特表 2022-527296 卵巣の悪性ラブドイド腫瘍および卵巣高カルシウム血症型小細胞がんを処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-01

(54)【発明の名称】卵巣の悪性ラブドイド腫瘍および卵巣高カルシウム血症型小細胞がんを処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/426 20060101AFI20220525BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220525BHJP

【ＦＩ】

A61K31/426

A61P35/00

A61K45/00

A61K39/395 T

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557611

(86)(22)【出願日】2020-03-25

(85)【翻訳文提出日】2021-11-24

(86)【国際出願番号】 US2020024787

(87)【国際公開番号】W WO2020198401

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】62/824,275

(32)【優先日】2019-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/826,270

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517405149

【氏名又は名称】トランスレイショナル・ドラッグ・ディベロップメント・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】ゲイトリー，スティーヴン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA35

4C084MA52

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD61

4C085EE03

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC82

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、処置を必要とする対象の悪性ラブドイド腫瘍を処置する方法であって、治療上有効量の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法を提供する。この方法のある特定の実施形態では、悪性ラブドイド腫瘍が卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

処置を必要とする対象の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、卵巣の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴＯ）、および／または卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）を処置する方法であって、
治療上有効量のＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは化学的に保護された形態を前記対象に投与するステップ
を含む方法。

【請求項2】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｋｇ／日～１６００ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量で投与される、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態が、約１００、２００、４００、８００または１６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＳＣＣＯＨＴがＳＭＡＲＣＡ４陰性である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記対象がＳＭＡＲＣＡ４陰性である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ＳＭＡＲＣＡ４発現が、
（ａ）前記対象から生体試料を得るステップと；
（ｂ）前記生体試料またはその一部を、ＳＭＡＲＣＡ４に特異的に結合する抗体と接触させるステップと；
（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４に結合している前記抗体の量を検出するステップと
を含む方法によって評価される、請求項６または７に記載の方法。

【請求項9】

ＳＭＡＲＣＡ４発現および／または機能が、
（ａ）前記対象から生体試料を得るステップと；
（ｂ）前記生体試料またはその一部由来のＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定するステップと；
（ｃ）前記ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする前記少なくとも１つのＤＮＡ配列が前記ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現および／または機能に影響を及ぼす突然変異を含むかどうかを決定するステップと
を含む方法によって評価される、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記対象が、４０歳未満、３０歳未満、２０歳未満、または２０歳～３０歳の間（終点を含む）である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態が、ＳＣＣＯＨＴ細胞の増殖を防止および／または抑制する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

処置を必要とする対象のＳＣＣＯＨＴを処置する方法であって、
治療上有効量のＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態を経口錠剤で前記対象に投与するステップ
を含む方法。

【請求項13】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｋｇ／日～１６００ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量で投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態が、約１００、２００、４００、８００または１６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

処置を必要とする対象のＭＲＴおよび／またはＭＲＴＯを処置する方法であって、
治療上有効量のＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態を経口錠剤で前記対象に投与するステップ
を含む方法。

【請求項17】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｋｇ／日～１６００ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量で投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態が、約１００、２００、４００、８００または１６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記ＭＲＴおよび／またはＭＲＴＯがＩＮＩ１陰性、ＩＮＩ１欠損または類上皮肉腫である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と；
ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＬＡＧ－３の阻害剤、ＴＩＭ－３の阻害剤、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤、およびＣＴＬＡ－４の阻害剤からなる群から選択される免疫チェックポイント分子と
を含む組合せ。

【請求項22】

前記免疫チェックポイント分子が抗ＰＤ－１抗体分子である、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項23】

前記免疫チェックポイント分子が抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項24】

前記免疫チェックポイント分子が抗ＣＴＬＡ－４抗体分子である、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項25】

前記免疫チェックポイント分子が抗ＬＡＧ－３抗体分子である、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項26】

前記免疫チェックポイント分子が抗ＴＩＭ－３抗体分子である、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項27】

前記免疫チェックポイント分子が抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項28】

前記免疫チェックポイント分子が、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３またはＣＥＡＣＡＭ－５に対する抗体分子である、請求項２７に記載の組合せ。

【請求項29】

前記（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と前記免疫チェックポイント分子の、それを必要とする対象への投与が、がんの処置において相乗効果をもたらす、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の組合せ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／８２４２７５号および２０１９年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２６２７０号の優先権を主張する。

【0002】

本開示は、低分子療法、がん、およびまれながん型を処置する方法の分野に関する。

【背景技術】

【0003】

卵巣高カルシウム血症型小細胞癌（ＳＣＣＯＨＴ）は、若年女性で診断されるまれな侵襲性型の卵巣がんである。ＳＣＣＯＨＴは一般に、卵巣を超えて広がると、致死性である。ＳＣＣＯＨＴは、全卵巣がん診断数の１％未満に相当し、現在までに文献で報告されているのは３００症例未満である。Ｅｓｔｅｌら、Ａｒｃｈ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ ２８４：１２７７－８２（２０１１）およびＹｏｕｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ １８：１１０２－１６（１９９４）。診断時の平均年齢は２３歳であり、より一般的な型の卵巣がんを有する患者とは異なり、これらの女性の大部分は早期疾患を呈する。Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ １００：２３３－８（２００６）。それにもかかわらず、疾患が診断時に卵巣に限局されている場合でさえ、ほとんどの患者は、病期にかかわらず、診断の２年以内に再発し、死亡し、長期生存率はわずか３３％である。Ｓｅｉｄｍａｎ、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ５９：２８３－７（１９９５）。転帰を改善する信頼のできる補助処置はないが、複数化合物の化学療法が生存を延ばすと考えられる。Ｅｓｔｅｌら、Ａｒｃｈ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ ２８４：１２７７－８２（２０１１）およびＰａｕｔｉｅｒら、Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ １８：１９８５－９（２００７）。

【0004】

起源の組織は推測上のままであり、ＳＣＣＯＨＴは依然として世界保健機関によってその他の腫瘍として分類されている。ほとんどの腫瘍は片側性であり、１０ｃｍを超えるサイズは、ステージマイグレーション（ｓｔａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）をもたらす症状の早期発症により予後的に好ましい場合がある。Ｅｓｔｅｌら、Ａｒｃｈ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ ２８４：１２７７－８２（２０１１）。組織学的分類は困難であり得るが、ＣＤ１０、ＷＴ１およびカルレチニンなどの一般的に発現される免疫組織化学マーカーが、組織学的模倣を除外するために、検出可能なインヒビン、Ｓ１００およびクロモグラニン発現の喪失と合わせて有用となり得る。ＭｃＣｌｕｇｇａｇｅ， Ａｄｖ Ａｎａｔ Ｐａｔｈｏｌ １１：２８８－９６ （２００４）。

【0005】

少なくとも７つのＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットにおける頻繁な不活性化突然変異が様々ながんで特定されているので、近年の研究は、ＳＷＩ／ＳＮＦ（ＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体を主要な腫瘍抑制因子として暗示している。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の遺伝子は、同定すべき最初のクロマチンリモデリング複合体のうちの１つに関連していることが分かっており、そのサブユニットの多くは酵母からヒトまで保存されている。哺乳動物細胞では、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体が、ＳＮＦ５（ＳＭＡＲＣＢ１）、および２つの相互排他的なＡＴＰアーゼ、ＢＲＧ１（ＳＭＡＲＣＡ４）またはＢＲＭ（ＳＭＡＲＣＡ２）のうちの１つを含む１１～１５個のタンパク質サブユニットを含む。ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体のサブユニットにおける遺伝子変異は、いくつかのがんの腫瘍形成における重要な機構である。これはラブドイド腫瘍によって例示され、ラブドイド腫瘍ではコアＳＷＩ／ＳＮＦ遺伝子ＳＭＡＲＣＢ１の頻繁な二対立遺伝子喪失が発癌の主な駆動因子である可能性がある。重要なことに、ラブドイド腫瘍を有する患者の最大２０％が、ＳＭＡＲＣＢ１における生殖系列ヘテロ接合性突然変異およびＳＭＡＲＣＢ１突然変異を欠く患者でＳＭＡＲＣＡ４の不活性化生殖系列突然変異を有する。しかしながら、体細胞レベルでは、ＳＭＡＲＣＡ４が、がんで最も一般的に突然変異するＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットである。

【0006】

ＳＣＣＯＨＴの突然変異状況は未知であるが、ＳＣＣＯＨＴとラブドイド腫瘍との間の類似性（共に原始的組織学的特徴、二倍体細胞遺伝学を有する高度に侵襲性の小児腫瘍であり、しばしば家族性である）は、これらが類似の分子遺伝学を有し得ることを示唆している。ＥＺＨ２依存性発癌をもたらすＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体のサブユニットの遺伝子変異または機能喪失によって引き起こされ得るラブドイド腫瘍およびＳＣＣＯＨＴなどのある特定のがんのための有効な処置についての長い間の依然として満たされていないニーズが存在する。

【発明の概要】

【0007】

本開示は、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）および類上皮肉腫などの、ＩＮＩ１陰性およびＳＭＡＲＣＡ４陰性腫瘍のための有効な処置を提供する。ＩＮＩ１およびＳＭＡＲＣＡ４は、ＳＷＩｔｃｈ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体の重要なタンパク質である。ある特定の実施形態では、ＭＲＴがＩＮＩ１陰性、ＩＮＩ１欠損、ＳＭＡＲＣＡ４陰性、ＳＭＡＲＣＡ４欠損、ＳＭＡＲＣＡ２陰性、ＳＭＡＲＣＡ２欠損であり得る、またはＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の１つもしくは複数の他の成分の突然変異を含み得る。

