

多くの科学出版物は、二次構造の予測に捧げられたものである。Ｍｏｕｌｔ，１９９６，Ｃｕｒｒ．，Ｏｐ．ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４２２－４２７、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３：２２２－２４５、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１３：２１１－２２２、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４７：４５－１４８、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７：２５１－２７６、およびＣｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２６：３６７－３８４を参照されたい。さらに、コンピュータプログラムは現在、二次構造の予測を支援するために利用可能である。二次構造を予測する１つの方法は、ホモロジーモデリングに基づいている。例えば、３０％を超える配列同一性または４０％を超える類似性を持つ２つのポリペプチドまたはタンパク質は、多くの場合、類似した構造トポロジーを有する。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）の最近の成長により、ポリペプチドまたはタンパク質の構造内の潜在的な折り畳み数など、二次構造の予測可能性が向上した。Ｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．２７：２４４－２４７を参照されたい。所与のポリペプチドまたはタンパク質の折り込み数は限られており、臨界数の構造が解決されると、構造予測が劇的により正確になる、ということが、示唆されている（Ｂｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３６９－３７６）。

【0110】

二次構造を予測する追加の方法には、「スレッディング」（Ｊｏｎｅｓ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３７７－３８７、Ｓｉｐｐｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４：１５－１９）、「プロファイル分析」（Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４－１７０、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：１４６－１５９、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：４３５５－４３５８）、ならびに「進化的リンケージ」（Ｈｏｌｍ，１９９９、前出、およびＢｒｅｎｎｅｒ，１９９７、前出を参照されたい）が含まれる。

【0111】

いくつかの実施形態では、（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させる、（２）酸化に対する感受性を低下させる、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変化させる、（４）リガンドまたは抗原結合親和性を変化させる、および／または（４）例えば、シートまたはらせん構造として、置換の領域における分子骨格の構造を維持するか、標的部位での分子の電荷または疎水性を維持または変更するか、または側鎖のかさ高さを維持もしくは変更するなどの、そのようなポリペプチドに他の物理化学的または機能的特性を付与または改変する、アミノ酸置換が作製される。

【0112】

例えば、単一または複数のアミノ酸置換（特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換）は、天然に存在する配列においてなされ得る。分子間接触を形成するドメインの外側にある抗体のその部分で置換を行うことができる。そのような実施形態では、親配列の構造的特徴を実質的に変化させない保存的アミノ酸置換（例えば、親またはナイーブな抗原結合タンパク質を特徴付ける二次構造を破壊しない１つ以上の置換アミノ酸）を使用することができる。当該技術分野で認識されたポリペプチドの二次および三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．），１９８４，Ｗ．Ｈ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、およびＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５に記載されている。

【0113】

追加のバリアントには、親またはナイーブアミノ酸配列中の１つ以上のシステイン残基が別のアミノ酸（例えば、セリン）から欠失または置換されているシステインバリアントが含まれる。システインバリアントは、とりわけ、抗体（例えば）を生物学的に活性なコンフォメーションにリフォールディングする必要がある場合に有用である。システインバリアントは、ナイーブタンパク質よりも少ないシステイン残基を有する可能性があり、通常、対になっていないシステインに起因する相互作用を最小限に抑えるために偶数であり得る。

【0114】

開示されている重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲを使用して、ＩＬ－２３ポリペプチドに特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗原結合タンパク質を調製することができる。「抗原結合領域」とは、例えば、抗原と相互作用し、抗原結合タンパク質にその特異性を付与するアミノ酸残基を含む領域などの、特定の抗原に特異的に結合するタンパク質またはタンパク質の一部を意味する。抗原結合領域は、１つ以上のＣＤＲを含み得、特定の抗原結合領域はまた、１つ以上の「フレームワーク」領域を含み得る。例えば、表３に列挙された１つ以上のＣＤＲは、免疫接着を行うために、共有結合的または非共有結合的に分子（例えば、ポリペプチド）に組み込まれ得る。免疫接着は、より大きいポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲを組み込み得るか、別のポリペプチド鎖にＣＤＲと共有結合させ得るか、またはＣＤＲを非共有結合によって組み込み得る。ＣＤＲは、免疫接着が目的の特定の抗原（例えば、ＩＬ－２３ポリペプチド）に特異的に結合することを可能にする。

【0115】

他の抗原結合タンパク質には、本明細書に記載の可変領域およびＣＤＲに基づく模倣物（例えば、「ペプチドの模倣物」または「ペプチド模倣物」）が含まれる。これらの類似体は、ペプチド、非ペプチド、またはペプチド領域と非ペプチド領域の組み合わせであり得る。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，１９８６，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１５．２９、Ｖｅｂｅｒ ａｎｄ Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，１９８５，ＴＩＮＳ ｐ．３９２、およびＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１２２９。治療上有用なペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣物を使用して、同様の治療効果または予防効果を生み出すことができる。このような化合物は、多くの場合、コンピュータ化された分子モデリングの助けを借りて開発される。一般に、ペプチド模倣物は、ＩＬ－２３に結合する能力などの所望の生物学的活性を示す抗原結合タンパク質に構造的に類似しているタンパク質であるが、ペプチド模倣物は、例えば、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ－ＣＨ－（シスおよびトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、ならびに－ＣＨ２ＳＯ－から選択される結合によって当技術分野で周知の方法により任意選択的に置き換えられる１つ以上のペプチド結合を有する。特定の実施形態では、コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸を同じ型のＤ－アミノ酸（例えば、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジン）で系統的に置換して、より安定なタンパク質を生成することができる。さらに、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束されたペプチドは、当技術分野で知られている方法によって、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を追加することによって、生成され得る（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ，１９９２，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３８７）。

【0116】

本明細書に記載されている抗原結合タンパク質の誘導体も提供される。誘導体化された抗原結合タンパク質は、特定の使用における半減期の増加など、抗原結合タンパク質または断片に所望の特性を付与する任意の分子または物質を含むことができる。誘導体化された抗原結合タンパク質は、例えば、検出可能な（または標識）部分（例えば、放射性、比色、抗原性または酵素的分子、検出可能なビーズ（例えば、磁性または電着（例えば、金）ビーズ）、または、別の分子（例えば、ビオチンまたはストレプトアビジン）に結合する分子）、治療または診断部分（例えば、放射性、細胞毒性、または薬学的に活性な部分）、または特定の使用（例えば、ヒト対象などの対象への投与、または他のインビボもしくはインビトロ使用）のために抗原結合タンパク質の適合性を高める分子を含むことができる。抗原結合タンパク質を誘導体化するために使用できる分子の例には、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。抗原結合タンパク質のアルブミン結合およびＰＥＧ化誘導体は、当技術分野で周知の技術を使用して調製することができる。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）またはＴＴＲバリアントにコンジュゲートされているか、そうでなければ連結されている。ＴＴＲまたはＴＴＲバリアントは、例えば、デキストラン、ポリ（ｎ－ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される化学物質で化学的に修飾することができる。

【0117】

他の誘導体には、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質のＮ末端またはＣ末端に融合した異種ポリペプチドを含む組換え融合タンパク質の発現などによる、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質と他のタンパク質またはポリペプチドとの共有結合または凝集結合体が含まれる。例えば、コンジュゲートペプチドは、異種シグナル（またはリーダー）ポリペプチド、例えば、酵母アルファ因子リーダー、またはエピトープタグなどのペプチドであり得る。ＩＬ－２３抗原結合タンパク質含有融合タンパク質は、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質の精製または同定を容易にするために添加されたペプチド（例えば、ポリＨｉｓ）を含むことができる。ＩＬ－２３抗原結合タンパク質はまた、Ｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：１２０４、および米国特許第５，０１１，９１２号に記載されているように、ＦＬＡＧペプチドに連結することができる。ＦＬＡＧペプチドは抗原性が高く、特定のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が可逆的に結合するエピトープを提供するため、発現した組換えタンパク質の迅速なアッセイと容易な精製が可能になる。ＦＬＡＧペプチドが所与のポリペプチドに融合されている融合タンパク質を調製するために有用な試薬は市販されている（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。