【0008】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、卵巣の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴＯ）、および／または卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）を処置する方法であって、治療上有効量のＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは化学的に保護された形態を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【0009】

一実施形態では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が対象に投与される。別の実施形態では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が経口投与される。

【0010】

一部の実施形態では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｋｇ／日～１６００ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量で投与される。

【0011】

他の実施形態では、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態が、約１００、２００、４００、８００または１６００ｍｇ／日の用量で投与される。

【0012】

一実施形態では、ＳＣＣＯＨＴがＳＭＡＲＣＡ４陰性である。別の実施形態では、対象がＳＭＡＲＣＡ４陰性である。
ある特定の実施形態では、ＳＭＡＲＣＡ４発現が、（ａ）対象から生体試料を得るステップと；（ｂ）生体試料またはその一部を、ＳＭＡＲＣＡ４に特異的に結合する抗体と接触させるステップと；（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４に結合している抗体の量を検出するステップとを含む方法によって評価される。

【0013】

他の実施形態では、ＳＭＡＲＣＡ４発現および／または機能が、（ａ）対象から生体試料を得るステップと；（ｂ）生体試料またはその一部由来のＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定するステップと；（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列がＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現および／または機能に影響を及ぼす突然変異を含むかどうかを決定するステップとを含む方法によって評価される。

【0014】

さらに他の実施形態では、対象が、４０歳未満、３０歳未満、２０歳未満、または２０歳～３０歳の間（終点を含む）である。一実施形態では、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態が、ＳＣＣＯＨＴ細胞の増殖を防止および／または抑制する。

【0015】

他の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象のＳＣＣＯＨＴを処置する方法であって、治療上有効量のＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態を経口錠剤で対象に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が対象に投与される。

【0016】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象のＭＲＴおよび／またはＭＲＴＯを処置する方法であって、治療上有効量のＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは化学的に保護された形態を経口錠剤で対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【0017】

一実施形態では、ＭＲＴおよび／またはＭＲＴＯがＩＮＩ１陰性、ＩＮＩ欠損または類上皮肉腫である。
本開示のある特定の実施形態では、ＭＲＴが、卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）とも呼ばれる、卵巣の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴＯ）である。本開示は、処置を必要とする対象のＳＣＣＯＨＴを処置する方法であって、治療上有効量の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、そのエステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【0018】

本開示のある特定の実施形態では、ＭＲＴが類上皮肉腫である。本開示は、処置を必要とする対象の類上皮肉腫を処置する方法であって、治療上有効量の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、そのエステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【0019】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドは経口投与され得る。ある特定の実施形態では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドが経口錠剤として製剤化され得る。

【0020】

処置を必要とする対象のがんを処置する本開示の方法は、治療上有効量の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドを対象に投与するステップを含む。開示される化合物の有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。特定の目的ならびにその毒性、排出および全体的忍容性に影響を及ぼすために使用される医薬組成物の有効量は、当業者によって現在知られている薬学的および毒物学的手順によって、またはまだ開示されていない任意の同様の方法によって、細胞培養物または実験動物で決定され得る。一例は、細胞株または標的分子におけるインビトロでの医薬組成物のＩＣ_５０（半数阻害濃度）の決定である。別の例は、実験動物における医薬組成物のＬＤ_５０（試験動物の５０％で死亡をもたらす致死用量）の決定である。有効量の決定で使用される正確な技術は、医薬組成物の種類および物理的／化学的特性、試験される特性、ならびに試験がインビトロで実施されるか、インビボで実施されるかなどの因子に依存する。医薬組成物の有効量の決定は、その決定を行うのに任意の試験から得られたデータを使用する当業者に周知である。がん細胞に添加するための開示される化合物の有効量の決定はまた、ヒトを含むインビボで使用するための有効用量範囲の製剤を含む、有用治療量の決定を含む。

【0021】

悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）を処置することを含む、がんを処置する本開示の方法。好ましい実施形態では、本開示の方法が、卵巣の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴＯ）を有する対象を処置するために使用される。ＭＲＴＯはまた、卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）とも呼ばれ得る。ある特定の実施形態では、ＭＲＴＯもしくはＳＣＣＯＨＴおよび／または対象が、ＳＭＡＲＣＡ４陰性、ＳＭＡＲＣＡ４欠損、ＳＭＡＲＣＡ２陰性、ＳＭＡＲＣＡ２欠損、またはＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の１つもしくは複数の他の成分における突然変異もしくは欠損を有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、ＭＲＴＯもしくはＳＣＣＯＨＴおよび／または対象がＳＭＡＲＣＡ４陰性を特徴とする。ある特定の実施形態では、ＭＲＴＯもしくはＳＣＣＯＨＴおよび／または対象がＳＭＡＲＣＡ４陰性またはＳＭＡＲＣＡ４欠損；およびＳＭＡＲＣＡ２陰性またはＳＭＡＲＣＡ２欠損を特徴とする。本明細書で使用される場合、ＳＭＡＲＣＡ４陰性および／またはＳＭＡＲＣＡ４欠損細胞は、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子の転写、ＳＭＡＲＣＡ４転写産物の翻訳を防止する、および／またはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の活性を低下させる／抑制する、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子、対応するＳＭＡＲＣＡ４転写産物（もしくはそのｃＤＮＡコピー）、またはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の突然変異を含み得る。本明細書で使用される場合、ＳＭＡＲＣＡ４陰性細胞は、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子の転写、ＳＭＡＲＣＡ４転写産物の翻訳を防止する、および／またはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の活性を低下させる／抑制する、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子、対応するＳＭＡＲＣＡ４転写産物（もしくはそのｃＤＮＡコピー）、またはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の突然変異を含み得る。

【0022】

悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）を処置することを含む、がんを処置する本開示の方法。一部の好ましい実施形態では、本開示の方法が、類上皮肉腫を有する対象を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、類上皮肉腫が、ＳＭＡＲＣＡ４陰性、ＳＭＡＲＣＡ４欠損、ＳＭＡＲＣＡ２陰性、ＳＭＡＲＣＡ２欠損、またはＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の１つもしくは複数の他の成分における突然変異もしくは欠損を有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、類上皮肉腫および／または対象がＳＭＡＲＣＡ４陰性を特徴とする。ある特定の実施形態では、類上皮肉腫および／または対象が、ＳＭＡＲＣＡ４陰性またはＳＭＡＲＣＡ４欠損；およびＳＭＡＲＣＡ２陰性またはＳＭＡＲＣＡ２欠損を特徴とする。

【0023】

本開示の方法は、ＳＭＡＲＣＡ４陰性である、またはＳＭＡＲＣＡ４陰性であり得る１つもしくは複数の細胞を有する対象を処置するために使用され得る。ＳＭＡＲＣＡ４発現および／またはＳＭＡＲＣＡ４機能は、当業者に周知のものを含む、蛍光および非蛍光免疫組織化学（ＩＨＣ）法によって評価され得る。ある特定の実施形態では、本方法が、（ａ）対象から生体試料を得るステップと；（ｂ）生体試料またはその一部を、ＳＭＡＲＣＡ４に特異的に結合する抗体と接触させるステップと；（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４に結合している抗体の量を検出するステップとを含む。あるいは、またはさらに、ＳＭＡＲＣＡ４発現および／またはＳＭＡＲＣＡ４機能は、（ａ）対象から生体試料を得るステップと；（ｂ）生体試料またはその一部由来のＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定するステップと；（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列がＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現および／または機能に影響を及ぼす突然変異を含むかどうかを決定するステップとを含む方法によって評価され得る。ＳＭＡＲＣＡ４発現またはＳＭＡＲＣＡ４の機能は、場合により、同じ対象由来の生体試料を使用して、ＳＭＡＲＣＡ４に結合している抗体の量を検出することによって、およびＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定することによって評価され得る。

【0024】

本開示の対象は女性であり得る。本開示の対象は、４０、３０または２０歳未満であり得る。ある特定の実施形態では、本開示の対象が、２０歳～３０歳の間（終点を含む）であり得る。

【0025】

ある特定の実施形態では、本開示は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と；ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＬＡＧ－３の阻害剤、ＴＩＭ－３の阻害剤、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤およびＣＴＬＡ－４の阻害剤からなる群から選択される免疫チェックポイント分子とを含む組合せを提供する。

【0026】

一態様では、免疫チェックポイント分子が抗ＰＤ－１抗体分子である。別の態様では、免疫チェックポイント分子が抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。別の態様では、免疫チェックポイント分子が抗ＣＴＬＡ－４抗体分子である。別の態様では、免疫チェックポイント分子が抗ＬＡＧ－３抗体分子である。別の態様では、免疫チェックポイント分子が抗ＴＩＭ－３抗体分子である。別の態様では、免疫チェックポイント分子が抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。別の態様では、免疫チェックポイント分子が、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３またはＣＥＡＣＡＭ－５に対する抗体分子である。

【0027】

一実施形態では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と免疫チェックポイント分子の、それを必要とする対象への投与が、がんの処置において相乗効果をもたらす。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドによる二重ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４欠損細胞株（すなわち、Ａ２０４、Ｇ４０１、Ｇ４０２、Ｈ５２２およびＡ４２７）の増殖阻害を示す図である。

【図2】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）で処理されたＢＩＮ－６７細胞における相対的ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子発現を示す図である。

【図3】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）で処理されたＢＩＮ－６７細胞におけるＳＭＡＲＣＡ２タンパク質発現を示す図である。

【図4】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）による６０日間のＳＣＣＯＨＴ異種移植モデル（ＢＩＮ－６７）での腫瘍のインビボ処理を示す図である。

【図5】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）による３０日間の悪性ラブドイド腫瘍異種移植モデル（Ｇ４０１）での腫瘍のインビボ処理を示す図である。

【図6】ヒトＳＣＣＯＨＴ株ＢＩＮ６７、ＣＯＶ４３４およびＳＣＣＯＨＴ－１に対する（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）の強力な抗増殖活性を示す図である。

【図7】同系ＣＴ－２６マウス結腸がんモデルにおける、単独での、ならびに抗ｍＰＤ－１抗体および抗ｍＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）の活性を示す図である。

【図8】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）で処理されたＢＩＮ６７細胞のＲＮＡ－Ｓｅｑ分析を示す図である。

【図9】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）で処理されたＢＩＮ６７細胞におけるＭＨＣクラスＩ／ＩＩ遺伝子の発現増加の測定を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本明細書で使用される場合、「（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド」、「（２Ｓ）－Ｎ－［５－（ヒドロキシカルバモイル）チアゾール－２－イル］－２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド」および「ＧＢ－３１０３」という用語は、同義語であり、以下の化学構造：

【0030】

【化1】

【0031】

を有する化合物を示す。
本明細書で使用される場合、「処置すること」という用語は、それだけに限らないが、ＭＲＴＯ／ＳＣＣＯＨＴ細胞を含む、がん細胞の増殖を防止および／または抑制することを含み得る。

【0032】

悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）および類上皮肉腫などのＩＮＩ１陰性およびＳＭＡＲＣＡ４陰性腫瘍は、重篤な消耗性のがんである。主な世界市場で毎年およそ１４００人の患者がこれらの腫瘍を発症しており、確立された標準治療はない。ＩＮＩ１およびＳＭＡＲＣＡ４は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の重要なタンパク質である。

【0033】

例示的ながんは、卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）とも呼ばれる、卵巣の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴＯ）を含む。
処置を必要とする対象のＭＲＴＯ（ＳＣＣＯＨＴ）を処置する好ましい方法は、治療上有効量の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドを対象に投与するステップを含む。

【0034】

本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドは、例えば、ＳＭＡＲＣＡ４の存在量および／または機能の低下を含む、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体の成分の存在量および／または機能の低下によって引き起こされるがんを処置するのに有効である。発癌マーカーまたは駆動因子となり得るＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の他の成分は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＤ１である。高レベルの観点では、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体は、クロマチンを開放して遺伝子転写のためのアクセスをもたらすためのエネルギー源としてＡＴＰを使用する。

【0035】

本開示の方法によると、「正常」細胞が、ＳＭＡＲＣＡ４の発現および／または機能を含む、がん細胞の１つまたは複数の特性の比較の基礎として使用され得る。本明細書で使用される場合、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類することができない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る、制御されない増殖もしくは異常な増殖、またはその両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子の野生型配列を含み、突然変異を含まないＳＭＡＲＣＡ４転写産物を発現し、正常な活性レベルで全ての機能を保持する、突然変異を含まないＳＭＡＲＣＡ４タンパク質を発現する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「細胞を接触させる」は、化合物または他の組成物が、細胞と直接接触している、または細胞で所望の生物学的効果を誘導するのに十分近い状態を指す。

【0037】

本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置する」は、疾患、状態または障害と戦う目的での対象の管理およびケアを記載し、がんの症状もしくは合併症を緩和する、またはがんを排除するための本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。

【0038】

本明細書で使用される場合、「緩和する」という用語は、がんの徴候または症状の重症度が低減されるプロセスを記載することを意味する。重要なことに、徴候または症状は、排除されることなく、緩和され得る。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物の投与が、徴候または症状の排除をもたらすが、排除は要求されない。有効投与量は、徴候または症状の重症度を低減すると予想される。例えば、複数の位置で生じ得る、がんなどの障害の徴候または症状は、がんの重症度が複数の位置のうちの少なくとも１つで低減されれば、緩和される。

【0039】

本明細書で使用される場合、「重症度」という用語は、がんが前がん性または良性の状態から悪性状態に変換する能力を記載することを意味する。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭシステム（国際対がん連合（ＵＩＣＣ）および米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）によって受け入れられる）によって、または他の分野で認められた方法によって、がん病期を記載することを意味している。がん病期は、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、およびリンパ節併発（がんのリンパ節への広がり）などの因子に基づく、がんの程度または重症度を指す。あるいは、またはさらに、重症度は、その分野で認められた方法による腫瘍悪性度を記載することを意味する（国立がん研究所参照）。腫瘍悪性度は、顕微鏡下でどれほど異常に見えるか、および腫瘍がどれほど速く成長し、広がる可能性があるかという点で、がん細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍悪性度を決定する場合、細胞の構造および増殖パターンを含む多くの因子が考慮される。腫瘍悪性度を決定するために使用される具体的な因子は、各がん型によって変化する。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞にどれほど似ているかを指す、分化とも呼ばれる、組織学的異型度を記載する（国立がん研究所参照）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核のサイズおよび形状、ならびに分裂している腫瘍細胞のパーセンテージを指す、核異型度を記載する（国立がん研究所参照）。

【0040】

本開示の別の態様では、重症度が、腫瘍が増殖因子を分泌した、細胞外マトリックスを分解した、血管新生化した、隣り合った組織との接着を喪失した、または転移した程度を記載する。さらに、重症度は、原発腫瘍が転移した位置の数を記載する。最後に、重症度は、様々な型および位置の腫瘍を処置することの困難度を含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の身体系への大きなアクセスを有するがん（血液腫瘍および免疫学的腫瘍）、および伝統的な処置に最も耐性のがんが最も重篤と考えられる。これらの状況では、対象の平均余命を延長すること、および／または疼痛を低減すること、がん性細胞の割合を低下させること、または細胞を１つの系に制限すること、およびがん病期／腫瘍悪性度／組織学的異型度／核異型度を改善することが、がんの徴候または症状を緩和することとみなされる。

【0041】

本明細書で使用される場合、「症状」という用語は、疾患、病気、傷害の指標、または体の正常でない何かとして定義される。症状は、症状を経験している個体によって感じられるまたは認められるが、他者によっては容易には認められ得ない。他者は、健康管理の専門家でないものとして定義される。

【0042】

本明細書で使用される場合、「徴候」という用語はまた、何かが体で正常ではないことの指標として定義される。しかし、徴候は、医師、看護師または他の健康管理の専門家によって認識され得るものとして定義される。

【0043】

がんは、ほとんどいかなる徴候または症状も引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、がんが存在する場所、がんのサイズ、およびがんがどれほど近くの器官または構造に影響を及ぼすかに依存する。がんが広がる（転移する）と、症状は体の異なる部分に現れ得る。

【0044】

がんは、成長するにつれて、近くの器官、血管および神経を押し始める。この圧力が、がんの徴候および症状の一部を作り出す。がんは、極めて大きく成長するまで、いかなる症状も引き起こさない場所で形成し得る。卵巣がんは、腫瘍が大きくなるか、または転移するまで、医療介入を引き起こすのに十分に重篤な徴候も症状ももたらさないため、サイレントキラーとみなされる。

【0045】

がんはまた、発熱、疲労または体重減少などの症状も引き起こし得る。これは、がん細胞が体のエネルギー供給の多くを使い果たす、または体の代謝を変化させる物質を放出するためであり得る。あるいは、がんは、これらの症状をもたらす方法で免疫系を反応させ得る。上に列挙される徴候および症状はがんで見られるより一般的なものであるが、あまり一般的ではなく、ここに列挙されていないその他多くのものが存在する。しかしながら、がんの分野で認められた徴候および症状の全てが、本開示によって企図され、包含される。

【0046】

がんを処置することは、腫瘍サイズの減少をもたらし得る。腫瘍サイズの減少はまた、「腫瘍退縮」とも呼ばれ得る。好ましくは、本開示の方法による処置後に、腫瘍サイズが、その処置前のサイズと比較して５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍サイズが、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；最も好ましくは、７５％超またはそれより多く減少する。腫瘍サイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。腫瘍サイズは、腫瘍の直径として測定され得る。

【0047】

がんを処置することは、腫瘍体積の減少をもたらし得る。好ましくは、本開示の方法による処置後に、腫瘍体積が、その処置前のサイズと比較して５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍体積が、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；最も好ましくは、７５％超またはそれより多く減少する。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。

【0048】

がんを処置することは、腫瘍の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍数が、処置前の数と比較して５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍数が、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；最も好ましくは、７５％超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。腫瘍の数は、裸眼で、または特定の拡大率で目に見える腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましくは、特定の拡大率が２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。

【0049】

がんを処置することは、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性病変の数の減少をもたらし得る。好ましくは、本開示の方法による処置後に、転移性病変の数が、処置前の数と比較して５％以上減少し；より好ましくは、転移性病変の数が１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；最も好ましくは、７５％超減少する。転移性病変の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。転移性病変の数は、裸眼で、または特定の拡大率で目に見える転移性病変を計数することによって測定され得る。好ましくは、特定の拡大率が２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。

【0050】

有効量の本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形もしくは溶媒和物は、正常細胞に有意に細胞毒性ではない。例えば、治療上有効量の本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドの投与が、正常細胞の１０％超で細胞死を誘導しない場合、治療上有効量の本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドは、正常細胞に有意に細胞毒性ではない。治療上有効量の化合物の投与が、正常細胞の１０％超で細胞死を誘導しない場合、治療上有効量の本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドは、正常細胞の生存率に有意に影響を及ぼさない。