【0118】

１つ以上のＩＬ－２３抗原結合タンパク質を含むオリゴマーを、ＩＬ－２３アンタゴニストとして使用することができる。オリゴマーは、共有結合または非共有結合の二量体、三量体、またはより高次のオリゴマーの形態であり得る。２つ以上のＩＬ－２３抗原結合タンパク質を含むオリゴマーの使用が企図されており、一例はホモ二量体である。他のオリゴマーには、ヘテロダイマー、ホモトリマー、ヘテロトリマー、ホモテトラマー、ヘテロテトラマーなどが含まれる。ＩＬ－２３抗原結合タンパク質に融合したペプチド部分間の共有結合または非共有結合相互作用を介して結合した複数のＩＬ－２３結合タンパク質を含むオリゴマーも含まれる。そのようなペプチドは、ペプチドリンカー（スペーサー）、またはオリゴマー化を促進する特性を有するペプチドであり得る。適切なペプチドリンカーの中には、米国特許第４，７５１，１８０号および第４，９３５，２３３号に記載されているものもある。ロイシンジッパーおよび抗体に由来する特定のポリペプチドは、それに付着したＩＬ－２３抗原結合タンパク質のオリゴマー化を促進することができるペプチドの１つである。可溶性オリゴマータンパク質の生成に適したロイシンジッパードメインの例は、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９４／１０３０８号、Ｈｏｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４４：１９１、およびＦａｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：２６７－２７８に記載されている。１つのアプローチにおいて、ロイシンジッパーペプチドに融合されたＩＬ－２３抗原結合タンパク質断片または誘導体を含む組換え融合タンパク質は、適切な宿主細胞で発現され、形成される可溶性オリゴマーＩＬ－２３抗原結合タンパク質断片または誘導体は、培養上清から回収される。

【0119】

このようなオリゴマーは、２～４個のＩＬ－２３抗原結合タンパク質を含み得る。オリゴマーのＩＬ－２３抗原結合タンパク質部分は、上記の形態のいずれか、例えば、バリアントまたは断片であり得る。好ましくは、オリゴマーは、ＩＬ－２３結合活性を有するＩＬ－２３抗原結合タンパク質を含む。オリゴマーは、免疫グロブリンに由来するポリペプチドを使用して調製することができる。抗体由来ポリペプチド（Ｆｃドメインを含む）の様々な部分に融合した特定の異種ポリペプチドを含む融合タンパク質の調製は、例えば、Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１０５３５、Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４４：６７７、およびＨｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，１９９２“Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｓｕｐｐｌ．４，ｐａｇｅｓ １０．１９．１－１０．１９．１１に記載されている。

【0120】

ＩＬ－２３抗原結合タンパク質を抗体のＦｃ領域に融合することによって作成された２つの融合タンパク質を含む二量体も含まれる。二量体は、例えば、融合タンパク質をコードする遺伝子融合を適切な発現ベクターに挿入し、組換え発現ベクターで形質転換された宿主細胞で遺伝子融合を発現させ、発現された融合タンパク質を抗体分子のように組み立てることによって、鎖間ジスルフィド結合がＦｃ部分の間に形成され、二量体が生成されることにより、作製することができる。このようなＦｃポリペプチドには、抗体のＦｃ領域に由来するポリペプチドの天然型およびムテイン型が含まれる。二量体化を促進するヒンジ領域を含むそのようなポリペプチドの短縮型も含まれる。Ｆｃ部分（およびそれから形成されるオリゴマー）を含む融合タンパク質は、プロテインＡまたはプロテインＧカラムよりもアフィニティークロマトグラフィーによる容易な精製という利点を提供する。ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９３／１０１５１号および米国特許第５，４２６，０４８号および第５，２６２，５２２号に記載されている１つの適切なＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ１抗体のＮ末端ヒンジ領域からＦｃ領域のナイーブＣ末端まで延びる一本鎖ポリペプチドである。別の有用なＦｃポリペプチドは、米国特許第５，４５７，０３５号、およびＢａｕｍ ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＥＭＢＯ Ｊ．１３：３９９２－４００１に記載されているＦｃムテインである。このムテインのアミノ酸配列は、アミノ酸１９がＬｅｕからＡｌａに変更され、アミノ酸２０がＬｅｕからＧｌｕに変更され、アミノ酸２２がＧｌｙからＡｌａに変更されていることを除いて、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９３／１０１５１号に示されているネイティブＦｃ配列のアミノ酸配列と同一である。ムテインはＦｃ受容体に対する親和性の低下を示す。

【0121】

グリコシル化
抗原結合タンパク質は、在来種に見られるものとは異なる、または変化したグリコシル化パターンを有する可能性がある。当該技術分野で知られているように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列（例えば、以下で論じる特定のグリコシル化アミノ酸残基の有無）、またはタンパク質が産生される宿主細胞または生物の両方に依存し得る。特定の発現系については、以下で説明する。

【0122】

ポリペプチドのグリコシル化は、通常、Ｎ結合型または０結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖に対する炭水化物部分の酵素結合のための認識配列である。ゆえに、ポリペプチドにおけるこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を生み出す。Ｏ結合型グリコシル化とは、最も一般的には、セリンまたはトレオニンであるが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンを使用してもよい、ヒドロキシアミノ酸への糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの結合を指す。

【0123】

抗原結合タンパク質へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を変更して、上記のトリペプチド配列（Ｎ－結合型グリコシル化部位の場合）の１つ以上を含むようにすることによって、便利に達成される。変更は、１つ以上のセリンまたはスレオニン残基を開始配列に追加または置換することによっても行うことができる（０結合型グリコシル化部位の場合）。容易にするために、抗原結合タンパク質のアミノ酸配列は、特に、所望のアミノ酸に翻訳されるコドンが生成されるように、事前に選択された塩基で標的ポリペプチドをコードするＤＮＡを変異させることによって、ＤＮＡレベルでの変化によって変更され得る。

【0124】

抗原結合タンパク質の炭水化物部分の数を増やす別の手段は、タンパク質へのグリコシドの化学的または酵素的カップリングによるものである。これらの手順は、それらが、Ｎ結合型またはＯ結合型グリコシル化のためのグリコシル化能力を有する宿主細胞におけるタンパク質の産生を必要としない点で有利である。使用される連結モードに応じて、糖は、（ａ）アルギニンおよびヒスチジン、（ｂ）遊離カルボキシル基、（ｃ）システインのものなどの遊離スルフヒドリル基、（ｄ）セリン、トレオニン、もしくはヒドロキシプロリンのものなどの遊離ヒドロキシル基、（ｅ）フェニルアラニン、チロシン、もしくはトリプトファンのものなどの芳香族残基、または（ｆ）グルタミンのアミド基に結合し得る。これらの方法は、ＰＣＴ公開第ＷＯ８７／０５３３０号、およびＡｐｌｉｎ ａｎｄ Ｗｒｉｓｔｏｎ，１９８１，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ｐｐ．２５９－３０６に記載されている。

【0125】

開始抗原結合タンパク質に存在する炭水化物部分の除去は、化学的または酵素的に達成され得る。化学的脱グリコシル化は、タンパク質を化合物トリフルオロメタンスルホン酸または同等の化合物に曝露することを必要とする。この処理は、ポリペプチドをインタクトに保ちながら、結合糖（Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＮ－アセチルガラクトサミン）以外のほとんどまたはすべての糖の切断をもたらす。化学的脱グリコシル化は、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５９：５２およびＥｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１８：１３１に記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Ｔｈｏｔａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０に記載されているような様々なエンド－およびエキソ－グリコシダーゼを使用することによって、成し遂げることができる。潜在的なグリコシル化部位でのグリコシル化は、Ｄｕｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：３１０５に記載されているように、化合物ツニカマイシンを使用することによって防ぐことができる。ツニカマイシンは、タンパク質－Ｎ－グリコシド結合の形成を遮断する。

【0126】

したがって、態様には、親ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、グリコシル化部位の数および／または型が変更されている、抗原結合タンパク質のグリコシル化バリアントが含まれる。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質バリアントは、親ポリペプチドよりも多いまたは少ない数のＮ結合型グリコシル化部位を含む。この配列を排除または変更する置換は、親ポリペプチドに存在するＮ－結合型炭水化物鎖の付加を防ぐ。例えば、グリコシル化は、Ａｓｎを欠失させることによって、またはＡｓｎを異なるアミノ酸で置換することによって、減らすことができる。抗体は通常、Ｆｃ領域にＮ－結合型グリコシル化部位を有する。

【0127】

標識およびエフェクター群
抗原結合タンパク質は、１つ以上の標識を含み得る。「標識」または「標識基」という用語は、検出可能な任意のラベルを指す。一般に、標識は、それらが検出されるアッセイに応じて、様々なクラスに分類される：ａ）放射性または重同位体であり得る同位体ラベル；ｂ）磁気標識（例えば、磁性粒子）；ｃ）参加還元活性部分；ｄ）光学色素；酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、（３－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；ｅ）ビオチン化基；およびｆ）二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグなど）。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質に結合される。タンパク質を標識するための様々な方法が当技術分野で知られている。適切な標識基の例には、以下、放射性同位体または放射性核種（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）、蛍光基（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、（３－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基、または二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質に結合される。タンパク質を標識するための様々な方法が当技術分野で知られており、適切と思われるように使用することができる。

【0128】

「エフェクター群」という用語は、細胞毒性剤として作用する抗原結合タンパク質に結合した任意の群を意味する。適切なエフェクター群の例は、放射性同位体または放射性核種（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）である。他の適切な群には、毒素、治療群、または化学療法群が含まれる。適切な群の例には、カリケアマイシン、オーリスタチン、ゲルダナマイシン、およびメイタンシンが含まれる。いくつかの実施形態では、エフェクター群は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質に結合される。