【0051】

細胞を本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形もしくは溶媒和物と接触させることは、がん細胞において選択的にＨＤＡＣ活性を抑制することができる。本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することは、がん細胞において選択的にＨＤＡＣ活性を抑制することができる。
悪性ラブドイド腫瘍
悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）は、最も一般的には腎臓ならびに脳で始まる、軟部組織で生じるまれな小児腫瘍である。ある特定の悪性ラブドイド腫瘍の顕著な特徴は、ＳＭＡＲＣＢ１（ＩＮＩ１としても知られている）の機能喪失である。ＩＮＩ１は、ＥＺＨ２に対抗して作用するクロマチンリモデラー（ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｍｏｄｅｌｅｒ）であるＳＷＩ／ＳＮＦ調節複合体の重要な成分である。ＩＮＩ１陰性腫瘍は変化したＳＷＩ／ＳＮＦ機能を有する。この活性は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドによって標的とされ得る。ＩＮＩ１陰性腫瘍は一般的に侵襲性であり、現在の処置が十分には働かない。例えば、十分に研究されているＩＮＩ１陰性腫瘍である、ＭＲＴの現在の処置は、外科手術、化学療法および放射線療法からなり、限られた有効性および有意な処置関連罹患率を伴う。米国、欧州および日本を含む主な市場でのＩＮＩ１陰性腫瘍および滑膜肉腫を有する患者の年間発生率は、およそ２４００件である。ＳＭＡＲＣＢ１／ＩＮＩ１の機能喪失はまた、別のまれな、侵襲性小児腫瘍である中枢神経系の非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍（ＡＴ／ＲＴ）でも起こる。
卵巣の悪性ラブドイド腫瘍ＭＲＴＯ（卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ））
ＭＲＴＯ／ＳＣＣＯＨＴは、小児および若年女性（診断時の平均年齢は２３歳である）で発症する極めてまれな、侵襲性がんである。患者の６５％超が、診断の２年以内にその疾患により死亡する。ＭＲＴと同様に、これらの腫瘍は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体サブユニット、ＳＭＡＲＣＡ４の遺伝子喪失を特徴とする。ＳＭＡＲＣＡ４陰性卵巣がん細胞は、ＥＺＨ２阻害に選択的に感受性であり、ＩＣ５０値はＭＲＴ細胞で観察されるものと類似する。例えば、ＳＣＣＯＨＴの現在の処置は、腫瘍減量手術および白金製剤併用化学療法からなり、高い再発率を示す。鑑別診断は広範であり、３つの卵巣癌亜型：顆粒膜細胞（性索間質性）腫瘍、未分化胚細胞腫、および高異型度漿液性腫瘍を含む。

【0052】

標準的なヘマトキシリン－エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色は、ＳＣＣＯＨＴが、小型の、密に詰まった、単形性の、高度増殖性の、低分化型細胞のシート状配置を有してラブドイド様であることを示したが、ＩＨＣは、ＳＣＣＯＨＴが、タンパク質喪失をもたらすＳＭＡＲＣＡ４遺伝子の不活性化およびＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の非突然変異サイレンシングを特徴とすることを示唆している（例えば、その各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｋａｒｎｅｚｉｓら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１６；２３８：３８９－４００、Ｊｅｌｉｎｉｃら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１４、Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１４；４６：４２４－４２６、Ｒａｍｏｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１４；４６：４２７－４２９、Ｋｕｐｒｙｊａｎｃｚｙｋら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１３；６４：２３８－２４６参照）。本開示の一部の態様は、ＳＭＡＲＣＡ４喪失（例えば、突然変異の結果として）およびＳＭＡＲＣＡ２喪失（例えば、タンパク質喪失の結果として）を示す、腫瘍細胞および腫瘍、例えばＳＣＣＯＨＴ腫瘍が、ＨＤＡＣ阻害に感受性であり、よって、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドで有効に処置され得ることを提供する。
類上皮肉腫
類上皮肉腫は、全ての軟部組織肉腫の１％未満に相当するまれな軟部組織肉腫である。これは、１９７０年に初めて明確に特徴付けられた。類上皮肉腫で見られる最も一般的な遺伝子突然変異はＩＮＩ－１の喪失である（約８０～９０％で）。類上皮肉腫の２つのバリアントが報告されている：遠位類上皮肉腫は、良好な予後を伴い、上部および下部四肢遠位部（指、手、前腕または足）で発症し、近位類上皮肉腫は、悪い予後を伴い、四肢近位部（上腕、大腿）および体幹で発症する。類上皮肉腫は、全ての年齢群で生じるが、若年成人で最も一般的である（診断時の中央年齢は２７歳である）。

【0053】

類上皮肉腫は、初期処置後の高い再発率を伴い、転移性類上皮肉腫と診断された場合、生存期間中央値は２年未満である。局所再発および転移は患者の約３０～５０％で起こり、転移は典型的にはリンパ節、肺、骨および脳へのものである。類上皮肉腫の処置は、好ましい処置の方法として外科的切除を含む。手術不能な腫瘍または再発後については、従来の化学療法および放射線療法が、単独で、または組み合わせて、比較的低い成功率で使用される。腫瘍学者の約５０％は、類上皮肉腫が化学療法非感受性であると考えている。

【0054】

本開示は、化合物（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、そのエステル、誘導体、アナログ、プロドラッグ、または溶媒和物に関する。

【0055】

本開示は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドが想定し得る任意の生理化学的形態を包含する。生理化学的形態の非限定的な例としては、水和形態、溶媒和形態、結晶（公知のまたはまだ開示されていない）、多形性結晶、および非晶質形態等が挙げられる。このような生理化学的形態を調製する方法は当業者によって知られるだろう。

【0056】

本開示はまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を処置するための医薬組成物に関する。医薬組成物は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグ、または溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む。

【0057】

一部の態様では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグ、または溶媒和物が、第１の有効成分の８０～１００重量％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば、８５～１００％、８５～９９．９９％、９０～９９．９９％、９０～９９．９％、９２．５％～９９．９％、９２．５％～９９．５％、９５～９９．５％、９５～９９％、または９７．５％～９９％等である。他の態様では、番号１ａ、その薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグ、または溶媒和物が、第１の有効成分の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９２．５重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７．５重量％、または少なくとも９９重量％である。

【0058】

薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸から誘導される任意の塩を含む。このような塩の例としては、それだけに限らないが、以下が挙げられる：臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩。有機酸付加塩は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、２－（４－クロロフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、Ｎ－グリコリルアルサニル酸、４－ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ｎ－ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、ムチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸（（４－アミノフェニル）ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－ウンデセン酸、または現在公知のもしくはまだ開示されていない任意の他のこのような酸の塩を含む。このような薬学的に許容される塩が、薬理学的組成物の製剤化で使用され得ることが当業者によって理解されるだろう。このような塩は、開示される化合物を適切な酸と当業者によって知られている方法で反応させることによって調製され得る。

【0059】

好ましい実施形態では、番号１ａの薬学的に許容される塩が、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋およびＡｌ^３＋からなる群から選択される。好ましい実施形態では、番号１の薬学的に許容される塩が、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋およびＡｌ^３＋からなる群から選択される。

【0060】

医薬組成物がとる物理的形態は、いくつかの因子に依存する。例えば、所望の投与方法、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩によってとられる物理化学的形態である。物理的形態の非限定的な例としては、固体、液体、気体、ゾル、ゲル、エアロゾル等が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物が、いずれの他の添加剤も含まず、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩からなる。

【0061】

他の実施形態では、医薬組成物が、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドとは異なる化学式の第２の有効成分を含む。一部の態様では、第２の有効成分が、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドの標的と同じまたは類似の分子標的を有する。他の実施形態では、第２の有効成分が、１つまたは複数の生化学経路に関して、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドの分子標的の上流で作用する。さらに他の実施形態では、第２の有効成分が、１つまたは複数の生化学経路に関して、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドの分子標的の下流で作用する。開示される化合物を含む医薬組成物は、製薬分野で周知の方法論を使用して調製され得る。

【0062】

一部の実施形態では、医薬組成物が、投与単位の物理的形態を修正することができる材料を含む。非限定的な例では、組成物が、化合物を閉じ込めるコーティングを形成する材料を含む。材料の非限定的な例としては、糖、シェラック、ゼラチンおよび他の不活性コーティング剤が挙げられる。

【0063】

本発明は、対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を処置する方法であって、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドまたはＮ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグ、または溶媒和物からなる群から選択される組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。

【0064】

ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）は、ヒストンの周りのＤＮＡのコイリングおよびアンコイリングを制御することによって遺伝子発現に影響を及ぼす。ヒストンアセチル化酵素は、これをコアヒストンのリジン残基をアセチル化して、あまり密集していない、より転写的に活性なクロマチンをもたらすことによって達成する。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、リジン残基からアセチル基を除去して、より凝縮した、転写的に抑制されたクロマチンをもたらす。コアヒストンの末端尾部の可逆的修飾が、高次クロマチン構造のリモデリングおよび遺伝子発現の制御の主要なエピジェネティック機構を構成する。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＩ）は、この作用を遮断し、ヒストンの高アセチル化をもたらし、それによって遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。Ｔｈａｇａｌｉｎｇａｍ Ｓ．、Ｃｈｅｎｇ Ｋ Ｈ、Ｌｅｅ Ｈ Ｊら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８３：８４－１００、２００３；Ｍａｒｋｓ Ｐ Ａ．Ｒｉｃｈｏｎ Ｖ Ｍ、Ｒｉｆｋｉｎｄ Ｒ Ａ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１５）１２１０－１６、２０００；Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ Ｍ、Ｃｌａｒｋｅ Ｃ．、Ｍａｒｋｓ Ｐ Ａ、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５（１０）９８１－９８９、２００７。