【0129】

ＩＬ－２３抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド
抗体の一方または両方の鎖をコードするポリヌクレオチド、またはその断片、誘導体、ムテイン、もしくはバリアント、重鎖可変領域もしくはＣＤＲのみをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定、分析、変異または増幅するためのハイブリダイゼーションプローブ、ＰＣＲプライマー、もしくは配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述の相補的配列を含む、本明細書に記載の抗原結合タンパク質またはその一部をコードするポリヌクレオチドも提供される。ポリヌクレオチドは任意の長さであり得る。それらは、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、８５、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１，０００、１，５００、３，０００、５，０００、またはそれ以上の長さの核酸であり得、その間のすべての値を含み、および／または１つ以上の追加の配列、例えば調節配列を含むことができ、および／またはより大きなポリヌクレオチドの一部、例えば、ベクターであり得る。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡ核酸、およびそれらの人工バリアント（例えば、ペプチド核酸）を含み得る。

【0130】

特定の抗原結合タンパク質またはその一部（例えば、全長抗体、重鎖または軽鎖、可変ドメイン、またはＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、もしくはＣＤＲＬ３）をコードするポリヌクレオチドは、ＩＬ－２３またはその免疫原性断片で免疫化されたマウスのＢ細胞から単離することができる。ポリヌクレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの従来の手順によって単離することができる。ファージディスプレイは、抗体および他の抗原結合タンパク質の誘導体を調製することができる既知の技術の別の例である。１つのアプローチでは、目的の抗原結合タンパク質の成分であるポリペプチドは、任意の適切な組換え発現系で発現され、発現されたポリペプチドは、集合して抗原結合タンパク質分子を形成することができる。ファージディスプレイはまた、鎖シャッフリングを介して異なる特性（すなわち、それらが結合する抗原に対する様々な親和性）を有する抗原結合タンパク質を誘導するために使用される。Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９を参照されたい。

【0131】

遺伝暗号の縮重のために、本明細書に示されるポリペプチド配列のそれぞれはまた、提供されるもの以外の多数の他のポリヌクレオチド配列によってコードされる。例えば、本明細書で提供される重鎖可変ドメインは、配列番号３２、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、または５９のポリヌクレオチド配列によってコードされ得る。軽鎖可変ドメインは、配列番号２、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、または２８のポリヌクレオチド配列によってコードされ得る。当業者は、したがって、本開示が、各抗原結合タンパク質をコードする各縮重ヌクレオチド配列について適切な書面による説明および実施可能性を提供することを理解するであろう。

【0132】

一態様はさらに、特定のハイブリダイゼーション条件下で他のポリヌクレオチド分子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを提供する。核酸をハイブリダイズするための方法、ハイブリダイゼーション条件の選択に影響を与える基本的なパラメーター、および適切な条件を考案するためのガイダンスは、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。本明細書で定義されているように、適度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、５ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、０．５％のＳＤＳ、１．０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、約５０％のホルムアミドのハイブリダイゼーションバッファー、６ｘＳＳＣ、および５５℃のハイブリダイゼーション温度（または４２℃のハイブリダイゼーション温度で約５０％のホルムアミドを含むものなどの他の同様のハイブリダイゼーション溶液）を含む予備洗浄溶液と、０．５ｘＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中の６０℃の洗浄条件と、を使用する。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、４５℃で６ｘＳＳＣでハイブリダイズし、続いて６８℃で０．１ｘＳＳＣ、０．２％ＳＤＳ中で１回以上洗浄する。さらに、当業者であれば、ハイブリダイゼーションおよび／または洗浄条件を操作して、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを増加または減少させて、互いに対して少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％（その間のすべての値を含む）同一である核酸配列を含むポリヌクレオチドが、通常、互いにハイブリダイズした状態で保つことができる。

【0133】

変化は、ポリヌクレオチドへの突然変異によって導入されることができ、それにより、それがコードするポリペプチド（例えば、抗原結合タンパク質または抗原結合タンパク質誘導体）のアミノ酸配列の変化をもたらす。突然変異は、部位特異的突然変異誘発およびランダム突然変異誘発などの当技術分野で知られている任意の技術を使用して導入することができる。変異ポリペプチドは、発現され、所望の特性のために選択され得る。変異は、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を著しく変えることなく、ポリヌクレオチドに導入することができる。例えば、非必須アミノ酸残基での置換。あるいは、１つ以上の突然変異を、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を選択的に変化させるポリヌクレオチドに導入することができる。例えば、突然変異は、生物活性を増加、減少、または排除し、抗原結合タンパク質の抗原特異性を変化させるなど、生物学的活性を定量的または定性的に変化させることができる。

【0134】

別の態様は、核酸配列を検出するためのプライマーまたはハイブリダイゼーションプローブとしての使用に適したポリヌクレオチドを提供する。ポリヌクレオチドは、全長ポリペプチドをコードする核酸配列の一部、例えば、プローブもしくはプライマーとして使用できる断片、またはポリペプチドの活性部分（例えば、ＩＬ－２３結合部分）をコードする断片のみを含むことができる。核酸の配列に基づくプローブを使用して、核酸または類似の核酸、例えば、ポリペプチドをコードする転写物を検出することができる。プローブは、標識基、例えば、放射性同位元素、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子を含むことができる。このようなプローブは、ポリペプチドを発現する細胞を同定するために使用することができる。

【0135】

抗原結合タンパク質の発現方法
本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、多数の従来の技術のいずれかによって調製することができる。例えば、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、当技術分野で知られている任意の技術を使用して、組換え発現システムによって産生され得る。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｋｅｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）、およびＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい。（１９８８）。

【0136】

上記されるような少なくとも１つのポリヌクレオチドを含むプラスミド、発現ベクター、転写または発現カセットの形態の発現系および構築物、ならびにこのような発現系または構築物を含む宿主細胞もまた提供される。本明細書で使用される場合、「ベクター」は、タンパク質コード情報を宿主細胞に導入するために使用するのに好適な任意の分子または実体（例えば、ポリヌクレオチド、プラスミド、バクテリオファージ、またはウイルス）を意味する。ベクターの例には、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳類ベクター、および発現ベクター、例えば、組換え発現ベクターが含まれるが、これらに限定されない。組換え発現ベクターなどの発現ベクターは、宿主細胞の形質転換に有用であり、それに作動可能に連結された１つ以上の異種コード領域の発現を指示および／または制御する（宿主細胞と併せて）核酸配列を含む。発現構築物は、転写、翻訳に影響を与えるかまたはそれらを制御し、イントロンが存在する場合、それに作動可能に連結されたコード領域のＲＮＡスプライシングに影響を与える配列を含み得るが、これらに限定されない。「作動可能に連結されている」とは、この用語が適用される成分が、それらの固有の機能を実行できる関係にあることを意味する。例えば、タンパク質コード配列に「作動可能に連結された」ベクター中の制御配列、例えばプロモーターは、制御配列の正常な活性がタンパク質コード配列の転写をもたらし、その結果、コードされたタンパク質の組換え発現をもたらすように、配置される。

【0137】

別の態様では、組換え発現ベクターなどの発現ベクターが導入された宿主細胞が提供される。宿主細胞は、任意の原核細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）または真核細胞（例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞（例えば、ＣＨＯ細胞））であり得る。ベクターＤＮＡは、従来の形質転換またはトランスフェクション技術を介して原核細胞または真核細胞に導入することができる。哺乳動物細胞の安定したトランスフェクションのために、使用される発現ベクターおよびトランスフェクション技術に応じて、細胞のごく一部のみが外来ＤＮＡをそれらのゲノムに組み込むことができることが知られている。これらの組み込み物の同定および選択のために、選択可能なマーカーをコードする遺伝子（例えば、抗生物質に対する耐性のために）は、一般に、目的の遺伝子とともに宿主細胞に導入される。好ましい選択可能なマーカーには、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、およびメトトレキサートなどの薬剤に対する耐性を付与するものが含まれる。導入されたポリヌクレオチドで安定的にトランスフェクトされた細胞は、他の方法の中でもとりわけ、薬物選択によって同定することができる（例えば、選択可能なマーカー遺伝子を組み込んだ細胞は生き残るが、他の細胞は死滅する）。