【0065】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、細胞周期停止、分化および／またはアポトーシスを誘導することによって、培養物中およびインビボで腫瘍細胞の増殖を抑制するクラスの細胞分裂阻害剤である。アセチル化および脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節および遺伝子転写の調節において重要な役割を果たす。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、クロマチンの多くの領域で高アセチル化ヌクレオソームコアヒストンの蓄積を誘導するが、小さな遺伝子サブセットのみの発現に影響を及ぼし、一部の遺伝子の転写活性化をもたらすが、等しいまたはより多数の他の遺伝子の抑制をもたらす。転写因子などの非ヒストンタンパク質も、様々な機能的効果を有するアセチル化の標的である。アセチル化は、腫瘍抑制因子ｐ５３および赤芽球分化誘導因子ＧＡＴＡ－１などの一部の転写因子の活性を増強するが、Ｔ細胞因子およびコアクチベーターＡＣＴＲを含む他の転写活性を抑制し得る。近年の研究は、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲアルファ）が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害に応じて高アセチル化され、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤により、リガンド感受性を抑制し、転写活性化を調節し得ることを示している。他の核内受容体のアセチル化ＥＲアルファモチーフの保存は、アセチル化が多様な核内受容体シグナル伝達機能で重要な調節役割を果たし得ることを示唆している。いくつかの構造的に多様なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、動物モデルにおいてインビボでほとんど毒性なしに強力な抗腫瘍有効性を示した。いくつかの化合物は、現在、単独療法としてと細胞傷害剤および分化剤と組み合わせての両方の固形がんおよび血液がんのための潜在的な処置として早期臨床開発の段階にある。

【0066】

ＨＤＡＣ酵素ファミリーは、それぞれの酵母オルソログとの相同性に基づいて、クラスＩ～ＩＶの４つのサブクラスにグループ分けされ得る１８個の遺伝子のファミリーを構成する。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶに属するＨＤＡＣは、一般的に古典的ＨＤＡＣと呼ばれる、１１のメンバー、すなわちＨＤＡＣアイソフォーム１～１１を含み、金属依存性ヒドロラーゼである。サーチュインとして知られている、７つのメンバー、すなわちＳｉｒｔ１～７を含むクラスＩＩＩのＨＤＡＣはＮＡＤ＋依存性ヒドロラーゼである。クラスＩ ＨＤＡＣは遍在的組織発現を有する核タンパク質である。クラスＩＩおよびＩＶ ＨＤＡＣは、核と細胞質の両方に見られ、組織特異的発現を示す。クラスＩＩ ＨＤＡＣファミリーは、サブクラスＩＩＡおよびＩＩＢにさらに細分される。クラスＩＩＡはアイソフォームＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９を含み、クラスＩＩＢはアイソフォームＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０を含む。ＨＤＡＣ６は、２つのタンデム脱アセチル化酵素ドメインおよびＣ末端ジンクフィンガードメインを含む。ＨＤＡＣ１０はＨＤＡＣ６に構造的に関連するが、１つの追加の触媒ドメインを有する。表１は、古典的ＨＤＡＣの細胞内位置および組織発現を表す（Ｗｉｔｔ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２７７：８－２１（２００８）より）。

【0067】

【表1】

【0068】

ＨＤＡＣは、正常細胞と異常細胞の両方の増殖および分化で重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、それだけに限らないが、様々な形態のがんなどの、細胞増殖性疾患および状態を含む、増殖を伴う一部の疾患状態に関連している（Ｗｉｔｔ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２７７：８－２１（２００８）；およびＰｏｒｔｅｌｌａ Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２８：１０５７－１０６８（２０１０）に概説）。クラスＩおよびＩＩ ＨＤＡＣは、抗がん治療の魅力的な標的として特定されている。特に、別個のクラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣタンパク質が、卵巣がん（ＨＤＡＣ１～３）、胃がん（ＨＤＡＣ２）および肺がん（ＨＤＡＣ１および３）などを含む一部のがんで過剰発現している。また、ＨＤＡＣ８と急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）との間の相関の可能性が示唆されている。クラスＩＩ ＨＤＡＣタンパク質に関して、ＨＤＡＣ６の異常な発現が一部の乳がん細胞で誘導される。その臨床効果に基づいて、腫瘍細胞増殖を抑制し、細胞分化を誘導し、抗がん効果に関連する重要な遺伝子を上方制御するＨＤＡＣ阻害剤が特定されている。ＨＤＡＣはまた、様々な型のがん（Ｂａｌｉ Ｐら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ ａｃｅｔｙｌａｔｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｔｈｅ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０：Ａ ｎｏｖｅｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５ ２８０：２６７２９－２６７３４；Ｓａｎｔｏ Ｌ．ら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＨＤＡＣ６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＹ－１２１５，ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｂｌｏｏｄ、２０１２、１１９（１１）：２５７９－８９）、自己免疫疾患または炎症性疾患（Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、１１：１４３０－１４３８（２０１０））、認知疾患および神経変性疾患（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、３１：６０５－６１７（２０１０）；Ｃｈｕａｎｇ，Ｄ．－Ｍ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３２：５９１－６０１（２００９））、線維性疾患（Ｐａｎｇ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３３５：２６６－２７２（２０１０））、原虫症（例えば、米国特許第５９２２８３７号参照）、およびウイルス疾患（Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ ＡＩＤＳ、６：２５－２９（２０１１））にも関係している。

【0069】

近年、がん処置および／または補助療法としてＨＤＡＣ阻害剤を開発する努力がなされている。Ｍａｒｋ Ｐ Ａ．ら Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １４（１２）：１４９７－１５１１（２００５）。化合物が作用し得る正確な機構は不明確であるが、正確な生物学的経路を解明するのを助けるためにエピジェネティック経路が研究されている。Ｃｌａｕｄｅ Ｍｏｎｎｅｒｅｔ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １８（４）：３６３－３７０ ２００７。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ５３の腫瘍抑制因子活性の調節剤であるｐ２１（ＷＡＦＩ）発現を誘導することが示されている。Ｒｏｃｈｏｎ Ｖ Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７（１８）：１００１４－１００１９、２０００。ＨＤＡＣは、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）が細胞増殖を抑制する経路に関与している。ｐＲｂタンパク質は、ＨＤＡＣがヒストンを脱アセチル化するように、ＨＤＡＣをクロマチンに引き付ける複合体の一部である。Ｂｒｅｈｍ Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ３９１（６６６７）：５９７－６０１、１９９８。ＨＤＡＣ１は、直接相互作用を通して心血管転写因子であるクルッペル様転写因子５を負に調節する。Ｍａｔｓｕｍｕｒａ Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０（１３）：１２１２３－１２１２９、２００５。エストロゲンは、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）への結合を介して、乳がんの腫瘍形成および進行に関係する分裂促進因子として十分に確立されている。近年のデータは、ＨＤＡＣおよびＤＮＡメチル化によって媒介されるクロマチン不活性化が、ヒト乳がん細胞を抑制するＥＲαの重要な要素であることを示している。Ｚｈａｎｇ Ｚ．ら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．９４（１）：１１－１６、２００５。

【0070】

一部の態様では、組成物が、１０～４００ｍｇ／ｋｇ、またはその間の任意の数値、例えば１０～３５０ｍｇ／ｋｇ、２０～３５０ｍｇ／ｋｇ、２０～３００ｍｇ／ｋｇ、３０～３００ｍｇ／ｋｇ、３０～２５０ｍｇ／ｋｇ、４０～２５０ｍｇ／ｋｇ、４０～２００ｍｇ／ｋｇ、５０～２００ｍｇ／ｋｇ、５０～１５０ｍｇ／ｋｇ、６０～１５０ｍｇ／ｋｇ、または６０～１００ｍｇ／ｋｇ等で投与される。

【0071】

他の態様では、組成物が、約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に投与される。さらに他の態様では、組成物が、１～２４時間毎、またはその間の任意の数値、例えば２～２４時間毎、２～１８時間毎、３～１８時間毎、３～１６時間毎、４～１６時間毎、４～１２時間毎、５～１２時間毎、５～８時間毎等に投与される。

【0072】

一部の実施形態では、組成物が、化学療法薬、ＥＺＨ２阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、抗原提示を増強する薬剤（「抗原提示組合せ」）、エフェクター細胞応答を増強する薬剤（「エフェクター細胞組合せ」）、腫瘍免疫抑制を低減する薬剤（「抗腫瘍免疫抑制組合せ」）、およびこれらの組合せからなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む。

【0073】

化学療法薬の非限定的な例としては、シス－ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、タキソール、およびトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカン等が挙げられる。ＥＺＨ２阻害剤の非限定的な例としては、タゼメトスタット（ＥＰＺ－６４３８）が挙げられる。受容体チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ポナチニブが挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の非限定的な例としては、リボシクリブ、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）が挙げられる。
抗原提示組合せ
抗原提示を増強する薬剤の非限定的な例としては、抗原提示を増強する薬剤、腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤、食細胞を刺激する薬剤、食細胞を脱抑制する薬剤、樹状細胞を活性化する薬剤、マクロファージ（例えば、マクロファージＩ）を活性化する薬剤、樹状細胞を動員する薬剤、またはマクロファージ（例えば、マクロファージＩ）を動員する薬剤、またはワクチン等が挙げられる。ある特定の非限定的な態様では、抗原提示を増強する薬剤が腫瘍抗原提示を増強する。