【0138】

抗原結合タンパク質は、ハイブリドーマ細胞株（例えば、特に、抗体はハイブリドーマで発現され得る）またはハイブリドーマ以外の細胞株で発現され得る。抗原結合タンパク質をコードする発現構築物は、哺乳動物、昆虫、または微生物の宿主細胞を形質転換するために使用することができる。形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための任意の既知の方法を使用して実施することができ、例えば、ポリヌクレオチドをウイルスまたはバクテリオファージにパッケージングし、米国特許第．４，３９９，２１６号、第４，９１２，０４０号、第４，７４０，４６１号、第４，９５９，４５５号に例示されているように当該分野において知られているトランスフェクション手順によって宿主細胞に構築物を形質導入することを含む。使用される最適な形質転換手順は、どの型の宿主細胞が形質転換されるかによって異なる。異種ポリヌクレオチドを哺乳類細胞に導入するための方法は、当該技術分野で周知であり、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソームへのポリヌクレオチドのカプセル化、核酸と正に帯電した脂質との混合、およびＤＮＡの核への直接マイクロインジェクションが含まれるが、これらに限定されない。

【0139】

組換え発現構築物は、通常、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。ポリペプチドは、以下：本明細書で提供されるような１つ以上のＣＤＲ、軽鎖可変領域、重鎖可変領域、軽鎖定常領域、重鎖定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２および／またはＣＨ３）、および／またはＩＬ－２３抗原結合タンパク質の別の足場部分、のうちの１つ以上を含み得る。これらの核酸配列は、標準的なライゲーション技術を使用して適切な発現ベクターに挿入される。一実施形態では、重鎖または軽鎖定常領域は、本明細書で提供される重鎖または軽鎖可変領域のＣ末端に付加され、発現ベクターに連結される。ベクターは、通常、使用される特定の宿主細胞において機能的であるように選択される（すなわち、ベクターは、宿主細胞機構と適合性があり、遺伝子の増幅および／または発現が起こり得る）。いくつかの実施形態では、ジヒドロ葉酸レダクターゼなどのタンパク質レポーターを使用するタンパク質断片補完アッセイを使用するベクターが使用される（例えば、米国特許第６，２７０，９６４号を参照のこと）。適切な発現ベクターは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）またはＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から購入することができる。抗体および断片をクローニングおよび発現するための他の有用なベクターには、Ｂｉａｎｃｈｉ ａｎｄ ＭｃＧｒｅｗ，２００３，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．８４：４３９－４４に記載されているものが含まれる。追加の適切な発現ベクターは、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，ｖｏｌ．１８５（Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ，ｅｄ．），１９９０，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓで論じられている。

【0140】

通常、宿主細胞のいずれかで使用される発現ベクターは、プラスミドの維持、ならびに外因性ヌクレオチド配列のクローニングおよび発現のための配列を含むであろう。特定の実施形態において集合的に「隣接配列」と呼ばれるそのような配列は、通常、以下のヌクレオチド配列：プロモーター、１つ以上のエンハンサー配列、複製の起点、転写終結配列、ドナーおよびアクセプタースプライス部位を含む完全なイントロン配列、ポリペプチド分泌のためのリーダー配列をコードする配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化配列、発現されるべきポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを挿入するためのポリリンカー領域、および選択可能なマーカー要素、のうちの１つ以上を含む。提供される発現ベクターは、市販のベクターなどの開始ベクターから構築することができる。そのようなベクターは、所望の隣接配列のすべてを含んでもよいし、含まなくてもよい。本明細書に記載の１つ以上の隣接配列がベクターにまだ存在しない場合、それらを個別に取得し、ベクターにライゲーションすることができる。隣接配列のそれぞれを得るために使用される方法は、当業者によく知られている。

【0141】

任意選択で、ベクターは、「タグ」をコードする配列、すなわち、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質コード配列の５’または３’末端に位置するオリゴヌクレオチド分子を含み得る。オリゴヌクレオチド配列は、ｐｏｌｙＨｉｓ（ｈｅｘａＨｉｓ；配列番号１５２など）、または市販の抗体が存在するＦＬＡＧ（登録商標）、ＨＡ（ヘマグルチニンインフルエンザウイルス）、ｍｙｃなどの別の「タグ」をコードする。このタグは通常、ポリペプチドの発現時にポリペプチドに融合され、宿主細胞からのＩＬ－２３抗原結合タンパク質のアフィニティー精製または検出のための手段として役立つことができる。アフィニティー精製は、例えば、タグに対する抗体をアフィニティー基盤として使用するカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。必要に応じて、タグは、その後、切断のために特定のペプチダーゼを使用するなどの様々な手段によって、精製されたＩＬ－２３抗原結合タンパク質から除去することができる。

【0142】

隣接配列は、相同（すなわち、宿主細胞と同じ種および／または株に由来する）、異種（すなわち、宿主細胞の種または株以外の種に由来する）、ハイブリッド（すなわち、複数の起源に由来する隣接配列の組み合わせ）、合成または天然であり得る。したがって、隣接配列の起源は、隣接配列が宿主細胞機構において機能的であり、それによって活性化され得るという条件付きで、任意の原核生物または真核生物、任意の脊椎動物または無脊椎動物、または任意の植物であり得る。

【0143】

ベクターにおいて有用な隣接配列は、当技術分野で周知のいくつかの方法のいずれかによって得ることができる。通常、本明細書で有用な隣接配列は、マッピングおよび／または制限エンドヌクレアーゼ消化によって事前に同定されており、したがって、適切な制限エンドヌクレアーゼを使用して適切な組織源から単離することができる。場合によっては、隣接配列の完全なヌクレオチド配列が知られている可能性がある。ここで、隣接配列は、核酸合成またはクローニングのために本明細書に記載された方法を使用して合成することができる。

【0144】

隣接配列の全部または一部のみが既知であるかどうかにかかわらず、それは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、および／または同じまたは別の種に由来するオリゴヌクレオチドおよび／または隣接配列断片などの適切なプローブを伴うゲノムライブラリーをスクリーニングして、得ることができる。隣接配列が知られていない場合、隣接配列を含むＤＮＡの断片は、例えば、コード配列またはさらに別の遺伝子を含み得るより大きなＤＮＡ片から単離され得る。単離は、制限エンドヌクレアーゼ消化によって適切なＤＮＡ断片を生成し、続いてアガロースゲル精製、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ、Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）、または当業者に知られている他の方法を使用して単離することによって達成され得る。この目的を達成するための適切な酵素の選択は、当業者には容易に明らかであろう。

【0145】

複製起点は、通常、商業的に購入された原核生物発現ベクターの一部であり、複製起点は、宿主細胞におけるベクターの増幅を助ける。選択したベクターに複製起点が含まれていない場合は、既知の配列に基づいて化学的に合成し、ベクターにライゲーションすることができる。例えば、プラスミドｐＢＲ３２２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）からの複製起点は、ほとんどのグラム陰性菌に適しており、様々なウイルス起源（ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、小胞性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、またはＨＰＶやＢＰＶなどのパピローマウイルス）は、哺乳類細胞でベクターをクローニングするのに役立つ。一般に、複製起点成分は、哺乳類の発現ベクターには必要ない（例えば、ＳＶ４０起点は、多くの場合、ウイルスの初期プロモーターも含まれているという理由だけで使用されている）。

【0146】

転写終結配列は、通常、ポリペプチドコード領域の３’末端側に位置し、転写を終結させる働きをする。通常、原核細胞の転写終結配列は、ＧＣリッチ断片とそれに続くポリＴ配列である。配列は、ライブラリーから容易にクローン化されるか、またはベクターの一部として商業的に購入されるが、本明細書に記載されるような核酸合成の方法を使用して容易に合成することもできる。

【0147】

選択可能なマーカー遺伝子は、選択培地で増殖した宿主細胞の生存および増殖に必要なタンパク質をコードする。典型的な選択マーカー遺伝子は、（ａ）原核生物の宿主細胞に対して、抗生物質または他の毒素、例えば、アンピシリン、テトラサイクリン、またはカナマイシンに対する耐性を付与する、（ｂ）細胞の栄養要求性欠損を補完する、または（ｃ）複雑な培地または定義された培地からは入手できない重要な栄養素を供給する、タンパク質をコードする。特定の選択可能なマーカーは、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、およびテトラサイクリン耐性遺伝子である。有利なことに、ネオマイシン耐性遺伝子はまた、原核生物および真核生物の両方の宿主細胞における選択に使用され得る。

【0148】

他の選択可能な遺伝子を使用して、発現される遺伝子を増幅することができる。増幅は、成長または細胞の生存に重要なタンパク質の産生に必要な遺伝子が、組換え細胞の連続世代の染色体内でタンデムに繰り返されるプロセスである。哺乳動物細胞に適した選択可能なマーカーの例には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）およびプロモーターのないチミジンキナーゼ遺伝子が含まれる。哺乳動物の細胞形質転換体は、ベクターに存在する選択可能な遺伝子のおかげで、形質転換体のみが生き残るために独自に適応される選択圧下に置かれる。培地中の選択剤の濃度が連続的に増加する条件下で形質転換細胞を培養することによって選択圧が課され、それにより、選択可能な遺伝子と、ＩＬ－２３に結合する抗原結合タンパク質などの別の遺伝子をコードするＤＮＡの両方の増幅がもたらされる。その結果、増幅されたＤＮＡから抗原結合タンパク質などのポリペプチドの量が増加する。