【0074】

ワクチンの非限定的な例としては、細胞ベースのワクチン（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ．ＲＴＭなどの樹状細胞ベースのワクチン）、または抗原ベースのワクチン（例えば、ＭＵＣ１と組み合わせたＩＬ－２）等が挙げられる。腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤の非限定的な例は腫瘍溶解性ウイルスである。食細胞を刺激する薬剤の非限定的な例は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）活性化因子、例えばＴＬＲアゴニスト、またはＲＩＧ－Ｉ様受容体アゴニスト（ＲＬＲ）等である。樹状細胞またはマクロファージを活性化および／または動員する薬剤の非限定的な例としては、二重特異性細胞エンゲージャー（ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ）または三重特異性細胞エンゲージャー等が挙げられる。

【0075】

一部の実施形態では、抗原提示を増強する薬剤が、インターフェロン遺伝子刺激因子のアゴニスト（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、ＴＩＭ－３モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦ－ベータ阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二重特異性細胞エンゲージャー、三重特異性細胞エンゲージャー、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0076】

ＴＬＲの非限定的な例としては、ＴＬＲ－３、ＴＬＲ－４、ＴＬＲ－５、ＴＬＲ－７、ＴＬＲ－８またはＴＬＲ－９のアゴニスト等が挙げられる。ＴＩＭ－３モジュレーターの非限定的な例は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。ＴＧＦ－ベータ阻害剤の非限定的な例は抗ＴＧＦ－ベータ抗体である。ワクチンの非限定的な例は足場ワクチンである。一部の態様では、腫瘍溶解性ウイルスが、サイトカイン、例えばＧＭ－ＣＳＦ、またはＣＳＦ（例えば、ＣＳＦ１もしくはＣＳＦ２）等を発現する。二重特異性または三重特異性細胞エンゲージャーの非限定的な例としては、Ｆｃドメインを有するまたは有さない、ＣＤ４７およびＣＤ１９に対する二重特異性または三重特異性抗体分子が挙げられる。
エフェクター細胞組合せ
エフェクター細胞応答を増強する薬剤の非限定的な例としては、リンパ球活性化因子、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を活性化および／または脱抑制する薬剤、ＮＫ細胞モジュレーター、インターロイキンまたはインターロイキンバリアント、二重特異性または三重特異性細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞療法、ＮＫ細胞および抗原／免疫刺激因子を誘導するワクチン、免疫調節剤、Ｔ細胞モジュレーター、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）の阻害剤、あるいはラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤等が挙げられる。

【0077】

リンパ球活性化因子の非限定的な例としては、ＮＫ細胞活性化因子、またはＴ細胞活性化因子等が挙げられる。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の非限定的な例としては、ＮＫ細胞、またはＴ細胞等が挙げられる。ＮＫ細胞モジュレーターの非限定的な例は、ＮＫ受容体のモジュレーター（例えば、抗体分子）、例えばＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ３ＤＬ、ＮＫｐ４６、ＭＩＣＡ、ＣＥＡＣＡＭ１のモジュレーター、またはこれらの組合せ等である。インターロイキンの非限定的な例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１３Ｒ、ＩＬ－１２サイトカイン、またはこれらの組合せ等が挙げられる。二重特異性または三重特異性細胞エンゲージャーの非限定的な例としては、ＮＫＧ２ＡおよびＣＤ１３８の二重特異性抗体分子、またはＣＤ３およびＴＣＲの二重特異性抗体分子等が挙げられる。免疫調節剤の非限定的な例としては、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤等が挙げられる。

【0078】

一部の実施形態では、Ｔ細胞モジュレーターが、チェックポイント阻害剤の阻害剤から選択されるＴ細胞モジュレーターである。チェックポイント阻害剤の阻害剤（例えば、抗体）から選択されるＴ細胞モジュレーターの非限定的な例としては、ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＴＩＭ－３の阻害剤、ＬＡＧ－３の阻害剤、ＶＩＳＴＡの阻害剤、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＫＧ）－アルファの阻害剤、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤、Ｂ７－Ｈ４の阻害剤、ＴＩＧＩＴの阻害剤、ＣＴＬＡ４の阻害剤、ＢＴＬＡの阻害剤、ＣＤ１６０の阻害剤、ＴＩＭ１の阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＬＡＩＲ１の阻害剤、ＩＬ－１２の阻害剤、またはこれらの組合せ等が挙げられる。

【0079】

他の実施形態では、Ｔ細胞モジュレーターが、共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞モジュレーターである。共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞モジュレーターの非限定的な例としては、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンド等のアゴニスト抗体、その抗原結合断片、または可溶性融合体等が挙げられる。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーの非限定的な例は、ＣＤ３および腫瘍抗原、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭまたはＨＥＲ２等に結合する二重特異性抗体分子である。
抗腫瘍免疫抑制組合せ
腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の非限定的な例としては、Ｔｒｅｇ、マクロファージ２および／またはＭＤＳＣの活性および／またはレベルを調節する薬剤、Ｍ２極性化、Ｔｒｅｇ枯渇および／またはＴ細胞動員を増加させる薬剤が挙げられる。

【0080】

腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の非限定的な例としては、免疫調節剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼの阻害剤、ＢＡＦＦ－Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ－１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ－１５もしくはそのバリアント、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦ－ベータ阻害剤、またはＰＦＫＦＢ３阻害剤、免疫チェックポイント分子の阻害剤等が挙げられる。

【0081】

免疫調節剤の非限定的な例としては、共刺激分子（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト）の活性化因子、または免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３もしくはＣＴＬＡ－４等）の阻害剤等が挙げられる。ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤の非限定的な例は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤である。ホスホイノシチド３－キナーゼの阻害剤の非限定的な例は、ＰＩ３Ｋ、例えばＰＩ３ＫガンマまたはＰＩ３Ｋデルタ等である。免疫チェックポイント分子の阻害剤の非限定的な例としては、ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＬＡＧ－３の阻害剤、ＴＩＭ－３の阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／もしくはＣＥＡＣＡＭ－５等）の阻害剤、またはＣＴＬＡ－４の阻害剤等が挙げられる。

【0082】

一部の実施形態では、第２の有効成分が、抗原提示を増強する１種または複数の治療剤、エフェクター細胞応答を増強する１種または複数の治療剤、および／または腫瘍免疫抑制を低減する１種または複数の治療剤を含む。

【0083】

ある特定の実施形態では、第２の有効成分が、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アゴニスト）、ＴＩＭ－３モジュレーター（例えば、ＴＩＭ－３阻害剤）、ＧＩＴＲモジュレーター（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤（例えば、Ｍ－ＣＳＦ阻害剤）、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１ベータ阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
医薬製剤
本開示はまた、本明細書に記載される（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドを少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

【0084】

「医薬組成物」は、本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドを対象への投与に適した形態で含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物がバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えばカプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の有効成分（例えば、開示される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処置によって変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて、投与量に日常的な変更を行うことがしばしば必要であることを理解するだろう。投与量は投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。一実施形態では、活性化合物が、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。

【0085】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、担体および／または剤形を指す。

【0086】

「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬使用に許容される賦形剤を含む。本開示で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１種と２種以上の両方のこのような賦形剤を含む。

【0087】

本開示の医薬組成物は、意図した投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下施用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調節するための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節され得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入され得る。

【0088】

本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されている周知の方法の多くで対象に投与され得る。例えば、がんを処置するために、本開示の化合物は、腫瘍に直接注射され得る、血流もしくは体腔に注射され得る、または経口服用され得る、またはパッチで皮膚を通して施用され得る。選択される用量は、有効な処置を構成するのに十分であるが、許容されない副作用を引き起こすほど高くないものであるべきである。疾患状態（例えば、がん、前がんなど）および患者の健康の状態は、好ましくは処置の間および処置後の合理的な期間、綿密に監視されるべきである。

【0089】

本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を処置、改善もしくは予防する、または検出可能な治療もしくは抑制効果を示すのに有効な（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、その組成物、または医薬組成物の量を指す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。対象にとっての正確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療剤または治療剤の組合せに依存する。所与の状況にとっての治療上有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内である日常的な実験によって決定され得る。好ましい態様では、処置される疾患または状態が、それだけに限らないが、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、卵巣のＭＲＴ（ＭＲＴＯ）および卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）を含むがんである。

【0090】

本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドについては、治療上有効量が、例えば新生物細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタのいずれかで最初に推定され得る。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。次いで、ヒトでの投与のための有用な用量および経路を決定するためにこのような情報が使用され得る。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養物または実験動物での標準的な医薬手順、例えばＥＤ_５０（集団の５０％で治療上有効な用量）およびＬＤ_５０（集団の５０％に致死性の用量）によって決定され得る。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比として表され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。

【0091】

投与量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供する、または所望の効果を維持するように調節される。考慮され得る因子は、疾患状態の重症度、対象の健康全般、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物組合せ、応答感受性、ならびに治療に対する耐性／応答を含む。長期作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３～４日毎、１週間毎、または２週間毎に１回投与され得る。

【0092】

本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドを含有する医薬組成物は、一般的に公知の方法で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠調製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤および／または補助剤を含む１種または複数の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。当然、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0093】

注射用途に適した医薬組成物は、無菌注射溶液または分散液の即時調製のための、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌粉末を含む。静脈内投与については、適切な担体が、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合で、組成物は、無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動性であるべきである。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合、必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。

【0094】

無菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙される成分のうちの１つまたはその組合せを含む適切な溶媒に組み込み、引き続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般的に、分散液は、活性化合物を、基礎分散媒および上に列挙されるものの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、その事前に無菌濾過された溶液から有効成分と任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。

【0095】

経口組成物は一般的に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチまたはカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物はまた、流体担体中の化合物が経口施用され、口の中でグチュグチュ回され（ｓｗｉｓｈｅｄ）、吐き出される、または飲み込まれる洗口液として使用するための流体担体を使用して調製され得る。薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント材料が組成物の一部として含められ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味剤などの香味剤。

【0096】

吸入による投与については、化合物が、適切な噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。

【0097】

全身投与は経粘膜または経皮手段によることもできる。経粘膜または経皮投与については、透過されるバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に公知であり、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻薬または坐剤の使用を通して達成され得る。経皮投与については、活性化合物が、当技術分野で一般的に公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化される。

【0098】

活性化合物（すなわち、本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド）は、化合物を体からの急速な排除から保護する薬学的に許容される担体、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤を使用して調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製する方法は当業者に明らかであるだろう。材料はまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に入手され得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に標的化されるリポソームを含む）も薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４５２２８１１号に記載されるように、当業者に公知の方法によって調製され得る。

【0099】

経口組成物または非経口組成物を、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、処置される対象にとって単位投与量として適した物理的に離された単位を指し；各単位は、必要な医薬担体と合わせて所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形についての詳述は、活性化合物の特有の特性および達成される特定の治療効果によって指示され、これらに直接的に依存する。

【0100】

治療用途では、本開示により使用される医薬組成物の投与量が、選択される投与量に影響を及ぼす数ある因子の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を投与する臨床医または開業医の経験および判断に応じて変化する。一般的に、用量は、腫瘍の成長の遅延、好ましくは退縮をもたらす、およびまた好ましくはがんの完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。医薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって認められる客観的に特定可能な改善をもたらす量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照して測定され得る。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はまた、処置停止後に腫瘍が再発することができないことによっても示される。本明細書で使用される場合、「投与に有効な方法」という用語は、活性化合物が対象または細胞で所望の生物学的効果をもたらす量を指す。

【0101】

医薬組成物は、投与についての説明書と合わせて、容器、パックまたはディスペンサーに含められ得る。
本開示はさらに、開示される化合物が想定し得る任意の生理化学的形態または立体化学的形態を包含する。このような形態は、ジアステレオマー、ラセミ体、単離されたエナンチオマー、水和形態、溶媒和形態、全ての多形性結晶形態を含む、任意の公知のもしくはまだ開示されていない結晶または非晶質形態を含む。非晶質形態は、識別可能な結晶格子を欠き、したがって、構造単位の規則正しい配列を欠く。多くの医薬化合物は非晶質形態を有する。このような化学的形態を調製する方法は当業者に周知である。

【0102】

本開示の化合物は、可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一エナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、これは立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって行われ得る。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）を参照されたい。

【0103】

開示される化合物のラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、現在公知のまたはまだ開示されていない任意の方法を通して特異的合成または分割によって調製され得る。例えば、化合物は、光学活性酸を使用した塩形成を通したジアステレオマー対の形成によってエナンチオマーに分割され得る。エナンチオマーは分別結晶され、遊離塩基は再生される。別の例では、エナンチオマーがクロマトグラフィーによって分離され得る。このようなクロマトグラフィーは、キラルカラムでのＨＰＬＣなどの、エナンチオマーを分離するのに適した現在公知のまたはまだ開示されていない任意の適切な方法であり得る。

【0104】

本開示の化合物は、塩をさらに形成することができる。これらの形態の全てもまた、特許請求される開示の範囲内で企図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を調製することによって修飾されている本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、それだけに限らないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩は、それだけに限らないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に生じるアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸および有機酸から誘導されるものを含む。

【0105】

薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられる；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩を包含する。

【0106】

薬学的に許容される塩への全ての言及が、同塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことが理解されるべきである。
本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドは、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとしても調製され得る。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルまたはその他のエステルに変換され得る。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたはその他のエステルに変換され得る。

【0107】

本開示の（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドは、プロドラッグ、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとしても調製され得る。「プロ－ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、インビボで活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬品の多数の望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造等）を増強することが知られているので、本開示の化合物はプロドラッグ形態で送達され得る。よって、本開示は、ここで特許請求される化合物のプロドラッグ、同プロドラッグを送達する方法および同プロドラッグを含有する組成物を網羅することを意図している。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与されると、インビボで本開示の活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図している。本開示のプロドラッグは、修飾が、日常的な操作で、またはインビボで、親化合物へと切断されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している、本開示の化合物を含む。

【0108】

プロドラッグの例としては、それだけに限らないが、本開示の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル）Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられる。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、１－９２頁、Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。

【0109】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内および非経口投与される。一実施形態では、化合物が経口投与される。当業者であれば、ある特定の投与経路の利点を認識するだろう。

【0110】

化合物を利用する投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な因子によって選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、状態の進行を防止する、無効にするまたは停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。

【0111】

投与レジメンは、本開示の化合物の毎日投与（例えば、２４時間毎）であり得る。投与レジメンは、連続日、例えば少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６または少なくとも７連続日にわたる毎日投与であり得る。投与は、１日（２４時間の期間当たり）２回以上、例えば１日２回、３回または４回であり得る。投与レジメンは、毎日投与に投与のない少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日または少なくとも６日が続き得る。

【0112】

本開示の開示される化合物の製剤化および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９９５）に見出され得る。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬調製物で使用される。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌水溶液または有機溶液を含む。化合物は、本明細書に記載される範囲の所望の投与量をもたらすのに十分な量でこのような医薬組成物中に存在する。

【0113】

悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）を処置することを含む、がんを処置する本開示の方法。好ましい実施形態では、本開示の方法が、卵巣の悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴＯ）を有する対象を処置するために使用される。ＭＲＴＯは卵巣高カルシウム血症型小細胞がん（ＳＣＣＯＨＴ）とも呼ばれ得る。ある特定の実施形態では、ＭＲＴＯもしくはＳＣＣＯＨＴおよび／または対象がＳＭＡＲＣＡ４陰性を特徴とする。本明細書で使用される場合、ＳＭＡＲＣＡ４陰性細胞は、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子の転写、ＳＭＡＲＣＡ４転写産物の翻訳を防止する、および／またはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の活性を低下させる／抑制する、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子、対応するＳＭＡＲＣＡ４転写産物（もしくはそのｃＤＮＡコピー）、またはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の突然変異を含む。細胞のＳＭＡＲＣＡ４陰性状態は、その細胞をＥＺＨ２駆動発癌に感受性にする。

【0114】

本開示の方法は、ＳＭＡＲＣＡ４陰性である、またはＳＭＡＲＣＡ４陰性であり得る１つもしくは複数の細胞を有する対象を処置するために使用され得る。ＳＭＡＲＣＡ４発現および／またはＳＭＡＲＣＡ４機能は、当業者に周知のものを含む、蛍光および非蛍光免疫組織化学（ＩＨＣ）法によって評価され得る。ある特定の実施形態では、本方法が、（ａ）対象から生体試料を得るステップと；（ｂ）生体試料またはその一部を、ＳＭＡＲＣＡ４に特異的に結合する抗体と接触させるステップと；（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４に結合している抗体の量を検出するステップとを含む。あるいは、またはさらに、ＳＭＡＲＣＡ４発現および／またはＳＭＡＲＣＡ４機能は、（ａ）対象から生体試料を得るステップと；（ｂ）生体試料またはその一部由来のＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定するステップと；（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列がＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現および／または機能に影響を及ぼす突然変異を含むかどうかを決定するステップとを含む方法によって評価され得る。ＳＭＡＲＣＡ４発現またはＳＭＡＲＣＡ４の機能は、場合により、同じ対象由来の生体試料を使用して、ＳＭＡＲＣＡ４に結合している抗体の量を検出することによって、およびＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定することによって評価され得る。

【0115】

本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、特に指示しない限り、重量による。
本開示の他の特徴および利点は様々な例から明らかである。提供される例は、本開示の実施で有用な様々な成分および方法論を例示する。これらの例は、特許請求される開示を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の成分および方法論を特定し、使用することができる。

【実施例】

【0116】

本明細書に開示される本発明がより効率的に理解され得るために、例が以下で提供される。これらの例は単なる例示目的のものであり、本開示をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

【0117】

実施例１
細胞生存率アッセイ
細胞生存率をＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を伝える、存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生細胞の数を決定する均一法である。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を処理ウェルに添加し、３７℃でインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを使用して、発光値を測定した。
単一薬剤試験
細胞を７０％コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理し、計数し、９６ウェル平底プレートに最終濃度２．５×１０^３～５×１０^３細胞／ウェルで播種した（０日目）。細胞を増殖培地中で２４時間インキュベートさせた。試験薬剤または標準薬剤による処理を１日目に開始し、７２時間続けた。７２時間時点で、処理剤含有培地を除去した。上記のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって生細胞数を定量した。これらの試験の結果を使用して各化合物についてのＩＣ_５０値（対照の５０％まで細胞増殖を阻害する薬物の濃度）を計算した。
データ収集
単一薬剤および組合せ試験について、各実験のデータを収集し、以下の計算を使用して細胞増殖％として表した：
細胞増殖％＝（ｆ_試験／ｆ_ビヒクル）×１００
式中、ｆ_試験は試験試料の蛍光であり、ｆ_ビヒクルは薬物が溶解しているビヒクルの蛍光である。以下の式を使用して、Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して、用量反応グラフおよびＩＣ_５０値を作成した：
Ｙ＝（上部－底部）／（１＋１０^{（（ｌｏｇＩＣ}５０^{－Ｘ）－ヒルスロープ）}）
式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応である。Ｙは底部で始まり、シグモイド形状で上部まで行く。
結果
ＳＣＣＯＨＴはＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４喪失を特徴とする。試験した３種のＳＣＣＯＨＴ細胞株（すなわち、ＢＩＮ６７、ＣＯＶ４３４およびＳＣＣＯＨＴ－１）は、５１～２９３ｎＭのＩＣ_５０値で（表２参照）、細胞増殖アッセイにおいて、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドに感受性であった。