【0149】

リボソーム結合部位は通常、ｒｎＲＮＡの翻訳開始に必要であり、シャインダルガルノ（Ｓｈｉｎｅ－Ｄａｌｇａｒｎｏ）配列（原核生物）またはコザック（Ｋｏｚａｋ）配列（真核生物）によって特徴付けられる。この要素は、通常、発現されるポリペプチドのプロモーターの３’およびコード配列の５’に位置する。

【0150】

真核生物の宿主細胞発現系においてグリコシル化が望まれる場合など、場合によっては、様々なプレ配列またはプロ配列を操作して、グリコシル化または収量を改善することができる。例えば、特定のシグナルペプチドのペプチダーゼ切断部位を変更したり、プロ配列を追加したりすることができ、これもグリコシル化に影響を与える可能性がある。最終的なタンパク質産物は、（成熟タンパク質の最初のアミノ酸に対して）－１の位置に、完全に除去されていない可能性のある、発現に付随する１つ以上の追加のアミノ酸を有し得る。例えば、最終的なタンパク質産物は、ペプチダーゼ切断部位に見出され、アミノ末端に結合した１つまたは２つのアミノ酸残基を有し得る。あるいは、いくつかの酵素切断部位の使用は、酵素が成熟ポリペプチド内のそのような領域で切断する場合、所望のポリペプチドのわずかに切り詰められた形態をもたらす可能性がある。

【0151】

発現およびクローニングは、通常、宿主生物によって認識され、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質をコードする分子に作動可能に連結されたプロモーターを含む。プロモーターは、構造遺伝子の転写を制御する構造遺伝子の開始コドンの上流（すなわち、５’）に位置する（一般に約１００～１０００ｂｐ以内）非転写配列である。プロモーターは通常、誘導性プロモーターと構成的プロモーターの２つのクラスのいずれかに分類される。誘導性プロモーターは、栄養素の有無や温度の変化など、培養条件の変化に応じて、制御下でＤＮＡからの転写レベルの上昇を開始する。他方、構成的プロモーターは、それらが作動可能に連結されている遺伝子を均一に転写する、すなわち、遺伝子発現をほとんどまたは全く制御しない。様々な潜在的な宿主細胞によって認識される多数のプロモーターがよく知られている。適切なプロモーターは、制限酵素消化によって供給源ＤＮＡからプロモーターを除去し、所望のプロモーター配列をベクターに挿入することにより、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質の重鎖可変領域または軽鎖可変領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結される。

【0152】

酵母宿主とともに使用するための適切なプロモーターもまた、当技術分野でよく知られている。酵母エンハンサーは、酵母プロモーターとともに有利に使用される。哺乳類宿主細胞で使用するのに好適なプロモーターは周知であり、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）などのウイルスのゲノムから得られるものが含まれるが、これらに限定されない。他の好適な哺乳類プロモーターには、異種哺乳類プロモーター、例えば、熱ショックプロモーターおよびアクチンプロモーターが含まれる。

【0153】

目的とする追加のプロモーターには、以下：ＳＶ４０初期プロモーター（Ｂｅｎｏｉｓｔ ａｎｄ Ｃｈａｍｂｏｎ，１９８１，Ｎａｔｕｒｅ ２９０：３０４－３１０）、ＣＭＶプロモーター（Ｔｈｏｒｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ８１：６５９－６６３）、ラウス肉腫ウイルスの３’ロングターミナルリピートに含まれるプロモーター（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｃｅｌｌ ２２：７８７－７９７）、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７８：１４４４－１４４５）、メタロチオネイン遺伝子に由来するプロモーターおよび調節配列（Ｐｒｉｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｎａｔｕｒｅ ２９６：３９－４２）、およびベータラクタマーゼプロモーターなどの原核生物プロモーター（Ｖｉｌｌａ－Ｋａｍａｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７５：３７２７－３７３１）、またはｔａｃプロモーター（ＤｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８０：２１－２５）が含まれるが、これらに限定されない。組織特異性を示し、トランスジェニック動物で利用されている以下：膵臓腺房細胞で活性であるエラスターゼＩ遺伝子制御領域（Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｃｅｌｌ ３８：６３９－６４６、Ｏｒｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５０：３９９－４０９、ＭａｃＤｏｎａｌｄ，１９８７，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ７：４２５－５１５）；膵臓ベータ細胞で活性なインスリン遺伝子制御領域（Ｈａｎａｈａｎ，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１５：１１５－１２２）；リンパ球で活性な免疫グロブリン遺伝子制御領域（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｃｅｌｌ ３８：６４７－６５８、Ａｄａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１８：５３３－５３８、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７：１４３６－１４４４）；精巣、乳房、リンパ球および肥満細胞で活性であるマウス乳がんウイルス制御領域（Ｌｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｃｅｌｌ ４５：４８５－４９５）；肝臓で活性のあるアルブミン遺伝子制御領域（Ｐｉｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．１：２６８－２７６）；肝臓で活性のあるα－フェトプロテイン遺伝子制御領域（Ｋｒｕｍｌａｕｆ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｏ／．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：１６３９－１６４８、Ｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：５３－５８）；肝臓で活性のあるα１－アンチトリプシン遺伝子制御領域（Ｋｅｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．１：１６１－１７１）；骨髄細胞で活性のあるβグロビン遺伝子制御領域（Ｍｏｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１５：３３８－３４０、Ｋｏｌｌｉａｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｃｅｌｌ ４６：８９－９４）；脳内のオリゴデンドロサイト細胞で活性なミエリン塩基性タンパク質遺伝子制御領域（Ｒｅａｄｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃｅｌｌ ４８：７０３－７１２）；骨格筋で活性なミオシン軽鎖－２遺伝子制御領域（Ｓａｎｉ，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２８３－２８６）；視床下部で活性な性腺刺激ホルモン放出ホルモン遺伝子制御領域（Ｍａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３４：１３７２－１３７８）、の動物転写制御領域も目的とする。

【0154】

高等真核生物による転写を増加させるために、エンハンサー配列をベクターに挿入することができる。エンハンサーはＤＮＡのシス作用エレメントであり、通常は長さが約１０～３００ｂｐで、プロモーターに作用して転写を増加させる。エンハンサーは比較的配向と位置に依存せず、転写ユニットの５’と３’の両方の位置に見られる。哺乳類の遺伝子から入手可能ないくつかのエンハンサー配列が知られている（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α－フェトプロテインおよびインスリン）。ただし、通常、ウイルスのエンハンサーが使用される。当技術分野で知られているＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーは、真核生物プロモーターの活性化のための例示的な増強要素である。エンハンサーは、コード配列の５’または３’のいずれかのベクターに配置することができるが、通常、プロモーターから５’の部位に配置される。適切なナイーブまたは異種シグナル配列（リーダー配列またはシグナルペプチド）をコードする配列を発現ベクターに組み込んで、抗体の細胞外分泌を促進することができる。シグナルペプチドまたはリーダーの選択は、抗体が産生される宿主細胞の型に依存し、異種シグナル配列がネイティブシグナル配列を置き換えることができる。哺乳動物宿主細胞で機能的であるシグナルペプチドの例には、以下：米国特許第４，９６５，１９５号に記載されているインターロイキン－７のシグナル配列；Ｃｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７６８に記載されているインターロイキン－２受容体のシグナル配列；欧州特許第０３６７５６６号に記載されているインターロイキン－４受容体シグナルペプチド；米国特許第４，９６８，６０７号に記載されているＩ型インターロイキン－１受容体シグナルペプチド；欧州特許第０４６０８４６号に記載されているＩＩ型インターロイキン－１受容体シグナルペプチド、が含まれる。

【0155】

ベクターが構築された後、完成したベクターは、増幅および／またはポリペプチド発現のために適切な宿主細胞に挿入され得る。抗原結合タンパク質のための発現ベクターの選択された宿主細胞への形質転換は、トランスフェクション、感染、リン酸カルシウム共沈、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、または他の既知の技術を含む周知の方法によって達成され得る。選択される方法は、部分的には使用される宿主細胞の種類の関数である。これらの方法および他の好適な方法は当業者に周知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．２００１に記載されている。

【0156】

宿主細胞は、適切な条件下で培養されると、タンパク質を合成し、その後、タンパク質は、培養培地から（宿主細胞がタンパク質を培地に分泌する場合）、またはそれを産生する宿主細胞から直接（溶解しない場合）収集され得る。適切な宿主細胞の選択は、所望の発現レベル、活性に望ましいまたは必要なポリペプチド修飾（グリコシル化またはリン酸化など）、および生物学的に活性な分子への折り畳みの容易さなどの様々な要因に依存する。

【0157】

発現のための宿主として利用可能な哺乳類細胞株は、当該技術分野で周知であり、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、および多数の他の細胞株を含むが、これらに限定されない、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な不死化細胞株を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、細胞株は、どの細胞株が高い発現レベルを有し、ＩＬ－２３結合特性を有する抗原結合タンパク質を構成的に産生するかを決定することによって選択され得る。別の実施形態では、それ自身の抗体を作製しないが、異種抗体を作製および分泌する能力を有するＢ細胞系統からの細胞株もまた選択され得る。

【0158】

診断および治療目的でのヒトＩＬ－２３抗原結合タンパク質の使用
抗原結合タンパク質は、生物学的試料中のＩＬ－２３の検出、およびＩＬ－２３を産生する細胞または組織の同定に役立つ。ＩＬ－２３に特異的に結合する抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３を必要とする患者において、ＩＬ－２３に関連する疾患の診断および／または治療に使用できる。１つには、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、診断アッセイ、例えば、血液、血清、細胞または組織で発現されるＩＬ－２３を検出および／または定量化するための結合アッセイで使用することができる。さらに、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質を使用して、細胞または組織におけるＩＬ－２３の１つ以上の生物学的活性を低減、阻害、妨害、または調節することができる。したがって、ＩＬ－２３に結合する抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３に関連する疾患の改善において治療的用途があり得る。

【0159】

適応症
本開示はまた、本明細書に開示されるものなどの医学的障害の予防または治療的処置におけるＩＬ－２３抗原結合タンパク質の使用に関する。ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３が基礎疾患または障害に関連するか、またはその一因となるか、さもなければ好ましくない症状の一因となる様々な状態を治療するのに有用である。

【0160】

ＩＬ－２３抗原結合タンパク質によって効果的に治療される状態は、炎症反応において役割を果たす。このような炎症性疾患には、歯周病；喘息などの肺障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などの皮膚障害；；リウマチ性関節炎、進行性全身性硬化症（強皮症）などのリウマチ性障害；全身性エリテマトーデス；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、腸障害性関節炎および反応性関節炎を含む脊椎関節炎、が含まれる。また、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ病、特発性の前部および後部ブドウ膜炎、および脊椎関節炎に関連するブドウ膜炎を含むブドウ膜炎も企図されている。多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、１型糖尿病、および自己免疫性甲状腺炎を含む自己免疫疾患の治療には、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質の使用も企図されている。

【0161】

胃腸系の変性状態は、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質で治療または予防可能である。そのような胃腸障害は、炎症性腸疾患：クローン病、潰瘍性大腸炎、およびセリアック病を含む。

【0162】

移植片対宿主病、および心臓、肝臓、皮膚、腎臓、肺または他の移植などの骨髄移植を含む実質臓器移植に起因する移植片拒絶などの合併症の治療におけるＩＬ－２３抗原結合タンパク質の使用も含まれる。

【0163】

結腸、胃、前立腺、腎細胞、子宮頸癌および卵巣癌、ならびに肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣ）を含む様々な形態の癌を含む様々な腫瘍学的障害を治療するためにＩＬ－２３抗原結合タンパク質を使用するための方法も本明細書で提供される。肉腫、骨肉腫を含む固形腫瘍、ならびに腺癌および扁平上皮癌などの癌腫、食道癌、胃癌、胆嚢癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、慢性または急性リンパ芽球性白血病、および有毛細胞白血病、および多発性骨髄腫も含まれる。

【0164】

検出方法
記載されている抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３に関連する疾患および／または状態を検出、診断、または監視するための診断目的に使用することができる。ＩＬ－２３の存在の検出に有用な方法の例には、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）やラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などのイムノアッセイが含まれる。

【0165】

診断用途の場合、抗原結合タンパク質は通常、検出可能な標識基で標識される。適切な標識基には、以下、放射性同位体または放射性核種（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）、蛍光基（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ｐ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基、または二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質に結合される。タンパク質を標識するための様々な方法が当技術分野で知られており、使用することができる。

【0166】

ＩＬ－２３を発現する１つ以上の細胞を同定するために、他の診断方法が提供されている。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、標識基で標識され、そして標識された抗原結合タンパク質のＩＬ－２３への結合が検出される。さらに特定の一実施形態では、ＩＬ－２３への抗原結合タンパク質の結合は、インビボで検出される。さらに特定の一実施形態では、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、当技術分野で知られている技術を使用して単離および測定される。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ（ｅｄ．１９９１および定期的な補足）、Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｄ．，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを参照されたい。

【0167】

他の方法は、提供された抗原結合タンパク質とＩＬ－２３への結合について競合する試験分子の存在を検出することを提供する。そのようなアッセイの一例は、試験分子の存在下または不在下で、ある量のＩＬ－２３を含む溶液中の遊離抗原結合タンパク質の量を検出することを含む。遊離抗原結合タンパク質（すなわち、ＩＬ－２３に結合していない抗原結合タンパク質）の量の増加は、試験分子が抗原結合タンパク質とのＩＬ－２３結合について競合することができることを示している。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、標識基で標識されている。あるいは、試験分子を標識し、抗原結合タンパク質の存在下および不在下で、遊離試験分子の量をモニターする。

【0168】

治療方法：薬学的製剤、投与経路
治療有効量の１つ以上の抗原結合タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、および／またはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。さらに、そのような薬学的組成物を投与することによって患者を治療する方法が含まれる。「患者」という用語は、ヒト患者を含む。「治療する」および「治療」という用語は、障害の少なくとも１つの症状または他の側面の緩和もしくは予防、または疾患の重症度の軽減などを包含する。「治療有効量」または「有効量」という用語は、哺乳動物において任意の治療応答を生じると決定されたＩＬ－２３抗原結合タンパク質の量を指す。そのような治療上有効な量は、当業者によって容易に確認される。

【0169】

治療方法は、例えば、対象に一般的に有益な効果をもたらすことができ、例えば、対象の予想される寿命を延ばすことができる。あるいは、これらの方法は、例えば、疾患、障害、状態、または病気（「状態」）を治療、予防、治癒、緩和、または改善（「治療」）することができる。いくつかの実施形態は、特異的抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の状態を治療する方法を提供し、状態は、対象におけるＩＬ－２３の活性を（部分的または完全に）低下させることによって治療可能である。治療は、治療的投与（すなわち、疾患または状態の徴候および症状が明らかである場合の投与）、ならびに寛解を誘導するおよび／または寛解を維持するための治療の両方を包含する。したがって、疾患または状態の重症度を（部分的に、著しくまたは完全に）軽減することができる。予防的治療は、上記の治療の形態および予防的または維持療法（すなわち、疾患または状態が静止している場合の投与）を含み、または徴候および症状を予防または遅延させることができる（発症の遅延、寛解の延長、または静止）。

【0170】

本明細書に記載の疾患を治療する方法は、有効量の抗ＩＬ－２３抗体を投与するであろうことが理解される。治療される適応症に応じて、治療上有効な量は、標的となる病的状態の少なくとも１つの症状を、未治療の対象と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上減少させるのに十分である。

【0171】

抗原結合タンパク質は、実行可能な治療薬を構成するために、完全な治癒をもたらす必要はなく、または疾患のすべての症状もしくは症状を根絶する必要もない。関連分野で認識されているように、治療剤として使用される薬物は、所与の病状の重症度を低減する可能性があるが、有用な治療剤とみなされるために、疾患のすべての兆候を消失させる必要はない。同様に、予防的に投与される治療は、実行可能な予防剤を構成するために、症状の発症を防ぐのに完全に効果的である必要はない。単に疾患の影響を低減する（例えば、症状の数や重症度を低減する、別の治療の有効性を高める、または別の有益な効果を生み出すことにより）、または対象において疾患が発症または悪化する可能性を低減することで、十分である。本明細書で提供される特定の方法は、特定の障害の重症度を反映する指標のベースラインを超える持続的な改善を誘導するのに十分な量および時間で、ＩＬ－２３アンタゴニスト（本明細書に開示される抗原結合タンパク質など）を患者に投与することを含む。

【0172】

関連分野で理解されるように、本発明の分子を含む薬学的組成物は、適応症に適切な様式で患者に投与される。薬学的組成物は、非経口的、局所的、または吸入を含むがこれらに限定されない、任意の適切な技術によって投与することができる。注射される場合、薬学的組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内または皮下経路を介して、ボーラス注射、または連続注入によって投与することができる。経皮送達およびインプラントからの持続放出と同様に、例えば、疾患または損傷の部位での局所投与が企図されている。吸入による送達には、例えば、経鼻または経口吸入、ネブライザーの使用、エアロゾル形態のアンタゴニストの吸入などが含まれる。他の選択肢には、点眼剤；ピル、シロップ、ロゼンジまたはチューインガムを含む経口調製物；ならびにローション、ジェル、スプレー、および軟膏などの局所用調製物が含まれる。