【0118】

【表2】

【0119】

二重ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４欠損細胞株（すなわち、Ａ２０４、Ｇ４０１、Ｇ４０２、Ｈ５２２およびＡ４２７）も、５０～２００ｎＭのＩＣ_５０値で（図１参照）、細胞増殖アッセイにおいて、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドに感受性であることが分かった。

【0120】

実施例２
（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）によるＢＩＮ－６７細胞のインビトロ処理は、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子再発現の濃度および時間依存的誘導を実証した（図２参照）。

【0121】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）によるＢＩＮ－６７細胞のインビトロ処理はまた、ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質発現の濃度および時間依存的誘導も実証した（図３参照）。

【0122】

実施例３
ＳＣＣＯＨＴ異種移植モデル（ＢＩＮ－６７）における腫瘍のインビボ処理を評価した。ＳＣＣＯＨＴ細胞株ＢＩＮ－６７からのインビボ異種移植腫瘍に、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）を６０日間投与した。処理された腫瘍は、ビヒクル対照腫瘍と比較して体積の統計学的に有意な減少を示した（図４参照）。

【0123】

実施例４
悪性ラブドイド腫瘍異種移植モデル（Ｇ４０１）における腫瘍のインビボ処理を評価した。ＭＲＴ株Ｇ４０１からのインビボ異種移植腫瘍に、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、ＧＢ－３１０３）を３０日間投与した。処理された腫瘍は、ビヒクル対照腫瘍と比較して体積の統計学的に有意な減少を示した（図５参照）。

【0124】

実施例５
ＳＷＩｔｃｈ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）複合体のＳＭＡＲＣＡ４／ＳＭＡＲＣＡ２ ＡＴＰアーゼの二重喪失が、卵巣高カルシウム血症型小細胞癌（ＳＣＣＯＨＴ）およびその他の腫瘍で報告されている。ＳＭＡＲＣＡ４の喪失は不活性化突然変異の結果であり、ＳＭＡＲＣＡ２の喪失はｍＲＮＡ発現の非存在から生じる。ＳＭＡＲＣＡ４またはＳＭＡＲＣＡ２のいずれかの回復は、これらのがんの成長を阻害し得る。本発明者らは、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体が欠損したヒトＳＣＣＯＨＴおよびその他の細胞株に対する、新規な、構造的に強固で、強力なクラスＩ／ＩＩｂ ＨＤＡＣ阻害剤、ＧＢ－３１０３の活性を評価した。ＧＢ－３１０３は、ヒトＳＣＣＯＨＴ株ＢＩＮ６７（５１ｎＭ）、ＣＯＶ４３４（３５ｎＭ）およびＳＣＣＯＨＴ－１（２９３ｎＭ）（図６参照）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ欠損ラブドイドおよび肺腫瘍株Ａ２０４（９５ｎＭ）、Ａ４２７（１７４ｎＭ）、Ｇ４０１（１３８ｎＭ）、Ｇ４０２（７１ｎＭ）、Ｈ５２２（１０２ｎＭ）（図１参照）に対して低いｎＭ ＩＣ_５０値で強力な抗増殖活性を示す。

【0125】

ＧＢ－３１０３によるヒトＢＩＮ６７ ＳＣＣＯＨＴ細胞株の７２時間の処理は、ｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルの両方でのＳＭＡＲＣＡ２発現の強力な濃度依存的および時間依存的誘導を明らかにした（図２および図３参照）。５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤでのＧＢ－３１０３によるＧ４０１ヒト悪性ラブドイド腫瘍異種移植片を有するマウスの処置は、ビヒクル対照と比較して７０％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）をもたらした（Ｐ＜０．０５）（図５参照）。５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤでのＧＢ－３１０３によるＢＩＮ６７ヒト腫瘍異種移植片を有するマウスの処置は、処置開始後２週間で、それぞれ、２６％および３３％の平均腫瘍退縮をもたらした（図４参照）。

【0126】

実施例６
ＧＢ－３１０３で処理されたＢＩＮ６７細胞のＲＮＡ－Ｓｅｑ分析は、ＧＢ－３１０３がＤＮＡ複製およびｍＲＮＡ安定性に影響を及ぼすと同時に、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質の発現を誘導することを明らかにした（図８および図９参照）。

【0127】

実施例７
ＭＨＣクラスＩＩ発現およびチェックポイント阻害剤療法に対する応答の重要性を考えて、本発明者らは、同系ＣＴ－２６マウス結腸がんモデルにおいて、単独でのならびに抗ｍＰＤ－１抗体および抗ｍＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた、ＧＢ－３１０３の活性を試験した。ＧＢ－３１０３は、単一薬剤として９３％ＴＧＩを誘導した。しかしながら、腫瘍成長は１５日目に再開し、２６日目まで増加し続けた（図７参照）。驚くべきことに、ＧＢ－３１０３は、抗ｍＰＤ－１または抗ｍＰＤ－Ｌ１（すなわち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体）のいずれかと組み合わせると、確立されたＣＴ－２６腫瘍の退縮を引き起こし、ＧＢ－３１０３の強力な免疫調節活性および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて達成される相乗活性を実証した。

【0128】

実施例８
ＧＢ－３１０３の活性をＨＤＡＣアイソフォーム１～１１で決定し、表３に示す。ＧＢ－３１０３は、ＨＤＡＣ３の強力なナノモル濃度以下阻害を示す強力なＨＤＡＣアイソフォーム制限阻害剤およびＨＤＡＣ６の不可逆的なナノモル濃度以下阻害剤である最新世代のエピジェネティック免疫調節剤である。汎ＨＤＡＣ阻害と対照的に、アイソフォーム制限ＨＤＡＣ阻害は免疫特権を無効にする。
ＨＤＡＣ３は以下の免疫機能を増強するための重要な標的として台頭してきた：
・Ｔｒｅｇ抑制機能の低下
・腫瘍上のナチュラルキラー細胞リガンド発現の増加
・マクロファージ宿主防御活性の増強
・ＰＤ－Ｌ１発現の上方制御および抗ＰＤ１処理に対する感受性増加
ＨＤＡＣ６阻害は以下を含む強力な免疫調節利点を有する：
・抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の発現の低下
・ＭＨＣクラスＩ／ＩＩ遺伝子の発現増強および公知の腫瘍抗原の発現増加
・黒色腫患者Ｔ細胞の免疫抑制の低減および免疫機能の増強
ＧＢ－３１０３は、ＤＮＡ修復に対する強力な効果を発揮し、クラスＩ／ＩＩ ＭＨＣタンパク質および多数の腫瘍抗原の発現を誘導する。ＧＢ－３１０３は、ＢＩＮ６７ ＳＣＣＯＨＴ腫瘍の強力な単一薬剤退縮を実証し、ＳＭＡＲＣＡ４／ＳＭＡＲＣＡ２二重喪失ＡＴＰアーゼを共に有するＧ－４０１腫瘍の成長を抑制する。ＧＢ－３１０３は、免疫無防備状態のマウスにおいて単独でおよび抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１チェックポイントモジュレーターと組み合わせて強力な活性を示し、腫瘍の再成長を防止する腫瘍メモリー応答を作り出す。ＧＢ－３１０３は、ＳＭＡＲＣＡ４／ＳＭＡＲＣＡ２の二重喪失を有するものを含む、ゲノム的に定義されたがんを有する患者において、臨床開発のためのＩＮＤ可能化研究に向けて前進している。

【0129】

ＧＢ－３１０３は、ＳＷＩ／ＳＮＦ欠損がんに対する強力な抗がん活性を有する新規なエピジェネティック免疫調節剤である。処置が現在存在しないこれらの遺伝的に定義されたまれながんにおけるＧＢ－３１０３の臨床開発は、承認がより小さな単一群臨床試験に基づき得る画期的な治療薬の指定のための特有の臨床的な規制上の機会を提供する。

【0130】

【表3】

【0131】

本明細書で引用される全ての刊行物および特許文献は、あたかもそれぞれのこのような刊行物または文献が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別的に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることの自認として意図されているのではなく、その内容または日付についての自認も構成しない。本発明はここで書面による明細によって記載されているが、当業者であれば、本発明が様々な実施形態で実施され得ること、ならびに前記説明および以下の例が例示目的のものであり、以下の特許請求の範囲の限定ではないことを認識するだろう。特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、細胞株または遺伝子の名称が使用される場合、略語および名称は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）またはアメリカ国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）の命名法に準拠している。

【0132】

本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。したがって、前記実施形態は、全ての点で、本明細書に記載される本発明に対する限定ではなく例示的なものとみなされるべきである。よって、本発明の範囲は、前記説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価性の意味および範囲内に入る全ての変化がその中に包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】