【0173】

エクスビボ手順における抗原結合タンパク質の使用もまた企図される。例えば、患者の血液または他の体液は、エクスビボでＩＬ－２３に結合する抗原結合タンパク質と接触され得る。抗原結合タンパク質は、適切な不溶性マトリックスまたは固体支持体材料に結合することができる。

【0174】

有利には、抗原結合タンパク質は、生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤などの１つ以上の追加の成分を含む組成物の形態で投与される。場合により、組成物は、併用療法のための１つ以上の生理学的に活性な薬剤をさらに含む。薬学的組成物は、緩衝液、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド（１０アミノ酸未満のものなど）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースまたはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、安定剤、および賦形剤からなる群から選択される１つ以上の物質とともにＩＬ－２３抗原結合タンパク質を含み得る。中性緩衝生理食塩水または同種の血清アルブミンと混合された生理食塩水は、適切な希釈剤の例である。適切な業界標準に従って、ベンジルアルコールなどの防腐剤を添加することもできる。組成物は、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を使用して凍結乾燥物として製剤化することができる。適切な成分は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒である。薬学的製剤に使用できる成分のさらなる例は、ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｅｄ．（２００５）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを含むＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの任意のものに示されている。

【0175】

医師が使用するためのキットには、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質と、本明細書で論じられる状態のいずれかを治療する際に使用するためのラベルまたは他の説明書が含まれる。一実施形態では、キットは、１つ以上のＩＬ－２３結合抗原結合タンパク質の無菌調製物を含み、これは、上記に開示されるような組成物の形態であってもよく、１つ以上のバイアル中にあってもよい。

【0176】

投与量および投与頻度は、投与経路、使用する特定の抗原結合タンパク質、治療する疾患の性質と重症度、状態が急性か慢性かということ、対象のサイズと一般的な状態などの要因によって異なる。適切な投薬量は、関連技術分野で既知の手順によって、例えば、用量漸増研究を伴い得る臨床試験において決定することができる。

【0177】

通常の用量は、上記の要因に応じて、約０．１ｐｇ／ｋｇ～最大約３０ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。特定の実施形態では、用量は、０．１ｐｇ／ｋｇ～最大約３０ｍｇ／ｋｇ、任意選択で、１ｐｇ／ｋｇ～最大約３０ｍｇ／ｋｇ、任意選択で、１０ｐｇ／ｋｇ～最大２０ 約１０ｍｇ／ｋｇ、任意選択で、約０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、または任意選択で、約０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0178】

投与頻度は、使用する製剤中の特定のヒトＩＬ－２３抗原結合タンパク質の薬物動態パラメーターに依存する。通常、臨床医は、所望の効果を達成する投薬量に達するまで、組成物を投与する。したがって、組成物は、単回投与として、または２回以上の投与（同量の所望の分子を含む場合も含まない場合もある）として経時的に、または移植装置もしくはカテーテルを介した連続注入として投与することができる。適切な用量反応データを使用することにより、適切な投薬量を確認することができる。本発明のＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、例えば、１回または２回以上、例えば、ある期間にわたって一定の間隔で投与され得る。特定の実施形態では、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、少なくとも１ヶ月以上の期間にわたって、例えば、１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月間、あるいは無期限にさえも投与される。慢性疾患の治療には、一般的に長期治療が最も効果的である。しかしながら、急性状態を治療するためには、より短い期間、例えば、１週間から６週間の投与で十分である可能性がある。一般に、抗原結合タンパク質は、選択された１つ以上の指標について、患者がベースラインを超えて医学的に適切な程度の改善を示すまで投与される。

【0179】

ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において、改善、好ましくは持続的な改善を誘発するのに十分な量および時間で患者に投与されることが企図される。治療の量および時間が十分であるかどうかを決定するために、患者の病気、疾患または状態の程度を反映する様々な指標を測定することができる。そのような指標には、例えば、疾患の重症度、症状、または問題の障害の症状の臨床的に認識された指標が含まれる。一実施形態では、対象が２～４週間離れて少なくとも２回の場合に改善を示す場合、改善は持続している、とみなされる。改善の程度は、一般に、徴候、症状、生検、または他の検査結果に基づいてこの決定を下すことができ、かつ、特定の疾患のために開発された生活の質についての質問票など、対象に実施される質問票を使用することができる医師によって決定される。

【0180】

ＩＬ－２３特異的抗体による対象の治療は、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて、血清の体積当たり一定量のＩＬ－２３特異的抗体を達成および／または維持するのに十分な量および／または十分な間隔で与えられ得る。例えば、ヘテロダイマー特異的抗体は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するために与えられる。一実施形態では、ヘテロ二量体特異的抗体は、少なくとも１２．５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、または９９０ｎｇ／ｍｌを達成するために与えられる。当業者は、ここに与えられた量が完全長の抗体または免疫グロブリン分子に適用されることを理解するであろう。その抗原結合断片が使用される場合、絶対量は、全長抗体の分子量に対する断片の分子量に基づいて計算され得る方法で与えられたものとは異なるであろう。

【0181】

例示的な実施形態では、ＩＬ－２３特異的抗体による対象の治療は、０．５～１．５ヶ月ごとに１５～５４ｍｇ、１．５～４．５ヶ月ごとに５５～１４９ｍｇ、４～８ヶ月ごとに１５０～２９９ｍｇ、８～１４ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇ、または４～１２ヶ月ごとに３００～１１００ｍｇの量および間隔で与えられる。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、０．５～１．０ヶ月ごとに１５～２１ｍｇ、１．５～３．０ヶ月ごとに５５～７０ｍｇ、４～６ヶ月ごとに１５０～２６０ｍｇ、または４～８ヶ月ごとに３００～７００ｍｇの用量で与えられる。いくつかの実施形態では、量および間隔は、毎月２１ｍｇ、３ヶ月ごとに７０ｍｇ、６ヶ月ごとに２１０ｍｇ、または６ヶ月ごとに７００ｍｇからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、３ヶ月ごとに２６０ｍｇ、または３ヶ月ごとに７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２６０ｍｇの抗体が１ヶ月ごとに投与されるか、または７００ｍｇが１ヶ月ごとに投与される。

【0182】

抗ＩＬ－２３抗体の投与および投与計画は、最適な治療反応のための有効量を提供するように調整することができる。例えば、単一のボーラスを投与することができ、いくつかの分割された用量を経時的に投与することができ、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例して減少または増加させることができる。

【0183】

本明細書に開示される抗ＩＬ－２３療法はまた、２つ以上の抗ＩＬ－２３療法、または他の療法とともに使用することが企図されている。複数の治療薬が同時投与される場合、関連技術で認識または知られているように、それに応じて投与量を調整することができる。

【0184】

本発明の方法および組成物の特定の実施形態は、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質および１つ以上の追加のＩＬ－２３アンタゴニスト、例えば、本発明の２つ以上の抗原結合タンパク質、または本発明の抗原結合タンパク質、および１つ以上の他のＩＬ－２３アンタゴニストの使用を含む。単独で、または患者が罹患している状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて投与されるＩＬ－２３抗原結合タンパク質も提供される。そのような薬剤の例には、タンパク性および非タンパク性の両方の薬物が含まれる。そのような薬剤は、抗炎症特性（例えば、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、および／または、例えば、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２およびＴＮＦに拮抗するものなどの他のサイトカイン阻害剤）を有する治療的部分を含むか、またはＩＬ－２３抗原結合タンパク質および１つ以上の他の治療（例えば、炎症を軽減するのに効果的な手術、超音波、もしくは治療）である。複数の治療薬が同時投与される場合、関連技術で認識または知られているように、それに応じて投与量を調整することができる。ＩＬ－２３抗原結合タンパク質と組み合わせることができる有用な薬剤には、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎を治療するために使用されるもの、例えば、アミノサリチル酸塩（例えば、メサラミン）、コルチコステロイド（プレドニゾンを含む）、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンなどの抗生物質（または、例えば、瘻孔に罹患した患者の治療に有用な他の抗生物質）、ならびにアザチオプリン、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、タクロリムスおよびシクロスポリンなどの免疫抑制剤が含まれる。そのような薬剤は、経口的に、または別の経路によって、例えば、坐剤または浣腸を介して投与することができる。乾癬の治療においてＩＬ－２３結合タンパク質と組み合わせることができる薬剤には、局所的または全身的に使用されるコルチコステロイド、カルシポトリエン、および他のビタミンＤ誘導体、アセトレチンおよび他のレチノイン酸誘導体、メトトレキサート、タクロリムス、およびシクロスポリンが含まれる。そのような薬剤は、同時に、連続して、交互に、または治療の全過程が効果的であることを可能にする他の任意のレジメンに従って投与することができる。

【0185】

ヒト患者に加えて、ＩＬ－２３抗原結合タンパク質は、家庭用ペット（イヌ、ネコ、トリ、霊長類など）や家畜（ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、トリなど）などの非ヒト動物の治療においても有用である。そのような場合、適切な用量は、動物の体重に応じて決定され得る。例えば、０．２～１ｍｇ／ｋｇの用量を使用することができる。あるいは、用量は、動物の表面積に従って決定され、例示的な用量は、０．１～２０ｍｇ／ｍ^２、またはより好ましくは５～１２ｍｇ／ｍ^２の範囲である。イヌやネコなどの小動物の場合、適切な用量は０．４ｍｇ／ｋｇである。ＩＬ－２３抗原結合タンパク質（好ましくは、レシピエント種に由来する遺伝子から構築される）は、動物の状態が改善されるまで、または投与は無期限であってもよいが、週に１回以上注射または他の適切な経路によって投与される。

【0186】

本発明の一態様では、ブラジクマブ非応答者におけるＩＬ－２２ＢＰのレベルは、少なくとも３５９ｐｇ／ｍＬ、例えば、３５９ｐｇ／ｍＬ～６０００ｐｇ／ｍＬである可能性があり、このようなレベルを下回るＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを有する対象は、炎症状態に対する抗ＩＬ－２３剤に反応的である。対照におけるＩＬ－２２ＢＰのレベルは、そのような炎症状態を有さない対象に基づいて決定されてもよく、以前にブラジクマブに応答性であると決定されてもよく、または以前にブラジクマブに非応答性であると決定されてもよい。いくつかの実施形態では、ブラジクマブ非応答者におけるＩＬ－２２ＢＰのレベルは、３５９～５，０００ｐｇ／ｍＬ、３５９～４，０００ｐｇ／ｍＬ、３５９～２，５００ｐｇ／ｍＬ、３５９～１，０００ｐｇ／ｍＬ、３５９～５００ｐｇ／ｍＬ、４００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、４００～１，０００ｐｇ／ｍＬ、４００～５００ｐｇ／ｍＬ、５００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、５００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、５００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、５００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、５００～１，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～６，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～５，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～４，０００ｐｇ／ｍＬ、７５０～２，５００ｐｇ／ｍＬ、７５０～１，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、１，０００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～４，０００ｐｇ／ｍＬ、１，５００～２，５００ｐｇ／ｍＬ、２，０００～６，０００ｐｇ／ｍＬ、２，０００～５，０００ｐｇ／ｍＬ、または２，０００～２，５００ｐｇ／ｍＬである。

【0187】

本発明の一態様では、ブラジクマブ非応答者におけるＩＦＮ－γのレベルは１５ｐｇ／ｍＬ未満であり、少なくとも１５ｐｇ／ｍＬのＩＦＮ－γの血清レベルを有する対象は、炎症状態のための抗ＩＬ－２３剤に対して応答性である。対照におけるＩＦＮ－γのレベルは、そのような炎症状態を有さない対象に基づいて決定されてもよく、以前にブラジクマブに応答性であると決定されてもよく、または以前にブラジクマブに非応答性であると決定されてもよい。

【0188】

実施された実験および達成された結果を含む以下の実施例は、説明のみを目的として提供されており、添付の特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【実施例】

【0189】

実施例１
これらの実施例で説明され、図１～１０に示されている実験から生成されたデータは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍの市販のＩＬ－２２ＢＰキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用した酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって取得された。健康なヒトからのＩＬ－２２ＢＰの血清レベルを、クローン病（ＣＤ）患者、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者、および抗ＴＮＦα治療に抵抗性のクローン病患者と比較した。結果は、ＣＤおよびＵＣ患者のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルが健康なヒトよりも高いことを示した。しかしながら、抗ＴＮＦα治療に抵抗性のＣＤ患者のＩＬ－２２ＢＰレベルは健康なヒトよりも低かった。

【0190】

ＩＢＤ患者の炎症性腸組織では、ＩＬ－２２、ＩＬ－１７ａ、およびＩＦＮ－γなどのＩＬ－２３調節性炎症性サイトカインが、健常対照者と比較して増加している。予期せぬことに、ＩＬ－２２の可溶性阻害剤であるＩＬ－２２ＢＰも増加し、これは、腸内のＩＬ－２２活性が厳密に調節されていることを示している。フェーズ２ａ臨床試験（すなわち、ＭｅｄＩフェーズ２ａ臨床試験）からの本明細書に開示されたデータは、すべて抗ＴＮＦα治療に対して非応答性であったＩＢＤ患者におけるＩＬ－２２ＢＰの全身（血清）レベルが健康対照においてよりも低いことを示している。図９および図１１を参照されたい。しかし、一般的なＣＤ患者のＩＬ－２２ＢＰの血清レベルの中央値は、健康な対照の血清レベルよりも高くなっている。ＭｅｄＩフェーズ２ａの結果は、ＴＮＦ抵抗性の活動性ＣＤ患者におけるＩＬ－２２ベースラインレベルの上昇がブラジクマブ治療の有効性と強く関連していることを明らかにした。つまり、これらの患者のＩＬ－２２のベースラインレベルが高いほど、ブラジクマブ治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者の亜集団を予測できる。この場合、高レベルのＩＬ－２２は、抗ＴＮＦα非応答者におけるＩＬ－２２ＢＰのレベルの低下に関連しているので、本開示は、抗ＩＬ－による治療に適している患者または患者亜集団を同定する方法を提供し、この方法は、ＩＬ－２２ＢＰベースライン血清レベルの低下を示さない患者よりも抗ＩＬ－２３薬剤治療から利益を得る可能性が高い患者または患者亜集団についての予測バイオマーカーとして本明細書で開示される。図１１の患者の亜集団は、抗ＴＮＦ剤治療に失敗した患者集団、すなわち、そのような治療に反応しなかった患者、そのような治療に不耐性であった患者、またはナイーブなＩＢＤ患者（すなわち、いずれのＩＢＤ治療も受けていない患者）から同定される。図９および１１に要約されているように、図１～８に示されているデータは、正常または健康なヒト男性のＩＬ－２２ＢＰの平均血清レベルが６８０ｐｇ／ｍｌ（６７９．８６ｐｇ／ｍｌ）であり、正常または健康なヒト女性の平均血清レベルが４４０ｐｇ／ｍｌ（４４０．０３ｐｇ／ｍｌ）であることを示している。したがって、健康なヒトのＩＬ－２２ＢＰの平均血清レベルは６８０ｐｇ／ｍｌ以下である。対照的に、クローン病のヒトは、２３５０ｐｇ／ｍｌ（２３５５．７８ｐｇ／ｍｌ）のＩＬ－２２ＢＰの平均血清レベルを示す。図９に要約されたデータは、潰瘍性大腸炎を伴うヒトのＩＬ－２２ＢＰの平均血清レベルが８９５ｐｇ／ｍｌ（８９４．２７ｐｇ／ｍｌ）であることも示している。

【0191】

抗ＴＮＦ－α療法に抵抗性のクローン病患者からの血清試料もまた、血清インターフェロン－γレベルのＥＬＩＳＡアッセイに供された。イムノアッセイは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＮＳＤ）９ｐｌｅｘサイトカインアッセイキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用して実施した。血清試料は、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅフェーズ２ａ（ＭＥＤＩ２０７０－１１４７）臨床試験に参加しているクローン病患者から入手した。上記のように、すべての試料はブラジクマブ治療群の患者から得られ、試料を提供したすべての患者は抗ＴＮＦ－α治療に非応答性であった。図１０に示す結果は、ブラジクマブ応答者が非応答者よりもＩＦＮ－γの血清レベルが高いことを示し、ＩＦＮ－γの血清レベルがブラジクマブ治療に応答するＣＤ患者の亜集団の特定に有用であることを示している。

【0192】

実施例２
ベースラインのＩＦＮ－γ血清レベルの遡及的分析は、ＩＦＮ－γのレベルの上昇が、抗ＴＮＦ剤による治療に失敗したか、それに応答しなかったか、または不耐性であった患者におけるブラジクマブ治療に対する陽性応答と関連していることを示した。図１０を参照されたい。したがって、ベースラインＩＦＮ－γ血清レベルの上昇は、抗ＩＬ－２３治療の恩恵を受けるＴＮＦ抵抗性患者の亜集団を予測または特定する。

【0193】

本出願にて言及されているすべての刊行物および特許は、文脈から明らかなように、その全体または関連部分が参照により本明細書に組み込まれる。開示された主題の様々な修正および変形は、本開示の範囲および精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示を特定の好ましい実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載されている本発明がそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。関連分野の当業者に明らかである、開示された主題を作成または使用するための記載されたモードの様々な修正は、以下の特許請求の範囲内にあることが意図されている。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図11-1】

【図11-2】

【配列表】

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【国際調査報告】